CN102977089B - 一种高纯度头孢地尼抗菌素7-位侧链合成关键原料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇为原料，以碳酸酯类溶剂作为溶媒，以碳酸二甲酯三氟化硼固体络合物为催化剂，制得（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯；再将其在醇类溶剂中添加无机碱溶液进行水解反应，水解反应完成后利用无机酸酸化溶液，制得（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸；将其和DM为原料，在卤代烷烃类溶剂中，以吡啶类化合物作为催化剂，滴加亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液，制得MEAT。本发明反应过程操作简单，使用溶剂低毒，环保，易回收再利用，收率高，成本低，更适合工业化。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料MEAT（化学名：（Z）-硫代苯骈噻唑-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-三苯甲氧基亚胺乙酸酯）的制备方法。
背景技术
头孢地尼属于口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，对葡萄球菌和链球菌属的抗菌作用与头孢泊肟酯相仿，对肠杆菌科细菌的抗菌活性低于头孢克肟2-4倍。肠球菌、铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属、不动杆菌属等多数对本品耐药。
目前合成头孢地尼的制备发方法主要有2条路线：(1）7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸（7-AVCA）与（Z）-硫代苯骈噻唑-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸酯（MEAT）（见化学结构式1）缩合，经酸解脱去三苯甲基保护得到头孢地尼。（2）7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸（7-AVCA）与（Z）-硫代苯骈噻唑-2-（2-氨基-4-噻唑）-乙酰基亚胺基乙酸活性酯（见化学结构式4），经碱性水解脱去乙酰基，得到头孢地尼。头孢地尼侧链的纯度高低对合成原料药头孢地尼质量有很大影响。
（Z）-硫代苯骈噻唑－2－（2－氨基－4－噻唑基）－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸酯（MEAT)作为头孢地尼抗菌素7－位侧链合成的关键原料，其合成技术在国内文献报道比较少，国内很少工业化生产。
以下为（Z）-硫代苯骈噻唑-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸酯（MEAT)的有关技术文献。
Walter,G等在PCT2003040116 15 May 2003：A process for thepreparation of cephlosporins side Chains报道了以（Z）-2－（2－氨基－4－噻唑基）－2－羟基亚胺乙酸（去甲基氨噻肟酸乙酸）为原料，以环丁砜和甲苯为溶剂，在过量的三乙胺成盐和催化作用下，去甲基氨噻肟酸乙酸与三苯基氯甲烷烷基化，水洗，得到（Z）-2－（2－氨基－4－噻唑基）－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸（ATOA）三乙胺盐，（Z）-2－（2－氨基－4－噻唑基）－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸（ATOA）三乙胺盐、以二氯甲烷为溶剂，与DM促进剂、三苯基膦得到化合物（1）。
以下为制备过程：
1、烷基化、酸化反应
2、酯化反应
该制备过程的缺陷为：1.环丁砜溶剂价格昂贵，而且溶剂环丁砜和甲苯沸点高，不易回收；2.活性酯采用以（Z）-2－（2－氨基－4－噻唑基）－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸（ATOA）三乙胺盐和DM促进剂，在二氯甲烷溶剂中加入价格昂贵的三苯基膦催化，活性酯反应收率只有73.1%；3.生产成本高不适合工业化生产。
付德才、刘倩等在CN102180843报道的：（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-三苯甲氧基亚胺乙酸的制备方法，以（Z）-2－（2－氨基－4－噻唑基）－2－羟基亚胺乙酸乙酯（去甲基氨噻肟酸乙酯）和三苯甲基氯甲烷主要原料，在酮类、腈类或THF为溶媒，在叔丁醇钾（钠）催化下进行O-烷基化反应，得到化合物3.通过精制、水解酸析得到（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（ATOA），总收率61.56%。
朱阳、刘国庆等在《中国医药工业杂志》1997,28（6）270-271报道的（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸的改进，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯甲基氯甲烷主要原料，EA为溶媒，在27%甲醇钠催化下进行O-烷基化反应，得到化合物3.通过精制、水解酸析得到（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（ATOA）总收率52.25%。
Defossa,Elisobeth,等在Liebigs Annalen,(11),1743-1949,1996,Synthsis of HR916K中报道以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基氯甲烷为原料，以THF为溶剂，在叔丁醇钾（钠）生成得到O-三苯甲基化合物和N，O-三苯基化合物。产物在乙醇和水混合液中进行水解，得到（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸和（Z）-2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑）-2-三苯基甲氧亚胺基乙酸混合物这混合物在用DMF和甲苯精制分离得到高纯（Z)-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-三苯基甲氧亚胺基乙酸DMF复合络合物。报道精制收率为64％，总收率为41.3%。（Z)-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-三苯基甲氧亚胺基乙酸DMF复合络合物再经调酸，得到（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（ATOA），ATOA与DM、三苯基膦在二氯甲烷反应得到（Z）-硫代苯骈噻唑-2-（2-氨基-4-噻唑）-三苯甲基氧亚胺基乙酸酯（化合物1）。
Koyanagii,Shinichiro et al JP 07097368,11Apr 1995报道以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯氯甲烷为原料，在氢化钠催化下得到化合物3，经水解的得到化合物2。
以上技术的合成路线如下：
1、烷基化、水解反应
2、酯化反应
以上的合成路线主要以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基氯甲烷为主要原料，在碱的催化下得到（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯（化合物3).化合物3经水解、酸析得到ATOA（化合物2），化合物2与DM之间利用三苯基膦催化反应。
该合成工艺的缺陷为：1.三苯基膦价格昂贵；2.在烷基化反应过程都使用不同的金属有机碱做催化反应，如叔丁醇钾、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠等，但在使用金属有机碱做化学催化反应，物料本身碱性强，而且易吸水，操作对生产设备要求高，从而导致去甲基氨噻肟酸乙酯原料的官能团噻唑环易被碱开环，官能团羧基乙酯被碱水解，产物收率低，杂质偏高、纯度不好。
Dai Danmei等在WO201129596报道的以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇为原料，以乙酸乙酯和乙酸为溶剂，在0-5℃滴加三氟化硼/乙醚溶液，在25℃下O-烷基化反应23小时。反应结束在40℃下浓缩溶剂后，加入水后45℃搅拌1小时，过滤得到粗品（化合物3），粗品用水洗涤，再用饱和NaHCO3溶液洗涤。粗品产品于三乙胺和水混合液中精制打浆，过滤，用甲醇洗涤。产品在温度60℃，用P2O5干燥剂干燥15小时。（产品的HPLC纯度98.2%；收率92.0%）。化合物3在乙醇和水为溶剂，用KOH后升温到70℃回流水解，反应完全降温到10℃，加入一定水、乙酸酸化，产物过滤、滤饼水洗，再用乙醇洗涤，得到亮黄色固体（化合物2）（产品的HPLC纯度96.07%；收率90.3%）。
以上技术的合成路线如下：
通过研究发现该方法的缺陷如下：1.在O-烷基化结束后处理过程溶剂浓缩后加水稀释固体，反应体系三氟化硼遇水分解会产生大量放热和氢氟酸，中间体O-三苯甲基烷基化产物受到加热和H+酸性导致水解脱去O-三苯甲基保护剂，同时产生较多未知杂质；2.化合物2的钾盐（或钠盐）是微能溶于水，在酸化过程采用乙酸作酸化剂，对产品酸的PK值不够，会导致（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-三苯基甲氧亚胺基乙酸钾盐残留过高，极大影响下一步合成MEAT的收率；3.此方法工艺过程比烷基化后处理较繁琐，工艺采用三氟化硼的乙醚（或乙腈等）溶液或三氟化硼气体对运输的要求很高，而且使用过程容易发生泄漏，存在一定的安全性，对设备材质要求很高，4.在O-三苯甲基烷基化反应溶剂采用乙酸和乙酸乙酯混合溶剂，对溶剂回收分离不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其反应过程操作简单，使用溶剂低毒，环保，易回收再利用，收率高，成本低，更适合工业化，从而消除上述背景技术中缺陷。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，包括烷基化、水解和酯化三个反应步骤：
(A)、烷基化反应，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇为原料，以碳酸酯类溶剂作为溶媒，以碳酸二甲酯三氟化硼固体络合物为催化剂，制得（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯（化合物3），反应式如下：
（B）水解反应，将（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯（化合物3）在醇类溶剂中添加无机碱溶液进行水解反应，水解反应完成后利用无机酸酸化溶液，制得（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（化合物2），反应式如下：
(C)酯化反应，以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（化合物2）和DM（二巯基苯骈噻唑）为原料，在卤代烷烃类溶剂中，以吡啶类化合物作为催化剂，滴加亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液，制得（Z）-硫代苯骈噻唑－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸酯（化合物1），即MEAT，反应式如下：
作为一种改进，所述步骤（A）中，溶媒为低毒环保溶剂碳酸酯类溶剂，包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种，优选碳酸二甲酯。
作为进一步的改进，所述步骤（A）中，碳酸酯类溶剂的用量以重量计为去甲基氨噻肟酸乙酯的3～20倍，优选5倍。
作为一种改进，所述步骤（A）中，反应温度20～40℃。
作为一种改进，所述步骤（A）中，在烷基化反应完成后，先减压蒸馏除去其中的碳酸酯类溶剂，再利用醇类固化溶剂将（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯进行固化，离心过滤得到固体产品。所述醇类固化溶剂包括甲醇、乙醇中的一种，优选甲醇。
作为一种改进，所述步骤（B）中，溶剂选用醇类溶剂，包括甲醇、乙醇中的一种，优选甲醇。
作为进一步的改进，所述步骤（B）中，（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯与所述醇类溶剂的重量比为1:（3～20），优选1：5。
作为一种改进，所述步骤（B）中，所述无机碱溶液包括NaOH的水溶液、KOH的水溶液，优选NaOH的水溶液。其中，无机碱溶液的百分比浓度为30-35%。
其中，无机碱与（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯的摩尔比为1:(1.3～4.0)，优选1:(2.0～2.5)。
作为一种改进，所述步骤（B）中，无机酸采用盐酸，酸化后溶液的pH值控制在3.5～4.0。
作为一种改进，所述步骤（C）的反应温度0～37℃，优选温度25℃。
作为一种改进，所述步骤（C）中，反应的溶剂为卤代烷烃类溶剂，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种，优选为二氯甲烷。
作为一种改进，所述步骤（C）中，反应的催化剂为吡啶类化合物，包括甲基吡啶、吡啶、二甲基吡啶中的一种或几种，优选吡啶。
作为一种进一步的改进，所述吡啶类化合物与（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸的重量比为（0.01～0.1）：1，优选用量为（0.02～0.05）：1。
作为一种改进，所述步骤（C）的亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液中，亚磷酸三乙酯与三乙胺的重量比为（2～10）:1，优选2.6:1。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明采用了廉价低毒环保的碳酸酯类溶剂作为去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇进行烷基化反应的溶剂，有助于产物的纯度；同时采用固体碳酸二甲酯三氟化硼络合物催化烷基化反应，可以更好的控制反应速度，大大降低了三氟化硼的毒性，而且便于溶剂回收套用，低毒环保，在生产、运输上带来更大的方便和安全。
本发明人在试验过程发现采用无水甲醇（或乙醇）能很好抑制三氟化硼的分解和放热。因为三氟化硼与甲醇（或乙醇）接触能很好地络合在一起能形成稳定的络合物液体。反应结束回收碳酸二甲酯溶剂后，再用无水甲醇（或乙醇）将（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯进行固化，从而避免中间体烷基化O-三苯甲基产物酸性水解，得到高纯的（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯，其HPLC纯度≥99.3%，收率≥95.2%。
（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯不需经精制和干燥就可直接往下在醇溶剂中滴加碱液进行水解、再用盐酸酸化即可得到高纯的白色（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸，其HPLC纯度≥99.1%，灰分≤0.5%；收率91.4%，两步总收率达87.0%。
同时，本发明以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸和DM为原料，在二氯甲烷为溶剂，在吡啶类化合物的催化作用下，滴加廉价亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液，可以得到高收率、高纯度的（Z）-硫代苯骈噻唑－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸酯（MEAT），其HPLC纯度≥99.1%，收率≥91.8%。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，包括烷基化、水解和酯化三个反应步骤。
(A)、在20～40℃下进行烷基化反应，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇为原料，以碳酸酯类溶剂作为溶媒，以碳酸二甲酯三氟化硼固体络合物为催化剂，制得（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯（化合物3）。其中，碳酸酯类溶剂包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种，优先选用碳酸二甲酯，碳酸酯类溶剂的用量以重量计为去甲基氨噻肟酸乙酯的3～20倍，优选5倍。
反应式为：
烷基化反应完成后，可以先减压蒸馏除去其中的碳酸酯类溶剂，再利用醇类固化溶剂将（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯进行固化，离心过滤得到固体产品。醇类固化溶剂包括甲醇、乙醇中的一种，优选甲醇。
经过该步骤，可以将溶剂和催化剂除去，利于后期产物的纯度提高。
（B）水解反应，将（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯（化合物3）在醇类溶剂中添加无机碱溶液进行水解反应，水解反应完成后利用无机酸酸化溶液，制得（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（化合物2）。其中，醇类溶剂包括甲醇、乙醇中的一种，优选甲醇；（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯与所述醇类溶剂的重量比为1:（3～20），优选1：5；所述无机碱溶液的百分比浓度为30～35%，包括NaOH的水溶液或KOH的水溶液，优选NaOH的水溶液。无机碱与（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯的摩尔比为1:（1.3～4.0），优选1:(2.0～2.5)。酸化时的无机酸采用盐酸，酸化后溶液的pH值控制在3.5～4.0。
反应式如下：
(C)在0～37℃进行酯化反应，以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸和DM为原料，在卤代烷烃类溶剂中，以吡啶类化合物作为催化剂，滴加亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液，制得（Z）-硫代苯骈噻唑－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸酯（化合物1），即MEAT。其中，吡啶类化合物与（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（化合物2）的重量比为（0.01～0.1）：1，优选用量为（0.02～0.05）：1；亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液中，亚磷酸三乙酯与三乙胺的重量比为（2～10）:1，优选2.6:1。
反应式如下：
以下为产品制备的详细实施例。
实施例1
A．烷基化反应
（1）在500L反应罐中投入碳酸二甲酯150Kg。
（2）投入去甲基氨噻肟酸乙酯50kg(0.232kmol)，80kg碳酸二甲酯三氟化硼络合物（三氟化硼含量≥40%）。
（3）启动搅拌，控温在20℃。
（4）在N2保护下分次投入三苯基甲醇63.5kg。
（5）三苯甲醇投料完毕，缓慢升温到35℃，保温反应13小时。取样分析原料残留1.0%以下。
（6）开启蒸馏系统，在升温40℃减压回收碳酸二甲酯，碳酸二甲酯蒸干后，降温到10℃。
（7）加入醇类固化溶剂无水甲醇200L，搅拌2小时，待产品完全固化。
（8）将物料进入密闭离心机分离产品，滤饼用50L甲醇洗涤，甲醇母液收集回收处理，得到130.0kg白色湿品固体（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯（以下称化合物3）。
折干101.29kg(0.221kmol)，收率95.2%（以去甲基氨噻肟酸乙酯计算），HPLC纯度99.3%。
B．水解反应
（9）将130kg湿品化合物3投入1000L的反应罐内，加入甲醇304Kg。
（10）启动搅拌升温到55℃。
（11）滴加68kg的30%NaOH的水溶液。（碱用量为化合物3摩尔倍数2.3倍），滴加2小时。
（12）待固体完全溶清后继续60℃保温反应，直到取样反应完全为止。
（13）加入活性炭2kg，脱色30分钟，趁热压滤。
（14）滤液在收集到另一1500L干净的反应罐，降温到25℃，加入250kg水。
（15）用10%盐酸滴加，调节体系PH=3.5。
（16）完毕降温到0℃，放料进入密闭离心机分离。
（17）用0℃甲醇100kg洗涤滤饼。
（18）减压双锥烘箱干燥，得到白色固体（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（以下称化合物2）。
称重为86.9kg(0.2024kmol)，HPLC纯度99.2%，灰分0.34%,收率91.5%。
1HNMR(400MHZ,DMSO-d6):6.68(s.1H),7.23-7.36(m,17H)
C．酯化反应
（19）在500L干净的反应罐内投入200～350L二氯甲烷，投入50kg（0.116Kmo l)（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（化合物2），投入70kgDM（二巯基苯骈噻唑）。
（20）加入催化剂吡啶0.5kg。
（21）滴加36kg亚磷酸三乙酯与15kg三乙胺的混合液，控温在25℃，滴加反应2小时。
（22）滴加完毕，继续反应4小时，取样原料残留在0.5%以下。
（23）降温到0℃，保温1小时。
（24）物料进入密闭离心机分离。滤饼用0℃、150L二氯甲烷洗涤。
（25）得到产物（Z）-硫代苯骈噻唑－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸酯（以下称化合物1），干燥。
得到亮黄色固体粉末62.45kg(0.1075Kmol)，收率92.7%，HPLC纯度99.1%；Mp：≥170℃）。
1HNMR(400MHZ,DMSO-d6):6.69(s.1H),7.23-7.36(m,19H)。
实施例2
A．烷基化反应
（1）在500L反应罐中投入碳酸二甲酯250kg。
（2）投入去甲基氨噻肟酸乙酯50kg（0.2325kmol），80kg碳酸二甲酯三氟化硼络合物（三氟化硼含量=50%）。
（3）启动搅拌，控温在25℃。
（4）在N2保护下分次投入三苯基甲醇63.5kg。
（5）三苯甲醇投料完毕，缓慢升温到35℃，保温反应13小时。取样分析原料残留1.0%以下。
（6）开启蒸馏系统，在升温40℃减压回收碳酸二甲酯，碳酸二甲酯蒸干后，降温到10℃。
（7）加入醇类固化溶剂无水乙醇200L，搅拌2小时，待产品完全固化。
（8）将物料进入密闭离心机分离产品，滤饼用50L乙醇洗涤，乙醇母液收集回收处理，得到131.0kg白色湿品固体（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯（以下称化合物3）。
折干102.0kg（0.223koml），收率95.8%（以去甲基氨噻肟酸乙酯计算），HPLC纯度99.4%。
B．水解反应
（9）将131kg湿品化合物3投入1000L的反应罐内，加入甲醇2040Kg。
（10）启动搅拌升温到55℃。
（11）滴加102kg的35%NaOH的水溶液。（无机碱用量为化合物3摩尔倍数的4倍），滴加2.4小时。
（12）待固体完全溶清后继续60℃保温反应，直到取样反应完全为止。
（13）加入活性炭3kg，脱色30分钟，趁热压滤。
（14）滤液在收集到另一1500L干净的反应罐，降温到25℃，加入300kg水。
（15）用10%盐酸滴加，调节体系PH=3.7。
（16）完毕降温到0℃，放料进入密闭离心机分离。
（17）用0℃甲醇100kg洗涤滤饼。
（18）减压双锥烘箱干燥，得到白色固体（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（化合物2）。
称重为85.0kg(0.198kmol)，HPLC纯度99.2%，灰分0.25%。
C．酯化反应
（19）在500L干净的反应罐内投入350L二氯甲烷，投入50kg（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（化合物2），投入70kgDM（二巯基本骈噻唑）。
（20）加入催化剂吡啶2.0kg。
（21）滴加36kg亚磷酸三乙酯与15kg三乙胺的混合液，控温在25℃，滴加反应2.3小时。
（22）滴加完毕，继续反应4小时。
（23）降温到3℃，保温1小时。
（24）物料进入密闭离心机分离。滤饼用0℃、150L二氯甲烷洗涤。
（25）得到产物（Z）-硫代苯骈噻唑－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸酯（以下称化合物1），干燥。
得到亮黄色固体粉末61.7kg，收率91.6%。
实施例3
A．烷基化反应
（1）在500L反应罐中投入碳酸二甲酯1000Kg。
（2）投入去甲基氨噻肟酸乙酯50kg，80kg碳酸二甲酯三氟化硼络合物（三氟化硼含量=45%）。
（3）启动搅拌，控温在20℃。
（4）在N2保护下分次投入三苯基甲醇63.5kg。
（5）三苯甲醇投料完毕，缓慢升温到35℃，保温反应13小时。取样分析原料残留1.0%以下。
（6）开启蒸馏系统，在升温40℃减压回收碳酸二甲酯，碳酸二甲酯蒸干后，降温到10℃。
（7）加入无水甲醇250L，搅拌2小时，待产品完全固化。
（8）将物料进入密闭离心机分离产品，滤饼用50L甲醇洗涤，甲醇母液收集回收处理，得到129.0kg湿品固体（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯（以下称化合物3）。
折干99.0kg，收率93.9%（以去甲基氨噻肟酸乙酯计算），HPLC纯度99.4%。
B．水解反应
（9）将130kg湿品化合物3投入1000L的反应罐内，加入甲醇500kg。
（10）启动搅拌升温到55℃。
（11）滴加38kg的30%NaOH的水溶液。（碱用量为化合物3摩尔倍数1.3倍左右），滴加3小时。
（12）待固体完全溶清后继续60℃保温反应，直到取样反应完全为止。
（13）加入活性炭3kg，脱色30分钟，趁热压滤。
（14）滤液在收集到另一1500L干净的反应罐，降温到25℃，加入250kg水。
（15）用10%盐酸滴加，调节体系PH=3.5。
（16）完毕降温到0℃，放料进入密闭离心机分离。
（17）用0℃甲醇100kg洗涤滤饼。
（18）减压双锥烘箱干燥，得到白色固体（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（以下称化合物2）。
称重为84.0kg，HPLC纯度99.2%，灰分0.5%。
C．酯化反应
（19）在500L干净的反应罐内投入200-350L二氯甲烷，投入50kg（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸（化合物2），投入70kgDM。
（20）加入催化剂吡啶5kg。
（21）滴加36Kg亚磷酸三乙酯与15kg三乙胺的混合液，控温在30℃，滴加反应2.5小时。
（22）滴加完毕，继续反应4小时。
（23）降温到5℃，保温1小时。
（24）物料进入密闭离心机分离。滤饼用0℃、150L二氯甲烷洗涤。
（25）得到产物（Z）-硫代苯骈噻唑－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－三苯甲基氧基亚胺乙酸酯（化合物1），干燥。
得到亮黄色固体粉末63.0kg，HPLC纯度99.3%。
本发明不局限于上述具体实施方式，一切基于本发明的技术构思，所作出的结构上的改进，均落入本发明的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：包括烷基化、水解和酯化三个反应步骤：
(A)、烷基化反应，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇为原料，以碳酸酯类溶剂作为溶媒，以碳酸二甲酯三氟化硼固体络合物为催化剂，制得(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯；
(B)水解反应，将(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯在醇类溶剂中添加无机碱溶液进行水解反应，水解反应完成后利用无机酸酸化溶液，制得(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)－2-三苯甲氧基亚胺乙酸；
(C)酯化反应，以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)－2-三苯甲氧基亚胺乙酸和DM为原料，在卤代烷烃类溶剂中，以吡啶类化合物作为催化剂，滴加亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液，从而得到高纯度(Z)-硫代苯骈噻唑-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亚胺乙酸酯。
2.如权利要求1所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：所述步骤(A)中，所述碳酸酯类溶剂包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种。
3.如权利要求1或2所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：所述碳酸酯类溶剂的用量以重量计为去甲基氨噻肟酸乙酯的3～20倍。
4.如权利要求1所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：所述步骤(A)中，在烷基化反应完成后，先减压蒸馏除去其中的碳酸酯类溶剂，再利用醇类固化溶剂将(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯进行固化，离心过滤得到固体产品。
5.如权利要求4所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：所述醇类固化溶剂包括甲醇、乙醇中的一种。
6.如权利要求1所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：所述步骤(B)中，(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯与所述醇类溶剂的重量比为1:(3～20)。
7.如权利要求1所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：所述步骤(B)中，采用无机酸酸化，酸化后溶液的pH值控制在3.5～4.0。
8.如权利要求1所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：所述步骤(C)中，所述卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种。
9.如权利要求1所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：所述步骤(C)中，所述吡啶类化合物包括甲基吡啶、吡啶、二甲基吡啶中的一种或几种。
10.如权利要求1所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：所述步骤(C)的亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液中，亚磷酸三乙酯与三乙胺的重量比为(2～10):1。
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