CN102249946B - 一种n-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，包括：丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)发生还原胺化反应，直接得到目标化合物(1)，反应路线如下：或者，丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)先发生脱水反应得到中间体希夫碱(4)，希夫碱(4)再经还原反应，得到目标化合物(1)，反应路线如下：其中的R1和R2分别表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。本发明的制备方法具有操作简单、制备周期短、能耗低、工业可行性强等优点，能满足大规模工业化的生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯是合成维生素B6的重要中间体。根据现有文献的记载，N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备目前有以下方法：(1)丙氨酸烷基酯直接或其盐酸盐与烷氧基草酰氯或草酸二烷基酯在二氯甲烷中，有机碱的存在下反应(FR1533817；JP43010614(1968)；Bull.Chem.Soc.Japan 42(5)，1435-1457(1969)；CN91103013，J.Heterocyclic.Chem.，32，1693-1702(1995)；CN200680053471，Bioorg.&Med.Chem.Lett.17(6)，1671-1679(2007))；(2)丙氨酸与草酸在甲醇或乙醇中反应(US3646061；JP46002969(1971)；Bull.Chem.Soc.Japan 45，1917-1918(1972))；(3)以乙醇为溶剂，丙氨酸与草酸在盐酸或磷酸的存在下反应(CN86101512；中国医药工业杂志，25(9)，385-389(1994)；CN87100359)；(4)丙氨酸与乙醇、草酸和/或草二酯的一锅法反应(CN200480009214；CN03131970)，反应可在非酸性或碱性的条件下进行。
上述方法，有的原料价格昂贵，如烷氧草酰氯作为原料，不适合进行工业化生产；有的反应时间过长，如丙氨酸直接酯酰化，酯酰化反应分水时间长达上百小时，过程中消耗了大量的能源。
发明内容
本发明针对上述现有技术所存在的问题，提供一种操作简单、制备周期短、总成本低的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，以满足工业化生产需求。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，包括：丙酮酸烷基酯2和草氨酸烷基酯3发生还原胺化反应，直接得到目标化合物1，反应路线如下：
其中的R1和R2分别表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
作为优选方案，所述的R1和R2相同；更进一步，所述的R1和R2均为乙基。
本发明使用的原料丙酮酸烷基酯2可以容易地从乳酸烷基酯氧化制备(参见：化工时刊，16(4)，48-49，2002；Synthetic Communications，32(1)，31-35，2002；CN200810017162.0)，反应式如下：
本发明使用的原料草氨酸烷基酯3可以方便地从草酸二烷基酯通氨气反应或和尿素反应制得(参见：化学试剂，28(8)，503-504，2006；Appl.OrganometallicChem.，24(5)，402-407，2010)，反应式如下：
所述的丙酮酸烷基酯2和草氨酸烷基酯3发生的还原胺化反应或脱水反应推荐为在弱酸性环境下或弱碱性环境下，在有溶剂或者无溶剂的条件下进行。
所述的弱酸性环境是通过向反应体系中加入酸实现的，所述的酸为有机酸，如甲酸、乙酸、草酸、对甲苯磺酸等。
所述的弱碱性环境是通过向反应体系中加入碱实现的，所述的碱包括吡啶、三乙胺、4-二烷基氨基吡啶、哌啶等。
所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及甲苯中的任意一种或几种的混合溶剂。
所述的丙酮酸烷基酯2和草氨酸烷基酯3发生的还原胺化反应或脱水反应，还包括加入脱水剂。
所述的脱水剂可以是乙酸酐、三氟乙酸酐、分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、氯化钙及四异丙基氧钛中的任意一种或几种的混合物，也可以是苯、甲苯及乙醇中的任意一种或几种的混合物，通过连续或不连续加热反应体系以实现共沸脱水。
丙酮酸烷基酯2和草氨酸烷基酯3发生的还原胺化反应或希夫碱4发生的还原反应推荐在还原反应催化剂的存在下进行。
所述的还原反应催化剂推荐为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、氢化锂铝、硼烷/吡啶、锌/乙酸中的任意一种。
希夫碱4发生的还原反应还可以通过在压力釜中进行加氢反应，所述加氢反应可以在催化剂的作用下进行，所述的催化剂推荐为铂、钯、镍载体催化剂及骨架镍中的任意一种。催化加氢的压力并不重要，可以在大气压下有效进行。催化加氢的温度限制也不是必要的。
希夫碱4可以不经后处理，直接进行还原反应；也可以先经过后处理，再进行还原反应。
所述的后处理为萃取、分馏、浓缩、柱色谱、重结晶中的任意一种或几种。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1)操作简单，制备周期短，能耗低；
2)产品纯度高，质量稳定；
3)原料易得、价格低廉，总收率高，总成本低，工业可行性强，能满足大规模工业化生产的要求。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
实施例1
氮气保护下，室温向反应瓶中加入丙酮酸乙酯5.81g(50mmol)、草氨酸乙酯5.85g(50mmol)、100mL 1，2-二氯乙烷和1g(16.65mmol)乙酸，室温搅拌过夜。
第二天向反应液中加入14g的三乙酰氧基硼氢化钠(66.06mmol)，继续搅拌3小时。
冰浴下加入稀碳酸钠溶液调pH＝7-8，静置分层，有机层用水30mL*3洗涤；将有机层浓缩，得到淡黄色浆状物10.7g；水泵减压蒸馏，蒸除150℃以下的馏份，得到目标物10.43g(48.02mmol)，GC纯度99.13％，收率96.03％。
实施例2
氮气保护下，室温向反应瓶中加入丙酮酸乙酯5.81g(50mmol)、草氨酸乙酯5.85g(50mmol)、0.5g的对甲苯磺酸(2.90mmol)和100mL无水乙醇，室温搅拌过夜。
第二天将0.1g钯碳加入，室温下向反应液中通氢气反应3小时。
过滤反应液，浓缩干乙醇，加入石油醚100mL，分层，有机层用水30mL*3洗涤；将有机层浓缩，得到淡黄色浆状物10.9g；水泵减压蒸馏，蒸除150℃以下的馏份，得到目标物9.11g(41.94mmol)，GC纯度99.35％，收率83.88％。
实施例3
氮气保护下，室温向压力釜中加入丙酮酸乙酯5.81g(50mmol)、草氨酸乙酯5.85g(50mmol)、0.5g的对甲苯磺酸(2.90mmol)、0.05g 10％的钯碳和100mL无水乙醇，室温搅拌过夜。
撤去氮气，通氢气，保持1Mpa的压力，搅拌反应2小时。
氮气置换，过滤反应液，然后浓缩干乙醇，加入石油醚100mL，分层，有机层用水30mL*3洗涤；将有机层浓缩，得到淡黄色浆状物10.7g；水泵减压蒸馏，蒸除150℃以下的馏份，得到目标物9.98g(45.94mmol)，GC纯度99.16％，收率91.89％。
实施例4
氮气保护下，向反应瓶中加入丙酮酸乙酯5.81g(50mmol)和草氨酸乙酯5.85g(50mmol)，然后再加入100mL无水乙醚，将混合物室温下剧烈搅拌3小时，然后降温到0℃，滴加5.28g的乙酸酐(51.7mmol)，0.5小时滴完，再搅拌0.5h，缓慢加入8.18g吡啶，继续搅拌2小时，降温到-20℃，析出吡啶乙酸。在氮气保护下过滤，浓缩滤液，然后用石油醚50mL*3溶洗，过滤；合并石油醚滤液，浓缩，得到淡黄色浆状希夫碱9.65g(44.84mmol)，收率89.68％。
将得到的9.65g希夫碱溶入100mL无水乙醚中，氮气保护，冰浴冷却，小心加入2.41g硼氢化钠(63.75mmol)，搅拌下缓慢升至室温，继续搅拌30min。
冰浴冷却，滴加2mL浓硫酸结束反应，然后用水20mL*3洗涤；将有机层浓缩，得到淡黄色浆状物10.1g；水泵减压蒸馏，蒸除150℃以下的馏份，得到目标物8.92g(41.06mmol)，GC纯度98.88％，收率91.58％。
实施例5
氮气保护下，室温向反应瓶中加入丙酮酸乙酯5.81g(50mmol)、草氨酸乙酯5.85g(50mmol)和100mL无水乙醇，然后加入1g的对甲苯磺酸(5.81mmol)和3g无水硫酸镁，升温至回流，搅拌反应4h。降温，在氮气保护下过滤，浓缩滤液，然后用石油醚50mL溶解，20mL水洗；有机层浓缩，得到淡黄色浆状希夫碱10.33g(48mmol)，收率96.00％。
将得到的希夫碱10.33g室温下溶入100mL无水乙醇中，再加入2滴乙酸，和0.1g 10％钯碳一起加入高压釜中，然后氢气置换，30℃下保持氢气压力1.5Mpa，搅拌反应2小时。
过滤反应液，浓缩滤液，得到淡黄色浆状物11g；水泵减压蒸馏，蒸除150℃以下的馏份，得到目标物10.28g(47.33mmol)，GC纯度98.54％，收率98.59％。
实施例6
氮气保护下，室温向反应瓶中加入丙酮酸乙酯5.81g(50mmol)、草氨酸乙酯5.85g(50mmol)和100mL甲苯，然后加入0.5g的对甲苯磺酸(2.90mmol)，升温至回流，搅拌反应5h，过程中分出生成的水。降温，30mL*3水洗；有机层浓缩，得到淡黄色浆状希夫碱10.58g(49.16mmol)，收率98.33％。
将得到的希夫碱10.33g室温下溶入100mL1，2-二氯乙烷中，再加入2滴乙酸，氮气保护下加入14g三乙酰氧基硼氢化钠(66.06mmol)，室温搅拌过夜。
冰浴下加入稀碳酸钠溶液调pH＝7-8；反应液静置分层，有机层用水30mL*2洗涤；浓缩有机层，得到淡黄色浆状物11.3g；水泵减压蒸馏，蒸除150℃以下的馏份，得到目标物10.57g(47.33mmol)，GC纯度98.92％，收率98.98％。
Claims (18)
1.一种N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于，包括：丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)发生还原胺化反应，直接得到目标化合物(1)，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的R1和R2相同。
3.根据权利要求2所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的R1和R2均为乙基。
4.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)发生的还原胺化反应或脱水反应是在弱酸性环境下或弱碱性环境下，在有溶剂或者无溶剂的条件下进行。
5.根据权利要求4所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的弱酸性环境是通过向反应体系中加入酸实现的，所述的酸为有机酸。
6.根据权利要求5所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的有机酸为甲酸、乙酸、草酸或对甲苯磺酸。
7.根据权利要求4所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的弱碱性环境是通过向反应体系中加入碱实现的，所述的碱为吡啶、三乙胺、4-二烷基氨基吡啶或哌啶。
8.根据权利要求4所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及甲苯中的任意一种或几种的混合溶剂。
9.根据权利要求4所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)发生的还原胺化反应或脱水反应，还包括加入脱水剂。
10.根据权利要求9所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的脱水剂是乙酸酐、三氟乙酸酐、分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、氯化钙、四异丙基氧钛中的任意一种或几种的混合物。
11.根据权利要求9所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的脱水剂是苯、甲苯及乙醇中的任意一种或几种的混合物，通过连续或不连续加热反应体系以实现共沸脱水。
12.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)发生的还原胺化反应或希夫碱(4)发生的还原反应是在还原反应催化剂的存在下进行。
13.根据权利要求12所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的还原反应催化剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、硼烷/吡啶、锌/乙酸中的任意一种。
14.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：希夫碱(4)发生的还原反应是通过在压力釜中进行加氢反应。
15.根据权利要求14所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述加氢反应是在催化剂的作用下进行。
16.根据权利要求15所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为铂、钯、镍载体催化剂及骨架镍中的任意一种。
17.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：希夫碱(4)不经过后处理，直接进行还原反应；或者，先经过后处理，再进行还原反应。
18.根据权利要求17所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于：所述的后处理为萃取、分馏、浓缩、柱色谱、重结晶中的任意一种或几种。
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