CN115636764B - 一种苯甲酰胺化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯甲酰胺化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明的苯甲酰胺化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.将芳基腈化合物、羧酸和催化剂在有机溶剂体系中充分反应，反应温度为60～80℃，反应时间6～18h；S2.加入氨硼烷衍生物继续反应4～6h，反应温度60℃；S3.反应结束后经过水洗，蒸馏，脱色，浓缩重结晶，过滤，二次重结晶得到苯甲酰胺化合物。本发明的合成方法无需使用酰卤化合物，利用腈类化合物和环境友好的氨硼烷衍生物作为原料，合成方法绿色环保，且利用路易斯酸活化惰性的腈基官能团，大幅度提升了催化反应效率，目标产物收率可达80％～85％，纯度可达98％以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种苯甲酰胺化合物的合成方法。
背景技术
苯甲酰胺化合物作为用途广泛的有机合成片段，存在于多种生物活性的药物分子骨架中，在医药领域常用于抗精神病药物分子片段构建，而在农药领域则用于抑菌、杀菌类农用化学品的合成。传统制备苯甲酰胺类化合物的方法主要是通过酰卤化合物与有机胺类化合物反应得到，酰卤化合物的合成与使用存在非常强的环境破坏性，与发展绿色经济相悖。发展新型合成方法实现苯甲酰胺衍生物的高效合成具有重要的经济和社会效益。
现有技术公开了一种苯甲酰胺化合物的合成方法，包括如下步骤：步骤(1)：将氰基乙酸乙酯、溶剂1及催化剂1加入反应瓶中，均匀搅拌下分批加入碱，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加N,N-二甲基甲酰胺后用酸调节反应母液pH值为2～5有固体析出，升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在50～110℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应；所述的溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、叔丁醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种及两种以上的混合，所用溶剂1的量为每摩尔氰基乙酸乙酯需300ml～800ml；所述的催化剂1为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合，催化剂1的量为1％～5％；步骤(2)：将3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、溶剂2、催化剂2加入氢化釜中，在有或没有氨水的条件下，通入氢气，使压力在小于0.3Mpa条件下，加热15～80℃搅拌反应3～4h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在40～130℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入反应釜，在浓盐酸条件下回流反应1h，停止反应，用溶剂3萃取反应液除去有机相，收集水相调至中性，再用溶剂3萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的有机相，产品不需精制，直接用于下步反应；所述的溶剂2为甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、乙酸酐的一种或两种及两种以上的混合；溶剂2的量每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶需300ml～500ml；所述的催化剂2为5％钯碳、10％钯碳、雷尼镍中的一种或两种及以上的混合，催化剂2的量为0.4％～2％；所述的溶剂3为正己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯的一种或两种及两种以上的混合，溶剂3的量每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶需300ml～500ml；步骤(3)：将步骤(2)制备的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的有机相、催化剂3和水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入缚酸剂，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集有机相，脱除有机相得白色固体、水洗抽滤，收集滤饼，得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；所述的催化剂3为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合，催化剂3的量为1％～5％。上述合成方法以氰基乙酸乙酯和2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶为原料，首先在催化剂和碱作用下的反应母液，通过补加pH＝2～5的N,N-二甲基甲酰胺回流制得3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，然后经催化加氢还原得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶，最后与2-(三氟甲基)苯甲酰氯在水相参与下经缩合制得目标化合物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。该苯甲酰胺化合物的合成方法仍然是通过酰卤化合物与有机胺类化合物反应，并未解决酰卤化合物合成中存在的环境污染性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有甲酰胺化合物需要通过酰卤化合物与有机胺类化合物反应合成，酰卤化合物的使用存在非常强的环境污染性缺陷和不足，提供一种苯甲酰胺化合物的合成方法，避免了污染性和腐蚀性严重的酰卤化合物的使用，利用腈类化合物和环境友好的氨硼烷衍生物作为原料，符合绿色化学的发展方向，且合成收率高，产品纯度高。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种苯甲酰胺化合物的合成方法，包括如下步骤：
S1.将芳基腈化合物、羧酸和催化剂在有机溶剂体系中充分反应，反应温度为60～80℃，反应时间6～18h；
S2.加入氨硼烷衍生物继续反应4～6h，反应温度60～80℃；
S3.反应结束后经过水洗，蒸馏，脱色，浓缩重结晶，过滤，二次重结晶得到苯甲酰胺化合物，
S1中催化剂为路易斯酸，以摩尔比计，芳基腈化合物：羧酸为1:1～5；
S2中以摩尔比计，芳基腈化合物：氨硼烷衍生物为1:1～3。
其中，需要说明的是：
本发明的重结晶溶剂可以为甲醇或乙醇。
本发明的脱色处理采用的脱色剂为活性炭。优选200-300目的粉末状活性炭，腈基化合物与活性炭的质量比为10:1～25:1，优选20:1。
本发明的反应方程式如下：
氨硼烷衍生物具有独特的结构特点，其N原子上的孤对电子和B-H键的成键电子对都具有亲核性，具有独特的成键特征，在亲核反应中具有良好的反应活性。
本发明利用路易斯酸催化反应，利用氨硼烷衍生物作为酰基化试剂即可合成苯甲酰胺化合物，无需采用酰卤化合物，客服了现有的苯甲酰胺化合物的合成方法所存在的环境污染的缺陷。
其中，在本发明的制备方法中还需要注意的是，)氨硼烷衍生物必须在S2中加入，氨硼烷在路易斯酸存在的条件下不稳定，因此需要在第一步反应完全的基础上再投料。本发明进一步通过S1和S2中控制两个反应温度和时间可以保证不同底物分子完全转化成产物，温度过高容易产生副反应且造成能源浪费，温度过低则无法驱动反应完全转化。
S3中反应结束后经过水洗去除剩余的有机酸和催化剂，蒸馏回收部分甲苯溶剂，活性炭脱色吸附不溶性杂质，浓缩重结晶，过滤，二次重结晶得到纯化的苯甲酰胺化合物。
优选地，S1中以摩尔比计，芳基腈化合物：催化剂为1:0.01～0.1。
优选地，S1中以摩尔比计，芳基腈化合物：有机溶剂为1:1～7，优选1:5。
优选地，S1中反应温度为90℃，反应时间12h，S2中反应温度为60℃，反应时间6h。
在具体实施方式中，本发明的羧酸为甲酸、乙酸、甲磺酸或三氟乙酸中的一种。采用这几种优选羧酸可以进一步提高反应活性，且降低制备成本。
在具体实施方式中，本发明的路易斯酸催化剂为氯化铝、氯化铁、三氟化硼乙醚、五氯化铌或三氟磺酸盐中的一种，为了进一步提升反应活性，更优选为氯化铁或者三氟化硼乙醚。
在具体实施方式中，本发明的氨硼烷衍生物为氨硼烷、二甲氨硼烷、二乙胺硼烷或苯基胺硼烷中的一种。
在具体实施方式中，本发明的芳基腈化合物的结构式为：
其中R1～R5可独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基或烷基酯中的任意一种，芳环上取代基可为单取代或者多取代。
优选地，其中R1～R5可独立选自氢或卤素中的任意一种。
例如可以为：
等。
在具体实施方式中，本发明的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种，优选甲苯。
本发明反应后处理工艺精炼，反应完成后通过减压蒸馏能够回收大部分溶剂、甲磺酸或者三氟乙酸进行重复使用，能够有效节约生产成本。
本发明的苯甲酰胺化合物的合成方法可用于多种苯甲酰胺化合物的合成，例如：
合成N,N-二甲基苯甲酰氨，其具体反应过程如下：
合成N,N-二甲基4-氯苯甲酰胺，其具体反应过程如下：
合成N,N-二甲基3-氯苯甲酰胺，其具体反应过程如下：
合成N,N-二甲基2,4-二氯苯甲酰胺，其具体反应过程如下：
合成N,N-二甲基4-氟苯甲酰胺，其具体反应过程如下：
合成N,N-二甲基2,6-二氟苯甲酰胺，其具体反应过程如下：
利用本发明的苯甲酰胺化合物的合成方法合成上述苯甲酰胺化合物不仅可以客服现有技术中通过酰卤化合物与有机胺类化合物反应得到苯甲酰胺化合物，酰卤化合物的合成与使用存在非常强的环境破坏性的缺陷和不足，合成方法绿色环保且可以实现高效合成，其合成的目标产物苯甲酰胺化合物的收率可达80％～90％，纯度可达98％以上，可应用于实际工业生产，具有良好的经济效益和环保效益。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的苯甲酰胺化合物的合成方法无需使用污染性和腐蚀性严重的酰卤化合物，利用腈类化合物和环境友好的氨硼烷衍生物作为原料，合成方法绿色环保。
本发明的苯甲酰胺化合物的合成方法利用路易斯酸活化惰性的腈基官能团，大幅度提升了催化反应效率，目标产物收率可达80％～90％，纯度可达98％以上。
附图说明
图1为实例1产物N,N二甲基-苯甲酰胺核磁共振1H-NMR谱。
图2为实施例2产物N,N-二甲基4-氯苯甲酰胺核磁共振1H-NMR谱。
图3为实施例3产物N,N-二甲基3-氯苯甲酰胺核磁共振1H-NMR谱。
图4为实施例4产物N,N-二甲基4-氟苯甲酰胺核磁共振1H-NMR谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
实施例1
一种N,N-二甲基苯甲酰氨的制备方法，
包括如下步骤：
S1.称取10.3g苯甲腈和6.3g乙酸至250mL三口烧瓶中，加入甲苯60mL,充分搅拌后缓慢加入氯化铁0.8g，90℃加热12h，其中苯甲腈：乙酸的摩尔比为1:1.05，苯甲腈：氯化铁的摩尔比为1:0.05，苯甲腈：甲苯的摩尔比为1:5.7；
S2.利用TLC监测反应进程，待苯甲腈消耗完全后进行体系降温至室温，缓慢加入6.1gMe2NH·BH3后在60℃条件下继续反应6h，利用TLC监测反应进程，反应完成后降至室温，其中苯甲腈：Me2NH·BH3摩尔比为1:1.04；
S3.随后进行反应后处理，减压蒸馏装置回收三氟乙酸和甲苯，而后在粗产物中加入工业乙醇50mL，活性炭0.5g,搅拌溶解脱色30分钟，过滤活性炭，浓缩重结晶，过滤，乙醇二次重结晶，烘干得到高纯度N,N-二甲基苯甲酰氨11.9g。
利用核磁进行相关产物的结果表征，其中图1为实例1产物N,N二甲基-苯甲酰胺核磁共振1H-NMR谱，从核磁共振1H-NMR谱中可以确定其产物为N,N-二甲基苯甲酰氨。
计算得到收率80％，纯度98％。
实施例2
一种N,N-二甲基4-氯苯甲酰胺的制备方法，
包括如下步骤：
S1.称取13.8g 4-氯苯甲腈和6.3g三氟乙酸至250mL三口烧瓶中，加入甲苯60mL,充分搅拌后缓慢加入氯化铁0.8g，90℃加热12h，其中4-氯苯甲腈：三氟乙酸的摩尔比为1:1.05，4-氯苯甲腈：氯化铁的摩尔比为1:0.05，4-氯苯甲腈：甲苯的摩尔比为1:5.7；
S2.利用TLC监测反应进程，待4-氯苯甲腈消耗完全后进行体系降温至室温，缓慢加入6.1g Me2NH·BH3后在60℃条件下继续反应6h，利用TLC监测反应进程，反应完成后降至室温，其中4-氯苯甲腈：Me2NH·BH3摩尔比为1:1.04；
S3.随后进行反应后处理，减压蒸馏装置回收三氟乙酸和甲苯，而后在粗产物中加入工业乙醇50mL，活性炭0.5g,搅拌溶解脱色30分钟，过滤活性炭，浓缩重结晶，过滤，乙醇二次重结晶，烘干得到高纯度N,N-二甲基4-氯苯甲酰胺15.5g。
利用核磁进行相关产物的结果表征，其中图2为实施例2产物N,N-二甲基4-氯苯甲酰胺核磁共振1H-NMR谱，从核磁共振1H-NMR谱中可以确定其产物为N,N-二甲基4-氯苯甲酰胺。
计算得到收率为85％，纯度98％。
实施例3
一种N,N-二甲基3-氯苯甲酰胺的制备方法
包括如下步骤：
S1.称取13.8g 3-氯苯甲腈和6.3g三氟乙酸至250mL三口烧瓶中，加入甲苯60mL,充分搅拌后缓慢加入氯化铁0.8g，90℃加热12h，其中3-氯苯甲腈：三氟乙酸的摩尔比为1:1.05，3-氯苯甲腈：氯化铁的摩尔比为1:0.05，3-氯苯甲腈：甲苯的摩尔比为1:5.7；
S2.利用TLC监测反应进程，待3-氯苯甲腈消耗完全后进行体系降温至室温，缓慢加入6.1g Me2NH·BH3后在60℃条件下继续反应6h，利用TLC监测反应进程，反应完成后降至室温，其中3-氯苯甲腈：Me2NH·BH3摩尔比为1:1.04；
S3.随后进行反应后处理，减压蒸馏装置回收三氟乙酸和甲苯，而后在粗产物中加入工业乙醇50mL，活性炭0.5g,搅拌溶解脱色30分钟，过滤活性炭，浓缩重结晶，过滤，乙醇二次重结晶，烘干得到高纯度N,N-二甲基3-氯苯甲酰胺15.0g。
利用核磁进行相关产物的结果表征，其中图3为实施例3产物N,N-二甲基3-氯苯甲酰胺核磁共振1H-NMR谱，从核磁共振1H-NMR谱中可以确定其产物为N,N-二甲基3-氯苯甲酰胺。
计算得到收率82％，纯度98％。
实施例4
一种N,N-二甲基4-氟苯甲酰胺的制备方法
包括如下步骤：
S1.称取12.1g 4-氟苯甲腈和12g三氟乙酸至250mL三口烧瓶中，加入甲苯60mL,充分搅拌后缓慢加入三氟化硼乙醚0.71g，90℃加热12h，其中4-氟苯甲腈：三氟乙酸的摩尔比为1:1.05，4-氟苯甲腈：三氟化硼乙醚的摩尔比为1:0.05，2,4-二氯苯甲腈：甲苯的摩尔比为1:5.7；
S2利用TLC监测反应进程，待4-氟苯甲腈消耗完全后进行体系降温至室温，缓慢加入6.1g Me2NH·BH3后在60℃条件下继续反应6h，利用TLC监测反应进程，反应完成后降至室温，其中4-氟苯甲腈：Me2NH·BH3摩尔比1:1.04；
S3随后进行反应后处理，减压蒸馏装置回收三氟乙酸和甲苯，而后在粗产物中加入工业乙醇50mL，活性炭0.5g,搅拌溶解脱色30分钟，过滤活性炭，浓缩重结晶，过滤，乙醇二次重结晶，烘干得到高纯度N,N-二甲基4-氟苯甲酰胺14.2g。
利用核磁进行相关产物的结果表征，其中图4为实施例4产物N,N-二甲基4-氟苯甲酰胺核磁共振1H-NMR谱，从核磁共振1H-NMR谱中可以确定其产物为N,N-二甲基4-氟苯甲酰胺。
计算得到收率85％，纯度98％。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种苯甲酰胺化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将芳基腈化合物、羧酸和催化剂在有机溶剂体系中充分反应，反应温度为60～80℃，反应时间6～18h；
S2.加入氨硼烷衍生物继续反应4～6h，反应温度60～80℃；
S3.反应结束后经过水洗，蒸馏，脱色，浓缩重结晶，过滤，二次重结晶得到苯甲酰胺化合物，
S1中催化剂为路易斯酸，以摩尔比计，芳基腈化合物：羧酸为1:1～5；
S2中以摩尔比计，芳基腈化合物：氨硼烷衍生物为1:1～3，
所述所述氨硼烷衍生物为氨硼烷、二甲氨硼烷或二乙胺硼烷中的一种；
所述羧酸为甲酸或乙酸中的一种；
所述路易斯酸催化剂为氯化铝或氯化铁中的一种。
2.如权利要求1所述苯甲酰胺化合物的合成方法，其特征在于，S1中芳基腈化合物的结构式为：
其中R1～R5可独立选自氢或卤素中的任意一种。
3.如权利要求1所述甲酰胺化合物的合成方法，其特征在于，S1中以摩尔比计，芳基腈化合物：催化剂为1:0.01～0.1。
4.如权利要求1所述甲酰胺化合物的合成方法，其特征在于，S1中以摩尔比计，芳基腈化合物：有机溶剂为1:1～7。
5.如权利要求1所述甲酰胺化合物的合成方法，其特征在于，S1中反应温度为90℃，反应时间12h，S2中反应温度为60℃，反应时间6h。
6.如权利要求1～5任意一项所述甲酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
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