CN110790721B - 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法。将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，加入醋酸反应，萃取，收集有机相；将收集到的有机相进行常减压蒸馏得到肟化物，肟化物脱水处理后加入醇、催化剂和氯气进行氯化反应，得到氯化物；甲醇、硫脲、相转移催化剂、缓冲盐溶液和氯化物反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液；去甲氨噻肟酸乙酯溶液减压蒸馏后得到去甲氨噻肟酸乙酯和缓冲盐，加入α‑溴代异丁酸叔丁酯、缩合催化剂及溶剂进行反应，制得头孢他啶侧链酸乙酯。本发明较之前工艺更加高效、简单、环保且质量收率高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法。
背景技术
头孢他啶是很重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，它的上游产品——头孢他啶侧链酸乙酯、头孢他啶侧链酸及其活性酯不仅是生产头孢他啶药物的重要中间体，而且是生产第四代头孢类抗生素的中间体，其应用前景广阔。
头孢他啶侧链酸乙酯的品质和收率直接影响所合成药物头孢他啶的质量好坏和成本高低。头孢他啶侧链酸乙酯的合成主要有以下两条路线：
路线一：以去甲氨噻肟酸乙酯与α-溴代异丁酸叔丁酯在碱性条件下，以DMSO或DMF为溶剂，以无水碳酸钾为碱，反应可得该产品。但该路线反应重复性差，收率较低，且以DMSO或DMF为溶剂，溶剂沸点高、粘度大，后续溶剂处理困难，在工艺生产中三废压力大。
路线二：向装有冷凝管和机械搅拌装置的四口瓶中加入去甲氨噻肟酸乙酯(38.7g，0.18mol)，N,N-二甲基甲酰胺350mL和无水碳酸钾(49.7g，0.36mol)，室温搅拌1h后，滴加α-溴代异丁酸叔丁酯(48.2g，0.216mol)，于45℃下反应24h。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加水500mL，于25℃继续搅拌1h，降至10℃以下，滤出固体，多次用水洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体产品58.1g，收率89.6％。该路线反应周期过长，单是保温反应就需要24h，吨耗用水较大，造成环保压力。
目前，亟待提供一种方法简单、产生废水少、成本低、利于工业化生产的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，方法简单、产生废水少且溶剂回收利于环保、单元操作少、产能高、成本低、利于工业化生产。
本发明所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)肟化反应：将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，加入醋酸反应，萃取，收集有机相；
(2)氯化反应：将步骤(1)收集到的有机相进行常减压蒸馏得到肟化物，肟化物脱水处理后加入醇、催化剂和氯气进行氯化反应，得到氯化物；
(3)环合反应：甲醇、硫脲、相转移催化剂、缓冲盐溶液和氯化物反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液；
(4)缩合反应：去甲氨噻肟酸乙酯溶液减压蒸馏后得到去甲氨噻肟酸乙酯和缓冲盐，加入α-溴代异丁酸叔丁酯、缩合催化剂及溶剂进行反应，制得头孢他啶侧链酸乙酯。
步骤(1)中乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和醋酸的摩尔比为1:1.02-1.20:1.20-1.28。
步骤(1)中水的质量为乙酰乙酸乙酯质量的3.5-4.0倍。
步骤(1)中反应温度为16-20℃，反应时间为4.5-5.0h。
步骤(1)中萃取是使用乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯的质量为乙酰乙酸乙酯质量的2.0-2.5倍。
步骤(2)中脱水处理是加入乙醇蒸馏脱水。
步骤(2)中肟化物脱水处理后水分控制在1.0％以下，肟化物残留在3.0-5.0％之间。
步骤(2)中醇为甲醇，醇的质量为肟化物质量的1/8-1/10。
步骤(2)中催化剂为硫酸，催化剂的质量为肟化物质量的3-5‰。
步骤(2)中氯气和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.15-1.20：1。
步骤(2)中氯化反应温度为15-20℃，氯化反应时间为4.5-5.5h。
步骤(3)中相转移催化剂为四丁基溴化铵，相转移催化剂的质量为乙酰乙酸乙酯质量的1-1.5％。
步骤(3)中缓冲盐溶液为碳酸钾溶液，碳酸钾溶液的质量浓度为30-40％。
步骤(3)中氯化物、硫脲、缓冲盐溶液、相转移催化剂和甲醇的质量比为1:0.28-0.32:0.25-1.56:0.005-0.025:1.5-2.0。
步骤(3)中反应温度为20-28℃，反应时间为3.5-4.5h。
步骤(4)中缩合催化剂为十六烷基三甲基氯化铵，缩合催化剂的质量为去甲氨噻肟酸乙酯质量的0.8-1.0％。
步骤(4)中溶剂为乙腈，溶剂的质量为α-溴代异丁酸叔丁酯质量的3.0-4.0倍。
步骤(4)中α-溴代异丁酸叔丁酯和去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比为1:1.05-1.07。
步骤(4)中反应温度为68-72℃，优选为70℃；反应时间为4.0-5.0h，优选为4h。
本发明所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，包括如下具体步骤：
(1)肟化反应：将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，滴加醋酸，滴加完毕后保温，反应结束后使用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相。
(2)氯化反应：将步骤(1)收集到的有机相进行常减压蒸馏，蒸出溶剂后，水分在2.0-3.0％，再补加乙醇继续蒸馏至肟化物水分控制在1.0％以下，肟化物残留在3.0-5.0％之间，脱水后的肟化物加入甲醇及酸性催化剂并通氯进行氯化反应，控制肟化物残留，达到反应终点得到氯化物。
(3)环合反应：将步骤(2)所得氯化物转入高位槽，使用甲醇作为环合母液，加入硫脲、四丁基溴化铵作为相转移催化剂、碳酸钾溶液作为缓冲盐溶液，同步滴加氯化物，保温反应结束后得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液。
(4)缩合反应：将步骤(3)所得到的去甲氨噻肟酸乙酯溶液进行减压蒸馏蒸去甲醇套用，蒸馏产物去甲氨噻肟酸乙酯及碳酸钾盐作为缩合反应物，加入α-溴代异丁酸叔丁酯、缩合催化剂十六烷基三甲基氯化铵及反应溶剂乙腈进行升温保温反应，反应结束后蒸馏出乙腈套用，降温后加水搅拌，抽滤后用水和甲醇淋洗滤饼，干燥后制得头孢他啶侧链酸乙酯结晶粉末。
步骤(3)中滴加反应时间为2.5-3.0h，保温反应时间为1.0-1.5h。
步骤(3)中保温反应结束后调碱至7.0-7.5，得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液，去甲氨噻肟酸乙酯溶液蒸馏出甲醇，产物作为缩合反应的反应物。
步骤(4)中蒸馏出乙腈量为乙腈加入量的90-95％，优选蒸馏出乙腈量为95％。
步骤(4)中加水温度为28-33℃，优选为30℃；加水的质量为α-溴代异丁酸叔丁酯质量的1.25-1.50倍。
步骤(4)中淋洗用水的质量为α-溴代异丁酸叔丁酯质量的1.25-1.50倍。
本发明的有益效果如下：
(1)肟化反应使用醋酸作为肟化剂得到的肟化物反式较低、纯度较高，纯度较之前90-93％提高至98％以上，且用乙酸乙酯代替氯仿萃取更加环保安全。
(2)氯化反应采用控制水分、利用硫酸作为酸性催化剂，低温氯化可以有效抑制多氯代的产生。其次采用蒸馏出溶剂、加入甲醇及酸性催化剂进行氯化，反应效率更高，提高了产能，没有采用溴素进行引发氯化成本更加低廉，环保可行性更高。
(3)环合采用甲醇作为母液回收溶剂更加方便、高效，使用四丁基溴化铵作为相转移催化剂提高了反应的选择性增肌收率。且使用碳酸钾溶液作为缓冲盐溶液可以将母液甲醇蒸馏回收后，将产物去甲氨噻肟酸乙酯及碳酸钾缓冲盐作为缩合反应的反应物，操作单元减少，更加高效便捷。
(4)缩合反应采用乙腈替代DMF作为反应溶剂更加环保利于回收处理。该工艺较之前工艺更加高效、简单、环保且质量收率高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)将43g亚硝酸钠、270g水、77g乙酰乙酸乙酯加入反应瓶，内温18℃开始滴加43g醋酸，3.5h滴加完毕，保温1h后分液，用180g乙酸乙酯进行萃取，合并有机相得到有机相300g，肟化物反式0.8％，纯度99.2％。
(2)将有机相进行常减压蒸馏至85℃，蒸出溶剂后，再补加乙醇30g进行脱水，水分0.6％，加入甲醇20g、浓硫酸0.4g进行氯化，温度控制15-20℃通氯5h，肟化物残留为3.4％，得到氯化物148g。
(3)将硫脲43g、甲醇280g、催化剂四丁基溴化铵0.8g加入反应瓶，配置浓度35wt％碳酸钾缓冲盐溶液230g，内温控制20-28℃同步滴加氯化物2.5h，pH由7.0滴加至2.5，保温反应1h后调碱至pH7.0得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液。
(4)将去甲氨噻肟酸乙酯溶液减压蒸馏至50℃，加入α-溴代异丁酸叔丁酯80g，乙腈280g，5.0g十六烷基三甲基氯化铵催化剂，回投料完毕后迅速升温至70℃，反应4小时。保温结束后降至内温25℃开始常减压蒸馏，蒸出乙腈265g后内温60℃开始降温。降至内温30℃后加入105ml水搅拌15min，搅拌结束后降至内温15℃开始减压抽滤，滤饼分别用100ml水、80ml甲醇淋洗，干燥后制得头孢他啶侧链酸乙酯色结晶粉末，摩尔收率90％，纯度99.3％。
实施例2
(1)将45g亚硝酸钠、280g水、77g乙酰乙酸乙酯加入反应瓶，内温20℃开始滴加44.6g醋酸，4h滴加完毕，保温1h后分液，用190g乙酸乙酯进行萃取，合并有机相得到有机相295g，肟化物反式0.3％，纯度99.7％。
(2)将有机相进行常减压蒸馏至83℃，蒸出溶剂后，再补加乙醇30g进行脱水，水分0.6％，加入甲醇20g、浓硫酸0.5g进行氯化，温度控制18-20℃通氯5h，肟化物残留为4.0％，得到氯化物152g。
(3)将硫脲43g、甲醇260g、催化剂四丁基溴化铵1.1g加入反应瓶，配置浓度35wt％碳酸钾缓冲盐溶液232g，内温控制20-28℃同步滴加氯化物3.0h，pH由7.0滴加至2.5，保温反应1.5h后调碱至pH7.0得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液。
(4)将去甲氨噻肟酸乙酯溶液减压蒸馏至55℃，加入α-溴代异丁酸叔丁酯80g，乙腈280g，5.0g十六烷基三甲基氯化铵催化剂，回投料完毕后迅速升温至70℃，反应4.5小时。保温结束后降至内温25℃开始常减压蒸馏，蒸出乙腈260g后内温60℃开始降温。降至内温30℃后加入110ml水搅拌15min，搅拌结束后降至内温15℃开始减压抽滤，滤饼分别用105ml水、80ml甲醇淋洗，干燥后制得头孢他啶侧链酸乙酯色结晶粉末，摩尔收率92％，纯度99.4％。
实施例3
(1)将44g亚硝酸钠、290g水、77g乙酰乙酸乙酯加入反应瓶，内温20℃开始滴加44g醋酸，3.7h滴加完毕，保温1h后分液，用155g乙酸乙酯进行萃取，合并有机相得到有机相310g，肟化物反式0.20％，纯度99.8％。
(2)将有机相进行常减压蒸馏至85℃，蒸出溶剂后，再补加乙醇30g进行脱水，水分0.6％，加入甲醇20g、浓硫酸0.4g进行氯化，温度控制15-20℃通氯4.5h，肟化物残留为3.5％，得到氯化物154g。
(3)将硫脲44g、甲醇290g、催化剂四丁基溴化铵1.0g加入反应瓶，配置浓度35wt％碳酸钾缓冲盐溶液235g，内温控制20-28℃同步滴加氯化物2.5h，pH由7.0滴加至2.5，保温反应1h后调碱至pH7.0得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液。
(4)将去甲氨噻肟酸乙酯溶液减压蒸馏至50℃，加入α-溴代异丁酸叔丁酯80g，乙腈280g，5.0g十六烷基三甲基氯化铵催化剂，回投料完毕后迅速升温至70℃，反应5小时。保温结束后降至内温25℃开始常减压蒸馏，蒸出乙腈265g后内温65℃开始降温。降至内温30℃后加入110ml水搅拌15min，搅拌结束后降至内温15℃开始减压抽滤，滤饼分别用100ml水、80ml甲醇淋洗，干燥后制得头孢他啶侧链酸乙酯色结晶粉末，摩尔收率93％，纯度99.5％。
对比例1
(1)将42g亚硝酸钠、40g水、77g乙酰乙酸乙酯加入反应瓶，内温28℃开始滴加44g浓硫酸，1.5h滴加完毕，保温1h后分液，用180g氯仿进行萃取，合并有机相得到有机相300g，肟化物反式6.0％，纯度93％。
(2)将肟化物直接进行氯化，先滴加溴素进行引发，滴加温度控制15-20℃，通氯6h，肟化物残留为8.4％，得到氯化物130g。
(3)将硫脲43g、甲醇80g、水150g加入反应瓶，内温控制20-28℃，同步加入碳酸钠固体和滴加氯化物2.5h，pH由7.0滴加至2.5，保温反应1h后调碱至pH7.0得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液，抽滤、淋洗得到去甲氨噻肟酸乙酯。
(4)将去甲氨噻肟酸乙酯、α-溴代异丁酸叔丁酯80g，DMF280g，碳酸钾固体75g进行投料，投料完毕后迅速升温至45℃，保温5小时。降至内温30℃后加入105ml水搅拌15min，搅拌结束后分去盐层，上层减压抽滤，滤饼分别用100ml水、80ml甲醇淋洗，干燥后制得头孢他啶侧链酸乙酯色结晶粉末，摩尔收率85％，纯度98.8％。
对比例1中步骤(1)使用氯仿萃取，不够环保；步骤(2)使用溴素进行氯化(溴化)，成本更加高昂，危险系数高且废水量大难处理；步骤(3)使用甲醇、水做母液不够环保，使用碳酸钠固体中间控制pH不够稳定；步骤(4)使用DMF作溶剂不够环保，且成本高，得到的头孢他啶侧链酸乙酯收率及质量偏低。
Claims (10)
1.一种头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）肟化反应：将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，加入醋酸反应，萃取，收集有机相；
（2）氯化反应：将步骤（1）收集到的有机相进行常减压蒸馏得到肟化物，肟化物脱水处理后加入醇、催化剂和氯气进行氯化反应，得到氯化物；
（3）环合反应：甲醇、硫脲、相转移催化剂、缓冲盐溶液和氯化物反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液；
（4）缩合反应：去甲氨噻肟酸乙酯溶液减压蒸馏后得到去甲氨噻肟酸乙酯和缓冲盐，加入α- 溴代异丁酸叔丁酯、缩合催化剂及溶剂进行反应，制得头孢他啶侧链酸乙酯；
步骤（1）中萃取是使用乙酸乙酯进行萃取；
步骤（2）中催化剂为硫酸；
步骤（2）中氯化反应温度为15-20℃；
步骤（3）中缓冲盐溶液为碳酸钾溶液；
步骤（4）中溶剂为乙腈。
2.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤（1）中乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和醋酸的摩尔比为1:1.02-1.20:1.20-1.28，水的质量为乙酰乙酸乙酯质量的3.5-4.0倍。
3.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤（1）中反应温度为16-20℃，反应时间为4.5-5.0h。
4.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤（1）中乙酸乙酯的质量为乙酰乙酸乙酯质量的2.0-2.5倍。
5.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤（2）中醇为甲醇，醇的质量为肟化物质量的1/8-1/10；催化剂的质量为肟化物质量的3-5‰；氯气和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.15-1.20：1。
6.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤（2）中氯化反应时间为4.5-5.5h。
7.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤（3）中相转移催化剂为四丁基溴化铵，相转移催化剂的质量为乙酰乙酸乙酯质量的1-1.5%；氯化物、硫脲、缓冲盐溶液、相转移催化剂和甲醇的质量比为1:0.28-0.32:0.25-1.56:0.005-0.025:1.5-2.0。
8.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤（3）中反应温度为20-28℃，反应时间为3.5-4.5h。
9.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤（4）中缩合催化剂为十六烷基三甲基氯化铵，缩合催化剂的质量为去甲氨噻肟酸乙酯质量的0.8-1.0%；溶剂的质量为α-溴代异丁酸叔丁酯质量的3.0-4.0倍；α-溴代异丁酸叔丁酯和去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比为1:1.05-1.07。
10.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤（4）中反应温度为68-72℃，反应时间为4.0-5.0h。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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