CN111138349A - 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法 - Google Patents

一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111138349A
CN111138349A CN201811306789.8A CN201811306789A CN111138349A CN 111138349 A CN111138349 A CN 111138349A CN 201811306789 A CN201811306789 A CN 201811306789A CN 111138349 A CN111138349 A CN 111138349A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
tirofiban hydrochloride
intermediate iii
reaction
nabh
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811306789.8A
Other languages
English (en)
Inventor
张贵民
崔志红
肖月华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunan Pharmaceutical Group Corp filed Critical Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority to CN201811306789.8A priority Critical patent/CN111138349A/zh
Publication of CN111138349A publication Critical patent/CN111138349A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Abstract

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法。采用硼氢化钠还原体系作用下，还原中间体Ⅰ得到中间体II，中间体II在Lewis酸氯化物存在下和SOCl2发生氯化反应，得中间体III，再与N‑丁磺酰基‑L‑酪氨酸在碘化试剂存在下醚化后氢化、成盐制得盐酸替罗非班。本发明反应条件温和，工艺操作简单，中间步骤无需过柱纯化，提高了反应收率，产品纯度高，符合药典标准原料药用于注射剂使用要求，显著提高了临床用药的安全性，适于工业化生产。

Description

一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法。
背景技术
盐酸替罗非班，英文名：Tirofiban Hydrochloride，化学名：N-(正丁基磺酰基)-0-4 [-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐单水合物，CAS号：144494-65-5，分子式：C22H36N2O5 S·HCl·H2O，分子量：495.08，结构式如下所示：
Figure BDA0001853229690000011
盐酸替罗非班由美国Merck公司研发，于1998年5月首次在美国上市，目前已在瑞士、德国、英国、中国、荷兰等国上市。为一种可逆性非肽类血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂，具有通过阻止纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa结合而达到阻断血小板的交联及血小板聚集的药理活性。由替罗非班与盐酸成盐，形成稳定的、水溶性的盐酸替罗非班，便于制备成可供静脉注射使用的注射液，盐酸替罗非班适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。该药物作用机制独特，对血小板Gp IIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，可逆行抑制血小板聚集且半衰期短、无抗原性、无不良反应，临床疗效确切、安全性好是一种极有发展前途的治疗性药物，目前，已广泛用于临床。
现有技术EP478328、EP4782363、US5292756首先公开了该类化合物及其合成方法，以4-哌啶-2-乙醇为起始原料，经五步反应制得4(4-N-叔丁基羰基哌啶基)丁基溴化物，反应路线如下：
Figure BDA0001853229690000021
再与N-CBZ-L-酪氨酸(1-1)在NaH/DMF进行酰化反应，在在碱性条件下同CH3I酯化，氢化脱CBZ保护基，磺酰胺化，酯水解，酸化脱BOC保护基，得最终产物，需反复保护脱保护反应，步骤繁琐。
WO9316994，CN1040534C公开了一种合成路线：在THF中将4-甲基吡啶与正丁基锂反应，制得甲基锂化物，然后2(3-溴丙氧基)四氢呋喃得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇，再同 N-丁磺酰基-2-酪氨酸甲酯反应，在三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯协助下发生醚化反应，再经水解、氢化、成盐得终产品。该路线仍采用了正丁基锂，同样存在危险性大，反应条件苛刻难以工业化的问题，且酰化一步后处理时需要用多种不同混合溶剂多次提洗，溶剂消耗量大，并且操作麻烦，所用三苯磷量很大，生成大量对环境有危害的三苯氧磷。
专利CN100422147C提供一种制备O-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法，采用4-乙烯基吡啶与丙二酸二乙酯经加成、水解、脱羧、还原、氯化，制备(4-吡啶基)-4-氯丁烷，再与N-取代-L-磺酰氨酸甲酯在氢化铝锂存在下醚化后加氢，制得盐酸替罗非班。反应过程如下：
Figure BDA0001853229690000031
此方法在还原过程中采用危险性较大的四氢铝锂作为还原剂，反应剧烈需要氮气保护；并且在氯化反应中通过在盐酸中充氯化氢气体至饱和，然后缓慢充氯化氢的条件下回流24小时，存在控制难度大、氯化效果差，收率低易污染环境等技术缺陷，由于副反应杂质较多，后续步骤需要多次柱层析，需要用到多种溶剂纯化除杂，造成操作繁琐、生产周期长、收率低，难以进行工业化生产。
US5206373，CN1050832C公开了一种改进的合成路线：用R4SO2Cl使酪氨酸在乙腈中进行由双(二甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)催化的磺酰化反应，得到对应的磺酰胺，由4-甲基吡啶与正丁基锂反应，然后与1-溴-3-氯丙烷反应生成4-吡啶-1-氯丁烷，再与前述磺酰胺在二甲基亚砜中在3N KOH 65℃下进行酰化反应，再经pd/C催化加氢，HCl酸化得终产物，该路线由于使用了非常危险的正丁基锂，需要在-70℃低温且无水无氧条件下反应，反应条件过于苛刻，操作难度大，实际操作中难于工业化。
发明内容
本发明针对现有技术还原反应中采用危险性较大，选择性和稳定性差的四氢铝锂作为还原剂；氯化反应中存在控制难度大、氯化效果差，收率低，易污染环境等；副反应杂质较多，反应步骤需要多次柱层析，需要用到多种溶剂纯化除杂，造成操作繁琐、生产周期长、收率低，不适于工业化生产等系列技术难题，提供了一种新的盐酸替罗非班中间体 III的合成方法。
本发明提供了一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法，具体步骤如下：
b、硼氢化钠体系作用下还原4-(4-吡啶基)-1-丁酸(中间体I)，得4-(4-吡啶基)-1-丁醇(中间体II)，所述硼氢化钠体系为：NaBH4-质子酸体系、NaBH4-Lewis酸体系或NaBH4-I2体系
Figure BDA0001853229690000041
所述溶剂为四氢呋喃、异丙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
所述硼氢化钠体系为NaBH4-质子酸体系、NaBH4-Lewis酸体系、NaBH4-I2体系，其中N aBH4-质子酸体系，质子酸优选硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸和磷酸中的一种或多种，更优选浓硫酸，优选摩尔比中间体I∶NaBH4∶质子酸＝1∶2～3∶0.5～1.2；其中NaBH4-Lew is酸体系，Lewis酸为AlCl3、FeCl3、ZnCl2和CrCl4中的一种或多种，优选摩尔比中间体 I∶NaBH4∶Lewis酸＝1∶2～3∶0.6～1.8，其中硼氢化钠-碘体系，优选摩尔比中间体I ∶NaBH4∶I2＝1∶1.5～3.5∶0.3～2.5。
缓慢加入初始物料，冷盐水控制温度-5℃～15℃，投料完毕可控制回流反应5～12小时，通过TLC检测反应进程，展开剂∶乙酸乙酯/正己烷＝1/1，反应完毕加水后用盐酸淬灭反应，碱化、乙酸乙酯提取后处理得中间体产品，所用碱优选NaOH、KOH、Na2CO3和 k2CO3中的一种或多种。
c、中间体II在Lewis酸氯化物存在下和SOCl2发生氯化反应，得4-(4-吡啶基)-1-氯丁烷(中间体III)
Figure BDA0001853229690000051
其中Lewis酸氯化物选自氯化锌、四氯化钛、四氯化锡、氯化铝和氯化铁中的一种或多种。
本步骤c中所述SOCl2应缓慢滴加，溶解，反应完毕加水，碱化，乙酸乙酯萃取、脱色蒸馏得黄色油状物。
物料比中间体II∶Lewis酸氯化物∶SOCl2∶二氧六环＝100g∶2～10g∶180～250ml∶400～600ml。
上述制备方法中，所述中间体I可用下述方法制备而得：
a、4-乙烯吡啶和丙二酸二乙酯在乙醇钠存在下反应，碱性条件水解，酸化、脱羧得4-(4-吡啶基)-1-丁酸(中间体I)
Figure BDA0001853229690000052
本步骤a中乙醇钠可由无水乙醇和钠反应制备，优选物料比∶钠∶无水乙醇＝1g∶16～25ml；体积比4-乙烯吡啶∶丙二酸二乙酯＝1∶2～3，碱性条件水解，优选碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，水解过程保证水解完全。4-乙烯吡啶和丙二酸二乙酯在乙醇钠存在下反应需在回流状态下进行，酸化脱羧所用的酸为硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或多种。常压蒸除水至固化，再用乙醇回流提取，然后蒸除乙醇至有固体析出，加入丙酮搅拌后，降温析晶，抽滤，干燥得中间体I。
本发明还请求上述制备方法在制备盐酸替罗非班中的用途，具体与由L-酪氨酸为起始原料制备的N-丁磺酰基-L-酪氨酸在碘化试剂存在下醚化后氢化、成盐、精致制备得到盐酸替罗非班，具体步骤如下：
d、L-酪氨酸和甲醇在氯化亚砜存在下发生酯化反应，生成L-酪氨酸甲酯盐酸盐(中间体IV)
Figure BDA0001853229690000061
本步骤为在二氯亚砜的催化下的酯化反应，低温条件下，甲醇-氯化亚砜体系中生成中间物氯化亚硫酸甲酯，然后与L-酪氨酸反应中脱去更容易离去的基团(-OSOCl)，从而达到更高的反应收率和速率，反应完毕，蒸除甲醇，加入剩余反应液4～8倍体积氯仿∶甲醇＝3∶1的混合液，析晶得白色晶体L-酪氨酸甲酯盐酸盐。物料比∶二氯亚砜∶L-酪氨酸∶甲醇＝1mol∶1～2.5mol∶1200～2000ml。
e、碱性条件下，将中间体IV和丁磺酰氯进行磺酰化缩合反应，得磺酰胺化合物N-丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯(中间体V)
Figure BDA0001853229690000062
步骤e所用的碱为不影响反应的无机碱和\或有机碱，如碱性氢氧化物、碱性氢化物、碱性碳酸盐、醇的碱金属盐、吡啶碱、烷基金属锂化合物和胺基锂化合物中的一种或多种，优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠，乙醇钠、乙醇钾，叔丁醇钠；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂和六甲基二硅胺基锂中的一种或多种。更优选的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、吡啶、甲基吡啶和丁基锂中的一种或多种。
所采用的溶剂是二氧六环、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮和乙腈中的一种或多种，反应温度为55～70℃，保温反应8～12小时，反应完毕酸化，乙酸乙酯提取，蒸干得中间体V。
f、在碱性条件下，中间体V在发生水解反应，得N-丁磺酰基-L-酪氨酸(中间体 VI)
Figure BDA0001853229690000071
本发明方法的步骤f中优选加入助溶剂，所述助溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷和乙醚中的一种或多种。优选的助溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇和乙醚中的一种或多种。
所述碱性条件下碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢氧化锂、碳酸锂和碳酸钠中的一种或多种。
在本发明优选所述反应温度为0℃～60℃，最优选为5～25℃。
g、在碘化试剂、助溶剂存在下，中间体VI与中间体III在碱性条件下进行O- 烷基化反应得N-丁磺酰基-O-(4-吡啶丁基)-L-酪氨酸(中间体VII)
Figure BDA0001853229690000072
本步骤g是将4-(4-吡啶基)丁基氯转化为4-(4吡啶基)丁基碘，步骤中所用的碘化试剂优选NaI、KI和LiI中的一种或多种，而采用的助溶剂为DMSO、丙酮和DMF中的一种或多种，反应温度优选在55℃～80℃下进行，反应时间优选10～30小时，也可通过 TLC(乙酸乙酯∶冰乙酸＝10∶1)对反应进程跟踪，控制反应时间。为提高反应的转化率，优选的所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、和碳酸钠一种或几种的水溶液，反应完毕，酸化、二氯甲烷萃取，活性炭脱色，浓缩、甲醇重结晶得中间体VII。
其中，配料摩尔比中间体III∶中间体VI∶碘化钾∶碱＝1∶1～2.5∶0.02～0.1∶ 2～4。
h、还原催化剂存在下，N-丁磺酰基-O-(4-吡啶丁基)-L-酪氨酸氢化还原得替罗非班粗品，盐酸成盐，得盐酸替罗非班粗品
Figure BDA0001853229690000073
所述还原催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2和RaneyNi中的一种或几种；所述溶剂为有机酸和含C1-C4醇中的一种或几种，优选溶剂为甲酸、乙酸、乙二酸、三氟乙酸、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和乙醇中的一种或几种，优选氢化压力0.2-0.5MPa。氢化反应温度50℃～80℃，反应时间优选为4～12小时，也可通过TLC检测(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)反应进度，无杂质点为准。反应完毕，蒸出溶剂，盐酸成盐得目标产物。
由于催化剂为贵金属，所以中间体VIIN-丁磺酰基-O-(4-吡啶丁基)-L-酪氨酸的纯度要达到98％以上，以达到吸氢量大，降低催化剂的用量。
i、精制
盐酸替罗非班粗品经重结晶，得盐酸替罗非班精品。
重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、氯仿和甲醇中的一种或者多种。本领域技术人员按常规方法重结晶得白色粉末状固体替罗非班精品。
本发明盐酸替罗非班中间体III的合成方法具有以下技术效果：
通过硼氢化钠体系进行还原反应，本体系中新成分的加入使BH4 -的负氢亲核性增强，或使羰基双键电子拉向氧增强羰基C的缺电子性，增强了硼氢化钠的还原性或π-面选择性，很好解决了LiAlH4只能在无水条件下进行、还原选择性差、危险性大等技术问题。
现有技术如CN100422147C采用通过在盐酸中充氯化氢气体至饱和，然后缓慢充氯化氢的条件下回流24小时，浓缩除去盐酸，加水、Na2CO3中和的方式来进行，条件苛刻，副反应杂质较多，需柱层析除杂。发明人通过对比实验验证发现，在Lewis酸氯化物催化下将中间体II和SOCl2发生氯化反应，室温下即可完成反应，无需柱层析，即可得中间体III 纯品，Lewis酸氯化物催化剂的加入，加快反应速度，减少反应时间。
本发明反应条件温和，工艺操作简单，各中间步骤无需过柱纯化，明显提高反应收率，产品结晶物纯度高，由该中间体得到的盐酸替罗非班产品符合药典标准原料药用于注射剂使用要求，显著提高了临床用药的安全性，适于工业化生产。
附图说明
图1盐酸替罗非班红外图谱
图2盐酸替罗非班液相图谱
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包括在本发明的保护范围之内。
实施例1 4-(4-吡啶基)-1-丁酸(中间体I)的制备
氮气保护下，往无水乙醇600ml中分批加入剪成小块的金属钠23g，完全溶解后快速加入丙二酸二乙酯470ml，搅拌10分钟，滴加4-乙烯吡啶210ml，反应完毕，减压蒸除乙醇，加水400ml，酸化，乙酸乙酯萃取，水相加固体NaOH碱化水解过夜，用二氯甲烷萃取，水相酸化脱羧，常压蒸除水至固化，再用95％乙醇回流提取，脱色、蒸干、丙酮重结晶，70℃烘干得中间体I 230g，收率80％，母液可以回收部分产品。
实施例2 4-(4-吡啶基)-1-丁醇(中间体II)的制备
向干燥的容器中加入四氢呋喃1.5L，硼氢化钠150g，分批次加入300g中间体I，加完后搅拌反应0.5小时，滴加浓硫酸100g保持10℃以下，注意不要滴加过快以防冲料，缓慢升温至回流10小时，后降温滴加盐酸，分去上层溶液，加入水用烧碱调节pH值为 9，然后用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸干，得黄色液体中间体II209g，收率90.1％。展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1。
实施例3 4-(4-吡啶基)-1-丁醇(中间体II)的制备
向干燥的容器中加入四氢呋喃1.5L，硼氢化钠150g，分批次加入300g中间体I，110gZnCl2，缓慢升温至回流8小时，后降温滴加盐酸，分去上层溶液，加入水用碳酸钠调节pH值为10，然后用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸干，得黄色液体中间体II 212g，收率91％。展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1。
实施例4 4-(4-吡啶基)-1-丁醇(中间体II)的制备
向干燥的容器中加入四氢呋喃1.5L，硼氢化钠150g，分批次加入300g中间体I，95g固体I2，缓慢升温至回流8小时，后降温滴加盐酸，分去上层溶液，加入水用碳酸钾调节pH值为9，然后用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸干，得黄色液体中间体II 208g，收率89.8％。展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1。
实施例5 4-(4-吡啶基)-1-氯丁烷(中间体III)的制备
将200g中间体II溶于500ml二氧六环中，加入氯化锌2g，冰水浴降温缓慢滴入185ml氯化亚砜，然后室温反应8小时，缓慢加入水1600ml稀释，用NaOH调pH到9，用乙酸乙酯提取，干燥，脱色，减压蒸除溶剂T＜60℃，得黄色液体中间体III 156g，收率 90％。
实施例6 4-(4-吡啶基)-1-氯丁烷(中间体III)的制备
将200g中间体II溶于450ml二氧六环中，加入氯化铝2.4g，冰水浴降温缓慢滴入192g氯化亚砜，然后室温反应10小时，缓慢加入水1600ml稀释，用Na2CO3调pH到10，用乙酸乙酯提取，干燥，脱色，减压蒸除溶剂T＜60℃，得黄色液体中间体III 158g，收率91.2％。
实施例7 4-(4-吡啶基)-1-氯丁烷(中间体III)的制备
将200g中间体II溶于600ml二氧六环中，加入四氯化锡4.5g，冰水浴降温缓慢滴入200g氯化亚砜，然后室温反应10小时，缓慢加入水1600ml稀释，用Na0H调pH到8.5～9.5左右，用乙酸乙酯提取，干燥，脱色，减压蒸除溶剂T＜60℃，得黄色液体中间体III 150g，收率86.5％。
实施例8 L-酪氨酸甲酯盐酸盐(中间体IV)制备
将360g L-酪氨酸加到2L三口瓶中，加入甲醇1600ml，冰盐浴下降温至-10℃以下，缓慢滴加150ml二氯亚砜，然后室温反应10小时，蒸除甲醇后加入3∶1的氯仿∶甲醇溶液(6倍)，回流溶解后析晶，抽滤得白色晶体(中间体IV)390g，收率85％，mp： 191～193℃。
实施例9 N-丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯(中间体V)制备
将500g中间体IV加入5L反应瓶中，加入吡啶和乙腈3.6L，室温搅拌1小时，然后缓慢滴加313g丁磺酰氯，滴加完后，升温至60-65℃内，保温反应12小时，减压蒸除乙腈，大约剩1L，加水3L，用浓盐酸调pH值为2.5，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤乙酯层，干燥脱色后，减压蒸除溶剂至干，得黄色油状物530g，收率63％。
实施例10N-丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯(中间体V)制备
将中间体500gIV加入5L反应瓶中，加入NaCO3和四氢呋喃，室温搅拌1小时，然后缓慢滴加丁320g磺酰氯，滴加完后，升温至60-65℃内，保温反应10小时，减压蒸除四氢呋喃，大约剩1L，加水3L，用浓盐酸调pH值为2.5，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤乙酯层，干燥脱色后，减压蒸除溶剂至干，得黄色油状物545g，收率64.8％。
实施例11 N-丁磺酰基-L-酪氨酸(中间体VI)
将中间体V加入到反应瓶中，加入混合溶液，溶解后分批缓慢加入氢氧化锂，室温反应3小时后，倒入3L水中，用乙醚洗涤，水相用盐酸调pH＜2后，用乙醚萃取，合并乙醚层食盐水洗涤，乙醚层干燥脱色后，快速柱层析，蒸除乙醚至干，得红棕色粘稠物 300g，收率99％。
实施例12 N-丁磺酰基-O-(4-吡啶丁基)-L-酪氨酸(中间体VII)制备
将上步中间体VI溶于二甲基亚砜中，加入中间体III，加入碘化钾10g，室温氢氧化钾水溶液，滴完后水浴65℃反应24小时，然后反应液倒入5L水中，用浓盐酸调pH＝ 4.5，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层饱和食盐水洗涤，干燥，活性炭脱色，再进行柱层析纯化，浓缩干后甲醇重结晶三次，烘干得淡黄色粉末218g，收率50％。
实施例13 盐酸替罗非班粗品制备
把中间体VII投入1L氢化反应釜中，加入500ml冰乙酸搅拌溶解后，加入钯炭14g，置换氢气三次，水浴60-65℃，压力0.36MPa，加氢至不吸氢，点TLC板反应完全后，减压过滤，减压蒸除冰乙酸至干固化，纯水洗涤，加入水400ml，浓盐酸100ml，加热搅拌溶解澄清，放冷析晶后减压过滤，适量纯水洗涤，尽量抽干，室温晾干得白色固体167 g，收率92％
实施例14、精制
500g盐酸替罗非班粗品加入4倍量丙酮，加热回流30分钟，放置12小时室温析晶，抽滤，滤饼丙酮淋洗得白色固体，室温晾干得盐酸替罗非班精品405g，收率81％，纯度99.89％(TLC检测)。

Claims (10)

1.一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法，其特征在于具体步骤如下：
b、硼氢化钠还原体系作用下，还原中间体Ⅰ得到中间体II
Figure FDA0001853229680000011
c、中间体II在Lewis酸氯化物存在下和SOCl2发生氯化反应，得中间体III。
Figure FDA0001853229680000012
2.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法，其特征在于步骤b中所述的硼氢化钠还原体系为NaBH4-质子酸体系或NaBH4-Lewis酸体系或NaBH4-I2体系。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法,其特征在于步骤b中NaBH4-质子酸体系中质子酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸和磷酸中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法,其特征在于步骤b中物料摩尔比为中间体I：NaBH4：质子酸＝1：1～5：0.5～1.2。
5.根据权利要求2所述的一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法，其特征在于步骤b中NaBH4-Lewis酸体系中Lewis酸为AlCl3、FeCl3、ZnCl2和CrCl4中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法,其特征在于步骤b中物料摩尔为比中间体I：NaBH4：Lewis酸＝1：1～5.5：0.6～1.8。
7.根据权利要求2所述的一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法,其特征在于步骤b中NaBH4-I2体系物料摩尔比中间体I：NaBH4：I2＝1：1.5～6：0.3～2.5。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法,其特征在于步骤c中Lewis酸氯化物选自氯化锌、四氯化钛、四氯化锡、氯化铝和氯化铁中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班中间体III的合成方法,其特征在于步骤c中物料配比为中间体II：Lewis酸氯化物：SOCl2＝100g:2～10g：180～250ml。
10.如权利要求1所述的合成方法在制备盐酸替罗非班产品中的用途。
CN201811306789.8A 2018-11-04 2018-11-04 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法 Pending CN111138349A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811306789.8A CN111138349A (zh) 2018-11-04 2018-11-04 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811306789.8A CN111138349A (zh) 2018-11-04 2018-11-04 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111138349A true CN111138349A (zh) 2020-05-12

Family

ID=70515640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811306789.8A Pending CN111138349A (zh) 2018-11-04 2018-11-04 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111138349A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114315697A (zh) * 2021-12-20 2022-04-12 河北国龙制药有限公司 一种盐酸替罗非班的制备方法
CN115894306A (zh) * 2021-09-24 2023-04-04 武汉武药科技有限公司 N-正丁磺酰基-l-酪氨酸甲酯的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5045550A (en) * 1990-09-20 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
CN1415606A (zh) * 2002-11-01 2003-05-07 北京天衡药物研究院 一种制备o－取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
CN101898998A (zh) * 2010-08-25 2010-12-01 武汉武药科技有限公司 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5045550A (en) * 1990-09-20 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
CN1415606A (zh) * 2002-11-01 2003-05-07 北京天衡药物研究院 一种制备o－取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
CN101898998A (zh) * 2010-08-25 2010-12-01 武汉武药科技有限公司 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
姚其正 主编: "《药物合成反应》", 30 September 2012, 中国医药科技出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115894306A (zh) * 2021-09-24 2023-04-04 武汉武药科技有限公司 N-正丁磺酰基-l-酪氨酸甲酯的制备方法
CN114315697A (zh) * 2021-12-20 2022-04-12 河北国龙制药有限公司 一种盐酸替罗非班的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105820126B (zh) 一种奥拉帕尼的制备方法
CN104387320B (zh) 一种高纯度米力农的制备方法
CN106256824B (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
US9663550B2 (en) Method for preparing abiraterone acetate
CN102093194A (zh) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法
CN103254201B (zh) 一种阿塞那平的制备方法
CN110790721B (zh) 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法
WO2013020460A1 (zh) 一种阿扎那韦的制备方法
CN111138349A (zh) 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法
CN112079848A (zh) 巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN102395591B (zh) 一种合成普拉格雷的方法
CN107531746A (zh) 9β,10α‑孕甾‑4,6‑二烯‑3,20‑二酮的制备方法
CN102351778A (zh) 一种盐酸阿比朵尔的制备方法
CN109988132B (zh) 一种盐酸胺碘酮的制备方法
CN104163786B (zh) 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法
CN105175317B (zh) 一种制备匹可硫酸钠的方法
CN106146457B (zh) 一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法
KR101806782B1 (ko) 고순도 바제독시펜 아세테이트의 제조방법
CN102190647A (zh) 一种奈比洛尔的中间体的制备方法
CN112062669A (zh) 芳烃类化合物的制备方法
WO2023178814A1 (zh) 一种帕西洛韦中间体的制备方法
CN107936045B (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN105175316B (zh) 一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法
CN104829588B (zh) 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体
CN102010325A (zh) 一种对羟基苯乙酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200512