CN114315697A - 一种盐酸替罗非班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸替罗非班的制备方法，该方法采用N‑丁基磺酰基‑L‑酪氨酸与4‑(4‑吡啶)丁基氯盐酸盐反应生成N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑吡啶基)‑L‑酪氨酸；再由N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑吡啶基)‑L‑酪氨酸经氢化成盐反应生成最终产物盐酸替罗非班，通过对中间产物N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑吡啶基)‑L‑酪氨酸和N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑哌啶基)‑L‑酪氨酸的纯化工艺进行优化，简化了中间产物提纯步骤，提高生产效率，节约生产时间的同时将N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑吡啶基)‑L‑酪氨酸纯度提高到98％以上，收率提高到83％以上，N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑哌啶基)‑L‑酪氨酸的纯度提高到99.4％以上，收率提高到85％以上，大大提高了盐酸替罗非班的产率。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种盐酸替罗非班的制备方法。
背景技术
盐酸替罗非班(N-正丁基磺酰基-O-4-(4’-哌啶基)丁基-L-酪氨酸盐酸盐单水合物)是一种可逆性非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，对血小板Ⅱb/Ⅲa受体有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，无抗原性，不良反应少，不仅能用于不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗塞的治疗，还能预防心脏缺血事件，在冠脉缺血综合征患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术时，也能预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。
盐酸替罗非班有多重合成路线，最常见的是N-丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐反应生成N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸，再由N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸经氢化成盐反应生成最终产物盐酸替罗非班。分步反应中前一阶段的生成物作为后一阶段的反应物，其夹杂的未反应的反应物以及副反应产物等杂质会影响后一阶段的合成。在采用该工艺路线合成盐酸替罗非班过程中也存在上述技术问题：合成的中间产物N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸中掺杂有较多粘稠的胶状杂质，它们与N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸混在一起形成一种类似无定形沉淀状态的物质，影响盐酸替罗非班的产率和纯度；此外，N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的氢化产物N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸在有机溶剂和水中的溶解度均比较差，现有技术中也尚未出现较好的纯化方式来去除N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸，目前的纯化工艺为硅胶柱过滤，操作繁琐且大大延长了盐酸替罗非班的合成时间，同时还会使目标产物损失过多，导致最终的产品收率很低。
发明内容
针对现有技术中盐酸替罗非班的制备纯化过程复杂，收率低，用时长的技术问题，本发明提供一种盐酸替罗非班的制备方法，通过对合成工艺以及中间产物纯化过程的设计优化，在降低合成时间的同时还提高了产物收率。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
本发明实施例提供了一种盐酸替罗非班的制备方法：按具体包括以下步骤：
S1：将N-丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐在有机溶剂中混合，加入碱溶液与催化剂后，加热反应制备N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸，反应结束继续加入碱溶液使固体产物溶解，萃取并将所得水层用45～55wt％的醋酸溶液调节pH至5.0～6.0，搅拌8～9h后固液分离，将所得固体在8～12wt％的醋酸溶液中分散，加热后降至室温搅拌5～6h后固液分离；将所得固体在甲醇中分散，搅拌2～3h后固液分离，即得纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸；
S2：将纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸与钯碳分散在冰醋酸溶液中，通入氢气并在氢气环境中进行还原反应，反应结束后固液分离并将所得液相蒸干，得到N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸；
S3：将所得N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸加入到丙酮溶液中，滴加盐酸溶液后析晶、固液分离、干燥即得产物盐酸替罗非班。
相对于现有技术，本发明提供的盐酸替罗非班的制备方法对N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的纯化过程进行设计，首先采用45～55wt％醋酸中和萃取所得水层中的碱，调节溶液的pH使水层中具有氨基酸结构的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸达到其等电点并从溶液中析出；后采用8～12wt％的醋酸溶液对沉淀进一步洗涤，该过程可以除去析出固体中存在的绝大部分胶状杂质，并使N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸沉淀由无定型状态转化成大颗粒的晶型沉淀，更加容易分离；再经过甲醇浆洗进一步除去晶型沉淀中的可溶杂质，最终得到纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸，该纯化过程在省去繁琐的硅胶柱过滤过程的同时优化了纯化效果，减少了目标产物的损失，将N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的纯度到98％以上，收率提高到83％以上，为盐酸替罗非班的生产效率和整体收率的提高做出重大贡献。
优选地，S1中所用的碱溶液为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液，加热反应前、反应过程中持续加入该碱溶液控制反应体系中碱溶质的浓度为2.8～3.2mol/L。
在N-丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐缩合制备N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的过程中，整个反应速率会随着反应液中的碱不断被消耗而降低，造成较多的反应物残留，在反应过程中持续补加碱溶液，将碱浓度维持在2.8～3.2mol/L，有助于加快反应速率，推动反应正向进行，减少反应物残留，提高产物产率和产物纯度。
优选地，S1中N-丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐的摩尔比为1：1.1～1.2。
优选地，S1中的有机溶剂为DSMO或DMF，N-丁基磺酰基-L-酪氨酸的质量与有机溶剂的体积之比为1：10～14。
优选的溶剂和溶剂用量，有助于述N-丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐充分混合传质，提高反应速率。
优选地，S1中制备N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的催化剂为碘化钾或碘化钠，萃取剂为甲基叔丁基醚。
优选地，S2中钯碳与N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的质量比为0.15～0.20：1。
在N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的加氢还原过程中，合适的钯碳用量，既能促进N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的加氢效率，缩短反应时间，又能避免向体系中引入过多的杂质，提高产物纯度，降低纯化难度。
优选地，S2中冰醋酸溶液的体积与N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的质量之比为10～14：1。
优选的冰醋酸溶液的用量，可以保证N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸与钯碳分散均匀，使还原反应过程进行的更加顺利。
优选地，S2中所述还原反应过程中通入氢气的压力为1.5～2.0Mpa，还原反应温度为65～75℃。
优选地，S2中还包括对N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸进行纯化的过程，具体方法为：将所得N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸加入体积浓度为48％～52％的乙醇水溶液中，加热至65～75℃后添加活性炭并搅拌0.5～1.0h后热滤得到滤液，所述滤液降温析晶，固液分离，干燥即得纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸。
N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸在非质子溶剂和纯水中的溶解度均比较差，导致N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸产物中的杂质难以除去，大量的杂质严重影响其性质以及盐酸替罗非班的合成过程，经过发明人探究，体积浓度为48％～52％的乙醇水溶液在制备过程中对N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸的纯化效果最佳，能将N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸的精制收率提高到85％以上，纯度提高到99.4％以上，也有助于盐酸替罗非班的产率的提高。
优选地，所得N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸在加入乙醇水溶液前首先加入去离子水中进行重结晶，其中去离子水的体积用量与N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的质量之比为10～15：1。
优选地，N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸的纯化过程中加入活性炭与N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸的质量比为0.15～0.20：1。
优选地，N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸的纯化过程中乙醇水溶液的体积用量与N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸的质量之比为5～6：1。
优选地，S3中丙酮溶液的体积与纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸质量之比为5～6：1。
附图说明
附图1为本发明实施例所提供的盐酸替罗非班的制备工艺的合成路线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面分为多个实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
本实施例提供一种盐酸替罗非班的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：N-丁基磺酰基-L-酪氨酸1100g，4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐980g，加入到15.0LDMSO中混合均匀，待温度冷却至15℃后，先后加入5.0L浓度为3mol/L的氢氧化钾溶液和7.0g碘化钾催化剂，升温至65℃后进行反应制备N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸，反应过程中每隔1h补加100ml浓度为3mol/L的氢氧化钾溶液，控制反应液中碱浓度在2.8～3.2mol/L之间，反应9H后停止加热，缓慢将至室温后，加入30L 0.2mol/L氢氧化钠溶液使析出的固体产物溶解后，分3次共加入15.0L甲基叔丁基醚进行萃取，向萃取后所得的水层中加入1.5L浓度为50wt％的醋酸水溶液，调节pH至5.5后继续搅拌10h过滤得到滤饼，真空55℃干燥8小时，将所得滤饼在10wt％的醋酸溶液中分散，溶液加热至70℃搅拌1小时后降至室温搅拌5h后过滤，真空55℃干燥8小时，所得到的固体加入到甲醇中65℃搅拌1小时后降至室温搅拌2h后过滤，干燥，即得纯度为98.250％的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸类白色固体1326g，收率83.39％；
S2：取200g纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸和10wt％的钯碳40g加入到2.8L冰醋酸溶液中，在氢气压力2.0Mpa，65℃的环境下反应4.5h，过滤后将滤液蒸干并冷却至室温，加入2L去离子水析晶5h后过滤干燥，得到白色固体178.9g，将所得白色固体加入1.072L体积浓度为50％的乙醇水溶液中，加热至70℃，待固体溶解后加入35.78g活性炭，搅拌1.0h后趁热过滤，所得滤液缓慢析晶至室温，过滤干燥后即得纯度为99.404％的N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸白色固体152.06g，收率85.0％。
S3：取152.06gN-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸白色固体，在800ml丙酮溶液中溶解并将至室温后缓慢滴加9mol/L的盐酸溶液，析晶8-10h后过滤，真空干燥5h后即得盐酸替罗非班134.85g，收率82％。
实施例2
本实施例提供一种盐酸替罗非班的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：N-丁基磺酰基-L-酪氨酸1100g，4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐980g，加入到15.0LDMSO中混合均匀，待温度冷却至15℃后，先后加入5.0L浓度为3mol/L的氢氧化钾溶液和7.0g碘化钾催化剂，升温至65℃后进行反应制备N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸，反应过程中每隔1h补加100ml浓度为3mol/L的氢氧化钾溶液，控制反应液中碱浓度在2.8～3.2mol/L之间，反应9H后停止加热，缓慢将至室温后，加入30L 0.2mol/L氢氧化钠溶液使析出的固体产物溶解后，分3次共加入15.0L甲基叔丁基醚进行萃取，向萃取后所得的水层中加入1.5L浓度为50wt％的醋酸水溶液，调节pH至5.5后继续搅拌10h过滤得到滤饼，真空55℃干燥8小时，将所得滤饼在10wt％的醋酸溶液中分散，溶液加热至70℃搅拌1小时后降至室温搅拌5h后过滤，真空55℃干燥8小时，所得到的固体加入到甲醇中65℃搅拌1小时后降至室温搅拌2h后过滤，干燥，即得纯度为98.250％的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸类白色固体1320g，收率83.02％；
S2：取200g纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸和10wt％的钯碳40g加入到2.8L醋酸溶液中，在氢气压力1.6Mpa，65℃的环境下反应4.5h，过滤后将滤液蒸干并冷却至室温，加入2L去离子水析晶5h后过滤干燥，得到白色固体177.6g，将所得白色固体加入1.065L体积浓度为52％的乙醇水溶液中，加热至70℃，待固体溶解后加入35.52g活性炭，搅拌1.0h后趁热过滤，所得滤液缓慢析晶至室温，过滤干燥后即得纯度为99.427％的N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸白色固体151.32g，收率85.2％。
S3：取151.32gN-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸白色固体，在756.6ml丙酮溶液中溶解并将至室温后缓慢滴加9mol/L的盐酸溶液，析晶8-10h后过滤，真空干燥5h后即得盐酸替罗非班124.85g，收率82.5％。
对比例1：
本对比例提供一种盐酸替罗非班的制备方法，该方法中的S1与实施例1相比：出加热反应结束后萃取所得水层用2mol/L的盐酸调节pH至5.0-6.0，后经过硅胶柱中层析进一步纯化外，其余工艺与实施例1中的S1保持一致。
经检验，硅胶柱层析所得固体用时12.5H，最终所得到的纯度为95.311％的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸1245g，S1中该步骤的收率为78.4％。
该方法中的S2与实施例1相比外，除所用体积浓度为50％的乙醇水溶液用纯乙醇代替外，其余均与实施例1中的S2保持一致。
经检验，S2中最终纯化所得的N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸的质量为140.6g，纯度为98.69％，S2中整个步骤的收率为78.6％。
对比例2：
本对比例提供一种盐酸替罗非班的制备方法，该方法与实施例1相比，除S2中所用体积浓度为50％的乙醇水溶液用体积浓度为75％的乙醇水溶液代替外，其余均与实施例1保持一致。
经检验，S2中最终纯化所得的N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸得质量为100.12g，纯度为98.462％，S2中整个步骤的收率为57.3％。
对比例3：
本对比例提供一种盐酸替罗非班的制备方法，该方法与实施例1相比，除S2中所用体积浓度为50％的乙醇水溶液用体积浓度为33％的乙醇水溶液代替外，其余均与实施例1保持一致。
经检验，S2中最终纯化所得的N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸得质量为143.7g，纯度为97.36％，S2中整个步骤的收率为80.3％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1：将N-丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐在有机溶剂中混合，加入碱溶液与催化剂后，加热反应制备N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸，反应结束后继续加入碱溶液使固体产物溶解，萃取并将所得水层用45～55wt％的醋酸溶液调节pH至5.0～6.0，搅拌8～9h后固液分离，将所得固体在8～12wt％的醋酸溶液中分散，加热后降至室温并搅拌5～6h后固液分离，再将所得固体在甲醇中分散，搅拌2～3h后固液分离，即得纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸；
S2：将所述纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸与钯碳在冰醋酸溶液中分散，通入氢气并在氢气环境中进行还原反应，反应结束后固液分离并将所得液相蒸干，得到N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸；
S3：将所述N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸加入到丙酮溶液中，滴加盐酸溶液后析晶、固液分离、干燥即得所述盐酸替罗非班。
2.如权利要求1所述的盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液，加热反应前、反应过程中持续加入所述碱溶液控制反应体系中碱溶质的浓度为2.8～3.2mol/L。
3.如权利要求1所述的盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，S1中所述N-丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐的摩尔比为1：1.1～1.2。
4.如权利要求1所述的盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，S1中所述有机溶剂为DSMO或DMF，所述N-丁基磺酰基-L-酪氨酸的质量与所述有机溶剂的质量体积比为1：10～14
5.如权利要求1所述的盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钾或碘化钠；和/或
所述萃取剂为甲基叔丁基醚。
6.如权利要求1所述的盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，S2中所述钯碳与所述N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的质量比为0.15～0.20：1。
7.如权利要求1所述的盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，S2中所述还原反应过程中通入氢气的压力为1.5～2.0Mpa，还原反应温度为65～75℃。
8.如权利要求1所述的盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，所述S2中还包括将所述N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸进行纯化，具体方法为：将所述N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸加入体积浓度为48％～52％的乙醇水溶液中，加热至65～75℃后添加活性炭并搅拌0.5～1.0h后热滤，将所得滤液降温析晶，固液分离，干燥即得纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸。
9.如权利要求8所述的盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于：所述活性炭与所述N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸的质量比为0.15～0.20：1。
10.如权利要求8所述的盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于：所述乙醇水溶液的体积用量与所述N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸的质量之比为5～6：1。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206373A (en) * | 1992-02-28 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206373A (en) * | 1992-02-28 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
| CN101870672A (zh) * | 2010-07-05 | 2010-10-27 | 武汉同源药业有限公司 | 一种化合物盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN111138349A (zh) * | 2018-11-04 | 2020-05-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法 |
| CN111100066A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-05-05 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JOHN Y.L. CHUNG等: "A Practical Synthesis of Fibrinogen Receptor Antagonist MK-383. Selective Functionalization of (S)-Tyrosine", 《TETRAHEDRON》 * |
| 王沛: "可逆反应", 《全国中医药行业高等教育"十三五"规划教材 制药工艺学》 * |
| 郑永勇等: "盐酸替罗非班的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
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