CN109836360B - 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物 - Google Patents

一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法：
Figure DDA0001999513740000011
通过如下反应步骤获得：
Figure DDA0001999513740000012
具体步骤为：步骤a：在一定温度条件下，利用二甲酰胺取代的环己氨醇、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)在溶剂中，随后加入N‑(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺或N‑(叔丁氧羰基)对甲苯磺酰胺进行反应，得到手性翻转之后的化合物2；步骤b：在强酸性条件下脱除Boc，得到化合物1。本发明还提出甲苯磺酸依度沙班中间体制备中的中间体化合物：化合物
Figure DDA0001999513740000013
和化合物

Description

一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物
技术领域
本发明涉及一种甲苯磺酸依度沙班中间体，属于药品制备技术领域。
背景技术
依度沙班(Edoxaban)，商品名Lixiana，是日本第一三共株式会社开发的凝血因子Xa抑制剂，该药由美国FDA于2015年01月08日批准用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤患者的中风及危险血栓风险(全身性栓塞)。在凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择性比FIIa高104倍。日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。
依度沙班的化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)-N-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺，市售药品的有效成分为甲苯磺酸依度沙班一水合物。授权公告号为CN1826333B的中国发明专利中公开了环己基胺醇经过甲磺酸酯化，叠氮化钠取代，水解，酰胺化，加氢氨化得到化合物A的合成工艺，该工艺在甲磺酸酯叠氮化的过程中反应收率不高，约30％，且非对映体选择性也不高，此外，为了获得二甲酰胺官能团，需进行乙酯水解，缩合，酰胺化工序，步骤较为冗长，收率偏低，成本较高，而且在生产中需要使用危险化学品叠氮化钠，增加了工艺中的风险。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提出一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，本制备方法中氨基的引入过程简单，反应转化率较高，易于实现工业化，避免使用危险化学品叠氮化钠，有利于提高工艺安全性，并且提高了生产收率。
为实现上述目的，本发明的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法：
Figure BDA0001999513730000021
通过如下反应步骤获得：
Figure BDA0001999513730000022
具体步骤为：
步骤a：在一定温度条件下，利用二甲酰胺取代的环己氨醇、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)在溶剂中，随后加入N-(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺或N-(叔丁氧羰基)对甲苯磺酰胺进行反应，得到手性翻转之后的化合物2；
步骤b：在强酸性条件下脱除Boc，得到化合物1。
进一步地，在步骤a中，三苯基膦与二甲酰胺取代的环己氨醇的比例为1:1～3:1。
进一步地，在步骤a中，偶氮二甲酸二乙酯与二甲酰胺取代的环己氨醇的比例为1:1～3:1。
进一步地，在步骤a中，溶剂包括甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，在步骤a中，溶剂优选为甲苯。
进一步地，在步骤a中，反应温度在50℃～-20℃。
进一步地，在步骤a中，反应温度优选在10℃～-20℃。
进一步地，在步骤b中，强酸包括三氟乙酸、盐酸、甲酸。
本发明还提出一种根据前述一种甲苯磺酸依度沙班中间体制备过程中的中间体化合物：化合物2
Figure BDA0001999513730000031
本发明还提出一种根据前述一种甲苯磺酸依度沙班中间体制备过程中的中间体化合物：化合物1
Figure BDA0001999513730000032
本发明的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法中氨基的引入过程简单，反应转化率较高，易于实现工业化，避免使用危险化学品叠氮化钠，有利于提高工艺安全性，并且提高了生产收率。
具体实施方式
下面将通过对本发明的优选实施方式的描述，更加清楚、完整地阐述本发明的技术方案。
实施例1：甲苯磺酸依度沙班中间体的制备，包括以下步骤，
步骤S1：(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备，反应式如下：
Figure BDA0001999513730000033
具体步骤：将887.7gN-溴代琥珀酰亚胺加入10L反应瓶中，加入1L二氯甲烷，搅拌溶清。加入23.44g的氧化钙。继续搅拌。控制温度在25℃左右，将600g的S-环己烯甲酸用5L二氯甲烷稀释加入反应体系中。滴加完成，在此温度下反应至结束。通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。合并滤液，减压浓缩至干。将3L提前预热35-40℃蒸馏水加入残余物中，搅拌分散，过滤，热水淋洗。重复热水打浆一次。收集固体。得到的白色固体在真空下35-40℃干燥。得到(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮857.4g。收率：87.9％。
步骤S2：(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺的制备，反应式如下：
Figure BDA0001999513730000041
具体步骤：取步骤S1中产物460g溶于2.5L乙腈中，加入810g二甲胺水溶液(50％)。反应结束，控制温度不超过15℃减压浓缩。浓缩后，残余液约为800ml。残余液中加入3L浓氨水(28％)。加热反应液温度至35℃左右。反应结束后减压浓缩，加入1L水，继续减压浓缩。残余液剩余约为2.5L。残余液中加入1.5L水，740g二碳酸二叔丁酯和470ml 48％NaOH溶液。反应液加热至40-45℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入4L 4-甲基-2-戊酮，搅拌均匀后分液，水相用4L 4-甲基-2-戊酮萃取一次。减压浓缩除去溶剂，加入1.5L 4-甲基-2-戊酮，控制温度在20-25℃，加入415g甲磺酰氯。反应液控制温度在15℃左右，滴加435g三乙胺。约滴加2小时。滴加完毕，搅拌反应1小时。加入2L水，搅拌均匀后静置分液，有机相用5％碳酸氢钠洗涤。有机相减压浓缩至残余液剩余1.5L左右。残余液在0℃搅拌析晶5小时。过滤，滤饼用提前冷却的4-甲基-2-戊酮淋洗。滤饼在35℃下真空干燥。得到(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺527.1g。收率：64.5％。
步骤S3：(1S,3R,4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[N-(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺]-N,N-二甲基环己烷甲酰胺的制备，反应式如下：
Figure BDA0001999513730000042
具体步骤：取步骤S2的产物487g(1.7mol)与三苯基磷446g(1.7mol)、N-(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺514g(1.7mol)溶解到5L甲苯中，反应液冷却至-20℃，缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯296g(1.7mol),在此温度下反应8h，减压浓缩除去溶剂，残余物中加入2.5L乙酸乙酯，降温至0-5℃，搅拌析晶，过滤，得到白色粉末固体，(1S,3R,4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[N-(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺]-N,N-二甲基环己烷甲酰胺868.3g。收率：89.5％。
实施例2：甲苯磺酸依度沙班中间体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，取步骤S2的产物48.7g(0.17mol)与三苯基磷44.6g(0.17mol)、N-(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺51.4g(0.17mol)溶解到5L甲苯中，反应液冷却至0℃，缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯296g(1.7mol),在此温度下反应6h，减压浓缩除去溶剂，残余物中加入300ml乙酸乙酯，降温至0-5℃，搅拌析晶，过滤，得到白色粉末固体，(1S,3R,4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[N-(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺]-N,N-二甲基环己烷甲酰胺79.8g。收率：82.2％。
实施例3，甲苯磺酸依度沙班中间体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，(1S,3R,4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[N-(叔丁氧羰基)对甲基苯磺酰胺]-N,N-二甲基环己烷甲酰胺的制备，反应式如下：
Figure BDA0001999513730000051
具体步骤：取步骤S2的产物23.4g(0.082mol)与三苯基磷21.5g(0.082mol)、N-(叔丁氧羰基)对甲基苯磺酰胺22.2g(0.082mol)溶解到450ml甲苯中，反应液冷却至-20℃，缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯14.3g(0.082mol),在此温度下反应6h-8h，减压浓缩除去溶剂，残余物中加入300ml乙酸乙酯，降温至0-5℃，搅拌析晶，过滤，得到白色粉末固体，(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[N-(叔丁氧羰基)对甲基苯磺酰胺]-N,N-二甲基环己烷甲酰胺30.7g。收率：69.4％。
实施例4，甲苯磺酸依度沙班中间体的制备，与实施例3的区别在于，在步骤S3中，取步骤S2的产物15g(52.4mmol)与三苯基磷15.1g(57.6mmol)、N-(叔丁氧羰基)对甲基苯磺酰胺14.2g(52.4mol)溶解到5L甲苯中，反应液冷却至0℃，缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯10.0g(57.6mol),在此温度下反应6h，减压浓缩除去溶剂，残余物中加入2.5L乙酸乙酯，降温至0-5℃，搅拌析晶，过滤，得到白色粉末固体，(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[N-(叔丁氧羰基)对甲基苯磺酰胺]-N,N-二甲基环己烷甲酰胺22.1g。收率：78.1％。
本发明的一种甲苯磺酸依度沙班的中间体的制备方法中氨基的引入过程简单，反应转化率较高，易于实现工业化，避免使用危险化学品叠氮化钠，有利于提高工艺安全性，并且提高了生产收率。
上述具体实施方式仅仅对本发明的优选实施方式进行描述，而并非对本发明的保护范围进行限定。在不脱离本发明设计构思和精神范畴的前提下，本领域的普通技术人员根据本发明所提供的文字描述对本发明的技术方案所作出的各种变形、替代和改进，均应属于本发明的保护范畴。本发明的保护范围由权利要求确定。

Claims (10)

1.一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，其特征在于，该中间体的结构为：
Figure FDA0002958568910000011
其通过如下反应步骤获得：
Figure FDA0002958568910000012
其中R为-NO2、CH3；
具体步骤为：
步骤a：在一定温度条件下，在含有二甲酰胺取代的环己氨醇、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的溶剂中，随后加入N-(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺或N-(叔丁氧羰基)对甲苯磺酰胺进行反应，得到手性翻转之后的化合物2；
步骤b：在强酸性条件下脱除Boc，得到化合物1。
2.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，其特征在于，在步骤a中，所述三苯基膦与二甲酰胺取代的环己氨醇的比例为1:1～3:1。
3.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，其特征在于，在步骤a中，所述偶氮二甲酸二乙酯与二甲酰胺取代的环己氨醇的比例为1:1～3:1。
4.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，其特征在于，在步骤a中，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求4所述的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，其特征在于，在步骤a中，所述溶剂为甲苯。
6.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，其特征在于，在步骤a中，反应温度在50℃～-20℃。
7.如权利要求6所述的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，其特征在于，在步骤a中，反应温度在10℃～-20℃。
8.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，其特征在于，在步骤b中，所述强酸为三氟乙酸、盐酸、甲酸。
9.一种中间体化合物2，其特征在于，其结构为：
Figure FDA0002958568910000021
10.一种中间体化合物1，其特在于，其结构为：
Figure FDA0002958568910000022
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