CN105399667A - 一种依度沙班中间体的制备方法 - Google Patents

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李贻文
余洋
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Abstract

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种依度沙班中间体叔丁基(1S,2R,4S)-1-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-4-(二甲基氨基羰基)环己基-2-氨基甲酸酯的制备方法，本方法以叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸为原料，经缩合反应制得依度沙班中间体。本方法工艺条件温和，后处理简单，纯度高，反应成本低，易于实现工业化生产。

Description

一种依度沙班中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种依度沙班中间体叔丁基(1S,2R,4S)-1-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-4-(二甲基氨基羰基)环己基-2-氨基甲酸酯的制备方法。
背景技术
美国食品药品管理局(FDA)2015年批准了日本第一三共公司的抗血栓药物甲苯磺酸依度沙班(Edoxaban)，以商品名Savaysa在美国上市；日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。
甲苯磺酸依度沙班是小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂。凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择性比FIIa高104倍。
发明内容
本发明主要提供了一种依度沙班中间体叔丁基(1S,2R,4S)-1-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-4-(二甲基氨基羰基)环己基-2-氨基甲酸酯的制备方法，整个反应温和，易操作且产品纯度高。其技术方案如下：一种依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述依度沙班中间体为式(Ⅰ)所示结构的叔丁基(1S,2R,4S)-1-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-4-(二甲基氨基羰基)环己基-2-氨基甲酸酯，其通过叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸经缩合反应制得。
优选的，叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸的物质的量比为1:0.5-1.2。
优选的，反应中使用催化剂催化，所述催化剂选自有机锡催化剂、有机铋催化剂、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳化二亚胺中的一种或多种。
优选的，所述催化剂为有机铋催化剂。
优选的，反应中先将叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物加入溶剂中调pH，再与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸进行缩合反应，用于调pH的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属、碱土金属碳酸盐或和碱土金属碳酸氢盐中的一种或多种。
优选的，所述溶剂选自C1-C4脂肪族酮类、C1-C4脂肪族醇类、四氢呋喃、C1-C4羧酸醇酯和乙腈中的一种或多种；反应溶剂的体积量为原料重量的5-12倍。
优选的，反应溶剂的体积量为原料重量的10倍。
优选的，整个反应时间为3-10h，2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸加料时的温度为30-100℃，加料后的稳定温度为30-100℃。
优选的，反应中反应时间为6-8h，2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸加料时的温度为45-55℃，加料后的稳定温度为65-75℃。
采用上述方法制备依度沙班中间体，其具有以下优点：
该方法具有合成步骤短，操作简单，易于纯化，收率高，终产品稳定的优点，简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化大生产。
具体实施例
实施例1
取1863.8g叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物(7.03mol)加入到50L反应釜中，然后加入20L乙腈，加入碳酸氢钠饱和溶液调节PH＝7，加毕后再加入2146.7g2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸(5.86mol)，然后加热反应液至50℃，加入二辛基氧化铋，加毕，反应液加热至70℃，保持该温度搅拌6h，TLC监控反应至原料点消失。反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得453.6g白色粉末，收率为89.47％。
合成化学式如下：
实施例2
取1863.8g叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物(7.03mol)加入到50L反应釜中，然后加入20L四氢呋喃，加入氢氧化钠饱和溶液调节PH＝7，加毕后再加入2146.7g2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸(5.86mol)，然后加热反应液至55℃，加入2372.1g二丁基氧化铋(23.4mol)，加毕，反应液加热至65℃，保持该温度搅拌5h，TLC监控反应至原料点消失。反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，得2306.9g干燥白色粉末，收率为84.12％。
实施例3
取1863.8g叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物(7.03mol)加入到50L反应釜中，然后加入20LC4羧酸醇酯，加入碳酸氢钠饱和溶液调节PH＝7，加毕后再加入2146.7g2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸(5.86mol)，然后加热反应液至45℃，加入四丁基铋和二环己基碳二亚胺的混合物，加毕，反应液加热至76℃，保持该温度搅拌7h，TLC监控反应至原料点消失。反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，得2334.3g干燥白色粉末，收率为85.13％。
实施例4
取1863.8g叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物(7.03mol)加入到50L反应釜中，然后加入20LC2脂肪醇，加入碳酸氢钠饱和溶液调节PH＝7，加毕后再加入2146.7g2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸(5.86mol)，然后加热反应液至50℃，加入二月桂酸二丁基铋，加毕，反应液加热至70℃，保持该温度搅拌5h，TLC监控反应至原料点消失。反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，得2496.92g干燥白色粉末，收率为91.05％。
化合物叔丁基(1S,2R,4S)-1-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-4-(二甲基氨基羰基)环己基-2-氨基甲酸酯的有关理化性质、谱学数据如下：
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.25-1.55(m,2H),1.45(9H,S),1.6-2.15(5H,M)，2.56-2.74(1H,br.s),2.95(3H,s),3.06(3H,m)，3.90-4.01(1H,m),4.18-4.27(1H,m)，4.70-4.85(0.7H,br),5.70-6.00(0.3H,br.s),7.70(1H,dd,J＝8.82.4hz),7.75-8.00(1H,br)，8.16(1H，br.d,J＝8.8)，8.30(1H，d,J＝2.4)，9.73(1H，s)。
上述各实施例中采用的仪器和试剂如下：
VarianMercuryplus-500MHz型核磁共振仪。
所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经纯化。
通过实施例1-中的制备方法可知，本方法工艺简单，工艺条件温和，后处理简单，收率高，纯度高，反应成本低，易于实现工业化生产。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述依度沙班中间体为式(Ⅰ)所示结构的叔丁基(1S,2R,4S)-1-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-4-(二甲基氨基羰基)环己基-2-氨基甲酸酯，其通过叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸经缩合反应制得。
2.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸的物质的量比为1:0.5-1.2。
3.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：反应中使用催化剂催化，所述催化剂选自有机锡催化剂、有机铋催化剂、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳化二亚胺中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂为有机铋催化剂。
5.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：反应中先将叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐一水合物加入溶剂中调pH，再与2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸进行缩合反应，用于调pH的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属、碱土金属碳酸盐或和碱土金属碳酸氢盐中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自C1-C4脂肪族酮类、C1-C4脂肪族醇类、四氢呋喃、C1-C4羧酸醇酯和乙腈中的一种或多种；反应溶剂的体积量为原料重量的5-12倍。
7.根据权利要求6所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：反应溶剂的体积量为原料重量的10倍。
8.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：整个反应时间为3-10h，2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸加料时的温度为30-100℃，加料后的稳定温度为30-100℃。
9.根据权利要求8所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：反应中反应时间为6-8h，2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸加料时的温度为45-55℃，加料后的稳定温度为65-75℃。
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