CN104844597A - 6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents

6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法 Download PDF

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韩猛
来新胜
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。该6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶与DMF-DMA于25-105℃下反应，制得N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提纯；在碱作用下，该中间体与一定比例的溴乙酸乙酯在40-150℃反应生成6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。

Description

6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法
（一）        技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。
（二）        背景技术
2014年8月6号提交了一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合
成方法：80m（L 71.7g）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g，200mmol）70℃下反应5小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基 - 甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的 N,N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入 120 m（L 125g）二氧六环，K2CO3(20.8g，150mmol) 和溴乙酸乙酯（50.1g，300mmol），80℃反应 10 小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并有机相，用水洗涤（2×150 mL），200 mL 饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4 干燥，过滤，滤液浓缩后得 6- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷 ：乙酸乙酯 =3 ：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品 21.0g。在 250mL 单口烧瓶中加入 6- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 甲酸乙酯（22.5g，100mmol）和 100mL 甲醇中，把氢氧化钾（8.4g，150mmol）溶解于 10mL 水中，加入到反应瓶中，40℃下搅拌2 h，反应结束，反应结束，用30%的盐酸中和至pH=4，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后即得 6- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 甲酸纯品 15.3g。
6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。本产品是新颖的医药中间体，有很大的医用价值，其合成困难，市场价格昂贵，缺少文献以及相关专利报道。
（三）        发明内容
    本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
（1）2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶与DMF-DMA以一定的比例，在一定溶剂中，于25-105℃下反应，制得N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提纯；
（2）在碱作用下，该中间体与一定比例的溴乙酸乙酯在40-150℃反应生成6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，重结晶提纯后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。
本发明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述的溶剂为异丙醇，叔丁醇，二氯甲烷，乙腈和氯仿，乙醇,DMF中的一种或两种。
本发明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所说的碱为氢氧化钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钠。
本发明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合物。
本发明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述第一步投料比为2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶：DMF-DMA=1:0.9-2.8。
本发明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述第二步投料比为2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶：溴乙酸乙酯=1:1.0-3.6。
本发明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，步骤（1）反应时间为3-7.5小时，步骤（2）反应时间为4-13小时。
其反应式为：
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
（四）        具体实施方式
实施例1
     在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（1.45g，10mmol）, DMF-DMA（1.19g，10mmol）,乙腈 15ml。反应瓶中的混合物在65℃下搅拌反应5小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(1.67g，10mmol)，碳酸氢钠（1.68g，20mmol),叔丁醇15ml,混合物在90℃反应10小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率63.40%，纯度98.68%(GC)。核磁共振分析:1HNMR(氘代DMSO):8.25 ppm(s,1H),7.48ppm(s,1H),7.42ppm(s,1H),5.42ppm(d,2H),4.29ppm(d,2H),4.21ppm(d,2H),1.43ppm(t,3H),1.30ppm(t,3H)。
  实施例2
 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（1.45g，10mmol）, DMF-DMA（1.79g，15mmol）,乙腈 15ml。反应瓶中的混合物在65℃下搅拌反应4.5小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(2.51g，15mmol)，碳酸氢钠（1.68g，20mmol),叔丁醇15ml,混合物在90℃反应9.5小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率67.38%，纯度98.57%(GC)。
实施例3
 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（1.45g，10mmol）, DMF-DMA（1.79g，15mmol）,叔丁醇 15ml。反应瓶中的混合物在65℃下搅拌反应4.5小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(2.51g，15mmol)，碳酸氢钠（1.68g，20mmol),DMF 15ml,混合物在90℃反应9小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率75.30%，纯度98.70%(GC)。
实施例4
在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（1.45g，10mmol）, DMF-DMA（2.38g，20mmol）,叔丁醇 20ml。反应瓶中的混合物在65℃下搅拌反应4小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(3.34g，20mmol)，碳酸氢钠（1.68g，20mmol),DMF 22ml,混合物在90℃反应8小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率77.00%，纯度98.93%(GC)。
实施例5
在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（7.23g，50mmol）, DMF-DMA（14.90g，125mmol）,乙腈100ml。反应瓶中的混合物在70℃下搅拌反应4小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(16.70g，100mmol)，碳酸氢钠（8.4g，100mmol),DMF 80ml,混合物在120℃反应6小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率79.50%，纯度99.00%(GC)。
实施例6
在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（7.23g，50mmol）, DMF-DMA（14.90g，125mmol）,异丙醇100ml。反应瓶中的混合物在70℃下搅拌反应4小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(16.70g，100mmol)，碳酸氢钠（8.4g，100mmol),DMF 80ml,混合物在120℃反应6小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率72.16%，纯度98.57%(GC)。
实施例7
在1000mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（43.37g，300mmol）, DMF-DMA（53.62g，450mmol）,叔丁醇和乙腈共500ml，其中乙腈200ml。反应瓶中的混合物在50℃下搅拌反应4小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(83.50g，600mmol)，碳酸氢钠（50.4g，600mmol),DMF 350ml,混合物在110℃反应6.5小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率68.0%，纯度98.36%(GC)。
实施例8
在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（1.45g，10mmol）, DMF-DMA（3.34g，28mmol）,二氯甲烷 30ml。反应瓶中的混合物在25℃下搅拌反应7.5小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(6.02g，36mmol)，氢氧化钠（1g，25mmol),DMF25ml,混合物在150℃反应4小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率74.23%，纯度98.57%(GC)。
实施例9
在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（1.45g，10mmol）, DMF-DMA（3.34g，28mmol）,DMF 30ml。反应瓶中的混合物在105℃下搅拌反应3小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(6.02g，35mmol)，碳酸氢钾（2.5g，25mmol),氯仿25ml,混合物在40℃反应13小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率74.01%，纯度98.47%(GC)。
实施例10
在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（1.45g，10mmol）, DMF-DMA（2.38g，20mmol）,乙醇 20ml、异丙烷10ml。反应瓶中的混合物在70℃下搅拌反应7.5小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(6.02g，35mmol)，碳酸氢钾（2.5g，25mmol),乙醇25ml,混合物在90℃反应10小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率74.11%，纯度97.47%(GC)。
实施例11
在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶（1.45g，10mmol）, DMF-DMA（2.38g，20mmol）,甘油 40ml，乙醇10ml。反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应0.3小时，然后升温至170℃反应0.3小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯(6.02g，35mmol)，碳酸氢钾（2.5g，25mmol),甘油35ml,乙醇10ml，混合物在100℃反应0.3小时，然后升温至170℃反应0.3小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率87.48%，纯度97.31%(GC)。

Claims (7)

1.一种6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶与DMF-DMA以一定的比例，在一定溶剂中，于25-105℃下反应，制得N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提纯；
（2）在碱作用下，该中间体与一定比例的溴乙酸乙酯在40-150℃反应生成6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，重结晶提纯后得到6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。
2.根据权利要求1所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为异丙醇，叔丁醇，二氯甲烷，乙腈和氯仿，乙醇,DMF中的一种或两种。
3.根据权利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：所说的碱为氢氧化钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钠。
4.根据权利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合物。
5.根据权利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述第一步投料比为2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶：DMF-DMA=1:0.9-2.8。
6.根据权利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述第二步投料比为2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶：溴乙酸乙酯=1:1.0-3.6。
7.根据权利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）反应时间为3-7.5小时，步骤（2）反应时间为4-13小时。
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