KR102658673B1 - (1r,3s)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 제조방법으로, 유기합성 영역과 관련되며, N-하이드록삼산화합물 중의 카이랄 소스를 카이랄로 하여 유도하고, 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 하여 목표 생성물의 두개의 카이랄 센터를 구축한다. N-하이드록삼산화합물은 카이랄 히드록시산염을 통해 하이드록실아민과 진일보하게 암모니아 분해반응을 하여 바로 얻을수 있다. 이 고안은 원료 내원이 광범위하고 염가로 얻을수 있으며, 원료 원가를 효과적으로 절감할 수 있다. 이 제조방법은 고안이 합리하고, 조작이 간단하며, 반응 조건이 온화하고, 높은 원자 경제성을 구비한 외에 생산원가가 낮다. 또한, 그 입체 선택성이 좋고 제조를 통해 얻은 제품은 높은 광학순도를 구비하고 품질이 안정적이어서, 대규모 공업화 생산에 적합하다.
Description
관련 청구의 교차 인용
본 청구는 2018년 08월 28일 중국특허국에 제출한 청구번호 201810991670.2, 명칭 “일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 제조방법”의 중국 특허청구에 대한 우선권을 요구하는바, 그 전부의 내용은 인용을 통해 본 청구에 결부되었다.
기술영역
본 공개는 유기합성 영역에 관한 것으로서, 구체적으로 말하면 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
에이즈는 일종 위해성이 극히 큰 전염병으로서, 에이즈 바이러스(HIV바이러스) 감염으로 기인된다. Bictegravir는 Gilead사에서 개발한 HIV 치료 약물로서 Bictegravir(50mg), Emtricitabine(200mg)과 Tenofovir alafenamide(25mg) 3종 성분으로 구성된 약물인 Biktarvy는 2018년 2월 8일 FDA의 승인을 거처 미국에서 출시되었다. 그중, Bictegravir의 구조식은 아래와 같다.
(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올은 합성Bictegravir의 중요한 중간체로서, (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올에는 두개의 카이랄 센터를 포함하는바, 이왕의 합성 방안에는 주로 카이랄 분해와 카이랄 소스 합성을 포함한다. 그중, 카이랄 분해에는 효소로 진행하는 효소 분해 및 카이랄 산으로 분해하는 화학분해가 포함된다. 하지만, 카이랄 분해의 이론 수율은 50%에 불과하고 실제 수율은 30%~45%에 불과하여 원료의 대량 낭비를 초래한다. 이에 반해 카이랄 소스 합성은 자체적으로 구비한 카이랄 원료로 합성하여 원료의 이용율을 크게 높일수 있으나 카이랄 원료 합성이 힘들고 가격이 높아 경제적 원가가 높은 단점이 있다.
본 공개의 목적은 예컨대 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염을 포함하는 제조방법을 제공하는바, 그 원료가 간단하고 쉽게 구할수 있고, 원료 이용율이 높으며 생산 원가가 낮은 장점이 있다. 또한 조작이 간단하고 조건이 까다롭지 않고 얻어낸 제품의 광학 순도가 높고 품질이 안정적으로 규모화 생산에 적합하다.
본 공개의 목적은 예컨대 일종 합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염을 포함하는 용도에 사용되는 중간체를 제공하는 것으로, 그 제조가 간단하고 내원이 광범위하며 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 대량 생산에 적합하다.
본 공개는 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 제조방법을 제공하는바 다음을 포함한다:
N-하이드록삼산화합물을 원료로 하여 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 통해 중간체I을 얻는다.
중간체I에 대한 수소화 환원을 통해 중간체II를 얻는다.
중간체II에 대한 아미드 결합 단열을 통해 중간체III을 얻는다.
중간체III에 대한 수소화 환원을 통해 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올을 얻는다.
그중, N-하이드록삼산화합물의 구조식은 , 중간체I의 구조식은 , 중간체II의 구조식은 , 중간체III의 구조식은 , (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 구조식은 이다;
식에서 R은 C1~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택한다.
본 공개는 그외 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올염의 제조방법을 제공하는바, 다음을 포함한다:
카이랄 N-하이드록삼산화합물을 원료로 하여 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 통해 중간체I을 얻는다.
중간체I에 대한 수소화 환원을 통해 중간체II를 얻는다.
중간체II의 아미드 결합 산 촉매하에서 알코올 분해를 통해 중간체III의 염을 얻는다.
중간체III의 염을 수소화 환원을 하여 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 염을 얻는다.
그중, 카이랄 N-하이드록삼산화합물의 구조식은 , 중간체I의 구조식은 , 중간체II의 구조식은 , 중간체III의 염의 구조식은 , (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 염의 구조식은 이다;
식에서 R은 C1~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택하고, HA는 HCl, HBr, H2SO4, HOTs와 HOMs에서 선택한 임의의 일종이다.
본 공개는 그외 일종 합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올에 사용되는 아마이드 중간체를 제공하는바, 그 구조식은
식에서 R은 C1~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택한다.
본 공개는 그외 일종 합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올에 사용되는 아민염 중간체를 제공하는바, 그 구조식은
또는
식에서 HA는 HCl, HBr, H2SO4, HOTs와 HOMs에서 선택한 임의의 일종이다.
본 공개는 그외 아래의 식의 화합물을 중간체합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올에 사용되는 용도로 사용한다.
식에서 R은 C1~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택한다.
본 공개는 그외 아래의 식의 화합물 또는 그 염을 중간체합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올에 사용되는 용도로 사용한다.
,
그중 전술한 화합물의 염은이고,
HA는 HCl, HBr, H2SO4, HOTs와 HOMs에서 선택한 임의의 일종이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 C2~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필, 이소프로필기와 삼차 부틸로 구성된 그룹에서 선택한다. 예컨대, R은 삼차 부틸이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필, 이소프로필기와 삼차 부틸을 포함한 그룹에서 선택한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 삼차 부틸이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 페닐기 및 치환 페닐기에서 선택하고, 바람직하게 R은 페닐기이다.
본 공개실시예의 유익한 효과는 최소한 다음을 포함한다:
본 공개실시예는 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 제조방법을 제공하는바, N-하이드록삼산화합물 중의 카이랄 센터를 카이랄로 하여 유도하고, 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 하여 목표 생성물의 두개의 카이랄 센터를 구축한다. N-하이드록삼산화합물은 하이드록실아민을 통해 진일보하게 파생을 거쳐 얻어내며 내원이 광범위하고 염가에 쉽게 얻을수 있을 뿐더러 원료 원가도 효과적으로 절감할 수 있다. 이 제조방법은 고안이 합리하고 조작이 간단하며 반응조건이 까다롭지 않아 좋은 원자 경제성을 구비하였다. 또한 그 입체 선택성이 좋고 제조를 통해 얻어낸 제품은 높은 광학 순도는 물론, 품질이 안정적이어서 대규모 공업화 생산에 적합하다.
본 공개실시예는 그외 일종 합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염에 사용되는 중간체를 제공하는바, 그 제조가 간단하고 원료원이 광범위하여 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 대량 생산에 적합하다.
본 공개 실시예의 목적, 기술방안과 장점에 대한 요해를 돕기 위해 아래에 본 공개실시예 중의 기술방안에 대해 더 명확하고 완전하게 설명하고자 한다. 실시예에서 구체 조건을 명기하지 않은 부분은 상규 조건이나 제조업체 건의 조건에 따라 진행된다. 사용 시제 또는 계기의 생산업체를 명기하지 않은 부분은 시중에서 판매되는 상규 계측기 제품을 구매하여 사용하였다.
본 문에서 별도로 정의하는 경우를 제외하고, 본 공개와 결부되어 사용되는 과학과 기술 용어는 본 영역의 보통 기술자가 통상적으로 이해하는 함의를 갖고 있다. 아래에 사례성 방법과 소재를 묘사하기로 한다. 단, 본 문장에서 묘사한 유사하거나 동등한 방법과 소재 역시 본 공개에 사용될 수도 있다.
아래에 본 공개실시예의 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 제조방법에 대해 구체적으로 설명하기로 한다.
본 공개실시예는 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 제조방법을 제공하는바 다음을 포함한다:
N-하이드록삼산화합물을 원료로 하여 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 통해 중간체I을 얻는다.
중간체I에 대한 수소화 환원을 통해 중간체II를 얻는다.
중간체II에 대한 아미드 결합 단열을 통해 중간체III을 얻는다.
중간체III에 대한 수소화 환원을 통해 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올을 얻는다.
그중, N-하이드록삼산화합물의 구조식은 , 중간체I의 구조식은 , 중간체II의 구조식은 , 중간체III의 구조식은 , (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 구조식은 이다;
식에서 R은 C1~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택한다.
그중, C1~C4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필, 이소프로필기, 삼차 부틸 등을 포함하나 이에 국한하지 아니한다. C6~C10아릴기는 페닐기, 나프틸 및 치환 페닐기를 포함하나 이에 국한하지 아니한다. 치환 페닐기는 인접자리, 가운데자리, 맞은편자리 중의 최소 한기 자리가 알킬기, 할로겐, 니트로기, 알콕시기 등에 의해 대체된 페닐기이다. 일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 페닐기이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 C2~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필, 이소프로필기와 삼차 부틸로 구성된 그룹에서 선택한다. 예컨대, R은 삼차 부틸이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필, 이소프로필기와 삼차 부틸을 포함한 그룹에서 선택한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 삼차 부틸이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 N-하이드록삼산화합물과 사이클로펜타디엔의 반응은 산화제가 존재하는 상황에서 진행된다. 산화제의 작용하에서 N-하이드록삼산화합물사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 통해 중간체I을 얻는다. 그중, 산화제는 과옥소산염, 산소, 과산화수소수와 NBS(N-Bromosuccinimide) 중의 최소 일종을 포함한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체I에 대해 수소화 환원을 하고, 수소 분위기에서 팔라듐 카본을 또는 레이니니켈 촉매제로 하는 조건하에서 진행한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체I에 대해 수소화 환원을 하고, 활성이 높은 팔라듐 카본을 촉매제로 삼을 경우, 수소 압력은 0.05~0.1MPa로 통제해야 하고, 온도는 -10~15℃의 조건에서 진행한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체I에 대해 수소화 환원을 하고, 활성이 낮은 레이니니켈을 촉매제로 하고, 수소 압력은 0.1~2MPa로 통제해야 하고, 온도는 -10~15℃의 조건에서 진행한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체II의 아미드 결합에 대한 가수 분해를 하되, 산 또는 알카리의 촉매하에서 진행한다. 그중, 산에는 염산, 브로민화 수소, 황산, p-톨루엔설폰산과 메탄술폰산 중의 최소 일종을 포함하고, 알카리에는 암모니아 가스, 히드라진 하이드레이트, 히드록실아민수 용액, 나트륨메톡시드와 나트륨에톡시드 중의 최소 일종을 포함한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체II의 아미드 결합에 대한 가수 분해를 하되, 알카리 촉매하에서 진행하며, 반응온도는 -10~40℃이다. 반응이 끝난후 반응액에 대해 산화를 하고 수상을 수집한후 다시 알칼리화 추출을 하여 중간체III을 얻는다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체II의 아미드 결합에 대한 가수 분해를 하되 산 촉매하에서 진행하며, 반응온도는 0~60℃이다. 반응이 끝난후 직접 농축을 통해 용제를 제거한후 중간체III의 염을 얻는다. 주의할 점은 설사 얻어 낸 것은 중간체III의 염이라 할지라도, 산 촉매와 알칼리 촉매는 본질적으로 큰 구별이 없다. 중간체III을 얻은 염은 직접 수소화 반응을 할수 있다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체III 또는 그 염에 대한 수소화 환원을 하고, 수소 분위기에서 팔라듐 카본을 촉매제로 하는 조건하에서 진행한다. 중간체I의 수소화 환원에 비해, 중간체III의 수소화 조건이 더 까다롭기에, 활성이 높은 팔라듐 카본을 촉매제로 해야 하고, 수소 압력은 0.1~1MPa, 온도는 20~50℃에서 진행한다.
본 공개실시예 그외 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올염의 제조방법을 제공하는바 다음을 포함한다:
카이랄 N-하이드록삼산화합물을 원료로 하여 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 통해 중간체I을 얻는다.
중간체I에 대한 수소화 환원을 통해 중간체II를 얻는다.
중간체II의 아미드 결합 산 촉매하에서 알코올 분해를 통해 중간체III의 염을 얻는다.
중간체III의 염을 수소화 환원을 하여 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 염을 얻는다.
그중, 카이랄 N-하이드록삼산화합물의 구조식은 , 중간체I의 구조식은 , 중간체II의 구조식은 , 중간체III의 염의 구조식은 , (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 염의 구조식은 이다;
식에서 R은 C1~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택하고, HA는 HCl, HBr, H2SO4, HOTs와 HOMs에서 선택한 임의의 일종이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체II의 아미드 결합에 대한 알코올 분해를 하되, 산의 촉매하에서 반응온도 0~60℃의 조건에서 진행한다. 산은 HCl, HBr, H2SO4, HOTs와 HOMs 중의 최소 일종을 포함한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체III의 염에 대한 수소화 환원을 하고, 수소 분위기에서 팔라듐 카본을 또는 레이니니켈 촉매제로 하는 조건하에서 진행한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체III의 염을 수소화 환원을 하는바, 팔라듐 카본을 촉매제로 하고, 수소 압력은 0.1~1MPa, 온도 20~50℃의 조건에서 진행한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 중간체III의 염을 수소화 환원을 하는바, 레이니니켈을 촉매제로 하고, 수소 압력은 0.1~2MPa, 온도 20~50℃의 조건에서 진행한다.
본 공개 실시예는 또한 일종 합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올에 사용되는 아마이드 중간체를 제공하는바, 그 구조식은
식에서 R은 C1~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 페닐기 및 치환 페닐기에서 선택하고, 예컨대, R은 페닐기이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 C2~C4알킬기 또는 C6~C10아릴기에서 선택한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필, 이소프로필기와 삼차 부틸로 구성된 그룹에서 선택한다. 바람직하게 R은 에틸기, n-프로필, 이소프로필기와 삼차 부틸로 구성된 그룹에서 선택하며, 예컨대, R은 삼차 부틸이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필, 이소프로필기와 삼차 부틸을 포함한 그룹에서 선택한다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 R은 삼차 부틸이다.
본 공개 실시예는 또한 일종 합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올에 사용되는 아민염 중간체를 제공하는바, 그 구조식은
또는
식에서 HA는 HCl, HBr, H2SO4, HOTs와 HOMs에서 선택한 임의의 일종이다.
일종 또는 여러가지 실시방식에서 HA는 HCl에서 선택한다.
아래에 실시예를 결부하여 본 공개의 특징과 성능에 대해 진일보하게 설명하고자 한다.
실시예1
본 실시예는 일종 중간체I의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 83.5g N-하이드록삼산화합물((R)-N,2-디히드록시-2-페나세트아미드)과 300mL 메틸알코올을 주입하여 완전히 용해될 때까지 교반하여 -10℃ 좌우로 냉각한후 사이클로펜타디엔을 주입하고, 다시 과요오드산 나트륨 수용액을 떨구어 넣는다. 완전하게 반응한후 여과하여 여과액을 수집하고, 여과액에 포화 아황산 수소 나트륨을 넣어 급속냉각 반응을 하고, 감압 농축으로 메틸알코올을 증발시킨후 수상에 초산에틸을 2회 추출하고, 추출액을 통합하여 무수 황산나트륨건조, 여과, 농축중간체I을 얻는다(99.7g,수율: 86.3% , dr=3.5/1, 재결정후de>95%).
실시예2
본 실시예는 일종 중간체I의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 25g N-하이드록삼산화합물((R)-N,2-디히드록시-2-페나세트아미드), 200mL 테트라히드로퓨란, 1mol% 염화 제일구리 촉매제와 피리딘을 주입한후 다시 신규 증발 사이클로펜타디엔을 넣어 골고루 섞는다. 반응용 플라스크에 완전한 반응이 될때까지 지속적으로 산소를 주입한다. 반응액에 5% 에틸 렌디아민 트라아세트산(EDTA)용액을 넣어 충분히 교반후 정치시켜 여과하고, 여과액을 농축하여 테트라히드로퓨란을 증발시키며, 수상용 초산에틸을 3회 추출한후 추출액을 통합하여 무수 황산나트륨건조, 여과, 농축후 중간체I을 얻는다(22.4g, 수율: 64.8% , dr=1.5/1).
실시예3
본 실시예는 일종 중간체I의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 50g N-하이드록삼산화합물((R)-N,2-디히드록시-2-페나세트아미드), 250mL 테트라히드로퓨란, 0.05g[Ir(COD)Cl]촉매제와 사이클로펜타디엔을 주입하여 반응액을 0℃ 좌우로 냉각한후 30% 과산화수소수 용액을 떨구어 넣는다. 반응이 끝나면 메틸에테르를 넣어 추출하고, Organic phase용 무수 황산나트륨을 건조, 여과, 농축후 중간체I을 얻는다(63g, 수율: 91.1% , dr=3/1).
실시예4
본 실시예는 일종 중간체I의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 100g N-하이드록삼산화합물((R)-N,2-디히드록시-2-삼차 부틸아세트아마이드), 300mL다이클로로메테인, 피리딘, 사이클로펜타디엔을 주입하여 반응액을 -20℃ 좌우로 냉각하고, 반응용 플라스크에 N-브로모 석신이미드(NBS)을 넣은후 반응이 끝나면 물을 넣어 급속냉각 반응을 시켜 정치하여 분층하고, 수상용 다이클로로메테인을 추출후 Organic phase를 통합한다. Organic phase용 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축후 중간체I을 얻는다(85g, 수율: 59.2% , dr=4.5/1).
실시예5
본 실시예는 일종 중간체II의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은,
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
수소화 가마에 12.0g중간체I, 100mL 메틸알코올, 0.6g 10% Pd/C를 넣고 덮개를 닫은후 질소로 가마 내 공기를 치환한후 다시 수수로 가마 내 질소를 치환하고, 수소를 0.1MPa 충전하여 온도를 약 -5℃으로 통제하면서 반응시킨다. 반응이 끝난후 가마 내 잔여 가스를 배출하고, 질소를 전환한후 덮개를 열어 가마 내 반응액을 꺼내어, 여과, 농축후 제품을 얻고, 재결정후 중간체II를 얻는다(흰색 고체, 7.6g, 수율: 62.8%).
본 실시예에서 제공하는 중간체II의 표징은 아래와 같다:
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ ppm 7.21-7.41(m, 5H), 5.23(d, 1H, J=6.4Hz), 4.84(s, 1H), 4.66(s, 1H), 4.25(d, 1H, J= 6.8Hz), 1.95-2.10(m, 1H), 1.69-1.75(m, 1H), 1.53-1.65(m, 2H), 1.39-1.52(m, 1H), 0.92-1.05(m, 1H).
13C-NMR(CDCl3, 100MHz): δ ppm 169.52, 145.53, 139.01, 128.23, 128.04, 127.42, 80.54, 71.12, 57.38, 38.31, 28.07, 27.84.
HRMS: 측정값은 234.1169, 이론 값은 234.1125(C13H16NO3 +에 따라 계산).
실시예6
본 실시예는 일종 중간체II의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은,
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
수소화 가마에 41.2g 중간체I, 100mL 메틸알코올, 11g 레이니니켈을 넣은후 덮개를 닫고, 질소로 가마 내 공기를 치환한후 다시 수소로 가마 내 질소를 치환하고, 수소를 0.1MPa 충전하여 15℃에서 반응시킨다. 반응이 끝난후 가마 내 잔여 가스를 제거하고, 질소를 치환한후 덮개를 열고, 가마 내 반응액을 꺼내 여과, 농축후 중간체II를 얻는다(38.5g, 수율: 92.6%).
실시예7
본 실시예는 일종 중간체II의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은,
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
수소화 가마에 12.0g중간체I, 50mL 테트라히드로퓨란, 2.2g레이니니켈을 넣고, 덮개를 닫은후 질소로 가마 내 공기를 치환하고, 다시 수소로 가마 내 질소를 치환한후 수소를 2.0MPa 충전하여 -5℃ 보온 상태에서 반응시킨다. 반응이 끝난후 가마 내 잔여가스를 제거하고, 질소를 치환한후 덮개를 열어 가마 내 반응액을 추출하여 여과, 농축후 중간체II를 얻는다(9.73g, 수율: 80.3%).
실시예8
본 실시예는 일종 중간체III의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
스테인리스 압력가마에, 5g중간체II, 25mL 25% 암모니아/메틸알코올 용액을 넣고, 덮개를 닫아, 온도를 약 40℃로 올려서 반응시킨다. 반응이 끝나면 잔여가스를 제거하고, 반응액을 꺼내 감압 농축후 농축을 통해 얻은 잔여물질에 메틸기삼차 부틸에테르와 2M 염산수 용액을 넣어 분층을 하고, 수층 2M 수산화나트륨으로 알칼리화를 한후 다음으로 메틸에테르로 추출하여 추출액을 통합하고, 무수 황산마그네슘 건조, 여과, 농축후 중간체III을 얻는다(1.2g, 수율: 56.7%).
실시예9
본 실시예는 일종 중간체III의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 10g중간체II, 30mL 메틸알코올, 80% 히드라진 하이드레이트용액을 넣어 25℃ 보온 상태에서 반응시킨다. 반응이 끝난후 2M 염산용액을 넣어 산화하고 다이클로로메테인을 추출하여, 수상2M 수산화나트륨으로 알칼리화를 한후 다시 다이클로로메테인로 추출하고, 추출액을 통합하여 무수 황산마그네슘 건조, 여과, 농축후 중간체III을 얻는다(2.6g, 수율: 61.3%).
실시예10
본 실시예는 일종 중간체III의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 10g 중간체II, 30mL 메틸알코올, 50% 히드록실아민수 용액을 주입하여 온도를 50℃로 올려 반응시킨다. 반응이 끝난후 2M 염산용액을 넣어 산화하고, 메틸알코올을 증발시켜 수상용 다이클로로메테인을 추출하고, 수상은 다시 2M 수산화나트륨으로 알칼리화한 다음 다이클로로메테인으로 수상을 추출한후 추출액을 통합하여 무수 황산마그네슘 건조, 여과, 농축후 중간체III을 얻는다(3.2g, 수율: 75.4%).
실시예11
본 실시예는 일종 중간체III의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 17.50g 중간체II, 20% 나트륨메톡시드메틸알코올 용액을 주입하여 온도를 -10℃로 낮추어 반응시킨다. 반응이 끝나면 2M 염산 산화반응액으로, 증류로 산화액 중의 메틸알코올을 제거한후 수상용 다이클로로메테인을 추출한 다음 2M 수산화나트륨으로 알칼리화, 다시 다이클로로메테인으로 추출한후 추출액을 통합하여 무수 황산마그네슘 건조, 여과, 농축후 중간체III을 얻는다(6.1g제품, 수율82.1%).
실시예12
본 실시예는 일종 중간체III의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 17.50g 중간체II, 20mL 무수 에틸알코올을 주입하여 10℃까지 강온시키고, 다시 나트륨메톡시드를 넣어 10℃를 유지하면서 반응을 끝낸다. 반응이 끝나면 2M 염산용액으로 산화하고, 산화액 중의 에틸알코올을 증류시키고, 수상용 다이클로로메테인을 추출한후 다음으로 2M 수산화나트륨으로 알칼리화, 다시 다이클로로메테인으로 추출한후 추출액을 통합하여 무수 황산마그네슘 건조, 여과, 농축후 중간체III을 얻는다(6.0g제품, 수율80.7%).
실시예13
본 실시예는 일종 중간체III의 염산염의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 5g중간체II를 주입하고, 다시 30mL 4M의 염화수소/메틸알코올 용액을 넣어 0℃에서 원료가 소실될 때까지 반응시킨다. 반응액을 농축하여 흰색 고체를 얻고, 아세톤으로 세척하여 여과, 건조후 중간체III의 염산염을 얻는다(1.9g, 수율: 65.2%).
본 실시예에서 제공하는 중간체III의 표징은 아래와 같다:
1H-NMR(D2O, 400MHz): δ ppm 5.02-5.04(m, 1H), 4.51-4.54(m, 1H), 2.14-2.21(m, 2H), 1.92-1.99(m, 2H), 1.87-1.92(m, 2H).
13C-NMR(D2O, 100MHz): δ ppm 82.37, 60.04, 37.70, 28.09, 23.86.
HRMS: 측정값은 100.0814, 이론 값은 100.0757.(C5H10NO+에 따라 계산).
실시예14
본 실시예는 일종 중간체III의 브롬화수소산염의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 5g 중간체II를 주입한후 다시 30mL 2M의 브로민화 수소/에틸알코올 용액을 넣어 10℃에서 원료가 소실될 때까지 반응시킨다. 반응액을 농축하여 흰색 고체를 얻고, 메틸기삼차 부틸에테르를 넣어 세척하여 여과, 건조후 중간체III의 브롬화수소산염을 얻는다(흰색 고체, 2.1g, 수율: 54.4%).
실시예15
본 실시예는 일종 중간체III의 황산염의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 8.5g 중간체II을 주입한후 다시 3mL 농황산, 30mL 메틸알코올 용액을 넣어 25℃에서 원료가 소실될 때까지 반응시키고, 농축후 흰색 고체를 얻고, 초산에틸을 넣어 세척하여 여과, 건조후 중간체III의 황산염을 얻는다(흰색 고체, 3.3g, 수율46.6%).
실시예16
본 실시예는 일종 중간체III의 토실산염에 대한 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 3.5g 중간체II를 주입한후 다시 2.85g p-톨루엔설폰산, 35mL 메틸알코올을 넣어 온도를 60℃까지 올려 완전히 반응될 때까지 반응시킨다. 감압 농축후 잔여물질은 아세톤으로 세척하여 여과, 건조후 중간체III의 토실산염을 얻는다(흰색 고체, 2.2g, 수율54.0%).
실시예17
본 실시예는 일종 중간체III의 메탄술폰산염의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 3g중간체II, 1.6g메탄술폰산, 30mL 메틸알코올을 주입한다. 온도를 40℃까지 상승시켜 원료가 소실될 때까지 반응시킨다. 감압 농축, 중간체III의 메탄술폰산염을 얻는다(유상 액체).
실시예18
본 실시예는 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 3.2g 중간체III, 20mL 메틸알코올, 0.3g 10% 팔라듐 카본을 주입한다. 수소를 0.1MPa 충전하여 30℃ 24시간 반응시킨다. 여과, 농축을 통해 초벌제품을 얻고, 아세톤으로 세척하여 여과, 건조후 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올을 얻는다(흰색 고체, 2.6g, 수율: 81.0% , 광학순도>99.5%).
본 실시예에서 제공하는 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 표징은 아래와 같다:
1H-NMR(D2O, 400MHz): δ ppm 4.28-4.32(m, 1H), 3.61-3.67(m, 1H), 2.13-2.21(m, 1H), 2.02-2.11(m, 1H), 1.70-1.86(m, 3H), 1.60-1.66(m, 1H).
실시예19
본 실시예는 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 염산염의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
반응용 플라스크에 12g 중간체III, 60mL메틸기삼차 부틸에테르, 1.0g 10% 팔라듐 카본을 주입한다. 수소를 1.0MPa 충전하여 20℃ 24시간 반응시킨다. 여과를 통해 촉매제를 제거하고, 여과액에 건조 HCl기체를 통과시켜 완전하게 반응시킨후 여과, 건조후 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 염산염을 얻는다(흰색 고체, 9.7g, 수율: 58.2% , 광학순도>99.5%).
실시예20
본 실시예는 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 염산염의 제조방법을 제공하는바, 그 반응식은
구체 제조방법은 다음을 포함한다:
12.7g 중간체III의 염산염을 200mL 이소프로필 알코올로 용해시키고, 이 용액을 스테인리스 응용가마에 넣은후 2.3g 팔라듐 카본을 넣어 가마 내 기체를 치환한후 수소를 1.0MPa 충전하여 온도를 50℃로 올려 반응시킨다. 반응이 끝난후 반응액을 꺼재, 여과를 통해 촉매제를 제거하여 농축후 잔여물질에 60mL무수 아세토나이트릴을 넣어 분산시키고, 여과 및 건조후 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 염산염을 얻는다(흰색 고체, 5.76g, 수율: 45.3% , 광학순도>99.5%).
이상을 종합하면 본 공개실시예는 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 제조방법을 제공하는바, N-하이드록삼산화합물 중의 카이랄 센터를 카이랄로 하여 유도하고, 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 하여 목표 생성물의 두개의 카이랄 센터를 구축한다. N-하이드록삼산화합물은 하이드록실아민을 통해 진일보하게 파생을 거쳐 얻어내며 내원이 광범위하고 염가에 쉽게 얻을수 있을 뿐더러 원료 원가도 효과적으로 절감할 수 있다. 이 제조방법은 노선이 합리하고 조작이 간단하며 반응조건이 까다롭지 않아 좋은 원자 경제성을 구비하였다. 또한 그 입체 선택성이 좋고 제조를 통해 얻어낸 제품은 높은 광학 순도는 물론, 품질이 안정적이어서 대규모 공업화 생산에 적합하다.
본 공개실시예는 그외 일종 합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염에 사용되는 중간체를 제공하는바, 제조가 간단하고, 내원이 광범위하여 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 대량생산에 적합하다.
이상의 내용은 본 공개의 실시예에 불과하며, 본 공개의 제한에 사용되는 것이 아니다. 본 영역의 기술자라면 본 공개에 대한 다양한 변경과 변화가 가능하다. 무릇 본 공개의 정신과 원칙 내에서 행한 임의의 변경, 동등한 교체, 개선 등은 모두 본 공개의 보호 범주에 속해야 할것이다.
본 공개실시예는 일종(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 제조방법을 제공하는바, N-하이드록삼산화합물 중의 카이랄 센터를 카이랄로 하여 유도하고, 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 통해 목표 생성물의 두개의 카이랄 센터를 구축한다. N-하이드록삼산화합물은 하이드록실아민을 통해 진일보하게 파생을 거쳐 얻어내며 내원이 광범위하고 염가에 쉽게 얻을수 있을 뿐더러 원료 원가도 효과적으로 절감할 수 있다. 이 제조방법은 노선이 합리하고 조작이 간단하며 반응조건이 까다롭지 않아 좋은 원자 경제성을 구비하였다. 또한 그 입체 선택성이 좋고 제조를 통해 얻어낸 제품은 높은 광학 순도는 물론, 품질이 안정적이어서 대규모 공업화 생산에 적합하다.
본 공개실시예는 그외 일종 합성(1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염에 사용되는 중간체를 제공하는바, 제조가 간단하고, 내원이 광범위하여 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올 및 그 염의 대량생산에 적합하다.
Claims (23)
- (1R,3S)-3-아미노-1-사이클로펜탄올의 제조 방법으로서,
카이랄 N-하이드록삼산 화합물을 원료로 하여 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 통해 중간체I을 얻고,
상기 중간체I에 대한 수소화 환원을 통해, 중간체II를 얻고,
상기 중간체II의 아미드 결합을 가수분해, 암모니아 분해, 하이드라진 분해 또는 알코올 분해를 하여, 중간체III을 얻고,
상기 중간체III에 대한 수소화 환원을 통해, (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올을 얻는 것을 포함하고;
여기서, 상기 카이랄 N-하이드록삼산 화합물의 구조식은 이고, 상기 중간체I의 구조식은 이며, 상기 중간체II의 구조식은 이고, 상기 중간체III의 구조식은 이며, 상기 (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 구조식은 이고;
상기 구조식에서 R은 C1 내지 C4알킬기 또는 C6 내지 C10아릴기에서 선택되는, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 R은 C2 내지 C4알킬기 또는 C6 내지 C10아릴기에서 선택되는, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필, 이소프로필기 및 삼차 부틸로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 상기 R은 에틸기, n-프로필, 이소프로필기 및 삼차 부틸로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 상기 R은 삼차 부틸인, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 R은 페닐기 및 치환 페닐기 중에서 선택되거나, 상기 R은 페닐기인, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 N-하이드록삼산 화합물과 상기 사이클로펜타디엔의 반응은 산화제가 존재하는 상황에서 진행되며, 상기 산화제는 과옥소산염, 산소, 과산화수소수 및 NBS 중의 적어도 하나를 포함하는, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 중간체 I에 대한 수소화 환원은,
수소 분위기에서 팔라듐 카본 또는 레이니 니켈을 촉매제로 하는 조건하에서 진행되고,
팔라듐 카본을 촉매제로 하는 경우, 수소 압력은 0.05~0.1MPa, 온도는 -10~15℃인 조건에서 진행되고,
또는 레이니 니켈을 촉매제로 하는 경우, 수소 압력은 0.1~2MPa, 온도는 -10~15℃인 조건에서 진행되는, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 중간체II의 아미드 결합에 산 또는 알칼리 촉매 하에서 암모니아 분해 또는 알코올 분해를 진행하는, 제조 방법. - 제7항에 있어서,
상기 산은 염산, 브로민화 수소, 황산, p-톨루엔설폰산 및 메탄술폰산 중 적어도 하나를 포함하는, 제조 방법. - 제7항에 있어서,
상기 알칼리는 암모니아 가스, 히드라진 하이드레이트, 히드록실아민 수용액, 나트륨메톡시드 및 나트륨에톡시드 중 적어도 하나를 포함하는, 제조 방법. - 제9항에 있어서,
상기 중간체 II의 아미드 결합의 암모니아 분해 또는 알코올 분해는, 상기 알칼리 촉매 하에서 진행되며, 반응 온도는 -10 내지 40℃인, 제조 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중간체 III에 대한 수소화 환원은,
수소 분위기에서 팔라듐 카본 또는 레이니 니켈을 촉매제로 하는 조건하에서 진행되고,
팔라듐 카본을 촉매제로 하는 경우, 수소 압력은 0.1~1MPa, 온도 20~50℃인 조건에서 진행되고,
또는 레이니 니켈을 촉매제로 하는 경우, 수소 압력은 0.1~2MPa, 온도 20~50℃인 조건에서 진행되는, 제조 방법. - (1R,3S)-3-아미노-1-사이클로펜탄올 염의 제조방법으로서,
카이랄 N-하이드록삼산 화합물을 원료로 하여 사이클로펜타디엔과 비대칭 고리화 첨가 반응을 통해 중간체I을 얻고,
상기 중간체 I에 대한 수소화 환원을 통해, 중간체II를 얻고,
상기 중간체 II의 아미드 결합을 산 촉매 하에서 알코올 분해 하여, 중간체 III의 염을 얻고,
상기 중간체 III의 염에 대한 수소화 환원을 통해, (1R,3S)-3-아미노-1-사이클로펜탄올의 염을 얻고,
여기서, 상기 카이랄 N-하이드록삼산 화합물의 구조식은 이고, 상기 중간체 I의 구조식은 이며, 상기 중간체 II의 구조식은 이고, 상기 중간체 III의 염의 구조식은 이며, 상기 (1R,3S)-3-아미노-1-사이클로펜탄올의 염의 구조식은 이고;
상기 구조식에서 R은 C1 내지 C4알킬기 또는 C6 내지 C10아릴기에서 선택되고, HA는 HCl, HBr, H2SO4, HOTs 및 HOMs에서 선택되는 일종인, 제조 방법. - 제12항에 있어서,
상기 중간체 II의 아미드 결합에 대한 알코올 분해는 상기 산 촉매 하에서 반응 온도 0~60℃의 조건에서 진행되는, 제조 방법. - 제13항에 있어서,
상기 산은 HCl, HBr, H2SO4, HOTs 및 HOMs 중 적어도 하나를 포함하는, 제조 방법. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중간체 III의 염에 대한 수소화 환원은,
수소 분위기에서 팔라듐 카본 또는 레이니 니켈을 촉매제로 하는 조건하에서 진행되고,
팔라듐 카본을 촉매제로 하는 경우, 수소 압력은 0.1~1MPa, 온도 20~50℃인 조건에서 진행되고,
또는 레이니 니켈을 촉매제로 하는 경우, 수소 압력은 0.1~2MPa, 온도 20~50℃인 조건에서 진행되는, 제조 방법 - (1R,3S)-3-아미노기-1-사이클로펜탄올의 합성에 사용되는 아미드 중간체로서,
상기 중간체의 구조식은
이고,
상기 구조식에서 R은 C1 내지 C4 알킬기 또는 C6 내지 C10 아릴기에서 선택되는 아미드 중간체. - 제16항에 있어서,
상기 R은 C2 내지 C4 알킬기 또는 C6 내지 C10 아릴기에서 선택되는, 아미드 중간체. - 제16항에 있어서,
상기 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필, 이소프로필기, 및 삼차 부틸로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R은 에틸기, n-프로필, 이소프로필기 및 삼차 부틸로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R은 삼차 부틸인, 아미드 중간체. - 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 R은 페닐기 및 치환 페닐기 중에서 선택되거나, 또는 상기 R은 페닐기인, 아미드 중간체.
- (1R,3S)-3-아미노-1-사이클로펜탄올의 합성에 사용되는 아민염 중간체로서,
상기 중간체의 구조식은
이고,
HA는 HCl, HBr, H2SO4, HOTs 및 HOMs 중에서 선택되는 일종인, 아민염 중간체. - 제20항에 있어서,
상기 HA는 HCl로부터 선택되는, 아민염 중간체. - 하기 식의 구조를 가지고,
중간체로서 (1R,3S)-3-아미노-1-사이클로펜탄올의 합성에 사용되는, 화합물로서
상기 식에서, R은 C1 내지 C4알킬기 또는 C6 내지 C10아릴기에서 선택되거나, 또는, R은 C2 내지 C4알킬기 또는 C6 내지 C10아릴기에서 선택되는, 화합물. - (1R,3S)-3-아미노-1-사이클로펜탄올의 합성에 사용되는 화합물의 염으로서,
상기 염은
의 구조를 가지며,
상기 HA는 HCl, HBr, H2SO4, HOTs 및 HOMs 중에서 선택되는 일종인, 화합물의 염.
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