CN107406444B - 一种吡喹酮的制备方法及其中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡喹酮的制备方法及其中间体。所述方法以β‑苯乙胺为起始原料，经与氯乙酰氯、乙醇胺和环己甲酰氯依次发生缩合、取代和酰化反应后，再经氧化和环合反应后即制得目标产物吡喹酮。本发明还公开了制备吡喹酮的两个关键中间体式IV和式V化合物。本发明方法工艺设计合理、简洁，反应条件温和、经济环保，原料价廉易得，关键中间体易于制得，反应总收率高(≥60％)，获得的目标产物式I化合物吡喹酮纯度高(HPLC测定纯度≥99.8％)，因而易于实现工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种抗寄生虫病药物吡喹酮的制备方法及其中间体，具体涉及一种改进的吡喹酮的制备方法和如式IV、式V所示的中间体化合物，以及所述中间体化合物的制备方法及其用途。
背景技术
吡喹酮(Praziquantel)是一种广谱性抗寄生虫病药物，适用于日本血吸虫病、埃及血吸虫病、曼氏血吸虫病、并殖吸虫病(肺吸虫病)、华支睾吸虫病、包虫病、囊虫病、孟氏裂头蚴病、姜片虫病、缔虫病等的治疗，尤其适用于日本血吸虫病和华支睾吸虫病的治疗。吡喹酮自1980年在德国率先以商品名称“Cesol”上市后，很快成为治疗蠕虫病的首选药物。其化学结构如下式I所示：
德国专利DE 2504250和DE 2508947分别先后公开了以异喹啉为起始原料合成吡喹酮的方法，该方法是目前国内外应用最广泛的合成方法。但是由于其工艺步骤较长(长达8步)，因而收率偏低，仅为15％左右；并且该制备过程需要用到氰化物等剧毒化学品，需在高压加氢下操作，危险性大、易发生事故。此外，该方法还存在三废排放量大，环保治理费用高等缺点，因而严重限制了其进一步大规模工业化生产。
韩国专利KR 2002076486公开了以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇等为原料来合成吡喹酮的方法，其反应步骤相对有所减少，且去除了氰化物。但是该工艺中使用的氨基乙醛缩二甲醇价格相对较高，反应活性和选择性较低，需要在较高温度下反应，并会引起副反应，因而不利于工业化生产。
中国专利申请CN 1683346A公开了一种以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇以及环己甲酰氯为原料，经缩合、环化、酰化合成吡喹酮的方法。该方法工艺简单，环境友好，合成步骤少，总收率可超过50％。但是由于其采用的原料卤代乙醛缩醇价格较高，反应活性和选择性较低，并且原料氨基乙酰卤盐酸盐稳定性较差，易变质，因而同样也不利于工业化生产。
发明内容
鉴于上述现有技术的各种不足，本发明一方面提供一种改进的吡喹酮的制备方法，该方法具有工艺设计合理、简洁，反应条件温和、经济环保，原料价廉易得，并且关键中间体易于制得，反应总收率高(≥60％)，获得的目标产物式I化合物吡喹酮纯度高(HPLC测定纯度≥99.8％)等优点，因而易于实现工业化大规模生产。
具体地，本发明提供的吡喹酮的制备方法，包括以下反应步骤：
1)β-苯乙胺与氯乙酰氯在碱性物质的存在下进行缩合反应制备式II化合物；
2)式II化合物与乙醇胺进行取代反应制备式III化合物；
3)式III化合物与环己甲酰氯在碱性物质的存在下进行酰化反应制备式IV化合物；
4)式IV化合物在氧化剂的存在下进行氧化反应制备式V化合物；和
5)式V化合物在环合剂的存在下进行环合反应制备式I吡喹酮。
其中，上述制备方法中，所述步骤1)、2)、3)、4)或5)均可在无溶剂下进行或者可以至少一种非质子有机溶剂作为反应溶剂来进行。所述非质子有机溶剂选自醚类溶剂、芳香烃类溶剂、烃类或卤代烃类溶剂或者酯类溶剂中的一种；其中醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃，优选甲基叔丁基醚；芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯或二甲苯，优选甲苯；烃类或卤代烃类溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷，优选二氯甲烷；酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
其中，上述制备方法中，优选所述步骤2)是在无溶剂下进行，优选所述步骤1)、3)、4)或5)是以至少一种非质子有机溶剂作为反应溶剂来进行。
其中，上述制备方法中，所述步骤1)、2)、3)、4)或5)的反应温度为-10℃至100℃，优选为0℃至40℃，更优选为5℃至15℃，最优选为10℃至15℃。
其中，上述制备方法中，所述步骤1)、2)、3)、4)或5)优选在冰水浴、室温或0℃至40℃下进行反应。
其中，上述制备方法中，所述步骤1)、3)或5)优选在冰水浴下进行，所述步骤2)优选是在室温下进行，所述步骤4)优选在0℃至40℃、更优选在5℃至15℃、最优选在10℃至15℃下进行。
其中，上述制备方法中，所述步骤1)、3)中的碱性物质选自三乙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙胺、二甲基异丙胺、二异丙基乙基胺、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH或K2CO3中的一种或多种，优选选自三乙胺、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH或K2CO3中的一种。
其中，上述制备方法中，所述步骤2)中的式II化合物与乙醇胺的摩尔比为1∶2-1∶15，优选为1∶3-1∶8。
其中，上述制备方法中，所述步骤4)中的氧化剂选自以下物质中的至少一组：NaClO/TEMPO/NaBr、Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr、TCCA/TEMPO、NaNO2/FeCl3/TEMPO/空气、NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2或DMSO/SO3-Py/Et3N。其中“NaClO/TEMPO/NaBr”是指NaClO和TEMPO以及NaBr的组合，其余类似。其中所述氧化剂中用于氧化反应的组分TEMPO意指TEMPO及其衍生物，例如可选自以下物质中的一种或多种：TEMPO、4-OH-TEMPO、4-(4-甲基苯磺酰氧基)-TEMPO、4-乙酰氨基-TEMPO、4-苯甲酰氧基-TEMPO、4-NH2-TEMPO、4-氧基-TEMPO或4-甲磺酰氧基-TEMPO。
其中，上述制备方法中，所述步骤5)中的环合剂选自以下物质中的一种或多种：甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、高氯酸或浓硫酸，优选浓硫酸或甲磺酸。
本发明另一方面提供具有如下式IV所示的制备吡喹酮的关键中间体化合物。
所述式IV化合物可根据以下方法来进行制备：即以β-苯乙胺为起始物，经缩合、取代和酰化反应即获得式IV化合物。其中在该方法中，所述碱性物质、反应温度、反应溶剂、各反应物的摩尔比等，均可如上文所述吡喹酮的制备方法中所采用的，在此不再详述。当然，本领域技术人员还可根据现有技术对该制备方法进行各种改变或改进，或者采用其他合成工艺来制备所述关键中间体，即式IV化合物。
本发明又一方面提供具有如下式V所示的制备吡喹酮的关键中间体化合物。
所述式V化合物可采用以下方法进行制备：即将上述制备的式IV化合物在氧化剂的存在下进行氧化反应即得式V化合物。其中在该方法中，所述氧化剂、反应温度、反应溶剂等，均可如上文所述吡喹酮的制备方法中所采用的。所述式IV化合物的制备同样可参看上文，在此不再详述。
本发明又一方面提供所述式IV化合物在制备抗寄生虫病药物吡喹酮中的用途。
本发明又一方面提供所述式V化合物在制备抗寄生虫病药物吡喹酮中的用途。
本发明提供的吡喹酮的制备方法，其工艺设计合理，经济环保，原料价廉易得，尤其是中间体式IV化合物和式V化合物容易制备，反应总收率高(≥60％)，最终获得几乎纯净的目标产物吡喹酮(HPLC测得纯度≥99.8％)，因而易于实现工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步阐述，但是应当理解，这些实施例不对本发明构成任何限制。本领域技术人员可以根据现有技术对本发明作各种改变或改进，其均被视为未背离本发明的保护范围和精神。本发明的保护范围和精神由所附权利要求书以及与其相应的等同技术方案所限定。
1HNMR用AM 400型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示。
质谱用Shimadzu LCMS-2010液相色谱-质谱仪(HPLC-MS)测定。
本发明说明书和权利要求书中所引用的各术语含义如下所述，其他未尽说明术语均为本领域通用术语，除非另有说明。
TEMPO：2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基
TCCA：三氯异氰尿酸
SO3-Py：三氧化硫吡啶
以上试剂均购自国药化学试剂有限公司。
实施例1
步骤1)：向500ml反应瓶中依次加入β-苯乙胺(15.36g，126.75mmol)、CH2Cl2(150ml)和NaOH(7.30g，182.50mmol)，冰水浴冷却下滴加氯乙酰氯(15.0g，132.80mmol)，滴加完毕后继续反应1h。然后向该反应液中加入150ml水，搅拌、静置，分离有机层，有机相用稀盐酸水溶液50ml洗涤，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得白色固体式II化合物24.73g，收率98.7％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.86(t，2H)，3.57(q，2H)，4.02(s，2H)，6.59(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)。
MS(ESI)m/z：198.07([M+1]+)，220.05([M+Na]+)。
步骤2)：向250ml反应瓶中依次加入上述制备的式II化合物(22.90g，115.85mmol)和乙醇胺(42.60g，697.45mmol)，室温搅拌12h。减压蒸除乙醇胺，即得黄色油状物式III化合物23.67g，收率91.9％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.37(s，2H)，2.64(t，2H)，2.83(t，2H)，3.23(s，2H)，3.44(s，1H)，3.51-3.58(m，4H)，7.20-7.32(m，5H)。
MS(ESI)m/z：223.15([M+1]+)，245.13([M+Na]+)
步骤3)：向500ml反应瓶中依次加入上述制备的式III化合物(18.50g，83.23mmol)、CH2Cl2(150ml)和三乙胺(12.64g，124.91mmol)，冰水浴冷却下滴加环己甲酰氯(12.77g，87.10mmol)，滴加完毕后继续反应2h。然后向该反应液中加入稀盐酸水溶液150ml，搅拌、静置，分离有机层，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，所得固体经甲基叔丁基醚打浆，即得白色固体式IV化合物25.62g，收率92.6％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.20-1.79(m，10H)，2.58(m，1H)，2.81(t，2H)，3.49-3.58(m，4H)，3.70(t，2H)，3.83(s，2H)，3.98(s，1H)，6.48(s，1H)，7.18-7.31(m，5H)。
MS(ESI)m/z：333.23([M+1]+)，355.21([M+Na]+)
步骤4)：向500ml反应瓶中依次加入上述制备的式IV化合物(10.20g，30.68mmol)、CH2Cl2(150ml)，15wt％NaBr水溶液(10.53g，15.35mmol)和TEMPO(0.05g，0.32mmol)，控制瓶内温度为5-10℃，然后滴加用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8-9的NaClO水溶液(180g，32.24mmol)，反应20h。分离水层，水层用30ml CH2Cl2萃取，合并有机相，用100ml×2硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得浅黄色固体式V化合物8.92g，收率88.0％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.21-1.76(m，10H)，2.43(m，1H)，2.88-2.99(m，2H)，3.21-3.65(m，2H)，3.88-3.99(m，2H)，4.32-4.80(m，3H)，7.19-7.31(m，5H)。
MS(ESI)m/z：331.21([M+1]+)，353.19([M+Na]+)
步骤5)：向100ml反应瓶中加入浓硫酸(15ml)，冰水浴冷却下滴加上述制备的式V化合物(5.60g，16.95mmol)的CH2Cl2溶液(15ml)，反应8h。将反应液倒入150ml冰水中，用50ml×2CH2Cl2萃取两次，合并有机相，有机相用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得浅黄色固体，再经乙醇重结晶，即得白色固体式I化合物吡喹酮4.45g(HPLC纯度99.92％)，收率84.0％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.46-1.79(m，10H)，2.45(m，1H)，2.75-3.01(m，4H)，4.06(d，1H)，4.45(d，1H)，4.78-4.80(m，2H)，5.15(dd，1H)，7.16-7.26(m，4H)。
MS(ESI)m/z：313.21([M+1]+)，335.19([M+Na]+)
实施例2
除了按以下方法制备步骤1)的式II化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应瓶中依次加入β-苯乙胺(15.36g，126.75mmol)、CH2Cl2(150ml)和NaHCO3(21.30g，253.54mmol)，冰水浴冷却下滴加氯乙酰氯(15.0g，132.80mmol)，滴加完毕后继续反应1h。然后向该反应液中加入150ml水，搅拌、静置，分离有机层，有机相用稀盐酸水溶液50ml洗涤，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得白色固体式II化合物24.85g，收率99.2％。
实施例3
除了按以下方法制备步骤1)的式II化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应瓶中依次加入β-苯乙胺(15.36g，126.75mmol)、CH2Cl2(150ml)和Na2CO3(20.15g，190.11mmol)，冰水浴冷却下滴加氯乙酰氯(15.0g，132.80mmol)，滴加完毕后继续反应1h。然后向该反应液中加入150ml水，搅拌、静置，分离有机层，有机相用稀盐酸水溶液50ml洗涤，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得白色固体式II化合物24.38g，收率97.3％。
实施例4
除了按以下方法制备步骤1)的式II化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应瓶中依次加入β-苯乙胺(15.36g，126.75mmol)、CH2Cl2(150ml)和K2CO3(26.27g，190.07mmol)，冰水浴冷却下滴加氯乙酰氯(15.0g，132.80mmol)，滴加完毕后继续反应1h。然后向该反应液中加入150ml水，搅拌、静置，分离有机层，有机相用稀盐酸水溶液50ml洗涤，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得白色固体式II化合物24.45g，收率97.6％。
实施例5
除了按以下方法制备步骤1)的式II化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应瓶中依次加入β-苯乙胺(15.36g，126.75mmol)、甲苯(150ml)和NaOH(7.30g，182.50mmol)，冰水浴冷却下滴加氯乙酰氯(15.0g，132.80mmol)，滴加完毕后继续反应1h。然后向该反应液中加入150ml水，搅拌、静置，分离有机层，有机相用稀盐酸水溶液50ml洗涤，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩即得白色固体式II化合物24.43g，收率97.5％。
实施例6
除了按以下方法制备步骤1)的式II化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应瓶中依次加入β-苯乙胺(15.36g，126.75mmol)、甲基叔丁基醚(150ml)和NaOH(7.30g，182.50mmol)，冰水浴冷却下滴加氯乙酰氯(15.0g，132.80mmol)，滴加完毕后继续反应1h。然后向该反应液中加入150ml水，搅拌、静置，分离有机层，有机相用稀盐酸水溶液50ml洗涤，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得白色固体式II化合物24.25g，收率96.8％。
实施例7
除了按以下方法制备步骤2)的式III化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向250ml反应瓶中依次加入以上制备的式II化合物(24.50g，123.95mmol)和乙醇胺(30.28g，495.74mmol)，室温搅拌12h。减压蒸除乙醇胺，即得黄色油状物式III化合物24.66g，收率89.5％。
实施例8
除了按以下方法制备步骤2)的式III化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向250ml反应瓶中依次加入以上制备的式II化合物(12.70g，64.25mmol)和乙醇胺(31.40g，514.08mmol)，室温搅拌12h。减压蒸除乙醇胺，即得黄色油状物式III化合物13.25g，收率92.8％。
实施例9
除了按以下方法制备步骤3)的式IV化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应瓶中依次加入以上制备的式III化合物(28.60g，128.67mmol)、CH2Cl2(300ml)和NaOH(7.72g，193.0mmol)，冰水浴冷却下滴加环己甲酰氯(19.81g，135.12mmol)，滴加完毕后继续反应2h。然后向该反应液中加入稀盐酸水溶液150ml，搅拌、静置，分离有机层，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，将所得固体经甲基叔丁基醚打浆，即得白色固体式IV化合物40.42g，收率94.5％。
实施例10
除了按以下方法制备步骤3)的式IV化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向250ml反应瓶中依次加入以上制备的式III化合物(7.50g，33.74mmol)、CH2Cl2(100ml)和NaHCO3(5.67g，67.49mmol)，冰水浴冷却下滴加环己甲酰氯(5.20g，35.47mmol)，滴加完毕后继续反应2h。然后向该反应液中加入稀盐酸水溶液50ml，搅拌、静置，分离有机层，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，将所得固体经甲基叔丁基醚打浆，即得白色固体式IV化合物10.04g，收率89.5％。
实施例11
除了按以下方法制备步骤3)的式IV化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向250ml反应瓶中依次加入以上制备的式III化合物(7.50g，33.74mmol)、甲苯(250ml)和NaOH(2.70g，67.49mmol)，冰水浴冷却下滴加环己甲酰氯(5.20g，35.47mmol)，滴加完毕后继续反应2h。然后向该反应液中加入稀盐酸水溶液50ml，搅拌、静置，分离有机层，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，将所得固体经甲基叔丁基醚打浆，即得白色固体式IV化合物9.60g，收率85.6％。
实施例12
除了按以下方法制备步骤3)的式IV化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向250ml反应瓶中依次加入以上制备的式III化合物(7.50g，33.74mmol)、乙酸异丙酯(150ml)和NaOH(2.70g，67.49mmol)，冰水浴冷却下滴加环己甲酰氯(5.20g，35.47mmol)，滴加完毕后继续反应2h。然后向该反应液中加入稀盐酸水溶液50ml，搅拌、静置，分离有机层，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，将所得固体经甲基叔丁基醚打浆，即得白色固体式IV化合物9.28g，收率82.7％。
实施例13
除了按以下方法制备步骤4)的式V化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向250ml反应瓶中依次加入以上制备的式IV化合物(6.10g，18.35mmol)、CH2Cl2(100ml)和TEMPO(0.03g，0.19mmol)，控制瓶内温度为5-10℃，然后加入TCCA(4.30g，18.50mmol)，升至室温搅拌反应24h。过滤，用30ml CH2Cl2洗涤滤饼，滤液用200ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得浅黄色固体式V化合物5.16g，收率85.1％。
实施例14
除了按以下方法制备步骤4)的式V化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向1L反应瓶中依次加入制备的式IV化合物(10.50g，31.58mmol)、DMSO(60ml)和Et3N(31.96g，315.84mmol)，控制瓶内温度为10-15℃，然后滴加SO3-Py(30.16g，189.50mmol)的DMSO溶液(110ml)，反应10h。向该反应液中加入300ml水，用100ml×2CH2Cl2萃取两次，合并有机相，有机相用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得黄色固体式V化合物10.0g，收率95.8％。
实施例15
除了按以下方法制备步骤4)的式V化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应瓶中依次加入以上制备的式IV化合物(10.20g，30.68mmol)、CH2Cl2(150ml)，15wt％NaBr水溶液(10.53g，15.35mmol)和TEMPO(0.05g，0.32mmol)，控制瓶内温度为5-10℃，然后滴加Ca(ClO)2(4.61g，32.24mmol)的水溶液，反应20h。分离水层，水层用30ml CH2Cl2萃取，合并有机相，用100ml×2硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得浅黄色固体式V化合物7.91g，收率78.0％。
实施例16
除了按以下方法制备步骤4)的式V化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应瓶中依次加入以上制备的式IV化合物(10.20g，30.68mmol)、乙酸异丙酯(250ml)，15wt％NaBr水溶液(10.53g，15.35mmol)和TEMPO(0.05g，0.32mmol)，控制瓶内温度为5-10℃，然后滴加用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8-9的NaClO水溶液(180g，32.24mmol)，反应20h。分离水层，水层用50ml乙酸异丙酯萃取，合并有机相，用100ml×2硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得浅黄色固体式V化合物7.65g，收率75.5％。
实施例17
除了按以下方法制备步骤4)的式V化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应瓶中依次加入以上制备的式IV化合物(10.20g，30.68mmol)、甲基叔丁基醚(300ml)、15wt％NaBr水溶液(10.53g，15.35mmol)和TEMPO(0.05g，0.32mmol)，控制瓶内温度为5-10℃，然后滴加用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8-9的NaClO水溶液(180g，32.24mmol)，反应20h。分离水层，水层用50ml甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用100ml×2硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，再用100ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得浅黄色固体式V化合物8.19g，收率80.8％。
实施例18
除了按以下方法制备步骤4)的式V化合物之外，其他步骤与实施例1相同。
向500ml反应釜中依次加入以上制备的式IV化合物(10.20g，30.68mmol)、CH2Cl2(100ml)、NaNO2(0.21g，3.04mmol)、FeCl3(0.50g，3.08mmol)和TEMPO(0.10g，0.64mmol)，在0.3MPa O2下室温反应10h。反应液用50ml×2硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，即得浅黄色固体式V化合物9.94g，收率98.0％。
实施例19
除了按以下方法制备步骤5)的式I化合物吡喹酮之外，其他步骤与实施例1相同。
向100ml反应瓶中加入甲磺酸(20ml)，冰水浴冷却下滴加以上制备的式V化合物(5.40g，16.34mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)，滴加完毕后升至室温反应10h。将反应液倒入100ml冰水中，用50ml×2CH2Cl2萃取两次，合并有机相，有机相用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得浅黄色固体，经乙醇重结晶，即得白色固体式I化合物吡喹酮4.27g(HPLC纯度99.83％)，收率83.6％。
实施例20
除了按以下方法制备步骤5)的式I化合物吡喹酮之外，其他步骤与实施例1相同。
向100ml反应瓶中加入三氟乙酸(15ml)，冰水浴冷却下滴加以上制备的式V化合物(5.40g，16.34mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)，滴加完毕后升至室温反应10h。将反应液倒入100ml冰水中，用50ml×2CH2Cl2萃取两次，合并有机相，有机相用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得浅黄色固体，经乙醇重结晶，即得白色固体式I化合物吡喹酮3.92g(HPLC纯度99.93％)，收率76.8％。
实施例21
除了按以下方法制备步骤5)的式I化合物吡喹酮之外，其他步骤与实施例1相同。
向100ml反应瓶中加入三氟甲磺酸(20ml)，冰水浴冷却下滴加制备的式V化合物(5.40g，16.34mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)，滴加完毕后升至室温反应10h。将反应液倒入100ml冰水中，用50ml×2CH2Cl2萃取两次，合并有机相，有机相用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得浅黄色固体，经乙醇重结晶，即得白色固体式I化合物吡喹酮3.60g(HPLC纯度99.86％)，收率70.5％。
实施例22
除了按以下方法制备步骤5)的式I化合物吡喹酮之外，其他步骤与实施例1相同。
向100ml反应瓶中加入苯磺酸(20ml)，冰水浴冷却下滴加制备的式V化合物(5.40g，16.34mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)，滴加完毕后升至室温反应10h。将反应液倒入100ml冰水中，用50ml×2CH2Cl2萃取两次，合并有机相，有机相用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得浅黄色固体，经乙醇重结晶，即得白色固体式I化合物吡喹酮3.71g(HPLC纯度99.85％)，收率72.7％。
实施例23
除了按以下方法制备步骤5)的式I化合物吡喹酮之外，其他步骤与实施例1相同。
向100ml反应瓶中加入浓硫酸(15ml)，冰水浴冷却下滴加以上制备的式V化合物(5.60g，16.95mmol)的甲苯溶液(15ml)，反应8h。将反应液倒入150ml冰水中，用50ml×2甲苯萃取两次，合并有机相，有机相用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得浅黄色固体，再经乙醇重结晶，即得白色固体式I化合物吡喹酮4.54g(HPLC纯度99.87％)，收率85.7％。
实施例24
除了按以下方法制备步骤5)的式I化合物吡喹酮之外，其他步骤与实施例1相同。
向100ml反应瓶中加入浓硫酸(15ml)，冰水浴冷却下滴加以上制备的式V化合物(5.60g，16.95mmol)的甲基叔丁基醚溶液(15ml)，反应8h。将反应液倒入150ml冰水中，用50ml×2甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，有机相用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得浅黄色固体，再经乙醇重结晶，即得白色固体式I化合物吡喹酮4.30g(HPLC纯度99.85％)，收率81.3％。
实施例25
除了按以下方法制备步骤5)的式I化合物吡喹酮之外，其他步骤与实施例1相同。
向100ml反应瓶中加入浓硫酸(15ml)，冰水浴冷却下滴加以上制备的式V化合物(5.60g，16.95mmol)的乙酸异丙酯溶液(15ml)，反应8h。将反应液倒入150ml冰水中，用50ml×2乙酸异丙酯萃取两次，合并有机相，有机相用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，再用50ml×2水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得浅黄色固体，再经乙醇重结晶，即得白色固体式I化合物吡喹酮4.27g(HPLC纯度99.91％)，收率80.6％。
虽然本发明已阐述并描述了典型的实施方案，但并不限于以上所显示的细节。由于各种可能的修改和替换没有背离本发明的精神，为此，本领域技术人员不仅可使用常规试验想到的本发明的修改和等同物，并且相信所有这些修改和等同物都落入通过以下权利要求书所定义的本发明的精神和范围内。
Claims (46)
1.一种吡喹酮的制备方法，包括以下反应步骤：
1)β-苯乙胺与氯乙酰氯在碱性物质的存在下进行缩合反应制备式II化合物；
2)式II化合物与乙醇胺进行取代反应制备式III化合物；
3)式III化合物与环己甲酰氯在碱性物质的存在下进行酰化反应制备式IV化合物；
4)式IV化合物在氧化剂的存在下进行氧化反应制备式V化合物；和
5)式V化合物在环合剂的存在下进行环合反应获得式I化合物吡喹酮
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)、2)、3)、4)或5)是在无溶剂下进行，或者是在至少一种非质子有机溶剂作为溶剂进行。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤2)是在无溶剂下进行，所述步骤1)、3)、4)或5)是在至少一种非质子有机溶剂作为溶剂进行。
4.根据权利要求2或3的方法，其特征在于，所述非质子有机溶剂选自醚类溶剂、芳香烃类溶剂、烃类或卤代烃类溶剂或者酯类溶剂中的至少一种。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，
所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃；
所述芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯或二甲苯；
所述烃类或卤代烃类溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；
所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
6.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述芳香烃类溶剂为甲苯。
8.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述烃类或卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
9.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)、2)、3)、4)或5)的反应温度为-10℃至100℃。
11.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)、2)、3)、4)或5)的反应温度为0℃至40℃。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)、2)、3)、4)或5)的反应温度为5℃至15℃。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)、2)、3)、4)或5)的反应温度为10℃至15℃。
14.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)、2)、3)、4)或5)是在冰水浴、室温或0℃至40℃下进行。
15.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)、3)或5)是在冰水浴下进行，所述步骤2)是在室温下进行，所述步骤4)是在0℃至40℃下进行。
16.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)、3)或5)是在冰水浴下进行，所述步骤2)是在室温下进行，所述步骤4)是在5℃至15℃下进行。
17.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)、3)或5)是在冰水浴下进行，所述步骤2)是在室温下进行，所述步骤4)是在10℃至15℃下进行。
18.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)和3)中的碱性物质各自独立地选自三乙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙胺、二甲基异丙胺、二异丙基乙基胺、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH或K2CO3中的一种或多种。
19.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1)和3)中的碱性物质各自独立地选自三乙胺、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH或K2CO3中的一种或多种。
20.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤2)中的式II化合物与乙醇胺的摩尔比为1:2-1:15。
21.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤2)中的式II化合物与乙醇胺的摩尔比为1:3-1:8。
22.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤4)中的氧化剂选自以下物质中的至少一组：NaClO/TEMPO/NaBr、Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr、TCCA/TEMPO、DMSO/SO3-Py/Et3N、NaNO2/FeCl3/TEMPO/空气、NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2。
23.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤5)中的环合剂选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、高氯酸或浓硫酸中的一种或多种。
24.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤5)中的环合剂为浓硫酸或甲磺酸。
25.一种用于制备吡喹酮的中间体化合物，其具有如下式IV所示的结构式：
26.权利要求25的式IV所示的中间体化合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)β-苯乙胺与氯乙酰氯在碱性物质的存在下进行缩合反应制备式II化合物；
2)式II化合物与乙醇胺进行取代反应制备式III化合物；和
3)式III化合物与环己甲酰氯在碱性物质的存在下进行酰化反应制备式IV化合物
27.根据权利要求26的制备方法，其特征在于，所述步骤1)和3)中的碱性物质各自独立地选自三乙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙胺、二甲基异丙胺、二异丙基乙基胺、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH或K2CO3中的一种或多种。
28.根据权利要求26的制备方法，其特征在于，所述步骤1)和3)中的碱性物质各自独立地选自三乙胺、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH或K2CO3中的一种或多种。
29.根据权利要求26的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的式II化合物与乙醇胺的摩尔比为1:2-1:15。
30.根据权利要求26的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的式II化合物与乙醇胺的摩尔比为1:3-1:8。
31.根据权利要求26的制备方法，其特征在于，所述步骤1)、2)或3)是在无溶剂下进行，或者是在至少一种非质子有机溶剂作为反应溶剂来进行。
32.根据权利要求31的制备方法，其特征在于，所述非质子有机溶剂选自醚类溶剂、芳香烃类溶剂、烃类或卤代烃类溶剂或者酯类溶剂中的至少一种。
33.根据权利要求32的制备方法，其特征在于，
所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃；
所述芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯或二甲苯；
所述烃类或卤代烃类溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；
所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
34.根据权利要求32的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
35.根据权利要求32的制备方法，其特征在于，所述芳香烃类溶剂为甲苯。
36.根据权利要求32的制备方法，其特征在于，所述烃类或卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
37.根据权利要求32的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
38.根据权利要求26的制备方法，其特征在于，所述步骤1)、2)或3)的反应温度为-10℃至100℃。
39.根据权利要求26的制备方法，其特征在于，所述步骤1)、2)或3)的反应温度为0℃至40℃。
40.根据权利要求26的制备方法，其特征在于，所述步骤1)、2)或3)的反应温度为5℃至15℃。
41.根据权利要求26的制备方法，其特征在于，所述步骤1)、2)或3)的反应温度为10℃至15℃。
42.权利要求25的式IV所示的中间体化合物在制备抗寄生虫病药物吡喹酮中的用途。
43.一种用于制备吡喹酮的中间体化合物，其具有如下式V所示的结构式：
44.权利要求43的式V所示的中间体化合物的制备方法，其由式IV化合物在氧化剂的存在下进行氧化反应得到式V化合物
45.根据权利要求44的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自以下物质中的至少一组：NaClO/TEMPO/NaBr、Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr、TCCA/TEMPO和DMSO/SO3-Py/Et3N、NaNO2/FeCl3/TEMPO/空气、NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2。
46.权利要求43的式V所示的中间体化合物在制备抗寄生虫病药物吡喹酮中的用途。
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