JP2018506586A - プラジカンテル及びその中間体化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
プラジカンテル及びその中間体の製造方法が開示されている。この方法は、目標生成物であるプラジカンテルが、β-フェネチルアミンを最初の原材料として使用して、クロロアセチルクロリドとの縮合反応、エタノールアミンとの置換反応、及びシクロヘキサンカルボニルクロリドとのアシル化反応、次いで酸化反応及び環化反応を介することによって得られることを含む。2つの重要な中間体、すなわちプラジカンテルを製造するための式IVの化合物及び式Vの化合物も開示されている。この製造方法は、技術設計が合理的且つ簡便であり、反応条件が穏やかであり、経済的且つ環境に優しく、原材料は安価で入手しやすく、重要な中間体が製造しやすく、総反応収率が高く(60%以上)、得られる目標生成物である式Iの化合物、プラジカンテルの純度が高く(HPLCで決定された純度99.8%以上)、その結果、工業的大量生産を実現しやすい。
Description
本発明は、薬物合成の分野に属し、抗寄生虫薬であるプラジカンテル及びその中間体を製造するための方法に関する。特に、本発明は、プラジカンテル及び式IV、式Vのもの等の中間体化合物を製造するための改良された方法、並びに中間体化合物を製造するための方法及びその使用に関する。
プラジカンテルは、日本住血吸虫症、ビルハルツ住血吸虫症、マンソン住血吸虫症、肺吸虫症、肝吸虫症、包虫症、嚢虫症、マンソン孤虫症、肥大吸虫症、トリコモナス症等、特に、日本住血吸虫症及び肝吸虫症を処置するために有用な広域スペクトルの抗寄生虫薬である。プラジカンテルは、まず、1980年にドイツで「Cesol」として市販され、蠕虫病を処置するための第一選択薬となったものであり、式I
の化学構造を有する。
DE2504250及びDE2508947には、世界中で広く使用されたイソキノリンを出発材料として使用するプラジカンテルを合成するための方法が開示されている。それにもかかわらず、この方法は、最大8工程の長い処理工程を有し、したがって、約15%程度の低い収率を有する。処理工程の間、シアニドのような毒性の高い化学物質が使用され、操作は高圧下で行われるため、この方法は危険であり、事故を起こしやすい。更に、この方法は、汚染物質の排出及び環境保護に対する高コストのような不利益を有するため、工業的スケールアップがかなり制限される。
KR2002076486には、比較的反応工程が少なく、シアニドを使用しない、出発材料としてβ-フェネチルアミン、クロロアセチルクロリド、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール等を使用するプラジカンテルを合成するための方法が開示されている。しかし、この方法で使用されるアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールは、高価であるが反応性及び選択性が低く、副反応を引き起こす高い反応温度を要求し、したがって、工業生産に適していない。
CN1683346Aには、縮合、環化、アシル化の工程を用いる、出発材料としてβ-フェネチルアミン、アミノアセチルハライドヒドロクロリド、ハロゲン化アセトアルデヒドアセタール及びシクロヘキサンカルボニルクロリドを使用するプラジカンテルを合成するための方法が開示されている。この方法は、簡便で、環境に優しく、且つ工程数が少なく、50%超の収率を有する。しかし、出発材料であるハロゲン化アセトアルデヒドアセタールは、高価であるが反応性及び選択性が低く、出発材料であるアミノアセチルハライドヒドロクロリドは安定でなく、劣化しやすい。したがって、この方法は工業生産に適していない。
先行技術の不利益に鑑みて、一態様では、プラジカンテルを製造するための改良された方法が提供される。この方法は、例えば、合理的に設計された、簡便で、費用効率がよく、環境に優しく、且つ穏やかな反応条件及び安価で容易に入手できる出発材料を要求する点で有利である。更に、中間体を製造しやすく、総収率が高く(60%以上)、目標生成物である式Iの化合物、プラジカンテルの純度が高い(HPLC純度99.8%以上)。したがって、この方法は、大規模での工業生産に適している。
特に、プラジカンテルを製造するための方法であって、
1)β-フェネチルアミン及びクロロアセチルクロリドを、アルカリ性物質の存在下で縮合反応に供し、式IIの化合物を得る工程と、
1)β-フェネチルアミン及びクロロアセチルクロリドを、アルカリ性物質の存在下で縮合反応に供し、式IIの化合物を得る工程と、
2)式IIの化合物及びエタノールアミンを置換反応に供し、式IIIの化合物を得る工程と、
3)式IIIの化合物及びシクロヘキサンカルボニルクロリドを、アルカリ性物質の存在下でアシル化反応に供し、式IVの化合物を得る工程と、
4)式IVの化合物を、酸化剤の存在下で酸化反応に供し、式Vの化合物を得る工程と、
5)式Vの化合物を、環化剤の存在下で環化反応に供し、式Iの化合物としてプラジカンテルを得る工程と
を含む、方法を提供する。
上記方法では、工程1)、工程2)、工程3)、工程4)又は工程5)は、溶媒なしで行うか、又は反応溶媒として少なくとも1種の非プロトン性有機溶媒を用いて行ってもよい。非プロトン性有機溶媒は、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒又はエステル溶媒からなる群から選択される1種であり、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシルエタン、メチルtert-ブチルエーテル又は2-メチルテトラヒドロフランからなる群から選択され、好ましくはメチルtert-ブチルエーテルであり、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン又はキシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、炭化水素又はハロゲン化炭化水素溶媒は、n-ヘキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン又はジクロロエタンからなる群から選択され、好ましくはジクロロメタンであり、エステル溶媒は、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルからなる群から選択され、好ましくは酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである。
好ましくは、上記方法では、工程2)は溶媒なしで行われる。好ましくは工程1)、工程3)、工程4)又は工程5)は、反応溶媒として少なくとも1種の非プロトン性有機溶媒を使用して行われる。
上記方法では、工程1)、工程2)、工程3)、工程4)又は工程5)の反応温度は、-10℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃、より好ましくは5℃〜15℃、最も好ましくは10℃〜15℃である。
好ましくは、上記方法では、工程1)、工程2)、工程3)、工程4)又は工程5)は、氷水浴中、室温又は0℃〜40℃で行われる。
上記方法では、工程1)、工程3)、又は工程5)は、好ましくは氷水浴中で行われ、工程2)は、好ましくは室温で行われ、工程4)は、好ましくは0℃〜40℃、より好ましくは5℃〜15℃、最も好ましくは10℃〜15℃で行われる。
上記方法では、工程1)、工程3)におけるアルカリ性物質は、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、2-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH又はK2CO3からなる群から選択される1種又は複数であり、好ましくはトリエチルアミン、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH又はK2CO3からなる群から選択される1種である。
上記方法では、工程2)の式IIの化合物のエタノールアミンに対するモル比は、1:2〜1:15、好ましくは1:3〜1:8である。
上記方法では、工程4)の酸化剤は、NaClO/TEMPO/NaBr、Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr、TCCA/TEMPO、NaNO2/FeCl3/TEMPO/空気、NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2又はDMSO/SO3-Py/Et3Nからなる群から選択される少なくとも1つの群である。「NaClO/TEMPO/NaBr」は、NaClO、TEMPO及びNaBrの組合せを指し、他の表現も同様に説明される。酸化反応で使用される酸化剤における成分TEMPOは、TEMPO及びその誘導体、例えばTEMPO、4-OH-TEMPO、4-(4-メチルベンゼンスルホニルオキシ)-TEMPO、4-アセチルアミノ-TEMPO、4-ベンゾイルオキシ-TEMPO、4-NH2-TEMPO、4-オキシ-TEMPO又は4-メタンスルホニルオキシ-TEMPOからなる群から選択される1種又は複数を指す。
上記方法では、工程5)の環化剤は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、過塩素酸又は濃硫酸からなる群から選択される1種又は複数、好ましくは濃硫酸又はメタンスルホン酸である。
別の態様では、プラジカンテルを製造するための式IV
の重要な中間体化合物が提供される。
式IVの化合物は、出発材料としてβ-フェネチルアミンを使用する以下のプロセスによって調製することができ、式IVの化合物は、縮合、置換及びアシル化反応を介して得られる。このプロセスでは、上述のようなプラジカンテルを製造するための方法に従って、アルカリ性物質、反応温度、反応溶媒、反応物のモル比を使用することができ、繰り返されない。当業者は、先行技術に従った製造方法に対して修正又は改良を行い、他の合成方法によって重要な中間体、すなわち式IVの化合物を製造するであろう。
別の態様では、プラジカンテルを製造するための式V
の重要な中間体化合物が提供される。
式Vの化合物は、以下のプロセスによって製造することができ、式Vの化合物は、酸化剤の存在下で、上記式IVの化合物の酸化反応を介して得られる。このプロセスでは、上述のようなプラジカンテルを製造するための方法に従って、酸化剤、反応温度、反応溶媒等を使用することができる。式IVの化合物の製造については上述の内容に言及することができ、繰り返されない。
さらなる態様では、抗寄生虫薬であるプラジカンテルの製造における式IVの化合物の使用が提供される。
なおさらなる態様では、抗寄生虫薬であるプラジカンテルの製造における式Vの化合物の使用が提供される。
本発明によるプラジカンテルを製造するための方法は、合理的に設計された、費用効率がよく、環境に優しく、且つ安価で容易に入手できる出発材料を要求する。特に、式IV及び式Vの中間体化合物を、高い総収率(60%以上)で容易に製造することができ、目標生成物であるプラジカンテルの純度が高い(HPLC純度99.8%以上)。したがって、この方法は、大規模での工業生産に適している。
詳細な説明
本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、以下の実施例は、本発明に対するいかなる制限としても理解されるべきではない。当業者は、先行技術に従って修正又は改良を行うことができ、これらは本発明の範囲内である。保護範囲及び精神は、特許請求の範囲及びそれと均等な技術的解決法によって定義される。
本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、以下の実施例は、本発明に対するいかなる制限としても理解されるべきではない。当業者は、先行技術に従って修正又は改良を行うことができ、これらは本発明の範囲内である。保護範囲及び精神は、特許請求の範囲及びそれと均等な技術的解決法によって定義される。
1HNMRは、δ(ppm)として示される化学シフトを有するAM400核磁気共鳴スペクトロメータを用いて記録する。
マススペクトルは、Shimadzu LCMS-2010 HPLC-MSを介して決定する。
本明細書及び特許請求の範囲で使用した用語を以下に示す。他に述べられていなければ、他の定義されていない用語は、当技術分野における一般的な意味を有する。
TEMPO:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルフリーラジカル
TCCA:トリクロロイソシアヌル酸
SO3-Py:三酸化硫黄-ピリジン
TCCA:トリクロロイソシアヌル酸
SO3-Py:三酸化硫黄-ピリジン
上記試薬は、Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd社から購入する。
工程1):500mlの反応瓶に、β-フェネチルアミン(15.36g、126.75mmol)、CH2Cl2(150ml)及びNaOH(7.30g、182.50mmol)を逐次添加し、これに、氷水浴中でクロロアセチルクロリド(15.0g、132.80mmol)を滴下添加した。添加後、反応を1時間行った。次いで、反応液に、150mlの水を添加し、混合物を撹拌し、静置させ、有機層を分離した。有機層を希塩酸水溶液(50ml)、次いで水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、24.73gの式IIの化合物を白色固体として得た(収率:98.7%)。
工程2):250mlの反応瓶に、上記製造した式IIの化合物(22.90g、115.85mmol)及びエタノールアミン(42.60g、697.45mmol)を逐次添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。エタノールアミンを減圧下で留去して、23.67gの式IIIの化合物を黄色油状物として得た(収率 91.9%)。
工程3):500mlの反応瓶に、上記製造した式IIIの化合物(18.50g、83.23mmol)、CH2Cl2(150ml)及びトリエチルアミン(12.64g、124.91mmol)を逐次添加し、これに、氷水浴中でシクロヘキサンカルボニルクロリド(12.77g、87.10mmol)を滴下添加した。添加後、反応を2時間行った。反応液に、希塩酸水溶液(150ml)を添加し、次いでこれを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体を、メチルtert-ブチルエーテルを用いてスラリー化して、25.62gの式IVの化合物を白色固体として得た(収率 92.6%)。
工程4):500mlの反応瓶に、上記製造した式IVの化合物(10.20g、30.68mmol)、CH2Cl2(150ml)、15wt%NaBr水溶液(10.53g、15.35mmol)及びTEMPO(0.05g、0.32mmol)を逐次添加し、瓶の温度を5〜10℃に制御し、次いで飽和NaHCO3水溶液を用いてpHを8〜9に調整したNaClO水溶液(180g、32.24mmol)を滴下添加した。反応を20時間行った。水性層を分離し、30mlのCH2Cl2を用いて抽出した。有機層を合わせ、チオ硫酸ナトリウム水溶液(100ml×2)で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、8.92gの式Vの化合物を淡黄色固体として得た(収率 88.0%)。
工程5):100mlの反応瓶に、濃硫酸(15ml)を添加し、これに、上記製造した式Vの化合物(5.60g、16.95mmol)のCH2Cl2(15ml)中溶液を氷水浴中で滴下添加した。反応を8時間行った。反応液を150mlの氷水に注ぎ、CH2Cl2(50ml×2)で抽出した。有機層を合わせ、飽和Na2CO3水溶液(50ml)で洗浄し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、これをエタノールで再結晶化させて、4.45gの式Iの化合物プラジカンテルを白色固体として得た(HPLC純度99.92%、収率84.0%)。
工程1)における式IIの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応瓶に、β-フェネチルアミン(15.36g、126.75mmol)、CH2Cl2(150ml)及びNaHCO3(21.30g、253.54mmol)を逐次添加し、これに、クロロアセチルクロリド(15.0g、132.80mmol)を氷水浴中で滴下添加した。添加後、反応を1時間行った。反応液に150mlの水を添加し、これを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、有機相を希塩酸水溶液(50ml)で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、24.85gの式IIの化合物を白色固体として得た(収率99.2%)。
工程1)における式IIの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応瓶に、β-フェネチルアミン(15.36g、126.75mmol)、CH2Cl2(150ml)及びNa2CO3(20.15g、190.11mmol)を逐次添加し、これに、クロロアセチルクロリド(15.0g、132.80mmol)を氷水浴中で滴下添加した。添加後、反応を1時間行った。次いで、反応液に150mlの水を添加し、これを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、有機相を希塩酸水溶液(50ml)で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、24.38gの式IIの化合物を白色固体として得た(収率97.3%)。
工程1)における式IIの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応瓶に、β-フェネチルアミン(15.36g、126.75mmol)、CH2Cl2(150ml)及びK2CO3(26.27g、190.07mmol)を逐次添加し、これに、クロロアセチルクロリド(15.0g、132.80mmol)を氷水浴中で滴下添加した。添加後、反応を1時間行った。次いで、反応液に150mlの水を添加し、これを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、有機相を希塩酸水溶液(50ml)で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、24.45gの式IIの化合物を白色固体として得た(収率97.6%)。
工程1)における式IIの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応瓶に、β-フェネチルアミン(15.36g、126.75mmol)、トルエン(150ml)及びNaOH(7.30g、182.50mmol)を逐次添加し、これに、クロロアセチルクロリド(15.0g、132.80mmol)を氷水浴中で滴下添加した。添加後、反応を1時間行った。次いで、反応液に150mlの水を添加し、これを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、有機相を希塩酸水溶液(50ml)で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、24.43gの式IIの化合物を白色固体として得た(収率97.5%)。
工程1)における式IIの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応瓶に、β-フェネチルアミン(15.36g、126.75mmol)、メチルtert-ブチルエーテル(150ml)及びNaOH(7.30g、182.50mmol)を逐次添加し、これに、クロロアセチルクロリド(15.0g、132.80mmol)を氷水浴中で滴下添加した。添加後、反応を1時間行った。次いで、反応液に150mlの水を添加し、これを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、有機相を希塩酸水溶液(50ml)で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、24.25gの式IIの化合物を白色固体として得た(収率96.8%)。
工程2)における式IIIの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
250mlの反応瓶に、上記製造した式IIの化合物(24.50g、123.95mmol)及びエタノールアミン(30.28g、495.74mmol)を逐次添加し、これを室温で12時間撹拌した。エタノールアミンを減圧下で留去して、24.66gの式IIIの化合物を黄色油状物として得た(収率89.5%)。
工程2)における式IIIの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
250mlの反応瓶に、上記製造した式IIの化合物(12.70g、64.25mmol)及びエタノールアミン(31.40g、514.08mmol)を逐次添加し、これを室温で12時間撹拌した。エタノールアミンを減圧下で留去して、13.25gの式IIIの化合物を黄色油状物として得た(収率92.8%)。
工程3)における式IVの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応瓶に、上記製造した式IIIの化合物(28.60g、128.67mmol)、CH2Cl2(300ml)及びNaOH(7.72g、193.0mmol)を逐次添加し、これに、シクロヘキサンカルボニルクロリド(19.81g、135.12mmol)を氷水浴中で滴下添加した。添加後、反応を2時間行った。反応液に150mlの希塩酸水溶液を添加し、これを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をメチルtert-ブチルエーテルでスラリー化させ、40.42gの式IVの化合物を白色固体として得た(収率94.5%)。
工程3)における式IVの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
250mlの反応瓶に、上記製造した式IIIの化合物(7.50g、33.74mmol)、CH2Cl2(100ml)及びNaHCO3(5.67g、67.49mmol)を逐次添加し、これに、シクロヘキサンカルボニルクロリド(5.20g、35.47mmol)を氷水浴中で滴下添加した。添加後、反応を2時間行った。反応液に50mlの希塩酸水溶液を添加し、これを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をメチルtert-ブチルエーテルでスラリー化させ、10.04gの式IVの化合物を白色固体として得た(収率89.5%)。
工程3)における式IVの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
250mlの反応瓶に、上記製造した式IIIの化合物(7.50g、33.74mmol)、トルエン(250ml)及びNaOH(2.70g、67.49mmol)を逐次添加し、これに、シクロヘキサンカルボニルクロリド(5.20g、35.47mmol)を氷水浴中で滴下添加した。添加後、反応を2時間行った。反応液に50mlの希塩酸水溶液を添加し、これを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をメチルtert-ブチルエーテルでスラリー化させ、9.60gの式IVの化合物を白色固体として得た(収率85.6%)。
工程3)における式IVの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
250mlの反応瓶に、上記製造した式IIIの化合物(7.50g、33.74mmol)、酢酸イソプロピル(150ml)及びNaOH(2.70g、67.49mmol)を添加し、これに、シクロヘキサンカルボニルクロリド(5.20g、35.47mmol)を氷水浴中で滴下添加した。添加後、反応を2時間行った。反応液に50mlの希塩酸水溶液を逐次添加し、これを撹拌し、静置させた。有機層を分離し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をメチルtert-ブチルエーテルでスラリー化させ、9.28gの式IVの化合物を白色固体として得た(収率82.7%)。
工程4)における式Vの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
250mlの反応瓶に、瓶中の温度を5〜10℃に制御しながら、上記製造した式IVの化合物(6.10g、18.35mmol)、CH2Cl2(100ml)及びTEMPO(0.03g、0.19mmol)を逐次添加し、次いでこれに、TCCA(4.30g、18.50mmol)を添加した。温度を室温まで上昇させ、反応を撹拌しながら24時間行った。反応混合物を濾過し、濾過ケークを30mlのCH2Cl2で洗浄した。濾液を200mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、5.16gの式Vの化合物を淡黄色固体として得た(収率85.1%)。
工程4)における式Vの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
1Lの反応瓶に、瓶中の温度を10〜15℃に制御しながら、上記製造した式IVの化合物(10.50g、31.58mmol)、DMSO(60ml)及びEt3N(31.96g、315.84mmol)を逐次添加し、次いでこれに、SO3-Py(30.16g、189.50mmol)のDMSO(110ml)中溶液を滴下添加し、反応を10時間行った。反応液に300mlの水を添加し、これをCH2Cl2(100ml×2)で抽出した。有機相を合わせ、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、10.0gの式Vの化合物を黄色固体として得た(収率95.8%)。
工程4)における式Vの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応瓶に、瓶中の温度を5〜10℃に制御しながら、上記製造した式IVの化合物(10.20g、30.68mmol)、CH2Cl2(150ml)、15wt%のNaBr水溶液(10.53g、15.35mmol)及びTEMPO(0.05g、0.32mmol)を逐次添加し、次いでこれに、Ca(ClO)2(4.61g、32.24mmol)の水溶液を滴下添加し、反応を20時間行った。水性層を分離し、30mlのCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、チオ硫酸ナトリウム水溶液(100ml×2)で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、7.91gの式Vの化合物を淡黄色固体として得た(収率78.0%)。
工程4)における式Vの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応瓶に、瓶中の温度を5〜10℃に制御しながら、上記製造した式IVの化合物(10.20g、30.68mmol)、酢酸イソプロピル(250ml)、15wt%NaBrの水溶液(10.53g、15.35mmol)及びTEMPO(0.05g、0.32mmol)を逐次添加し、これに、飽和NaHCO3水溶液を用いてpHを8〜9に調整したNaClO水溶液(180g、32.24mmol)を滴下添加し、反応を20時間行った。水性層を分離し、50mlの酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を合わせ、チオ硫酸ナトリウム水溶液(100ml×2)で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、7.65gの式Vの化合物を淡黄色固体として得た(収率75.5%)。
工程4)における式Vの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応瓶に、瓶中の温度を5〜10℃に制御しながら、上記製造した式IVの化合物(10.20g、30.68mmol)、メチルtert-ブチルエーテル(300ml)、15wt%のNaBr水溶液(10.53g、15.35mmol)及びTEMPO(0.05g、0.32mmol)を逐次添加し、これに、飽和NaHCO3水溶液を用いてpHを8〜9に調整したNaClO水溶液(180g、32.24mmol)を滴下添加し、反応を20時間行った。水性層を分離し、50mlのメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、チオ硫酸ナトリウム水溶液(100ml×2)で洗浄し、水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、8.19gの式Vの化合物を淡黄色固体として得た(収率80.8%)。
工程4)における式Vの化合物を以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
500mlの反応器に、上記製造した式IVの化合物(10.20g、30.68mmol)、CH2Cl2(100ml)、NaNO2 (0.21g、3.04mmol)、FeCl3(0.50g、3.08mmol)及びTEMPO(0.10g、0.64mmol)を逐次添加し、反応を、室温で0.3MPa O2下において10時間行った。反応液を、チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml×2)で洗浄し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、9.94gの式Vの化合物を淡黄色固体として得た(収率98.0%)。
工程5)における式Iの化合物プラジカンテルを以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
100mlの反応瓶に、メタンスルホン酸(20ml)を添加し、これに、上記製造した式Vの化合物(5.40g、16.34mmol)のCH2Cl2(10ml)中溶液を氷水浴中で滴下添加した。添加後、温度を室温まで上昇させ、反応を10時間行った。反応液を100mlの氷水中に注ぎ、CH2Cl2(50ml×2)で抽出した。有機相を合わせ、50mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、これをエタノールを用いて再結晶化させて、4.27gの式Iの化合物プラジカンテルを白色固体として得た(HPLC純度99.83%、収率83.6%)。
工程5)における式Iの化合物プラジカンテルを以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
100mlの反応瓶に、トリフルオロ酢酸(15ml)を添加し、これに、上記製造した式Vの化合物(5.40g、16.34mmol)のCH2Cl2(10ml)中溶液を氷水浴中で滴下添加した。添加後、温度を室温まで上昇させ、反応を10時間行った。反応液を100mlの氷水中に注ぎ、CH2Cl2(50ml×2)で抽出した。有機相を合わせ、50mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、これをエタノールを用いて再結晶化させて、3.92gの式Iの化合物プラジカンテルを白色固体として得た(HPLC純度99.93%、収率76.8%)。
工程5)における式Iの化合物プラジカンテルを以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
100mlの反応瓶に、トリフルオロメタンスルホン酸(20ml)を添加し、これに、上記製造した式Vの化合物(5.40g、16.34mmol)のCH2Cl2(10ml)中溶液を氷水浴中で滴下添加した。添加後、温度を室温まで上昇させ、反応を10時間行った。反応液を100mlの氷水中に注ぎ、CH2Cl2(50ml×2)で抽出した。有機相を合わせ、50mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、これをエタノールを用いて再結晶化させて、3.60gの式Iの化合物プラジカンテルを白色固体として得た(HPLC純度99.86%、収率70.5%)。
工程5)における式Iの化合物プラジカンテルを以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
100mlの反応瓶に、ベンゼンスルホン酸(20ml)を添加し、これに、上記製造した式Vの化合物(5.40g、16.34mmol)のCH2Cl2(10ml)中溶液を氷水浴中で滴下添加した。添加後、温度を室温まで上昇させ、反応を10時間行った。反応液を100mlの氷水中に注ぎ、CH2Cl2(50ml×2)で抽出した。有機相を合わせ、50mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、これをエタノールを用いて再結晶化させて、3.71gの式Iの化合物プラジカンテルを白色固体として得た(HPLC純度99.85%、収率72.7%)。
工程5)における式Iの化合物プラジカンテルを以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
100mlの反応瓶に、濃硫酸(15ml)を添加し、これに、上記製造した式Vの化合物(5.60g、16.95mmol)のトルエン(15ml)中溶液を氷水浴中で滴下添加し、反応を8時間行った。反応液を150mlの氷水中に注ぎ、トルエン(50ml×2)で抽出した。有機相を合わせ、50mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、これをエタノールを用いて再結晶化させて、4.54gの式Iの化合物プラジカンテルを白色固体として得た(HPLC純度99.87%、収率85.7%)。
工程5)における式Iの化合物プラジカンテルを以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
100mlの反応瓶に、濃硫酸(15ml)を添加し、これに、上記製造した式Vの化合物(5.60g、16.95mmol)のメチルtert-ブチルエーテル(15ml)中溶液を氷水浴中で滴下添加し、反応を8時間行った。反応液を150mlの氷水中に注ぎ、メチルtert-ブチルエーテル(50ml×2)で抽出した。有機相を合わせ、50mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、これをエタノールを用いて再結晶化させて、4.30gの式Iの化合物プラジカンテルを白色固体として得た(HPLC純度99.85%、収率81.3%)。
工程5)における式Iの化合物プラジカンテルを以下の手順に従って製造したことを除いて、他の工程は実施例1のものと同様にした。
100mlの反応瓶に、濃硫酸(15ml)を添加し、これに、上記製造した式Vの化合物(5.60g、16.95mmol)の酢酸イソプロピル(15ml)中溶液を氷水浴中で滴下添加し、反応を8時間行った。反応液を150mlの氷水中に注ぎ、酢酸イソプロピル(50ml×2)で抽出した。有機相を合わせ、50mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、これをエタノールを用いて再結晶化させて、4.27gの式Iの化合物プラジカンテルを白色固体として得た(HPLC純度99.91%、収率80.6%)。
典型的な実施形態についてここで説明したが、本発明は上記詳細な説明に限定されるべきではない。本発明の精神から逸脱することなく、可能な修正及び置換を本発明に行うことができる。したがって、当業者は、従来の実験により変更形態及び均等形態を想起することができ、このような変更形態及び均等形態は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲内にある。
Claims (25)
- プラジカンテルを製造するための方法であって、
1)β-フェネチルアミン及びクロロアセチルクロリドを、アルカリ性物質の存在下で縮合反応に供し、式IIの化合物を得る工程と、
- 工程1)、工程2)、工程3)、工程4)又は工程5)が、溶媒なしで行われるか、又は溶媒として少なくとも1種の非プロトン性有機溶媒を用いて行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程2)が溶媒なしで行われ、工程1)、工程3)、工程4)又は工程5)が、溶媒として少なくとも1種の非プロトン性有機溶媒を用いて行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記非プロトン性有機溶媒が、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒又はエステル溶媒からなる群から選択される少なくとも1種であることを特徴とする、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシルエタン、メチルtert-ブチルエーテル又は2-メチルテトラヒドロフランからなる群から選択され、好ましくはメチルtert-ブチルエーテルであり、
前記芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン又はキシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、
前記炭化水素又はハロゲン化炭化水素溶媒が、n-ヘキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン又はジクロロエタンからなる群から選択され、好ましくはジクロロメタンであり、
前記エステル溶媒が、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルからなる群から選択され、好ましくは酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである
ことを特徴とする、請求項4に記載の方法。 - 工程1)、工程2)、工程3)、工程4)又は工程5)の反応温度が、-10℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃、より好ましくは5℃〜15℃、最も好ましくは10℃〜15℃であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程1)、工程2)、工程3)、工程4)又は工程5)が、氷水浴中、室温又は0℃〜40℃で行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程1)、工程3)又は工程5)が、氷水浴中で行われ、工程2)が、室温で行われ、工程4)が、0℃〜40℃、好ましくは5℃〜15℃、より好ましくは10℃〜15℃で行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程1)及び工程3)における前記アルカリ性物質が、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、2-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH又はK2CO3からなる群からそれぞれ独立して選択される1種又は複数であり、好ましくはトリエチルアミン、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH又はK2CO3からなる群から選択される1種又は複数であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程2)において、前記式IIの化合物のエタノールアミンに対するモル比が、1:2〜1:15、好ましくは1:3〜1:8であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程4)の前記酸化剤が、NaClO/TEMPO/NaBr、Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr、TCCA/TEMPO、DMSO/SO3-Py/Et3N、NaNO2/FeCl3/TEMPO/空気、NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2からなる群から選択される少なくとも1つの群であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程5)の前記環化剤が、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、過塩素酸又は濃硫酸からなる群から選択される1種又は複数であり、好ましくは濃硫酸又はメタンスルホン酸であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 式IV:
- 請求項13に記載の中間体化合物を製造するための方法であって、
1)β-フェネチルアミン及びクロロアセチルクロリドを、アルカリ性物質の存在下で縮合反応に供し、式IIの化合物を得る工程と、
- 工程1)及び工程3)における前記アルカリ性物質が、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、2-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH又はK2CO3からなる群からそれぞれ独立して選択される1種又は複数であり、好ましくはトリエチルアミン、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH又はK2CO3からなる群から選択される1種又は複数であることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。
- 工程2)において、前記式IIの化合物のエタノールアミンに対するモル比が、1:2〜1:15、好ましくは1:3〜1:8であることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。
- 工程1)、工程2)又は工程3)が溶媒なしで行われるか又は反応溶媒として少なくとも1種の非プロトン性有機溶媒を用いて行われることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。
- 前記非プロトン性有機溶媒が、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒又はエステル溶媒からなる群から選択される少なくとも1種であることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
- 前記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシルエタン、メチルtert-ブチルエーテル又は2-メチルテトラヒドロフランからなる群から選択され、好ましくはメチルtert-ブチルエーテルであり、
前記芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン又はキシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、
前記炭化水素又はハロゲン化炭化水素溶媒が、n-ヘキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン又はジクロロエタンからなる群から選択され、好ましくはジクロロメタンであり、
前記エステル溶媒が、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルからなる群から選択され、好ましくは酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである
ことを特徴とする、請求項18に記載の製造方法。 - 工程1)、工程2)又は工程3)の反応温度が、-10℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃、より好ましくは5℃〜15℃、最も好ましくは10℃〜15℃であることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。
- 抗寄生虫薬であるプラジカンテルの製造における、請求項13に記載の式IVの中間体化合物の使用。
- 式V:
- 請求項22に記載の中間体化合物を調製するための方法であって、
式IVの化合物を、酸化剤の存在下で酸化反応に供し、式Vの化合物を得る工程
- 前記酸化剤が、NaClO/TEMPO/NaBr、Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr、TCCA/TEMPO及びDMSO/SO3-Py/Et3N、NaNO2/FeCl3/TEMPO/空気、NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2からなる群から選択される少なくとも1つの群であることを特徴とする、請求項23に記載の製造方法。
- 抗寄生虫薬であるプラジカンテルの製造における、請求項22に記載の式Vの中間体化合物の使用。
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Citations (3)
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