KR20170117165A - 프라지콴텔 및 이의 중간체 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프라지콴텔 및 이의 중간체의 제조방법을 개시한다. 상기 방법은 β-펜에틸아민을 시작 원료 물질로 사용하여, 클로로아세틸 클로라이드와 함께 축합 반응하고, 에탄올아민과 함께 치환 반응하고, 그리고 시클로헥산카보닐 클로라이드와 함께 아실화 반응한 후, 이어서 산화 반응과 고리화 반응을 통해 목표 산물인 프라지콴텔이 수득되는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 프라지콴텔을 제조하기 위한 두 개의 주요 중간체, 즉 식 IV의 화합물 및 식 V의 화합물을 개시한다. 본 제조 방법은 기술 설계 면에서 합리적이고 단순하며, 반응 조건이 온화하고, 경제적이면서도 환경 친화적이며; 원료 물질이 저렴하고 얻기 쉽고, 주요 중간체는 제조하기 쉬우며, 총 반응 수율이 높고(≥60%), 수득된 목표 산물인 식 I의 화합물 프라지콴텔의 순도는 높아서(HPLC로 결정된 순도 ≥99.8%), 산업적 대량 생산의 실현이 용이하다.
Description
본 발명은 의약품 합성 분야에 속하며, 항기생충제(antiparasitic agent)인 프라지콴텔(Praziquantel) 및 이의 중간체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프라지콴텔을 제조하기 위한 개선된 방법 및 식 IV, 식 V의 화합물과 같은 중간체 화합물뿐만 아니라, 상기 중간체 화합물을 제조하기 위한 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
프라지콴텔은 일본주혈흡충증(schistosomiasis japonica), 빌하르쯔주혈흡충증(schistosomiasis haematobia), 만손주혈흡충증(schistosomiasis mansoni), 폐흡충증(paragonimiasis), 간흡충증(clonorchiasis sinensis), 포충증(hydatidosis), 낭미충증(cysticercosis), 만손스파르가눔증(sparganosis mansoni), 비대흡충증(fasciolopsiasis), 질편모충증(trichomoniasis) 등, 특히 일본주혈흡충증 및 간흡충증을 치료하는데 유용한 광역 스펙트럼 항기생충제이다. 식 I의 화학 구조를 가진 프라지콴텔은 1980년 독일에서 "세솔(Cesol)"로 처음 시판되었고, 기생충증(helminthiasis)을 치료하기 위한 제1 옵션이 되었다:
DE 2504250 및 DE 2508947은 출발 물질로서 이소퀴놀린을 사용하여 프라지콴텔을 합성하기 위한 방법을 개시하고 있으며, 이는 세계적으로 널리 사용되었다. 그럼에도 불구하고, 상기 방법은 긴 공정(최대 8단계)로 인해 수율이 약 15% 정도로 낮다. 제조과정 동안, 시아나이드(cyanide)와 같이 독성이 강한(hypertoxic) 화학물질이 사용되며 고압에서 조작(operation)이 수행되므로, 이 방법은 위험하며 사고가 발생하기 쉽다. 또한, 상기 방법은 오염물질 배출과 환경 보호를 위한 고비용과 같은 단점들을 가지므로, 산업적 규모로의 확장이 매우 제한적이다.
KR 2002076486은 출발 물질로서 β-펜에틸아민(β-phenethylamine), 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride), 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈(aminoacetaldehyde dimethyl acetal) 등을 사용하여 프라지콴텔을 합성하기 위한 방법을 개시하고 있으며, 이 방법은 시아나이드를 사용하지 않고, 상대적으로 적은 반응 단계를 가진다. 그러나, 이 방법에 사용되는 아미노아세틸알데히드 디메틸 아세탈은 비싸고, 반응성 및 선택성이 낮으며, 높은 반응 온도를 요구하여 부반응을 야기하므로, 산업적 생산에는 적합하지 않다.
CN 1683346A는 출발 물질로서 β-펜에틸아민, 아미노아세틸 할라이드 하이드로클로라이드(aminoacetyl halide hydrochloride), 할로겐화 아세트알데히드 아세탈(halogenated acetaldehyde acetal) 및 시클로헥산카보닐 클로라이드(cyclohexanecarbonyl chloride)를 사용하고, 축합(condensation), 고리화(cyclization), 아실화(acylation)의 단계로 프라지콴텔을 합성하기 위한 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 총 수율이 50%를 넘으면서도, 단순하며 환경 친화적이며, 적은 단계를 가진다. 그러나, 출발 물질인 할로겐화 아세트알데히드 아세탈은 비싸고, 반응성 및 선택성이 낮으며, 출발 물질인 아미노아세틸 할라이드 하이드로클로라이드는 안정하지 않고, 열화(deterioration)되는 경향이 있다. 따라서, 상기 방법은 산업적 생산에 적합하지 않다.
본 발명의 목적은 프라지콴텔을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
선행 기술에서의 단점을 고려하여, 본 발명은 일 양상에서, 프라지콴텔을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다. 상기 방법은 예를 들어, 합리적으로 설계되고, 단순하며, 경제적이고, 환경 친화적이며, 반응 조건이 온화(moderate)하고, 저렴하고 쉽게 수득할 수 있는 출발 물질을 요구한다는 장점이 있다. 또한, 중간체는 제조하기 쉬우며 총 수율이 높고(≥60%), 식 I의 목표 산물 화합물인 프라지콴텔은 높은 순도를 가진다(HPLC 순도≥99.8%). 따라서, 상기 방법은 대규모의 산업적 생산에 적합하다.
특히, 본 발명은
1) 알칼리성 물질의 존재하에 β-펜에틸아민과 클로로아세틸 클로라이드를 축합 반응시켜 식 II의 화합물을 수득하는 단계;
2) 식 II의 화합물과 에탄올아민을 치환 반응시켜, 식 III의 화합물을 수득하는 단계;
3) 알칼리성 물질의 존재하에 식 III의 화합물과 시클로헥산카보닐 클로라이드를 아실화 반응시켜 식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
4) 식 V의 화합물을 얻기 위해, 산화제의 존재하에 식 IV의 화합물을 산화 반응시키는 단계;
5) 고리화제의 존재하에 식 V의 화합물을 고리화 반응시켜 식 I의 화합물인 프라지콴텔을 수득하는 단계;
를 포함하는, 프라지콴텔을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
상기 방법에서, 단계 1), 단계 2), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)는 용매 없이 수행되거나, 반응 용매로서 적어도 하나의 비양자성(aprotic) 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 비양자성 유기 용매는 에테르 용매, 방향성 탄화수소 용매, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매 또는 에스테르 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이고; 여기에서 상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디에틸 에테르(diethyl ether), 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane), 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether) 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-methyltetrahydrofuran)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르이고; 상기 방향성 탄화수소 용매는 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸벤젠(ethylbenzene) 또는 자일렌(xylene)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 톨루엔이고; 상기 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매는 n-헥산(n-hexane), 시클로헥산(cyclohexane), n-헵탄(n-heptane), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리클로로메탄(trichloromethane) 또는 디클로로에탄(dichloroethane)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 디클로로메탄이고; 상기 에스테르 용매는 메틸 포르메이트(methyl formate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 또는 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다.
바람직하게는, 상기 방법에서, 단계 2)는 용매 없이 수행된다. 바람직하게는, 단계 1), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)는 반응 용매로서 적어도 하나의 비양자성 유기 용매를 사용하여 수행된다.
상기 방법에서, 단계 1), 단계 2), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)의 반응 온도는 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 5℃ 내지 15℃, 가장 바람직하게는 10℃ 내지 15℃이다.
바람직하게는, 상기 방법에서, 단계 1), 단계 2), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)는 얼음물 수조(ice water bath), 실온 또는 0℃ 내지 40℃에서 수행된다.
상기 방법에서, 단계 1), 단계 3) 또는 단계 5)는 바람직하게는 얼음물 수조에서 수행되고, 단계 2)는 바람직하게는 실온에서 수행되고, 단계 4)는 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 5℃ 내지 15℃, 가장 바람직하게는 10℃ 내지 15℃에서 수행된다.
상기 방법에서, 단계 1), 단계 3)의 알칼리성 물질은 트리에틸아민(triethylamine), 이미다졸(imidazole), 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 2,6-디메틸피리딘(2,6-dimethylpyridine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 디메틸이소프로필아민(dimethylisopropylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 트리에틸아민, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이다.
상기 방법에서, 단계 2)에서 에탄올아민에 대한 식 II의 화합물의 몰비는 1:2 - 1:15, 바람직하게는 1:3 - 1:8이다.
상기 방법에서, 단계 4)의 상기 산화제는 NaClO/TEMPO/NaBr, Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr, TCCA/TEMPO, NaNO2/FeCl3/TEMPO/공기(air), NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2 또는 DMSO/SO3-Py/Et3N로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 그룹이다. 상기 "NaClO/TEMPO/NaBr"은 NaClO, TEMPO 및 NaBr의 조합을 의미하며, 나머지 표현들도 유사하게 해석되어야 한다. 산화 반응에서 사용되는 산화제에서 성분 TEMPO는 TEMPO 및 이의 유도체를 의미하며, 예를 들어, TEMPO, 4-OH-TEMPO, 4-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-TEMPO)(4-(4-methylbenzenesulfonyloxy)-TEMPO), 4-아세틸아미노-TEMPO(4-acetylamino-TEMPO), 4-벤조일옥시-TEMPO(4-benzoyloxy-TEMPO), 4-NH2-TEMPO, 4-옥시-TEMPO 또는 4-메탄설포닐옥시-TEMPO(4-methanesulfonyloxy-TEMPO)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
상기 방법에서, 단계 5)의 상기 고리화제는 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 트리플루오로메탄설폰산(trifluoromethanesulfonic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 과염소산(perchloric acid) 또는 진한 황산(concentrated sulfuric acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 진한 황산 또는 메탄설폰산이다.
다른 양상에서, 본 발명은 프라지콴텔을 제조하기 위한 식 IV의 주요 중간체 화합물을 제공한다.
식 IV의 화합물은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다: 출발 물질로서 β-펜에틸아민을 사용하여, 축합, 치환 및 아실화 반응을 통해 식 IV의 화합물이 수득된다. 상기 방법에서, 알칼리성 물질, 반응 온도, 반응 용매, 반응물의 몰비는 상기 언급한 바와 같은 프라지콴텔을 제조하기 위한 방법에 따라 사용될 수 있으므로 여기서는 상세히 설명하지 않는다. 통상의 기술자는 종래기술에 따른 제조 방법을 변경 또는 개선하거나, 다른 합성 방법에 의해 주요 중간체, 즉 식 IV의 화합물을 제조할 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 프라지콴텔을 제조하기 위한 식 V의 주요 중간체 화합물을 제공한다.
식 V의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다: 산화제의 존재하에 상기 식 IV의 화합물의 산화 반응을 통해 식 V의 화합물이 수득된다. 상기 방법에서, 산화제, 반응 온도, 반응 용매 등은 상기 언급한 바와 같은 프라지콴텔을 제조하기 위한 방법에 따라 사용될 수 있다. 식 IV의 화합물의 제조는 상기 내용을 참고할 수 있으므로 여기서는 상세히 설명하지 않는다.
추가의 양상에서, 본 발명은 항기생충제 프라지콴텔의 제조에 있어서 식 IV의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 추가의 양상에서, 본 발명은 항기생충제 프라지콴텔의 제조에 있어서서 식 V의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 프라지콴텔을 제조하기 위한 방법은 합리적으로 설계되고, 경제적이며, 환경 친화적이고, 저렴고 쉽게 얻을 수 있는 출발 물질을 요구한다. 특히, 식 IV 및 식 V의 중간체 화합물은 높은 총 수율로(≥60%) 쉽게 제조될 수 있고, 목표 산물인 프라지콴텔이 높은 순도(HPLC 순도≥99.8%)를 가진다. 따라서, 상기 방법은 대규모의 산업적 생산에 적합하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이나, 이들에 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다. 통상의 기술자들은 선행기술에 따라 본 발명의 범위 내에서 변경 또는 개선할 수 있다. 본 발명의 범위 및 사상은 청구 범위 및 이에 대응되는 균등물에 의해 정의된다.
1HNMR은 화학적 이동(chemical shift)이 δ(ppm)로 표시되는 AM 400 핵자기공명 분광기(AM 400 Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer)로 기록하였다.
질량 스펙트럼은 Shimadzu LCMS-2010 HPLC-MS를 통해 결정하였다.
본 명세서와 청구항에 사용된 용어들을 하기에 기재된 바와 같다. 달리 언급하지 않는 한, 다른 정의되지 않은 용어들은 그 분야에서 일반적인 의미를 가진다.
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 자유 라디칼(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl free radical)
TCCA: 트리클로로이소시아누르산(trichloroisocyanuric acid)
SO3-Py: 설퍼 트리옥사이드 피리딘(sulfur trioxide pyridine)
상기 시약들은 시노팜 케미칼 리에이전트사(Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd)로부터 구입되었다.
실시예
1
단계 1): 500 ml의 반응 병(reaction bottle)에 β-펜에틸아민(15.36 g, 126.75 mmol), CH2Cl2(150 ml) 및 NaOH(7.30 g, 182.50 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 클로로아세틸 클로라이드(15.0 g, 132.80 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 반응 액체에 150 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 방치하여 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 묽은 염산 수용액(50 ml)으로 세척한 후 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 고체로서 24.73 g의 식 II의 화합물을 수득하였다(수율: 98.7%).
1HNMR (CDCl3) δ: 2.86(t, 2H), 3.57(q, 2H), 4.02(s, 2H), 6.59(s, 1H), 7.20-7.35(m, 5H).
MS (ESI) m/z: 198.07([M+1]+), 220.05([M+Na]+)
단계 2): 250 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 II의 화합물(22.90 g, 115.85 mmol)과 에탄올아민(42.60 g, 697.45 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올아민을 감압하에 증류 제거하여 노란색 오일로서 23.67 g의 식 III의 화합물을 수득하였다(수율 91.9%).
1HNMR(CDCl3) δ: 2.37(s, 2H), 2.64(t, 2H), 2.83(t, 2H), 3.23(s, 2H), 3.44(s, 1H), 3.51-3.58(m, 4H), 7.20-7.32(m, 5H).
MS (ESI) m/z: 223.15([M+1]+), 245.13([M+Na]+)
단계 3): 500 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 III의 화합물(18.50 g, 83.23 mmol), CH2Cl2(150 ml) 및 트리에틸아민(12.64 g, 124.91 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 시클로헥산카보닐 클로라이드(12.77 g, 87.10 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 액체에 묽은 염산 수용액(150 ml)을 첨가한 후, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 그 결과 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화시켜 백색 고체로서 25.62 g의 식 IV의 화합물을 수득하였다(수율 92.6%).
1HNMR(CDCl3) δ: 1.20-1.79(m, 10H), 2.58(m, 1H), 2.81(t, 2H), 3.49-3.58 (m, 4H), 3.70(t, 2H), 3.83(s, 2H), 3.98(s, 1H), 6.48(s, 1H), 7.18-7.31(m, 5H).
MS (ESI) m/z: 333.23([M+1]+), 355.21([M+Na]+)
단계 4): 500 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 IV의 화합물(10.20 g, 30.68 mmol), CH2Cl2(150 ml), 15wt% NaBr 수용액(10.53 g, 15.35 mmol) 및 TEMPO(0.05 g, 0.32 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 병 내의 온도를 5 - 10℃로 조절한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH가 8 - 9로 조정된 NaClO 수용액(180 g, 32.24 mmol)을 적가하였다. 20시간 동안 반응시켰다. 수층을 분리하고, 30 ml의 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합치고, 소디움 트리설페이트 수용액(100 ml×2)으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체로서 8.92 g의 식 V의 화합물을 수득하였다(수율 88.0%).
1HNMR(CDCl3) δ: 1.21-1.76(m, 10H), 2.43(m, 1H), 2.88-2.99(m, 2H), 3.21-3.65(m, 2H), 3.88-3.99(m, 2H), 4.32-4.80(m, 3H), 7.19-7.31(m, 5H)
MS (ESI) m/z: 331.21([M+1]+), 353.19([M+Na]+)
단계 5): 100 ml의 반응 병에 진한 황산(15 ml)을 첨가하고, 얼음물 수조에서 의 CH2Cl2(15 ml) 중의 상기 제조된 일반식 V의 화합물(5.60 g, 16.95 mmol) 용액을 적가하였다. 8시간 동안 반응시켰다. 반응 액체를 150 ml의 얼음물에 붓고, CH2Cl2(50 ml×2)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화 Na2CO3 수용액(50 ml)으로 세척하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체를 얻고, 이를 에탄올로 재결정화하여 백색 고체로서 4.45 g의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 수득하였다(HPLC 순도 99.92%, 수율 84.0%).
1HNMR(CDCl3) δ: 1.46-1.79 (m, 10H), 2.45(m, 1H), 2.75-3.01(m, 4H), 4.06(d 1H), 4.45(d, 1H), 4.78-4.80(m, 2H), 5.15(dd, 1H), 7.16-7.26(m, 4H)
MS (ESI) m/z: 313.21([M+1]+), 335.19([M+Na]+)
실시예
2
단계 1)에서의 식 II의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 β-펜에틸아민(15.36 g, 126.75 mmol), CH2Cl2(150 ml) 및 NaHCO3(21.30 g, 253.54 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 클로로아세틸 클로라이드(15.0 g, 132.80 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 액체에 150 ml의 물을 첨가하고, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 유기상을 묽은 염산 수용액(50 ml)으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 고체로서 24.85 g의 식 II의 화합물을 수득하였다(수율 99.2%).
실시예
3
단계 1)에서의 식 II의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 β-펜에틸아민(15.36 g, 126.75 mmol), CH2Cl2(150 ml) 및 Na2CO3(20.15 g, 190.11 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 클로로아세틸 클로라이드(15.0 g, 132.80 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 반응 액체에 150 ml의 물을 첨가하고, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 유기상을 묽은 염산 수용액(50 ml)으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 고체로서 24.38 g의 식 II의 화합물을 수득하였다(수율 97.3%).
실시예
4
단계 1)에서의 식 II의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 β-펜에틸아민(15.36 g, 126.75 mmol), CH2Cl2(150 ml) 및 K2CO3(26.27 g, 190.07 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 클로로아세틸 클로라이드(15.0 g, 132.80 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 반응 액체에 150 ml의 물을 첨가하고, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 유기상을 묽은 염산 수용액(50 ml)으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 고체로서 24.45 g의 식 II의 화합물을 수득하였다(수율 97.6%).
실시예
5
단계 1)에서의 식 II의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 β-펜에틸아민(15.36 g, 126.75 mmol), 톨루엔(150 ml) 및 NaOH(7.30 g, 182.50 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 클로로아세틸 클로라이드(15.0 g, 132.80 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 반응 액체에 150 ml의 물을 첨가하고, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 유기상을 묽은 염산 수용액(50 ml)으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 고체로서 24.43 g의 식 II의 화합물을 수득하였다(수율 97.5%).
실시예
6
단계 1)에서의 식 II의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 β-펜에틸아민(15.36 g, 126.75 mmol), 메틸 tert-부틸 에테르(150 ml) 및 NaOH(7.30 g, 182.50 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 클로로아세틸 클로라이드(15.0 g, 132.80 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 반응 액체에 150 ml의 물을 첨가하고, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 유기상을 묽은 염산 수용액(50 ml)으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 고체로서 24.25 g의 식 II의 화합물을 수득하였다(수율 96.8%).
실시예
7
단계 2)에서의 식 III의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
250 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 II의 화합물(24.50 g, 123.95 mmol)과 에탄올아민(30.28 g, 495.74 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올아민을 감압하에 증류 증발시켜 노란색 오일로서 24.66 g의 식 III의 화합물을 수득하였다(수율 89.5%).
실시예
8
단계 2)에서의 식 III의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
250 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 II의 화합물(12.70 g, 64.25 mmol)과 에탄올아민(31.40 g, 514.08 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올아민을 감압하에 증류 증발시켜 노란색 오일로서 13.25 g의 식 III의 화합물을 수득하였다(수율 92.8%).
실시예
9
단계 3)에서의 식 IV의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 III의 화합물(28.60 g, 128.67 mmol), CH2Cl2(300 ml) 및 NaOH(7.72 g, 193.0 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 시클로헥산카보닐 클로라이드(19.81 g, 135.12 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 액체에 150 ml의 묽은 염산 수용액을 첨가하고, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 그 결과 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화하여 백색 고체로서 40.42 g의 식 IV의 화합물을 수득하였다(수율 94.5%).
실시예
10
단계 3)에서의 식 IV의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
250 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 III의 화합물(7.50 g, 33.74 mmol), CH2Cl2(100 ml) 및 NaHCO3(5.67 g, 67.49 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 시클로헥산카보닐 클로라이드(5.20 g, 35.47 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 액체에 50 ml의 묽은 염산 수용액을 첨가하고, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 그 결과 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화하여 백색 고체로서 10.04 g의 식 IV의 화합물을 수득하였다(수율 89.5%).
실시예
11
단계 3)에서의 식 IV의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
250 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 III의 화합물(7.50 g, 33.74 mmol), 톨루엔(250 ml) 및 NaOH(2.70 g, 67.49 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 시클로헥산카보닐 클로라이드(5.20 g, 35.47 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 액체에 50 ml의 묽은 염산 수용액을 첨가하고, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 그 결과 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화하여 백색 고체로서 9.60 g의 식 IV의 화합물을 수득하였다(수율 85.6%).
실시예
12
단계 3)에서의 식 IV의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
250 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 III의 화합물(7.50 g, 33.74 mmol), 이소프로필 아세테이트(150 ml) 및 NaOH(2.70 g, 67.49 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 얼음물 수조에서 시클로헥산카보닐 클로라이드(5.20 g, 35.47 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 액체에 50 ml의 묽은 염산 수용액을 첨가하고, 교반하고 방치하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 그 결과 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화하여 백색 고체로서 9.28 g의 식 IV의 화합물을 수득하였다(수율 82.7%).
실시예
13
단계 4)에서의 식 V의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
250 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 IV의 화합물(6.10 g, 18.35 mmol), CH2Cl2(100 ml) 및 TEMPO(0.03 g, 0.19 mmol)를 병 내 온도를 5 - 10℃로 조절하면서 연속적으로 첨가한 후, TCCA(4.30 g, 18.50 mmol)를 첨가하였다. 온도를 실온으로 승온시키고, 교반하면서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 30 ml의 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 200 ml의 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체로서 5.16 g의 식 V의 화합물을 수득하였다(수율 85.1%).
실시예
14
단계 4)에서의 식 V의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
1 L의 반응 병에 상기 제조된 식 IV의 화합물(10.50 g, 31.58 mmol), DMSO(60 ml) 및 Et3N(31.96 g, 315.84 mmol)을 병 내 온도를 10 - 15℃로 조절하면서 연속적으로 첨가한 후, DMSO(110 ml) 중의 So3-Py(30.16 g, 189.50 mmol) 용액을 적가하고, 10시간 동안 반응시켰다. 반응 액체에 300 ml의 물을 첨가하고, CH2Cl2(100 ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 노란색 고체로서 10.0 g의 식 V의 화합물을 수득하였다(수율 95.8%).
실시예
15
단계 4)에서의 식 V의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 IV의 화합물(10.20 g, 30.68 mmol), CH2Cl2(150 ml), 15 wt%의 NaBr 수용액(10.53 g, 15.35 mmol) 및 TEMPO(0.05 g, 0.32 mmol)를 병 내 온도를 5 - 10℃로 조절하면서 연속적으로 첨가한 후, Ca(ClO)2 수용액(4.61 g, 32.24 mmol)을 적가하고, 20시간 동안 반응시켰다. 수층을 분리하고, 30 ml의 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합치고, 소디움 티오설페이트 수용액(100 ml×2)으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체로서 7.91 g의 식 V의 화합물을 수득하였다(수율 78.0%).
실시예
16
단계 4)에서의 식 V의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 IV의 화합물(10.20 g, 30.68 mmol), 이소프로필 아세테이트(250 ml), 15 wt%의 NaBr 수용액(10.53 g, 15.35 mmol) 및 TEMPO(0.05 g, 0.32 mmol)를 병 내 온도를 5 - 10℃로 조절하면서 연속적으로 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH를 8 - 9로 조정한 NaClO 수용액(180 g, 32.24 mmol)을 적가하여, 20시간 동안 반응시켰다. 수층을 분리하고, 50 ml의 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 소디움 티오설페이트 수용액(100 ml×2)으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체로서 7.65 g의 식 V의 화합물을 수득하였다(수율 75.5%).
실시예
17
단계 4)에서의 식 V의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 IV의 화합물(10.20 g, 30.68 mmol), 메틸 tert-부틸 에테르(300 ml), 15 wt%의 NaBr 수용액(10.53 g, 15.35 mmol) 및 TEMPO(0.05 g, 0.32 mmol)를 병 내 온도를 5 - 10℃로 조절하면서 연속적으로 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH를 8 - 9로 조정한 NaClO 수용액(180 g, 32.24 mmol)을 적가하여, 20시간 동안 반응시켰다. 수층을 분리하고, 50 ml의 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 화합하고, 소디움 티오설페이트 수용액(100 ml×2)으로 세척하고, 물(100 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체로서 8.19 g의 식 V의 화합물을 수득하였다(수율 80.8%).
실시예
18
단계 4)에서의 식 V의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
500 ml의 반응 병에 상기 제조된 식 IV의 화합물(10.20 g, 30.68 mmol), CH2Cl2(100 ml), NaNO2(0.21 g, 3.04 mmol), FeCl3(0.50 g, 3.08 mmol) 및 TEMPO(0.05 g, 0.32 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 0.3 MPa O2 하의 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 소디움 티오설페이트 수용액(50 ml×2)으로 세척하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체로서 9.94 g의 식 V의 화합물을 수득하였다(수율 98.0%).
실시예
19
단계 5)에서의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
100 ml의 반응 병에 메탄설폰산(20 ml)을 첨가하고, 얼음물 수조에서 CH2Cl2(10 ml) 중의 상기 제조된 식 V의 화합물(5.40 g, 16.34 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 온도를 실온으로 승온시키고, 10시간 동안 반응시켰다. 반응 액체를 100 ml의 얼음물 안으로 붓고, CH2Cl2(50 ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체를 얻고, 이를 에탄올로 재결정화시켜 백색 고체로서 4.27 g의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 수득하였다(HPLC 순도 99.83%, 수율 83.6%).
실시예
20
단계 5)에서의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
100 ml의 반응 병에 트리플루오로아세트산(15 ml)을 첨가하고, 얼음물 수조에서 CH2Cl2(10 ml) 중의 상기 제조된 식 V의 화합물(5.40 g, 16.34 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 온도를 실온으로 승온시키고, 10시간 동안 반응시켰다. 반응 액체를 100 ml의 얼음물 안으로 붓고, CH2Cl2(50 ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체를 얻고, 이를 에탄올로 재결정화시켜 백색 고체로서 3.92 g의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 수득하였다(HPLC 순도 99.93%, 수율 76.8%).
실시예
21
단계 5)에서의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
100 ml의 반응 병에 트리플루오로메탄설폰산(15 ml)을 첨가하고, 얼음물 수조에서 CH2Cl2(10 ml) 중의 상기 제조된 식 V의 화합물(5.40 g, 16.34 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 온도를 실온으로 승온시키고, 10시간 동안 반응시켰다. 반응 액체를 100 ml의 얼음물 안으로 붓고, CH2Cl2(50 ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체를 얻고, 이를 에탄올로 재결정화시켜 백색 고체로서 3.60 g의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 수득하였다(HPLC 순도 99.86%, 수율 70.5%).
실시예
22
단계 5)에서의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
100 ml의 반응 병에 벤젠설폰산(20 ml)을 첨가하고, 얼음물 수조에서 CH2Cl2(10 ml) 중의 상기 제조된 식 V의 화합물(5.40 g, 16.34 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 온도를 실온으로 승온시키고, 10시간 동안 반응시켰다. 반응 액체를 100 ml의 얼음물 안으로 붓고, CH2Cl2(50 ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체를 얻고, 이를 에탄올로 재결정화시켜 백색 고체로서 3.71 g의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 수득하였다(HPLC 순도 99.85%, 수율 72.7%).
실시예
23
단계 5)에서의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
100 ml의 반응 병에 황산(20 ml)을 첨가하고, 얼음물 수조에서 톨루엔(15 ml) 중의 상기 제조된 식 V의 화합물(5.60 g, 16.95 mmol) 용액을 적가하고, 8시간 동안 반응시켰다. 반응 액체를 150 ml의 얼음물 안으로 붓고, 톨루엔(50 ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체를 얻고, 이를 에탄올로 재결정화시켜 백색 고체로서 4.54 g의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 수득하였다(HPLC 순도 99.87%, 수율 85.7%).
실시예
24
단계 5)에서의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
100 ml의 반응 병에 진한 황산(15 ml)을 첨가하고, 얼음물 수조에서 메틸 tert-부틸 에테르(15 ml) 중의 상기 제조된 식 V의 화합물(5.60 g, 16.95 mmol) 용액을 적가하고, 8시간 동안 반응시켰다. 반응 액체를 150 ml의 얼음물 안으로 붓고, 메틸 tert-부틸 에테르(50 ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체를 얻고, 이를 에탄올로 재결정화시켜 백색 고체로서 4.30 g의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 수득하였다(HPLC 순도 99.85%, 수율 81.3%).
실시예
25
단계 5)에서의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 하기 방법에 따라 제조한 것을 제외하고는, 다른 단계들은 실시예 1과 동일하게 하였다.
100 ml의 반응 병에 진한 황산(15 ml)을 첨가하고, 얼음물 수조에서 이소프로필 아세테이트(15 ml) 중의 상기 제조된 식 V의 화합물(5.60 g, 16.95 mmol) 용액을 적가하고, 8시간 동안 반응시켰다. 반응 액체를 150 ml의 얼음물 안으로 붓고, 이소프로필 아세테이트(50 ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 물(50 ml×2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체를 얻고, 이를 에탄올로 재결정화시켜 백색 고체로서 4.27 g의 식 I의 화합물 프라지콴텔을 수득하였다(HPLC 순도 99.91%, 수율 80.6%).
비록 전형적인 실시예들만이 본원에 예시되었으나, 본 발명은 상기 발명의 상세한 설명으로 제한되어서는 안된다. 본 발명의 사상에서 벗어남 없이 가능한 변경 및 치환이 본 발명에서 이루어질 수 있다. 따라서, 통상의 기술자는 통상적인 실험에의한 변형 및 균등물을 생각해낼 수 있고, 이와 같은 변형 및 균등물은 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위 내에 있다.
Claims (25)
1) 알칼리성 물질의 존재하에 β-펜에틸아민과 클로로아세틸 클로라이드를 축합 반응시켜 식 II의 화합물을 수득하는 단계;
2) 식 II의 화합물과 에탄올아민을 치환 반응시켜 식 III의 화합물을 수득하는 단계;
3) 알칼리성 물질의 존재하에 식 III의 화합물과 시클로헥산카보닐 클로라이드를 아실화 반응시켜 식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
4) 산화제의 존재하에 식 IV의 화합물을 산화 반응시켜 식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및
5) 고리화제의 존재하에 식 V의 화합물을 고리화 반응시켜 식 I의 화합물인 프라지콴텔(Praziquantel)을 수득하는 단계;
를 포함하는, 프라지콴텔을 제조하기 위한 방법.
2) 식 II의 화합물과 에탄올아민을 치환 반응시켜 식 III의 화합물을 수득하는 단계;
3) 알칼리성 물질의 존재하에 식 III의 화합물과 시클로헥산카보닐 클로라이드를 아실화 반응시켜 식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
4) 산화제의 존재하에 식 IV의 화합물을 산화 반응시켜 식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및
5) 고리화제의 존재하에 식 V의 화합물을 고리화 반응시켜 식 I의 화합물인 프라지콴텔(Praziquantel)을 수득하는 단계;
를 포함하는, 프라지콴텔을 제조하기 위한 방법.
제1항에 있어서,
단계 1), 단계 2), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)는 용매 없이 수행되거나, 용매로서 적어도 하나의 비양자성(aprotic) 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
단계 1), 단계 2), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)는 용매 없이 수행되거나, 용매로서 적어도 하나의 비양자성(aprotic) 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 2)는 용매 없이 수행되고, 단계 1), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)는 용매로서 적어도 하나의 비양자성 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
단계 2)는 용매 없이 수행되고, 단계 1), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)는 용매로서 적어도 하나의 비양자성 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 비양자성 유기 용매는 에테르 용매, 방향성 탄화수소 용매, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 에스테르 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 비양자성 유기 용매는 에테르 용매, 방향성 탄화수소 용매, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 에스테르 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서,
상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디에틸 에테르(diethyl ether), 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane), 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether) 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-methyltetrahydrofuran)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르이고;
상기 방향족 탄화수소 용매는 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸벤젠(ethylbenzene) 또는 자일렌(xylene)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 톨루엔이고;
상기 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매는 n-헥산(n-hexane), 시클로헥산(cyclohexane), n-헵탄(n-heptane), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리클로로메탄(trichloromethane) 또는 디클로로에탄(dichloroethane)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 디클로로메탄이고;
상기 에스테르 용매는 메틸 포르메이트(methyl formate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 또는 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디에틸 에테르(diethyl ether), 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane), 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether) 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-methyltetrahydrofuran)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르이고;
상기 방향족 탄화수소 용매는 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸벤젠(ethylbenzene) 또는 자일렌(xylene)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 톨루엔이고;
상기 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매는 n-헥산(n-hexane), 시클로헥산(cyclohexane), n-헵탄(n-heptane), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리클로로메탄(trichloromethane) 또는 디클로로에탄(dichloroethane)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 디클로로메탄이고;
상기 에스테르 용매는 메틸 포르메이트(methyl formate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 또는 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 1), 단계 2), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)의 반응 온도는 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 5℃ 내지 15℃, 가장 바람직하게는 10℃ 내지 15℃인 것을 특징으로 하는 방법.
단계 1), 단계 2), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)의 반응 온도는 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 5℃ 내지 15℃, 가장 바람직하게는 10℃ 내지 15℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 1), 단계 2), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)는 얼음물 수조(ice water bath), 실온 또는 0℃ 내지 40℃하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
단계 1), 단계 2), 단계 3), 단계 4) 또는 단계 5)는 얼음물 수조(ice water bath), 실온 또는 0℃ 내지 40℃하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 1), 단계 3) 또는 단계 5)는 얼음물 수조에서 수행되고, 단계 2)는 실온에서 수행되고, 단계 4)는 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 5℃ 내지 15℃, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 15℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
단계 1), 단계 3) 또는 단계 5)는 얼음물 수조에서 수행되고, 단계 2)는 실온에서 수행되고, 단계 4)는 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 5℃ 내지 15℃, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 15℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 1) 및 단계 3)의 상기 알칼리성 물질은 트리에틸아민(triethylamine), 이미다졸(imidazole), 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 2,6-디메틸피리딘(2,6-dimethylpyridine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 디메틸이소프로필아민(dimethylisopropylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 트리에틸아민, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
단계 1) 및 단계 3)의 상기 알칼리성 물질은 트리에틸아민(triethylamine), 이미다졸(imidazole), 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 2,6-디메틸피리딘(2,6-dimethylpyridine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 디메틸이소프로필아민(dimethylisopropylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 트리에틸아민, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 2)에서 에탄올아민에 대한 식 II의 화합물의 몰비는 1:2 - 1:15, 바람직하게는 1:3 - 1:8인 것을 특징으로 하는 방법.
단계 2)에서 에탄올아민에 대한 식 II의 화합물의 몰비는 1:2 - 1:15, 바람직하게는 1:3 - 1:8인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 4)의 상기 산화제는 NaClO/TEMPO/NaBr, Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr, TCCA/TEMPO, DMSO/SO3-Py/Et3N, NaNO2/FeCl3/TEMPO/공기(air), NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
단계 4)의 상기 산화제는 NaClO/TEMPO/NaBr, Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr, TCCA/TEMPO, DMSO/SO3-Py/Et3N, NaNO2/FeCl3/TEMPO/공기(air), NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 5)의 상기 고리화제는 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 트리플루오로메탄설폰산(trifluoromethanesulfonic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 과염소산(perchloric acid) 또는 진한 황산(concentrated sulfuric acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 진한 황산 또는 메탄설폰산인 것을 특징으로 하는 방법.
단계 5)의 상기 고리화제는 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 트리플루오로메탄설폰산(trifluoromethanesulfonic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 과염소산(perchloric acid) 또는 진한 황산(concentrated sulfuric acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 진한 황산 또는 메탄설폰산인 것을 특징으로 하는 방법.
식 IV의 구조를 가지는, 프라지콴텔을 제조하기 위한 중간체 화합물.
1) 알칼리성 물질의 존재하에 β-펜에틸아민과 클로로아세틸 클로라이드를 축합 반응시켜 식 II의 화합물을 수득하는 단계;
2) 식 II의 화합물과 에탄올아민을 치환 반응시켜 식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및
3) 알칼리성 물질의 존재하에 식 III의 화합물과 시클로헥산카보닐 클로라이드를 아실화 반응시켜 식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
를 포함하는, 제13항에 따른 중간체 화합물을 제조하기 위한 방법.
2) 식 II의 화합물과 에탄올아민을 치환 반응시켜 식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및
3) 알칼리성 물질의 존재하에 식 III의 화합물과 시클로헥산카보닐 클로라이드를 아실화 반응시켜 식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
를 포함하는, 제13항에 따른 중간체 화합물을 제조하기 위한 방법.
제14항에 있어서,
단계 1) 및 단계 3)의 상기 알칼리성 물질은 트리에틸아민(triethylamine), 이미다졸(imidazole), 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 2,6-디메틸피리딘(2,6-dimethylpyridine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 디메틸이소프로필아민(dimethylisopropylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 트리에틸아민, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
단계 1) 및 단계 3)의 상기 알칼리성 물질은 트리에틸아민(triethylamine), 이미다졸(imidazole), 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 2,6-디메틸피리딘(2,6-dimethylpyridine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 디메틸이소프로필아민(dimethylisopropylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 트리에틸아민, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 또는 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서,
단계 2)에서 에탄올아민에 대한 식 II의 화합물의 몰비는 1:2 - 1:15, 바람직하게는 1:3 - 1:8인 것을 특징으로 하는 방법.
단계 2)에서 에탄올아민에 대한 식 II의 화합물의 몰비는 1:2 - 1:15, 바람직하게는 1:3 - 1:8인 것을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서,
단계 1), 단계 2) 또는 단계 3)은 용매 없이 수행되거나, 반응 용매로서 적어도 하나의 비양자성(aprotic) 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
단계 1), 단계 2) 또는 단계 3)은 용매 없이 수행되거나, 반응 용매로서 적어도 하나의 비양자성(aprotic) 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서,
상기 비양자성 유기 용매는 에테르 용매, 방향성 탄화수소 용매, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 에스테르 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 비양자성 유기 용매는 에테르 용매, 방향성 탄화수소 용매, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 에스테르 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서,
상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디에틸 에테르(diethyl ether), 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane), 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether) 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-methyltetrahydrofuran)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르이고;
상기 방향족 탄화수소 용매는 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸벤젠(ethylbenzene) 또는 자일렌(xylene)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 톨루엔이고;
상기 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매는 n-헥산(n-hexane), 시클로헥산(cyclohexane), n-헵탄(n-heptane), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리클로로메탄(trichloromethane) 또는 디클로로에탄(dichloroethane)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 디클로로메탄이고;
상기 에스테르 용매는 메틸 포르메이트(methyl formate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 또는 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디에틸 에테르(diethyl ether), 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane), 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether) 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-methyltetrahydrofuran)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르이고;
상기 방향족 탄화수소 용매는 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸벤젠(ethylbenzene) 또는 자일렌(xylene)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 톨루엔이고;
상기 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매는 n-헥산(n-hexane), 시클로헥산(cyclohexane), n-헵탄(n-heptane), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리클로로메탄(trichloromethane) 또는 디클로로에탄(dichloroethane)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 디클로로메탄이고;
상기 에스테르 용매는 메틸 포르메이트(methyl formate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 또는 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서,
단계 1), 단계 2) 또는 단계 3)의 반응 온도는 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 5℃ 내지 15℃, 가장 바람직하게는 10℃ 내지 15℃인 것을 특징으로 하는 방법.
단계 1), 단계 2) 또는 단계 3)의 반응 온도는 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 5℃ 내지 15℃, 가장 바람직하게는 10℃ 내지 15℃인 것을 특징으로 하는 방법.
항기생충제인 프라지콴텔의 제조에 있어서, 제13항에 따른 식 IV의 중간체 화합물의 용도.
식 V의 구조를 가지는, 프라지콴텔의 제조를 위한 중간체 화합물.
산화제의 존재하에 식 IV의 화합물을 산화 반응시켜 식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제22항에 따른 중간체 화합물을 제조하기 위한 방법.
제22항에 있어서,
상기 산화제는 NaClO/TEMPO/NaBr, Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr, TCCA/TEMPO 및 DMSO/SO3-Py/Et3N, NaNO2/FeCl3/TEMPO/공기(air), NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 산화제는 NaClO/TEMPO/NaBr, Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr, TCCA/TEMPO 및 DMSO/SO3-Py/Et3N, NaNO2/FeCl3/TEMPO/공기(air), NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
항기생충제인 프라지콴텔의 제조에 있어서, 제22항에 따른 식 IV의 중간체 화합물의 용도.
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