CN116981655A - 海泽麦布中间体及其制备方法 - Google Patents

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张勇
张云才
徐肖杰
陈磊
王晓明
陈延安
金美春
周亚茜
詹冬凯
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Abstract

本发明提供海泽麦布中间体及其制备方法，该方法由易得原料对氟苯甲酰基丁酸酯和廉价的磺酰肼反应得到磺酰腙基戊酸酯，磺酰腙基戊酸酯在碱性条件下与二氧化碳反应即得到Z式构型的式VI化合物，式VI化合物再经酰化、还原和水解得到海泽麦布中间体(Z)‑5‑(4‑氟苯基)‑6‑羟基‑己‑4‑烯酸。该制备方法原料易得且廉价、反应条件温和、操作简单、安全、立体选择性好、收率高，成本低，适于工业化大生产

Description

海泽麦布中间体及其制备方法 技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及海泽麦布关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的制备，用于制备该关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的中间体式VI化合物及该中间体式VI化合物的制备方法。
背景技术
海泽麦布(HS-25)是降胆固醇药，具有以下的结构式：
海泽麦布结构中有一个三取代的顺式烯烃结构，根据有机结构理论和相关实验，海泽麦布结构中的顺式烯烃的吉布斯自由能高于它的反式异构体，即反式烯烃比需要的顺式烯烃更稳定。所以常规的烯烃合成方法，如Wittig-Horner反应，羟基脱水反应，羟醛缩合反应，烯烃重排反应，氧化等反应得到的海泽麦布三取代产物主要是反式烯烃，例如Wittig-Horner反应得到的产物中反式烯烃/顺式烯烃约为3/1，羟醛缩合反应得到的产物中反式烯烃/顺式烯烃约为9/1。即使有些合成方法能得到少量顺式烯烃，在后处理环节或者后续反应步骤也很容易转化成更稳定的反式烯烃，而反式烯烃无法应用于海泽麦布的商业化生产，所以这决定了高选择性得到顺式烯烃结构是合成海泽麦布的难点和关键点。WO2011017907公开了制备海泽麦布的方法，该方法的合成路线太长，且不能立体选择性地产生顺式构型双键(即Z式构型，下文统一用Z式表示顺式烯烃)，有些步骤也不适用于工业化生产。WO2015188727公开了另一制备海泽麦布的方法及其关键中间 体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸，该中间体的结构式为：
关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的制备方法直接影响整个海泽麦布生产工艺的成本、难易程度和工业化可行性。WO2015188727公开的海泽麦布关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的制备路线为：第一步：以甲氧羰基环戊酮为起始原料，乙腈为反应溶剂，经硫酸铜加压催化氧化得到开环酮酯；第二步：开环酮酯与格氏试剂加成得到叔醇；第三步：将得到的叔醇用脱水剂三氟甲磺酸酐加热回流得到Z-α,β-不饱和酯；第四步：用二异丁基氢化铝选择性还原酯基得到海泽麦布关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸。在WO2015188727公开的上述制备方法中，由于第一步加压氧化是自由基反应，在大规模生产时温度控制困难，有较大危险性；第二步格氏加成反应在放大生产时收率较低，该反应需要的格氏试剂数量巨大，每生产30千克的顺式烯烃约需要2000升格氏试剂，且生产操作困难；第三步和第四步用到了价格昂贵的试剂三氟甲烷磺酸酐和二异丁基氢化铝，同时工艺操作复杂，不适合工业化制备；三氟甲烷磺酸酐价格昂贵且属于易燃危险品，二异丁基氢化铝的后处理很麻烦，不适用于工业化生产。总之，上述已有的海泽麦布关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的合成方法由于存在危险性较大，操作复杂，收率较低，成本较高的问题，从而限制了该方法在海泽麦布大规模生产中的应用。
因此需要开发一种新的海泽麦布关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的制备方法，以克服现有方法危险性大，操作复杂，收率低，成本高的问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，在本发明的第一方面，提供了一种式VI化合物：
其中，R选自C 1-C 7烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，优选为C 1-C 4烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，更优选为-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5。
在本发明的另一方面，提供了一种制备式VI化合物的方法，所述方法包括：
步骤(a)：式III化合物与式IV化合物反应得到式V化合物；
步骤(b)：式V化合物在碱性条件下与CO 2加热反应得到式VI化合物；
其中，R选自C 1-C 7烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，优选为C 1-C 4烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，更优选为-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5；R’为烷基、取代或未取代芳基，优选为C 1-C 3烷基、取代或未取代苯基，更优选为对甲苯基或甲基，最优选为对甲苯基。
上述反应步骤，其中：
步骤(a)反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、烯丙醇、苄醇或甲苯，优选为甲醇、乙醇、正丙醇或甲苯，更优选为甲醇或乙醇。
步骤(a)反应所用的酸为无机酸或有机酸，优选为浓硫酸、浓盐酸、磷酸、三氟化硼乙醚(BF 3·Et 2O)、三氧化二铝(Al 2O 3)、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或强酸性阳离子树脂，更优选为浓硫酸、三氟化硼乙醚(BF 3·Et 2O)、对甲苯磺酸或强酸性阳离子树脂，更优选为浓硫酸或对甲苯磺酸。
步骤(a)反应的温度为25℃至反应所使用的溶剂的回流温度，优选为反应所使用的溶剂的回流温度。
步骤(b)反应所用的溶剂选自N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜、二甲基砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1,3-二甲基丙撑脲(DMPU)或它们的混合物，优选为二甲基亚砜(DMSO)、二甲基砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基丙撑脲(DMPU)或它们的混合物，更优选为N-甲基吡咯烷酮(NMP)与二甲基砜的混合物。
步骤(b)所用的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱优选为碳酸铯(Cs 2CO 3)、磷酸钾(K 3PO 4)、碳酸钾(K 2CO 3)、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠(NaH)，所述有机碱优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、三亚乙基二胺或四甲基胍；所用的碱更优选为氢化钠(NaH)或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
步骤(b)加热反应的温度为50～95℃，优选为80～85℃。
步骤(b)所述碱性条件中碱与式V化合物的摩尔比为3-4.5：1，优选为4：1；步骤(b)反应所用的溶剂的体积用量为式V化合物重量的3-6倍，优选为3-4倍，单位为L/kg。
在本发明的又一方面，提供了一种由式VI化合物制备式VII化合物的方法，所述方法包括：将式VI化合物转变为酰卤化物或混酐，再经选择性还原反应和水解反应得到式VII化合物：
其中，式VI化合物与酰卤(在DMF催化下)反应生成酰卤化物，或式VI化合物与酰化剂(在缚酸剂(如三乙胺)存在下)反应生成混酐；所述酰卤优选为酰氯，更优选为草酰氯；所述酰化剂优选为氯甲酸酯，更优选为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸异丁酯；
R选自C 1-C 7烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，优选为C 1-C 4烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，更优选为-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5。
所述式VI化合物与酰卤反应的溶剂选自甲苯、二氯甲烷或它们的混合物，优选为甲苯与二氯甲烷的混合物；式VI化合物与酰卤反应的温度为0～15℃，优选为0～10℃；式VI化合物与酰卤的摩尔比为1：1.1-1.3。
所述式VI化合物与酰化剂反应的温度为-20～0℃，优选为-10～0℃；式VI化合物与酰化剂的摩尔比为1：1.1-1.3。
还原反应的温度为-60～-15℃，优选为-50～-40℃；还原反应的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选为硼氢化钠；还原反应的还原剂与式VI化合物的摩尔比为1.2-1.3：1；还原反应所用的甲醇或乙醇与式VI化合物的体积质量比为1.0-1.2：1(单位为L/kg)。
水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
在本发明的又一方面，提供了一种由式VI化合物制备式VII化合物的方法，所述方法包括：
步骤A：式VI化合物与酰卤反应生成酰卤化物(即式VI-A1化合物)，或式VI化合物与酰化剂反应生成混酐(即式VI-A2化合物)；
步骤B：步骤A得到的式VI-A1化合物或式VI-A2化合物经选择性还原反应得到式VI-B化合物；
步骤C：步骤B得到式VI-B化合物经水解反应得到式VII化合物，
其中，R选自C 1-C 7烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，优选为C 1-C 4烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，更优选为-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5；R 1为C 1-C 4烷基，优选为甲基、乙基、正 丙基或异丁基；X为卤素原子，优选为氯(Cl)。
步骤A中所述式VI化合物与酰卤反应的溶剂选自甲苯、二氯甲烷或它们的混合物，优选为甲苯与二氯甲烷的混合物；式VI化合物与酰卤反应的温度为0～15℃，优选为0～10℃；式VI化合物与酰卤的摩尔比为1：1.1-1.3；所述酰卤为酰氯，优选为草酰氯。
步骤A中所述式VI化合物与酰化剂反应的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合物；式VI化合物与酰化剂反应的温度为-20～0℃，优选为-10～0℃；式VI化合物与酰化剂的摩尔比为1：1.1-1.3；所述酰化剂优选为氯甲酸酯，更优选为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸异丁酯。
步骤B中还原反应的溶剂选自甲苯、二氯甲烷或它们的混合物；还原反应的温度为-60～-15℃，优选-50～-40℃；还原反应的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选为硼氢化钠；还原反应的还原剂与步骤A中的式VI化合物的摩尔比为1.2-1.3：1；还原反应中使用甲醇或乙醇来活化还原剂，其中甲醇或乙醇与步骤A中的式VI化合物的体积质量比为1.0-1.2：1(单位为L/kg)。
步骤C中水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
本发明的优点在于：
本发明提供的海泽麦布中间体的制备方法中：由易得原料对氟苯甲酰基丁酸酯式III化合物和廉价的磺酰肼式IV化合物反应得到式V化合物，该反应条件温和，没有使用到危险试剂，且产品后处理和提纯方法操作简便；式V化合物在碱性条件下与二氧化碳反应即得到Z式构型的式VI化合物(得到的产物中Z式产物与E式产物的比值大于15/1)，适于工业化大生产；在还原反应中使用便宜易得的硼氢化钠，替代昂贵的二异丁基氢化铝，且硼氢化钠反应后处理简单；采用本发明方法制备得到的海泽麦布关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸(式VII化合物)的收率显著高于WO2015/188727专利，且成本显著降低。总之，本发明提供的制备方法原料和试剂易得且廉价、反应条件温和、操作简单、安全、立体选择性好、收率高，成本较低，适于工业化大生产。
具体实施方式
下面通过优选的实施例和具体操作的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
原料和试剂的来源和规格：
对氟苯甲酰基丁酸甲酯(式III-1，自制，合成方法参见文献Applications of Dispiroketals in Synthesis，Entwistle,DavidAndrew，剑桥大学，1993年)、对氟苯甲酰基丁酸乙酯(式III-2，自制，合成方法参见文献Applications of Dispiroketals in Synthesis，Entwistle,DavidAndrew，剑桥大学，1993年)、对甲苯磺酰肼(IV-1)、甲磺酰肼(式IV-2)；DBU，NMP；甲醇，乙醇，异丙醇，环丁砜等溶剂；对甲苯磺酸，浓硫酸，浓盐酸等酸类；碳酸铯，磷酸钾，氢化钠等碱类；均为市售商品，化学纯或分析纯。
下面简写词的使用贯穿本发明：
EA：乙酸乙酯
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DMF：N,N二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DMI：1,3-二甲基-2-咪唑啉酮
DMPU：1,3-二甲基丙撑脲
LDA：二异丙基氨基锂
DBN：1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
室温：指25℃±5℃
实施例1：5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸甲酯(V-1)的制备
对氟苯甲酰基丁酸甲酯(式III-1)96Kg加入700L甲醇中，加入对甲苯磺 酸1Kg，加入对甲苯磺酰肼(IV-1)103Kg，加热回流8小时，停止加热，自然降至室温，然后过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，烘干，得5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸甲酯(V-1)约156Kg，HPLC纯度98％，产率约93％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6):δ1.57(m，2H)，2.37(m，5H)，2.67(m，2H)，3.59(s，3H)，7.19-7.24(m，2H)，7.42(d，2H，J＝7.6Hz)，7.67(m，2H)，7.79(d，2H，J＝7.8Hz)，10.70(s，1H)；MS(m/z)：393[M+H] +。
实施例2：5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸乙酯(V-2)的制备
对氟苯甲酰基丁酸乙酯(式III-2)100Kg加入700L无水乙醇中，加入对甲苯磺酸1Kg，加入对甲苯磺酰肼(IV-1)106Kg，加热回流8小时，停止加热，自然降至室温，然后过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，烘干，得5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸乙酯(V-2)146.3Kg，HPLC纯度97％，产率86％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6):δ1.16(t，3H)1.57(m，2H)，2.37(m，5H)，2.67(m，2H)，4.01(m，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.42(d，2H，J＝7.6Hz)，7.67(m，2H)，7.79(d，2H，J＝7.8Hz)，10.71(s，1H)；MS(m/z)：407[M+H] +。
实施例3：5-(4-氟苯基)-5-甲磺酰腙基-戊酸甲酯(V-3)的制备
对氟苯甲酰基丁酸甲酯(式III-1)9.6g加入70ml无水甲醇中，加入对甲苯磺酸0.2g，加入甲磺酰肼(式IV-2)10.3g，加热回流8小时，停止加热，自然降至室温，然后过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，烘干，得5-(4-氟苯基)-5-甲磺酰腙基-戊酸甲酯(V-3)12.4g，HPLC纯度98％，产率91％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6):δ1.57(m，2H)，2.37(m，2H)，2.67(m，2H)，2.75(s，3H),3.58(s，3H)，7.19-7.24(m，2H)，7.67(m，2H)，10.63(s，1H)；MS(m/z)：317[M+H] +。
实施例4：Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(VI-1)的制备
干燥的500ml反应瓶中加入180ml DMSO，氮气保护，加入30g 5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸甲酯(V-1)，分批加入10gNaH，投料结束后，通CO 2，加热至80～85℃反应直至原料完全消失，停止加热，降至室温，加入饱和氯化铵水溶液30ml淬灭反应，将反应液倒入冷的3M稀盐酸150ml酸化，用乙酸乙酯提取(20mlx3)，饱和盐水20ml洗涤，加入碳酸钾水溶液15g/60ml成盐，分出的水相用5M盐酸溶液酸化至PH～4，用乙酸乙酯30ml提取，无水硫酸钠干燥，浓缩得13g Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(VI-1)[HPLC纯度90％，摩尔收率65％]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.49-2.52(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，3.60(s，3H)，6.15(t，1H，J＝7.4Hz)，7.17(t，2H，J＝8.9Hz)，7.32-7.37(m，2H)，12.97(br s，1H)；MS(m/z)：252[M+H] +。
实施例5：Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(VI-1)的制备
向500L干燥反应罐中加入N-甲基吡咯烷酮200L，二甲基砜125Kg，DBU70Kg，然后加入5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸甲酯(V-1)45Kg，持续通CO 2并升温至80～83℃，反应至HPLC检测原料消失，即为终点，降至室温，过滤回收二甲基砜，用3M稀盐酸400L酸化，加入120L EA提取三次，合并EA相，50L饱和盐水洗涤，加入碳酸钾水溶液60Kg/200L成盐，分出的水相用5M盐酸酸化至PH～4，用乙酸乙酯120L提取，无水硫酸钠干燥，浓缩得20.75Kg Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(VI-1)[HPLC纯度90％，摩尔收率71％]。
实施例6：Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(VI-1)的制备
干燥的500ml反应瓶中加入150ml N,N-二甲基甲酰胺，90g二甲基砜，氮气保护，加入30g 5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸甲酯(V-1)，加入45g DBU,投料结束后通CO2，加热至80～85℃反应，直至原料完全消失，停止加热，降至室温，过滤回收二甲基砜，然后用冷的3M盐酸酸化至PH～4，用乙酸乙酯提取(20mlx3)，饱和盐水20ml洗涤，加入碳酸钾水溶液15g/60ml成盐，分出的水相用5M稀盐酸酸化至PH～4，用乙酸乙酯30ml提取，无水硫酸钠干燥，浓缩得13g Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(VI-1)[HPLC纯度87％，摩尔收率61％]。
实施例7：Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(VI-1)的制备
干燥的500ml反应瓶中加入150ml环丁砜，氮气保护，加入30g 5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸甲酯(V-1)，加入45g DBU，投料结束后通CO 2，加热至80～85℃反应，直至原料完全消失，停止加热，降至室温，用冷的3M稀盐酸150ml酸化至PH～4，用乙酸乙酯提取(20mlx3)，饱和盐水20ml洗涤，加入碳酸钾水溶液15g/60ml成盐，分出的水相用5M盐酸酸化至PH～4，用乙酸乙酯30ml提取，无水硫酸钠干燥，浓缩得30g Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(VI-1)的环丁砜混合物[HPLC纯度94％]。
实施例8：式VII化合物的制备
步骤A：往2L反应瓶中加入100.0g(0.397mol)Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(化合物VI-1)、600mL甲苯、120mL二氯甲烷、2.9g(0.0396mol)N,N-二甲基甲酰胺，氮气保护，搅拌溶清，降温，控温0～10℃滴加65.5g(0.516mol)草酰氯，加完后控温0～10℃继续反应，直至原料反应完。滴加400mL饮用水淬灭反应，静置分层，水相再用甲苯50ml萃取1次。合并有机相，用1％碳酸氢钠水溶液调至水相pH＝5～6，静置分层，有机相中加10g无水硫酸镁脱水，过滤，得酰氯料液。
步骤B：将步骤A所得酰氯料液投入2L反应瓶中，氮气保护，降温至-60～-50℃，加入18.0g(0.476mol)硼氢化钠，再控温-50～-40℃滴加110mL无水甲醇， 加完后控温-50～-40℃继续反应1小时，接着加350mL水淬灭反应，再用稀盐酸调pH＝4～5，静置分层；水相用二氯甲烷萃取2次(40ml/次)，合并有机相，减压浓缩至料液体积约350～400mL；用10％碳酸氢钠水溶液调水相pH到8～9，静置分层，分出水相，得还原料液(HPLC纯度：85％)。
步骤C：将步骤B所得还原料液投入1.5L反应瓶中，加入200ml氢氧化钠水溶液(配置方法：23.8g氢氧化钠溶于200ml水中)，控温10～20℃搅拌反应，直至原料反应完全。静置分层，有机相用水40ml萃取1次，合并水相，用稀盐酸调至pH＝3～4，再用乙酸乙酯萃取2次(150ml/次)；合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液50ml洗涤一次后再加入20g无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩至干，然后加入甲苯和乙酸乙酯混合溶剂结晶，过滤，真空干燥得约48.5g化合物VII(含量：99.50％；摩尔收率54.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ2.37(m，2H)，2.46(m，2H)，4.35(s，2H)，4.77(br s，1H),5.78(t，1H)，7.09(m，2H)，7.44(m，2H)，12.16(s，1H)；MS(m/z)：223[M-H] -。
实施例9：式VII化合物的制备
步骤A：往200ml反应瓶中加入10.0g(0.0397mol)Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(化合物VI-1)、60ml四氢呋喃、5.2g三乙胺(0.0515mol)，氮气保护，搅拌溶清，降温，控温-10～0℃滴加6.0g(0.0439mol)氯甲酸异丁酯，加完后搅拌反应至原料反应完。过滤，所得母液减压浓缩干，得混酐。
步骤B：将步骤A所得混酐投入200ml反应瓶中，加入60ml甲苯，搅拌溶清，氮气保护，降温至-50～-40℃，加入1.8g(0.0476mol)硼氢化钠，然后控温-50～-40℃下滴加12ml甲醇。加完后控温-50～-40℃继续反应0.5小时，接着加35mL 水淬灭反应，再用稀盐酸调pH＝4～5，静置分层，水相用甲苯萃取2次(5ml/次)，合并有机相，减压浓缩至料液体积约50mL；用10％碳酸氢钠水溶液调水相pH到8～9，静置分层，分出水相，得还原料液(HPLC纯度：70％)。
步骤C：将步骤B所得还原料液投入200ml反应瓶中，加入氢氧化钠水溶液20ml(配置方法：2.4g氢氧化钠溶于20ml水中)，控温10～20℃搅拌反应直至原料反应完全。静置分层，有机相用水10ml萃取1次，合并水相，用稀盐酸调至pH＝3～4，再用乙酸乙酯萃取2次(20ml/次)；合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液10ml洗涤1次后再加3.5g无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩至干，然后加入甲苯和乙酸乙酯混合溶剂结晶，过滤，真空干燥得约3.7g化合物VII(含量：98.2％；摩尔收率40.9％)。
实施例10：式VII化合物的制备
步骤A：往1000L反应釜中加入50.0kg(HPLC纯度90％，178.6mol)Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(化合物VI-1)、300L甲苯、60L二氯甲烷、1.4kgN,N-二甲基甲酰胺，氮气保护，搅拌溶清，降温，控温0～10℃滴加24.9kg(196.2mol)草酰氯，加完后控温0～10℃继续反应，直至原料反应完。滴加200L饮用水淬灭反应，静置分层，水相再用甲苯20L萃取1次。合并有机相，用1％碳酸氢钠水溶液调至水相pH＝5～6，静置分层，有机相加5kg无水硫酸镁脱水，过滤，得酰氯料液。
步骤B：将步骤A所得酰氯料液投入1000L不锈钢反应釜中，氮气保护，降温至-60～-50℃，加入8.1kg(214.1mol)硼氢化钠，再控温-50～-40℃滴加55L无水甲醇，加完后控温-50～-40℃继续反应1小时，接着加200L水淬灭反应，再用稀盐酸调pH＝4～5，静置分层；水相用二氯甲烷萃取2次(20L/次)，合并有机相，减压浓缩至料液体积约170～200L；用10％碳酸氢钠水溶液调水相pH 到8～9，静置分层，分出水相，得还原料液(HPLC纯度：83.5％)。
步骤C：将步骤B所得还原料液投入500L反应釜中，加入100L氢氧化钠水溶液(配置方法：10.5kg氢氧化钠溶于130L水中)，控温10～20℃搅拌反应，直至原料反应完全。静置分层，有机相用水30L萃取1次，合并水相，用稀盐酸调至pH＝3～4，再用乙酸乙酯萃取2次(70L/次)；合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液50L洗涤一次后再8kg无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩至干，然后加入甲苯和乙酸乙酯混合溶剂结晶，过滤，真空干燥得约19.5kg化合物VII(含量：99.40％；摩尔收率54.8％)。

Claims (19)

  1. 一种式VI化合物：
    其中，R选自C 1-C 7烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，优选为C 1-C 4烷基、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5，更优选为-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2CH＝CH 2或-CH 2-C 6H 5。
  2. 一种制备权利要求1所述的式VI化合物的方法，所述方法包括：
    步骤(a)：式III化合物与式IV化合物反应得到式V化合物；
    步骤(b)：式V化合物在碱性条件下与CO 2加热反应得到式VI化合物；
    其中，R如权利要求1所定义；R’为烷基、取代或未取代芳基，优选为C 1-C 3烷基、取代或未取代苯基，更优选为对甲苯基或甲基，最优选为对甲苯基。
  3. 如权利要求2所述的方法，其中，步骤(a)反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、烯丙醇、苄醇或甲苯，优选为甲醇、乙醇、正丙醇或甲苯，更优选为甲醇或乙醇。
  4. 如权利要求2所述的方法，其中，步骤(a)反应所用的酸为无机酸或有机酸，优选为浓硫酸、浓盐酸、磷酸、三氟化硼乙醚(BF 3·Et 2O)、三氧化二铝(Al 2O 3)、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或强酸性阳离子树脂，更优选为浓硫酸、三氟化硼乙醚(BF 3·Et 2O)、对甲苯磺酸或强酸性阳离子树脂，更优选为浓硫酸或对甲苯磺酸。
  5. 如权利要求2所述的方法，其中，步骤(a)反应的温度为25℃至反应所使用的溶剂的回流温度，优选为反应所使用的溶剂的回流温度。
  6. 如权利要求2-5任一项所述的方法，其中，步骤(b)反应所用的溶剂选自N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜、二甲基砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1,3-二甲基丙撑脲(DMPU)或它们的混合物，优选为二甲基亚砜(DMSO)、二甲基砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基丙撑脲(DMPU)或它们的混合物，更优选为N-甲基吡咯烷酮(NMP)与二甲基砜的混合物。
  7. 如权利要求2-5任一项所述的方法，其中，步骤(b)所用的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸铯(Cs 2CO 3)、磷酸钾(K 3PO 4)、碳酸钾(K 2CO 3)、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠(NaH)，所述有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、三亚乙基二胺或四甲基胍；所用的碱优选为氢化钠(NaH)或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
  8. 如权利要求2-5任一项所述的方法，其中，步骤(b)加热反应的温度为50～95℃，优选为80～85℃。
  9. 如权利要求2-5任一项所述的方法，其中，步骤(b)所述碱性条件中碱与式V化合物的摩尔比为3-4.5：1，优选为4：1；步骤(b)反应所用的溶剂的体积用量为式V化合物重量的3-6倍，优选为3-4倍，单位为L/kg。
  10. 一种由权利要求1所述的式VI化合物制备式VII化合物的方法，所述方法包括：将式VI化合物转变为酰卤化物或混酐，再经选择性还原反应和水解反应得到式VII化合物：
    其中，式VI化合物与酰卤反应生成酰卤化物，或式VI化合物与酰化剂反应生成混酐；所述酰卤优选为酰氯，更优选为草酰氯；所述酰化剂优选为氯甲酸酯，更优选为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸异丁酯；
    R如权利要求1所定义。
  11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式VI化合物与酰卤反应的溶剂选自甲苯、二氯甲烷或它们的混合物，优选为甲苯与二氯甲烷的混合物；式VI化合物与酰卤反应的温度为0～15℃，优选为0～10℃；式VI化合物与酰卤的摩尔比为1：1.1-1.3。
  12. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式VI化合物与酰化剂反应的温度为-20～0℃，优选为-10～0℃；式VI化合物与酰化剂的摩尔比为1：1.1-1.3。
  13. 如权利要求10-12任一项所述的方法，其特征在于，还原反应的温度为-60～-15℃，优选为-50～-40℃；还原反应的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选为硼氢化钠；还原反应的还原剂与式VI化合物的摩尔比为1.2-1.3：1；还原反应所用的甲醇或乙醇与式VI化合物的体积质量比为1.0-1.2：1(单位为L/kg)。
  14. 如权利要求10-13任一项所述的方法，其特征在于，水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
  15. 一种由权利要求1所述的式VI化合物制备式VII化合物的方法，所述方法包括：
    步骤A：式VI化合物与酰卤反应生成酰卤化物(即式VI-A1化合物)，或式VI化合物与酰化剂反应生成混酐(即式VI-A2化合物)；
    步骤B：步骤A得到的式VI-A1化合物或式VI-A2化合物经选择性还原反应得到式VI-B化合物；
    步骤C：步骤B得到式VI-B化合物经水解反应得到式VII化合物，
    其中，R如权利要求1所定义；R 1为C 1-C 4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丁基；X为卤素原子，优选为氯(Cl)。
  16. 如权利要求15所述的方法，其中，步骤A中所述式VI化合物与酰卤反 应的溶剂选自甲苯、二氯甲烷或它们的混合物，优选为甲苯与二氯甲烷的混合物；式VI化合物与酰卤反应的温度为0～15℃，优选为0～10℃；式VI化合物与酰卤的摩尔比为1：1.1-1.3；所述酰卤为酰氯，优选为草酰氯。
  17. 如权利要求15所述的方法，其中，步骤A中所述式VI化合物与酰化剂反应的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合物；式VI化合物与酰化剂反应的温度为-20～0℃，优选为-10～0℃；式VI化合物与酰化剂的摩尔比为1：1.1-1.3；所述酰化剂优选为氯甲酸酯，更优选为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸异丁酯。
  18. 如权利要求15-17任一项所述的方法，其中，步骤B中还原反应的溶剂选自甲苯、二氯甲烷或它们的混合物；还原反应的温度为-60～-15℃，优选-50～-40℃；还原反应的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选为硼氢化钠；还原反应的还原剂与步骤A中的式VI化合物的摩尔比为1.2-1.3：1；还原反应中使用甲醇或乙醇来活化还原剂，其中甲醇或乙醇与步骤A中的式VI化合物的体积质量比为1.0-1.2：1(单位为L/kg)。
  19. 如权利要求15-18任一项所述的方法，其中，步骤C中水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
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