KR20240010494A - 하이뷰티마이브 중간체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

하이뷰티마이브 중간체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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윤카이 즈항
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시아오밍 왕
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메이춘 진
야퀴안 즈호우
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쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

본 발명은 하이뷰티마이브 중간체 및 이를 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 부티르산 p-불화벤조일의 용이하게 입수가능한 미가공 재료와 저렴한 설포닐하이드라지드를 반응시켜 발레르산설포닐하이드라존을 수득한 다음, 알칼리 조건하에서 발레르산설포닐하이드라존과 이산화탄소를 반응시켜 Z 배열인 화학식 VI의 화합물을 수득한 후, 이 화학식 VI, 즉
화학식 VI

Description

하이뷰티마이브 중간체 및 이의 제조 방법
본 발명은 의약 화학 분야에 속하는 것으로서, 구체적으로 하이뷰티마이브의 핵심 중간체 (Z)-5-(4-불화페닐)-6-하이드록시-헥스-4-엔산의 제조, 이 핵심 중간체 (Z)-5-(4-불화페닐)-6-하이드록시-헥스-4-엔산을 제조하는데 사용되는 화학식 VI, 즉
화학식 VI
의 중간체 화합물, 그리고 화학식 VI의 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하이뷰티마이브(HS-25)는 이하 구조식, 즉
을 가지는 콜레스테롤 강하 약물이다.
하이뷰티마이브 구조에는 3치환 시스-올레핀 구조가 존재한다. 유기 구조 이론 및 관련 실험에 따르면, 하이뷰티마이브 구조중 시스-올레핀의 깁스(Gibbs) 자유 에너지는 이의 트랜스 이성체의 자유 에너지보다 더 큰데, 즉 트랜스-올레핀은 요망되는 시스-올레핀보다 더욱 안정적이다. 그러므로 종래의 올레핀 합성 방법, 예컨대 비티히-호르너 반응(Wittig-Horner reaction), 하이드록실 탈수 반응, 알돌 축합 반응, 올레핀 재배열 반응, 산화 및 기타 반응에 의해 수득된 하이뷰티마이브 3치환 생성물은 주로 트랜스-올레핀이다. 예를 들어 비티히-호르너 반응에 의해 수득된 생성물중 트랜스-올레핀/시스-올레핀은 약 3/1이고, 알돌 축합 반응에 의해 수득된 생성물중 트랜스-올레핀/시스-올레핀은 약 9/1이다. 심지어 몇몇 합성 방법이 소량의 시스-올레핀을 수득할 수 있더라도, 이 시스-올레핀은 후가공 과정 또는 후속 반응 단계들에서 더욱 안정적인 트랜스-올레핀으로 용이하게 전환될 수 있다. 그러나, 트랜스-올레핀은 하이뷰티마이브의 상업적 생산에 사용될 수 없다. 그러므로 이는, 하이뷰티마이브 합성에서 시스-올레핀 구조를 선택적으로 수득하기는 매우 어렵고, 이 문제는 핵심 관건인 것으로 확정한다. WO2011017907에는 하이뷰티마이브를 제조하기 위한 방법이 개시되어 있을뿐 아니라, 이 방법의 합성 경로는 지나치게 길고, 시스-배열 이중 결합(즉 이하 Z-배열이라 지칭되고, 이 Z-배열은 시스-올레핀을 표시하는데 사용될 것임)을 입체선택적으로 제조할 수 없으며, 몇몇 단계들은 산업적 생산에 적합하지 않음도 개시되어 있다. WO2015188727에는, 하이뷰티마이브 및 이의 핵심 중간체 (Z)-5-(4-불화페닐)-6-하이드록시-헥스-4-엔산을 제조하기 위한 또 다른 방법이 개시되어 있다. 이 중간체의 구조식은 이하와 같다:
핵심 중간체 (Z)-5-(4-불화페닐)-6-하이드록시-헥스-4-엔산의 제조 방법은 전체 하이뷰티마이브 생산 공정에 드는 비용, 어려움 및 산업적 실현가능성에 직접적으로 영향을 미친다. WO2015188727에 개시된 하이뷰티마이브 핵심 중간체 (Z)-5-(4-불화페닐)-6-하이드록시-헥스-4-엔산의 제조 경로는 이하와 같다: 단계 1: 출발 재료로서 메톡시카보닐사이클로펜타논을, 반응 용매로서 아세토니트릴을 사용한 다음, 황산구리와 함께 감압 접촉 산화(pressure catalytic oxidation)를 수행하여, 개환 케톤 에스테르를 수득하는 단계; 단계 2: 개환된 케톤 에스테르와 그리냐르 시약(Grignard reagent) 사이 부가 반응을 수행하여, 3급 알코올을 수득하는 단계; 단계 3: 수득된 3급 알코올을 탈수제 삼불화메탄설폰산 무수물과 함께 가열 및 환류하여, Z-α, β-불포화 에스테르를 수득하는 단계; 단계 4: 디이소부틸알루미늄 수소화물로 에스테르를 대상으로 선택적 환원을 수행하여, 하이뷰티마이브의 핵심 중간체 (Z)-5-(4-불화페닐)-6-하이드록시-헥스-4-엔산을 수득하는 단계. WO2015188727에 개시된 상기 제조 방법에 있어, 감압 산화의 제1 단계는 대규모 생산에서 온도 제어를 어렵고 위험하게 만드는 자유 라디칼 반응이고; 그리냐르 부가 반응의 제2 단계 수율은 규모가 확대되어 생산이 이루어지는 동안에는 낮은데, 이 반응은 다량의 그리냐르 시약을 필요로 하며(시스-올레핀 30 킬로그램을 제조하는데 약 2,000 리터의 그리냐르 시약을 필요로 하며), 생산 운영은 어렵고; 제3 단계 및 제4 단계에서는 값비싼 시약인 삼불화메탄설폰산 무수물 및 디이소부틸알루미늄 수소화물을 이용함과 동시에, 공정 운영은 복잡하며, 산업적 제조에 적합하지 않고; 삼불화메탄설폰산 무수물은 값비싸고 가연성이며 위험한 생성물이고, 디이소부틸알루미늄 수소화물의 후처리는 문제를 매우 많이 일으켜 산업적 생산에 적합하지 않다. 간단히 말해서, 하이뷰티마이브의 핵심 중간체 (Z)-5-(4-불화페닐)-6-하이드록시-헥스-4-엔산의 상기 현존 합성 방법은, 예컨대 위험성이 크고, 운영이 복잡하며, 수율이 낮고, 비용이 많이 드는 것과 같이, 하이뷰티마이브의 대규모 생산에 있어 이 방법의 적용을 제한하는 문제점을 가진다.
그러므로 위험성이 크고, 운영이 복잡하며, 수율이 낮고, 비용이 많이 드는 것과 같은 현존 방법의 문제점들을 극복하기 위해 핵심 중간체 (Z)-5-(4-불화페닐)-6-하이드록시-헥스-4-엔산의 신규 제조 방법을 개발할 필요가 있다.
상기 기술상의 문제점들을 해결하기 위해, 본 발명의 제1 측면에서는 하기 화학식 VI, 즉
화학식 VI
의 화합물이 제공되는데,
식 중
R은 C1-C7 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 바람직하게 C1-C4 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 더욱 바람직하게 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공되는데, 이 방법은
단계 (a): 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜, 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계:
단계 (b): 염기성 조건하에 화학식 V의 화합물을 가열 및 CO2와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
[식 중, R은 C1-C7 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 바람직하게 C1-C4 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 더욱 바람직하게 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5로부터 선택되고; R'는 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 바람직하게 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 더욱 바람직하게 p-톨릴 또는 메틸, 그리고 가장 바람직하게 p-톨릴임]
를 포함한다.
상기 반응 단계들에서,
단계 (a)의 반응에 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 알릴 알코올, 벤질 알코올 또는 톨루엔, 바람직하게 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 톨루엔, 더욱 바람직하게 메탄올 또는 에탄올로부터 선택된다.
단계 (a)의 반응에 사용된 산은 무기산 또는 유기산, 바람직하게 진한 황산, 진한 염산, 인산, 삼불화붕소 에테르(BF3·Et2O), 삼산화알루미늄(Al2O3), 삼불화아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 강산성 양이온 수지, 더욱 바람직하게 진한 황산, 삼불화붕소 에테르(BF3·Et2O), p-톨루엔설폰산 또는 강산성 양이온 수지, 더욱 바람직하게 진한 황산 또는 p-톨루엔설폰산이다.
단계 (a)에서의 반응 온도는 25℃ ~ 반응 용매의 환류 온도의 범위이고, 바람직하게는 반응 용매의 환류 온도이다.
단계 (b)의 반응에 사용된 용매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 설폭시화디메틸(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 설포란, 디메틸 설폰, 1,3-디메틸-2-이미다졸리논(DMI), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 또는 이것들의 혼합물, 바람직하게 설폭시화디메틸(DMSO), 디메틸 설폰, N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 N-메틸피롤리돈(NMP) 및 디메틸 설폰의 혼합물이다.
단계 (b)에 사용된 염기는 무기 염기 또는 유기 염기인데, 이 무기 염기는, 바람직하게 탄산세슘(Cs2CO3), 인산칼륨(K3PO4), 탄산칼륨(K2CO3), 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨(NaH)이고, 유기 염기는, 바람직하게 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨, 부틸리튬, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 트리에틸렌디아민 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘이며; 사용된 염기는, 더욱 바람직하게 수소화나트륨(NaH) 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)이다.
단계 (b)의 가열 반응에 있어 반응 온도는 50℃ ~ 95℃, 바람직하게 80℃ ~ 85℃이다.
단계 (b)의 염기성 조건하에서 염기 대 화학식 V의 화합물의 몰비는 3 ~ 4.5:1, 바람직하게 4:1이고; 단계 (b)의 반응에 사용된 용매의 부피는 화학식 V의 화합물의 중량의 3배 ~ 6배, 바람직하게 3배 ~ 4배이며, 단위는 L/kg이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공되는데, 이 방법은 화학식 VI의 화합물을 할로겐화아실 또는 혼합 무수물로 전환한 다음, 선택적 환원 반응 및 가수분해 반응을 수행하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
[단 화학식 VI의 화합물은 (DMF 촉매작용하에) 산 할로겐화물과 반응하여, 할로겐화아실을 생성하거나, 또는 화학식 VI의 화합물은 (산 결합제(예컨대 트리에틸아민)의 존재하에) 아실화제와 반응하여, 혼합 무수물을 생성하고; 산 할로겐화물은, 바람직하게 산 염화물, 더욱 바람직하게 염화옥살릴이며; 아실화제는, 바람직하게 클로로포름산염, 더욱 바람직하게 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸, 클로로포름산프로필 또는 클로로포름산이소부틸이며;
R은 C1-C7 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 바람직하게 C1-C4 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 더욱 바람직하게 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5로부터 선택됨]
화학식 VI의 화합물 및 산 할로겐화물 사이의 반응을 위한 용매는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물이며; 화학식 VI의 화합물 및 산 할로겐화물의 반응 온도는 0℃ ~ 15℃, 바람직하게 0℃ ~ 10℃이고; 화학식 VI의 화합물 대 산 할로겐화물의 몰비는 1:1.1 ~ 1.3이다.
화학식 VI의 화합물 및 아실화제의 반응 온도는 -20℃ ~ 0℃, 바람직하게 -10℃ ~ 0℃이고; 화학식 VI의 화합물 대 아실화제의 몰비는 1:1.1 ~ 1.3이다.
환원 반응의 반응 온도는 -60℃ ~ -15℃, 바람직하게 -50℃ ~ -40℃이고; 환원 반응을 위한 환원제는 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨, 바람직하게 수소화붕소나트륨이며; 환원 반응을 위한 환원제 대 화학식 VI의 화합물의 몰비는 1.2 ~ 1.3:1이고; 환원 반응을 위한 메탄올 또는 에탄올 대 화학식 VI의 화합물의 부피 및 질량비는 1.0 ~ 1.2:1(단위: L/kg)이다.
가수분해 반응을 위한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게 수산화나트륨이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공되는데, 이 방법은
단계 A: 화학식 VI의 화합물을 산 할로겐화물과 반응시켜, 할로겐화아실(즉 화학식 VI-A1의 화합물)을 생성하거나, 또는 화학식 VI의 화합물을 아실화제와 반응시켜, 혼합 무수물(즉 화학식 VI-A2의 화합물)을 생성하는 단계:
단계 B: 단계 A에서 수득된 화학식 VI-A1의 화합물 또는 화학식 VI-A2의 화합물상에서 선택적 환원 반응을 수행하여, 화학식 VI-B의 화합물을 수득하는 단계:
단계 C: 단계 B에서 수득된 화학식 VI-B의 화합물상 가수분해 반응을 수행하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계:
[식 중 R은 C1-C7 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 바람직하게 C1-C4 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 더욱 바람직하게 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5로부터 선택되고; R1은 C1-C4 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소부틸이며; X는 할로겐 원자, 바람직하게 클로로(Cl)임]
를 포함한다.
단계 A에서 화학식 VI의 화합물과 산 할로겐화물 사이의 반응을 위한 용매는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물이며; 화학식 VI의 화합물 및 산 할로겐화물의 반응 온도는 0℃ ~ 15℃, 바람직하게 0℃ ~ 10℃이고; 화학식 VI의 화합물 대 산 할로겐화물의 몰비는 1:1.1 ~ 1.3이며; 산 할로겐화물은 산 염화물, 바람직하게 염화옥살릴이다.
단계 A에서 화학식 VI의 화합물과 아실화제 사이의 반응을 위한 용매는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고; 화학식 VI의 화합물과 아실화제의 반응 온도는 -20℃ ~ 0℃, 바람직하게 -10℃ ~ 0℃이며; 화학식 VI의 화합물 대 아실화제의 몰비는 1:1.1 ~ 1.3이고; 아실화제는, 바람직하게 클로로포름산염, 더욱 바람직하게 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸, 클로로포름산프로필 또는 클로로포름산이소부틸이다.
단계 B에서의 환원 반응을 위한 용매는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고; 환원 반응의 반응 온도는 -60℃ ~ -15℃, 바람직하게 -50℃ ~ -40℃이며; 환원 반응을 위한 환원제는 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨, 바람직하게 수소화붕소나트륨이고; 환원 반응에서의 환원제 대 단계 A에서의 화학식 VI의 화합물의 몰비는 1.2 ~ 1.3:1이고; 환원 반응에서 환원제를 활성화하기 위해 메탄올 또는 에탄올이 사용되는데, 단 단계 A에서 메탄올 또는 에탄올 대 화학식 VI의 화합물의 부피 질량비는 1.0 ~ 1.2:1(단위: L/kg)이다.
단계 C에서 가수분해 반응을 위한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게 수산화나트륨이다.
본 발명의 이점들로서는 이하의 것들이 있다:
본 발명에 의해 제공된 하이뷰티마이브 중간체를 제조하는 방법에서, 화학식 V의 화합물은, 용이하게 입수가능한 미가공 재료 화학식 III의 부티르산p-불화벤조일 화합물을, 저렴한 화학식 IV의 설포닐하이드라지드 화합물과 반응시켜 수득되는데, 이때의 반응 조건은 온화한 조건이고, 위험한 시약은 사용되지 않으며, 생성물의 후가공 및 정제 방법은 운영하기 용이하고; 화학식 V의 화합물은 염기성 조건하에서 CO2와 반응하여, 산업적 대규모 생산에 적합한 Z-배열 화학식 VI의 화합물로 수득되고(수득된 생성물중 Z-배열 생성물 대 E-배열 생성물의 비는 15/1보다 큼); 환원 반응에서 저렴하고 용이하게 입수가능한 수소화붕소나트륨은 값비싼 수소화디이소부틸알루미늄 대신 사용되며, 수소화붕소나트륨 반응의 후가공은 간단하고; 본 발명의 방법에 의해 제조된 하이뷰티마이브의 핵심 중간체 (Z)-5-(4-불화페닐)-6-하이드록시-헥스-4-엔산(화학식 VII의 화합물)의 수율은 WO2015/188727 특허의 화합물의 수율보다 유의미하게 더 높고, 비용은 유의미하게 감소된다. 간단히 말해서, 본 발명에 의해 제공된 제조 방법은 용이하게 입수가능하고 저렴한 미가공 재료 및 시약이 포함되며, 반응 조건이 온화하며, 운영이 간단하고 안전하고, 입체선택성이 우수하며, 수율이 높고, 비용이 적게 들며, 산업적 대규모 생산에 적합하다.
본 발명은 바람직한 실시예 및 구체적 운영을 통해 이하에 추가로 기재되지만, 본 발명은 실시예의 범위에 제한되지 않는다.
미가공 재료 및 시약의 공급원 및 사양은 이하와 같다:
부티르산 메틸 p-불화벤조일(화학식 III-1, 자체 제작, 합성 방법용, 문헌["Applications of Disspiroketals in Synthesis", Entwistle, David Andrew, University of Cambridge, 1993] 참조), 부티르산 에틸 p-불화벤조일(화학식 III-2, 자체 제작, 합성 방법용, 문헌["Applications of Disspiroketals in Synthesis", Entwistle, David Andrew, University of Cambridge, 1993] 참조), p-톨루엔설포닐 하이드라지드(화학식 IV-1), 메탄설포닐 하이드라지드(화학식 IV-2); DBU, NMP; 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 설포란 등; 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 진한 황산, 진한 염산 등; 염기, 예컨대 탄산세슘, 인산칼륨, 수소화나트륨 등; 모두 상업적으로 입수가능한 제품들로서, 화학적으로 순수하거나 분석학적으로 순수함.
본 발명 전반에 걸쳐 이하 축약어가 사용된다.
EA: 아세트산에틸
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
NMP: N-메틸피롤리돈
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 설폭시화디메틸
DMI: 1,3-디메틸-2-이미다졸리논
DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
DBN: 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔
실온: 25℃±5℃를 지칭함.
실시예 1: 발레르산 메틸 5-(4-불화페닐)-5-p-톨루엔설포닐하이드라존(화학식 V-1)의 제조
부티르산 메틸 p-불화벤조일(화학식 III-1) 96 kg을 메탄올 700 L에 첨가하고, 여기에 p-톨루엔설폰산 1 kg 및 p-톨루엔설포닐 하이드라지드(화학식 IV-1) 103 kg을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하고 나서, 가열을 중단한 후, 반응 용액을 자연 방치하여 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메탄올로 헹군 후, 건조한 결과, HPLC 순도 98%, 수율 약 93%인 발레르산 메틸 5-(4-불화페닐)-5-p-톨루엔설포닐하이드라존(화학식 V-1) 약 156 kg이 수득되었다.
1H NMR(400 MHZ, DMSO-d6): δ1.57(m, 2 H), 2.37(m, 5 H), 2.67(m, 2 H), 3.59(s, 3 H), 7.19-7.24(m, 2 H), 7.42(d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.67(m, 2 H), 7.79(d, 2 H, J = 7.8 Hz), 10.70(s, 1 H)；MS(m/z)：393 [M+H]+.
실시예 2: 발레르산 에틸 5-(4-불화페닐)-5-p-톨루엔설포닐하이드라존(화학식 V-2)의 제조
부티르산 에틸 p-불화벤조일(화학식 III-2) 100 kg을 무수 에탄올 700 L에 첨가한 다음, 여기에 p-톨루엔설폰산 1 kg 및 p-톨루엔설포닐 하이드라지드(화학식 IV-1) 106 kg을 첨가하고 나서, 상기 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하다가, 가열을 중간한 다음, 반응 용액을 자연 방치하여 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 에탄올로 헹구고 나서, 건조한 결과, HPLC 순도 97%이고, 수율 86%인 발레르산 에틸 5-(4-불화페닐)-5-p-톨루엔설포닐하이드라존(화학식 V-2) 146.3 kg이 수득되었다.
1H NMR(400 MHZ, DMSO-d6): δ1.16(t, 3 H) 1.57(m, 2 H), 2.37(m, 5 H), 2.67(m, 2 H), 4.01(m, 2 H), 7.19-7.24(m, 2 H), 7.42(d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.67(m, 2 H), 7.79(d, 2 H, J = 7.8 Hz), 10.71(s, 1 H)；MS(m/z)：407 [M+H]+.
실시예 3: 발레르산 메틸 5-(4-불화페닐)-5-메탄설포닐하이드라존(화학식 V-3)의 제조
부티르산 메틸 p-불화벤조일(화학식 III-1) 9.6 g을 무수 메탄올 70 ml에 첨가한 다음, 여기에 p-톨루엔설폰산 0.2 g 및 메탄설포닐 하이드라지드(화학식 IV-2) 10.3 g을 첨가한 후, 상기 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하고 나서, 가열을 중단하였으며, 반응 용액을 자연 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메탄올로 헹구고 나서, 건조한 결과, HPLC 순도 98%이고, 수율 91%인 발레르산 메틸 5-(4-불화페닐)-5-메탄설포닐하이드라존(화학식 V-3) 12.4 g이 수득되었다.
1H NMR(400 MHZ, DMSO-d6): δ1.57(m, 2 H), 2.37(m, 2 H), 2.67(m, 2 H), 2.75(s, 3 H), 3.58(s, 3 H), 7.19-7.24(m, 2 H), 7.67(m, 2 H), 10.63(s, 1 H)；MS(m/z)：317 [M+H]+.
실시예 4: Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1)의 제조
질소 조건에서 DMSO 180 ml 및 발레르산 메틸 5-(4-불화페닐)-5-p-톨루엔설포닐하이드라존(화학식 V-1) 30 g을, 500 ml들이 건조 반응 플라스크에 첨가한 후, 여기에 NaH 10 g을 회분식으로 첨가하였다. 상기 공급을 종료한 후, CO2를 도입하였다. 미가공 재료가 완전히 사라질 때까지 상기 혼합물을 80℃ ~ 85℃로 가열한 후, 가열을 중단하였으며, 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 여기에 염화암모늄 포화 수용액 30 ml를 첨가하여, 반응을 급랭하였다. 반응 용액을 3 M 냉각 묽은 염산 150 ml에 부여 산성화를 도모하였으며, 아세트산에틸로 추출하고(20 ml x 3), 포화 염수 20 ml로 세척한 다음, 탄산칼륨 수용액 15 g/60 ml을 첨가하여 염을 생성시켰다. 분리된 수성상을 5 M 염산 용액으로 pH 약 4로 산성화하고 나서, 아세트산에틸 30 ml로 추출한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조하였으며, 이를 농축한 결과, Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1)[HPLC 순도 90%, 몰 수율 65%] 13 g이 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 2.49-2.52(m, 2 H), 2.58-2.64(m, 2 H), 3.60(s, 3 H), 6.15(t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.17(t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.32-7.37(m, 2 H), 12.97(br s, 1 H)；MS(m/z)：252 [M+H]+.
실시예 5: Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1)의 제조
N-메틸피롤리돈 200 L, 디메틸 설폰 125 kg 및 DBU 70 kg을 500 L들이 건조 반응 탱크에 첨가한 후, 여기에 발레르산 메틸 5-(4-불화페닐)-5-p-톨루엔설포닐하이드라존(화학식 V-1) 45 kg을 첨가하였다. 여기에 CO2를 계속 도입한 다음, 혼합물을 80℃ ~ 83℃로 가열하였다. 미가공 재료가 사라졌음이 HPLC에 의해 검출될 때(종점)까지 반응을 진행시켰다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하였으며, 디메틸 설폰을 여과로 회수하였다. 여과된 잔류물을 3 M 묽은 염산 400 L로 산성화한 다음, EA 120 L를 첨가하여 추출을 3회 실시하였다. EA상을 합한 다음, 포화 염수 50 L로 세척한 후, 탄산칼륨 수용액 60 kg/200 L를 첨가하여 염을 생성시켰다. 분리된 수성상을 5 M 염산으로 pH 약 4로 산성화한 다음, 아세트산에틸 120 L로 추출하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축한 결과, Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1) [HPLC 순도 90%, 몰 수율 71%] 20.75 kg이 수득되었다.
실시예 6: Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1)의 제조
질소 조건에서 N,N-디메틸포름아미드 150 ml, 디메틸 설폰 90 g, 발레르산 메틸 5-(4-불화페닐)-5-p-톨루엔설포닐하이드라존(화학식 V-1) 30 g, DBU 45 g을 500 ml들이 건조 반응 플라스크에 첨가하였다. 상기 공급을 종료한 다음, CO2를 도입하였다. 미가공 재료가 완전히 사라질 때까지 상기 혼합물을 80℃ ~ 85℃로 가열한 후, 가열을 중단한 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 여과로 디메틸 설폰을 회수하였다. 그 다음, 여과한 잔류물을 3 M 냉각 염산으로 pH 약 4로 산성화하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였으며(20 ml x 3), 이를 포화 염수 20 ml로 세척한 후, 여기에 탄산칼륨 수용액 15 g/60 ml를 첨가하여 염을 생성시켰다. 분리된 수성상을 5 M 묽은 염산으로 pH 약 4로 산성화하고 나서, 아세트산에틸 30 ml로 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하였으며, 농축한 결과, Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1)[HPLC 순도 87%, 몰 수율 61%] 13 g이 수득되었다.
실시예 7: Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1)의 제조
질소 조건에서 설포란 150 ml, 발레르산 메틸 5-(4-불화페닐)-5-p-톨루엔설포닐하이드라존(화학식 V-1) 30 g, DBU 45 g을 500 ml들이 건조 반응 플라스크에 첨가하였다. 상기 공급을 종료한 후, CO2를 도입하였다. 미가공 재료가 완전히 사라질 때까지 상기 혼합물을 80℃ ~ 85℃로 가열하고 나서, 가열을 중단하였으며, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 3 M 냉각 묽은 염산 150 ml로 pH 약 4로 산성화하였고, 아세트산에틸로 추출한 다음(20 ml x 3), 포화 염수 20 ml로 세척하고 나서, 탄산칼륨 수용액 15 g/60 ml를 첨가하여, 염을 생성시켰다. 분리된 수성상을 5 M 염산으로 pH 약 4로 산성화한 다음, 아세트산에틸 30 ml로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1)[HPLC 순도 94%]의 설포란 혼합물 30 g이 수득되었다.
실시예 8: 화학식 VII의 화합물 제조
단계 A: 질소 조건에서 Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1의 화합물) 100.0 g(0.397 mol), 톨루엔 600 mL, 디클로로메탄 120 mL, N,N-디메틸포름아미드 2.9 g(0.0396 mol)을 2 L들이 반응 플라스크에 첨가한 후, 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 반응 온도를 강하시킨 후, 0℃ ~ 10℃로 제어한 다음, 여기에 염화옥살릴 65.5 g(0.516 mol)을 적가하였다. 적가가 종료된 후 반응 온도를 0℃ ~ 10℃로 제어하였으며, 미가공 재료가 완전히 반응할 때까지 반응을 계속 진행시켰다. 음용수 400 mL를 적가하여 반응을 급랭하고 나서, 반응 용액이 분리되도록 방치하였으며, 톨루엔 50 ml로 수성상을 1회 추출하였다. 유기상들을 합한 다음, 1% 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 5 ~ 6으로 조정한 후, 방치하였더니 분리되었는데, 무수 황산마그네슘 10 g으로 유기상을 탈수시킨 다음, 여과한 결과, 산 염화물 공급액이 수득되었다.
단계 B: 질소 조건에서 단계 A에서 수득한 산 염화물 공급액을 2 L들이 반응 플라스크에 넣은 후, 반응 온도를 -60℃ ~ -50℃으로 강하한 다음, 여기에 수소화붕소나트륨 18.0 g(0.476 mol)을 첨가하였다. 온도를 -50℃ ~ -40℃로 제어한 다음, 여기에 무수 메탄올 110 mL를 적가하였다. 적가를 종료한 다음, 온도를 -50℃ ~ -40℃로 제어한 후, 반응을 1시간 동안 계속 진행시켰다. 물 350 mL를 첨가하여 반응을 급랭한 다음, 묽은 염산으로 반응 용액의 pH를 4 ~ 5로 조정한 후, 분리되도록 방치하였고; 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였으며(회당 40 ml), 유기상들을 합한 다음, 환원된 공급액을 감압하에 농축하여 그 부피를 약 350 mL ~ 약 400 mL로 만들었고; 10% 중탄산나트륨 수용액으로 유기상들의 pH를 8 ~ 9로 조정한 후, 분리되도록 방치하였으며, 수성상을 분리한 결과, 환원된 공급액(HPLC 순도: 85%)이 수득되었다.
단계 C: 단계 B에서 수득한 환원된 공급액을 1.5 L들이 반응 플라스크에 넣은 다음, 여기에 수산화나트륨 수용액 200 ml(제조 방법: 수산화나트륨 23.8 g을 물 200 ml에 용해)를 첨가하였다. 반응 온도를 10℃ ~ 20℃로 제어하고 나서, 미가공 재료가 완전히 반응할 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 용액이 분리되도록 방치하였으며, 유기상을 물 40 ml로 1회 추출한 후, 수성상들을 합한 다음, 묽은 염산으로 pH를 3 ~ 4로 조정하였고, 아세트산에틸로 2회 추출하였으며(회당 150 ml); 아세트산에틸 상들을 합한 다음, 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 1회 세척하였고, 무수 황산나트륨 20 g으로 탈수시킨 후, 여과 및 감압하에 농축 건조하였다. 그 다음, 톨루엔 및 아세트산에틸의 혼합 용매를 첨가하여 결정화를 도모하였고, 고체를 여과한 다음, 진공하에 건조한 결과, 화학식 VII의 화합물 약 48.5 g(함량: 99.50%; 몰수율: 54.3%)이 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ2.37(m, 2 H), 2.46(m, 2 H), 4.35(s, 2 H), 4.77(br s, 1 H), 5.78(t, 1 H), 7.09(m, 2 H), 7.44(m, 2 H), 12.16(s, 1 H)；MS(m/z)：223 [M-H]-.
실시예 9: 화학식 VII의 화합물 제조
단계 A: 질소 조건에서 Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1의 화합물) 10.0 g(0.0397 mol), 테트라하이드로푸란 60 mL, 트리에틸아민 5.2 g(0.0515 mol)을 200 ml들이 반응 프라스크에 첨가한 다음, 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 반응 온도를 강하시키고 나서, -10℃ ~ 0℃로 제어한 다음, 여기에 클로로포름산이소부틸 6.0 g(0.0439 mol)을 적가하였다. 적가를 종료한 후, 미가공 재료가 완전히 반응할 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 용액을 여과한 다음, 이로부터 생성된 모액을 감압하에 농축 건조한 결과, 혼합 무수물이 수득되었다.
단계 B: 질소 조건에서 단계 A에서 수득한 혼합 무수물을 200 ml들이 반응 플라스크에 넣고 나서, 톨루엔 60 ml를 첨가한 후, 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 온도를 -50℃ ~ -40℃로 강하한 다음, 여기에 수소화붕소나트륨 1.8 g(0.0476 mol)을 첨가하였다. 온도를 -50℃ ~ -40℃로 제어한 다음, 메탄올 12 mL를 적가하였다. 적가를 종료한 후, 온도를 -50℃ ~ -40℃로 제어하였으며, 반응을 0.5시간 동안 계속 진행시켰다. 여기에 물 35 mL를 첨가하여 반응을 급랭하였으며, 이후 묽은 염산으로 반응 용액 pH를 4 ~ 5로 조정하였고, 분리되도록 방치한 다음, 수성상을 톨루엔으로 2회 추출하였으며(회당 5 ml), 유기상들을 합하고 나서, 환원된 공급액을 감압하에 농축하여 그 부피를 약 50 mL로 만들었으며; 10% 중탄산나트륨 수용액으로 유기상들의 pH를 8 ~ 9로 조정하고 나서, 분리되도록 방치하였고, 수성상을 분리한 결과, 환원된 공급액(HPLC 순도: 70%)이 수득되었다.
단계 C: 단계 B에서 수득한 환원 공급액을 200 ml들이 반응 플라스크에 넣은 다음, 여기에 수산화나트륨 수용액 20 ml(제조 방법: 수산화나트륨 2.4 g을 물 20 ml에 용해함)를 첨가하였다. 반응 온도를 10℃ ~ 20℃로 제어한 후, 미가공 재료가 완전히 반응할 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 용액을 분리되도록 방치한 다음, 유기상을 물 10 ml로 1회 추출하였으며, 수성상들을 합하고 나서, 묽은 염산으로 pH를 3 ~ 4로 조정한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였고(회당 20 ml); 아세트산에틸 상들을 합하고 나서, 염화나트륨 포화 용액 10 ml로 1회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 3.5 g으로 탈수시켰고, 여과 및 감압하에 농축 건조하였다. 그 다음, 톨루엔 및 아세트산에틸의 혼합 용매를 첨가하여 결정화를 도모하였고, 고체를 여과 및 진공하에 건조한 결과, 화학식 VII의 화합물 약 3.7 g(함량: 98.2%; 몰수율: 40.9%)이 수득되었다.
실시예 10: 화학식 VII의 화합물 제조
단계 A: 질소 조건에서 Z-5-메톡시카보닐-2-(4-불화페닐)-2-엔-발레리안산(화학식 VI-1의 화합물) 50.0 kg(HPLC 순도 90%, 178.6 mol), 톨루엔 300 L, 디클로로메탄 60 L, N,N-디메틸포름아미드 1.4 kg을 1000 L들이 반응 케틀(reaction kettle)에 첨가하고 나서, 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 반응 온도를 강하시키고 나서, 0℃ ~ 10℃로 제어하였으며, 염화옥살릴 24.9 kg(196.2 mol)을 적가하였다. 적가를 종료한 다음, 반응 온도를 0℃ ~ 10℃로 제어하였고, 미가공 재료가 완전히 반응할 때까지 반응을 계속 진행시켰다. 음용수 200 L를 적가하여, 반응을 급랭하였고, 반응 용액이 분리되도록 방치하였고, 수성상을 톨루엔 20 L로 1회 추출하였다. 유기상들을 합하였으며, 1% 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 5 ~ 6으로 조정한 다음, 분리되도록 방치하였고, 무수 황산마그네슘 5 kg으로 유기상을 탈수한 다음, 여과한 결과, 산 염화물 공급액이 수득되었다.
단계 B: 질소 조건에서 단계 A에서 수득한 산 염화물 공급액을 1000 L들이 스테인레스 강철 반응 케틀에 넣은 다음, 반응 온도를 -60℃ ~ -50℃로 강하시키고 나서, 여기에 수소화붕소나트륨 8.1 kg(214.1 mol)을 첨가하였다. 온도를 -50℃ ~ -40℃로 제어한 후, 무수 메탄올 55 L를 적가하였다. 적가를 종료한 후, 온도를 -50℃ ~ -40℃로 제어하였고, 반응을 1시간 동안 계속 진행시켰다. 여기에 물 200 L를 첨가하여, 반응을 급랭하였고, 이후 묽은 염산으로 반응 용액의 pH를 4 ~ 5로 조정하였으며, 분리되도록 방치하였고; 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출한 후(회당 20 L), 유기상들을 합하고 나서, 환원된 공급액을 감압하에 농축하여 그 부피를 약 170 L ~ 약 200 L로 만들었으며; 10% 중탄산나트륨 수용액으로 유기상들의 pH를 8 ~ 9로 조정한 다음, 분리되도록 방치하였고, 수성상을 분리한 결과, 환원된 공급액(HPLC 순도: 83.5%)이 수득되었다.
단계 C: 단계 B에서 수득한 환원된 공급액을 500 L들이 반응 케틀에 넣은 다음, 여기에 수산화나트륨 수용액 100 L(제조 방법: 수산화나트륨 10.5 kg을 물 130 L에 용해함)를 첨가하였다. 반응 온도를 10℃ ~ 20℃로 제어한 다음, 미가공 재료가 완전히 반응할 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 용액이 분리되도록 방치하였고, 유기상을 물 30 L로 1회 추출한 다음, 수성상들을 합하고 나서, 묽은 염산으로 pH를 3 ~ 4로 조정한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였고(회당 70 L); 아세트산에틸 상들을 합하고 나서, 염화나트륨 포화 용액 50 L로 1회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 8 kg으로 탈수시킨 후, 여과 및 감압하에 농축 건조하였다. 그 다음, 톨루엔 및 아세트산에틸의 혼합 용매를 첨가하여 결정화를 도모하였고, 고체를 여과한 다음, 진공하에 건조한 결과, 화학식 VII의 화합물 약 19.5 kg(함량: 99.40%; 몰수율: 54.8%)이 수득되었다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 VI, 즉
    화학식 VI

    의 화합물로서,
    식 중
    R은 C1-C7 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 바람직하게 C1-C4 알킬, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5, 더욱 바람직하게 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2-C6H5로부터 선택되는 화합물.
  2. 제1항에 의한 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서,
    단계 (a): 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜, 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계:

    단계 (b): 염기성 조건하에 상기 화학식 V의 화합물을 가열 및 CO2와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:

    를 포함하는 방법으로서,
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같고, R'는 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 바람직하게 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 더욱 바람직하게 p-톨릴 또는 메틸, 그리고 가장 바람직하게 p-톨릴인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 단계 (a)의 반응에 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 알릴 알코올, 벤질 알코올 또는 톨루엔, 바람직하게 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 톨루엔, 더욱 바람직하게 메탄올 또는 에탄올로부터 선택되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 단계 (a)의 반응에 사용된 산은 무기산 또는 유기산, 바람직하게 진한 황산, 진한 염산, 인산, 삼불화붕소 에테르(BF3·Et2O), 삼산화알루미늄(Al2O3), 삼불화아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 강산성 양이온 수지, 더욱 바람직하게 진한 황산, 삼불화붕소 에테르(BF3·Et2O), p-톨루엔설폰산 또는 강산성 양이온 수지, 더욱 바람직하게 진한 황산 또는 p-톨루엔설폰산인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 단계 (a)의 반응 온도는 25℃ ~ 상기 반응 용매의 상기 환류 온도의 범위이고, 바람직하게는 상기 반응 용매의 상기 환류 온도인 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 반응에 사용된 용매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 설폭시화디메틸(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 설포란, 디메틸 설폰, 1,3-디메틸-2-이미다졸리논(DMI), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 또는 이것들의 혼합물, 바람직하게 설폭시화디메틸(DMSO), 디메틸 설폰, N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 N-메틸피롤리돈(NMP) 및 디메틸 설폰의 혼합물인 방법.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)에 사용된 염기는 무기 염기 또는 유기 염기로서, 상기 무기 염기는 탄산세슘(Cs2CO3), 인산칼륨(K3PO4), 탄산칼륨(K2CO3), 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨(NaH)으로부터 선택되고, 상기 유기 염기는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨, 부틸리튬, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 트리에틸렌디아민 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로부터 선택되며; 사용된 염기는, 바람직하게 수소화나트륨(NaH) 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)인 방법.
  8. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서의 가열 반응의 반응 온도는 50℃ ~ 95℃, 바람직하게 80℃ ~ 85℃인 방법.
  9. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 염기성 조건하에서 상기 염기 대 상기 화학식 V의 화합물의 상기 몰비는 3 ~ 4.5:1, 바람직하게 4:1이고; 상기 단계 (b)의 반응에 사용된 상기 용매의 부피는 상기 화학식 V의 화합물 중량의 3배 ~ 6배, 바람직하게 3배 ~ 4배이며, 단위는 L/kg인 방법.
  10. 제1항에 의한 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 이 방법은 상기 화학식 VI의 화합물을 할로겐화아실 또는 혼합 무수물로 전환한 다음, 선택적 환원 반응 및 가수분해 반응을 수행하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되:
    ,
    단 상기 화학식 VI의 화합물은 산 할로겐화물과 반응하여, 할로겐화아실을 생성하거나, 또는 상기 화학식 VI의 화합물은 아실화제와 반응하여, 혼합 무수물을 생성하고; 상기 산 할로겐화물은, 바람직하게 산 염화물, 더욱 바람직하게 염화옥살릴이며; 상기 아실화제는, 바람직하게 클로로포름산염, 더욱 바람직하게 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸, 클로로포름산프로필 또는 클로로포름산이소부틸이며;
    R은 제1항에 정의된 바와 같은 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물 및 상기 산 할로겐화물 사이의 반응을 위한 용매는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물이며; 상기 화학식 VI의 화합물 및 상기 산 할로겐화물의 상기 반응 온도는 0℃ ~ 15℃, 바람직하게 0℃ ~ 10℃이고; 상기 화학식 VI의 화합물 대 상기 산 할로겐화물의 상기 몰비는 1:1.1 ~ 1.3인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물 및 상기 아실화제의 상기 반응 온도는 -20℃ ~ 0℃, 바람직하게 -10℃ ~ 0℃이고; 상기 화학식 VI의 화합물 대 상기 아실화제의 상기 몰비는 1:1.1 ~ 1.3인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 반응의 반응 온도는 -60℃ ~ -15℃, 바람직하게 -50℃ ~ -40℃이고; 상기 환원 반응을 위한 환원제는 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨, 바람직하게 수소화붕소나트륨이며; 상기 환원 반응을 위한 상기 환원제 대 상기 화학식 VI의 화합물의 상기 몰비는 1.2 ~ 1.3:1이고; 상기 환원 반응을 위한 메탄올 또는 에탄올 대 상기 화학식 VI의 화합물의 상기 부피 및 질량비는 1.0 ~ 1.2:1(단위: L/kg)인 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해 반응을 위한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게 수산화나트륨인 방법.
  15. 제1항에 의한 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 이 방법은
    단계 A: 상기 화학식 VI의 화합물을 산 할로겐화물과 반응시켜, 할로겐화아실(즉 화학식 VI-A1의 화합물)을 생성하거나, 또는 상기 화학식 VI의 화합물을 아실화제와 반응시켜, 혼합 무수물(즉 화학식 VI-A2의 화합물)을 생성하는 단계:

    단계 B: 상기 단계 A에서 수득된 상기 화학식 VI-A1의 화합물 또는 상기 화학식 VI-A2의 화합물상에서 선택적 환원 반응을 수행하여, 화학식 VI-B의 화합물을 수득하는 단계:

    단계 C: 상기 단계 B에서 수득된 화학식 VI-B의 화합물상 가수분해 반응을 수행하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계:

    를 포함하되, 식 중 R은 제1항에 정의된 바와 같고; R1은 C1-C4 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소부틸이며; X는 할로겐 원자, 바람직하게 클로로(Cl)인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단계 A에서 상기 화학식 VI의 화합물 및 상기 산 할로겐화물 사이의 반응을 위한 용매는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물이며; 상기 화학식 VI의 화합물 및 상기 산 할로겐화물의 상기 반응 온도는 0℃ ~ 15℃, 바람직하게 0℃ ~ 10℃이고; 상기 화학식 VI의 화합물 대 상기 산 할로겐화물의 상기 몰비는 1:1.1 ~ 1.3이며; 상기 산 할로겐화물은 산 염화물, 바람직하게 염화옥살릴인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 단계 A에서 상기 화학식 VI의 화합물과 상기 아실화제 사이의 반응을 위한 용매는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고; 상기 화학식 VI의 화합물과 상기 아실화제의 상기 반응 온도는 -20℃ ~ 0℃, 바람직하게 -10℃ ~ 0℃이며; 상기 화학식 VI의 화합물 대 상기 아실화제의 상기 몰비는 1:1.1 ~ 1.3이고; 상기 아실화제는, 바람직하게 클로로포름산염, 더욱 바람직하게 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸, 클로로포름산프로필 또는 클로로포름산이소부틸인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 B에서의 환원 반응을 위한 용매는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되고; 상기 환원 반응의 상기 반응 온도는 -60℃ ~ -15℃, 바람직하게 -50℃ ~ -40℃이며; 상기 환원 반응을 위한 환원제는 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨, 바람직하게 수소화붕소나트륨이고; 상기 환원 반응에서의 상기 환원제 대 상기 단계 A에서의 상기 화학식 VI의 화합물의 몰비는 1.2 ~ 1.3:1이고; 상기 환원 반응에서 상기 환원제를 활성화하기 위해 메탄올 또는 에탄올이 사용되되, 단 상기 단계 A에서 메탄올 또는 에탄올 대 상기 화학식 VI의 화합물의 부피 질량비는 1.0 ~ 1.2:1(단위: L/kg)인 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 C에서 상기 가수분해 반응을 위한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게 수산화나트륨인 방법.
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