TWI774791B - 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法 - Google Patents

1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於用於製備1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之新穎方法。該等化合物係用作為PDE4抑制劑。

Description

1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法
本發明係關於用於製備1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之新穎方法。該等化合物係用作為PDE4抑制劑。
WO 2011/160632揭示適用作PDE4抑制劑之苯并二氧雜環戊烯及苯并二氧雜環庚烯(benzodioxepene)雜環化合物以及其適合之製備方法。
WO 2008/104175揭示適用作PDE4抑制劑之苯并二氧雜環戊烯及苯并二氧雜環庚烯雜環化合物以及其適合之製備方法。
WO 2008/077404揭示適用作PDE4抑制劑之經取代苯乙酮以及其適合之製備方法。
WO 2015/197534揭示1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法。
WO 2017/103058揭示1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之其他製備方法。
Zafrani等人Tetrahedron 65 , 2009,第5278至5283頁，描述用於苯酚及硫酚之二氟甲基化方法。
Sperry等人Org . Process Res . Dev . 15, 2011,第721至725頁，亦描述苯酚之二氟甲基化。
Frey等人Tetrahedron 2003,59 ,第6363至6373頁亦描述苯酚之去甲基化及二氟甲基化。
Zhang等人J . Org . Chem . 2006,71 , 9845-9848亦描述苯酚之二氟甲基化。
Zheng等人Chem . Commun . 2007, 5149-5151亦描述苯酚之二氟甲基化。
在新候選藥物之開發中，極需使用製備候選藥物之替代方法，此係因為一些有效小規模合成可能結果難以上升規模至生產規模數量。另外，小規模合成可涉及在生產規模水平不可利用之反應劑及溶劑。
因此，本發明之一目標為提供製備WO 2011/160632、WO 2015/197534及WO 2017/103058中所揭示之類型的1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物的替代方法，就此而言該等替代方法提供關於一或多個特徵之優勢，如反應步驟之數目、純度、產率、純化之簡易性、製程經濟性、起始物質及反應劑之可用性、安全性、可預測性等。
相較於本發明之步驟(2a)中之WO 2017/103058之步驟(2a)，使用更廉價的反應劑及對環境更良性的溶劑且將溶液加熱至回流且攪拌直至轉化率≥ 98%。
在步驟(3)中，當進行如WO 2017/103058 (本發明之實例5)之實例3中所述之反應時，向反應以等莫耳量將二氧化碳釋放至添加量之氯二氟乙酸鈉。在規模放大後，所用設備中氣體釋放及可能的壓力增大可將程序變成潛在的安全問題。因此，發展替代程序以便能夠控制二氧化碳隨時間釋放。
在本步驟(3)中鑑別副產物已導致新的反應條件，因為該副產物在常規處理及分離化合物期間未經移除。在高溫下使用含TFA (三氟乙酸)或MSA (甲磺酸)之極性溶劑且隨後在結晶期間藉由用鹼水溶液(諸如NaOH或KOH)處理移除，使得化合物之純度＞ 94%。
在本步驟(4)中鑑別雜質已導致新的反應條件。使用DMF/tBuOH之溶劑及t-BuOk之鹼將雜質之形成遏制至最少，其得到70至73%之分離產率。此超越如藉由如同WO 2017/103058中所描述之方法獲得之57%的產量。
相比於如WO 2017/103058、WO 2011/160632及WO 2015/197534中所述之方法，優化本發明製程的製程經濟性的經改良產率、潛在安全問題之避免、其他反應條件的使用及更廉價反應劑的使用相當出人意料。
本發明人已發現，比起已知方法，本文所揭示之替代反應劑之替代步驟及使用可提供優勢，該等優勢在於經改良之整體化學及體積產率、潛在安全問題之避免及生產成本降低。
因此，本發明提供1,3-苯并二氧雜環戊烯化合物，例如，式(I)化合物之製備方法。
用於在製備式(I)化合物之前述方法中的中間物亦在本發明之範疇內。
在第一態樣中，本發明係關於式(I)化合物之製備方法
Figure 02_image003
其中R1 選自CHF2 及CF3 ，且Q選自氯、溴及氟。
在式(I)化合物中，R1 通常為CHF2 。Q通常選自氯、溴及氟，較佳為氯，其中該等Q較佳為相同的。在一個實施例中，兩個Q均為氯。
定義 術語「C1 - 6 烷基」意指具有一至六個碳原子之飽和、直烴鏈或支烴鏈，其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基及異己基。在一些實施例中，「C1 - 6 烷基」為C1 - 4 烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。相對應地，「C1 - 3 烷基」包括甲基、乙基、丙基及異丙基。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴及碘中之一者。在一個實施例中，術語「鹵素」表示氟或氯。在另一實施例中，術語「鹵素」表示氯。
術語「芳基」意指藉由移除氫原子衍生自芳族烴之碳芳環系統。芳基此外包括二環、三環及多環系統。較佳芳基部分之實例包括苯基、萘基、茚基、茚滿基、茀基及聯苯基。除非另外陳述，否則較佳「芳基」為苯基、萘基或茚滿基，特定言之苯基。
術語「芳烷基」意指如上文所定義之共價接合至烷基之芳基，例如苄基。
製備方法 本方法呈現提供相較於已知方法之以下優勢：依賴於廉價起始物質、生產方法之簡易性及反應中之提高的產量。
步驟 ( 1 ) 式(I)化合物之製備方法包括形成式(IV)化合物，其藉由以下獲得： 使式(II)化合物
Figure 02_image005
其中R2 選自氫、C1 - 6 烷基及芳基烷基，R21 選自氫及C(O)R22 ，且R22 選自氫及C1 - 6 烷基；與式(III)化合物
Figure 02_image007
， 在酸催化劑存在下反應以形成式(IV)化合物
Figure 02_image009
其中R2 及R21 如上文所定義。
酸催化劑通常呈黏土或沸石形式。沸石通常選自CBV 720、CBV 760、CBV 780、HSZ-390HUA。黏土通常選自蒙脫石K10、Taiko Classic、Taiko Omega、Actol-10、Actol-20、Actol-20X、Tonsil Supreme 116 FF或Tonsil Supreme 115 FF。在一個實施例中，黏土選自蒙脫石K10、Tonsil Supreme 116 FF或Tonsil Supreme 115 FF。在另一實施例中，黏土為蒙脫石K10。
沸石或黏土與式(II)化合物之間之比率可對轉化及過濾時間有影響。因此，相較於式(II)化合物，沸石或黏土之量通常較佳為10%重量比至500%重量比。特定言之，礦物之量應為25%重量比至75%重量比，較佳在45%重量比至55%重量比範圍內。
反應通常在甲苯、苯、2-甲基-THF (2-甲基-四氫呋喃)、EtOAc (乙酸乙酯)、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯及二氯苯中進行。在一個實施例中，溶劑為甲苯或二甲苯。在另一實施例中，溶劑為甲苯。
通常在高於80℃之溫度下進行反應以促進反應。因此，溫度通常較佳在80至200℃範圍內，諸如在100至160℃範圍內，尤其在105至115℃下或135至145℃下。在一個實施例中，在反應混合物之回流下進行反應。通常使反應進行4至96小時，如24至84小時，尤其48至84小時。
可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(IV)化合物，例如藉由水處理隨後萃取且最終沈澱及過濾。
在本發明之一個實施例中，式(II)化合物為其中R2 選自氫或甲基且R21 選自氫、COCH3 或COOH。在另一實施例中，式(II)化合物為1-(2,3-二羥基-4-甲氧基苯基)乙酮。
在本發明之一個實施例中，式(III)化合物為四氫硫代哌喃-4-酮。
在本發明之一個實施例中，式(IV)化合物為其中R2 為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基或苄基，且R21 選自氫、COCH3 或COOH。在另一實施例中式(IV)化合物為其中R2 為甲基且R21 為COCH3 。
步驟 ( 2a ) 藉由去除式(IV)化合物之苯酚部分保護基，
Figure 02_image011
其中R2 及R21 如上文所定義， 轉化為式(VI)化合物，
Figure 02_image013
其中R21 如上文所定義。
此可藉由以下完成：使式(IV)化合物與芳族或脂族硫醇併組鹼一起進行反應。
芳族硫醇可為例如但不限於苯硫酚、4-甲基苯硫酚、3,5-二甲基苯硫酚、2,5-二甲基苯硫酚、4-異丙基苯硫酚或5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚。在一個實施例中，芳族硫醇為5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚。
脂族硫醇可為例如但不限於1-十二烷硫醇、1-十四烷硫醇、1-十六烷硫醇或第三-十二烷硫醇。在一個實施例中，脂族硫醇為1-十二烷硫醇。
步驟(2a)中去除苯酚基團之保護基可使用各種溶劑進行，例如，該等溶劑選自DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物。在一個實施例中，溶劑為DMF。在另一實施例中，溶劑為DMF及甲醇之混合物。在另一實施例中，溶劑為乙醇。在又一實施例中，溶劑為1-丙醇。
去除苯酚基團之保護基在以下存在下進行：鹼，例如，選自K2 CO3 、Na2 CO3 、KHCO3 、NaHCO3 、CsCO3 、TEA (三乙胺)；金屬氫氧化物，例如，選自NaOH、KOH及LiOH；及第三丁醇鉀、t-BuOLi (第三丁醇鋰)、甲醇鈉、乙醇鈉及DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)。在一個實施例中，鹼為K2 CO3 。在另一實施例中，鹼為甲醇鈉。在另一實施例中，鹼為金屬氫氧化物。在另一實施例中，鹼為NaOH。
反應通常在50至120℃範圍內，諸如在70至100℃範圍內之溫度下進行。通常使反應進行2至36小時，諸如3至24小時。通常使反應進行直至轉化率≥ 98%。
在本發明之一具體實施例中，將式(IV)化合物、金屬氫氧化物、1-十二烷硫醇及醇之混合物加熱至回流且攪拌。在本發明之另一具體實施例中，金屬氫氧化物為NaOH且醇為EtOH。在本發明之另一具體實施例中，金屬氫氧化物為NaOH且醇為1-丙醇。
可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(VI)化合物，例如藉由水處理隨後萃取且最終沈澱及過濾。
在本發明之一個實施例中，式(VI)化合物為其中R21 為C(O)R22 ，且R22 選自氫及C1 - 6 烷基。在另一實施例中，式(VI)化合物為1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。
步驟 ( 2b ) 在步驟(2b)中，使式(VI)化合物與N(Bu)4 + OH- 水溶液反應以形成式(VII)化合物
Figure 02_image015
其中R21 如上文所定義。
通常使混合物加熱至20至80℃，諸如55至65℃範圍內之溫度，直至所有均已溶解。
通常藉由在20至80℃、諸如55至65℃範圍內之溫度下攪拌≥20分鐘，用氯化鈉於水中之溶液洗滌所得溶液。隨後添加水及氯化鈉之混合物，隨後在1至24小時(諸如1至4小時)之時間段內使混合物自≥35℃冷卻至0至20℃ (例如5℃)，使TBA (四丁銨)鹽沈澱。TBA鹽例如藉由過濾分離且乾燥。
步驟 ( 3 ) 式(IX)化合物
Figure 02_image017
其中R1 及R21 如上文所定義，可藉由使所得式(VII)化合物烷基化而獲得
Figure 02_image019
其中R21 如上文所定義，藉由與氫氯氟碳化物反應劑反應， R1 -Cl (VIII) 其中R1 如上文所定義。
烷基化可使用各種可能的反應劑中之一者進行，諸如各種氫氯氟碳化物氣體。在一個實施例中，使用在非質子極性溶劑中之氯二氟甲烷進行烷基化反應，非質子極性溶劑例如選自DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、EtOAc (乙酸乙酯)、MeCN (乙腈)及THF (四氫呋喃)、及其混合物。在一個較佳實施例中，非質子性溶劑選自DMF及NMP。在一特定實施例中，反應在DMF中使用氯二氟甲烷進行。
反應通常在40至120℃範圍內，諸如在50至70℃範圍內之溫度下進行。通常使反應進行直至反應混合物中留下≤ 4%之苯酚。
可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(IX)化合物，例如藉由水處理隨後沈澱且隨後過濾。
在本發明之一個實施例中，式(IX)化合物為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。
替代步驟 ( 2b + 3 ) 可替代地，式(IX)化合物，
Figure 02_image021
其中R1 及R21 如上文所定義，可自式(VI)化合物獲得，
Figure 02_image023
其中R21 如上文所定義，在不形成式(VII)之中間鹽的情況下，藉由在鹼存在下使用極性溶劑中之二氟甲基化反應劑。
二氟甲基化反應劑選自例如但不限於氯二氟乙酸鈉、溴二氟乙酸鈉、溴二氟甲基膦酸二乙酯、氯二氟甲基苯基碸及2-氯-2,2-二氟苯乙酮。熟習此項技術者可輕易地選擇其他適合之類似的所提及二氟甲基化反應劑。在一個實施例中，二氟甲基化反應劑為氯二氟乙酸鈉。在另一實施例中，二氟甲基化反應劑為溴二氟甲基膦酸二乙酯。
反應在選自例如以下之溶劑中進行：DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、EtOAc (乙酸乙酯)、MeCN (乙腈)、THF (四氫呋喃)、乙醇、甲醇、水及其混合物。在一個實施例中，溶劑為水及DMF之混合物。在另一實施例中，溶劑為水及乙腈之混合物。
反應在選自例如以下之鹼存在下進行：K2 CO3 、Na2 CO3 、KHCO3 、NaHCO3 、CsCO3 、TEA (三乙胺)、t-BuOLi (第三丁醇鋰)、甲醇鈉、乙醇鈉、DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)、KOH、NaOH、LiOH。在一個實施例中，鹼為K2 CO3 。在另一實施例中，鹼為NaOH。
反應通常在0至120℃、諸如6至115℃範圍內之溫度下進行。在一個實施例中，反應在6至20℃下使用溴二氟甲基膦酸二乙酯作為二氟甲基化反應劑進行。在另一實施例中，反應在環境溫度至111℃下使用氯二氟乙酸鈉作為二氟甲基化反應劑進行。
當進行如本實例5中所述之以上反應時，向反應以等莫耳量將二氧化碳釋放至添加量之氯二氟乙酸鈉。在規模放大後，所用設備中氣體釋放及可能的壓力增大可將程序變成潛在的安全問題。
因此，發展替代程序以便能夠控制二氧化碳隨時間自反應釋放。
替代步驟 ( 2b + 3 ' ) 可替代地，式(IX)化合物，
Figure 02_image025
其中R1 及R21 如上文所定義，可藉由將式(VI)化合物及氯二氟乙酸鈉於DMF中之溶液經一段延長的時間添加至DMF、水及碳酸鉀之預加熱混合物中而自式(VI)化合物獲得，
Figure 02_image027
其中R21 上文所定義；如本實例8中所述。
在本發明之一個實施例中，式(IX)化合物為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。
可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(IX)化合物(其中R1 及R21 如上文所定義)，例如藉由水處理隨後沈澱且隨後過濾。
在形成式(IX)化合物之反應期間，式(IXb)之副產物以可觀量形成。
Figure 02_image029
在式(IX)化合物之結晶期間，將副產物水解成相應苯酚，該化合物隨後藉由在高溫下在極性溶劑(諸如DMF)中用TFA或MSA處理，且隨後藉由用鹼水溶液(諸如NaOH或KOH)處理移除而自產物清除。
步驟 ( 4 ) 在步驟(4)中，使式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物反應
Figure 02_image031
其中Q如上文所定義且QX 選自氯、溴、氟及碘，以形成式(XI)化合物
Figure 02_image033
其中R1 及Q如上文所定義。
步驟(4)中之吡啶偶合通常在以下條件下進行：在極性溶劑中，例如選自DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、MeCN (乙腈)、THF (四氫呋喃)、tBuOH (第三丁醇)及其混合物；在鹼存在下，例如選自t-BuOk (第三丁醇鉀)、t-BuOLi (第三丁醇鋰)、t-BuONa (第三丁醇鈉)、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、K2 CO3 、Na2 CO3 、KHCO3 、NaHCO3 、Et3 N (三乙胺)及DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)。在一個實施例中，溶劑為DMF且鹼為t-BuOk。
相對於式(IX)化合物，通常使用兩當量或更多的鹼，諸如當莫耳比(鹼)/(式IX)為5:1至2:1，例如3:1至2:1、尤其2.4:1至2.7:1時。
步驟(4)中之反應通常在0至40℃、諸如5至25℃之溫度下進行。
在本發明之一個實施例中，式(X)化合物為3,4,5-三氯吡啶。
在本發明之一個實施例中，式(XI)化合物為2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。
在反應期間，式(XII)之雜質以可觀量形成。
Figure 02_image035
藉由使產物自選自例如二甲基甲醯胺(DMF)、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷及其混合物之溶劑結晶而自產物清除此雜質。在本發明之一個實施例中，溶劑為乙酸乙酯及乙醇之混合物。
在反應之詳細研究期間，式(XIIb)之雜質已以大量分離。
Figure 02_image037
如下文所述，鑑別雜質(XIIb)已產生新的反應條件。
在步驟(4)中，所用溶劑為DMF/tBuOH 30/70(體積比)混合物且鹼為t-BuOk。在此等條件下，將雜質(XIIb)之形成遏制至最小值，同時反應持續時間通常為3至24小時。溫度範圍為20至30℃。新製程得到70至73%分離產率，超過如藉由如WO 2017/103058中所述之方法獲得的57%之產率。
步驟 ( 5 ) 進行所得式(XI)化合物之氧化以形成式(I)化合物
Figure 02_image039
其中R1 及Q如上文所定義，藉由使該式(XI)化合物與氧化劑反應。
氧化劑通常選自含PAA (過氧乙酸)之AcOH (乙酸)及含H2 O2 (水溶液)之甲酸或乙酸。在一個較佳實施例中，氧化劑為含PAA之AcOH。在一個實施例中，所使用之PAA的量相對於(XI) (莫耳比)通常為3至6，諸如3.8至4.2。通常在1至8小時、諸如3至5小時之時間段內緩慢添加氧化劑，使溫度保持在15至100℃之範圍內，諸如在15至50℃之範圍內，尤其在15至40℃之範圍內。
反應通常在30至70℃、諸如40至60℃、尤其48至55℃範圍內之溫度下進行，且攪拌3至48小時，諸如16至24小時。
式 ( I ) 化合物之純化 可有利地藉由結晶、沈澱、層析或其類似方法純化所得式(I)之粗產物。
在一個實施例中，所得式(I)之粗產物自水及EtOH (乙醇)之混合物結晶，且藉由過濾分離且乾燥。
在另一實施例中，來自水之第一結晶省略，前式(I)化合物自經濃縮之反應混合物直接結晶(形式E)。
2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[7-(二氟甲氧基)-1',1'-二側氧基-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-噻烷]-4-基]乙烯酮之結晶形式E具有如圖1所示之X射線粉末繞射圖。
實驗方法及反應劑 所有使用之化學品及反應劑均可獲自商業來源。
在指定磁場記錄1 H核磁共振(NMR)光譜，且在指定溶劑中相對於四甲基矽烷(δ = 0.00)引用化學位移值(δ，以ppm為單位)。
HPLC：管柱：Aeris Peptide 3.6 µm XB-C18，100 mm × 4.6 mm，溶離劑為A：10% MeCN；90% H2O；0.1% TFA及B：90% MeCN；10% H2O；0.1% TFA，管柱溫度：35℃，在220 nm處偵測UV，流動速率：1.5 mL/min。使用溶離劑之以下梯度： 步驟2a、2b、3及5之梯度
Figure 107121127-A0304-0001
 步驟4之梯度
Figure 107121127-A0304-0002
實例1步驟 ( 1 ) ： 1 -( 7 - 甲氧基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮之製備 反應器裝有1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)乙酮(60.0 kg，329 mol)、四氫硫代哌喃-4-酮(37.2 kg，320 mol)、蒙脫石K 10 (30.0 kg)及甲苯(720.0 L)。攪拌混合物且加熱至回流，施加140至150℃之夾套溫度84小時。使混合物冷卻至86至90℃且經由助濾劑床過濾。使用熱(86至90℃)甲苯(120 L)沖洗反應器，且隨後使用該熱甲苯洗滌助濾劑床。用熱甲苯(120 L)重複反應器的沖洗及隨後助濾劑床的洗滌兩次，且用熱(70℃)乙酸乙酯(60 L)重複一次。合併所有甲苯及乙酸乙酯濾液且經大約6小時冷卻至2至6℃。在2至6℃下攪拌混合物大約半小時。
藉由過濾收集未經轉化之起始物質，且在43至47℃下在真空中乾燥。產量32.0 kg。
在攪拌下，使來自未經轉化之起始物質之分離的濾液冷卻至10至16℃，且在10至16℃下添加氫氧化鈉(26.40 kg)及水(162.0 L)之混合物。隨後在10至16℃下攪拌反應混合物大約半小時，隨後停止攪動，且使各相靜置。捨棄下部水相，且隨後在10至16℃下在攪拌下添加氫氧化鈉(26.40 kg)及水(162 L)之混合物。攪拌混合物大約一小時，隨後停止攪動，且使各相靜置。捨棄下部水相且將有機相轉移至容器。用甲苯沖洗反應器，且隨後經由筒式過濾器將有機相轉移回至反應器。
施加≤ 70℃之溫度在真空中儘可能地濃縮溶液。添加乙醇(90.0 L)，且將混合物加熱至47至53℃，且在該溫度下攪拌10至15分鐘。隨後在≤ 55℃之溫度下在真空中儘可能地濃縮混合物。將乙醇(120.0 L)添加至反應器，在攪拌下將混合物加熱至回流，且在加熱下添加水(90.0 L)，使混合物保持在回流下。經大約10小時使混合物冷卻至2至8℃，且在該溫度下攪拌大約半小時。
產物藉由過濾分離，用乙醇(30.0 L)及水(22.8 L)之混合物洗滌，且在43至47℃下在真空中乾燥。產量21.80 kg (24%，但若對於經回收起始物質校正則為51%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H)。
視需要重複步驟(1)以產生所需量之1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。
將其他催化劑用於製程；下表概述當以上程序用一系列黏土及沸石進行時，反應之產率及經回收起始物質之量。
Figure 107121127-A0304-0003
步驟 ( 2a ) ： 1 -( 7 - 羥基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮 之 製備 反應器裝有1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(26.0 kg，92.7 mol)、碳酸鉀(14 kg，101 mol)、二甲基甲醯胺(104 L)及5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚(26.8 kg，149 mol)。在攪拌下使混合物加熱至85至92℃直至達成≥ 98%之轉化，如由HPLC指示。隨後使混合物冷卻至25℃，添加水(104 L)及氫氧化鈉(於水中28%，21.4 kg)，且攪拌≥ 10分鐘。若混合物之pH低於12，則添加更多氫氧化鈉(於水中28%)。隨後添加甲苯(65 L)，且攪拌持續≥ 15分鐘。停止攪動，且使各相靜置。分離各相且捨棄有機相。使兩個下部水相與甲苯(65 L)攪拌且攪拌混合物≥ 15分鐘。停止攪動，使各相靜置。分離各相且捨棄有機相。使兩個水相放回至反應器且在攪拌下緩慢添加鹽酸(於水中18%，67.6 kg)以控制氣體逸出。攪拌所得混合物≥ 10分鐘。添加更多鹽酸(於水中18%，10.2 kg)以實現pH ≤ 6。
使混合物之溫度調節至35至45℃且在後續萃取期間保持在此處。添加乙酸乙酯(156 L)且攪拌混合物≥ 30分鐘。停止攪拌，且使各相靜置。分離各相。用乙酸乙酯(78 L)攪拌水相≥ 30分鐘。停止攪動，且使各相靜置。捨棄水相。在反應器中合併兩個乙酸乙酯相且與水(78 L)攪拌≥ 15分鐘。停止攪拌，且使各相分離。捨棄水相。
藉由50至60℃之夾套溫度且施加真空使有機相儘可能地濃縮。隨後添加庚烷(39 L)，且在≤ 10℃/h之速率下使所得混合物冷卻至≤ 5℃，且在該溫度下保持≥ 3小時。藉由過濾分離標題化合物，用乙酸乙酯(10 L)及庚烷(10 L)之冷(≤ 5℃)混合物洗滌，且在40至50℃下在真空中乾燥。產率為19.75 kg (80%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H)。
步驟 ( 2b ) ： 7 - 乙醯基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 醇化四丁銨 將1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(19.75 kg，74.16 mol)裝入適合之反應器，隨後氫氧化四丁銨(40%水溶液，53.0 kg，81.7 mol)。夾套溫度設定成60℃且攪拌混合物直至所有均已溶解。添加氯化鈉於水中之飽和溶液(59.2 kg)且在60℃之夾套溫度下持續攪拌≥ 20分鐘。停止攪動，使各相分離。捨棄下部水相。在60℃之夾套溫度下再次攪拌反應器中之混合物。添加氯化鈉於水中之飽和溶液(29.6 kg)及隨後水(25 L)。在≥ 35℃之混合物中溫度下攪拌混合物≥15分鐘。在大約20℃/小時之速率下使混合物冷卻至0至5℃，在40℃下使混合物結晶且在35℃下再次結晶。在0至5℃下攪拌混合物≥ 2小時，且隨後藉由過濾分離標題化合物且在40至50℃下在真空中乾燥。產率為32.9 kg (87%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 8H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 8H), 1.30 (h, J = 7.4 Hz, 8H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 12H)。
步驟 ( 3 ) ： 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮 將7-乙醯基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-醇化四丁銨(32.93 kg，64.85 mol)及二甲基甲醯胺(198 L)添加至反應器。攪拌混合物直至所有均已溶解。藉由反應器上之浸漬管將氯二氟甲烷(39.5 kg，457 mol)添加至溶液。使反應混合物加熱至50至55℃且攪拌直至保留≤ 4%之起始物質，如由HPLC指示。使反應混合物冷卻至20至25℃且藉由過濾器轉移至容器。用亦添加至容器之二甲基甲醯胺(10 L)洗滌反應器及過濾器中之固體。
將水(198 L)及氫氧化鈉(於水中28%，11.0 kg)裝入反應器且加熱至45至55℃。在攪拌下將容器中之反應混合物緩慢添加至反應器，使溫度保持在45至55℃。隨後使混合物冷卻至5至10℃且在該溫度下攪拌≥ 2小時。產物藉由過濾分離，用水(82 L)洗滌，且在45至55℃下在真空中藉由氮氣排放乾燥。產率為19.08 kg (94 %)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H)。
步驟 ( 4 ) 2 -( 3 , 5 - 二氯 - 4 - 吡啶基 )- 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮 將二甲基甲醯胺(96 L)裝入適合之反應器隨後添加第三丁醇鉀(17.60 kg，156.8 mol)。用二甲基甲醯胺(3 L)之沖洗確保第三丁醇鉀之轉移，且攪拌混合物直至第三丁醇鉀已溶解。將溶液自反應器轉移至容器，該反應器用二甲基甲醯胺(6 L)沖洗，並將沖洗液移至該容器中。
該反應器裝有1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮(19.08 kg，60.32 mol)、3,4,5-三氯吡啶(14.30 kg，78.38 mol)及二甲基甲醯胺(96 L)。攪拌混合物且冷卻至10至15℃，且隨後緩慢添加第三丁醇鉀於二甲基甲醯胺中之溶液，使反應混合物之溫度保持在5至25℃。藉由二甲基甲醯胺(6 L)之沖洗確保第三丁醇鉀溶液之轉移。使混合物加熱至20至25℃且攪拌直至轉化率≥ 98%，如由HPLC指示。
緩慢添加水(96 L)且使反應混合物冷卻使溫度保持在20至30℃之間。此隨後添加飽和氯化鈉(115.2 kg)水溶液及乙酸乙酯(134 L)。將混合物攪拌20至60分鐘，且隨後停止攪動，且使各相靜置。分離各相，且使水相放回至該反應器。添加乙酸乙酯(96 L)且攪拌混合物20至60分鐘。停止攪動，使各相靜置。分離各相。在反應器中合併有機相且與水(48 L)及飽和氯化鈉水溶液(57.8 kg)攪拌≥ 20分鐘。停止攪動，使各相靜置。捨棄下部水相，且添加水(48 L)及飽和氯化鈉(57.6 kg)。將混合物攪動20至60分鐘，且隨後停止攪動，且使各相靜置。捨棄下部水相，且添加水(84 L)及氫氧化鈉(於水中28%，14.0 kg)。將混合物攪拌20至60分鐘，且隨後停止攪動，且使各相靜置。捨棄下部水相。
藉由使用真空及在50至65℃之夾套溫度下加熱使反應器中之有機相濃縮至大約40 L之殘餘體積。將乙醇(57 L)裝入至反應器，且加熱混合物至回流直至獲得澄清溶液。經≥ 5小時使混合物冷卻至5℃且在該溫度下攪拌≥ 3小時。產物藉由過濾分離，用乙醇(10 L)之沖洗確保轉移。產物用冷(≤ 5℃)乙醇(48 L)洗滌且在45至55℃下在真空中乾燥。產率為15.57 kg (56%)。1 H NMR (600 MHz,氯仿-d) δ 8.52 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 4H)。HPLC：純度：97.8%。
步驟 ( 5 ) ： 2 -( 3 , 5 - 二氯 - 1 - 氧離子基 - 吡啶 - 1 - 鎓 - 4 - 基 )- 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 )- 1 ', 1 '- 二側氧基 - 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 噻烷 ]- 4 - 基 ] 乙酮 反應器裝有2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮(15.6 kg，33.7 mol)及冰乙酸(78.0 kg)且使混合物冷卻至13至20℃。使溫度保持在低於40℃緩慢添加過氧乙酸(於乙酸中36%至40%，6.52 kg，32.6 mol)。將混合物加熱至40至50℃且攪拌10至25分鐘。使混合物冷卻至13至20℃且使溫度保持在低於40℃緩慢添加第二份之過氧乙酸(於乙酸中36%至40%，6.51 kg，32.5 mol)。將混合物加熱至40至50℃且攪拌10至25分鐘。使混合物冷卻至20至30℃且緩慢添加第三份之過氧乙酸(於乙酸中36%至40%，14.3 kg，71.5 mol)。使混合物加熱至48至55℃且攪拌直至轉化率≥ 98.5%。使混合物冷卻至20至25℃且使溫度保持在低於35℃緩慢添加偏亞硫酸氫鈉(7.21 kg，37.9 mol)及水(46 L)之混合物。
添加2-丙醇(78 L)且使混合物加熱至60至65℃且熱過濾。清潔反應器且使經過濾反應混合物放回至反應器。使混合物加熱至60至65℃且使溫度保持在高於55℃緩慢添加水(234 L)。在60至65℃下攪拌混合物30至60分鐘，經12小時緩慢冷卻至5℃，且在0至10℃下攪拌≥ 2小時。藉由過濾分離粗產物，用水(27 L)洗滌，且在真空中乾燥大約兩個小時。
使固體放回至反應器且與乙醇(390 L)加熱至回流。隨後將混合物冷卻至68至72℃且接種。經13小時使混合物冷卻至5℃且在0至10℃下攪拌≥ 2小時。產物藉由過濾分離，用水(4 L)及乙醇(39 l)之冷(0至10℃)混合物洗滌，且在45至55℃下在真空中藉由氮氣排放乾燥。產率為14.6 kg (85%)。1H NMR (600 MHz,氯仿-d) δ 8.23 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m 2H)。HPLC：純度98.6%。
實例21 -( 7 - 羥基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮 在25-30℃下將含甲醇鈉之甲醇(30%，64.2 mL，0.34 mol)添加至1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(50.0 g，0.178 mol)於二甲基甲醯胺(250 mL)之溶液中。隨後在25℃至30℃下添加1-十二烷-硫醇(64.88 mL，0.271 mol)且使混合物加熱至95至100℃持續三個小時。使反應混合物冷卻至25至30℃且添加氫氧化鈉(於水中28%，50 mL)及水(250 mL)。攪拌所得混合物半小時，且隨後用甲苯(250 mL)萃取混合物三次。藉由鹽酸(6 M)使水溶液酸化至大約pH 6，且用乙酸乙酯(250 mL)萃取四次。合併乙酸乙酯萃取物，用鹽水(250 mL)洗滌四次，且使用旋轉式蒸發器濃縮至大約50 mL。添加庚烷(300 mL)且在環境溫度下攪拌混合物一小時。產物藉由過濾分離，用庚烷(100 mL)洗滌，且乾燥。產率為44.3 g (93%)。NMR符合來自實例1中步驟(2a)之產物的NMR。
實例31 -( 7 - 羥基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮 在25-30℃下將氫氧化鈉(31.4 g，0.785 mol)添加至1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(15.0 g，53.5 mmol)於EtOH (500 mL)中之溶液中。隨後在25-30℃下添加1-十二烷-硫醇(197 mL，0.87 mol)，且將混合物加熱至回流且攪拌二十四小時。隨後在真空下自反應混合物移除300 ml溶劑。隨後向殘餘漿液中添加水(500 mL)。隨後用甲苯(500 mL)萃取所得溶液。隨後捨棄有機相，且用鹽酸(1 M)將殘餘水相酸化至大約pH 3-5。產物藉由過濾分離，用水(2 × 100 mL)洗滌，且在60℃下在真空下乾燥。產率為93.0 g (98%)。NMR符合來自實例1中步驟(2a)之產物的NMR。
實例41 -( 7 - 羥基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮 在25-30℃下將氫氧化鈉(4.7 g，117.7 mmol)添加至1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(100.0 g，0.357 mol)於1-丙醇(75 mL)中之溶液中。隨後在25至30℃下添加1-十二烷-硫醇(29.5 mL，123.1 mmol)，且將混合物加熱至回流且攪拌六個小時。將反應混合物冷卻至25℃。隨後將水(75 ml)添加至反應混合物中，且隨後用甲苯(2 × 75 ml)萃取兩次。隨後捨棄有機相，且用鹽酸(1 M)將殘餘水相酸化至大約pH 3-5。產物藉由過濾分離，用水(2 × 50 mL)洗滌，且在60℃下在真空下乾燥。產率為11.3 g (79%)。NMR符合來自實例1中步驟(2a)之產物的NMR。
實例51 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮 在5公升反應燒瓶中攪拌1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(221.6 g，0.8322 mol)、碳酸鉀(161.3 g，1.167 mol)、氯二氟乙酸鈉(292.0 g，1.915 mol)、二甲基甲醯胺(1.50 L)及水(500 mL)之混合物且緩慢加熱至106至111℃，自大約78℃觀測到氣體逸出。在106至111℃下攪拌反應混合物直至氣體逸出已停止，大約兩個小時。用冰-水浴冷卻混合物，且在30至32℃下緩慢添加水(1.00 L)。在攪拌下使所得懸浮液進一步冷卻至6℃。粗產物藉由過濾分離且用水洗滌。
藉由乙酸乙酯(1.66 L)及氫氧化鈉(1 M，560 mL)攪拌濕潤粗產物大約20分鐘，且隨後在分液漏斗中分離各相。捨棄下部水相且用水(兩次560 mL)洗滌有機相兩次。使用旋轉式蒸發器(在60℃之真空中在水浴中)使有機相濃縮至大約450 mL。添加乙酸乙酯(1.56 L)，且再次使用如上之旋轉式蒸發器使混合物濃縮至大約450 mL。添加乙酸乙酯(1.44 L)，且過濾不澄清溶液，用新鮮份之乙酸乙酯(100 mL)轉移且洗滌。經由活性碳(6.0 g)塞過濾合併之濾液，用乙酸乙酯(200 mL)轉移且洗滌。在如上之旋轉式蒸發器上使合併之濾液濃縮至大約450 mL。在環境溫度下攪拌所得熱溶液(大約60℃)同時經大約半小時緩慢添加庚烷(2.00 L)。在環境溫度下攪拌懸浮液14小時。
在冰-水浴中攪拌混合物大約2.5小時，混合物之溫度隨後為4℃。產物藉由過濾分離，用庚烷及乙酸乙酯(10:1，200 mL)之冰冷混合物洗滌，且在50℃下在真空中藉由空氣排放乾燥。產率為201 g (76%)。NMR符合來自實例1中步驟3之產物的NMR。
實例61 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮 使氫氧化鈉(6.16 g，154 mmol)溶解於水(40 mL)中且藉由在冰-水浴中冷卻來攪拌溶液。添加1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(2.00 g，7.51 mmol)及乙腈(20 mL)，且持續伴隨冷卻之攪拌。在6℃下一次性添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(2.67 mL，15.0 mmol)，且使伴隨冷卻之攪拌持續大約20分鐘。移除冷卻浴，且在環境溫度下攪拌混合物大約21小時。
使用分液漏斗分離各相，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水相。用水(20 mL)且隨後用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相。使用旋轉式蒸發器使反應物濃縮至乾燥。將乙酸乙酯(20 mL)添加至殘餘物，且再次使用旋轉式蒸發器使混合物濃縮至乾燥。
將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中且過濾，用乙酸乙酯(20 mL)轉移且洗滌。使用如上之旋轉式蒸發器使合併之濾液濃縮至乾燥，得到呈微黃色固體狀之標題化合物。產率為2.14 g (90%)。NMR符合來自實例1中步驟3之產物的NMR。
實例71 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮 用水(2.0 L)攪拌氫氧化鈉(301 g，7.52 mol)，且用冰-水浴冷卻所得溶液。添加1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(100.1 g，0.3757 mol)及乙腈(1.0 L)。在反應混合物中15-20℃之溫度下經大約40分鐘緩慢添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(150.5 g，0.5637 mol)。在15至20℃下使攪拌再持續大約兩個小時。分離各相。
在攪拌下將水(920 mL)緩慢添加至有機相且在環境溫度下攪拌所得懸浮液大約18小時。產物藉由過濾分離，用乙腈及水(120 mL)之1:1混合物洗滌，且在50℃下在真空中藉由空氣排放乾燥。產率為108 g (91%)。NMR符合來自實例1中步驟3之產物的NMR。
實例81 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮 經2-4小時在110℃之反應溫度下向碳酸鉀(1.45 g，10.5 mmol)於DMF (8.2 mL)及水(3.6 mL)中之混合物中緩慢添加1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(2.0 g，7.51 mmol)及氯二氟乙酸鈉(2.86 g，18.8 mmol)於DMF (6.2 mL)中之溶液。添加完成後再攪拌反應混合物60分鐘。在將0.5 M NaOH水溶液(10 mL)添加至反應混合物中之情況下，將反應溫度隨後降至70℃。
所得反應漿液隨後緩慢冷卻至10至20℃。產物藉由過濾分離，用水(40 mL)洗滌，且在60℃下在真空下乾燥。產率為1.73 g (73%)。NMR符合來自實例1中步驟(3)之產物的NMR。
實例92 -( 3 , 5 - 二氯 - 4 - 吡啶基 )- 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮 將二甲基甲醯胺(128 mL)及第三丁醇(298 mL)裝入適合之反應器，之後添加第三丁醇鉀(81.4 g，726 mmol)。攪拌混合物直至第三丁醇鉀已溶解。
第二反應器裝有1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮(85.0 g，269 mmol)、3,4,5-三氯吡啶(58.8 g，322 mmol)、二甲基甲醯胺(76.5 mL)及第三丁醇(179 mL)。當緩慢添加第三丁醇鉀於二甲基甲醯胺及第三丁醇中之溶液時，在22-25℃下攪拌混合物，使反應混合物之溫度保持在＜ 30℃。在22至25℃下攪拌反應混合物直至轉化率≥ 98%，如由HPLC指示。
將水(340 mL)緩慢添加至反應混合物，保持溫度＜ 30℃。將反應混合物轉移至分液漏斗中，且用乙酸乙酯稀釋(850 mL)。捨棄下部水相。有機相用氫氧化鈉水溶液(2 M，500 mL)洗滌，且捨棄下部水相。有機相用水(340 mL)洗滌，且捨棄下部水相。將有機相轉移至適合之反應器中，且在50℃ (夾套溫度)下在減壓(100 mbar)下濃縮直至蒸氣溫度達至39℃。隨後添加乙醇(255 mL)，且將漿液加熱至回流(90℃)且攪拌一小時。隨後將溶液緩慢冷卻至5℃。產物藉由過濾分離，用乙醇(20 mL)之沖洗確保轉移。產物用冷(≤ 5℃)乙醇(150 mL)洗滌且在45至55℃下在真空中乾燥。產率為91.0 g (73.2 %)。1 H NMR (600 MHz,氯仿-d) δ 8.52 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 4H)。HPLC：純度：97%。
實例101 -( 7 - 羥基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙烯酮之製備 用氮氣沖洗適合之反應容器。暫時停止氮氣流，且將1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙烯酮(1.00 kg，3.57 mol)裝入反應容器中，之後加乙醇(2.5L)、氫氧化鈉(314 g，7.85 mol，2.2 eq)及1-十二烷硫醇(1.66 kg，8.2 mol，2.3 eq)。將反應混合物加熱至回流條件同時攪動，且將此溫度保持22至24小時。
在乙醇中製備IPC (離子對層析(Ion Pair Chromatography))以用於HPLC分析(220 nm)。若起始物質以小於2面積%存在，則將反應混合物冷卻至20至25℃。
下文中，在攪動時，將水(5 L)裝入反應混合物中。隨後添加甲苯(1.5 L)，且攪動混合物至少15分鐘。
停止攪動，且使各相分離。
水相用甲苯(2 × 1.5 L)洗滌兩次。
添加水(1 L)，之後添加鹽酸水溶液(18%，1.5至1.6 kg，2.1至2.2 eq)。
將沈澱過濾出且用水(2 × 2 L)且用庚烷(2 L)洗滌兩次。將潮濕固體轉移至反應容器中，且添加庚烷(5 L)。將漿液攪動且加熱至回流條件，其中水經共沸移除。
將反應混合物冷卻至20至25℃，且將固體過濾出且在真空中乾燥。
產率：80至90%。NMR符合來自實例1中步驟(2a)之產物的NMR。
1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙烯酮 之 製備 將碳酸鉀(3.12 kg，22.6 mol，1.4 eq)及DMF (15.8 kg)添加至適合之反應容器(#1)中。在20至25℃下攪動懸浮液，且在20至25℃下用氮氣沖洗容器及混合物至少1小時。
在配備有氮氣鼓泡管之另一反應容器(#2)中置放1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙烯酮(4.3 kg，16.2 mol，1 eq)、氯二氟乙酸鈉(6.16 kg，40.4 mol，2.5 eq)及DMF (12 kg)。在20至25℃下攪動懸浮液，且在20至25℃下用氮氣沖洗容器及混合物至少1小時。
將容器(#1)中之懸浮液加熱至115℃，且經7至8小時將容器(#2)之內容物轉移至容器(#1)中。
在乙腈中製備IPC以用於HPLC分析(220 nm)，其中用於進一步進程之準則為：＜ 5面積%之1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'四氫硫代哌喃]4-基)乙烯酮。
將反應混合物冷卻至20至25℃，且將KOH水溶液(0.75 M，18.8 kg)添加至反應中。
將沈澱過濾出，且用KOH溶液(0.75 M，9 kg)之後用水(86 kg)洗滌。
將潮濕材料溶解於DMF (16 kg)中，且加熱至40至45℃。添加MSA (甲磺酸) (3.44 kg，35.8 mol，2.2 eq)，同時保持溫度在45至50℃之間。
在乙腈中製備IPC以用於HPLC分析(272 nm)，其中用於進一步進程之準則為：＜ 4面積%之式(IXb)之化學副產物。
將反應混合物冷卻至35至40℃，且將KOH水溶液(3.25 M，18.7 kg)添加至混合物中。添加完成後，將混合物冷卻至20至25℃。用於進一步進程之準則為溶液之pH值為10至12。
將固體過濾出，且用KOH溶液(0.75 M，9 kg)之後用水(86 kg)洗滌。在60℃之溫度下在真空中乾燥固體。
產率：＞ 85% (＞ 93%純度)。NMR符合來自實例1中步驟(3)之產物的NMR。
可替代地，TFA可用於處理代替MSA。在第一次分離之後將潮濕材料溶解於DMF (100ml)中。與水(21 mL)一起添加TFA (三氟乙酸) (13.4 g，116.4 mmol，1.5至3 eq)，在60至70℃下進行反應。
將反應混合物冷卻至44至50℃，且將NaOH水溶液(1.25 M，140 mL)添加至混合物中。添加完成後，攪拌混合物1小時。
固體藉由過濾來分離且用0.5 M NaOH及隨後水(480 mL)洗滌。在50℃之溫度下在真空中乾燥固體。產率：＞ 90% (＞ 94%純度)。NMR符合來自實例1中步驟(3)之產物的NMR。
3 , 4 , 5 - 三氯吡啶之 製備 步驟 1 ： 將4-吡啶酚(1.0 eq.)於乙腈(15.0 vol.)及水(0.1 vol.)中之攪拌溶液加熱至40℃且隨後在40至55℃下逐份添加N-氯丁二醯胺(2.2 eq.)。在45至55℃下攪拌反應混合物6至8小時，藉由HPLC監測反應之進程。反應完成後，就反應冷卻且攪拌3至4小時。過濾固體且用乙腈(1 × 2.0 vol.)及水(5.0 vol + 2.0 vol)洗滌。在烘箱中乾燥產物直至恆重。
步驟 2 ： 向3,5-二氯-4-吡啶酚(1.0 eq.)於乙腈(5.0 vol.)中之攪拌懸浮液中添加POCl3 (2.0 eq.)。將反應混合物加熱至50至55℃且攪拌24小時。藉由HPLC監測反應進程。反應完成後，冷卻混合物。隨後在2至10℃下將反應混合物緩慢傾入水(5.0 vol)中。將混合物攪拌20至30分鐘，且用50% NaOH( aq ) 將pH調節至9-10。將溫度升高至25至30℃，且用正庚烷(1 × 18.0 vol.，2 × 10.0 vol.)萃取混合物。經合併之有機層用水(1 × 5.0 vol.)洗滌，且隨後添加活性炭(15%重量比)且攪拌1至2小時。有機相經由矽藻土床過濾且濾餅用庚烷(2.0 vol)洗滌。收集之有機相在40℃或更低溫度下在真空下濃縮直至直至1.0 vol存在。將混合物冷卻至25至30℃，且添加水(2.0 vol)。在真空下再次濃縮混合物，移除更多庚烷。當小於2.0 vol存在時停止濃縮。添加水(5.0 vol)，且攪拌混合物2至3小時。藉由過濾分離固體且用水(2.0 vol)洗滌。在40至45℃下在真空烘箱中乾燥直至恆重。1 H NMR (600 MHz,氯仿-d) δ 8.52 (s, 2H)
2 -( 3 , 5 - 二氯 - 4 - 吡啶基 )- 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮之製備 將DMF (5L)添加至反應容器中且隨後在高效攪動後逐份添加第三丁醇鉀(0.92 L，0.8 mol，2.6 eq)。在惰性氛圍下在20至25℃下攪動混合物隔夜。
將1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙烯酮(1 kg，3.16 mol，1 eq)及3,4,5-三氯吡啶(0.73 kg，4.1，mol，1.3eq)添加至反應容器#2)中之後加DMF (4.5 L)。攪動以確保良好混合反應物之速率開始。
將第三丁醇鉀之溶液添加至容器(#2)中。
當1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙烯酮＜ 2%時，冷卻反應混合物且添加水(1 L)及乙酸乙酯(10 L)。
添加水(19 L)且攪動混合物。停止攪動，且使各相分離。溫度保持在35至45℃。
捨棄下部水相。添加乙酸乙酯(5 L)之後加水(20 L)。攪動混合物，且在攪動之後使各相分離。
捨棄下部水相。在攪動後將有機相加熱至回流條件。在回流下，以使回流條件保持的速率將乙醇(15 L)裝入混合物。將共沸溶劑混合物蒸餾出直至蒸氣溫度為74至76℃。
冷卻混合物之溫度，且將產物過濾出，且用低溫乙醇(2 × 2.5 L)洗滌兩次。
在40至50℃下在真空中乾燥產物。產率：45至80%。NMR符合來自實例1中步驟(4)之產物的NMR。
2 -( 3 , 5 - 二氯 - 1 - 氧離子基 - 吡啶 - 1 - 鎓 - 4 - 基 )- 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 )- 1 ', 1 '- 二側氧基 - 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4 '- 噻烷 ]- 4 - 基 ] 乙烯酮之製備 在反應容器中置放2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮(16.1 kg，34.8 mol，1 eq)及冰乙酸(33.8 kg)。使懸浮液冷卻至15至20℃。將過氧乙酸(36至40%，20.5 kg，104.7 mol，3.01 eq)逐份添加至混合物中。將混合物加熱至60℃，且攪動12至24小時。
在乙腈中製備IPC以用於HPLC分析(220 nm)。當2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[7-(二氟甲氧基)-1',1'-二側氧基-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-噻烷]-4-基]乙酮＞ 98.5面積%時，反應完成。
將乙酸(36 kg)及偏亞硫酸氫鈉(2.415 kg，12.7，0.36 eq)添加至反應混合物中。將混合物加熱至40至45℃至少3小時。
藉由在真空中蒸發移除乙酸，且隨後在攪動後添加乙醇(386 L)，之後加水(16 L)。
將標題化合物(141 g，形式E)添加至混合物中，且隨後將混合物加熱至回流。
將固體過濾出，用乙醇(39 L)洗滌，且在50℃下在真空中乾燥。
產率：80至90%。NMR符合來自實例1中步驟(5)之產物的NMR。X射線粉末繞射圖如圖1所示。
圖 1 ： 2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[7-(二氟甲氧基)-1',1'-二側氧基-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-噻烷]-4-基]乙烯酮之結晶形式(E)的XRPD圖案。
Figure 107121127-A0101-11-0002-1

Claims (19)

  1. 一種用於製備式(I)化合物之方法，
    Figure 107121127-A0305-02-0040-1
     其中R1係CHF2，Q選自氯、溴及氟，該方法包含以下步驟中之每一者：(1)使式(II)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0040-2
     其中R2選自氫、C1-6烷基及芳基烷基，且R21係C(O)CH3；與式(III)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0040-3
     在呈黏土或沸石形式之酸催化劑存在下反應，以形成式(IV)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0041-4
     其中R2及R21如上文所定義；(2a)使該式(IV)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0041-6
     其中R2及R21如上文所定義，與脂族或芳族硫醇在金屬氫氧化物存在下於適合溶劑中反應，獲得式(VI)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0041-7
     其中R21如上文所定義；(3')藉由將該式(VI)化合物及氯二氟乙酸鈉於DMF中之溶液經一段延長的時間添加至DMF、水及碳酸鉀之預加熱混合物中，使該式(VI)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0041-8
     其中R21如上文所定義，進行反應，以獲得式(IX)化合物，
    Figure 107121127-A0305-02-0042-9
     其中R1及R21如上文所定義；(4)使該式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物反應
    Figure 107121127-A0305-02-0042-10
     其中Q如上文所定義且QX選自氯、溴、氟及碘，以形成式(XI)化合物；
    Figure 107121127-A0305-02-0042-11
     其中R1及Q如上文所定義；及(5)氧化該所得式(XI)化合物以製備該式(I)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0043-12
     其中R1及Q如上文所定義。
  2. 如請求項1之方法，其中步驟(2a)中之金屬氫氧化物為NaOH。
  3. 如請求項1或2之方法，其中步驟(2a)中之反應係使用NaOH、1-十二烷硫醇及乙醇來進行。
  4. 如請求項1或2之方法，其中步驟(2a)中之反應係使用NaOH、1-十二烷硫醇及1-丙醇來進行。
  5. 如請求項1之方法，其中在步驟(3')中，該化合物係藉由以下分離：在高溫下使用溶於DMF中之三氟乙酸或甲磺酸及隨後藉由用鹼水溶液處理移除。
  6. 如請求項5之方法，其中該鹼係NaOH或KOH。
  7. 如請求項1之方法，其中步驟(4)中之反應係在DMF/tBuOH之溶劑中進行並使用t-BuOK作為鹼。
  8. 如請求項7之方法，其中該DMF/tBuOH之溶劑為體積比30/70混合物。
  9. 如請求項1之方法，其中在步驟(5)中，該式(I)化合物係自該經濃縮之反應混合物直接結晶。
  10. 如請求項1之方法，其中各Q及各Qx為氯。
  11. 如請求項1之方法，其中在步驟(1)中，該酸催化劑為矽酸鹽材料蒙脫石K1()。
  12. 一種用於製備式(IX)化合物之方法，
    Figure 107121127-A0305-02-0044-13
     其中R1係CHF2，且R21係C(O)CH3，該方法包含如請求項1定義之步驟(3')。
  13. 如請求項12之方法，其中步驟(3')中之化合物係藉由以下分離：在高溫下使用溶於DMF中之三氟乙酸或甲磺酸及隨後藉由用鹼水溶液處理移 除。
  14. 如請求項13之方法，其中該鹼係NaOH或KOH。
  15. 一種用於製備式(XI)化合物之方法，
    Figure 107121127-A0305-02-0045-14
     其中R1係CHF2，且Q選自氯、溴及氟，該方法包含如請求項1定義之步驟(3')與步驟(4)，其中該反應係在DMF/tBuOH之溶劑及t-BuOK之鹼中進行。
  16. 如請求項15之方法，其中該DMF/tBuOH之溶劑為體積比30/70混合物。
  17. 一種用於製備式(I)化合物之方法，
    Figure 107121127-A0305-02-0046-15
     其中R1係CHF2，且Q選自氯、溴及氟，該方法包含以下步驟中之每一者：(2a)、(3')及(4)，及隨後氧化該所得化合物其中：步驟(2a)包括使式(IV)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0046-16
     其中R2選自氫、C1-6烷基及芳基烷基，且R21係C(O)CH3，與脂族或芳族硫醇在金屬氫氧化物存在下於適合溶劑中反應，以獲得式(VI)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0046-17
     其中R21如上文所定義； 步驟(3')包括藉由將該式(VI)化合物及氯二氟乙酸鈉於DMF中之溶液經一段延長的時間添加至DMF、水及碳酸鉀之預加熱混合物中，以使該式(VI)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0047-19
     其中R21如上文所定義，進行反應，以獲得式(IX)化合物，
    Figure 107121127-A0305-02-0047-20
     其中R1及R21如上文所定義；及步驟(4)包括使該式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物反應
    Figure 107121127-A0305-02-0047-21
     其中Q如上文所定義且QX選自氯、溴、氟及碘，以形成式(XI)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0048-22
     其中R1及Q如上文所定義。
  18. 如請求項17之方法，其中各Q及各Qx為氯。
  19. 如請求項10或18之方法，其中該方法進一步包括製備式(X)化合物
    Figure 107121127-A0305-02-0048-23
     其中各Q及QX均係氯，包括下述各步驟：(i)氯化4-吡啶酚，以形成3,5-二氯-4-吡啶酚；及(ii)氯化3,5-二氯-4-吡啶酚，以形成式(X)化合物。
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