JP2023029877A - １，３－ベンゾジオキソール複素環式化合物の調製方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】特定の１，３－ベンゾジオキソール複素環式化合物の新規調製方法を提供する。【解決手段】例えば、１－（２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）エタノンとテトラヒドロチオピラン－４－オンを反応させることを含む、下記化合物の調製方法。JPEG2023029877000039.jpg7361【選択図】なし
Description
本発明は、１，３－ベンゾジオキソール複素環式化合物の新規調製方法に関する。化合物は、ＰＤＥ４阻害剤として有用である。
ＷＯ２０１１／１６０６３２は、ＰＤＥ４阻害剤として有用なベンゾジオキソール及びベンゾジオキセペン複素環式化合物ならびにその好適な調製方法について開示する。
ＷＯ２００８／１０４１７５は、ＰＤＥ４阻害剤として有用なベンゾジオキソール及びベンゾジオキセペン複素環式化合物ならびにその好適な調製方法について開示する。
ＷＯ２００８／０７７４０４は、ＰＤＥ４阻害剤として有用な置換アセトフェノン及びその好適な調製方法について開示する。
ＷＯ２０１５／１９７５３４は、１，３－ベンゾジオキソール複素環式化合物の調製方法について開示する。
ＷＯ２０１７／１０３０５８は、１，３－ベンゾジオキソール複素環式化合物のさらなる調製方法について開示する。
Ｚａｆｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６５，２００９，ｐｐ ５２７８－５２８３は、フェノール及びチオフェノールのジフルオロメチル化のための方法について記載している。
Ｓｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．１５，２０１１，ｐｐ ７２１－７２５はまた、フェノールのジフルオロメチル化について記載している。
Ｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９，ｐｐ．６３６３－６３７３はまた、フェノールの脱メチル化及びジフルオロメチル化について記載している。
Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，９８４５－９８４８はまた、フェノールのジフルオロメチル化について記載している。
Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７，５１４９－５１５１はまた、フェノールのジフルオロメチル化について記載している。
ＷＯ２００８／１０４１７５は、ＰＤＥ４阻害剤として有用なベンゾジオキソール及びベンゾジオキセペン複素環式化合物ならびにその好適な調製方法について開示する。
ＷＯ２００８／０７７４０４は、ＰＤＥ４阻害剤として有用な置換アセトフェノン及びその好適な調製方法について開示する。
ＷＯ２０１５／１９７５３４は、１，３－ベンゾジオキソール複素環式化合物の調製方法について開示する。
ＷＯ２０１７／１０３０５８は、１，３－ベンゾジオキソール複素環式化合物のさらなる調製方法について開示する。
Ｚａｆｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６５，２００９，ｐｐ ５２７８－５２８３は、フェノール及びチオフェノールのジフルオロメチル化のための方法について記載している。
Ｓｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．１５，２０１１，ｐｐ ７２１－７２５はまた、フェノールのジフルオロメチル化について記載している。
Ｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９，ｐｐ．６３６３－６３７３はまた、フェノールの脱メチル化及びジフルオロメチル化について記載している。
Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，９８４５－９８４８はまた、フェノールのジフルオロメチル化について記載している。
Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７，５１４９－５１５１はまた、フェノールのジフルオロメチル化について記載している。
新しい薬物候補の開発では、一部の効率的な小規模合成は、製造規模の量にスケールアップすることが困難になり得るため、薬物候補の代替調製方法を利用できることが非常に望ましい。さらに、小規模合成は、製造規模レベルでの利用に適しない試薬及び溶媒を含んでもよい。
従って、このような代替方法が、反応ステップ数、純度、収率、精製の容易さ、プロセスの経済性、出発原料及び試薬の入手可能性、安全性、予測可能性などのうちの１つ以上の特徴に対して利点を提供する限りにおいて、ＷＯ２０１１／１６０６３２、ＷＯ２０１５／１９７５３４、及びＷＯ２０１７／１０３０５８に開示のタイプの１，３－ベンゾジオキソール複素環式化合物の代替調製方法を提供することが、本発明の目的である。
ＷＯ２０１７／１０３０５８のステップ（２ａ）と比較して、本発明のステップ（２ａ）では、安価な試薬及びより環境に優しい溶媒を使用し、変換が９８％以上になるまで、溶液を加熱還流及び撹拌した。
ステップ（３）では、ＷＯ２０１７／１０３０５８の実施例３（本発明の実施例５）に記載の反応を実施する時、二酸化炭素は、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムの添加量と等モル量で反応物に放出される。ガス放出のスケールアップ時に、使用される機器内の起こりうる圧力増加により、手順が潜在的に安全上問題となり得る。従って、二酸化炭素の放出を経時的に制御できるようにするための代替手順を開発した。
化合物の定期的なワークアップ及び単離中に、該副生成物が除去されないので、本ステップ（３）における副生成物の同定により、新しい反応条件がもたらされている。高温の極性溶媒中のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＭＳＡ（メタンスルホン酸）の使用及びその後の結晶化中のＮａＯＨまたはＫＯＨなどの水性塩基での処理による除去は、純度が９４％を超える化合物をもたらす。
本ステップ（４）における不純物の同定により、新しい反応条件がもたらされている。ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨの溶媒及びｔｅｒｔ－ＢｕＯＫの塩基の使用は、不純物の形成を最小限に抑制し、これにより、７０～７３％単離収率を得た。これは、ＷＯ２０１７／１０３０５８に記載されているような方法で得られた収率５７％を超えている。
ＷＯ２０１７／１０３０５８、ＷＯ２０１１／１６０６３２、及びＷＯ２０１５／１９７５３４に記載の方法と比較して、本発明のプロセスのプロセス経済を最適化する、収率の改善、潜在的な安全上の問題の回避、他の反応条件の使用、及びより安価な試薬の使用は、非常に驚くべきものである。
本明細書に開示の代替ステップ及び代替試薬の使用が、全体的な化学及び体積収率の改善、潜在的な安全上の問題の回避、及び製造コストの低減により、既知の方法に優る利点を提供することを、本発明者らは見出している。
従って、本発明は、１，３－ベンゾジオキソール化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、の調製方法を提供する。
また、式（Ｉ）の化合物の上記調製方法に使用される中間体は、本発明の範囲内にある。
また、式（Ｉ）の化合物の上記調製方法に使用される中間体は、本発明の範囲内にある。
（原文に記載なし）
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１は、ＣＨＦ２及びＣＦ３から選択され、Ｑは、クロロ、ブロモ、及びフルオロから選択される）の調製方法に関する。
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は通常、ＣＨＦ２である。Ｑは通常、クロロ、ブロモ、及びフルオロ、好ましくは、クロロから選択され、Ｑは、好ましくは、同じである。一実施形態では、両方のＱは、クロロである。
定義
「Ｃ１－６－アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含む１～６つの炭素原子を有する飽和の直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味することが意図される。一部の実施形態では、「Ｃ１－６－アルキル」は、Ｃ１－４－アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、及び第３級ブチルである。それに対応して、「Ｃ１－３－アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルを含む。
「Ｃ１－６－アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含む１～６つの炭素原子を有する飽和の直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味することが意図される。一部の実施形態では、「Ｃ１－６－アルキル」は、Ｃ１－４－アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、及び第３級ブチルである。それに対応して、「Ｃ１－３－アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルを含む。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードのうちの１つを意味することが意図される。一実施形態では、「ハロゲン」という用語は、フルオロまたはクロロを指す。別の実施形態では、「ハロゲン」という用語は、クロロを指す。
「アリール」という用語は、水素原子の除去により、芳香族炭化水素から誘導される炭素環式芳香族環系を意味することが意図される。アリールはさらに、二環式、三環式、及び多環式の環系を含む。好ましいアリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、及びビフェニルが挙げられる。好ましい「アリール」は、別途記載のない限り、フェニル、ナフチル、またはインダニル、特に、フェニルである。
「アリールアルキル」という用語は、アルキル基、例えば、ベンジル、に共有結合した上で定義されたアリールラジカルを意味することが意図される。
調製方法
方法は、安価な出発物質、製造方法の容易さ、及び反応の収率の増加に依存することにより、既知の方法に優る利点を提供することが明らかである。
方法は、安価な出発物質、製造方法の容易さ、及び反応の収率の増加に依存することにより、既知の方法に優る利点を提供することが明らかである。
ステップ（１）
式（Ｉ）の化合物の調製方法は、
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１－６－アルキル、及びアリールアルキルから選択され、Ｒ２１は、水素及びＣ（Ｏ）Ｒ２２から選択され、Ｒ２２は、水素及びＣ１－６－アルキルから選択される）を、酸触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物
（式中、Ｒ２及びＲ２１は、上記で定義された通りである）を形成することにより得られる式（ＩＶ）の化合物の形成を含む。
式（Ｉ）の化合物の調製方法は、
式（ＩＩ）の化合物
酸触媒は通常、粘土またはゼオライトの形態である。ゼオライトは通常、ＣＢＶ７２０、ＣＢＶ７６０、ＣＢＶ７８０、ＨＳＺ－３９０ＨＵＡから選択される。粘土は通常、Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０、Ｔａｉｋｏ Ｃｌａｓｓｉｃ、Ｔａｉｋｏ Ｏｍｅｇａ、Ａｃｔｏｌ－１０、Ａｃｔｏｌ－２０、Ａｃｔｏｌ－２０Ｘ、Ｔｏｎｓｉｌ Ｓｕｐｒｅｍｅ １１６ ＦＦ、またはＴｏｎｓｉｌ Ｓｕｐｒｅｍｅ １１５ ＦＦから選択される。一実施形態では、粘土は、Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０、Ｔｏｎｓｉｌ Ｓｕｐｒｅｍｅ １１６ ＦＦ、またはＴｏｎｓｉｌ Ｓｕｐｒｅｍｅ １１５ ＦＦから選択される。別の実施形態では、粘土は、Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０である。
ゼオライトまたは粘土と式（ＩＩ）の化合物との比率は、変換及び濾過時間に影響を与え得る。従って、通常、式（ＩＩ）の化合物と比較して、ゼオライトまたは粘土の量が１０％－ｗ／ｗ～５００％－ｗ／ｗであることが好ましい。特に、ミネラルの量は、２５％－ｗ／ｗ～７５％－ｗ／ｗでなければならず、好ましくは、４５％－ｗ／ｗ～５５％－ｗ／ｗの範囲である。
反応は通常、トルエン、ベンゼン、２－メチル－ＴＨＦ（２－メチル－テトラヒドロフラン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、キシレン、ヘプタン、オクタン、クロルベンゼン、及びジクロルベンゼン中で行われる。一実施形態では、溶媒は、トルエンまたはキシレンである。別の実施形態では、溶媒は、トルエンである。
反応は通常、反応を促進するために、８０℃を超える温度で行われる。従って、温度は通常、８０～２００℃の範囲、例えば、１００～１６０℃の範囲、特に、１０５～１１５℃または１３５～１４５℃、であることが好ましい。一実施形態では、反応は、反応混合物の還流で実施される。反応は通常、４～９６時間、例えば、２４～８４時間、特に、４８～８４時間、進行させる。
得られる式（ＩＶ）の化合物は、当業者らに既知の従来の手段で、例えば、水性ワークアップ、それに続く抽出、最後の沈殿及び濾過で、回収されてもよい。
本発明の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２が、水素またはメチルから選択され、Ｒ２１が、水素、ＣＯＣＨ３、またはＣＯＯＨから選択される。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１－（２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシフェニル）エタノンである。
本発明の一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロチオピラン－４－オンである。
本発明の一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、またはベンジルであり、Ｒ２１が、水素、ＣＯＣＨ３、またはＣＯＯＨから選択される。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ２１が、ＣＯＣＨ３である。
ステップ（２ａ）
式（ＩＶ）の化合物
（式中、Ｒ２及びＲ２１は、上記で定義された通りである）は、フェノール部分を脱保護することにより、式（ＶＩ）の化合物
（式中、Ｒ２１は、上記で定義されている）に変換される。
式（ＩＶ）の化合物
これは、塩基と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物を、芳香族または脂肪族チオールと反応させることにより行われてもよい。
芳香族チオールは、例えば、ベンゼンチオール、４－メチルベンゼンチオール、３，５－ジメチルベンゼンチオール、２，５－ジメチルベンゼンチオール、４－イソプロピルベンゼンチオール、または５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－ベンゼンチオールであってよいが、これらに限定されない。一実施形態では、芳香族チオールは、５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－ベンゼンチオールである。
脂肪族チオールは、例えば、１－ドデカンチオール、１－テトラデカンチオール、１－ヘキサデカンチオール、またはｔｅｒｔ－ドデカンチオールであってよいが、これらに限定されない。一実施形態では、脂肪族チオールは、１－ドデカンチオールである。
ステップ（２ａ）のフェノール基の脱保護は、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、及びこれらの混合物から選択される種々の溶媒を使用して、行われてもよい。一実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦ及びメタノールの混合物である。別の実施形態では、溶媒は、エタノールである。さらに別の実施形態では、溶媒は、１－プロパノールである。
フェノール基の脱保護は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３、ＴＥＡ（トリエチルアミン）から選択される塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及びＬｉＯＨから選択される金属水酸化物；ならびに、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＬｉ（リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。別の実施形態では、塩基は、ナトリウムメトキシドである。別の実施形態では、塩基は、金属水酸化物である。別の実施形態では、塩基は、ＮａＯＨである。
反応は通常、５０～１２０℃の範囲、例えば、７０～１００℃、の範囲の温度で行われる。反応は通常、２～３６時間、例えば、３～２４時間、進行させる。反応は通常、変換が９８％以上になるまで進行させる。
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、金属水酸化物、１－ドデカンチオール、及びアルコールの混合物は、加熱還流及び撹拌される。本発明の別の特定の実施形態では、金属水酸化物は、ＮａＯＨであり、アルコールは、ＥｔＯＨである。本発明の別の特定の実施形態では、金属水酸化物は、ＮａＯＨであり、アルコールは、１－プロパノールである。
得られる式（ＶＩ）の化合物は、当業者らに既知の従来の手段で、例えば、水性ワークアップ、それに続く抽出、最後の沈殿及び濾過で、回収されてもよい。
本発明の一実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ２１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり、Ｒ２２が、水素及びＣ１－６－アルキルから選択される。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノンである。
ステップ（２ｂ）
ステップ（２ｂ）では、式（ＶＩ）の化合物は、水性Ｎ（Ｂｕ）４ ＋ＯＨ－と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ２１は、上記で定義された通りである）を形成する。
ステップ（２ｂ）では、式（ＶＩ）の化合物は、水性Ｎ（Ｂｕ）４ ＋ＯＨ－と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物
混合物は通常、全てが溶解するまで、２０～８０℃、例えば、５５～６５℃、の範囲の温度に加熱される。
得られる溶液は通常、２０～８０℃、例えば、５５～６５℃、の温度で２０分超撹拌することにより、塩化ナトリウム水溶液で洗浄される。続いて、水及び塩化ナトリウムの混合物を添加し、続いて、混合物を１～２４時間、例えば、１～４時間、にわたって３５℃以上から０～２０℃、例えば、５℃、に冷却することにより、ＴＢＡ（テトラブチルアンモニウム）塩が沈殿する。ＴＢＡ塩は、例えば、濾過して、乾燥させることにより単離される。
ステップ（３）
式（ＩＸ）の化合物
（式中、Ｒ１及びＲ２１は、上記で定義した通りである）は、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬
Ｒ１－Ｃｌ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである）と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ２１は、上記で定義された通りである）をアルキル化することで得られ得る。
式（ＩＸ）の化合物
Ｒ１－Ｃｌ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである）と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物
アルキル化は、種々のヒドロクロロフルオロカーボンガスなどの種々の可能な試薬のうちの１つを使用して実施されてもよい。一実施形態では、アルキル化反応は、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ならびにこれらの混合物から選択される非プロトン性極性溶媒中のクロロジフルオロメタンを使用して行われる。好ましい一実施形態では、非プロトン性溶媒は、ＤＭＦ及びＮＭＰから選択される。特定の実施形態では、反応は、ＤＭＦ中のクロロジフルオロメタンを使用して実施される。
反応は通常、４０～１２０℃の範囲、例えば、５０～７０℃の範囲、の温度で行われる。反応は通常、フェノールの４％以下が反応混合物中に残るまで、進行させる。
得られる式（ＩＸ）の化合物は、当業者らに既知の従来の手段で、例えば、水性ワークアップ、それに続く沈殿、その後の濾過で、回収されてもよい。
本発明の一実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノンである。
代替ステップ（２ｂ＋３）
代わりとして、式（ＩＸ）の化合物
（式中、Ｒ１及びＲ２１は、上記で定義された通りである）は、塩基の存在下で極性溶媒中のジフルオロメチル化試薬を使用することにより、式（ＶＩＩ）の中間塩を形成することなく、式（ＶＩ）の化合物
（式中、Ｒ２１は、上記で定義されている）から得られ得る。
代わりとして、式（ＩＸ）の化合物
ジフルオロメチル化試薬は、例えば、限定されないが、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウム、ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル、クロロジフルオロメチルフェニルスルホン、及び２－クロロ－２，２－ジフルオロアセトフェノンから選択される。当業者らは、上述のジフルオロメチル化試薬の他の好適な類似物を容易に選択することができる。一実施形態では、ジフルオロメチル化試薬は、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムである。別の実施形態では、ジフルオロメチル化試薬は、ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチルである。
反応は、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、エタノール、メタノール、水、及びこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、溶媒は、水及びＤＭＦの混合物である。別の実施形態では、溶媒は、水及びアセトニトリルの混合物である。
反応は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＬｉ（リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨから選択される塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。別の実施形態では、塩基は、ＮａＯＨである。
反応は通常、０～１２０℃、例えば、６～１１５℃、の範囲の温度で行われる。一実施形態では、反応は、ジフルオロメチル化試薬としてブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチルを使用して、６～２０℃で実施される。別の実施形態では、反応は、ジフルオロメチル化試薬としてクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを使用して、周囲温度～１１１℃で実施される。
本実施例５に記載されるように上記の反応を実施する時、二酸化炭素は、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムの添加量と等モル量で反応物に放出される。ガス放出のスケールアップ時に、使用される機器内の起こりうる圧力増加により、手順が潜在的に安全上問題となり得る。
従って、反応物からの二酸化炭素の放出を経時的に制御できるように、代替手順を開発した。
代替ステップ（２ｂ＋３’）
代わりとして、式（ＩＸ）の化合物
（式中、Ｒ１及びＲ２１は、上記で定義された通りである）は、本実施例８に記載されるように、式（ＶＩ）の化合物及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウムのＤＭＦ溶液を、ＤＭＦ、水、及び炭酸カリウムの予熱混合物に、長時間にわたって添加することにより、式（ＶＩ）の化合物
（式中、Ｒ２１は、上記で定義されている）から得られ得る。
代わりとして、式（ＩＸ）の化合物
本発明の一実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノンである。
得られる式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ２１は、上記で定義された通りである）は、当業者らに既知の従来の手段で、例えば、水性ワークアップ、それに続く沈殿、その後の濾過で、回収されてもよい。
式（ＩＸ）の化合物を形成する反応中に、式（ＩＸｂ）の副生成物
が、多量に形成される。
副生成物は、対応するフェノールに加水分解され、その後、この化合物は、高温のＤＭＦなどの極性溶媒中のＴＦＡまたはＭＳＡでの処理、その後の式（ＩＸ）の化合物の結晶化中のＮａＯＨまたはＫＯＨなどの水性塩基での処理による除去で、生成物から取り除かれる。
ステップ（４）
ステップ（４）では、式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のピリジン化合物
（式中、Ｑは、上記で定義した通りであり、ＱＸは、クロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨードから選択される）と反応させて、式（ＸＩ）の化合物
（式中、Ｒ１及びＱは、上記で定義された通りである）を形成する。
ステップ（４）では、式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のピリジン化合物
ステップ（４）のピリジンカップリングは通常、例えば、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＬｉ（リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＮａ（ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシド、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）から選択される塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｔＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ－ブチルアルコール）及びこれらの混合物から選択される極性溶媒中で行われる。一実施形態では、溶媒は、ＤＭＦであり、塩基は、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＫである。
通常、式（ＩＸ）の化合物に対して２当量以上の塩基が使用され、例えば、モル比（塩基）／（式ＩＸ）が、５：１～２：１、例えば、３：１～２：１、特に、２．４：１～２．７：１である。
ステップ（４）の反応は通常、０～４０℃、例えば、５～２５℃、の温度で行われる。
本発明の一実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、３，４，５－トリクロロピリジンである。
本発明の一実施形態では、式（ＸＩ）の化合物は、２－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノンである。
反応中、式（ＸＩＩ）の不純物
が、多量に形成される。
この不純物は、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、及びそれらの混合物から選択される溶媒から生成物を結晶化することにより、生成物から取り除かれる。本発明の一実施形態では、溶媒は、酢酸エチル及びエタノールの混合物である。
反応の詳細な研究中、式（ＸＩＩｂ）の不純物
が、大量に分離されている。
不純物（ＸＩＩｂ）の同定により、以下に記載されるような新しい反応条件がもたらされている。
ステップ（４）では、使用された溶媒は、ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨ ３０／７０ｖ／ｖ混合物であり、塩基は、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＫであった。これらの条件下では、不純物（ＸＩＩｂ）の形成は、最小限に抑制されたが、反応時間は通常、３～２４時間であった。温度範囲は、２０～３０℃であった。新しいプロセスは、単離収率７０～７３％を得、ＷＯ２０１７／１０３０５８に記載の方法で得られた収率５７％を上回った。
ステップ（５）
得られる式（ＸＩ）の化合物の酸化は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１及びＱは、上記で定義された通りである）を形成するために、式（ＸＩ）の該化合物を酸化試薬と反応させることにより行われる。
得られる式（ＸＩ）の化合物の酸化は、式（Ｉ）の化合物
酸化試薬は通常、ＡｃＯＨ（酢酸）中のＰＡＡ（過酢酸）、及びギ酸または酢酸中のＨ２Ｏ２（水溶液）から選択される。好ましい一実施形態では、酸化試薬は、ＡｃＯＨ中のＰＡＡである。一実施形態では、（ＸＩ）に対して使用されるＰＡＡの量（モル比）は通常、３～６、例えば、３．８～４．２、である。酸化試薬は通常、１～８時間、例えば、３～５時間、にわたって徐々に添加されて、温度を１５～１００℃の範囲、例えば、１５～５０℃の範囲、特に、１５～４０℃の範囲、に維持する。
反応は通常、３０～７０℃、例えば、４０～６０℃、特に、４８～５５℃、の範囲の温度で行われ、３～４８時間、例えば、１６～２４時間、撹拌される。
式（Ｉ）の化合物の精製
得られる式（Ｉ）の粗生成物は、結晶化、沈殿、クロマトグラフィーなどで有利に精製され得る。
得られる式（Ｉ）の粗生成物は、結晶化、沈殿、クロマトグラフィーなどで有利に精製され得る。
一実施形態では、得られる式（Ｉ）の粗生成物を、水及びＥｔＯＨ（エタノール）の混合物から結晶化させ、濾過で単離し、乾燥させる。
別の実施形態では、水からの最初の結晶化は、スキップされ、式（Ｉ）の化合物は、濃縮反応混合物から直接結晶化（Ｅ型）させる。
２－（３，５－ジクロロ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）－１’，１’－ジオキソ－スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－チアン］－４－イル］エテノンの結晶形Ｅは、グラフ１から明らかなＸ線粉末回折パターンを有する。
実験
方法及び試薬
使用された全ての化学物質及び試薬は、商業的供給元から入手可能であった。
方法及び試薬
使用された全ての化学物質及び試薬は、商業的供給元から入手可能であった。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、示された磁界で記録し、特定の溶媒中でテトラメチルシラン（δ＝０．００）に対して、化学シフト値（δ、ｐｐｍ）を見積もった。
ＨＰＬＣ：カラム：Ａｅｒｉｓ Ｐｅｐｔｉｄｅ ３．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８、１００ｘ４．６ｍｍ、溶出液は、Ａ：１０％のＭｅＣＮ；９０％のＨ２Ｏ；０．１％のＴＦＡ及びＢ：９０％のＭｅＣＮ；１０％のＨ２Ｏ；０．１％のＴＦＡの勾配であった、カラム温度：３５℃、２２０ｎｍでのＵＶ検出、流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。以下の勾配の溶出液を使用した。
実施例１
ステップ（１）：１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノンの調製
反応器に、１－（２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）エタノン（６０．０ｋｇ、３２９ｍｏｌ）、テトラヒドロチオピラン－４－オン（３７．２ｋｇ、３２０ｍｏｌ）、Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０（３０．０ｋｇ）、及びトルエン（７２０．０Ｌ）を入れた。ジャケット温度１４０～１５０℃を８４時間適用しながら、混合物を加熱還流しながら撹拌した。混合物を、８６～９０℃に冷却し、濾過助剤の層に通して濾過した。反応器を、熱（８６～９０℃）トルエン（１２０Ｌ）ですすぎ、次に、濾過助剤の層を洗浄するために、熱トルエンを使用した。反応器のすすぎ及びそれに続く濾過助剤の層の洗浄を、熱トルエン（１２０Ｌ）で２回、熱（７０℃）酢酸エチル（６０Ｌ）で１回繰り返した。全てのトルエン及び酢酸エチル濾液を合わせ、約６時間にわたって２～６℃に冷却した。混合物を２～６℃で約３０分間撹拌した。
ステップ（１）：１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノンの調製
反応器に、１－（２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）エタノン（６０．０ｋｇ、３２９ｍｏｌ）、テトラヒドロチオピラン－４－オン（３７．２ｋｇ、３２０ｍｏｌ）、Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０（３０．０ｋｇ）、及びトルエン（７２０．０Ｌ）を入れた。ジャケット温度１４０～１５０℃を８４時間適用しながら、混合物を加熱還流しながら撹拌した。混合物を、８６～９０℃に冷却し、濾過助剤の層に通して濾過した。反応器を、熱（８６～９０℃）トルエン（１２０Ｌ）ですすぎ、次に、濾過助剤の層を洗浄するために、熱トルエンを使用した。反応器のすすぎ及びそれに続く濾過助剤の層の洗浄を、熱トルエン（１２０Ｌ）で２回、熱（７０℃）酢酸エチル（６０Ｌ）で１回繰り返した。全てのトルエン及び酢酸エチル濾液を合わせ、約６時間にわたって２～６℃に冷却した。混合物を２～６℃で約３０分間撹拌した。
未変換の出発物質を濾過で収集し、４３～４７℃で真空乾燥させた。収量３２．０ｋｇ。
未変換の出発物質の単離からの濾液を、撹拌しながら１０～１６℃に冷却し、１０～１６℃の水酸化ナトリウム（２６．４０ｋｇ）及び水（１６２．０Ｌ）の混合物を添加した。次に、反応混合物を１０～１６℃で約３０分間撹拌し、次に、撹拌を停止させ、相を安定させた。下の水相を廃棄し、次に、水酸化ナトリウム（２６．４０ｋｇ）及び水（１６２Ｌ）の混合物を１０～１６℃で撹拌しながら添加した。混合物を約１時間撹拌し、次に、撹拌を停止させ、相を安定させた。下の水相を廃棄し、有機相を容器に移した。反応器をトルエンですすぎ、次に、有機相をカートリッジフィルターに通して反応器に戻した。
７０℃以下の温度を適用しながら、溶液を可能な限り真空濃縮した。エタノール（９０．０Ｌ）を加え、混合物を４７～５３℃に加熱し、１０～１５分間その温度で撹拌した。次に、混合物を５５℃以下の温度で可能な限り真空濃縮した。エタノール（１２０．０Ｌ）を反応器に添加し、混合物を撹拌しながら加熱還流し、混合物を還流下に維持しながら、水（９０．０Ｌ）を加熱しながら添加した。混合物を約１０時間にわたって２～８℃に冷却し、その温度で約３０分間撹拌した。
生成物を濾過で単離し、エタノール（３０．０Ｌ）及び水（２２．８Ｌ）の混合物で洗浄し、４３～４７℃で真空乾燥させた。収量２１．８０ｋｇ（２４％、但し、回収された出発物質で補正された場合５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）。
必要量の１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノンを生成するために、必要に応じて、ステップ（１）を繰り返した。
他の触媒をプロセスに使用した。以下の表は、上記手順を一連の粘土及びゼオライトで実施した時の反応の収率及び回収された出発物質の量をまとめたものである。
ステップ（２ａ）：１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノンの調製
反応器に１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（２６．０ｋｇ、９２．７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｋｇ、１０１ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１０４Ｌ）、及び５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－ベンゼンチオール（２６．８ｋｇ、１４９ｍｏｌ）を入れた。ＨＰＬＣで示される９８％以上の変換が達成されるまで、混合物を撹拌しながら８５～９２℃に加熱した。次に、混合物を２５℃に冷却し、水（１０４Ｌ）及び水酸化ナトリウム（水中２８％、２１．４ｋｇ）を添加し、１０分間以上撹拌した。混合物のｐＨが１２未満である場合、さらなる水酸化ナトリウム（水中２８％）を添加した。次に、トルエン（６５Ｌ）を添加し、１５分間以上撹拌を続けた。撹拌を停止させ、相を安定させた。相を分離させ、有機相を廃棄した。下の水相２つをトルエン（６５Ｌ）と共に撹拌し、混合物を１５分以上撹拌した。撹拌を停止させて、相を安定させた。相を分離させ、有機相を廃棄した。２つの水相を反応器に戻し、ガスの放出を制御するために、塩酸（水中１８％、６７．６ｋｇ）を、撹拌しながら徐々に添加した。得られた混合物を１０分間以上撹拌した。６以下のｐＨを達成するために、さらなる塩酸（水中１８％、１０．２ｋｇ）を添加した。
反応器に１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（２６．０ｋｇ、９２．７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｋｇ、１０１ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１０４Ｌ）、及び５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－ベンゼンチオール（２６．８ｋｇ、１４９ｍｏｌ）を入れた。ＨＰＬＣで示される９８％以上の変換が達成されるまで、混合物を撹拌しながら８５～９２℃に加熱した。次に、混合物を２５℃に冷却し、水（１０４Ｌ）及び水酸化ナトリウム（水中２８％、２１．４ｋｇ）を添加し、１０分間以上撹拌した。混合物のｐＨが１２未満である場合、さらなる水酸化ナトリウム（水中２８％）を添加した。次に、トルエン（６５Ｌ）を添加し、１５分間以上撹拌を続けた。撹拌を停止させ、相を安定させた。相を分離させ、有機相を廃棄した。下の水相２つをトルエン（６５Ｌ）と共に撹拌し、混合物を１５分以上撹拌した。撹拌を停止させて、相を安定させた。相を分離させ、有機相を廃棄した。２つの水相を反応器に戻し、ガスの放出を制御するために、塩酸（水中１８％、６７．６ｋｇ）を、撹拌しながら徐々に添加した。得られた混合物を１０分間以上撹拌した。６以下のｐＨを達成するために、さらなる塩酸（水中１８％、１０．２ｋｇ）を添加した。
混合物の温度を３５～４５℃に調整し、それに続く抽出中、そこに保った。酢酸エチル（１５６Ｌ）を添加し、混合物を３０分間以上撹拌した。撹拌を停止させ、相を安定させた。相を分離させた。水相を酢酸エチル（７８Ｌ）と共に３０分間以上撹拌した。撹拌を停止させ、相を安定させた。水相を廃棄した。２つの酢酸エチル相を反応器中で合わせ、水（７８Ｌ）と共に１５分間以上撹拌した。撹拌を停止させ、相を分離させた。水相を廃棄した。
有機相を、ジャケット温度５０～６０℃で可能な限り濃縮し、真空を適用した。次に、ヘプタン（３９Ｌ）を添加し、得られた混合物を１０℃／時間以下の速度で、５℃以下に冷却し、３時間以上その温度に保った。表題化合物を、濾過で単離し、冷（５℃以下）酢酸エチル（１０Ｌ）及びヘプタン（１０Ｌ）の混合物で洗浄し、４０～５０℃で真空乾燥させた。収量１９．７５ｋｇ（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ（２ｂ）：テトラブチルアンモニウム７－アセチルスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－オラート
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（１９．７５ｋｇ、７４．１６ｍｏｌ）、続いて、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％の水溶液、５３．０ｋｇ、８１．７ｍｏｌ）を好適な反応器に入れた。ジャケット温度を６０℃に設定し、全てが溶解するまで、混合物を撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液（５９．２ｋｇ）を添加し、６０℃のジャケット温度で２０分間以上撹拌を続けた。撹拌を停止させて、相を分離させた。下の水相を廃棄した。反応器中の混合物を６０℃のジャケット温度で再度撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液（２９．６ｋｇ）、次に、水（２５Ｌ）を添加した。混合物を３５℃以上の温度で１５分間以上撹拌した。混合物を約２０℃／時間の速度で０～５℃に冷却し、混合物を４０℃で種化し、再度３５℃にする。混合物を０～５℃で２時間以上撹拌し、次に、表題化合物を濾過で単離し、４０～５０℃で真空乾燥させた。収量３２．９ｋｇ（８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８７ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．５１ （ｍ， ８Ｈ）， １．３０ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １２Ｈ）。
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（１９．７５ｋｇ、７４．１６ｍｏｌ）、続いて、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％の水溶液、５３．０ｋｇ、８１．７ｍｏｌ）を好適な反応器に入れた。ジャケット温度を６０℃に設定し、全てが溶解するまで、混合物を撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液（５９．２ｋｇ）を添加し、６０℃のジャケット温度で２０分間以上撹拌を続けた。撹拌を停止させて、相を分離させた。下の水相を廃棄した。反応器中の混合物を６０℃のジャケット温度で再度撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液（２９．６ｋｇ）、次に、水（２５Ｌ）を添加した。混合物を３５℃以上の温度で１５分間以上撹拌した。混合物を約２０℃／時間の速度で０～５℃に冷却し、混合物を４０℃で種化し、再度３５℃にする。混合物を０～５℃で２時間以上撹拌し、次に、表題化合物を濾過で単離し、４０～５０℃で真空乾燥させた。収量３２．９ｋｇ（８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８７ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．５１ （ｍ， ８Ｈ）， １．３０ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １２Ｈ）。
ステップ（３）：１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
テトラブチルアンモニウム７－アセチルスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－オレート（３２．９３ｋｇ、６４．８５ｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１９８Ｌ）を反応器に添加した。全てが溶解するまで、混合物を撹拌した。反応器のディップパイプを介して、クロロジフルオロメタン（３９．５ｋｇ、４５７ｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を５０～５５℃に加熱し、ＨＰＬＣで示された出発物質の４％以下が残るまで撹拌した。反応混合物を２０～２５℃に冷却し、フィルターを介して容器に移した。反応器及びフィルター内の固体をジメチルホルムアミド（１０Ｌ）で洗浄し、これも容器に添加した。
テトラブチルアンモニウム７－アセチルスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－オレート（３２．９３ｋｇ、６４．８５ｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１９８Ｌ）を反応器に添加した。全てが溶解するまで、混合物を撹拌した。反応器のディップパイプを介して、クロロジフルオロメタン（３９．５ｋｇ、４５７ｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を５０～５５℃に加熱し、ＨＰＬＣで示された出発物質の４％以下が残るまで撹拌した。反応混合物を２０～２５℃に冷却し、フィルターを介して容器に移した。反応器及びフィルター内の固体をジメチルホルムアミド（１０Ｌ）で洗浄し、これも容器に添加した。
水（１９８Ｌ）及び水酸化ナトリウム（水中２８％、１１．０ｋｇ）を反応器に入れ、４５～５５℃に加熱した。容器中の反応混合物を、撹拌しながら反応器に徐々に添加して、温度を４５～５５℃に維持した。次に、混合物を５～１０℃に冷却し、２時間以上その温度で撹拌した。生成物を濾過で単離し、水（８２Ｌ）で洗浄し、窒素を流しながら４５～５５℃で真空乾燥させた。収量１９．０８ｋｇ（９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ（４） ２－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
ジメチルホルムアミド（９６Ｌ）を好適な反応器に入れた後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７．６０ｋｇ、１５６．８ｍｏｌ）を添加した。ジメチルホルムアミド（３Ｌ）ですすいで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを確実に移し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが溶解するまで、混合物を撹拌した。溶液を反応器から容器に移し、反応器をジメチルホルムアミド（６Ｌ）ですすぎ、これも容器に移した。
ジメチルホルムアミド（９６Ｌ）を好適な反応器に入れた後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７．６０ｋｇ、１５６．８ｍｏｌ）を添加した。ジメチルホルムアミド（３Ｌ）ですすいで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを確実に移し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが溶解するまで、混合物を撹拌した。溶液を反応器から容器に移し、反応器をジメチルホルムアミド（６Ｌ）ですすぎ、これも容器に移した。
反応器に１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン（１９．０８ｋｇ、６０．３２ｍｏｌ）、３，４，５－トリクロロピリジン（１４．３０ｋｇ、７８．３８ｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（９６Ｌ）を入れた。混合物を撹拌し、１０～１５℃に冷却し、次に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのジメチルホルムアミド溶液を徐々に添加して、反応混合物の温度を５～２５℃に維持した。ジメチルホルムアミド（６Ｌ）ですすいで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液を確実に移した。混合物を２０～２５℃に加熱し、ＨＰＬＣで示される変換が９８％以上になるまで撹拌した。
水（９６Ｌ）を反応混合物に冷却しながら徐々に添加して、温度を２０～３０℃に維持した。これに続いて、水（１１５．２ｋｇ）及び酢酸エチル（１３４Ｌ）中の飽和塩化ナトリウムを添加した。混合物を２０～６０分間撹拌し、次に、撹拌を停止させて、相を安定させた。相を分離させ、水相を反応器に戻した。酢酸エチル（９６Ｌ）を添加し、混合物を２０～６０分間撹拌した。撹拌を停止させて、相を安定させた。相を分離させた。有機相を反応器中で合わせ、水（４８Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水（５７．８ｋｇ）と共に２０分間以上撹拌した。撹拌を停止させ、相を安定させた。下の水相を廃棄し、水（４８Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム（５７．６ｋｇ）を添加した。混合物を２０～６０分間撹拌し、次に、撹拌を停止させて、相を安定させた。下の水相を廃棄し、水（８４Ｌ）及び水酸化ナトリウム（水中２８％、１４．０ｋｇ）を添加した。混合物を２０～６０分間撹拌し、次に、撹拌を停止させて、相を安定させた。下の水相を廃棄した。
反応器中の有機相を、真空の使用及びジャケット温度５０～６５℃での加熱により濃縮して、約４０Ｌの残留体積にした。エタノール（５７Ｌ）を反応器に入れ、透明な溶液が得られるまで、混合物を加熱還流した。混合物を５時間以上にわたって５℃に冷却し、３時間以上その温度で撹拌した。生成物を濾過で単離し、エタノール（１０Ｌ）ですすいで、確実に移した。生成物を冷（５°以下）エタノール（４８Ｌ）で洗浄し、４５～５５℃で真空乾燥させた。収量１５．５７ｋｇ（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ Ｍｈｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＰＬＣ：純度：９７．８％。
ステップ（５）：２－（３，５－ジクロロ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）－１’，１’－ジオキソ－スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－チアン］－４－イル］エタノン
反応器に２－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン（１５．６ｋｇ、３３．７ｍｏｌ）及び氷酢酸（７８．０ｋｇ）を入れ、混合物を１３～２０℃に冷却した。過酢酸（酢酸中３６～４０％、６．５２ｋｇ、３２．６ｍｏｌ）を徐々に添加して、温度を４０℃未満に維持した。混合物を４０～５０℃に加熱し、１０～２５分間撹拌した。混合物を１３～２０℃に冷却し、過酢酸の第２の部分（酢酸中の３６～４０％、６．５１ｋｇ、３２．５ｍｏｌ）を徐々に添加して、温度を４０℃未満に維持した。混合物を４０～５０℃に加熱し、１０～２５分間撹拌した。混合物を２０～３０℃に冷却し、過酢酸（酢酸中３６～４０％、１４．３ｋｇ、７１．５ｍｏｌ）の第３の部分を徐々に添加した。混合物を４８～５５℃に加熱し、変換が９８．５％以上になるまで撹拌した。混合物を２０～２５℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（７．２１ｋｇ、３７．９ｍｏｌ）及び水（４６Ｌ）の混合物を徐々に添加して、温度を３５℃未満に維持した。
反応器に２－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン（１５．６ｋｇ、３３．７ｍｏｌ）及び氷酢酸（７８．０ｋｇ）を入れ、混合物を１３～２０℃に冷却した。過酢酸（酢酸中３６～４０％、６．５２ｋｇ、３２．６ｍｏｌ）を徐々に添加して、温度を４０℃未満に維持した。混合物を４０～５０℃に加熱し、１０～２５分間撹拌した。混合物を１３～２０℃に冷却し、過酢酸の第２の部分（酢酸中の３６～４０％、６．５１ｋｇ、３２．５ｍｏｌ）を徐々に添加して、温度を４０℃未満に維持した。混合物を４０～５０℃に加熱し、１０～２５分間撹拌した。混合物を２０～３０℃に冷却し、過酢酸（酢酸中３６～４０％、１４．３ｋｇ、７１．５ｍｏｌ）の第３の部分を徐々に添加した。混合物を４８～５５℃に加熱し、変換が９８．５％以上になるまで撹拌した。混合物を２０～２５℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（７．２１ｋｇ、３７．９ｍｏｌ）及び水（４６Ｌ）の混合物を徐々に添加して、温度を３５℃未満に維持した。
２－プロパノール（７８Ｌ）を添加し、混合物を６０～６５℃に加熱し、熱時濾過した。反応器を洗浄し、濾過された反応混合物を反応器に戻した。混合物を６０～６５℃に加熱し、水（２３４Ｌ）を徐々に添加して、温度を５５℃超に維持した。混合物を６０～６５℃で３０～６０分間撹拌し、１２時間にわたって５℃に徐々に冷却し、０～１０℃で２時間以上撹拌した。粗生成物を、濾過で単離し、水（２７Ｌ）で洗浄し、約２時間真空乾燥させた。
固体を反応器に戻し、エタノール（３９０Ｌ）で加熱還流した。次に、混合物を６８～７２℃に冷却し、種化した。混合物を１３時間にわたって５℃に冷却し、０～１０℃で２時間以上撹拌した。生成物を濾過で単離し、水（４Ｌ）及びエタノール（３９Ｌ）の冷（０～１０℃）混合物で洗浄し、窒素を流しながら４５～５５℃で真空乾燥させた。収量１４．６ｋｇ（８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６８ （ｍ ２Ｈ）。ＨＰＬＣ：純度９８．６％。
実施例２
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン
メタノール中のナトリウムメトキシド（３０％、６４．２ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）を、２５～３０℃の１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（５０．０ｇ、０．１７８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液に添加した。次に、１－ドデカンチオール（６４．８８ｍＬ、０．２７１ｍｏｌ）を２５～３０℃で添加し、混合物を３時間９５～１００℃に加熱した。反応混合物を２５～３０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（水中２８％、５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を約３０分間撹拌し、次に、混合物をトルエン（２５０ｍＬ）で３回抽出した。水溶液を約ｐＨ６まで塩酸（６Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で４回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で４回洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して約５０ｍＬまで濃縮した。ヘプタン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。生成物を濾過で単離し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。収量４４．３ｇ（９３％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ（２ａ）からの生成物のＮＭＲに対応した。
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン
メタノール中のナトリウムメトキシド（３０％、６４．２ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）を、２５～３０℃の１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（５０．０ｇ、０．１７８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液に添加した。次に、１－ドデカンチオール（６４．８８ｍＬ、０．２７１ｍｏｌ）を２５～３０℃で添加し、混合物を３時間９５～１００℃に加熱した。反応混合物を２５～３０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（水中２８％、５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を約３０分間撹拌し、次に、混合物をトルエン（２５０ｍＬ）で３回抽出した。水溶液を約ｐＨ６まで塩酸（６Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で４回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で４回洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して約５０ｍＬまで濃縮した。ヘプタン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。生成物を濾過で単離し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。収量４４．３ｇ（９３％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ（２ａ）からの生成物のＮＭＲに対応した。
実施例３
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン
水酸化ナトリウム（３１．４ｇ、０．７８５ｍｏｌ）を、２５～３０℃の１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（１５．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に添加した。次に、１－ドデカンチオール（１９７ｍＬ、０．８７ｍｏｌ）を２５～３０℃で添加し、混合物を加熱還流し、２４時間撹拌した。次に、反応混合物から、真空下で３００ｍｌの溶媒を除去した。次に、残りのスラリーに、水（５００ｍｌ）を添加した。次に、得られた溶液をトルエン（５００ｍｌ）で抽出した。次に、有機相を廃棄し、残りの水相を塩酸（１Ｍ）で約ｐＨ３～５に酸性化した。生成物を濾過で単離し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥させた。収量９３．０ｇ（９８％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ（２ａ）からの生成物のＮＭＲに対応した。
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン
水酸化ナトリウム（３１．４ｇ、０．７８５ｍｏｌ）を、２５～３０℃の１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（１５．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に添加した。次に、１－ドデカンチオール（１９７ｍＬ、０．８７ｍｏｌ）を２５～３０℃で添加し、混合物を加熱還流し、２４時間撹拌した。次に、反応混合物から、真空下で３００ｍｌの溶媒を除去した。次に、残りのスラリーに、水（５００ｍｌ）を添加した。次に、得られた溶液をトルエン（５００ｍｌ）で抽出した。次に、有機相を廃棄し、残りの水相を塩酸（１Ｍ）で約ｐＨ３～５に酸性化した。生成物を濾過で単離し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥させた。収量９３．０ｇ（９８％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ（２ａ）からの生成物のＮＭＲに対応した。
実施例４
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン
水酸化ナトリウム（４．７ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）を、２５～３０℃の１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（１００．０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）の１－プロパノール（７５ｍＬ）溶液に添加した。次に、２５～３０℃の１－ドデカンチオール（２９．５ｍＬ、１２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流し、６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。次に、水（７５ｍｌ）を反応混合物に添加し、次に、トルエン（２ｘ７５ｍｌ）で２回抽出した。次に、有機相を廃棄し、残りの水相を塩酸（１Ｍ）で約ｐＨ３～５に酸性化した。生成物を濾過で単離し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥させた。収量１１．３ｇ（７９％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ（２ａ）からの生成物のＮＭＲに対応した。
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン
水酸化ナトリウム（４．７ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）を、２５～３０℃の１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（１００．０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）の１－プロパノール（７５ｍＬ）溶液に添加した。次に、２５～３０℃の１－ドデカンチオール（２９．５ｍＬ、１２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流し、６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。次に、水（７５ｍｌ）を反応混合物に添加し、次に、トルエン（２ｘ７５ｍｌ）で２回抽出した。次に、有機相を廃棄し、残りの水相を塩酸（１Ｍ）で約ｐＨ３～５に酸性化した。生成物を濾過で単離し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥させた。収量１１．３ｇ（７９％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ（２ａ）からの生成物のＮＭＲに対応した。
実施例５
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（２２１．６ｇ、０．８３２２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６１．３ｇ、１．１６７ｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２９２．０ｇ、１．９１５ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１．５０Ｌ）、及び水（５００ｍＬ）の混合物を５リットルの反応フラスコ中で撹拌し、１０６～１１１℃に徐々に加熱し、ガス発生は、約７８℃から観察された。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を１０６～１１１℃で約２時間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、水（１．００Ｌ）を３０～３２℃で徐々に添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら、さらに６℃に冷却した。粗生成物を濾過で単離し、水で洗浄した。
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（２２１．６ｇ、０．８３２２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６１．３ｇ、１．１６７ｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２９２．０ｇ、１．９１５ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１．５０Ｌ）、及び水（５００ｍＬ）の混合物を５リットルの反応フラスコ中で撹拌し、１０６～１１１℃に徐々に加熱し、ガス発生は、約７８℃から観察された。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を１０６～１１１℃で約２時間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、水（１．００Ｌ）を３０～３２℃で徐々に添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら、さらに６℃に冷却した。粗生成物を濾過で単離し、水で洗浄した。
湿った粗生成物を、酢酸エチル（１．６６Ｌ）及び水酸化ナトリウム（１Ｍ、５６０ｍＬ）と共に約２０分間撹拌し、次に、相を分液漏斗で分離させた。下の水相を廃棄し、有機相を水（５６０ｍＬで２回）で２回洗浄した。ロータリーエバポレーター（真空中、水浴中６０℃で）を使用して、有機相を約４５０ｍＬに濃縮した。酢酸エチル（１．５６Ｌ）を添加し、上記のロータリーエバポレーターを使用して、混合物を約４５０ｍＬまで再度濃縮した。酢酸エチル（１．４４Ｌ）を添加し、不明瞭な溶液を濾過し、移し、酢酸エチル（１００ｍＬ）の新しい部分で洗浄した。活性炭（６．０ｇ）のプラグを通して、合わせた濾液を濾過し、移し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を上記のロータリーエバポレーターで約４５０ｍＬに濃縮した。ヘプタン（２．００Ｌ）を約３０分にわたって徐々に加えながら、得られた熱溶液（約６０℃）を周囲温度で撹拌した。懸濁液を周囲温度で１４時間撹拌した。
混合物を氷水浴中で約２．５時間撹拌し、次に、混合物の温度は、４℃であった。生成物を濾過で単離し、ヘプタン及び酢酸エチル（１０：１、２００ｍＬ）の氷冷混合物で洗浄し、空気を流しながら５０℃で真空乾燥させた。収量２０１ｇ（７６％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ３からの生成物のＮＭＲに対応した。
実施例６
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
水酸化ナトリウム（６．１６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷水浴で冷却しながら撹拌した。１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（２．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、冷却しながら撹拌を続けた。ジエチルブロモジフルオロメチルホスホナート（２．６７ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を６℃で一度に添加し、冷却しながら撹拌を約２０分間続けた。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で約２１時間撹拌した。
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
水酸化ナトリウム（６．１６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷水浴で冷却しながら撹拌した。１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（２．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、冷却しながら撹拌を続けた。ジエチルブロモジフルオロメチルホスホナート（２．６７ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を６℃で一度に添加し、冷却しながら撹拌を約２０分間続けた。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で約２１時間撹拌した。
分液漏斗を使用して、相を分離させ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）、次に、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを使用して、有機相を濃縮乾固した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を残渣に添加し、ロータリーエバポレーターを使用して、混合物を再度濃縮乾固した。
残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、移し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。上記のロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を濃縮乾固し、表題化合物を黄色がかった固体として得た。収量２．１４ｇ（９０％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ３からの生成物のＮＭＲに対応した。
実施例７
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
水酸化ナトリウム（３０１ｇ、７．５２ｍｏｌ）を水（２．０Ｌ）と共に撹拌し、得られた溶液を氷水浴で冷却した。１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（１００．１ｇ、０．３７５７ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．０Ｌ）を添加した。ブロモジフルオロホスホン酸ジエチル（１５０．５ｇ、０．５６３７ｍｏｌ）を、反応混合物中に１５～２０℃の温度で約４０分間にわたって徐々に添加した。撹拌を１５～２０℃でさらに約２時間続けた。相を分離させた。
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
水酸化ナトリウム（３０１ｇ、７．５２ｍｏｌ）を水（２．０Ｌ）と共に撹拌し、得られた溶液を氷水浴で冷却した。１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（１００．１ｇ、０．３７５７ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．０Ｌ）を添加した。ブロモジフルオロホスホン酸ジエチル（１５０．５ｇ、０．５６３７ｍｏｌ）を、反応混合物中に１５～２０℃の温度で約４０分間にわたって徐々に添加した。撹拌を１５～２０℃でさらに約２時間続けた。相を分離させた。
水（９２０ｍＬ）を、撹拌しながら有機相に徐々に添加し、得られた懸濁液を約１８時間周囲温度で撹拌した。生成物を濾過で単離し、アセトニトリル及び水の１：１の混合物（１２０ｍＬ）で洗浄し、空気を流しながら５０℃で真空乾燥させた。収量１０８ｇ（９１％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ３からの生成物のＮＭＲに対応した。
実施例８
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
１１０℃の反応温度でＤＭＦ（８．２ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（２．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．８６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．２ｍＬ）溶液を２～４時間にわたって添加した。添加の完了後、反応混合物をさらに６０分間撹拌した。次に、反応温度を７０℃に下げ、０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
１１０℃の反応温度でＤＭＦ（８．２ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エタノン（２．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．８６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．２ｍＬ）溶液を２～４時間にわたって添加した。添加の完了後、反応混合物をさらに６０分間撹拌した。次に、反応温度を７０℃に下げ、０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。
次に、得られた反応スラリーを徐々に１０～２０℃に冷却した。生成物を濾過で単離し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥させた。収量１．７３ｇ（７３％）。ＮＭＲは、実施例１のステップ（３）からの生成物のＮＭＲに対応した。
実施例９
２－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
ジメチルホルムアミド（１２８ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（２９８ｍＬ）を好適な反応器に入れた後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８１．４ｇ、７２６ｍｍｏｌ）を添加した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが溶解するまで、混合物を撹拌した。
２－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン
ジメチルホルムアミド（１２８ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（２９８ｍＬ）を好適な反応器に入れた後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８１．４ｇ、７２６ｍｍｏｌ）を添加した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが溶解するまで、混合物を撹拌した。
第２の反応器に１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン（８５．０ｇ、２６９ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリクロロピリジン（５８．８ｇ、３２２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（７６．５ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブタノール（１７９ｍＬ）を入れた。混合物を２２～２５℃で撹拌し、次に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのジメチルホルムアミド及びｔｅｒｔ－ブタノール溶液を徐々に添加して、反応混合物の温度を３０℃未満に維持した。ＨＰＬＣで示される変換が９８％以上になるまで、反応混合物を２２～２５℃で撹拌した。
水（３４０ｍＬ）を反応混合物に徐々に添加して、温度を３０℃未満に維持した。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（８５０ｍＬ）で希釈した。下の水相を廃棄した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄し、下の水相を廃棄した。有機相を水（３４０ｍＬ）で洗浄し、下の水相を廃棄した。有機相を好適な反応器に移し、蒸気の温度が３９℃に達するまで５０℃（ジャケット温度）で減圧（１００ｍｂａｒ）濃縮した。次に、エタノール（２５５ｍＬ）を添加し、スラリーを加熱還流（９０℃）し、１時間撹拌した。次に、溶液を５℃に徐々に冷却した。生成物を濾過で単離し、エタノール（２０ｍＬ）ですすいで、確実に移した。生成物を冷（５°以下）エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、４５～５５℃で真空乾燥させた。収量９１．０ｇ（７３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ Ｍｈｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＰＬＣ：純度：９７％。
実施例１０
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エテノンの調製
好適な反応容器を窒素でフラッシュした。窒素の流れを一時的に停止させ、１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロ－チオピラン］－４－イル）エテノン（１．００ｋｇ、３．５７ｍｏｌ）、続いて、エタノール（２．５Ｌ）、水酸化ナトリウム（３１４ｇ、７．８５ｍｏｌ、２．２当量）、及び１－ドデカンチオール（１．６６ｋｇ、８．２ｍｏｌ、２．３当量）を反応容器に入れた。反応混合物を撹拌しながら還流状態に加熱し、この温度を２２～２４時間維持した。
１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エテノンの調製
好適な反応容器を窒素でフラッシュした。窒素の流れを一時的に停止させ、１－（７－メトキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロ－チオピラン］－４－イル）エテノン（１．００ｋｇ、３．５７ｍｏｌ）、続いて、エタノール（２．５Ｌ）、水酸化ナトリウム（３１４ｇ、７．８５ｍｏｌ、２．２当量）、及び１－ドデカンチオール（１．６６ｋｇ、８．２ｍｏｌ、２．３当量）を反応容器に入れた。反応混合物を撹拌しながら還流状態に加熱し、この温度を２２～２４時間維持した。
ＨＰＬＣ分析（２２０ｎｍ）用に、エタノール中でＩＰＣ（イオン対クロマトグラフィー）を調製した。出発物質が２面積％未満で存在した場合、反応混合物を２０～２５℃に冷却した。
以後、水（５Ｌ）を撹拌時に反応混合物に入れた。続いて、トルエン（１．５Ｌ）を添加し、混合物を少なくとも１５分間撹拌した。
撹拌を停止させ、相を分離させた。
水相をトルエン（２ｘ１．５Ｌ）で２回洗浄した。
撹拌を停止させ、相を分離させた。
水相をトルエン（２ｘ１．５Ｌ）で２回洗浄した。
水（１Ｌ）を添加した後、塩酸水溶液（１８％、１．５～１．６ｋｇ、２．１～２．２当量）を添加した。
沈殿物を濾別し、水（２ｘ２Ｌ）で２回、ヘプタン（２Ｌ）で洗浄した。湿った固体を反応容器に移し、ヘプタン（５Ｌ）を添加した。スラリーを撹拌し、還流条件まで加熱し、水を共沸して除去した。
混合物を２０～２５℃に冷却し、固体を濾別し、真空乾燥させた。
収率：８０～９０％。ＮＭＲは、実施例１のステップ（２ａ）からの生成物のＮＭＲに対応した。
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エテノンの調製
炭酸カリウム（３．１２ｋｇ、２２．６ｍｏｌ、１．４当量）及びＤＭＦ（１５．８ｋｇ）を好適な反応容器（＃１）に添加した。懸濁液を２０～２５℃で撹拌し、容器及び混合物を２０～２５℃で少なくとも１時間窒素でフラッシュした。
炭酸カリウム（３．１２ｋｇ、２２．６ｍｏｌ、１．４当量）及びＤＭＦ（１５．８ｋｇ）を好適な反応容器（＃１）に添加した。懸濁液を２０～２５℃で撹拌し、容器及び混合物を２０～２５℃で少なくとも１時間窒素でフラッシュした。
窒素気泡管を備えた別の反応容器（＃２）に、１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル）エテノン（４．３ｋｇ、１６．２ｍｏｌ、１当量）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（６．１６ｋｇ、４０．４ｍｏｌ、２．５当量）、及びＤＭＦ（１２ｋｇ）を入れた。懸濁液を２０～２５℃で撹拌し、容器及び混合物を２０～２５℃で少なくとも１時間窒素でフラッシュした。
容器（＃１）中の懸濁液を１１５℃に加熱し、容器（＃２）中の内容物を７～８時間にわたって容器（＃１）に移した。
ＨＰＬＣ分析（２２０ｎｍ）用に、アセトニトリル中でＩＰＣを調製し、さらなる進行の基準は、１－（７－ヒドロキシスピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’テトラヒドロチオピラン］４－イル）エテノンの５面積％未満であった。
反応混合物を２０～２５℃に冷却し、ＫＯＨ水溶液（０．７５Ｍ、１８．８ｋｇ）を反応物に添加した。
沈殿物を濾別し、ＫＯＨ溶液（０．７５Ｍ、９ｋｇ）、続いて、水（８６ｋｇ）で洗浄した。
湿った物質をＤＭＦ（１６ｋｇ）に溶解させ、４０～４５℃に加熱した。温度を４５～５０℃に維持しながら、ＭＳＡ（メタンスルホン酸）（３．４４ｋｇ、３５．８ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。
ＨＰＬＣ分析（２７２ｎｍ）用に、アセトニトリル中でＩＰＣを調製し、さらなる進行の基準は、式（ＩＸｂ）の化学副生物の４面積％未満であった。
反応混合物を３５～４０℃に冷却し、ＫＯＨ水溶液（３．２５Ｍ、１８．７ｋｇ）を混合物に添加した。添加の完了後、混合物を２０～２５℃に冷却した。さらなる進行の基準は、溶液のｐＨ値が１０～１２であった。
固体を濾別し、ＫＯＨ溶液（０．７５Ｍ、９ｋｇ）、続いて、水（８６ｋｇ）で洗浄した。固体を６０℃の温度で真空乾燥させた。
収率：８５％超（９３％を超える純度）。ＮＭＲは、実施例１のステップ（３）からの生成物のＮＭＲに対応した。
あるいは、ＴＦＡを、ＭＳＡの代わりにワークアップに使用することができる。最初の単離後の湿った物質をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた。ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（１３．４ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ、１．５～３当量）を水（２１ｍＬ）と一緒に添加し、反応を６０～７０℃で実施した。
反応混合物を４４～５０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１．２５Ｍ、１４０ｍＬ）を混合物に添加した。添加の完了後、混合物を１時間撹拌した。
固体を濾過で単離し、０．５ＭのＮａＯＨ、次に、水（４８０ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃の温度で真空乾燥させた。収率：９０％超（９４％を超える純度）。ＮＭＲは、実施例１のステップ（３）からの生成物のＮＭＲに対応した。
３，４，５－トリクロロピリジンの調製
ステップ１：アセトニトリル（１５．０体積）及び水（０．１体積）中の４－ピリジノール（１．０当量）の撹拌溶液を４０℃に加熱し、次に、４０～５５℃のＮ－クロロスクシンアミド（２．２当量）を少しずつ添加した。反応混合物を４５～５５℃で６～８時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣで監視した。反応の完了後、反応物を冷却し、３～４時間撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリル（１ｘ２．０体積）及び水（５．０体積＋２．０体積）で洗浄した。生成物をオーブン内で恒量まで乾燥させた。
ステップ１：アセトニトリル（１５．０体積）及び水（０．１体積）中の４－ピリジノール（１．０当量）の撹拌溶液を４０℃に加熱し、次に、４０～５５℃のＮ－クロロスクシンアミド（２．２当量）を少しずつ添加した。反応混合物を４５～５５℃で６～８時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣで監視した。反応の完了後、反応物を冷却し、３～４時間撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリル（１ｘ２．０体積）及び水（５．０体積＋２．０体積）で洗浄した。生成物をオーブン内で恒量まで乾燥させた。
ステップ２：アセトニトリル（５．０体積）中の３，５－ジクロロ－４－ピリジノール（１．０当量）の撹拌懸濁液にＰＯＣｌ３（２．０当量）を添加した。反応混合物を５０～５５℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣで監視した。反応の完了後、混合物を冷却した。次に、反応混合物を２～１０℃の水（５．０体積）中に徐々に注いだ。混合物を２０～３０分間撹拌し、ｐＨを５０％のＮａＯＨ（水溶液）で９～１０に調整した。温度を２５～３０℃に上げ、混合物をｎ－ヘプタン（１ｘ１８．０体積、２ｘ１０．０体積）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ５．０体積）で洗浄し、次に、木炭（１５％ｗ／ｗ）を添加し、１～２時間撹拌した。有機相をハイフロ層に通して濾過し、濾過固形物をヘプタン（２．０体積）で洗浄した。収集された有機相を、最大１．０体積になるまで、４０℃以下で真空濃縮した。混合物を２５～３０℃に冷却し、水（２．０体積）を添加した。混合物を再度真空濃縮して、さらなるヘプタンを除去した。２．０体積未満になった時、濃縮を停止させた。水（５．０体積）を添加し、混合物を２～３時間撹拌した。固体を濾過で単離し、水（２．０容量）で洗浄した。４０～４５℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）。
２－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノンの調製
ＤＭＦ（５Ｌ）を反応容器に添加し、続いて、効率的な撹拌時に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９２Ｌ、０．８ｍｏｌ、２．６当量）を少しずつ添加した。混合物を不活性雰囲気下、２０～２５℃で一晩撹拌した。
ＤＭＦ（５Ｌ）を反応容器に添加し、続いて、効率的な撹拌時に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９２Ｌ、０．８ｍｏｌ、２．６当量）を少しずつ添加した。混合物を不活性雰囲気下、２０～２５℃で一晩撹拌した。
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エテノン（１ｋｇ、３．１６ｍｏｌ、１当量）及び３，４，５－トリクロロピリジン（０．７３ｋｇ、４．１ｍｏｌ、１．３当量）、続いて、ＤＭＦ（４．５Ｌ）を反応容器（＃２）に添加した。確実に反応物質を良好に混合する速度で、撹拌を開始した。
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液を容器（＃２）に添加した。
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液を容器（＃２）に添加した。
１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エテノンが２％未満である時、反応混合物を冷却し、水（１Ｌ）及び酢酸エチル（１０Ｌ）を添加した。
水（１９Ｌ）を添加し、混合物を撹拌した。撹拌を停止させ、相を分離させた。温度を３５～４５℃に維持した。
下の水相を廃棄した。酢酸エチル（５Ｌ）、続いて、（２０Ｌ）を添加した。混合物を撹拌し、撹拌後、相を分離させた。
下の水相を廃棄した。有機相を撹拌時に還流条件まで加熱した。還流中に、還流条件を維持させる速度で、エタノール（１５Ｌ）を混合物に入れた。蒸気温度が７４～７６℃になるまで、共沸溶媒混合物を留去した。
混合物の温度を冷却し、生成物を濾別し、冷エタノール（２ｘ２．５Ｌ）で２回洗浄した。
生成物を４０～５０℃で真空乾燥させた。収率：４５～８０％。ＮＭＲは、実施例１のステップ（４）からの生成物のＮＭＲに対応した。
２－（３，５－ジクロロ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）－１’，１’－ジオキソ－スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－チアン］－４－イル］エテノンの調製
反応容器中に２－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン（１６．１ｋｇ、３４．８ｍｏｌ、１当量）及び氷酢酸（３３．８ｋｇ）を入れた。懸濁液を１５～２０℃に冷却した。過酢酸（３６～４０％、２０．５ｋｇ、１０４．７ｍｏｌ、３．０１当量）を混合物に少しずつ添加した。混合物を６０℃に加熱し、１２～２４時間撹拌した。
反応容器中に２－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－テトラヒドロチオピラン］－４－イル］エタノン（１６．１ｋｇ、３４．８ｍｏｌ、１当量）及び氷酢酸（３３．８ｋｇ）を入れた。懸濁液を１５～２０℃に冷却した。過酢酸（３６～４０％、２０．５ｋｇ、１０４．７ｍｏｌ、３．０１当量）を混合物に少しずつ添加した。混合物を６０℃に加熱し、１２～２４時間撹拌した。
ＨＰＬＣ分析（２２０ｎｍ）用に、アセトニトリル中でＩＰＣを調製した。２－（３，５－ジクロロ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）－１’，１’－ジオキソ－スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－チアン］－４－イル］エタノンが９８．５面積％超になった時、反応を終えた。
酢酸（３６ｋｇ）及びメタ亜硫酸水素ナトリウム（２．４１５ｋｇ、１２．７、０．３６当量）を反応混合物に添加した。混合物を少なくとも３時間４０～４５℃に加熱した。
酢酸を真空蒸発させることにより除去し、次に、撹拌時にエタノール（３８６Ｌ）、続いて、水（１６Ｌ）を添加した。
表題化合物（１４１ｇ、Ｅ型）を混合物に添加し、次に、混合物を加熱還流した。
固体を濾別し、エタノール（３９Ｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させた。
収率：８０～９０％。ＮＭＲは、実施例１のステップ（５）からの生成物のＮＭＲに対応した。Ｘ線粉末回折パターンは、グラフ１から明らかである。
収率：８０～９０％。ＮＭＲは、実施例１のステップ（５）からの生成物のＮＭＲに対応した。Ｘ線粉末回折パターンは、グラフ１から明らかである。
本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ
１
は、ＣＨＦ
２
及びＣＦ
３
から選択され、Ｑは、クロロ、ブロモ、及びフルオロから選択される）の調製方法であって、
（１）式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ
２
は、水素、Ｃ
１－６
－アルキル、及びアリールアルキルから選択され、Ｒ
２１
は、水素及びＣ（Ｏ）Ｒ
２２
から選択され、Ｒ
２２
は、水素及びＣ
１－６
－アルキルから選択される）を、粘土またはゼオライトの形態の酸触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物
（式中、Ｒ
２
及びＲ
２１
は、上記で定義された通りである）を形成するステップ、
（２ａ）前記式（ＩＶ）の化合物
（式中、Ｒ
２
及びＲ
２１
は、上記で定義された通りである）を、好適な溶媒中の金属水酸化物の存在下で、脂肪族または芳香族チオールと反応させて、式（ＶＩ）の化合物
（式中、Ｒ
２１
は、上記で定義されている）を得るステップ、
（３’）前記式（ＶＩ）の化合物
（式中、Ｒ
２１
は、上記で定義されている）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウムのＤＭＦ溶液を、ＤＭＦ、水、及び炭酸カリウムの予熱混合物に長期間にわたって添加することにより、前記式（ＶＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＸ）の化合物
（式中、Ｒ
１
及びＲ
２１
は、上記で定義された通りである）を得るステップ、
（４）前記式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のピリジン化合物
（式中、Ｑは、上記で定義した通りであり、Ｑ
Ｘ
は、クロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨードから選択される）と反応させて、式（ＸＩ）の化合物
（式中、Ｒ
１
及びＱは、上記で定義された通りである）を形成するステップ、ならびに
（５）前記得られた式（ＸＩ）の化合物を酸化して、前記式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ
１
及びＱは、上記で定義された通りである）を調製するステップ、を含む、前記方法。
［態様２］
ステップ（２ａ）における前記金属水酸化物が、ＮａＯＨである、態様１に記載の方法。
［態様３］
ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及びエタノールを使用して実施される、態様１または２に記載の方法。
［態様４］
ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及び１－プロパノールを使用して実施される、態様１または２に記載の方法。
［態様５］
ステップ（３’）において、前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＴＦＡの使用及びその後のＮａＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様６］
前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＭＳＡの使用及びその後のＫＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、態様５に記載の方法。
［態様７］
ステップ（４）における前記反応が、ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨ溶媒中で且つ塩基としてｔｅｒｔ－ＢｕＯＫを使用して行われる、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様８］
ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨの前記溶媒が、３０／７０ｖ／ｖ混合物である、態様７に記載の方法。
［態様９］
ステップ（５）において、式（Ｉ）の前記化合物が、前記濃縮反応混合物から直接結晶化される、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様１０］
Ｒ １ が、ＣＨＦ ２ である、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様１１］
各Ｑ及び各Ｑ ｘ が、クロロである、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様１２］
ステップ（１）では、前記酸触媒が、シリケート物質Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０である、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様１３］
態様１の方法により得られた式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ
１
は、ＣＨＦ
２
及びＣＦ
３
から選択され、Ｑは、クロロ、ブロモ、及びフルオロから選択される）の調製方法。
［態様１４］
式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ
１
は、ＣＨＦ
２
及びＣＦ
３
から選択され、Ｑは、クロロ、ブロモ、及びフルオロから選択される）の調製方法であって、態様１で定義された前記ステップ（２ａ）を含む、前記方法。
［態様１５］
ステップ（２ａ）における前記金属水酸化物が、ＮａＯＨである、態様１４に記載の方法。
［態様１６］
ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及びエタノールを使用して実施される、態様１４に記載の方法。
［態様１７］
ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及び１－プロパノールを使用して実施される、態様１４に記載の方法。
［態様１８］
式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ
１
は、ＣＨＦ
２
及びＣＦ
３
から選択され、Ｑは、クロロ、ブロモ、及びフルオロから選択される）の調製方法であって、態様１で定義された前記ステップ（３’）を含む、前記方法。
［態様１９］
ステップ（３’）における前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＴＦＡの使用及びその後のＫＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、態様１８に記載の方法。
［態様２０］
ステップ（３’）における前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＭＳＡの使用及びその後のＮａＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、態様１８に記載の方法。
［態様２１］
式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ
１
は、ＣＨＦ
２
及びＣＦ
３
から選択され、Ｑは、クロロ、ブロモ、及びフルオロから選択される）の調製方法であって、態様１で定義されたステップ（４）を含み、前記反応が、ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨの溶媒及びｔｅｒｔ－ＢｕＯｋの塩基において行われる、前記方法。
［態様２２］
ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨの前記溶媒が、３０／７０ｖ／ｖ混合物である、態様２１に記載の方法。
［態様２３］
式（Ｉ）の化合物
（前記Ｒ
１
は、ＣＨＦ
２
及びＣＦ
３
から選択され、Ｑは、クロロ、ブロモ、及びフルオロから選択される）の調製方法であって、前記ステップ（２ａ）、（３’）、及び（４）のそれぞれ、ならびに、その後に前記得られた化合物を酸化することを含む、前記方法。
［態様２４］
グラフ１から明らかなＸ線粉末回折パターンを有する２－（３，５－ジクロロ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）－１’，１’－ジオキソ－スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－チアン］－４－イル］エテノンの結晶形（Ｅ）。
本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物
（１）式（ＩＩ）の化合物
（２ａ）前記式（ＩＶ）の化合物
（３’）前記式（ＶＩ）の化合物
（４）前記式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のピリジン化合物
（５）前記得られた式（ＸＩ）の化合物を酸化して、前記式（Ｉ）の化合物
［態様２］
ステップ（２ａ）における前記金属水酸化物が、ＮａＯＨである、態様１に記載の方法。
［態様３］
ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及びエタノールを使用して実施される、態様１または２に記載の方法。
［態様４］
ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及び１－プロパノールを使用して実施される、態様１または２に記載の方法。
［態様５］
ステップ（３’）において、前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＴＦＡの使用及びその後のＮａＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様６］
前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＭＳＡの使用及びその後のＫＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、態様５に記載の方法。
［態様７］
ステップ（４）における前記反応が、ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨ溶媒中で且つ塩基としてｔｅｒｔ－ＢｕＯＫを使用して行われる、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様８］
ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨの前記溶媒が、３０／７０ｖ／ｖ混合物である、態様７に記載の方法。
［態様９］
ステップ（５）において、式（Ｉ）の前記化合物が、前記濃縮反応混合物から直接結晶化される、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様１０］
Ｒ １ が、ＣＨＦ ２ である、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様１１］
各Ｑ及び各Ｑ ｘ が、クロロである、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様１２］
ステップ（１）では、前記酸触媒が、シリケート物質Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０である、先行態様のいずれか１つに記載の方法。
［態様１３］
態様１の方法により得られた式（Ｉ）の化合物
［態様１４］
式（Ｉ）の化合物
［態様１５］
ステップ（２ａ）における前記金属水酸化物が、ＮａＯＨである、態様１４に記載の方法。
［態様１６］
ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及びエタノールを使用して実施される、態様１４に記載の方法。
［態様１７］
ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及び１－プロパノールを使用して実施される、態様１４に記載の方法。
［態様１８］
式（Ｉ）の化合物
［態様１９］
ステップ（３’）における前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＴＦＡの使用及びその後のＫＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、態様１８に記載の方法。
［態様２０］
ステップ（３’）における前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＭＳＡの使用及びその後のＮａＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、態様１８に記載の方法。
［態様２１］
式（Ｉ）の化合物
［態様２２］
ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨの前記溶媒が、３０／７０ｖ／ｖ混合物である、態様２１に記載の方法。
［態様２３］
式（Ｉ）の化合物
［態様２４］
グラフ１から明らかなＸ線粉末回折パターンを有する２－（３，５－ジクロロ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）－１’，１’－ジオキソ－スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－チアン］－４－イル］エテノンの結晶形（Ｅ）。
Claims (24)
- 式（Ｉ）の化合物
（１）式（ＩＩ）の化合物
（２ａ）前記式（ＩＶ）の化合物
（３’）前記式（ＶＩ）の化合物
（４）前記式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のピリジン化合物
（５）前記得られた式（ＸＩ）の化合物を酸化して、前記式（Ｉ）の化合物
- ステップ（２ａ）における前記金属水酸化物が、ＮａＯＨである、請求項１に記載の方法。
- ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及びエタノールを使用して実施される、請求項１または２に記載の方法。
- ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及び１－プロパノールを使用して実施される、請求項１または２に記載の方法。
- ステップ（３’）において、前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＴＦＡの使用及びその後のＮａＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＭＳＡの使用及びその後のＫＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、請求項５に記載の方法。
- ステップ（４）における前記反応が、ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨ溶媒中で且つ塩基としてｔｅｒｔ－ＢｕＯＫを使用して行われる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨの前記溶媒が、３０／７０ｖ／ｖ混合物である、請求項７に記載の方法。
- ステップ（５）において、式（Ｉ）の前記化合物が、前記濃縮反応混合物から直接結晶化される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- Ｒ１が、ＣＨＦ２である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 各Ｑ及び各Ｑｘが、クロロである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（１）では、前記酸触媒が、シリケート物質Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１の方法により得られた式（Ｉ）の化合物
- 式（Ｉ）の化合物
- ステップ（２ａ）における前記金属水酸化物が、ＮａＯＨである、請求項１４に記載の方法。
- ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及びエタノールを使用して実施される、請求項１４に記載の方法。
- ステップ（２ａ）における前記反応が、ＮａＯＨ、１－ドデカンチオール、及び１－プロパノールを使用して実施される、請求項１４に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物
- ステップ（３’）における前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＴＦＡの使用及びその後のＫＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、請求項１８に記載の方法。
- ステップ（３’）における前記化合物が、高温のＤＭＦ中のＭＳＡの使用及びその後のＮａＯＨ水溶液での処理による除去で単離される、請求項１８に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物
- ＤＭＦ／ｔＢｕＯＨの前記溶媒が、３０／７０ｖ／ｖ混合物である、請求項２１に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物
- グラフ１から明らかなＸ線粉末回折パターンを有する２－（３，５－ジクロロ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル）－１－［７－（ジフルオロメトキシ）－１’，１’－ジオキソ－スピロ［１，３－ベンゾジオキソール－２，４’－チアン］－４－イル］エテノンの結晶形（Ｅ）。
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