JP2020524131A - 1,3−ベンゾジオキソール複素環式化合物の調製方法 - Google Patents
1,3−ベンゾジオキソール複素環式化合物の調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
WO2008/104175は、PDE4阻害剤として有用なベンゾジオキソール及びベンゾジオキセペン複素環式化合物ならびにその好適な調製方法について開示する。
WO2008/077404は、PDE4阻害剤として有用な置換アセトフェノン及びその好適な調製方法について開示する。
WO2015/197534は、1,3−ベンゾジオキソール複素環式化合物の調製方法について開示する。
WO2017/103058は、1,3−ベンゾジオキソール複素環式化合物のさらなる調製方法について開示する。
Zafrani et al.Tetrahedron 65,2009,pp 5278−5283は、フェノール及びチオフェノールのジフルオロメチル化のための方法について記載している。
Sperry et al Org.Process Res.Dev.15,2011,pp 721−725はまた、フェノールのジフルオロメチル化について記載している。
Frey et al.Tetrahedron 2003,59,pp.6363−6373はまた、フェノールの脱メチル化及びジフルオロメチル化について記載している。
Zhang et al.J.Org.Chem.2006,71,9845−9848はまた、フェノールのジフルオロメチル化について記載している。
Zheng et al.Chem.Commun.2007,5149−5151はまた、フェノールのジフルオロメチル化について記載している。
また、式(I)の化合物の上記調製方法に使用される中間体は、本発明の範囲内にある。
「C1−6−アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2級ブチル、第3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第3級ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含む1〜6つの炭素原子を有する飽和の直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味することが意図される。一部の実施形態では、「C1−6−アルキル」は、C1−4−アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2級ブチル、及び第3級ブチルである。それに対応して、「C1−3−アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルを含む。
方法は、安価な出発物質、製造方法の容易さ、及び反応の収率の増加に依存することにより、既知の方法に優る利点を提供することが明らかである。
式(I)の化合物の調製方法は、
式(II)の化合物
式(IV)の化合物
ステップ(2b)では、式(VI)の化合物は、水性N(Bu)4 +OH−と反応させて、式(VII)の化合物
式(IX)の化合物
R1−Cl (VIII)
(式中、R1は、上記で定義された通りである)と反応させることにより、式(VII)の化合物
代わりとして、式(IX)の化合物
代わりとして、式(IX)の化合物
ステップ(4)では、式(IX)の化合物を、式(X)のピリジン化合物
得られる式(XI)の化合物の酸化は、式(I)の化合物
得られる式(I)の粗生成物は、結晶化、沈殿、クロマトグラフィーなどで有利に精製され得る。
方法及び試薬
使用された全ての化学物質及び試薬は、商業的供給元から入手可能であった。
ステップ(1):1−(7−メトキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノンの調製
反応器に、1−(2,3−ジヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)エタノン(60.0kg、329mol)、テトラヒドロチオピラン−4−オン(37.2kg、320mol)、Montmorillonite K10(30.0kg)、及びトルエン(720.0L)を入れた。ジャケット温度140〜150℃を84時間適用しながら、混合物を加熱還流しながら撹拌した。混合物を、86〜90℃に冷却し、濾過助剤の層に通して濾過した。反応器を、熱(86〜90℃)トルエン(120L)ですすぎ、次に、濾過助剤の層を洗浄するために、熱トルエンを使用した。反応器のすすぎ及びそれに続く濾過助剤の層の洗浄を、熱トルエン(120L)で2回、熱(70℃)酢酸エチル(60L)で1回繰り返した。全てのトルエン及び酢酸エチル濾液を合わせ、約6時間にわたって2〜6℃に冷却した。混合物を2〜6℃で約30分間撹拌した。
反応器に1−(7−メトキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン(26.0kg、92.7mol)、炭酸カリウム(14kg、101mol)、ジメチルホルムアミド(104L)、及び5−tert−ブチル−2−メチル−ベンゼンチオール(26.8kg、149mol)を入れた。HPLCで示される98%以上の変換が達成されるまで、混合物を撹拌しながら85〜92℃に加熱した。次に、混合物を25℃に冷却し、水(104L)及び水酸化ナトリウム(水中28%、21.4kg)を添加し、10分間以上撹拌した。混合物のpHが12未満である場合、さらなる水酸化ナトリウム(水中28%)を添加した。次に、トルエン(65L)を添加し、15分間以上撹拌を続けた。撹拌を停止させ、相を安定させた。相を分離させ、有機相を廃棄した。下の水相2つをトルエン(65L)と共に撹拌し、混合物を15分以上撹拌した。撹拌を停止させて、相を安定させた。相を分離させ、有機相を廃棄した。2つの水相を反応器に戻し、ガスの放出を制御するために、塩酸(水中18%、67.6kg)を、撹拌しながら徐々に添加した。得られた混合物を10分間以上撹拌した。6以下のpHを達成するために、さらなる塩酸(水中18%、10.2kg)を添加した。
1−(7−ヒドロキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン(19.75kg、74.16mol)、続いて、水酸化テトラブチルアンモニウム(40%の水溶液、53.0kg、81.7mol)を好適な反応器に入れた。ジャケット温度を60℃に設定し、全てが溶解するまで、混合物を撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液(59.2kg)を添加し、60℃のジャケット温度で20分間以上撹拌を続けた。撹拌を停止させて、相を分離させた。下の水相を廃棄した。反応器中の混合物を60℃のジャケット温度で再度撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液(29.6kg)、次に、水(25L)を添加した。混合物を35℃以上の温度で15分間以上撹拌した。混合物を約20℃/時間の速度で0〜5℃に冷却し、混合物を40℃で種化し、再度35℃にする。混合物を0〜5℃で2時間以上撹拌し、次に、表題化合物を濾過で単離し、40〜50℃で真空乾燥させた。収量32.9kg(87%)。1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23 − 3.07 (m, 8H), 2.87 − 2.72 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.16 − 2.07 (m, 2H), 2.06 − 1.96 (m, 2H), 1.62 − 1.51 (m, 8H), 1.30 (h, J = 7.4 Hz, 8H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 12H)。
テトラブチルアンモニウム7−アセチルスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−オレート(32.93kg、64.85mol)及びジメチルホルムアミド(198L)を反応器に添加した。全てが溶解するまで、混合物を撹拌した。反応器のディップパイプを介して、クロロジフルオロメタン(39.5kg、457mol)を溶液に添加した。反応混合物を50〜55℃に加熱し、HPLCで示された出発物質の4%以下が残るまで撹拌した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、フィルターを介して容器に移した。反応器及びフィルター内の固体をジメチルホルムアミド(10L)で洗浄し、これも容器に添加した。
ジメチルホルムアミド(96L)を好適な反応器に入れた後、カリウムtert−ブトキシド(17.60kg、156.8mol)を添加した。ジメチルホルムアミド(3L)ですすいで、カリウムtert−ブトキシドを確実に移し、カリウムtert−ブトキシドが溶解するまで、混合物を撹拌した。溶液を反応器から容器に移し、反応器をジメチルホルムアミド(6L)ですすぎ、これも容器に移した。
反応器に2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−[7−(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル]エタノン(15.6kg、33.7mol)及び氷酢酸(78.0kg)を入れ、混合物を13〜20℃に冷却した。過酢酸(酢酸中36〜40%、6.52kg、32.6mol)を徐々に添加して、温度を40℃未満に維持した。混合物を40〜50℃に加熱し、10〜25分間撹拌した。混合物を13〜20℃に冷却し、過酢酸の第2の部分(酢酸中の36〜40%、6.51kg、32.5mol)を徐々に添加して、温度を40℃未満に維持した。混合物を40〜50℃に加熱し、10〜25分間撹拌した。混合物を20〜30℃に冷却し、過酢酸(酢酸中36〜40%、14.3kg、71.5mol)の第3の部分を徐々に添加した。混合物を48〜55℃に加熱し、変換が98.5%以上になるまで撹拌した。混合物を20〜25℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム(7.21kg、37.9mol)及び水(46L)の混合物を徐々に添加して、温度を35℃未満に維持した。
1−(7−ヒドロキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン
メタノール中のナトリウムメトキシド(30%、64.2mL、0.34mol)を、25〜30℃の1−(7−メトキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン(50.0g、0.178mol)のジメチルホルムアミド(250mL)溶液に添加した。次に、1−ドデカンチオール(64.88mL、0.271mol)を25〜30℃で添加し、混合物を3時間95〜100℃に加熱した。反応混合物を25〜30℃に冷却し、水酸化ナトリウム(水中28%、50mL)及び水(250mL)を添加した。得られた混合物を約30分間撹拌し、次に、混合物をトルエン(250mL)で3回抽出した。水溶液を約pH6まで塩酸(6M)で酸性化し、酢酸エチル(250mL)で4回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブライン(250mL)で4回洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して約50mLまで濃縮した。ヘプタン(300mL)を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物を濾過で単離し、ヘプタン(100mL)で洗浄し、乾燥させた。収量44.3g(93%)。NMRは、実施例1のステップ(2a)からの生成物のNMRに対応した。
1−(7−ヒドロキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン
水酸化ナトリウム(31.4g、0.785mol)を、25〜30℃の1−(7−メトキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン(15.0g、53.5mmol)のEtOH(500mL)溶液に添加した。次に、1−ドデカンチオール(197mL、0.87mol)を25〜30℃で添加し、混合物を加熱還流し、24時間撹拌した。次に、反応混合物から、真空下で300mlの溶媒を除去した。次に、残りのスラリーに、水(500ml)を添加した。次に、得られた溶液をトルエン(500ml)で抽出した。次に、有機相を廃棄し、残りの水相を塩酸(1M)で約pH3〜5に酸性化した。生成物を濾過で単離し、水(2x100mL)で洗浄し、60℃で真空乾燥させた。収量93.0g(98%)。NMRは、実施例1のステップ(2a)からの生成物のNMRに対応した。
1−(7−ヒドロキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン
水酸化ナトリウム(4.7g、117.7mmol)を、25〜30℃の1−(7−メトキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン(100.0g、0.357mol)の1−プロパノール(75mL)溶液に添加した。次に、25〜30℃の1−ドデカンチオール(29.5mL、123.1mmol)を添加し、混合物を加熱還流し、6時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。次に、水(75ml)を反応混合物に添加し、次に、トルエン(2x75ml)で2回抽出した。次に、有機相を廃棄し、残りの水相を塩酸(1M)で約pH3〜5に酸性化した。生成物を濾過で単離し、水(2x50mL)で洗浄し、60℃で真空乾燥させた。収量11.3g(79%)。NMRは、実施例1のステップ(2a)からの生成物のNMRに対応した。
1−[7−(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル]エタノン
1−(7−ヒドロキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン(221.6g、0.8322mol)、炭酸カリウム(161.3g、1.167mol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(292.0g、1.915mol)、ジメチルホルムアミド(1.50L)、及び水(500mL)の混合物を5リットルの反応フラスコ中で撹拌し、106〜111℃に徐々に加熱し、ガス発生は、約78℃から観察された。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を106〜111℃で約2時間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、水(1.00L)を30〜32℃で徐々に添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら、さらに6℃に冷却した。粗生成物を濾過で単離し、水で洗浄した。
1−[7−(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル]エタノン
水酸化ナトリウム(6.16g、154mmol)を水(40mL)に溶解させ、溶液を氷水浴で冷却しながら撹拌した。1−(7−ヒドロキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン(2.00g、7.51mmol)及びアセトニトリル(20mL)を添加し、冷却しながら撹拌を続けた。ジエチルブロモジフルオロメチルホスホナート(2.67mL、15.0mmol)を6℃で一度に添加し、冷却しながら撹拌を約20分間続けた。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で約21時間撹拌した。
1−[7−(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル]エタノン
水酸化ナトリウム(301g、7.52mol)を水(2.0L)と共に撹拌し、得られた溶液を氷水浴で冷却した。1−(7−ヒドロキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン(100.1g、0.3757mol)及びアセトニトリル(1.0L)を添加した。ブロモジフルオロホスホン酸ジエチル(150.5g、0.5637mol)を、反応混合物中に15〜20℃の温度で約40分間にわたって徐々に添加した。撹拌を15〜20℃でさらに約2時間続けた。相を分離させた。
1−[7−(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル]エタノン
110℃の反応温度でDMF(8.2mL)及び水(3.6mL)中の炭酸カリウム(1.45g、10.5mmol)の混合物に、1−(7−ヒドロキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エタノン(2.0g、7.51mmol)及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(2.86g、18.8mmol)のDMF(6.2mL)溶液を2〜4時間にわたって添加した。添加の完了後、反応混合物をさらに60分間撹拌した。次に、反応温度を70℃に下げ、0.5MのNaOH水溶液(10mL)を反応混合物に添加した。
2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−[7−(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル]エタノン
ジメチルホルムアミド(128mL)及びtert−ブタノール(298mL)を好適な反応器に入れた後、カリウムtert−ブトキシド(81.4g、726mmol)を添加した。カリウムtert−ブトキシドが溶解するまで、混合物を撹拌した。
1−(7−ヒドロキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル)エテノンの調製
好適な反応容器を窒素でフラッシュした。窒素の流れを一時的に停止させ、1−(7−メトキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロ−チオピラン]−4−イル)エテノン(1.00kg、3.57mol)、続いて、エタノール(2.5L)、水酸化ナトリウム(314g、7.85mol、2.2当量)、及び1−ドデカンチオール(1.66kg、8.2mol、2.3当量)を反応容器に入れた。反応混合物を撹拌しながら還流状態に加熱し、この温度を22〜24時間維持した。
撹拌を停止させ、相を分離させた。
水相をトルエン(2x1.5L)で2回洗浄した。
炭酸カリウム(3.12kg、22.6mol、1.4当量)及びDMF(15.8kg)を好適な反応容器(#1)に添加した。懸濁液を20〜25℃で撹拌し、容器及び混合物を20〜25℃で少なくとも1時間窒素でフラッシュした。
ステップ1:アセトニトリル(15.0体積)及び水(0.1体積)中の4−ピリジノール(1.0当量)の撹拌溶液を40℃に加熱し、次に、40〜55℃のN−クロロスクシンアミド(2.2当量)を少しずつ添加した。反応混合物を45〜55℃で6〜8時間撹拌し、反応の進行をHPLCで監視した。反応の完了後、反応物を冷却し、3〜4時間撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリル(1x2.0体積)及び水(5.0体積+2.0体積)で洗浄した。生成物をオーブン内で恒量まで乾燥させた。
DMF(5L)を反応容器に添加し、続いて、効率的な撹拌時に、カリウムtert−ブトキシド(0.92L、0.8mol、2.6当量)を少しずつ添加した。混合物を不活性雰囲気下、20〜25℃で一晩撹拌した。
カリウムtert−ブトキシドの溶液を容器(#2)に添加した。
反応容器中に2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−[7−(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−テトラヒドロチオピラン]−4−イル]エタノン(16.1kg、34.8mol、1当量)及び氷酢酸(33.8kg)を入れた。懸濁液を15〜20℃に冷却した。過酢酸(36〜40%、20.5kg、104.7mol、3.01当量)を混合物に少しずつ添加した。混合物を60℃に加熱し、12〜24時間撹拌した。
Claims (24)
- 式(I)の化合物
(1)式(II)の化合物
(2a)前記式(IV)の化合物
(3’)前記式(VI)の化合物
(4)前記式(IX)の化合物を、式(X)のピリジン化合物
(5)前記得られた式(XI)の化合物を酸化して、前記式(I)の化合物
- ステップ(2a)における前記金属水酸化物が、NaOHである、請求項1に記載の方法。
- ステップ(2a)における前記反応が、NaOH、1−ドデカンチオール、及びエタノールを使用して実施される、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ(2a)における前記反応が、NaOH、1−ドデカンチオール、及び1−プロパノールを使用して実施される、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ(3’)において、前記化合物が、高温のDMF中のTFAの使用及びその後のNaOH水溶液での処理による除去で単離される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、高温のDMF中のMSAの使用及びその後のKOH水溶液での処理による除去で単離される、請求項5に記載の方法。
- ステップ(4)における前記反応が、DMF/tBuOH溶媒中で且つ塩基としてtert−BuOKを使用して行われる、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- DMF/tBuOHの前記溶媒が、30/70v/v混合物である、請求項7に記載の方法。
- ステップ(5)において、式(I)の前記化合物が、前記濃縮反応混合物から直接結晶化される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、CHF2である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 各Q及び各Qxが、クロロである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(1)では、前記酸触媒が、シリケート物質Montmorillonite K10である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1の方法により得られた式(I)の化合物
- 式(I)の化合物
- ステップ(2a)における前記金属水酸化物が、NaOHである、請求項14に記載の方法。
- ステップ(2a)における前記反応が、NaOH、1−ドデカンチオール、及びエタノールを使用して実施される、請求項14に記載の方法。
- ステップ(2a)における前記反応が、NaOH、1−ドデカンチオール、及び1−プロパノールを使用して実施される、請求項14に記載の方法。
- 式(I)の化合物
- ステップ(3’)における前記化合物が、高温のDMF中のTFAの使用及びその後のKOH水溶液での処理による除去で単離される、請求項18に記載の方法。
- ステップ(3’)における前記化合物が、高温のDMF中のMSAの使用及びその後のNaOH水溶液での処理による除去で単離される、請求項18に記載の方法。
- 式(I)の化合物
- DMF/tBuOHの前記溶媒が、30/70v/v混合物である、請求項21に記載の方法。
- 式(I)の化合物
- グラフ1から明らかなX線粉末回折パターンを有する2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−4−イル)−1−[7−(ジフルオロメトキシ)−1’,1’−ジオキソ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−チアン]−4−イル]エテノンの結晶形(E)。
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