CN102731489B - 一种依折麦布关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种依折麦布关键中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102731489B
CN102731489B CN201110090154.0A CN201110090154A CN102731489B CN 102731489 B CN102731489 B CN 102731489B CN 201110090154 A CN201110090154 A CN 201110090154A CN 102731489 B CN102731489 B CN 102731489B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ezetimibe
fluorophenyl
phenyl
butyryl
dioxolane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110090154.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102731489A (zh
Inventor
赵世明
吴学丹
罗振福
蔡金刚
李玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU DEYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Original Assignee
JIANGSU DEYUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU DEYUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd filed Critical JIANGSU DEYUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201110090154.0A priority Critical patent/CN102731489B/zh
Publication of CN102731489A publication Critical patent/CN102731489A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102731489B publication Critical patent/CN102731489B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明是关于制备依折麦布关键中间体(S)‑3‑{(R)‑2‑(S)‑4‑苄氧苯基‑[4‑氟苯基胺‑甲基]‑4‑[2‑(4‑氟苯基)‑[1，3]二氧杂环戊烷‑2‑基]‑丁酰}‑4‑苯基‑噁唑烷‑2‑酮(V)方法的改进，应用改进后的方法以戊二酸酐为原料，经过九步反应，即得到目标产物依折麦布。使用本发明的方法制备依折麦布较以往的方法，缩短了反应步骤，简化了操作，提高了产品收率，解决了依折麦布工业化生产困难的问题。

Description

一种依折麦布关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为制备依折麦布关键中间体方法的改进。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)是由先灵葆雅(Schering-Plough)制药公司和默克(Merck)公司联合开发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月首次在德国上市，同期在美国上市。本品是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。商品名：“益适纯”(EZETROL)。化学名为(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-〔(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基〕-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。
其作用机制是抑制来源于食物的肠内胆固醇吸收，降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，降低血浆胆固醇水平。可应用于各型高脂血症，尤其适用于对他汀类药物效果不佳或不能耐受的病人，以及一些遗传性和药源性高脂血症患者。2005年市场销售额达7.9亿美元，目前已成为降血脂药市场上的重磅炸弹药物，市场前景广阔。所以开发生产该药物将有重要的社会效益及巨大的经济效益。
在文献CN1050830C、CN101346349A及US2009227786A中均报道了依折麦布化学合成方法。由于该药的化学结构中存在3个手性中心，合成难度较大。其关键中间体(V)的合成，需首先由Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺(X)与溴苄反应制备Z-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺(XI)，再与(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(IV)反应。由于该反应过程中的中间产物稳定性差，造成中间体(V)的得率和纯度较差，影响最终产物依折麦布的收率。而且使依折麦布整体制备方法存在路线长，需十步化学反应且收率低，反应条件苛刻等，使依折麦布工业化大生产非常困难。
文献报道的依折麦布合成路线如下：
发明内容
本发明针对上述合成依折麦布工艺方法中存在的问题，改进了其关键中间体(S)-3-{(R)-2-(S)-4-苄氧苯基-[4-氟苯基胺-甲基]-4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(V)的制备方法。缩短了反应步骤，简化了操作，提高了产品收率，解决了依折麦布工业化生产困难的问题。
本方法是以(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(IV)和Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺(X)为原料，以卤代烃、苯或醚类有机溶剂为溶剂，制备目标产物(V)的方法。
合成路线如下：
原料(X)首先在氢氧化钠的作用下，酚羟基成钠盐，再与溴苄缩合，生成中间产物苄氧基化合物。中间产物苄氧基化合物在催化剂有机胺碱及钛化合物作用下，生成产物(V)。
所述催化剂有机胺碱，可以是各种有机胺，如：N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶等，优选N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
反应原料(X)与反应原料(IV)的摩尔比为2∶1～0.5∶1，优选1.2∶1～1∶1。
反应原料(X)与反应原料溴化苄的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选1∶1～1∶1.2。
反应溶剂可以是卤代烃、苯或醚类有机溶剂等，如二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙醚、二氧六环等，优选二氯甲烷或三氯甲烷。
反应的过程优选在无水体系中进行，水的存在会影响反应的效果。
反应温度为-20～100℃。
本发明的方法较以往的方法，不但缩短了反应路线，简化了操作，提高了生产效率，提高了产品收率，有利于依折麦布生产实现工业化。
下面用实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。
具体实施方式
实例1
将21.5g(0.1mol)化合物(X)溶于200mL干燥二氯甲烷，缓缓向溶液中加入NaOH 4.0g(0.1mol)，DIPEA 17g(0.15mol)，溴苄18.8g(0.11mol)，体系在回流温度下反应3小时后冷却至-15℃，氮气保护下向体系中滴加TiCl4 19.0g(0.1mol)，Ti(OEt)4 4.6g(20mmol)，化合物(IV)36.0g(0.09mol)体系在-15℃下搅拌3小时后薄层色谱检测反应基本完全，-15℃下向体系中滴加醋酸(10mL)后升至0℃，滴加2N稀硫酸(20mL)后搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得到产品化合物(V)41.0g(收率65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(δ，ppm)：7.25-7.44(m，7H)，7.02-7.16(m，7H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.72(t，J＝8.8，2H)，6.36(dd，J＝9.0，4.4Hz，2H)，5.43(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.98-5.01(m，1H)，5.01(s，2H)，4.65(t，J＝8.6Hz，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.87-3.94(m，2H)，3.69-3.75(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，1.70-1.87(m，2H)，1.27-1.36(m，1H)。
实例2
将21.5g(0.1mol)化合物(X)溶于200mL未经干燥(工业)二氯甲烷，缓缓向溶液中加入NaOH 4.0g(0.1mol)，DIPEA 17g(0.15mol)，溴苄18.8g(0.11mol)，体系在回流温度下反应3小时后冷却至-15℃，氮气保护下向体系中滴加TiCl4 19.0g(0.1mol)，Ti(OEt)44.6g(20mmol)，化合物(IV)36.0g(0.09mol)体系在-15℃下搅拌3小时后薄层色谱检测反应基本完全，-15℃下向体系中滴加醋酸(10mL)后升至0℃，滴加2N稀硫酸(20mL)后搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得到产品化合物(V)31.5g(收率50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(δ，ppm)：7.25-7.44(m，7H)，7.02-7.16(m，7H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.72(t，J＝8.8，2H)，6.36(dd，J＝9.0，4.4Hz，2H)，5.43(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.98-5.01(m，1H)，5.01(s，2H)，4.65(t，J＝8.6Hz，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.87-3.94(m，2H)，3.69-3.75(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，1.70-1.87(m，2H)，1.27-1.36(m，1H)。
实例3
将21.5g(0.1mol)化合物(X)溶于200mL干燥二氯甲烷，缓缓向溶液中加入NaOH 4.0g(0.1mol)，DIPEA 17g(0.15mol)，溴苄18.8g(0.11mol)，体系在回流温度下反应6小时后冷却至-15℃，氮气保护下向体系中滴加TiCl419.0g(0.1mol)，Ti(OEt)4 4.6g(20mmol)，化合物(IV)36.0g(0.09mol)体 系在-15℃下搅拌3小时后薄层色谱检测反应基本完全，-15℃下向体系中滴加醋酸(10mL)后升至0℃，滴加2N稀硫酸(20mL)后搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得到产品化合物(V)40.0g(收率63.4％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(δ，ppm)：7.25-7.44(m，7H)，7.02-7.16(m，7H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.72(t，J＝8.8，2H)，6.36(dd，J＝9.0，4.4Hz，2H)，5.43(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.98-5.01(m，1H)，5.01(s，2H)，4.65(t，J＝8.6Hz，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.87-3.94(m，2H)，3.69-3.75(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，1.70-1.87(m，2H)，1.27-1.36(m，1H)。

Claims (1)

1.一种依折麦布关键中间体的制备方法，其特征在于，将21.5g Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺溶于200mL干燥二氯甲烷，缓缓向溶液中加入NaOH 4.0g，DIPEA 17g，溴苄18.8g，体系在回流温度下反应3小时后冷却至-15℃，氮气保护下向体系中滴加TiCl4 19.0g，Ti(OEt)44.6g，(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1,3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮36.0g体系在-15℃下搅拌3小时后薄层色谱检测反应基本完全，-15℃下向体系中滴加醋酸10mL后升至0℃，滴加2N稀硫酸20mL后搅拌30分钟；用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤；将有机相浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得到产品(S)-3-{(R)-2-(S)-4-苄氧苯基-[4-氟苯基胺-甲基]-4-[2-(4-氟苯基)-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮41.0g。
CN201110090154.0A 2011-04-11 2011-04-11 一种依折麦布关键中间体的制备方法 Active CN102731489B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110090154.0A CN102731489B (zh) 2011-04-11 2011-04-11 一种依折麦布关键中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110090154.0A CN102731489B (zh) 2011-04-11 2011-04-11 一种依折麦布关键中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102731489A CN102731489A (zh) 2012-10-17
CN102731489B true CN102731489B (zh) 2016-10-26

Family

ID=46987869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110090154.0A Active CN102731489B (zh) 2011-04-11 2011-04-11 一种依折麦布关键中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102731489B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107488190B (zh) * 2016-06-10 2021-07-02 山东新时代药业有限公司 一种依折麦布中间体及其制备方法
EP4357333A1 (en) * 2021-06-17 2024-04-24 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Hybutimibe intermediate and preparation method therefor

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017705A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of azetidinones
WO2008089984A2 (en) * 2007-01-24 2008-07-31 Krka Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
WO2008106900A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Zentiva, A.S. Method of manufacturing (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4 -fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hyd roxyphenyl) -2-azetidinone
CN101346349A (zh) * 2005-12-20 2009-01-14 吉瑞工厂 依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体
WO2009106021A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Zentiva, K.S. Intermediates for the preparation of (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone
US20090227786A1 (en) * 2005-12-22 2009-09-10 Ana Gavalda I Escude Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe
CN101935309A (zh) * 2009-06-29 2011-01-05 上海特化医药科技有限公司 依泽替米贝的制备方法及其中间体

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017705A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of azetidinones
CN101346349A (zh) * 2005-12-20 2009-01-14 吉瑞工厂 依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体
US20090227786A1 (en) * 2005-12-22 2009-09-10 Ana Gavalda I Escude Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe
WO2008089984A2 (en) * 2007-01-24 2008-07-31 Krka Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
WO2008106900A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Zentiva, A.S. Method of manufacturing (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4 -fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hyd roxyphenyl) -2-azetidinone
WO2009106021A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Zentiva, K.S. Intermediates for the preparation of (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone
CN101935309A (zh) * 2009-06-29 2011-01-05 上海特化医药科技有限公司 依泽替米贝的制备方法及其中间体

Also Published As

Publication number Publication date
CN102731489A (zh) 2012-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kotke et al. Acid-free, organocatalytic acetalization
Prasad et al. DBSA catalyzed, one-pot three-component “on water” green protocol for the synthesis of 2, 3-disubstituted 4-thiazolidinones
EP2481742A1 (en) Preparation method of aromatic borate ester compound
CN111423394B (zh) 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法
CN102731489B (zh) 一种依折麦布关键中间体的制备方法
KR20190033570A (ko) 클로로포메이트 화합물의 제조법
US11208417B2 (en) Simple process for preparing avibactam
Akin et al. Overcoming the challenges of making a single enantiomer N-1 substituted tetrazole prodrug using a tin-mediated alkylation and enzymatic resolution
CN105949118A (zh) 一种2-芳基喹啉衍生物的制备方法
CN106188044A (zh) 一种碘催化的3‑芳硫基咪唑并[1,5‑a]N‑杂环化合物的合成方法
EP1466905B1 (en) Process for producing optically active oxoheptenoic acid ester
US10385087B1 (en) Xylose derivatives and process for preparation thereof
CN107382858B (zh) 系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用
CN104829553A (zh) 一种合成2,4-二取代苯并噻唑的新方法
CN103804283B (zh) 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法
CN109134351B (zh) S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法
CN111205202A (zh) 一种含季碳中心的对称偕二氟烯烃衍生物及其合成方法
CN110283129A (zh) 一种合成全碳基取代嘧啶衍生物的方法
CN107793381B (zh) 3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇及其中间体的制备方法
CN105294501A (zh) 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法
CN111592520A (zh) 一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用
CN112159344B (zh) 一种1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法
Ashcroft et al. Development of a Cost-Efficient Process Toward a Key Synthetic Intermediate of the EZH2 Inhibitor PF-06821497
FR2977253A1 (fr) Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene
JP2012162464A (ja) Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JIANGSU DEYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20140922

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 300193 NANKAI, TIANJIN TO: 300073 NANKAI, TIANJIN

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20140922

Address after: 300073 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308

Applicant after: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research

Applicant after: JIANGSU DEYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308

Applicant before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research

C53 Correction of patent for invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 300073 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308

Applicant after: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH CO., LTD.

Applicant after: JIANGSU DEYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 300073 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308

Applicant before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research

Applicant before: JIANGSU DEYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH TO: TIANJIN PHARMACEUTICAL INSTITUTE CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant