CN112159344B - 一种1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,3‑二甲基‑3‑羟甲基吲哚啉‑2‑酮化合物的合成方法。该方法是将N‑甲基‑N‑芳基‑丙烯酰胺与单过硫酸氢钾在乙腈介质中进行环氧化‑分子内付克烷基化串联反应生成1,3‑二甲基‑3‑羟甲基吲哚啉‑2‑酮化合物；该方法具有条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法，特别涉及一种在无金属、无外加质子酸条件下，单过硫酸氢钾促进N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺发生环氧化-分子内付克烷基化串联反应合成1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
吲哚啉-2-酮是多种天然产物的核心结构骨架，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物和合成药物分子之中，具有广泛的生物及药理活性。羟甲基官能团可以有效提高生物活性分子代谢稳定性和生物利用度，发展含羟甲基官能团的杂环化合物的新合成方法对于药物的研发具有重要意义。合成含羟甲基官能团的吲哚啉-2-酮对于开发利用含吲哚啉-2-酮骨架的药物分子具有积极的研究意义。N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺是一种在廉价易得的丙烯酰胺衍生物，是合成化学和药物化学广泛使用的一种合成中间体。
但是目前为止，善未见文献报道以廉价易得的N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺为原料直接合成羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的方法。
发明内容
针对现有技术并未见报道1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法，本发明的目的是在于提供一种N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺在单过硫酸氢钾促进作用下发生环氧化-分子内付克烷基化串联反应合成1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的方法，该方法无需外加过渡金属催化和酸添加剂，在温和条件下高收率获得1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物，且原料廉价易得，成本低，反应条件简单安全，环境友好，有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法，该方法是N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺与单过硫酸氢钾在乙腈介质中进行环氧化-分子内付克烷基化串联反应生成1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物；
所述N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺具有式1结构：
所述1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物具有式2结构：
其中，
R为氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或卤素取代基。
本发明的R取代基主要是由N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺引入的基团，其为常见的取代基团，取代基在苯环上的取代位置不限，常见的取代基如烷基取代基、烷氧取代基、卤素取代基等等。烷基取代基的烷基链长短对反应影响不大，常见的烷基取代基为C1～C5的烷基，具体如甲基、乙基、丙基等等，在碳原子数为3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等；烷氧取代基的烷链长短不受限制，常见的烷氧基取代基为C1～C5的烷氧基，具体如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等，在碳原子数为3以上的烷氧基还包括同分异构体，如带支链的烷氧基，具体如异丁氧基等；卤素取代基，如氟、氯、溴或碘取代基。
作为一个优选的方案，所述单过硫酸氢钾为N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺摩尔量的1.2～2倍。单过硫酸氢钾的比例过低，目标产物收率明显降低，单过硫酸氢钾的比例过高，目标产物收率提高不明显。
作为一个优选的方案，N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺在乙腈介质中的浓度为0.1～0.5mol/L。
作为一个优选的方案，所述环氧化-分子内付克烷基化串联反应的反应温度为80～100℃，反应时间为18～30小时。进一步优选，所述环氧化-分子内付克烷基化串联反应的反应温度为85～95℃，反应时间为22～26小时。反应温度过低，主要是原料反应不完全导致收率偏低，如反应温度降低至80℃，反应24小时后，收率降低至54％左右，而反应温度过高，可能是副反应增加而导致目标产物收率降低，如反应温度升高至100℃，反应24小时后，收率降低至66％左右，而反应温度在90℃附近可以获得较高收率。
本发明由单过硫酸氢钾促进的N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺的环氧化-分子内付克烷基化串联反应的路线如下：
本发明还提出了合理的反应机理，以单过硫酸氢钾促进的N-甲基-N-苯基丙烯酰胺的环氧化-分子内付克烷基化串联反应的影响为例进行具体说明。加热条件下，单过硫酸氢钾作为氧化剂氧化N-甲基-N-苯基丙烯酰胺(1)的烯基发生环氧化反应生成环氧中间体2和硫酸氢钾；硫酸氢钾的质子活化环氧中间体生成中间体3，促使其发生分子内付克烷基化反应生成中间体4；最后，中间体4发生脱氢芳构化得到目标产物羟甲基吲哚啉-2-酮化合物(5)
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明的单过硫酸氢钾具有双重作用，同时作为氧化剂和酸促进剂；
2)本发明无需过渡金属催化剂、无需外加酸添加剂；
3)本发明的N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺选择性广，官能团兼容性好；
4)本发明的两种原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，具有优秀的应用价值。
附图说明
图1为1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的核磁氢谱；
图2为1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的核磁碳谱。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下反应作为标准反应条件：
具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加N-甲基-N-苯基丙烯酰胺(0.6mmol)、单过硫酸氢钾，溶剂(3mL)。所得混合液在加热条件下搅拌反应，薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为24小时。反应结束后，核磁粗谱分析产率。
对照实施例：
以下表格中对照实验组1～13均按以上反应方程式反应，不同反应条件下的产物收率如下表：
上表中实验组1～8考察了反应介质对单过硫酸氢钾促进的N-甲基-N-苯基丙烯酰胺的环氧化-分子内付克烷基化串联反应的影响，通过实验表明反应介质是该反应能否进行的关键。采用二氯乙烷作为反应介质，可以得到微量的目标产物；采用甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃和苯甲腈等常见的有机溶剂作为反应介质，反应几乎都不能进行，实验显示乙腈是该反应的最佳反应介质，具有不可替代性。
上表中实验组1、9～10考察了单过硫酸氢钾的使用量对单过硫酸氢钾促进的N-甲基-N-苯基丙烯酰胺的环氧化-分子内付克烷基化串联反应的影响，通过实验表明1.5化学当量的使用量是该反应的单过硫酸氢钾最佳使用量，而单过硫酸氢钾用量过低都不利于反应的进行，而用量过高目标参数收率增加不明显。
上表中实验组1、11～12考察了反应温度对单过硫酸氢钾促进的N-甲基-N-苯基丙烯酰胺的环氧化-分子内付克烷基化-串联反应的影响，通过实验表明90℃是该反应的最佳反应温度。反应温度过低，主要是原料反应不完全导致收率偏低，如反应温度降低至80℃，反应24小时后，收率降低至54％，而反应温度过高，可能是副反应增加而导致目标产物收率降低，如反应温度升高至100℃，反应24小时后，收率降低至66％，而反应温度在90％附近可以获得较高收率。
上表中实验组13考察了单过硫酸氢钾对单过硫酸氢钾促进的N-甲基-N-苯基丙烯酰胺的环氧化-分子内付克烷基化串联反应的影响，通过实验表明无单过硫酸氢钾条件下反应不能发生，说明单过硫酸氢钾对于该反应是必要条件。
实施例1～4
以下实施例1～4均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：
具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加N-甲基-N-芳基丙烯酰胺(0.6mmol)、单过硫酸氢钾(0.9mmol)，乙腈(3mL)。所得混合液在90℃条件搅拌反应，薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为24小时。反应结束后，旋转蒸发器浓缩萃取液，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，采用硅胶进行柱色谱纯化。
实施例1
化合物1，产率78％，1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮；
3-(hydroxymethyl)-1,3-dimethylindolin-2-one；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.85(d,J＝10.8Hz,1H),3.74(d,J＝10.8Hz,1H),3.22(s,3H),2.38(s,1H),1.40(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ180.0,143.6,131.8,128.3,122.7,122.7,108.3,67.6,49.9,26.2,19.0；
HRMS(ESI)m/z Calcd for C11H13NO2 +[M+]:191.0946；found:191.0948.
实施例2
化合物2，产率82％，3-(hydroxymethyl)-1,3,5-trimethylindolin-2-one；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(d,J＝10.8Hz,1H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),3.21(s,3H),2.35(s,3H),1.40(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ179.9,141.2,132.4,131.7,128.6,123.6,108.1,67.7,49.9,26.2,21.1,19.0；
HRMS(ESI)m/z Calcd for C12H15NO2 +[M+]:205.1103；found:205.1107.
实施例3
化合物3，产率86％，3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-1,3-dimethylindolin-2-one；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ6.83(s,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),3.21(s,3H),2.32(s,1H),1.41(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ179.6,156.2,137.0,133.1,112.2,110.5,108.6,67.6,55.8,50.2,26.3,19.1；
HRMS(ESI)m/z Calcd for C12H15NO3 +[M+]:221.1052；found:221.1056.
实施例4
化合物4，产率76％，5-bromo-3-(hydroxymethyl)-1,3-dimethylindolin-2-one；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.43(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(d,J＝10.9Hz,1H),3.75(d,J＝10.9Hz,1H),3.21(s,3H),2.01(s,1H),1.39(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ179.2,142.7,133.9,131.2,126.1,115.5,109.7,67.4,50.2,26.3,18.9；
HRMS(ESI)m/z Calcd for C11H12BrNO2 +[M+]:269.0051；found:269.0053。
Claims (5)
1.一种1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法，其特征在于：N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺与单过硫酸氢钾在乙腈介质中进行环氧化-分子内付克烷基化串联反应生成1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物；
所述N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺具有式1结构：
所述1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物具有式2结构：
其中，
R为氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或卤素取代基。
2.根据权利要求1所述的一种1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法，其特征在于：所述单过硫酸氢钾的用量为N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺摩尔量的1.2～2倍。
3.根据权利要求1所述的一种1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法，其特征在于：N-甲基-N-芳基-丙烯酰胺在乙腈介质中的浓度为0.1～0.5mol/L。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法，其特征在于：所述环氧化-分子内付克烷基化串联反应的反应温度为80～100℃，反应时间为18～30小时。
5.根据权利要求4所述的一种1,3-二甲基-3-羟甲基吲哚啉-2-酮化合物的合成方法，其特征在于：所述环氧化-分子内付克烷基化串联反应的反应温度为85～95℃，反应时间为22～26小时。
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| Synthesis of Dichlorocyanomethyl-Functionalized Oxindoles by Cascade Reactions Initiated by Copper(I)-Catalytically Generated Dichlorocyanomethyl Radical;Fengrui Che，等;《Adv. Synth. Catal.》;20201001;第362卷;5020-5025 * |
| Synthesis of hydroxyl-containing oxindoles and 3,4-dihydroquinolin-2-ones through oxone-mediated cascade arylhydroxylation of activated alkenes;Ming-Zhong Zhang,等;《Green Chemistry》;20201021;第22卷;8369-8374 * |
| Synthesis of Quaternary 3,3-Disubstituted 2-Oxindoles from 2-Substituted Indole Using Selectfluor;Xiaojian Jiang，等;《Org. Lett.》;20160613;第18卷;3154-3157 * |
| Transition-Metal-Free Oxidative Aminooxyarylation of Alkenes: Annulations toward Aminooxylated Oxindoles;Ming-Zhong Zhang，等;《J. Org. Chem.》;20180205;第83卷;2369-2375 * |
| Transition-Metal-Free Synthesis of Carbonyl-Containing Oxindoles from N-Arylacrylamides and α-Diketones via TBHP- or Oxone- Mediated Oxidative Cleavage of C(sp2)-C(sp2) Bonds;Ming-Zhong Zhang，等;《J. Org. Chem.》;20151021;第80卷;10777-10786 * |
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