CN110642798A

CN110642798A - 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法

Info

Publication number: CN110642798A
Application number: CN201911091349.XA
Authority: CN
Inventors: 何卫民; 彭莎; 龚绍峰; 王峥; 丁满花
Original assignee: Hunan University of Science and Engineering
Current assignee: Hunan University of Science and Engineering
Priority date: 2019-11-10
Filing date: 2019-11-10
Publication date: 2020-01-03
Anticipated expiration: 2039-11-10
Also published as: CN110642798B

Abstract

本发明公开了N‑取代‑1,4‑二氢‑2,3‑喹喔啉二酮化合物绿色合成方法，在DL‑α‑生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸水溶液中，过硫酸铵与N‑取代喹喔啉‑2(1H)‑酮衍生物反应，生成N‑取代‑1,4‑二氢‑2,3‑喹喔啉二酮化合物；反应结束后，乙酸乙酯萃取反应物，真空干燥得到高纯度的目标产物。DL‑α‑生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸溶液水溶液可以至少循环使用5次以上。该方法产物选择性好、收率高，分离过程简单，原料成本低，对环境友好，有利于工业化生产应用。

Description

一种N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法

技术领域

本发明属于杂环有机物合成领域，具体涉及一种N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法。

背景技术

N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物是药物研究领域的常用药效团，该母体结构的衍生物具有多种生理、药理活性，被广泛用作抗癌药物、抗肿瘤药物、抗菌药物等，是一类潜在的多用途先导化合物，具有广泛的开发应用前景。目前该类化合物的合成方法通常是通过N-取代邻苯二胺和草酰氯(或衍生物)的环加成反应合成(J.Med.Chem.1985,28,363-3666；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,4790-4793)，但是该类方法的存在以下不足：反应收率中等至良好，反应条件苛刻，需要使用高温反应条件或者是采用过量的强碱作为反应促进剂，使用有毒的含氯溶剂(邻二氯苯，二氯甲烷等)作为反应介质，繁琐的酸碱中和后处理等。

发明内容

针对现有的N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物合成方法存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法，该方法高收率，低成本，环境友好，有利于工业化生产应用。

本发明技术方案为：

一种N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物绿色合成方法，将具有式1结构式的N-取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物和过硫酸铵在包含式2结构式的助剂水溶液、含氧气氛下进行一锅反应，获得具有式3结构的N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物；

所述的Ar为芳基；

所述的R¹选自H、C₁～C₁₀的烷基、C₂～C₁₀的烯烃基、C₂～C₁₀的炔烃基、苄基、C₂～C₁₀的酯基或芳基；

所述的n为10～100的整数。

本发明技术方案，首次提出由N-取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物和过硫酸铵通过加成消去反应一步合N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物(目的产物)。

本发明研究发现，严格控制过硫酸铵作为氧化剂以及氧供体，且配合对反应溶剂体系的特殊控制，方能意外地高转化率低获得所述的目的产物。

本发明中，所述的Ar指和哌嗪环

并合的芳香基团。优选为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构。所述的五元杂环芳基中的杂原子例如为N、O或S；六元杂环芳基中的杂原子N；所述的杂原子的数量可以为1个或以上。例如，五元杂环芳基、六元杂环芳基可以为呋喃环、噻吩环、吡喃环、噻唑环、吡唑环、吡啶环、嘧啶环等。所述的多环芳基结构例如为萘、嘧啶、吲哚等等。

所述的苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基、多环芳基结构的芳香环上含有取代基，所述的取代基为烷烃基、烷氧基、卤素、三氟甲基硝基中的至少一种。

本发明中，R¹选自H、C₁～C₁₀的烷基(如甲基、乙基、丙基、辛基等直链烷基，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基、异辛基等)、C₂～C₁₀的烯烃基(可以是含一个或一个以上烯烃的脂肪链，如乙烯基、丙烯基等)、C₂～C₁₀的炔烃基(可以是含一个或一个以上炔基的脂肪链，如乙炔基、丙炔基等)、苄基、C₂～C₁₀的酯基(甲氧酰基、乙氧酰基、丁氧酰基等等)或苯基。

作为优选，所述的N-取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物具有式1-A、式1-B、式1-C结构式的化合物；

所述的X为N、O或S；所述的Y为N或CH；所述的R²选自H、C₁～C₁₀的烷基(如甲基、乙基、丙基、辛基等直链烷基，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基、异辛基等)、卤素(如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、C₂～C₁₀的酰基(甲酰基、乙酰基、丙酰基等等)、C₂～C₁₀的酯基(甲氧酰基、乙氧酰基、丁氧酰基等等)、三氟甲基或硝基。

本发明中，以所述的过硫酸铵作为氧化剂以及氧供体。

作为优选，过硫酸铵的用量为N-取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的两倍以上，优选为2～3倍；进一步优选为2.5～3倍；最优选为2.5倍。

研究发现，采用过硫酸铵作为氧化剂以及氧供体，其和所述的助剂存在意外的协同性，能够意外地显著改善一锅反应效果。本发明研究也发现，其他类型的氧化剂甚至是过硫酸盐存难于产生这种协同性。

作为优选，所述的反应助剂的结构式为

(DL-α-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸：TPGS-750-M)。

包含式2结构式的助剂水溶液中，式2化合物的重量含量可以为1～10％；优选为1～2％。

本发明研究发现，所述的反应体系可以循环使用，且能够意外地保证循环收率稳定性。

所述的含氧气氛为空气气氛。本发明所述的一锅反应，无需苛刻的条件，可以在空气气氛下一锅反应。

作为优选，一锅反应温度的温度为60℃以上，进一步优选为60～80℃。

作为优选，反应时间例如为3～15小时。

本发明中，所述的以Ar为苯环为例，反应线路为：

以Ar为苯环为例，本发明的合理的反应机理为：过硫酸铵提供阴离子自由基(由过硫酸铵阴离子裂解原位产生)与N-取代喹喔啉-2(1H)-酮加成以形成自由基A。自由基A与水分子结合的得到自由基中间体B同时脱去硫酸氢根阴离子，硫酸根阴离子自由基与中间体B反应得到中间体C并脱去硫酸氢阴离子。中间体C易互变异构成稳定的N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮(2)。

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明首次由N-取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物和过硫酸铵通过加成消去反应一步合N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物。

2)本发明采用过硫酸铵为氧化剂和氧源，具来源易得，价格低廉；

3)本发明采用2wt％TPGS-750-M/H₂O作为反应介质，不仅环境友好，还可以多次使用，成本低。

4)本发明对喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的选择性广，官能团兼容性好，易于各种基团修饰；

5)本发明的产物通过萃取既可得到高纯度的产物，反应处理成本低；

6)本发明不使用过渡金属和各种酸碱添加剂，反应选择性高，产物易分离提纯。

附图说明

图1为N-甲基-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮的核磁氢谱图；

图2为N-甲基-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮的核磁碳谱图；

图3实施例12的反应溶剂循环数据图。

具体实施方式

以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

对照实施例：

以下对照实验组1～15均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物(0.25mmol)、氧化剂(Oxidant；如表1)、溶剂(Solvent；1mL)所得混合液在空气条件下加热搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，一般反应时间为12小时。反应结束后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取反应物，无水硫酸钠干燥萃取液，核磁粗谱分析产率。

上表中实验组1～7考察了反应介质对N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮C-3羟基化反应的影响，通过实验表明2wt％TPGS-750-M/H₂O是该反应最佳反应介质。

上表中实验组7、8～11考察了各种氧化剂对N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮C-3羟基化反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于氧化剂的种类非常敏感，只有使用过硫酸铵才能得到理想的产物收率。

上表中实验组7、12～13考察了过硫酸铵用量对N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮C-3羟基化反应的影响，通过实验表明过硫酸铵的最佳摩尔用量为2.5当量，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

上表中实验组7、14～15考察了反应温度对N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮C-3羟基化反应的影响，通过实验表明60℃是该反应最适宜反应温度，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

实施例1～11

以下实施例1～11均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加N-取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物(1mmol)、过硫酸铵(2.5mmol)、2wt％TPGS-750-M(水溶液)(2mL)所得混合液在空气条件下，60℃加热搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，一般反应时间为12小时。反应结束后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取反应物，无水硫酸钠干燥萃取液，旋转蒸发器浓缩滤液，真空干燥即得2,3-二羟基喹喔啉化合物纯品。

实施例1

methylquinoxaline-2,3(1H,4H)-dione(2a)

Yellow solid(80.1mg,91％yield)；mp 285–286℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝11.98(s,1H),7.37–7.34(m,1H),7.22–7.17(m,3H),3.52(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝155.7,154.0,127.7,126.0,124.0,123.7,115.8,115.5,30.1.

实施例2

1-allylquinoxaline-2,3(1H,4H)-dione(2b)

Yellow solid(84.8mg,84％yield)；mp 273–274℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝12.04(s,1H),7.27–7.25(m,1H),7.21–7.14(m,3H),5.94–5.87(m,1H),5.18–5.13(m,2H),4.76–4.74(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝155.5,154.1,132.0,126.7,126.2,124.0,123.6,117.4,116.1,115.9,44.9；HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₁H₁₁N₂O₂[M+H]⁺:203.0815,found 203.0812.

实施例3

1-(prop-2-yn-1-yl)quinoxaline-2,3(1H,4H)-dione(2c

Yellow solid(94.0mg,94％yield)；mp 276–278℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝12.11(s,1H),7.41–7.39(m,1H),7.25–7.20(m,3H),4.94(d,J＝2.4Hz,2H),3.28(t,J＝2.0Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝155.3,154.0,126.3,126.2,124.7,124.0,116.5,116.0,78.7,75.7,32.6；HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₁H₉N₂O₂[M+H]⁺:201.0659,found 201.0652.

实施例4

ethyl 2-(2,3-dioxo-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)acetate(2d

Yellow solid(102.9mg,83％yield)；mp 272–274℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝12.25(s,1H),7.38–7.36(m,1H),7.31–7.22(m,3H),5.05(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝168.0,155.7,153.7,126.8,125.9,124.4,123.8,116.3,115.3,61.8,44.6,14.5；HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₂H₁₃N₂O₄[M+H]⁺:249.0870,found 249.0866.

实施例5

1-phenylquinoxaline-2,3(1H,4H)-dione(2e

Yellow solid(109.5mg,92％yield)；mp>300℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝12.07(s,1H),7.65–7.61(m,2H),7.58–7.54(m,1H),7.40–7.38(m,2H),7.24(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),7.00–6.96(m,1H),6.31(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝0.8Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝155.6,154.7,137.0,130.6,129.5,129.1,129.0,126.1,123.9,123.3,116.0,116.0.

实施例6

7-fluoro-1-methylquinoxaline-2,3(1H,4H)-dione(2f)

Yellow solid(83.4mg,86％yield)；mp>300℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝12.06(s,1H),7.34–7.31(m,1H),7.23–7.18(m,1H),7.11–7.06(m,1H),3.53(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝158.6(J_C-F＝236.2Hz),155.7,153.5,128.9(J_C-F＝10.9Hz),122.7(J_C-F＝2.2Hz),116.9(J_C-F＝9.4Hz),110.5

(J_C-F＝23.3Hz),103.1(J_C-F＝28.4Hz),30.4；HRMS(ESI)m/z calcd.for

实施例7

methyl-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3(1H,4H)-dione(2g)

Yellow solid(102.4mg,84％yield)；mp>300℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝12.26(s,1H),7.58–7.50(m,2H),7.32–7.30(m,1H),3.55(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝155.5,154.1(q,J_C-F＝2.9Hz),129.4,124.9(q,J_C-F＝216.6Hz),124.0,123.7,120.8(q,J_C-F＝4.7Hz),116.4,112.4(q,J_C-F＝4.4Hz),30.3；¹⁹F NMR(376MHz,d⁶-DMSO)δ＝-59.9；HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₀H₈F₃N₂O₂[M+H]⁺:245.0532,found 245.0536.

实施例8

methyl 1-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-carboxylate(2h)

Yellow solid(102.9mg,88％yield)；mp>300℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝12.27(s,1H),7.77–7.74(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.54(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝166.1,155.4,154.1,130.2,127.8,125.1,124.5,116.1,116.0,52.7,30.1.

实施例9

methyl-6-nitroquinoxaline-2,3(1H,4H)-dione(2i)

Yellow solid(90.6mg,82％yield)；mp>300℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝12.31(s,1H),8.02(dd,J₁＝9.2Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),3.54(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝155.8,153.7,142.8,133.3,126.6,118.8,116.2,110.7,30.7.

实施例10

1,6,7-trimethylquinoxaline-2,3(1H,4H)-dione(2j)

Yellow solid(84.7mg,83％yield)；mp>300℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝11.86(s,1H),7.13(s,1H),6.91(s,1H),3.48(s,3H),2.25(s,3H),2.19(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝155.6,154.0,132.1,131.8,125.4,123.6,116.4,116.2,30.0,19.6,19.2.

实施例11

methylbenzo[g]quinoxaline-2,3(1H,4H)-dione(2k)

Yellow solid(97.2mg,86％yield)；mp>300℃.¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ＝12.18(s,1H),7.93–7.91(m,1H),7.84–7.80(m,2H),7.55(s,1H),7.44–7.41(m,2H),3.60(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,d⁶-DMSO):δ＝155.5,153.9,129.9,129.8,128.3,127.9,126.9,126.4,126.0,125.6,112.2,111.6,30.4；HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₃H₁₁N₂O₂[M+H]⁺:277.0815,found 277.0811.

实施例12

反应循环实验

在10mL圆底烧瓶中，依次加喹喔啉-2(1H)-酮衍生物(1mmol)、过硫酸铵(2.5mmol)、2wt％TPGS-750-M(2mL)所得混合液在空气条件下，60℃加热搅拌反应12小时，反应结束后乙酸乙酯出去反应物，合成分析收率。

在2wt％TPGS-750-M(2mL)中再次加入喹喔啉-2(1H)-酮衍生物(1mmol)、过硫酸铵(2.5mmol)，重复反应4次。

实验结果表明，2wt％TPGS-750-M可以循环使用至少5次，反应效率基本不受影响。

Claims

1.一种N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物绿色合成方法，其特征在于，将具有式1结构式的N-取代-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物和过硫酸铵在包含式2结构式的助剂水溶液、含氧气氛下进行一锅反应，获得具有式3结构的N-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物；

所述的Ar为芳基；

所述的n为10～100的整数。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的Ar为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构；所述的五元杂环芳基中的杂原子为N、O或S；六元杂环芳基中的杂原子N；所述的杂原子的数量为1个或以上。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的N-取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物具有式1-A、式1-B、式1-C结构式的化合物；

所述的X为N、O或S；所述的Y为N或CH；所述的R²选自H、C₁～C₁₀的烷基、卤素、三氟甲基、C₂～C₁₀的酰基、C₂～C₁₀的酯基、三氟甲基或硝基。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，过硫酸铵的用量为N-取代-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的两倍以上，优选为2～3倍；进一步优选为2.5～3倍；最优选为2.5倍。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，n为17。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包含式2结构式的助剂水溶液中，式2化合物的重量含量可以为1～10％；优选为1～2％。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包含式2结构式的助剂水溶液循环使用。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，含氧气氛为空气。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，一锅反应温度的温度为60℃以上，进一步优选为60～80℃。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间例如为3～15小时。