CN102066342A - 喹喔啉二酮衍生物 - Google Patents

喹喔啉二酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102066342A
CN102066342A CN2009801227397A CN200980122739A CN102066342A CN 102066342 A CN102066342 A CN 102066342A CN 2009801227397 A CN2009801227397 A CN 2009801227397A CN 200980122739 A CN200980122739 A CN 200980122739A CN 102066342 A CN102066342 A CN 102066342A
Authority
CN
China
Prior art keywords
meant
compound
atom
dihydro
quinoxaline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801227397A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102066342B (zh
Inventor
D·克拉沃
S·哈莱库-波塞克
F·莱皮法尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN102066342A publication Critical patent/CN102066342A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102066342B publication Critical patent/CN102066342B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及其中的X、Y、Z、R1、R2、R3如在权利要求1中所定义的式(I)化合物，包括其药物组合物，以及它们在治疗和/或预防糖尿病、代谢综合征、肥胖、癌症、炎症中的应用。

Description

喹喔啉二酮衍生物
发明领域
本发明涉及喹喔啉二酮衍生物，其为式(I)的AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的激活剂。
Figure BPA00001277806700011
本发明还涉及这些喹喔啉二酮的制备及其在治疗病症诸如糖尿病、代谢综合征、肥胖、癌症、炎症中的用途。
发明背景
本发明的目的是寻找具有有价值的特性的新化合物，特别是可用于制备药物的那些化合物。
本发明涉及可用于治疗和/或预防疾病诸如糖尿病、代谢综合征、肥胖、癌症、炎症的化合物。
本发明还提供了治疗可通过激活AMPK进行治疗的疾病和病症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物。
因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物，并涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，还涉及治疗所述疾病的方法，其包括给需要这类施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
出人意料地，我们发现喹喔啉二酮衍生物激活AMPK；因此，这些化合物尤其适合用于预防和治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、癌症、炎症。已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性，同时耐受性良好。它们特别是表现出AMPK激活作用。
宿主或患者可以属于任意哺乳动物种类，例如灵长类动物、特别是人，啮齿类动物；包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对于实验研究而言是有意义的，在所述研究中它们提供了用于治疗人疾病的模型。
已经充分确定AMPK是细胞能量稳态的传感器和调节物(Hardie D.G.和Hawley S.A；“AMP活化的蛋白激酶：能荷假说回顾(AMP-activatedprotein kinase：the energy charge hypothesis revisited)”Bioassays，23，1112，(2001)，Kemp B.E.等人“AMP活化的蛋白激酶、超级代谢调节物(AMP-activated protein kinase，super metabolic regulator)”，Biochem；Soc.Transactions，31，162(2003))。因升高AMP水平所致的该激酶的变构激活在细胞能量耗竭状态下发生。所致的靶酶的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致细胞代谢适应低能量状态。AMPK激活诱导的改变的净效应是抑制ATP消耗过程和激活ATP生成途径，并且因此再生ATP储备。AMPK底物的实例包括乙酰-CoA羧化酶(ACC)和HMG-CoA-还原酶(Carling D.等人，“常见二环蛋白激酶级联使脂肪酸和胆固醇生物合成的调节酶失活(A communbicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fattyacid and cholesterol biosynthesis)”，FEBS letters，223，217(1987))。ACC的磷酸化和所致抑制导致(消耗ATP的)脂肪酸合成减少，同时导致(生成ATP的)脂肪酸氧化增加。HMG-CoA-还原酶的磷酸化和所致抑制导致胆固醇合成减少。AMPK的其它底物包括激素敏感脂肪酶(Garton A.J.等人“AMP-活化的蛋白激酶引起的牛激素敏感脂肪酶的磷酸化；一种可能的抗脂解机制(phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activatedprotein kinase；A possible antilipolytic mechanism)”，Eur.J.Biochem.179，249，(1989))、甘油-3-磷酸酯酰基转移酶(Muoio D.M.等人“AMP激活的激酶交互调节肝脏和肌肉中的甘油三酯合成和脂肪酸氧化；sn-甘油3-磷酸酯酰基转移酶是新靶标的证据(AMP-activated kinase reciprocally regulatestriacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle：evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltranferase is a novel target)”，Biochem.J.，338，783，(1999))、丙二酸单酰-CoA脱羧酶(Sarah A.K.等人，“通过收缩和AMP-活化的蛋白激酶的激活剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖核苷激活大鼠骨骼肌中的丙二酸单酰-CoA脱羧酶(activation ofmalonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and theAMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-caboxamide-1-β-D-ribofuranoside)”，J.Biol.Chem.，275，24279，(2000))。
AMPK还参与调节肝脏代谢。肝脏的葡萄糖产生升高是T2D中禁食性高血糖的主要原因(Saltiel等人，“2型糖尿病的分子发病机理和治疗的新视角(new perspectives into the molecular pathogenesis and treatment oftype 2 diabetes)”，Cell，10，517-529(2001))。肝脏中的葡糖异生受多种酶调节，诸如烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。AMPK的激活抑制肝细胞瘤细胞中这些基因的转录(Lochhead等人，“5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷模拟胰岛素对2种关键葡糖异生基因PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶表达的作用(5-aminoimidazole-4-carboxamide ribosidemimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenicgenes PEPCK and glucose-6-phosphatase)”，Diabetes，49，896-903(2000))。
AMPK激活还下调葡糖异生，其作用于一些其它基因表达。这些作用可归因于其下调关键转录因子的能力，诸如SREBP-1c(Zhou G.等人，“AMP活化的蛋白激酶在二甲双胍作用机制中的作用(Role ofAMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action)”J.Clin.Invest.，108，1167(2001))、ChREBP(Kawaguchi T.等人，“脂肪酸对葡萄糖诱导的转录的节省作用的机制：通过AMP-活化的蛋白激酶调节碳水化合物反应元件结合蛋白(mechanism for fatty acids sparing effect on glucoseinduced transcription：regulation of carbohydrate response elementbinding protein by AMP-activated protein kinase)”J.Biol.Chem.277，3829)或HNF-4α(Leclerc I.等人“涉及1型青年成年型糖尿病的肝细胞核因子-4α是AMP活化的蛋白激酶的新靶标(Hepatocyte nuclear factor-4αinvolved in type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target ofAMP-activated protein kinase)”Diabetes，50，1515(2001))或者通过转录辅激活因子的直接磷酸化，诸如p300(Yang W；等人，“AMP-活化的蛋白激酶对转录的调节；p300的磷酸化阻断其与核受体的相互作用(Regulation oftranscription by AMP-activated protein kinase；Phosphorylation of p300blocks its interaction with nuclear receptors)”J.Biol.Chem.276，38341(2001))和TORC2。
AMPK被视为收缩诱导的骨骼肌葡萄糖摄取的有吸引力的候选物，因为它随AMP升高和磷酸肌酸能量储备物减少而平行地被激活(Hutber等人，“电刺激失活肌肉乙酰-CoA羧化酶并增加AMP-活化的蛋白激酶(Electrical stimulation inactivates muscle acetyl-CoA carboxylase andincreases AMP-activated protein kinase)”Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.272，E262-E66(1997))。此外，AICAR诱导的AMPK激活增加葡萄糖摄取(Merrill等人“AICA核糖核苷增加大鼠肌肉中AMP-活化的蛋白激酶、脂肪酸氧化和葡萄糖摄取(AICA Riboside increases AMP-activatedprotein kinase，fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle)”Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.273，E1107-E1112(1997))，同时伴随葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)与细胞质膜的融合(Kurth-Kraczek“5′-AMP-活化的蛋白激酶激活引起骨骼肌中GLUT4易位(5′-AMP-activated proteinkinaseactivation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle)”，Diabetes，48，2□1667-1671(1999))。在骨骼肌中过量表达激酶死亡亚基消除AICAR的作用，但是部分损害收缩刺激的葡萄糖摄取(Mu J.等人“骨骼肌中AMP-活化的蛋白激酶在收缩和缺氧调节的葡萄糖转运中的作用(A role forAMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulatedglucose transport in skeletal muscle)”，Mol.Cell.7，1085-1094(2001))。这些研究结果表明另外的途径介导收缩诱导的葡萄糖摄取，而显而易见的是AMPK介导AICAR对葡萄糖摄取的作用。
尽管广泛研究了激活AMPK的上游刺激物，仍缺乏对AMPK介导葡萄糖摄取的下游底物的研究。更多新近的报道揭示160kDa的Akt底物(AS160)是参与胰岛素刺激葡萄糖摄取的重要的Akt下游底物。除胰岛素之外，收缩和由AICAR所致的AMPK激活也与啮齿类骨骼肌中提高的AS160磷酸化有关。在来自AMPKa2敲除、g3敲除和a2-激酶死亡的小鼠的骨骼肌中响应于AICAR处理的AS160的磷酸化受损或消失(Treeback等人，“骨骼肌中AMPK-介导的AS160磷酸化依赖于AMPK催化亚基和调节亚基(AMPK-mediated AS 160 phosphorylation in skeletal muscle isdependent on AMPK catalytic and regulatory subunits)”，Diabetes(2006))。这证实了这些小鼠的骨骼肌中受损的AICAR刺激的葡萄糖摄取的研究结果(Jorgensen S.B.等人，“敲除a2但不敲除a1的5′-AMP-活化的蛋白激酶同工型消除了骨骼肌中5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1b-4呋喃核糖核苷诱导的葡萄糖摄取，但不消除收缩诱导的葡萄糖摄取(Knockout ofthe a2 but not a15′-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucoseuptake in skeletal muscle)”，J.Biol.Chem.279，1070-1079(2004))。因而，显示AS160是AMPK在介导骨骼肌中葡萄糖摄取的下游靶标。
总而言之，所有这些代谢作用提供了以下证据：AMPK抑制肝脏葡糖异生和脂质产生，同时通过增加的脂质氧化而减少肝脏脂质沉积，因而改善T2D中的葡萄糖和脂质分布。
更近以来，AMPK不仅参与调节细胞能量代谢而且参与调节全身能量代谢已经变得显而易见。已经发现源自脂肪细胞的激素——瘦蛋白导致刺激AMPK并因而导致骨骼肌中脂肪酸氧化的增加(Minokoshi Y.等人，“瘦蛋白通过激活AMP活化的蛋白激酶刺激脂肪酸氧化(leptin stimulatesfatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase)”，Nature，415，339(2002))。已经证实导致碳水化合物和脂质代谢改善的另一种源自脂肪细胞的激素——脂连蛋白刺激肝脏和骨骼肌中的AMPK(Yamanauchi T.等人，“脂连蛋白通过激活AMP-活化的蛋白激酶刺激葡萄糖利用和脂肪酸氧化(adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation byactivating AMP-activated protein kinase)”，Nature Medicine，8，1288，(2002))，Tomas E.等人，“通过ACRP30球状结构域增强的肌肉脂肪氧化和葡萄糖转运：乙酰-CoA羧化酶抑制和AMP-活化的蛋白激酶激活(Enhanced muscle fat oxidation and gfucose transport by ACRP30globular domain：Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activatedprotein kinase activation)”PNAS，99，16309，(2002))。AMPK在这些情况中的激活似乎与升高细胞AMP水平无关，反而归因于一种或多种仍待鉴定的上游激酶所致的磷酸化。
基于认识到AMPK激活的上文所提及结果，预期体内激活AMPK会产生重大有益作用。在肝脏中，减少的葡糖异生酶的表达会降低肝脏葡萄糖产量并改善总体葡萄糖稳态，并且直接抑制脂质代谢中的关键酶和/或减少其表达将增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，伴以因而所致的葡萄糖稳态改善和因肌细胞内甘油三酯蓄积减少所致的胰岛素作用改善。最后，能量支出的增加将导致体重下降。预期代谢综合征中这些作用的联合会明显地降低罹患心血管病的风险。
几项在啮齿类动物中的研究支持这种假说(Bergeron R.等人，5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1(β)-D-呋喃核糖核苷输注对纤瘦和肥胖Zucker大鼠中体内葡萄糖代谢的影响(Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-rifuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obeseZucker rats)”，Diabetes，50，1076(2001)；Song S.M.等人，5-氨基咪唑-4-二甲酰胺呋喃核糖核苷治疗改善了患有胰岛素抵抗的糖尿病(ob/ob)小鼠中的葡萄糖稳态(5-aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleosidetreatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted(ob/ob)mice)”，Diabetologia，45，56(2002)；Halseth A.E.等人，“用AICAR急性和慢性治疗ob/ob和db/db小鼠降低血糖浓度(Acute and chronictreatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucoseconcentrations)”，Biochem.and Biophys.Res.Comm.，294，798(2002)；Buhl E.S.等人，“长期AICAR施用在表现胰岛素抵抗综合征特点的大鼠中减少代谢紊乱并降低血压(Long-term AICAR administration reducesmetabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displayingfeature of the insulin resistance syndrome)”，Diabetes，51，2199(2002))。直至最近，大多数体内研究依赖于AMPK激活剂AICAR，一种ZMP的细胞可透性前体。ZMP充当胞内AMP模拟物并且当积累至足够高的水平时，能够刺激AMPK活性(Corton J.M.等人，“5-氨基咪唑-4-二甲酰胺核糖核苷，一种用于激活完整细胞中AMP-活化的蛋白激酶的特异性方法？(5-aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside，a specific method foractivating AMP-activated protein kinase in intact cells？)”，Eur.J.Biochem.，229，558(1995))。然而，ZMP也在其它酶的调节中用作AMP模拟物，并且因而不是特异性AMPK激活剂(Musi N.和Goodyear L.J.，“靶向AMP活化的蛋白激酶以治疗2型糖尿病(Targeting the AMP-activated proteinkinase for the treatment of type 2 diabetes)”，Current DrugTargets-immune，Endocrine and Metabolic Disorders，2119(2002))。几项体内研究已证明急性和慢性AICAR施用在肥胖和2型糖尿病啮齿类动物模型中的有益作用(Bergeron R.等人，“5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1b-D-呋喃核糖核苷输注对纤瘦和肥胖Zucker大鼠中体内葡萄糖代谢的影响(Effect of5-aminoimidazole-4-carboximide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on invivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats)”，Diabetes，50，1076(2001)；Song S.M.等人，“5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷的治疗改善了患有胰岛素抵抗糖尿病(ob/ob)小鼠中的葡萄糖稳态(5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleotidetreatment improvesglucose homeostasis in insulin resistant diabetic(ob/bo)mice)”，Diabetologia，45，56(2002)；Halseth A.E.等人，“用AICAR对ob/ob和db/db小鼠的急性和慢性治疗降低了血糖浓度(Acute and chronictreatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucoseconcentrations)”，Biochem.Biophys.Res.Comm.，294，798(2002)；Buhl E.S.等人，“长期AICAR施用在表现胰岛素抵抗综合征特点的大鼠中减少代谢紊乱并降低血压(Long-term AICAR administration reduces metabolicdisturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of theinsulin resistance syndrome)”，Diabetes，51，2199(2002))。例如，在肥胖Zucker(fa/fa)大鼠中施用AICAR 7周导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸减少、HDL胆固醇增加和如口服葡萄糖耐受试验所评价的葡萄糖代谢正常化(Minokoshi Y.等人，“瘦蛋白通过激活AMP-活化的蛋白激酶刺激脂肪酸氧化(Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activatedprotein kinase)”，Nature，415，339，-2002))。在ob/ob和db/db小鼠中，施用AICAR 8日使血糖降低达35％(Halseth A.E.等人，“用AICAR对ob/ob和db/db小鼠的急性和慢性治疗降低了血糖浓度(Acute and chronictreatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucoseconcentrations)”，Biochem.Biophys.Res.Comm.，294，798(2002))。除AICAR之外，发现高浓度的糖尿病药物二甲双胍可以在体内激活AMPK(Zhou G.等人，“AMP活化的蛋白激酶在二甲双胍作用机制中的作用(Roleof AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action)”J.Clin.Invest.，108，1167(2001)；Musi N.等人，“二甲双胍提高患有2型糖尿病的受试者的骨骼肌中AMP-活化的蛋白激酶活性(Metformin increasesAMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects withtype 2 diabetes)”，Diabetes，51，2074，(2002))，虽然仍待确定其抗糖尿病作用在何种程度上依赖这种激活作用。如瘦蛋白和脂连蛋白那样，二甲双胍的刺激作用通过激活上游激酶而间接产生(Zhou G.等人，“AMP活化的蛋白激酶在二甲双胍作用机制中的作用(Role of AMP-activated proteinkinase in mechanism of metformin action)”J.Clin.Invest.，108，1167(2001))。
更近以来，已经报道了一种小分子AMPK激活剂。名为A-769662(噻吩并吡啶酮家族的成员)的这种直接的AMPK激活剂在体内诱导血浆葡萄糖和甘油三酯降低(Cool.B.等人，“鉴定和表征治疗2型糖尿病和代谢综合征的关键组分的小分子AMPK激活剂(Identification and characterizationof a small molecule AMPK activator thattreats key components of type 2diabetes and the metabolic syndrome)”，Cell Metab.，3，403-416，(2006))。
除了药理学措施之外，已经在过去几年开发了几个转基因小鼠模型，并且开始可获得初步结果。在转基因小鼠骨骼肌中显性阴性的AMPK的表达已经表明AICAR刺激葡萄糖转运的作用依赖于AMPK激活(Mu J.等人，“骨骼肌中AMP-活化的蛋白激酶在收缩和缺氧调节的葡萄糖转运中的作用(Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxiaregulated glucose transport in skeletal muscle)”，Mol.Cell.7，1085(2001))，并且因而可能不由非特异性ZMP作用引起。其它组织中的相似研究将帮助进一步界定AMPK激活的后果。预期AMPK的药理学激活将在代谢综合征中有益，伴以葡萄糖和脂质代谢改善以及体重降低。在确定患者患有代谢综合征时，必须满足以下5项标准中的3项：血压高于130/85mmHg、空腹血糖高于110mg/dl、大于40″(男性)或35″(女性)腰围的腹部肥胖和如甘油三酯高于150mg/dl或HDL胆固醇低于40mg/dl(男性)或50mg/dl(女性)所定义的血脂变化。因而，可以通过在确定患有代谢综合征的患者中激活AMPK所达到的联合作用将增加该靶点的价值。
已经证明刺激AMPK在骨骼肌中刺激解偶联蛋白3(UCP3)的表达(Zhou m.等人，“骨骼肌中的UCP-3表达：锻炼、缺氧和AMP活化的蛋白激酶的影响(UCP-3 expression in skeletal muscle：effects of exercise，hypoxia，and AMP-activated protein kinase)”，AM.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，279，E622，(2000))并且因而可能成为防止活性氧类所致损伤的方法。已经证明内皮细胞NO合酶(eNOS)通过AMPK介导的磷酸化而激活(Chen Z.-P.等人，“内皮细胞NO合酶的AMP活化的蛋白激酶磷酸化(AMP-activatedprotein kinase phosphorylation of endothelial NOsynthase)”，FEBS Letters，443，285，(1999))，因而AMPK激活可以用来改善局部循环系统。
AMPK在调节mTOR通路中发挥作用。mTOR是丝氨酸/苏氨酸激酶并且是蛋白质合成的关键调节因子。为抑制细胞生长并保护细胞免遭葡萄糖饥饿所诱导的凋亡，AMPK在Thr-1227和Ser-1345处磷酸化TSC2，从而提高TSC1和TSC-2复合体活性以抑制m-TOR。此外，AMPK通过在Thr-2446磷酸化而抑制mTOR作用。因此，AMPK间接和直接地抑制mTOR的活性以限制蛋白质合成。AMPK也可以是具有PI3K-Akt信号传导通路组成性活化的多种癌症的治疗靶点。在体外和体内研究中通过AICAR处理多种癌细胞系减弱了细胞增殖(Giri R；R.，“5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-4-呋喃核糖核苷通过AMP活化的蛋白激酶(AMPK)在体外和体内抑制癌细胞增殖(5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4-ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo viaAMP-activated protein kin ase(AMPK))”，J.Biol.Chem.(2005))。两份报道将二甲双胍疗法与糖尿病患者中较低的癌症风险联系起来(Evans J.M.“二甲双胍和糖尿病患者中降低的癌症风险(Metformin and reduced risk ofcancer in diabetic patients)”，BMJ，330，1304-1305，(2005))。
已经显示由AICAR激活的AMPK减少了生脂酶FAS和ACC的表达，从而导致抑制前列腺癌细胞增殖。多种癌细胞表现出与高水平FAS相关的明显增加的脂肪酸从头合成速率。抑制FAS阻遏了癌细胞增殖并诱导细胞死亡。因此，AMPK激活和抑制FAS活性是药理学治疗癌症的清晰靶标。
在一些出版物中，已经描述AICAR作为AMPK激活剂显示抗炎症性疾病的作用。已经观察到AICAR减弱促炎细胞因子和介质的产生(S.Giri等人，J.Neuroscience 2004，24：479-487)，AICAR在大鼠模型中及在体外通过限制白细胞跨越血脑屏障(BBB)的浸润减弱EAE进展(N.Nath.等人，J.of Immunology 2005，175：566-574；R.Prasad等人，J.Neurosci Res.2006，84：614-625)并且最近已经提出AMPK激活剂起到抗炎剂的作用并且能够在Krabbe病/twitcher病(一种遗传性神经病学障碍)中保持治疗潜力(S.Giri等人，J.Neurochem.2008年3月19日)。
现有技术
WO 9512417公开了1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，其用于治疗或预防与中风、缺血、CNS创伤、低血糖和手术相关的神经元损失，以及用于治疗神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和唐氏综合征，用于治疗或预防兴奋性氨基酸活动过度的不良后果，以及用于治疗焦虑、慢性疼痛、惊厥和诱导麻醉，其是通过向需要所述治疗的动物施用烷基或叠氮基-取代的1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮或其可药用盐而公开的，所述化合物对甘氨酸受体有高亲和性。
WO 9835948公开了作为多巴胺D2激动剂的N-取代的5-氨基乙氧基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮衍生物，其用作抗精神病药和抗帕金森病药。
US2005/0176726公开了在制备药物中作为合成中间体的1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，所述药物用于治疗急性、炎症性和神经性疼痛、牙痛、正头痛、偏头痛、丛集性头痛、混合血管综合征和非血管综合征、紧张性头痛、一般炎症、关节炎、风湿性疾病、骨性关节炎、炎症性肠病、焦虑、抑郁、炎症性眼病、炎症性或不稳定膀胱疾病、银屑病、具有炎性成分的皮肤疾病、慢性炎症性疾病、炎症性疼痛及相关的痛觉过敏和异常性疼痛、神经性疼痛及相关的痛觉过敏和异常性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、灼痛、交感神经维持性疼痛、传入神经阻滞综合征、哮喘、上皮组织损伤或功能障碍、单纯疱疹、在呼吸、泌尿生殖、胃肠道或血管区的内脏活动紊乱、创伤、烧伤、皮肤过敏反应、瘙痒、白斑、一般胃肠道病症、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、引起坏死性的物质诱导的胃损伤、毛发生长、血管舒缩性或变应性鼻炎、支气管病症或膀胱疾病。
发明概述
本发明涉及式(I)的1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮类化合物：
Figure BPA00001277806700121
其中
X、Y、Z各自相互独立地是指N或CR4，不包括其中X＝Z＝N的化合物，
R1是指H、A、COA、COOR5、CONR6R7、Ar或Het，
R2、R3各自相互独立地是指H或A′，
R4是指H、A、OH、OA、Hal、NH2、NHA、NA2、NO2、COA、COOR5、CONR6R7、CN、Ar或Het，
R5是指H或A′，
R6、R7各自相互独立地是指H、A、Ar或Het1，
R6和R7还一起指(CH2)m，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被A、Hal、OA、OH、CHO、COA、NH2、NHA、NA2、NO2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(＝NH)NH2和/或C(＝NH)NHOH单、取、三、四或五取代，
Het是指具有1至4个N、O和/或S原子的、单环或二环的、饱和、不饱和或芳族的杂环，其可被Hal、A、OA、OH、CHO、COA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、CONH2、CONHA、CONA2和/或＝O单、双或三取代，
Het1是指具有1至4个N、O和/或S原子的、单环或二环的、不饱和或芳族的杂环，其可被Hal、A、OA、OH、CHO、COA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、CONH2、CONHA和/或CONA2单、双或三取代，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可被O和/或NH替代和/或1-7个H原子还可被OH、F和/或Cl替代，
或
A是指具有3-7个C原子的环烷基，
A′是指具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Hal是指F、Cl、Br或I，
m是2、3、4、5或6
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
一些优选的式(I)化合物选自：
5-羟基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
乙酸2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基酯，
5-甲氧基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
5-羟基-4-甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
5-羟基-1，4-二甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
1，4-二甲基-5-甲氧基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
2，2-二甲基-丙酸2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基酯，
8-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮，
4，6-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2，3，5-三酮，
8-羟基-1，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮，
5-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
5-羟基-1-甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
5-(2-羟基-乙氧基)-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明涉及式(I)化合物及其盐和制备依据权利要求1-7所述的式(I)化合物及其可药用盐和立体异构体的方法，
其特征在于：
使式(II)化合物
其中R1、R2、R3、X、Y和Z具有权利要求1中所示的含义，
与式(III)化合物反应
Figure BPA00001277806700142
其中L是指Cl、Br、I或者游离的或反应性官能化修饰的OH基，
和/或将式I的碱或酸转化成它的一种盐。
式(II)化合物是商购可得的(chemos Gmbh，Fluorochem，Acros，Interchim)或通过本领域技术人员已知的方法合成，例如邻氨基苯甲酸衍生物(anthranylic derivative)的制备[Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)；A.carey和J.Sunberg，第四版，722页；通过胺衍生物诸如氨性的小的烷基胺在芳族环诸如被吸电子基团如硝基、羧基所活化的苯上的亲核加成反应]。
式(III)中的L优选地是指Cl、咪唑基、OCH3或OC2H5。
式(III)化合物是商购可得的(Acros，Interchim)。
通过亲核加成反应将式(II)的二氨基衍生物加至乙二酰化合物(III)，该反应在惰性溶剂、优选在非质子溶剂、更优选在四氢呋喃、二
Figure BPA00001277806700143
烷、甲苯中、在20℃至150℃、优选60至120℃进行30分钟至24小时、优选30分钟至1小时。
合适的惰性溶剂有例如烃类，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，诸如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BPA00001277806700144
烷；二醇醚类，诸如乙二醇一甲基醚或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，诸如丙酮或丁酮；酰胺类，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，诸如乙腈；亚砜类，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯类，诸如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
本发明还涉及通式(I)式化合物的外消旋形式、互变异构体形式、对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机盐或无机盐以及它们的结晶形式、包括它们的多晶形式和式(I)化合物的多晶型形式。
式(I)化合物还表示其可药用衍生物和其溶剂合物。
本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，还涉及其单个立体异构体和/或非对映立体异构体以及这些化合物所有比例的混合物。
本发明还涉及这些化合物的立体异构体(包括E、Z异构体)与水合物和溶剂合物。所述化合物的溶剂合物意指惰性溶剂分子在所述化合物上的加合物，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物例如是单水或二水合物或醇合物。
式I化合物还指其互变异构体诸如以下两种：
可药用衍生物意指例如本发明化合物的盐和所谓的前体药物化合物。前体药物衍生物意指这样的式I化合物，其已用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰并且可在有机体中被迅速裂解以形成本发明的活性化合物。
这些衍生物还包括本发明化合物的生物可降解聚合物衍生物，如在例如J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
如本文中所用的术语“前体药物”指当将其施用于生物学系统时因自发化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢性化学反应而产生“药物”物质(生物学活性化合物)的任意化合物。
表述“有效量”意指在组织、系统、动物或人中引起例如研究者或医师所追求或以之为目标的生物学或医学反应的药物或药用活性成分的量。
此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应个体相比，产生以下结果的量：
改善治疗、治愈、预防或消除疾病、症状、病症、主诉、障碍或预防副作用或还减慢疾病、病症、障碍或副作用的进程。
表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。
这些混合物特别优选地是立体异构化合物的混合物。
对于出现多于一次的所有基团，它们的含义是相互独立的。
在上文和下文中，除非另外清楚地说明，否则所述基团和参数R1、R2、R3、X、Y和Z具有式I中所示的含义。
A指烷基，其是直链或支链的，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选地指甲基，还指乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还指戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选地是例如三氟甲基。
A特别优选地指具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选地指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
另外，A优选地指具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F和/或Cl替代。
环烷基是指3至10个碳原子、优选3至6个碳原子的一价的碳环基团诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
另外，A是指烷基，其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可被O和/或NH替代，优选是CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2NH2CH2CH3。
A′是指具有1、2、3、4、5、6个C原子的直链或支链的烷基。A优选地是指甲基，还指乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还指戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三-甲基丙基，还优选地是例如三氟甲基。
A′特别优选地是指具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
X优选地是指N或CR4。
Y优选地是指CR4。
Z优选地是指N或CR4。
R1优选是指H、A或COA。
R2优选地是指H或甲基。
R3优选地是指H或甲基。
R4优选地是指H。
R6、R7优选是指H或A，最优选H。
Ar指例如苯基、邻、间或对-甲苯基、邻、间或对-乙基苯基、邻、间或对-丙基苯基、邻、间或对-异丙基苯基、邻、间或对-叔丁基苯基、邻、间或对-羟基苯基、邻、间或对-硝基苯基、邻、间或对-氨基苯基、邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基、邻、间或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻、间或对-乙酰氨基苯基、邻、间或对-甲氧基苯基、邻、间或对-乙氧基苯基、邻、间或对-乙氧基羰基苯基、邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻、间或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻、间或对-(N-乙基氨基)苯基、邻、间或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻、间或对-氟苯基、邻、间或对-溴苯基、邻、间或对-氯苯基、邻、间或对-(甲磺酰氨基)苯基、邻、间或对-(甲磺酰基)苯基、邻、间或对-氰基苯基、邻、间或对-脲基苯基、邻、间或对-甲酰基苯基、邻、间或对-乙酰基苯基、邻、间或对-氨基磺酰基苯基、邻、间或对-羧基苯基、邻、间或对-羧基甲基苯基、邻、间或对-羧基甲氧基苯基，还优选地指2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯-苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
不考虑其进一步的取代情况如何，Het指例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-
Figure BPA00001277806700181
唑基、3-、4-或5-异
Figure BPA00001277806700182
唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选地指1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-
Figure BPA00001277806700183
二唑-4-或-5-基、1，2，4-
Figure BPA00001277806700184
二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BPA00001277806700186
唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BPA00001277806700187
二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
Figure BPA00001277806700188
嗪基，还优选地指1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二
Figure BPA00001277806700189
烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并
Figure BPA000012778067001810
二唑-5-基。
杂环基也可以是部分或完全氢化的。
因此，Het也可以指例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二
Figure BPA00001277806700191
烷基、1，3-二
Figure BPA00001277806700192
烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BPA00001277806700193
嗪基，还优选地指2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)-苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还指3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚二烯-6-或-7-基，还优选地指2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het优选地指具有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环芳族杂环。
最优选地，Het指吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异
Figure BPA00001277806700194
唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基。
Het1优选地是指吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异
Figure BPA00001277806700196
唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基。
因而，本发明特别涉及式(I)化合物，其中至少一个所述基团具有上述的优选的含义之一。一些优选化合物组可以由以下亚式Ia至Ie表述，所述亚式与式(I)一致且其中未进一步详细描述的基团具有式I中所述的含义，但是其中：
在Ia中X是指N或CR4，
Y是指CR4，
Z是指N或CR4；
在Ib中R1是指H、A或COA；
在Ic中R4是指H；
在Id中A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代；
在Ie中X是指N或CH，
Y是指CH，
Z是指N或CH，不包括其中X＝Z＝N的化合物，
R1是指H、A或COA，
R2、R3各自相互独立地是指H或A′，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个
H原子可被OH、F和/或Cl替代，
或
A是指具有3-7个C原子的环烷基，
A′是指具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代；
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
本发明的化合物可以用本领域技术人员熟知的众多方法制备，所述方法包括但不限于下文所述的那些方法，或通过应用有机合成领域技术人员已知的标准技术借助这些方法的改良形式而制备。连同本发明一起公开的全部方法预期以任何规模实施，包括毫克、克、多克(multigram)、千克、多千克(multikilogram)或商用工业级。
将理解本发明的化合物可以含有一个或多个非对称取代的碳原子并且可以以光学活性形式或外消旋形式分离。因而，本发明涉及结构的全部手性、非对映异构、外消旋的形式和全部几何异构体形式，除非专门说明特定立体化学或异构体形式。本领域熟知如何制备所述光学活性形式。例如，立体异构体的混合物可以通过包括但不限于拆分外消旋形式、正相、反相及手性色谱、优势盐形成、重结晶等的标准技术分离，或通过从活性原材料或借助靶中心的专门手性合成的手性合成法进行。
在下文所述的反应中，可能有必要保护终产物中需要的反应性官能团以避免它们不需要地参与所述反应，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基。常规保护性基团可以根据标准方法使用，例如见T.W.Greene和P.G.M.Wuts有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，John Wiley and Sons，1991；J.F.W.McOmie有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum Press，1973。
一些反应可以在碱存在下实施。对于该反应中要使用碱的性质没有特别限制，并且可以同等地使用在该类型反应中常规所用的任何碱，只要它对该分子的其它部分没有不利影响即可。合适碱的实例包括：氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔戊醇钠、三乙胺、双(三甲基硅烷基)氨基钾、碱金属氢化物诸如氢化钠及氢化钾；烷基锂化合物诸如甲基锂及丁基锂；和碱金属醇盐、诸如甲醇钠及乙醇钠。
通常，反应在合适的溶剂中实施。可以使用多种溶剂，只要它对反应或对涉及的试剂没有不利影响即可。合适溶剂的实例包括烃类，其可以是芳族、脂族或环脂族烃，诸如己烷、环己烷、苯、甲苯及二甲苯；酰胺类，诸如二甲基甲酰胺；醇类诸如乙醇及甲醇，和醚类，诸如乙醚、二
Figure BPA00001277806700211
烷及四氢呋喃。
反应可以在宽泛温度范围内发生。通常，我们发现在0℃至150℃(更优选地从大约室温至100℃)的温度实施反应是方便的。反应所需要的时间也可以在大的范围变化，这取决于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，只要反应在上文所概述的优选条件下进行，则3小时至20小时的时间段通常足够。
如此制备的化合物可以通过常规手段从反应混合物回收。例如，所述化合物可以通过从反应混合物蒸馏除去溶剂而回收，或根据需要，从反应混合物蒸馏去溶剂后，将残余物倾入水中，随后用水不溶混性有机溶剂萃取并从萃取物蒸馏除去该溶剂进行回收。此外，产物可以根据需要通过多种熟知的技术进一步纯化，例如重结晶、再沉淀或多种色谱技术，特别柱色谱法或制备性薄层色谱法。
药用盐和其它形式
所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐的形式的这些化合物的应用，所述可药用盐可根据本领域已知的方法从各种有机和无机的酸和碱获得。式I化合物的可药用盐形式大多数根据常规方法制备。若式I化合物含有羧基，可通过使该化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐来获得合适的盐之一。所述碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱诸如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样也包括式I化合物的铝盐。对于某些式I化合物，可用可药用有机酸或无机酸处理这些化合物获得酸加成盐，所述酸有例如氢卤酸，诸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸；其它无机酸及其相应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，诸如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。相应的，式I化合物的可药用酸加成盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。
此外，本发明化合物的碱盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐。在上述盐中优选铵盐、碱金属钠盐和钾盐以及碱土金属钙盐和镁盐。由可药用有机无毒碱衍生的式(I)化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺、还包括但不限于天然的被取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基-哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、组胺、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟基甲基)甲胺(氨基丁三醇)。
可以使用诸如以下的试剂使含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。使用所述盐可制备本发明的水溶性和油溶性化合物。
上述药学盐中优选的盐包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、对甲苯磺酸盐和氨基丁三醇。
碱性式(I)化合物的酸加成盐是通过使游离碱形式的化合物与足量所需的酸接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式的化合物与碱接触，再以常规方式分所述离游离碱可再生游离碱。就某些物理性质方面而言，游离碱形式在某方面与相应的盐形式不同，诸如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离碱形式是相当的。
如上所述，式(I)化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺，例如碱金属、碱土金属以及有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过使游离酸形式的化合物与足量所需的碱接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式的化合物与酸接触，以常规方式分离所述游离酸可再生游离酸。就某些物理性质方面而言，游离酸形式在某方面与相应的盐形式不同，诸如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离酸形式是相当的。
若本发明的化合物含有多于一个能够形成该类可药用盐的基团，则本发明也包括多价盐。典型的多价盐形式包括例如但不限于酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
关于上述内容，可见本发明中的术语“可药用盐”是指包括式(I)化合物的盐形式之一的活性成分，特别是当该盐形式与活性成分的游离形式相比或者与以前用过的活性成分的任何其它盐形式相比，使活性成分的药物动力学特征有所改进时更为如此。活性成分的可药用盐形式还可以第一次赋予该活性成分从未有过的期望的药物动力学特征，甚至可在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明的式(I)化合物的分子结构可以是手性结构，因此可相应的出现各种对映异构体形式。因此它们可以以外消旋体或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能有所不同，因此可能期望能够使用对映异构体。在这些情况下，可通过本领域技术人员已知的理化方法将终产物或者甚至中间体分离为对映异构化合物，或者甚至在合成中使用对映体。
对于外消旋胺类，通过与光学活性拆分剂反应可使混合物形成非对映异构体。适当的拆分剂的实例有光学活性酸，诸如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或者各种光学活性的樟脑磺酸。在光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或固定于硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)的辅助下进行对映体的色谱法拆分也是有利的。就此而言，合适的洗脱剂有水性或醇性溶剂的混合物例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。
对于手性拆分外消旋物，可以使用以下酸和胺。作为实例，可以使用以下手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰酒石酸、(-)-L-二-O，O′-对-甲苯酰-L-酒石酸、(+)-D-二-O，O′-对-甲苯酰-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、R-(-)1，1′-联萘-2，2′-二基氢膦酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸，或它们的任何混合物。
作为实例，可以使用以下手性胺：奎宁、马钱子碱、(S)-1-(苄氧基甲基)丙胺(III)、(-)-麻黄素、(4S，5R)-(+)-1，2，2，3，4-四甲基-5-苯基-1，3-
Figure BPA00001277806700251
唑烷、(R)-1-苯基-2-对-甲苯基乙胺、(S)-苯基甘氨醇、(-)-N-甲基麻黄素、(+)-(2S，3R)-4-二甲基氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇、(S)-苯基甘氨醇、(S)-α-甲基苄基胺或它们的任何混合物。
本发明还涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物(药物组合物)、特别是通过非化学方法制备药物(药物组合物)的应用。此时，可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂并且如果需要时还有一种或多种其它活性成分一起制备为合适的剂型。
本发明还涉及含有至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物。
药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。这种单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，具体量取决于待治疗的疾病情况、施用方法、患者年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位剂型含有如上所述的每日剂量或部分剂量或其相应的分数的活性成分。此外，该类药物制剂可根据药学领域通常已知的方法制备。
药物制剂可以制备为用于通过任何期望的适当方法施用的形式，例如可经口服(包括口含或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外途径(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径施用的形式。这种制剂可根据药学技术中所有已知的工艺制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。
适用于口服施用的药物制剂可以作为分离的单元施用，例如作为胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或泡沫状食品；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式施用。
因此，例如对于片剂或胶囊剂形式的口服施用形式，活性成分可以与口服无毒的可药用惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。通过将化合物研磨至适当的细小粒度并将其与以同样方式研磨的可药用赋形剂例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备散剂。同样可使用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
如上所述制备粉末混合物并将其填充至一定形状的明胶壳中来制备胶囊剂。填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂例如高分散度硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。可同样加入崩解剂或助溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善服用胶囊后的生物利用度。
此外，若期望或有必要，混合物中可同样引入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β乳糖、由玉米制备的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、西黄耆胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制备可包括例如制备粉末混合物、制粒或干粉压片、加入润滑剂和崩解剂、将全部混合物压制成为片剂。如上所述，通过将适当方式研磨的化合物与稀释剂或基质混合来制备粉末混合物，任选加入粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂例如液体石蜡、吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料溶液湿润后过筛将粉末混合物制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以直接经过压片机处理得到形状不均匀的团块，然后再将团块打碎后形成颗粒。可加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止其压片时粘冲。润滑后的混合物可以压制为片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂混合然后直接压制为片剂而不需要进行制粒或干压步骤。还可以使用透明或不透明的保护层，保护层可由虫胶隔离层、糖或聚合物层和蜡光层组成。包衣中可加入染料以区分不同剂量单位。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位的形式制备，使给定量含有预定量的化合物。可将化合物溶于含有合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆剂，可使用无毒醇类载体制备酏剂。可将化合物分散于无毒载体中制备混悬剂。可同样加入助溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨糖醇醚类、防腐剂、矫味剂例如薄荷油、天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，口服施用的剂量单位制剂可以被包囊于微囊中。例如可通过包衣或将颗粒物质包埋于聚合物、蜡等中将制剂制备为延长或延迟释放的剂型。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能性衍生物还可以以脂质体递送系统的形式施用，所述脂质体递送系统有例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可从各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备。
本发明化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能性衍生物还可以使用单克隆抗体作为个体载体来递送，其中将化合物分子与其偶联。所述化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。所述化合物还可以与一类生物可降解的、适合于实现控释药物的聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物偶联。
适合于透皮施用的药物制剂可以作为独立的膏剂施用，所述膏剂用于与接受者的表皮长时间、紧密的接触。因此，例如可以通过离子电渗作用从膏剂递送活性成分，其一般描述见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
适用于局部施用的药物可以制备为软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
用于治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤时，所述制剂优选以局部软膏剂或霜剂的形式施用。对于软膏剂，活性成分可以与石蜡或可以与水混溶的乳膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制备为霜剂。
适用于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于合适的载体特别是水性溶剂中。
适用于局部施用于口的药物制剂包括糖锭剂、锭剂和漱口剂。
适用于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
适用于经鼻施用的其中载体物质是固体的药物制剂包括粗粉制剂，其粒径为例如20至500微米，以吸入的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。适用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂的以液体作为载体物质的合适的药物制剂包括活性成分在水中或油中的溶液剂。
适用于通过吸入方法施用的药物制剂包括粒度很细的粉剂或烟雾剂，它们可通过装有气雾剂的加压分配器、雾化器或吸入器来产生。
适用于阴道施用的药物制剂包括阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
适用于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，所述溶质可使制剂与待治疗的患者血液等渗；水性和非水性无菌混悬剂，其含有混悬介质和增稠剂。所述制剂可以在单剂量或多剂量容器例如密封安瓿瓶和小瓶中施用，并且以冻干状态储存，从而只需要在临使用之前加入无菌载体液体例如注射用水。
根据配方制备的注射溶液剂和混悬剂可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上述特别提到的组分，所述制剂还可以含有现有技术中该特定类型的制剂通常使用的其它成分；因此，例如适用于口服施用的制剂可含有矫味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如人类或动物的年龄和体重、需治疗的具体疾病状况、其严重程度、制剂性质和施用方法，并最终由主治医师或兽医决定。但是，本发明化合物的有效量通常为每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重，特别是通常为每日1至10mg/kg体重。因此，体重为70kg的成年哺乳动物每日的实际量通常为70至700mg，该量可以每日作为单剂量施用或者作为每日一系列部分剂量(例如两个、三个、四个、五个或六个剂量)施用，这样每日总剂量不变。其盐或溶剂合物或生理学功能性衍生物的有效量可以作为本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可推测相似剂量适合于治疗以上提及的其它情况。
实施例
以下实施例非限制性地说明了本发明。所用原料是已知产品或根据已知方法制备的产物。除非另外说明，否则百分数基于重量进行表述。
化合物特别借助以下分析技术来表征。
使用Bruker Avance DPX 300MHz NMR波谱仪获得NMR谱。
通过连接于Agilent系列1100质量检测器的HPLC确定质量。在StuartScientific单元上测量熔点(m.p.)。
实施例1：5-羟基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮
将2，3-二氨基苯酚(50g)和1，1′-草酰二咪唑(92g)和四氢呋喃(1.2L)的溶液回流30分钟。减压除去溶剂，并将剩余的固体溶于乙酸乙酯中。用1M盐酸水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。由二甲基甲酰胺重结晶所得到的粗制固体；得到14.8g；MS：177.1(M-1)；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ[ppm]6.61(m，2H)；6.91(ss，1H)，10.21(s(1H)；11.05(s，1H)；11.85(s，1H)。
实施例2：8-羟基-1，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮
步骤1：在密封管中将2-氯-4-羟基-3-硝基-吡啶(1.95g)在浓缩的氨水溶液(100mL)中的溶液在110℃搅拌3天。将该反应混合液部分浓缩；然后收集形成的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤；得到1.1g，为褐色固体；MS：154.1(M-1)；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ[ppm]5.78(d，1H)；7.27(d，1H)；7.69(s，2H)；10.62(bs，1H)
步骤2：在氢气氛下将之前的化合物(1.1g)和10％钯碳(200mg)在甲醇/二甲基甲酰胺(20mL/20mL)的混合液中搅拌1天。过滤该溶液，并减压除去溶剂。由甲醇重结晶粗制的固体。得到559mg褐色固体；MS：124.1(M-1)；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ[ppm]6.15(d，1H)；7.15(d，1H)
步骤3：将在4M盐酸水溶液(50mL)中的之前的化合物(559mg)和草酸二水化合物(1.15g)在加热回流过夜。回收冷却下形成的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤。得到250mg深绿色固体；MS：178.1(M-1)；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ[ppm]6.68(d，1H)；7.82(d，1H)；11.40(bs，1H)；
13C NMR(DMSO-d6，75.5MHz)：δ[ppm]107.36和141.18(CH)；111.23，139.02，153.32，154.72，156.34(季C)。
实施例3：5-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮
步骤1：将1-氟-3-甲氧基-2-硝基-苯基(2.36g)和40％甲胺水溶液(16.1mL)在甲醇(50mL)中的溶液在70℃加热过夜。减压除去溶剂，并将粗品溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机溶液，然后经硫酸钠干燥。除去溶剂后，有红色固体(2.33g)结晶；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ[ppm]2.72(d，3H)；3.78(s，3H)；6.17(q，1H)；6.37(d，1H)；6.40(d，1H)；7.27(dd，1H)。
步骤2：在氢气氛下将之前的固体(3.13g)和10％钯碳(500mg)在甲醇(50mL)中搅拌过夜。经硅藻土过滤该溶液，并减压除去溶剂。得到2.5g黑色固体；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ[ppm]2.70(d，3H)；3.71(s，3H)；3.98(bs，2H)；4.61(q，1H)；6.15(d，1H)；6.28(d，1H)；6.52(dd，1H)。
步骤3：将在4M盐酸水溶液(100mL)中的之前的化合物(2.48g)和草酸二水化合物(4.2g)在回流下加热过夜。回收冷却下形成的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤。得到2.12g灰色固体；MS：207.1(M+1)；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ[ppm]3.49(s，3H)；3.85(s，3H)；6.88(d，1H)；6.95(d，1H)；7.13(dd，1H)；11.26(bs，1H)。
生物学试验
-酶活性
以下生物学试验可以确定所述式(I)化合物对AMPK蛋白(重组体α1β1γ2)的效力。
将人重组AMPK酶在大肠杆菌中表达并且在酶活性确定前由LKB1在体外再激活。
通过使用A Delfia技术测试AMPK酶活性。AMPK酶活性测定在微量滴定板(50mM Hepes缓冲液，pH7.4，分别具有125μM ATP)中、在合成的肽底物(AMARAASAAALARRR，“AMARA”肽)和系列稀释的激活剂存在下进行。通过加入AMPK(50-100ng)启动反应。混合后，将板在室温孵育30分钟。通过使用抗磷酸丝氨酸抗体以测定掺入AMARAA的磷酸的量而测定酶活性。
活性：30μM的式(I)化合物占对照(基础活性)的％与30μM的AMP(天然底物)占对照(基础活性)的％之间的比率。
如果该比率是90％或更高，则认为式(I)化合物是AMPK的直接激活剂。
以下这些化合物显示了生物学“体外”活性：
·5-羟基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮：130％
·乙酸2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基酯：120％
以下实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射剂小瓶
用2N盐酸将100g本发明活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液pH调至6.5，无菌过滤，转移至注射剂小瓶中，无菌条件下冷冻干燥，并无菌密封。每个注射剂小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g本发明活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾至模具中并使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
制备1g本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯胺在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，加至1L，辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼剂。
实施例D：软膏剂
在无菌条件下将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁以常规方法压片，每片含10mg活性成分。
实施例F：糖衣片
根据与实施例E相似的方法压片，然后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄耆胶和染料进行包衣。
实施例G：胶囊剂
以常规方法将2kg本发明的活性成分加入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg本发明的活性成分在60L双蒸水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿瓶中，无菌条件下冷冻干燥，然后无菌密封。每只安瓿瓶中含有10mg活性成分。

Claims (12)

1.式(I)化合物：
其中
X、Y、Z各自相互独立地是指N或CR4，不包括其中X＝Z＝N的化合物，
R1是指H、A、COA、COOR5、CONR6R7、Ar或Het，
R2、R3各自相互独立地是指H或A′，
R4是指H、A、OH、OA、Hal、NH2、NHA、NA2、NO2、COA、COOR5、CONR6R7、CN、Ar或Het，
R5是指H或A′，
R6、R7各自相互独立地是指H、A、Ar或Het1，
R6和R7还一起指(CH2)m，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被A、Hal、OA、OH、CHO、COA、NH2、NHA、NA2、NO2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(＝NH)NH2和/或C(＝NH)NHOH单、双、三、四或五取代，
Het是指具有1至4个N、O和/或S原子的、单环或二环的、饱和、不饱和或芳族的杂环，其可被Hal、A、OA、OH、CHO、COA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、CONH2、CONHA、CONA2和/或＝O单、双或三取代，
Het1是指具有1至4个N、O和/或S原子的、单环或二环的、不饱和或芳族的杂环，其可被Hal、A、OA、OH、CHO、COA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、CONH2、CONHA和/或CONA2单、双或三取代，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可被O和/或NH替代和/或1-7个H原子还可被OH、F和/或Cl替代，
或
A是指具有3-7个C原子的环烷基，
A′是指具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Hal是指F、Cl、Br或I，
m是2、3、4、5或6，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.依据权利要求1的化合物，其中
X是指N或CR4，
Y是指CR4，
Z是指N或CR4，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中
R1是指H、A或COA，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.依据权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中
R4是指H，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.依据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
6.依据权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中
X是指N或CH，
Y是指CH，
Z是指N或CH，不包括其中X＝Z＝N的化合物，
R1是指H、A或COA，
R2、R3各自相互独立地是指H或A′，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代，
或
A是指具有3-7个C原子的环烷基，
A′是指具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.依据权利要求1的化合物，其选自：
5-羟基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
乙酸2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基酯，
5-甲氧基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
5-羟基-4-甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
5-羟基-1，4-二甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
1，4-二甲基-5-甲氧基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
2，2-二甲基-丙酸2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基酯，
8-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮，
4，6-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2，3，5-三酮，
8-羟基-1，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮，
5-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
5-羟基-1-甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，
5-(2-羟基-乙氧基)-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.用于制备依据权利要求1-7的式I化合物及其可药用盐和立体异构体的方法，
其特征在于：
使式(II)化合物
Figure FPA00001277806600041
其中R1、R2、R3、X、Y和Z具有权利要求1中所示的含义，
与式(III)化合物反应
Figure FPA00001277806600042
其中L是指Cl、Br、I或者游离的或反应性官能化修饰的OH基，
和/或将式I的碱或酸转化成它的一种盐。
9.包含至少一种依据权利要求1-7的式(I)化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物。
10.依据权利要求1-7的化合物及其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖、癌症、炎症、心血管疾病的药物中的应用。
11.依据权利要求10的化合物及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖的药物中的应用。
12.作为直接的AMPK激活剂的依据权利要求1-7的化合物。
CN2009801227397A 2008-06-16 2009-05-19 喹喔啉二酮衍生物 Active CN102066342B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290564.7 2008-06-16
EP08290564 2008-06-16
PCT/EP2009/003538 WO2009152909A1 (en) 2008-06-16 2009-05-19 Quinoxalinedione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102066342A true CN102066342A (zh) 2011-05-18
CN102066342B CN102066342B (zh) 2013-09-04

Family

ID=40823394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801227397A Active CN102066342B (zh) 2008-06-16 2009-05-19 喹喔啉二酮衍生物

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8329698B2 (zh)
EP (1) EP2285786B1 (zh)
JP (1) JP5596676B2 (zh)
KR (1) KR101641391B1 (zh)
CN (1) CN102066342B (zh)
AR (1) AR072148A1 (zh)
AU (1) AU2009259754B2 (zh)
BR (1) BRPI0915064B8 (zh)
CA (1) CA2728018C (zh)
CO (1) CO6321252A2 (zh)
CY (1) CY1114737T1 (zh)
DK (1) DK2285786T3 (zh)
EA (1) EA020236B1 (zh)
EC (1) ECSP11010760A (zh)
ES (1) ES2436195T3 (zh)
HK (1) HK1157784A1 (zh)
HR (1) HRP20131069T1 (zh)
IL (1) IL209421A (zh)
MX (1) MX2010013577A (zh)
MY (1) MY155695A (zh)
NZ (1) NZ590503A (zh)
PL (1) PL2285786T3 (zh)
PT (1) PT2285786E (zh)
SI (1) SI2285786T1 (zh)
WO (1) WO2009152909A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110642798A (zh) * 2019-11-10 2020-01-03 湖南科技学院 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
MX371331B (es) 2012-04-24 2020-01-27 Vertex Pharma Inhibidores de la proteina cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico(adn-pk).
KR102216284B1 (ko) 2013-03-12 2021-02-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-pk 억제제
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
CN103435561B (zh) * 2013-08-19 2016-08-10 上海交通大学 一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法
EP3941496A4 (en) * 2019-03-18 2022-11-23 University of Washington METHOD OF PROMOTING CELLULAR MATURATION WITH AMPK ACTIVATORS
IL298306A (en) 2020-05-19 2023-01-01 Kallyope Inc ampk operators
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators
JP2023544026A (ja) 2020-09-30 2023-10-19 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド Ａｍｐｋ活性化因子及びその使用方法
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
EP4249489A4 (en) * 2020-11-26 2023-10-18 Lg Chem, Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND AS A DIACYLGLYCEROLKINASE INHIBITOR AND USE THEREOF
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631373A (en) 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
JP2001511805A (ja) 1997-02-18 2001-08-14 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ドパミン作動薬である５−アミノアルコキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン
WO2002096422A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways
DE602004007693T2 (de) * 2004-01-06 2008-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. (3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-amino)-benzamid-derivate und verwandte verbindungen als glykogen-phosphorylase-hemmer zur behandlung von diabetes und adipositas
MY139645A (en) * 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MX2008014618A (es) * 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf.
FR2903695B1 (fr) * 2006-07-13 2008-10-24 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110642798A (zh) * 2019-11-10 2020-01-03 湖南科技学院 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法
CN110642798B (zh) * 2019-11-10 2020-07-24 湖南科技学院 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011524384A (ja) 2011-09-01
HK1157784A1 (en) 2012-07-06
NZ590503A (en) 2012-08-31
MX2010013577A (es) 2010-12-21
IL209421A0 (en) 2011-01-31
PL2285786T3 (pl) 2014-01-31
CO6321252A2 (es) 2011-09-20
KR20110017455A (ko) 2011-02-21
ES2436195T3 (es) 2013-12-27
CA2728018C (en) 2016-10-11
EP2285786B1 (en) 2013-10-09
EA201100007A1 (ru) 2011-08-30
US8674097B2 (en) 2014-03-18
EP2285786A1 (en) 2011-02-23
US8329698B2 (en) 2012-12-11
DK2285786T3 (da) 2013-11-04
ECSP11010760A (es) 2011-02-28
HRP20131069T1 (hr) 2013-12-20
CA2728018A1 (en) 2009-12-23
CY1114737T1 (el) 2016-12-14
CN102066342B (zh) 2013-09-04
EA020236B1 (ru) 2014-09-30
BRPI0915064B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0915064B1 (pt) 2019-10-08
SI2285786T1 (sl) 2014-02-28
WO2009152909A1 (en) 2009-12-23
US20110130404A1 (en) 2011-06-02
BRPI0915064A2 (pt) 2015-10-27
IL209421A (en) 2015-06-30
KR101641391B1 (ko) 2016-07-20
MY155695A (en) 2015-11-13
AU2009259754A1 (en) 2009-12-23
AU2009259754B2 (en) 2014-10-02
AR072148A1 (es) 2010-08-11
PT2285786E (pt) 2014-01-07
JP5596676B2 (ja) 2014-09-24
US20120322806A1 (en) 2012-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102066342B (zh) 喹喔啉二酮衍生物
CN102015676B (zh) 作为amp-活化的蛋白激酶(ampk)活化剂的噻吩并吡啶酮衍生物
CN101998853B (zh) 作为amp-活化的蛋白激酶(ampk)激活剂的噻吩并吡啶酮衍生物
CN104395319B (zh) 用作ampk的活化剂的噻吩并吡啶酮衍生物
JP5559894B2 (ja) Ａｍｐｋのチエノ［２，３−ｂ］ピリジンジオンアクチベーターおよびその治療的使用
US8658664B2 (en) Cyclopamine tartrate salt and uses thereof
CN101341153A (zh) 新化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1157784

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1157784

Country of ref document: HK