JP5596676B2 - キノキサリンジオン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、AMPKにより活性化されたプロテインキナーゼ(AMPK)のアクチベーターである、式(I)で表されるキノキサリンジオン誘導体に関する。
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いられることができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、疾患、例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、癌、炎症などの処置および/または予防において有用である化合物に関する。
また、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、AMPKを活性化することによって処置することができる疾患および障害を処置する方法を提供する。
特に、それらは、AMPK活性化効果を示す。
WO 9512417には、脳卒中、虚血、CNS外傷、低血糖、および手術に関連するニューロンの欠損を処置するかまたは防止するための、ならびにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびダウン症候群を含む神経変性疾患を処置するための、興奮性アミノ酸の機能亢進の有害事象を処置するかまたは防止するための1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンが開示されており、また不安症、慢性疼痛、痙攣を処置することおよび麻酔を誘発することが、そのような処置を必要としている動物に、グリシンレセプターへの高度な結合を有するアルキルまたはアジド置換1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することによって、開示されている。
X、Y、Zは、各々、互いに独立してNまたはCR4を示し、式中X=Z=Nである化合物を除き、
R1は、H、A、COA、COOR5、CONR6R7、ArまたはHetを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立してHまたはA’を示し、
R4は、H、A、OH、OA、Hal、NH2、NHA、NA2、NO2、COA、COOR5、CONR6R7、CN、ArまたはHetを示し、
R5は、HまたはA’を示し、
R6、R7は、各々、互いに独立してH、A、ArまたはHet1を示し、
R6およびR7はまた、一緒に(CH2)mを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、それは、Hal、A、OA、OH、CHO、COA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、CONH2、CONHA、CONA2および/または=Oによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の不飽和または芳香族の複素環を示し、それは、Hal、A、OA、OH、CHO、COA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、CONH2、CONHAおよび/またはCONA2によって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、2、3、4、5または6を示す、
で表される1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
酢酸2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−5−イルエステル、
5−メトキシ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−ヒドロキシ−4−メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
1,4−ジメチル−5−メトキシ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
2,2−ジメチル−プロピオン酸2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−5−イルエステル、
4,6−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]ピラジン−2,3,5−トリオン、
8−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン−2,3−ジオン、
5−メトキシ−1−メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−ヒドロキシ−1−メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン、
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
式(II)
R1、R2、R3、X、YおよびZは、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物を、
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ/または
式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
式(III)で表される化合物は、商業的に入手できる(Acros, Interchim)。
式(I)で表される化合物はまた、それらの薬学的に使用可能な誘導体およびそれらの溶媒和物を意味する。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体(E、Z異性体を含む)および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力により形成される化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートなどである。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドなどで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、生体系に投与された際に、「薬物」物質(生物活性化合物)を、自発的な化学反応(1もしくは2以上)、酵素触媒化学反応(1もしくは2以上)および/または代謝化学反応(1もしくは2以上)の結果として発生する、すべての化合物に関する。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防もしくは解消または副作用の防止あるいはまた疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
表現「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
本明細書中で、ラジカルおよびパラメーターR1、R2、R3、X、YおよびZは、他に明確に示さない限り式(I)について示す意味を有する。
シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子、好ましくは3〜6個の炭素原子を有する1価の炭素環式ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。
さらに、Aは、アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基は、Oおよび/またはNH、好ましくはCH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2NH2CH2CH3によって置き換えられていてもよい。
Yは、好ましくはCR4を示す。
Zは、好ましくはNまたはCR4を示す。
R1は、好ましくはH、AまたはCOAである。
R2は、好ましくはHまたはメチルを示す。
R3は、好ましくはHまたはメチルを示す。
R4は、好ましくはHを示す。
R6、R7は、好ましくはHまたはA、最も好ましくはHを示す。
Hetは、したがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
最も好ましくは、Hetは、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを示す。
Yは、CR4を示し、
Zは、NまたはCR4を示し;
Ibにおいて、R1は、H、AまたはCOAを示し;
Icにおいて、R4は、Hを示し;
Idにおいて、Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、OH、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく;
Yは、CHを示し、
Zは、NまたはCHを示し、
式中X=Z=Nである化合物を除き、
R1は、H、AまたはCOAを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立してHまたはA’を示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、OH、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは、
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
例として、以下のキラルな酸を用いることができる:(+)−D−ジ−O−ベンゾイル酒石酸、(−)−L−ジ−O−ベンゾイル酒石酸、(−)−L−ジ−O,O’−p−トルイル−L−酒石酸、(+)−D−ジ−O,O’−p−トルイル−L−酒石酸、(R)−(+)−リンゴ酸、(S)−(−)−リンゴ酸、(+)−ショウノウ酸、(−)−ショウノウ酸、R−(−)1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルハイドロゲノホスホニック(hydrogenophosphonic)、(+)−カンファン酸、(−)−カンファン酸、(S)−(+)−2−フェニルプロピオン酸、(R)−(+)−2−フェニルプロピオン酸、D−(−)−マンデル酸、L−(+)−マンデル酸、D−酒石酸、L−酒石酸またはそれらの任意の混合物である。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
以下の例は、本発明を例示するが、それを限定しない。用いる出発物質は、既知の生成物または既知の手順によって調製される生成物である。百分率を、他に述べない限り重量ベースで表す。
化合物を、特に以下の分析手法によって特徴づけした。
NMRスペクトルを、Bruker Avance DPX 300 MHz NMR分光計を用いて得た。
質量を、Agilent Series 1100質量検出器に連結したHPLCによって決定した。融点(m.p.)を、Stuart Scientificブロック上で測定した。
2,3−ジアミノフェノール(50g)および1,1’−オキサリルジイミダゾール(92g)およびテトラヒドロフラン(1.2L)の溶液を、30分間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残留する固体を、酢酸エチル中に吸収させる。有機相を、1Mの水性塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。得られた粗製の固体を、ジメチルホルムアミドから再結晶する;収量:14.8g;MS:177.1(M−1);
段階1:2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ピリジン(1.95g)を濃水性アンモニア溶液(100mL)に溶解した溶液を、110℃にて密封容器中で3日間撹拌する。反応混合物を、部分的に濃縮する;次に、生成した沈殿物を採集し、水および酢酸エチルで洗浄する;収量:1.1gの茶色固体が得られた;MS:154.1(M−1);
13C NMR (DMSO-d6, 75.5 MHz): δ[ppm] 107.36 and 141.18 (CH); 111.23, 139.02, 153.32, 154.72, 156.34 (C quaternar)
段階1:1−フルオロ−3−メトキシ−2−ニトロ−フェニル(2.36g)および40%水性メチルアミン(16.1mL)をメタノール(50mL)に溶解した溶液を、70℃にて一晩加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチル中に吸収させる。有機溶液を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥する。赤色固体(2.33g)が、溶媒を除去した後に結晶する;
・酵素活性
以下の生物学的試験により、式(I)で表される化合物のAMPKタンパク質(組換え型α1β1γ2)に対する有効性を測定できる。
ヒト組換え型AMPK酵素を、大腸菌中で発現させ、LKB1によってインビトロで再活性化させ、その後酵素活性を測定した。
30μMにおける式(I)で表される化合物の対照の%(定常活性)と30μMにおけるAMP(天然基質)の対照の%(定常活性)との比率。
これらの以下の化合物は、生物学的「インビトロ」活性を例証した。
・5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン:130%
・酢酸2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−5−イルエステル:120%
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの本発明の活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの本発明の活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの本発明の活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (5)
- 以下の群
酢酸2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−5−イルエステル、
5−ヒドロキシ−4−メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
1,4−ジメチル−5−メトキシ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
2,2−ジメチル−プロピオン酸2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−5−イルエステル、
8−メトキシ−1−メチル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン、
4,6−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]ピラジン−2,3,5−トリオン、
8−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン−2,3−ジオン、
5−メトキシ−1−メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−ヒドロキシ−1−メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン
から選択される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物、および/またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 以下の群
5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
酢酸2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−5−イルエステル、
5−メトキシ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−ヒドロキシ−4−メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
1,4−ジメチル−5−メトキシ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
2,2−ジメチル−プロピオン酸2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−5−イルエステル、
8−メトキシ−1−メチル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン、
4,6−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]ピラジン−2,3,5−トリオン、
8−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン−2,3−ジオン、
5−メトキシ−1−メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−ヒドロキシ−1−メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン
から選択される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、癌、炎症、心血管疾患の処置のための医薬。 - メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満の処置のための、請求項3に記載の医薬。
- 請求項1に記載の化合物を含む、直接的AMPKアクチベーター。
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