KR102216284B1 - Dna-pk 억제제 - Google Patents

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폴 에스. 채리프슨
칭 탕
스티븐 엠. 론킨
카트리나 리 잭슨
앨버트 찰스 피어스
데이비드 제이. 로퍼
판 리
시몬 지루
진왕 쉬
케빈 엠. 코트렐
마크 에이. 모리스
나단 디. 왈
존 제이. 코트
원신 구
훙보 덩
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Abstract

본 발명은 DNA-PK의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 병태 또는 장애의 치료에서 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.

Description

DNA-PK 억제제{DNA-PK INHIBITORS}
본원은 2013년 3월 12일자로 출원된 미국 가출원 제61/777,816호의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 암 치료시 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.
이온화 방사선(IR)은 이중 가닥 절단(DSB)이 가장 세포독성인 다양한 DNA 손상을 유도한다. 이들 DSB는 신속하게 완전히 복구되지 않는 경우 아폽토시스 및/또는 유사분열 파국을 통해 세포사를 야기할 수 있다. IR 이외에, 토포이소머라제 II 억제제, 블레오마이신 및 독소루비신을 포함하는 특정 화학요법제가 또한 DSB를 유발한다. 이들 DNA 병변은 손상된 DNA를 복구하고 세포 생존력 및 유전자 안정성을 유지하는 기능을 하는 DNA 손상 반응 네트워크를 통한 복합 신호 세트를 유발시킨다. 포유동물 세포에서, DSB의 우세한 복구 경로는 비-상동 말단 결합 경로(Non-Homologous End Joining Pathway: NHEJ)이다. 이 경로는 세포 주기의 단계와 무관하게 기능하고, 절단된 DNA 말단을 재결찰(religate)시키는데 주형을 필요로 하지 않는다. NHEJ는 다수의 단백질 및 시그널링 경로의 협동을 필요로 한다. 코어 NHEJ 기구는 Ku70/80 이질이합체 및 DNA-의존성 단백질 키나제의 촉매 서브유닛(DNA-PKcs)으로 이루어지며, 이들은 함께 활성 DNA-PK 효소 복합체를 구성한다. DNA-PKcs는 변이된 혈관확장성 운동실조증(ATM), 혈관확장성 운동실조증 및 Rad3-관련된(ATR), mTOR 및 4개의 PI3K 동형을 또한 포함하는 세린/트레오닌 단백질 키나제의 포스파티딜이노시톨 3-키나제-관련된 키나제(PIKK) 패밀리의 구성원이다. 그러나, DNA-PKcs가 ATM 및 ATR과 동일한 단백질 키나제 패밀리이더라도, ATR 키나제는 상동 재조합(HR) 경로를 통해 DNA 손상을 복구하는 기능을 하고, 세포 주기의 S기 및 G2기로 한정된다. ATM이 또한 DSB 부위에 동원되더라도, ATR은 단일 가닥 DNA 절단 부위로 동원된다.
NHEJ는 3가지 주요 단계들을 통해 진행되는 것으로 여겨진다: DSB의 인식, 비-결찰가능한 말단 또는 말단에서 다른 형태의 손상을 제거하는 DNA 프로세싱, 및 마지막으로 DNA 말단의 결찰. DSB의 인식은 불균일(rogged) DNA 말단에 Ku 이형이합체의 결합에 이어서 DSB의 인접 부위에 2개의 분자의 DNA-PKcs의 동원에 의해 수행되며; 이것은 추가의 프로세싱 효소들이 동원될 때까지 절단된 말단을 보호하는 역할을 한다. 최근의 데이타는, 추가의 프로세싱을 위한 DNA 말단을 준비하기 위해 DNA-PKcs가 처리 효소, 아르테미스(Artemis), 뿐만 아니라 그 자체를 인산화시킨다는 가설을 지지한다. 일부 경우에 DNA 폴리머라제는 결찰 단계 이전에 신규한 말단들을 합성하는데 필요할 수 있다. DNA-PKcs의 자가-인산화(auto-phosphorylation)는 중앙 DNA 결합 공간을 개방하여, DNA로부터 DNA-PKcs를 방출시키고, 궁극적으로 DNA 말단의 재결찰을 촉진시키는 구조적인 변화를 유도하는 것으로 여겨진다.
DNA-PK-/- 마우스가 IR의 효과에 과민하고, DNA-PKcs의 일부 비-선택적 소 분자 억제제가 광범위한 세트의 유전적 배경 전체에 걸쳐서 다양한 종양 세포 유형들을 방사선민감하게 할 수 있는 것으로 얼마간 공지되었다. DNA-PK의 억제가 정상 세포를 어느 정도 방사선민감하게 할 것이라고 예상되지만, 이것은 종양 세포에 의한 것보다 더 적은 정도로 관찰되었고, 이는 종양 세포가 더 높은 기저 수준의 내인성 복제 스트레스 및 DNA 손상(종양유전자-유도된 복제 스트레스)을 갖고 DNA 복구 기전이 종양 세포에서 덜 효과적이라는 사실 때문일 가능성이 있다. 가장 중요하게는, DNA-PK 억제제를, 영상-가이드 RT(IGRT) 및 강도-조절된 RT(IMRT)를 포함하는 집광된 IR의 정밀 전달에서의 최근의 진보와 조합함으로써 정상 조직을 더 많이 보존하면서 적정 약물 농도(therapeutic window)의 향상이 주어질 것이다.
DNA-PK 활성의 억제는 순환성 및 비-순환성 세포 둘 모두에 효과를 유발한다. 이러한 사실은, 고형 종양에서의 대다수의 세포가 임의의 주어진 순간에 활발하게 복제되지 않고, 이것은 세포 주기를 표적화하는 다수의 제제의 효능을 제한하기 때문에 매우 유의미하다. NHEJ 경로의 억제와, 통상적인 방사선저항성 암 줄기 세포(CSC)를 사멸시키는 능력 사이의 강한 연관성을 시사하는 최근의 보고도 마찬가지로 흥미를 자아낸다. 잠복 CSC에서의 DSB가 NHEJ 경로를 통한 DNA 복구를 우세하게 활성화시킨다는 것을 일부 종양 세포에서 보여주었고; CSC가 통상적으로 세포 주기의 정지 단계에 존재한다고 여겨진다. 이것은, 현재 전략이 CSC를 효과적으로 표적화할 수 없으므로, 치료에도 불구하고 암 환자의 절반이 국소 또는 원위 종양 재발을 경험할 수 있는 이유를 설명할 수 있다. DNA-PK 억제제는 이들 잠재적인 전이성 전구 세포를 IR 및 선택적 DSB-유도 화학요법제의 효과에 감작시키는 능력을 가질 수 있다.
DNA 복구 과정에 DNA-PK가 연루된다면, 특정 DNA-PK 억제 약물의 적용은 암 화학요법 및 방사선요법 둘 모두의 효능을 개선시킬 약제로서 작용하게 될 것이다. 따라서, DNA-PK의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 DNA-PK의 억제제로서 효과적임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
화학식 I
Figure 112015097822312-pct00001
상기 화학식 I에서, 각각의 R1, R2, X, 환 A, 환 B 및 환 C는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 화합물 및 약제학적 조성물은 암 치료 또는 암의 중증도를 완화시키는데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 DNA-PK의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개된 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
정의 및 일반적인 용어
본원에 기재된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소들은 원소 주기율표, CAS 버젼, 및 화학 및 물리학 핸드북(Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994)에 따라서 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌(참조: "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001)에 기재되며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환체, 예를 들면 일반적으로 상기 예시된 치환체로, 또는 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종류에 의해 예시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"이 어구 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용된다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하든 선행하지 않든, 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 명시된 치환체의 라디칼로 대체됨을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 당해 그룹의 각각의 치환가능한 위치에 치환체를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 목록에 선행하는 경우, 상기 용어는 그 목록에서 후속 치환가능한 그룹 모두를 나타낸다. 예를 들면, X가 할로겐; 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 페닐인 경우; X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "임의로 치환된"이 목록에 뒤따르는 경우, 상기 용어는 또한 달리 명시되지 않는 한 선행 목록에서 치환가능한 그룹 모두를 나타낸다. 예를 들면: X가 할로겐, C1 -3 알킬 또는 페닐이고, 여기서 X가 JX로 임으로 치환되는 경우, 이때 C1 -3 알킬 및 페닐 둘 모두는 JX로 임의로 치환될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 분명한 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH 또는 OCF3과 같은 그룹은 이들이 치환가능한 그룹이 아니기 때문에 포함되지 않을 것이다. 숙련가에게 또한 분명한 바와 같이, NH 그룹을 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 수소 원자를 치환체로 대체하여 임의로 치환될 수 있다. 치환체 라디칼 또는 구조가 "임의로 치환된"으로 확인되거나 한정되지 않은 경우, 상기 치환체 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다.
본 발명에 의해 구상된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 조합이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 제조, 검출, 및, 바람직하게는, 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 가능케 하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 나타낸다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은, 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건의 부재 하에, 40℃ 이하의 온도에서 적어도 1주 동안 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬 그룹"은 완전히 포화된, 직쇄(즉, 분지되지 않은) 또는 분지된, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않으면, 알킬 그룹은 1 내지 8개 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자("C1 -4 알킬"로 표시됨)를 함유한다. 다른 양태에서, 알킬 그룹은 공유 결합 또는 C1 -4 알킬 쇄를 나타내는 "C0 -4 알킬"로서 규정된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 포화된 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 나타내고, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등으로 예시된다. 본원에 사용된 용어 "알킬리덴"은 2가 직쇄 알킬 연결 그룹을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 본원에 기재된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"(또는 "카보사이클")은 완전히 포화되고 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 나타나며, 여기서 상기 바이사이클릭 환 시스템 중 개별적인 환은 3 내지 7원을 갖는다. 적합한 사이클로알킬 그룹은, 이에 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭"은 시스템 중 적어도 하나의 환이 동일하거나 상이한 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고, 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14개의 환 구성원을 가지며, 시스템 중 각각의 환은 3 내지 8개의 환 구성원을 함유한다.
헤테로사이클릭 환의 예는, 이에 제한되지 않지만, 하기 모노사이클: 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐; 및 하기 바이사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 질소, 황 또는 인의 임의의 산화 형태를 포함하는, 산소, 황, 질소 또는 인; 임의의 염기성 질소의 4급화 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 주요 탄소 쇄에 부착된, 이전에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬" "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 거대 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 6 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 상기 환 시스템은 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖고, 상기 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고 상기 환 시스템 중 각각의 환은 4 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 환의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센을 포함한다.
단독으로 사용되거나 헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 거대 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 상기 환 시스템은 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖고, 상기 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템 중 적어도 하나의 환은 질소, 산소, 황 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 상기 시스템 중 각각의 환은 4 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족(heteroaromatic)"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
헤테로아릴 환의 추가 예는 하기 모노사이클: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 하기 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 다중-환 시스템 내에서 치환체로부터 한 환의 중심으로 그려진 결합(하기 보여주는 바와 같음)은 다중 환 시스템 내의 임의의 환 중 임의의 치환가능한 위치에서의 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 구조 a는 구조 b에서 보여주는 위치들 중 어느 위치에서 가능한 치환을 나타낸다.
Figure 112015097822312-pct00002
Figure 112015097822312-pct00003
구조 a 구조 b
이것은 또한 임의의 환 시스템에 융합된 다중 환 시스템(이는 점선으로 표시됨)에도 적용된다. 예를 들면, 구조 c에서, X는 환 A 및 환 B 둘 모두에 대한 임의의 치환체이다.
Figure 112015097822312-pct00004
구조 c
그러나, 다중 환 시스템 중 2개의 환이, 각각의 환 중심으로부터 그려진 상이한 치환체를 각각 갖는 경우, 이때, 달리 명시되지 않으면, 각각의 치환체는 단지 그것이 부착된 환에 대한 치환을 나타낸다. 예를 들면, 구조 d에서, Y는 환 A에 대해서만 임의의 치환체이고, X는 환 B에 대해서만 임의의 치환체이다.
Figure 112015097822312-pct00005
구조 d
본원에 사용된 용어 "보호 그룹"은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해, 예를 들면, 알코올, 아민, 카복실, 카보닐 등과 같은 관능 그룹을 보호하도록 의도된 그룹을 나타낸다. 통상적으로 사용된 보호 그룹은 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3 rd Edition(John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 개시되며, 이는 본원에 참고로 인용된다. 질소 보호 그룹의 예는 아실, 아로일 또는 카바밀 그룹, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 키랄 조제, 예를 들면 보호되거나 비보호된 D, L 또는 D, L-아미노산, 예를 들면 알라닌, 류신, 페닐알라닌 등; 설포닐 그룹, 예를 들면 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 카바메이트 그룹, 예를 들면 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등, 아릴알킬 그룹, 예를 들면, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등, 및 실릴 그룹, 예를 들면 트리메틸실릴 등을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이다. 하이드록실 보호 그룹의 예는 에테르, 예를 들면 테트라하이드로피라닐, 3급 부틸, 벤질, 알릴 등; 실릴 에테르, 예를 들면 트리메틸 실릴, 트리에틸 실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸 디페닐 실릴 등; 에스테르, 예를 들면 아세틸, 트리플루오로아세틸 등; 및 카보네이트를 포함한다. 하이드록실 보호 그룹은 또한 페놀의 보호에 적절한 그룹을 포함한다.
달리 도시되거나 언급되지 않으면, 본원에 열거된 구조는 상기 구조의 모든 이성질체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체) 혼합물도 본 발명의 범위 내에 속한다. 통상적으로 해칭된(hatched)(
Figure 112015097822312-pct00006
) 또는 볼딩된(bolded)(
Figure 112015097822312-pct00007
) 결합의 사용을 통해 한정된 입체화학 중심이 그려진 화합물은 입체화학적으로 순수하지만, 절대 입체화학은 여전히 한정되지 않는다. 이러한 화합물은 R 또는 S 배위를 가질 수 있다. 절대 배위가 결정된 경우에, 키랄 중심(들)은 도면에서 (R) 또는 (S)로 표지된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태들도 본 발명의 범위 내에 속한다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에 대해서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부 탄소로의 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 그와 같은 화합물은, 예를 들면, 분석 툴, 생물학적 검정에서의 프로브 또는 향상된 치료 프로파일을 갖는 DNA-PK 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 설명
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 I
Figure 112015097822312-pct00008
상기 화학식 I에서,
환 A는
Figure 112015097822312-pct00009
로부터 선택된 환 시스템이고;
환 B는
Figure 112015097822312-pct00010
로부터 선택된 환 시스템이고,
여기서, 환 B는 4개 이하의 불소 원자; 2개 이하의 OH; 또는 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 OH 또는 2개 이하의 OC1 - 2알킬 그룹으로 임의로 치환된 2개 이하의 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
환 C는 사이클로헥산 또는 사이클로부탄 환이고;
X는 -NH-, -O- 또는 -OC1 -4 알킬-이고;
R1 및 R2 는 각각, 독립적으로, 수소, -C(O)NHR4, -C(O)OR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHS(O)2R4, -C0 -4 알킬-NHR4 또는 -OR4이고, 여기서 R1 및 R2는 동시에 수소일 수 없고, R1 및 R2 및 개재 탄소 원자는 디옥산 또는 디옥솔란 환을 형성할 수 있고;
R3은 수소, -C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, -OC1 - 2알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-2알킬, -CN, -C(O)NHC1- 2알킬 또는 -C(O)NH2이고, 여기서 상기 R3 알킬은 각각, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 OH 또는 2개 이하의 OC1 - 2알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
R4는 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 5사이클로알킬, 페닐; 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리미디논, 피라진, 피리다진 또는 퀴놀린으로부터 선택된 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디하이드로이소옥사졸, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 디하이드로푸로피리미딘, 디하이드로피라노피리미딘, 디하이드로피롤로피리미딘, 테트라하이드로프테리딘 또는 테트라하이드로피리도피리미딘으로부터 선택된 4 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 환이고, 여기서 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1 - 4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 6사이클로알킬, C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-O-C1 -4 알킬, C0 -4 알킬-O-C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬), CH2OR5, C0 -4 알킬-C(O)R5, C0 -4 알킬-C(O)N(R5)2, C0 -4 알킬-C(O)OR5, C0 -4 알킬-NHC(O)R5, C0 -4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1 - 4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 또는 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹은 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1 - 2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹들은 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성한다.
한 양태에서, 환 C는 사이클로부탄이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 II
Figure 112015097822312-pct00011
상기 화학식 II에서, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II-A의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 II-A
Figure 112015097822312-pct00012
상기 화학식 II-A에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II-A-1의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 II-A-1
Figure 112015097822312-pct00013
화학식 II-A-1에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II-B의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 II-B
Figure 112015097822312-pct00014
상기 화학식 II-B에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II-B-1의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 II-B-1
Figure 112015097822312-pct00015
상기 화학식 II-B-1에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 양태에서, R1은 -C0 -4 알킬-NHR4이다.
또 다른 양태에서, X는 -O- 또는 -OC1 -4 알킬-이다.
한 양태에서, 환 C는 사이클로헥산이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III
Figure 112015097822312-pct00016
상기 화학식 III에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 양태에서, X는 -NH-이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III-A의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III-A
Figure 112015097822312-pct00017
상기 화학식 III-A에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III-A-1 또는 III-A-2의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III-A-1
Figure 112015097822312-pct00018
화학식 III-A-2
Figure 112015097822312-pct00019
상기 화학식 III-A-1 및 III-A-2에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 양태에서, R2는 -C0 -4 알킬-NHR4 또는 -OR4이다.
또 다른 양태에서, R2는 -NHR4 또는 -OR4이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III-B의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III-B
Figure 112015097822312-pct00020
상기 화학식 III-B에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III-B-1 또는 III-B-2의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III-B-1
Figure 112015097822312-pct00021
화학식 III-B-2
Figure 112015097822312-pct00022
상기 화학식 III-B-1 및 III-B-2에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 양태에서, R1은 -C0 -4 알킬-NHR4 또는 -OR4이다.
또 다른 양태에서, R1은 -NHR4 또는 -OR4이다.
또 다른 양태에서, X는 -O-이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III-C의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III-C
Figure 112015097822312-pct00023
상기 화학식 III-C에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III-C-1 또는 III-C-2의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III-C-1
Figure 112015097822312-pct00024
화학식 III-C-2
Figure 112015097822312-pct00025
상기 화학식 III-C-1 및 III-C-2에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III-D의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III-D
Figure 112015097822312-pct00026
상기 화학식 III-D에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III-D-1 또는 III-D-2의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III-D-1
Figure 112015097822312-pct00027
화학식 III-D-2
Figure 112015097822312-pct00028
상기 화학식 III-D-1 및 III-D-2에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 양태에서, R1은 -C0 -4 알킬-NHR4 또는 -OR4이다.
또 다른 양태에서, R1은 -NHR4 또는 -OR4이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III-D-3의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 III-D-3
Figure 112015097822312-pct00029
상기 화학식 III-D-3에서, Y는 -O- 또는 -NH-이다.
화학식 I, II, II-A, II-A-1, II-B, II-B-1, III, III-A, III-A-1, III-A-2, III-B, III-B-1, III-B-2, III-C, III-C-1, III-C-2, III-D, III-D-1, III-D-2 또는 III-D-3의 화합물의 한 양태에서,
Figure 112015097822312-pct00030
는
Figure 112015097822312-pct00031
이다.
또 다른 양태에서,
Figure 112015097822312-pct00032
는
Figure 112015097822312-pct00033
이다.
또 다른 양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, R4는 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 5사이클로알킬, 페닐이고, 여기서, 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1-4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 6사이클로알킬, C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-O-C1 -4 알킬, C0 -4 알킬-O-C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬), CH2OR5, C0-4 알킬-C(O)R5, C0 -4 알킬-C(O)N(R5)2, C0 -4 알킬-C(O)OR5, C0 -4 알킬-NHC(O)R5, C0 -4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1 - 4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 또는 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴, 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹은 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1 - 2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹들은 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, R4는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리미디논, 피라진, 피리다진 또는 퀴놀린으로부터 선택된 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고, 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1 - 4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2-4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 6사이클로알킬, C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-O-C1 -4 알킬, C0 -4 알킬-O-C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬), CH2OR5, C0 -4 알킬-C(O)R5, C0 -4 알킬-C(O)N(R5)2, C0 -4 알킬-C(O)OR5, C0 -4 알킬-NHC(O)R5, C0 -4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1 - 4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 또는 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹은 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1 - 2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹들은 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, R4는 피리딘 또는 피리미딘이고, 상기 피리딘 또는 피리미딘은 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1 - 4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2 - 4알케닐, C2-4알키닐, C3 - 6사이클로알킬, C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-O-C1 -4 알킬, C0 -4 알킬-O-C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬), CH2OR5, C0 -4 알킬-C(O)R5, C0 -4 알킬-C(O)N(R5)2, C0 -4 알킬-C(O)OR5, C0 -4 알킬-NHC(O)R5, C0 -4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고; 여기서 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1 - 4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 또는 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹은 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1 - 2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹은 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, R4는 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디하이드로이소옥사졸, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 디하이드로푸로피리미딘, 디하이드로피라노피리미딘, 디하이드로피롤로피리미딘, 테트라하이드로프테리딘 또는 테트라하이드로피리도피리미딘으로부터 선택된 4 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 환이고, 여기서 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1 - 4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 -6사이클로알킬, C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-O-C1 -4 알킬, C0 -4 알킬-O-C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬), CH2OR5, C0 -4 알킬-C(O)R5, C0 -4 알킬-C(O)N(R5)2, C0 -4 알킬-C(O)OR5, C0 -4 알킬-NHC(O)R5, C0 -4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1 - 4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1 - 4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬로 임의로 치환되고; R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 또는 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹은 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 - 2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1 - 2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹은 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 IV
Figure 112015097822312-pct00034
상기 화학식 IV에서,
R3은 수소, C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, -OC1 - 2알킬 또는 -C(O)NH2, -C(O)H 또는 -CN이고, 여기서 상기 R3 알킬은 각각, OH 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R4는
Figure 112015097822312-pct00035
이고,
X1은 N, CH, CF, CCl, 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된 CC1 -2 알킬이고;
X2는 N 또는 CR4c이고; 여기서 X1 및 X2는 동시에 N일 수 없고,
R4a, R4b 및 R4c는 각각, 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, CN, NO2, C1 -4 알킬, C0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-O-C1 -4 알킬, C0 -4 알킬-O-C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬); 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 또는 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템이거나, R4c, R4a 및 개재 원자는 디하이드로푸란, 디하이드로피란 또는 테트라하이드로피페리딘 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하고;
상기 R4a, R4b 또는 R4c 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템은 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 -4 알킬, 2개 이하의 OH 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
상기 R4a, R4b 또는 R4c 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 2개 이하의 비-제미날(non-geminal) OH 그룹 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
한 양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, X1 및 X2는 각각, 독립적으로, CH 또는 N이다.
또 다른 양태에서, R4a 및 R4b는 각각, 독립적으로, 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템이고, 여기서, 상기 R4a 또는 R4b 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템은 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 -4 알킬, 2개 이하의 OH 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬로 임의로 치환되고; 상기 R4a 또는 R4b 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 2개 이하의 비-제미날 OH 그룹 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R4a 및 R4b는 각각, 독립적으로, 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템이고, 여기서 상기 R4a 또는 R4b 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템은 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 -4 알킬, 2개 이하의 OH 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬로 임의로 치환되고; 상기 R4a 또는 R4b 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 2개 이하의 비-제미날 OH 그룹 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R4a 및 R4b는 각각, 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, CN, NO2, C1 -4 알킬, C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C0 -4 알킬-O-C1 -4 알킬, C0 -4 알킬-O-C0 -4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2 또는 C(O)NH(C0-4 알킬-C3 -5 사이클로알킬)이고, 여기서, 상기 R4a 또는 R4b 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템은 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1 -4 알킬, 2개 이하의 OH 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고; 상기 R4a 또는 R4b 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 2개 이하의 비-제미날 OH 그룹 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 1에 열거된 화합물의 그룹으로부터 선택된 화합물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 2에 열거된 화합물의 그룹으로부터 선택된 화합물을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물의 조성물, 제형 및 투여
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 어느 것의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 표 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 상기 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 DNA-PK를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 DNA-PK를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 화합물 중 몇몇은 치료를 위해 유리 형태로 존재하거나 적절한 경우 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 본 발명에 따라서, 약제학적으로 허용되는 유도체는, 이에 제한되지는 않지만, 필요로 하는 환자에게 투여시, 본원에서 달리 기재되지 않는 한, 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 첨가물(adduct) 또는 유도체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물이 또한 DNA-PK의 억제제임을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산에 의해, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산에 의해, 또는 이온 교환과 같은 당해 분야에 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 구상한다. 수 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알킬리 금속염 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1 -8 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 대이온(counterion)을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 본원에 사용된 바와 같이, 원하는 특정 투여형에 적합한, 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 이들 각각의 내용이 본원에 참고로 인용된 문헌(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York)에서는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 공지된 제조 기술이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이, 예를 들면, 임의의 원하지 않는 생물학적 효과를 초래하거나 그렇지 않으면 약제학적으로 허용되는 조성물 중의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하여 본 발명의 화합물과 혼화되지 않는 경우를 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는, 이에 제한되지 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당, 예를 들면, 락토오즈, 글루코즈 및 수크로즈; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 피넛 오일, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐-비함유 물; 등장액; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 다른 무독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함할 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제(perfuming agent), 보존제 및 항산화제도 조제자의 판단에 따라서 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 안구내, 간내, 병변내, 경막외, 척수강내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중 하나는 물, 링거액 및 등장 식염 용액이다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균한 고정유가 통상적으로 이용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 천연의 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 피마자유와 같이, 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans, 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 개선제도 제형에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이에 제한되지 않지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용되는 투여형으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오즈 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이것은, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이기 때문에 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는, 적합한 비-자극성 부형제와 상기 제제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우 국소로 투여될 수 있다. 각각의 이들 부위 또는 기관에 적합한 국소 제형은 쉽게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용이 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이에 제한되지는 않지만, 광유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스(emulsifying wax) 및 물을 포함한다. 대안적으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이에 제한되지는 않지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
안구 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은, 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하에, 예를 들면, 등장성, pH 조정된 멸균 염수 또는 다른 수용액 중의 미분화된 현탁액, 또는, 바람직하게는 등장성, pH 조정된 멸균 염수 또는 다른 수용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안구 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히-공지된 기술에 따라서 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여용 액체 투여형은, 이에 제한되지는 않지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수 오일, 배아유, 올리브 오일, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 무독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중 하나는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장 식염 용액이다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균한 고정유가 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유가 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 멸균제를 혼입하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사액으로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수 용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수율은, 또한, 결정 크기 및 결정 형태에 의존적일 수 있는 화합물의 용해율에 의존적이다. 대안적으로, 오일 비히클 중 화합물을 용해시키거나 현탁시키는 것은 비경구로 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수를 달성하게 한다. 주사가능 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐화(microencapsule) 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화합물 대 중합체의 비, 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라서, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사가능 제형은 또한 신체 조직과 혼화되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 알약, 산제 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 나트륨 카보네이트, e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토오즈 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부분에서 오직 또는 우선적으로 활성 성분(들)을, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 락토오즈 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 주지된 하나 이상의 부형제와 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 조절 코팅, 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로즈, 락토오즈 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한, 보통 사례에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부분에서 오직 또는 우선적으로 활성 성분(들)을, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은, 필요할 수 있는 경우 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 요구되는 보존제 또는 완충제와 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안구 제형, 점이제 및 점안제도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은, 신체에 화합물의 전달을 조절한다는 점에서 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여형은 적절한 매질에 화합물을 용해시키거나 분산시켜 제조될 수 있다. 흡수 개선제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 속도를 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여형으로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "단위 투여형"은 치료될 환자에게 적절한 물리적으로 별개의 제제 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 구체적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 이용되는 특정 화합물의 배출률; 치료 지속기간; 이용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에 익히 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자들에 의존적일 것이다.
단일 투여형의 조성물을 생성하는 담체 물질과 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 조성물은, 억제제 0.01 내지 100 mg/kg 체중/1일의 투여량이 이들 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
치료될 특정 증식성 병태 또는 암에 따라, 상기 병태를 치료하거나 예방하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 증식성 병태 또는 암을 치료하거나 예방하는데 통상적으로 투여되는 추가 치료제는 "치료될 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 공지된다. 추가 치료제의 예는 아래에 제공된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은, 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물에서 추가 치료제의 양은 상기 제제를 유일한 치료적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
한 양태에서, 본 발명은, 세포를, 화학식 I, II 또는 III 또는 이의 하위화학식(예를 들면, 화학식 I-A, I-A-1, I-A-2, I-B, I-B-1, I-B-2, I-C, I-C-1, I-C-2, I-C-3, I-C-4, I-D, I-D-1, I-D-2, I-D-3, I-D-4 또는 I-D-5)의 하나 이상의 DNA-PK 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, DNA 병변을 유도하는 질환 상태를 위한 치료제에 세포를 감작시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I, II 또는 III 또는 이의 하위화학식의 DNA-PK 억제제를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 위한 치료 요법을 강화시키는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 암 치료를 위한 치료 요법은 방사선 요법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 방사선 요법이 이러한 치료의 치료 이익을 개선시키는 것으로 나타내는 경우에 유용하다. 또한, 방사선 요법은 종종 암 치료에서 수술에 대한 보조 수단인 것으로 지시된다. 보조 세팅에서 방사선 요법의 목표는 원발성 종양이 제어될 때 재발 위험을 감소시키고 무병 생존을 개선시키는 것이다. 보조 방사선 요법은 하기 기재된 바와 같이 결장암, 직장암, 폐암, 위식도암 및 유방암을 포함하는 몇몇 질환에서 필요로 한다.
본 발명은 또한 방사선 요법의 존재 또는 부재 하에 암 치료를 위한 치료 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 또 다른 항암 화학요법제를 포함하여 실시될 수 있다. 본 발명의 DNA-PK 억제제 화합물의 이러한 기타 제제와의 병용은 화학요법 프로토콜을 강화시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 억제제 화합물은 DNA 가닥 손상을 유발하는 것으로 공지된 제제인, 에토포사이드 또는 블레오마이신과 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 하위화학식의 화합물을 이용하여 종양 세포를 방사선감작시키는 것에 관한 것이다. 바람직한 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물에 기재된 화합물이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 세포를 "방사선감작"할 수 있는 화합물은, 전자기 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 전자기 방사선(예를 들면, X-선)에 의해 치료가능한 질환의 치료를 촉진시키도록 치료학적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로 정의된다. 전자기 방사선에 의해 치료가능한 질환은 신생물 질환, 양성 및 악성 종양 및 암성 세포를 포함한다.
본 발명은 또한, 유효량의 DNA-PK 억제제, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 생물학적 시스템에서 세포 증식, 침입 및 전이의 과정을 포함하는 암 세포 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 암 세포 성장의 억제제로서 본 발명의 화합물을 사용하는 방법이 포함된다. 바람직하게는, 상기 방법은 살아있는 동물, 예를 들면, 포유동물에서 암 세포 성장, 침입, 전이 또는 종양 발생을 억제하거나 감소시키는데 이용된다. 암을 치료하거나 암 세포 성장을 억제하는데 있어서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 IR의 사용 또는 하나 이상의 화학요법제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한, 예를 들면, 암 세포 성장 및 이의 특성을 검정하고, 또한 암 세포 성장에 영향을 미치는 화합물을 식별하는 검정 시스템에서의 사용에 쉽게 적용시킬 수 있다.
종양 또는 신생물은 세포의 증식이 제어되지 않거나 진행중인 조직 세포의 성장을 포함한다. 일부 이러한 성장은 양성이지만, 다른 경우는 "악성"으로 칭해지고 유기체의 사멸을 유도할 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은, 공격적인 세포 증식을 나타내는 것 외에도, 주변 조직에 침입하여 전이할 수 있다는 점에서 양성 성장과 구별된다. 더욱이, 악성 신생물은, 하나의 또 다른 이의 주변 조직에 비해 분화의 소실(더 커진 "탈분화") 및 이의 조직화의 소실이 더 커진다는 점으로 특성화된다. 이러한 특성을 또한 "역형성"이라고 한다.
본 발명에 의해 치료가능한 신생물은 또한 고형 종양, 즉, 암종 및 육종을 포함한다. 암종은 주변 조직에 침투(침입)하여 전이를 일으키는 상피 세포로부터 유도된 악성 신생물을 포함한다. 선암종은 샘 조직, 또는 인식가능한 샘 구조를 형성하는 조직으로부터 유도된 암종이다. 암의 또 다른 광범위한 분류는, 세포가 배아 결합 조직과 같은 원섬유 또는 균질 물질에 포매된 종양인 육종을 포함한다. 본 발명은 또한, 통상적으로 종양 덩어리로 존재하지 않지만, 혈관계 또는 림프 세망 내피계에 분포되는 백혈병, 림프종 및 기타 암을 포함하는 골수계 또는 림프계의 암 치료를 가능하게 한다.
DNA-PK 활성은, 예를 들면, 성인 및 소아 종양학에서 다양한 형태의 암, 고형 종양/악성종양의 성장, 점액 및 원형 세포 암종, 국소 진행 종양, 전이성 암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)을 포함하는 사람 연조직 육종, 림프관 전이를 포함하는 암 전이, 특히 두경부의 편평세포 암종, 식도 편평세포 암종, 구강 암종, 다발골수종을 포함하는 혈액 세포 악성종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하는 백혈병, 삼출 림프종(체강계 림프종), 소세포 폐암종을 포함하는 흉선 림프종 폐암, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 부신피질의 암, ACTH-생성 종양, 비소세포 암, 소세포 암종 및 도관암을 포함하는 유방암, 위암, 결장암, 결장직장암을 포함하는 위장 암, 결장직장 신생물과 관련된 폴립, 췌장암, 간암, 원발성 표재성 방광 종양, 방광의 침습성 이행 세포 암종 및 근육-침습성 방광암을 포함하는 방광암을 포함하는 비뇨기암, 전립선암, 난소 암종, 원발성 복막 상피 신생물, 자궁경부 암종, 자궁내막 암, 질암, 외음부 암, 자궁암 및 난포의 고형 종양을 포함하는 여성 생식기의 악성종양, 고환암 및 음경암을 포함하는 남성 생식기의 악성종양, 신장 세포 암종을 포함하는 신장암, 내인성 뇌종양을 포함하는 뇌암, 신경모세포종, 성상세포 뇌종양, 신경아교종, 중추신경계의 전이성 종양 세포 침입, 골종 및 골육종을 포함하는 골암, 악성 흑색종을 포함하는 피부암, 사람 피부 각질세포의 종양 진행, 편평세포 암, 갑상선암, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양(Wilms's tumor), 담낭암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 및 카포시 육종과 관련될 수 있다. 이들 및 다른 형태의 암의 치료를 강화시키는 방법도 본 발명에 포함된다.
본 발명은, 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 DNA-PK 활성의 억제 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 살아있는 유기체 외의 샘플을 의미하고, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함한다. 생물학적 샘플에서 키나제 활성, 특히 DNA-PK 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이에 제한되지 않지만, 생물학적 검체 저장 및 생물학적 검정을 포함한다. 한 양태에서, 생물학적 샘플에서 DNA-PK 활성의 억제 방법은 비-치료 방법에 제한된다.
본 발명의 화합물의 제조
본원에 사용된 바와 같이, 모든 약어, 기호 및 관례는 최신 과학 문헌에 사용된 것과 일치한다. 예를 들면, 문헌(참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997)을 참고한다. 하기 정의는 본원에 사용된 용어 및 약어를 설명한다:
BPin 피나콜 보로네이트 에스테르
염수 포화된 NaCl 수용액
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필아조디카복실레이트
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DTT 디티오트레이톨
ESMS 전자분무 질량 분광측정법
Et2O 에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알코올
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
LAH 수소화알루미늄리튬
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
LDA 리튬 디이소프로필에틸아미드
Me 메틸
MeOH 메탄올
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
NMP N-메틸피롤리딘
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2 1,1' 비스(디페닐포스피노)-페로센 디클로로-팔라듐
PG 보호 그룹
Ph 페닐
(rac)-BINAP 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
RockPhos 디-3급-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀
RT 또는 rt 실온
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
TBAI 테트라부틸암모늄 요오다이드
tBu 3급 부틸
THF 테트라하이드로푸란
TEA 트리에틸아민
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
VPhos [3-(2-디사이클로헥실포스파닐페닐)-2,4-디메톡시-페닐]설포닐옥시나트륨
일반적인 합성 절차
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 기타 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1. 화학식 G의 화합물의 일반적인 제조
반응식 1
Figure 112015097822312-pct00036
화학식 I의 화합물(여기서, X1은 NH이다(즉, 화학식 I-A의 화합물))은 반응식 1에 대해 하기 개괄된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 반응식 1의 단계 1-i에서 보여주는 바와 같이, 화학식 A의 헤테로아릴 화합물과 모르폴린 또는 모르폴린 유사체의 혼합물을 극성, 비양성자성 용매 중에서 가열하여 화학식 A의 헤테로아릴 화합물을 모르폴린 또는 모르폴린 유사체와 반응시켜 화학식 B의 화합물을 생성할 수 있다. 반응식 1의 단계 1-ii에서 보여주는 바와 같이, 팔라듐-촉매된, 포스핀 리간드-보조된 부흐발트/하르트빅-유형 커플링을 이용하여, 화학식 B의 화합물을 화학식 C의 아미노사이클로헥산과 반응시켜 화학식 D의 화합물을 생성할 수 있으며, 여기서 R1 및 R2는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일례로, 화학식 E의 단일보호된 메소 사이클로헥산-1,4-디아민이 제조되는 경우, 반응식 1의 단계 1-iii에서 보여주는 바와 같이, 보호 그룹의 제거에 의해 화학식 F의 화합물이 형성된다. 이후, 반응식 1의 단계 1-iv에서 보여주는 바와 같이, 생성된 유리 아민을 아민에 대해 반응성인 그룹을 갖는 다양한 모이어티(예를 들면, R1a-L, 여기서, L은 이탈 그룹, 예를 들면, 클로로, 브로모, 요오도, 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이거나; L은 반응성 카보닐-함유 모이어티, 예를 들면, 활성 에스테르 또는 이소시아네이토 그룹이다)와 반응시켜 화학식 G의 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 2. 화학식 M, N, R 및 S의 화합물의 일반적인 제조
반응식 2a
Figure 112015097822312-pct00037
화학식 I의 화합물(여기서, X1은 O이다)은 반응식 2a 및 2b에 대해 하기 개괄된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 반응식 2a의 단계 2-i에서 보여주는 바와 같이, 화학식 H의 헤테로아릴 화합물의 하이드록실 그룹을 보호하여 화학식 J의 화합물을 생성할 수 있으며, 이후, 반응식 2a의 단계 2-ii 및 2-iii에서 보여주는 바와 같이, 화학식 J의 화합물과 모르폴린 또는 모르폴린 유사체의 혼합물을 극성, 비양성자성 용매 중에서 가열하여 화학식 J의 화합물을 모르폴린 또는 모르폴린 유사체와 반응시키고, 보호 그룹의 제거 후 화학식 K의 화합물을 생성할 수 있다. 그 후에, 반응식 2a의 단계 2-iv에서 보여주는 바와 같이, 화학식 K의 화합물을 이의 이탈 그룹(예를 들면, L은 이탈 그룹, 예를 들면, 클로로, 브로모, 요오도, 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다)의 SN2 대체를 일으키기에 충분한 조건 하에 화학식 L의 화합물과 반응시켜, R1 또는 R2가 수소인지의 여부에 따라, 화학식 M 또는 화학식 N의 화합물을 생성할 수 있다. R1 또는 R2가 보호된 질소 또는 산소 모이어티인 경우에, 본 발명의 화합물은 보호 그룹의 제거 및 그 후의 생성된 유리 아민/알코올의 합성 조작에 의해 생성될 수 있다.
대안적으로, 반응식 2b에서 보여주는 바와 같이, 화학식 O의 화합물의 하이드록실 그룹을 화학식 L의 화합물과 반응시켜 화학식 P의 융합된 바이사이클로헤테로아릴 브로마이드를 생성할 수 있으며, 그 후에 이것을 모르폴린 또는 모르폴린 유사체와 반응시켜 화학식 M 또는 화학식 N의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 2b
Figure 112015097822312-pct00038
대안적으로, 반응식 2c에서 보여주는 바와 같이, 환 B가 디하이드로피란 환인 본 발명의 화합물은 화학식 Q의 화합물을 디알킬(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)보로네이트와 반응시켜 화학식 R의 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 이후 화학식 R의 화합물은 차후에 환원되어 화학식 S의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 2c
Figure 112015097822312-pct00039
실시예 3. 에틸(4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트(화합물 6) 및 N 1-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)-N 4-(피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민(화합물 18)의 제조
반응식 3
Figure 112015097822312-pct00040
반응식 3의 단계 3-i에서 보여주는 바와 같이, 메탄올(11mL) 중 3-브로모-5-플루오로-벤젠-1,2-디아민(화합물 1001, 1.11g, 5.41mmol)의 용액에 옥스알데히드(40% w/v 1.57mL, 10.8mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 2시간 후 황색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, 추가로 5분간 교반시키고, 여과하고 수집된 고체를 고 진공 하에서 건조시켜 5-브로모-7-플루오로퀴녹살린(화합물 1002, 868mg, 70.6% 수율)을 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00041
반응식 3의 단계 3-ii에서 보여주는 바와 같이, NMP(67.5mL) 중의 5-브로모-7-플루오로퀴녹살린(4.5g, 19.8mmol)의 용액에 모르폴린(3.1mL, 35.6mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 140℃로 가열하고 15시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 물(200mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(10 내지 80% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 4-(8-브로모퀴녹살린-6-일)모르폴린(화합물 1003, 3.86g, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00042
반응식 3의 단계 3-iii에서 보여주는 바와 같이, 톨루엔(50mL) 중 4-(8-브로모퀴녹살린-6-일)모르폴린(1.57g, 5.34mmol), 3급-부틸-N-(4-아미노사이클로헥실)카바메이트(1.37g, 6.40mmol),(rac)-BINAP(664mg, 1.07mmol), 탄산세슘(5.22g, 16.0mmol) 및 Pd2(dba)3(489mg, 0.534mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열했다. 냉각 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL) 및 물(25mL)로 희석한 후 규조토를 통해 여과하고 이후 에틸 아세테이트로 세척했다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 3급-부틸(-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트(화합물 1004, 1.83g, 83.2% 수율)를 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00043
반응식 3의 단계 3-iv에서 보여주는 바와 같이, 디클로로메탄(16mL) 중 3급-부틸(-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트(900mg, 2.00mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3mL, 38.9mmol)을 첨가했다. 생성된 검은색 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 대기 하에서 교반시켰다. 포화된 수성 탄산수소나트륨(150mL)을 색이 검은색에서 오렌지 색으로 바뀔 때까지 서서히 첨가했다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2 x 100mL)으로 추출하고 합한 유기물을 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 N 1-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)사이클로헥산-1,4-디아민, 트리플루오로아세테이트(화합물 1005)를 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00044
이 화합물을 추가 정제 없이 사용했다.
반응식 3의 단계 3-v에서 보여주는 바와 같이, 디클로로메탄(750μL) 중 N 1-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)사이클로헥산-1,4-디아민(25mg, 0.07mmol) 및 디이소프로필에틸아민(18.0mg, 24.3μL, 0.14mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(11.4mg, 10.0μL, 0.105mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄(10mL)으로 희석하고, 포화된 수성 탄산수소나트륨(5mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 10-90% 아세토니트릴/물(0.1% TFA) 구배를 사용한 HPLC 제조용 크로마토그래피로 정제하여 에틸(4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트(화합물 6, 14mg, 50% 수율)를 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00045
반응식 3의 단계 3-vi에서 보여주는 바와 같이, 1-메틸피롤리딘-2-온(3mL) 중 N 1-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)사이클로헥산-1,4-디아민(185mg, 0.56mmol), 2-브로모피리미딘(93mg, 0.58mmol) 및 트리에틸아민(143mg, 197μL, 1.41mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하고 15시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(70mL) 및 메틸 3급-부틸 에테르(20mL)로 희석하고, 물(3 x 20mL)로 세척하고, 염수(15mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 N 1-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)-N 4-(피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민(화합물 18, 102mg, 45% 수율)을 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00046
실시예 4. 1-(4-((7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-5-일)아미노)사이클로헥실)-3-에틸우레아(화합물 22)의 제조
반응식 4
Figure 112015097822312-pct00047
반응식 4의 단계 4-i에서 보여주는 바와 같이, NMP(2.3mL) 중 5-브로모-7-플루오로퀴녹살린(화합물 1002, 150mg, 0.66mmol)의 용액에 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(178mg, 1.2mmol)을 실온에서 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 바이알에 밀봉하고 180℃에서 20분 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후 물에 붓고 수성 상을 EtOAc로 추출했다(3x). 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 3-(8-브로모퀴녹살린-6-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(화합물 1006, 87mg, 41% 수율)을 어두운 오렌지색 오일로서 수득했다: ESMS(M+H+) = 320.07.
반응식 4의 단계 4-ii에서 보여주는 바와 같이, 톨루엔(10.5mL) 중 3-(8-브로모퀴녹살린-6-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(261mg, 0.815mmol), 3급-부틸 N-(4-아미노사이클로헥실)카바메이트(210mg, 0.98mmol), rac-BINAP(102mg, 0.163mmol), Cs2CO3(797mg, 2.45mmol) 및 Pd2(dba)3(75mg, 0.0815mmol)의 탈기된 용액을 밀봉된 마이크로파 튜브에서 100℃(오일욕 온도)에서 15시간 동안 가열했다. 냉각 후, 상기 혼합물을 크로마토그래피 컬럼에 직접 적용하고 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 3급-부틸(4-((7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-5-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트(화합물 1007, 141mg, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00048
반응식 4의 단계 4-iii에서 보여주는 바와 같이, CH2Cl2(2.5mL) 중 화합물 1007(141mg, 0.295mmol)의 용액에 TFA(656mg, 443μL, 5.75mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 검은색 용액을 2시간 동안 교반시킨 후 검은색이 서서히 오렌지색으로 변할 때까지 포화된 NaHCO3을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(3x)로 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 건조되게 증발시켜 N 1-(7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-5-일)사이클로헥산-1,4-디아민, 트리플루오로아세테이트(화합물 1008)를 수득했다: ESMS(M+H+) = 354.20. 이 물질은 어떠한 추가 정제 없이 차후 반응에 사용되었다.
반응식 4의 단계 4-iv에서 보여주는 바와 같이, CH2Cl2(1.4mL) 중 화합물 1008(45mg, 0.071mmol) 및 DIEA(36.5mg, 49.0μL, 0.28mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트(20mg, 0.28mmol)를 실온에서 첨가했다. 상기 용액을 이 온도에서 15시간 동안 교반시킨 후 크로마토그래피 컬럼에 직접 적용하고 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 1-(4-((7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-5-일)아미노)사이클로헥실)-3-에틸우레아(화합물 22, 8mg, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00049
실시예 5. N 1-(6-모르폴리노벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)-N 4-(피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민(화합물 23)의 제조
반응식 5
Figure 112015097822312-pct00050
반응식 5의 단계 5-i에서 보여주는 바와 같이, DMF(10mL) 중 3급-부틸((시스)-4-아미노사이클로헥실)카바메이트(화합물 1009, 490mg, 2.3mmol), 2-클로로피리미딘(262mg, 2.3mmol) 및 TEA(463mg, 637μL, 4.6mmol)의 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사에 적용시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50 % EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 3급-부틸((시스)-4-(피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실)카바메이트(화합물 1010)를 백색 고체로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00051
반응식 5의 단계 5-ii에서 보여주는 바와 같이, HCl(3mL, THF 중 4M, 12mmol)을 화합물 1010에 첨가했다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시키고 감압하에 농축시켜 (시스)-N 1-(피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드(화합물 1011)를 수득했다. 이 물질을 추가의 정제 없이 차후 반응에서 사용했다.
반응식 5의 단계 5-iii에서 보여주는 바와 같이, 톨루엔(5mL) 중 4-브로모-6-모르폴리노벤조[c][1,2,5]옥사디아졸(화합물 1012, 147mg, 0.5mmol), (시스)-N 1-(피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드(120mg, 0.6mmol), (rac)-BINAP(32mg, 0.05mmol) , Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol) 및 탄산세슘(506mg, 1.55mmol)의 혼합물을 질소 가스로 수세하고 90℃에서 질소 대기 하에 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 규조토 층을 통해 여과하고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 (시스)-N 1-(6-모르폴리노벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)-N 4-(피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민(화합물 23)을 오렌지색 고체로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00052
실시예 6. 5-메톡시-N-((시스)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-2-아민(화합물 134)의 제조
반응식 6
Figure 112015097822312-pct00053
반응식 6의 단계 6-i에서 보여주는 바와 같이, iPrOH(10mL) 중 5-브로모-2-플루오로-피리미딘(1g, 5.651mmol)의 혼합물에 TEA(1.143g, 1.574mL, 11.30mmol) 및 트랜스-4-아미노사이클로헥산-1-올(650.8mg, 5.651mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하고, 감압하에 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 휘발물의 제거 후, 잔류물을 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 (트랜스)-4-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산올(화합물 1013, 1.2g)을 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00054
반응식 6의 단계 6-ii에서 보여주는 바와 같이, DCM(20mL) 중 화합물 1013(1.2g, 4.41mmol)에 TEA(1.134g, 1.84mL, 13.2mmol) 및 MsCl(505mg, 341μL, 4.41mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 트랜스-4-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트(화합물 1014)를 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00055
반응식 6의 단계 6-iii에서 보여주는 바와 같이, 디옥산(50mL) 중 2-아미노-3-니트로페놀(5.00g, 32.4mmol)의 용액에 브롬(6.22g, 2.01mL, 38.9mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 침전물이 형성되었고, 이것을 수집하고 디옥산 및 에테르로 세척했다. 생성된 황색 고체를 포화된 NaHCO3 용액으로 처리하고, 이것을 EtOAc로 추출했다(3x). 합한 유기물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-아미노-5-브로모-3-니트로페놀(화합물 1015)을 갈색 고체로서 수득했다. 이 물질을 추가 정제 없이 차후 반응에서 계속 사용했다.
반응식 6의 단계 6-iv에서 보여주는 바와 같이, 에틸 아세테이트(60mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-니트로페놀(7.5g, 31.8mmol)의 용액에 라니 니켈™(1.90g, 214μL, 32.4mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 30 p.s.i의 H2 대기 하에서 2시간 동안 진탕시켰다. 여과하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 2,3-디아미노-5-브로모페놀(화합물 1016)을 수득했고, 이것은 추가 정제 없이 차후 단계에서 사용했다.
반응식 6의 단계 6-v에서 보여주는 바와 같이, 2,3-디아미노-5-브로모페놀(6.0g, 29.5mmol)을 메탄올에 용해시키고 이 용액에 글리옥살(3.77g, 2.98mL, 64.9mmol)을 첨가하고 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 최소 용적이 되도록 감압하에 농축시키고 생성된 황갈색 고체를 여과에 의해 수집하고 고 진공 하에 건조시켜 7-브로모퀴녹살린-5-올(화합물 1017)을 생성하고, 이것을 추가 정제 없이 차후 단계에서 사용했다.
반응식 6의 단계 6-vi에서 보여주는 바와 같이, DCM(20mL) 중 7-브로모퀴녹살린-5-올(2.0g, 8.89mmol)의 용액에 이미다졸(1.82g, 26.7mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.34g, 1.65mL, 8.89mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 7-브로모-5-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)퀴녹살린(화합물 1018)을 무색 오일로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00056
반응식 6의 단계 6-vii에서 보여주는 바와 같이, 톨루엔(7mL) 중 7-브로모-5-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)퀴녹살린(700mg, 2.06mmol), 모르폴린(270mg, 270μL, 3.09mmol), Pd2(dba)3(94.50mg, 0.1032mmol), (rac)-BINAP(129mg, 0.206mmol), 탄산세슘(2.02g, 6.19mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 수세했다. 이후, 상기 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토 층을 통해 여과하고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 7-모르폴리노퀴녹살린-5-올을 수득했다. 이 화합물(450mg, 1.3mmol)을 THF(20mL)에 용해시키고 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(539mg, 2.06mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc /헥산 구배)로 정제하여 7-모르폴리노퀴녹살린-5-올(화합물 1019)을 황색 고체로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00057
반응식 6의 단계 6-viii에서 보여주는 바와 같이, 디옥산(1.0mL) 중 7-모르폴리노퀴녹살린-5-올(100mg, 0.432mmol), (트랜스)-4-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트(화합물 1014, 303mg, 0.865mmol) 및 CsCO3(282mg, 0.865mmol)의 용액을 105℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM 구배)로 정제하여 5-브로모-N-((시스)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-2-아민(화합물 1020, 110mg)을 황색 포말(foam)로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00058
반응식 6의 단계 6-ix에서 보여주는 바와 같이, 톨루엔(2mL) 중 5-브로모-N-((시스)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-2-아민(75mg, 0.155mmol), 탄산세슘(101mg, 0.309mmol), 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체(0.28mg, 0.0015mmol), RockPhos(2.17mg, 0.0046mmol) 및 MeOH(9.9mg, 12.5μL, 0.31mmol)의 혼합물을 질소 가스로 수세하고 18시간 동안 100℃로 가열했다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토 층을 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 8% MeOH/DCM 구배)로 정제하여 5-메톡시-N-((시스)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-2-아민(화합물 134, 43mg)을 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00059
실시예 7. 4-(8-(((트랜스)-4-(피리미딘-2-일옥시)사이클로헥실)옥시)퀴녹살린-6-일)모르폴린(화합물 34) 및 4-(8-(((시스)-4-(피리미딘-2-일옥시)사이클로헥실)옥시)-퀴녹살린-6-일)모르폴린(화합물 42)의 제조
반응식 7
Figure 112015097822312-pct00060
반응식 7의 단계 7-i에서 보여주는 바와 같이, DMF(10mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(화합물 1021, 1.0g, 6.32mmol)의 용액에 NaH(370mg, 9.25mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후 2-클로로피리미딘(869mg, 7.59mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 9시간 동안 100℃로 가열했다. 냉각 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)피리미딘(화합물 1022)을 무색 오일로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00061
반응식 7의 단계 7-ii에서 보여주는 바와 같이, 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)피리미딘(620mg, 2.624mmol)에 HCl(6M 4.0mL, 8.86mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물의 pH를 포화 NaHCO3(aq)으로 중화시키고 상기 혼합물을 메탄올 공비혼합물로서 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물에 DCM(30mL)을 첨가하여 침전물을 생성하고, 이어서 추가로 20분 동안 교반시켰다. 고체를 여과하고 모액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올에 용해시키고 수소화붕소나트륨(151mg, 3.99mmol)를 고체로 첨가했다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 상기 반응물을 HCl(6M, 0.70mL)로 켄칭했다. 기체 발생이 중단될 때까지 교반을 계속했다. 상기 혼합물의 pH를 1N 수산화나트륨을 사용하여 약 8로 조정하고 EtOAc(20mL)로 추출했다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 4-(피리미딘-2-일옥시)사이클로헥산올(화합물 1023, 248mg, 64% 수율)을 (시스)- 및 (트랜스)-이성질체의 혼합물로서 수득했다. 하기 이성질체들을 분리하기 위해 샘플 12mg 분취액을 HPLC 제조용 역상 크로마토그래피(0.1% TFA를 함유하는 10 내지 90% CH3CN/물 구배)를 통해 정제했다: (트랜스)-4-피리미딘-2-일옥시사이클로헥산올 -
Figure 112015097822312-pct00062
(시스)-4-피리미딘-2-일옥시사이클로헥산올 -
Figure 112015097822312-pct00063
남아있는 물질을 시스/트랜스 혼합물로서 차후 반응에 사용했다.
반응식 7의 단계 7-iii에서 보여주는 바와 같이, 디클로로메탄(5mL) 중 4-피리미딘-2-일옥시사이클로헥산올(244mg, 1.256mmol) 및 트리에틸아민(350μL, 2.51mmol)의 시스/트랜스 혼합물 용액에 메탄 설포닐 클로라이드(145μL, 1.87mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 감압하에 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/디클로로메탄 구배)로 정제하여 4-피리미딘-2-일옥시사이클로헥실) 메탄설포네이트(화합물 1024, 239mg, 70% 수율)를 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00064
반응식 7의 단계 7-iv에서 보여주는 바와 같이, 디옥산(1.5mL) 중 (4-피리미딘-2-일옥시사이클로헥실) 메탄설포네이트(105mg, 0.386mmol), 7-모르폴리노퀴녹살린-5-올(178.3mg, 0.7712mmol) 및 Cs2CO3(125.6mg, 0.3856mmol)의 혼합물을 5mL 마이크로파 튜브에 밀봉하고 오일욕을 사용하여 14시간 동안 110℃로 가열했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 그 이후 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 제조용 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 10 내지 90% CH3CN/물 구배)를 통해 정제했다. 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 함유하는 분획을 키랄 OJ 컬럼을 사용하여 SFC에 의해 추가로 정제하고 CO2 중에서 40% MeOH로 용리시켜 21mg의 4-(8-(((트랜스)-4-(피리미딘-2-일옥시)사이클로헥실)옥시)퀴녹살린-6-일)모르폴린(화합물 34):
Figure 112015097822312-pct00065
ESMS(M+H+) = 408.56, 및 22mg의 4-(8-(((시스)-4-(피리미딘-2-일옥시)사이클로헥실)옥시)-퀴녹살린-6-일)모르폴린(화합물 42):
Figure 112015097822312-pct00066
을 수득했다.
실시예 8. N-[(시스)-4-[7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)퀴녹살린-5-일]옥시사이클로헥실]피리미딘-2-아민(화합물 36)
반응식 8
Figure 112015097822312-pct00067
반응식 8의 단계 8-i에서 보여주는 바와 같이, NMP(4.0mL) 중 7-브로모퀴녹살린-5-올(화합물 1018, 200mg, 0.89mmol) 및 탄산세슘(579mg, 1.78mmol)의 혼합물에 (트랜스)-4-(피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트(화합물 1014, 241.1mg, 0.8887mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반시키고, 이때 추가 0.5당량의 화합물 1014(241mg, 0.89mmol)를 첨가했다. 90℃에서 추가 6시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 N-((시스)-4-((7-브로모퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-2-아민(화합물 1025)을 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00068
반응식 8의 단계 8-ii에서 보여주는 바와 같이, DMF(1mL) 중 N-((시스)-4-((7-브로모퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-2-아민(화합물 1025, 52mg, 0.1299mmol), Pd(dppf)Cl2(10.61mg, 0.01299mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 1026, 27.3mg, 0.13mmol), Na2CO3(2M(aq) 용액 195μL, 0.39mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소 가스로 수세했다. 상기 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사에 적용시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시키고 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 N-[(시스)-4-[7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)퀴녹살린-5-일]옥시사이클로헥실]피리미딘-2-아민(화합물 36)을 회백색 고체로서 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00069
실시예 9. N-((시스)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-2-아민(화합물 28)
반응식 9
Figure 112015097822312-pct00070
반응식 9의 단계 9-i에서 보여주는 바와 같이, 7-브로모퀴녹살린-5-올(화합물 1017, 5.4g, 24.0mmol), 2-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)이소인돌린-1,3-디온(5.607g, 22.86mmol) 및 트리페닐포스핀(8.994g, 7.945mL, 34.29mmol)을 무수 THF에 용해시키고 플라스크를 빙욕에서 냉각시켰다. DIAD(6.93g, 6.64mL, 34.3mmol)를 적가하고 상기 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 Et2O로 처리하고 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 2-[(시스)-4-(7-브로모퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥실]이소인돌린-1,3-디온(화합물 1028, 6.2g, 60% 수율)을 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00071
반응식 9의 단계 9-ii에서 보여주는 바와 같이, 응축기가 장착된 환저 플라스크에, 무수 톨루엔(73mL) 중 2-[4-(7-브로모퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥실]이소인돌린-1,3-디온(6.2g, 12.34mmol), 모르폴린(1.61g, 1.62mL, 18.5mmol) 및 Cs2CO3(12.06g, 37.0mmol)의 혼합물을 rac-BINAP(768.4mg, 1.234mmol) 및 Pd2(dba)3(565mg, 0.617mmol)으로 처리했다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하고 여과에 의해 고체를 수집하고 Et2O로 세척하여 2-((시스)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)이소인돌린-1,3-디온(화합물 1029, 4.2g)을 황색 고체로서 수득했다. 여액을 감압하에 농축시키고 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 추가 300mg의 화합물 1029를 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00072
반응식 9의 단계 9-iii에서 보여주는 바와 같이, MeOH(25mL) 중 2-[(시스)-4-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥실]이소인돌린-1,3-디온(2.3g, 5.02mmol)의 현탁액에 하이드라진(321mg, 315μL, 10.0mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 이때 초기 현탁액은 균질하게 되고 이어서 침전물이 발생했다. Et2O(30mL)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(30mL)으로 처리하고, 여과에 의해 임의의 남아있는 고체를 제거했다. 여액을 감압하에 농축시켜 (시스)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥산아민(화합물 1030)을 수득했고, 이것을 차후 단계에서 사용했다:
Figure 112015097822312-pct00073
반응식 9의 단계 9-iv에서 보여주는 바와 같이, (시스) 4-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥산아민(415mg, 1.264mmol) 및 2-메틸설포닐피리미딘(400mg, 2.53mmol)의 용액에 DIEA(490mg, 661μL, 3.79mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 용기에 밀봉하고 16시간 동안 100℃로 가열했다. 이 후, 휘발물을 질소 가스 스트림 하에 제거하고 조악한 잔류물을 최소량의 DCM에 용해시켰다. 중압 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM, 1% Et3N]로 정제하여 불순물로서 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 함유하는 N-((시스)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-2-아민을 수득했다. 생성물을 DCM에 용해시키고 실리카-지지된 아민(Silabond 아민® 40 내지 63μm)과 교반시켰다. 스캐빈저 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜 N-((시스)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-2-아민(화합물 28, 435mg)을 수득했다:
Figure 112015097822312-pct00074
실시예 10. N-[4-[7-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린-5-일]옥시사이클로헥실]피리미딘-2-아민(화합물 291)의 제조
반응식 10a
Figure 112015097822312-pct00075
21℃에서 THF(740mL) 중 7-브로모퀴녹살린-5-올(47.53g, 211.2mmol), 2-(4-하이드록시사이클로헥실)이소인돌린-1,3-디온(52.41g, 213.7mmol) 및 PPh3(87.31g, 332.9mmol)의 혼합물에 3급-부틸(NZ)-N-3급-부톡시카보닐이미노카바메이트(DTBAD)(79.51g, 328.0mmol)를, 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 40분에 걸쳐 분획으로 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 20시간 동안 교반시켰다.
상기 반응물을 진공하에 증발시켰다. 잔여 적갈색 점성 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, 기압을 적용하여 유리 컬럼 중 실리카의 플러그를 통해 여과시켰다(플러그는 CH2Cl2에 현탁된 무수 실리카 1L로 제조되었다). 상기 플러그를 CH2Cl2로 용리시키고 분획을 합하고 진공하에 증발시켜 적갈색 점성 오일/포말을 수득했고, 이후 이것을 침전 전에 MeOH 700mL에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 여과하고, 차가운 MeOH(500mL) 및 Et2O(100mL)로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 황갈색 고체를 수득하고, 이것을 300mL MeOH에 현탁시키고 10분 동안 환류시켰다. 상기 현탁액을 실온으로 냉각시키고 여과하고 추가의 MeOH 및 Et2O(4:1)로 세척하고 진공하에 건조시켜 2-[4-(7-브로모퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥실]이소인돌린-1,3-디온(58.43g, 126.6mmol, 59.94%)을 수득했다.
Figure 112015097822312-pct00076
ESI-MS m/z 계산치 451.05316, 실측치 452.19(M+1)+; 체류 시간: 0.92분.
반응식 10b
Figure 112015097822312-pct00077
디옥산(5mL) 중 2-[4-(7-브로모퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥실]이소인돌린-1,3-디온(1g, 2.211mmol), 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 HCl(180mg, 1.328mmol), 탄산세슘(2.161g, 6.633mmol), Pd2(dba)3(202.5mg, 0.2211mmol) 및 rac-BINAP(275.3mg, 0.4422mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨 후, 150℃에서 15분 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 이후, 상기 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 2-[4-[7-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린-5-일]옥시사이클로헥실]이소인돌린-1,3-디온(750mg, 72.1%)을 황색 고체로서 수득했고, 이것을 다음 반응에서 계속 사용했다.
반응식 10c
Figure 112015097822312-pct00078
EtOH(10mL) 중 2-[4-[7-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린-5-일]옥시사이클로헥실]이소인돌린-1,3-디온(800mg, 1.700mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(85.10mg, 83.35μL, 1.700mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 환류하에 밤새 교반시킨 후 농축시키고 DCM으로 희석하고 여과했다. 여액을 농축시키고 40g 실리카겔 카트리지 상에서 0 내지 50%(20% NH3/MeOH)로 정제하여 4-[7-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린-5-일]옥시사이클로헥산아민(450mg, 77.8%)을 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112015097822312-pct00079
반응식 10d
Figure 112015097822312-pct00080
2-프로판올(2mL) 중 4-[7-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린-5-일]옥시사이클로헥산아민(190mg, 0.5581mmol), 2-플루오로피리미딘(60mg, 0.6118mmol) 및 DIEA(200μL, 1.148mmol)의 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후 12g 실리카겔 카트리지로부터 0 내지 6% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 N-[4-[7-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린-5-일]옥시사이클로헥실]피리미딘-2-아민(120.2mg, 48.9%)을 황색 고체로서 수득했다. 질량 + 1: 419.23; 체류 시간: 0.72; NMR 주석:
Figure 112015097822312-pct00081
실시예 11. 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-((ls,4s)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-4-아민(화합물 537)의 제조
반응식 11
Figure 112015097822312-pct00082
t-BuOH (10.1mL) 중 4-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥산아민 (500mg, 1.52mmol), 4-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘(324mg, 1.52mmol), 및 NaOt-Bu(440mg, 4.58mmol)의 현탁액을 상기 혼합물을 거쳐 N2로 10분 동안 버블링시켜 탈기했다. t-BuXPhos 팔라다사이클(53mg, 0.077mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밀봉하고 오일욕에서 2시간 동안 100℃로 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고 조악한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40g Isco gold 컬럼, 선형 구배 0%→10% MeOH/CH2Cl2[+0.1% Et3N])로 정제하여 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 수득했다(654.7 mg, 83.5% 수율).
Figure 112015097822312-pct00083
ESI-MS m/z 계산치 504.2961, 실측치 505.44 (M+l)+; 체류 시간: 0.5분.
실시예 12. 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-4-아민(화합물 535)의 제조
반응식 12
Figure 112015097822312-pct00084
EtOH(7.25mL) 중 4-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥산아민 (500mg, 1.522mmol) 및 Et3N(212μL, 1.522mmol)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘(216.0mg, 1.450mmol)을 첨가했다. 생성된 반응 용액을 5시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40g Isco gold 컬럼, 선형 구배 0%→10% MeOH/CH2Cl2[+0.1% Et3N])로 정제하여 2-클로로-N-[4-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥실]피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 수득했다(485mg, 75% 수율).
Figure 112015097822312-pct00085
ESI-MS m/z 계산치 440.17276, 실측치 441.25 (M+l)+; 체류 시간: 0.69분.
i-PrOH(3.6mL) 중 2-클로로-N-[4-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥실]피리미딘-4-아민(236mg, 0.5352mmol), 1-메틸피페라진(190μL, 1.711mmol) 및 휘니그 염기 (315μL, 1.808mmol)의 용액을 마이크로파에서 170℃로 1시간 동안 가열했다. 용매를 진공하에 제거했다. 조악한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40g Isco gold 컬럼, 선형 구배 0%→10% MeOH/CH2Cl2[+0.1% Et3N])로 정제하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 수득했다(219mg, 79% 수율).
Figure 112015097822312-pct00086
ESI-MS m/z 계산치 504.2961, 실측치 505.35 (M+1)+; 체류 시간: 0.51분.
실시예 13. N-메틸-6-(((1s,4s)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-카복스아미드(화합물 359)의 제조
반응식 13a
Figure 112015097822312-pct00087
디클로로메탄(300mL) 중 6-클로로피리미딘-4-카복실산(9.1g, 57.40mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(186.2g, 256.0mmol) 및 DMF(1.7mL, 21.96mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가 깔때기를 통해 적가했다. 2시간 동안 교반시키고 감압하에 상기 산 클로라이드를 농축시켰다. 산 클로라이드를 디클로로메탄(250mL)에 용해시키고 여기에 물 및 NaHC03(1.2M 188.3mL, 226.0mmol) 중 메틸아민(40%w/v 30.71mL, 395.5mmol)의 용액을 적가했다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 층들을 분리하고 디클로로메탄(200mL)을 사용하여 수성 층을 추출했다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 용리액으로서 0 내지 50% EtO Ac/헵탄을 사용하여 120g 실리카겔에 대해 크로마토그래피했다. 6-클로로-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드 4.356g(44.94% 수율)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure 112015097822312-pct00088
반응식 13b
Figure 112015097822312-pct00089
tBuOH(100mL) 중 4-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥산아민(7.593g, 23.12mmol), 6-클로로-N-메틸-피리미딘-4-카복스아미드(4.35g, 25.35mmol) 및 t-BuXPhos 팔라다사이클(1.519g, 2.333mmol)의 용액에 나트륨 t-부톡사이드(2M 25.5mL, 51.00mmol)를 첨가했다. N2 하에 밤새 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 디클로로메탄(lOOmL)으로 희석하고 셀라이트를 통해 디클로로메탄 세척과 함께 여과했다. 여액을 감압하에 농축시키고, 330g 실리카겔 상에서 용리액으로서 0→14% 메탄올/DCM을 사용하여 크로마토그래피했다. 생성된 생성물을 소량의 에탄올(15mL)에 용해시키고 생성물을 1시간에 걸쳐 침전시켰다. 차가운 에탄올로 세척하면서 여과하여 황색 고체를 수득했다. 고체를 50℃에서 48시간 동안 진공하에 건조시켜 N-메틸-6-(((1s,4s)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-카복스아미드(2.58g)를 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112015097822312-pct00090
ESI-MS m/z 계산치 463.2332, 실측치 464.25 (M+l)+; 체류 시간: 0.59분.
실시예 14. N-메틸-2-(((1s,4s)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-카복스아미드(화합물 350)의 제조
반응식 14a
Figure 112015097822312-pct00091
DMF(35.40mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카복실산(4.425g, 27.91mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(물 (1))(2.982g, 19.47mmol) 및 EDCI(염산 (1))(6.372g, 33.24mmol)를 실온에서 첨가했다. 10분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물에 테트라하이드로푸란 중 메틸 아민(2M 20.93mL, 41.86mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 정제하여 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 백색 고체로서 수득했다.
Figure 112015097822312-pct00092
반응식 14b
Figure 112015097822312-pct00093
tBuOH(100mL) 중 4-(7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시사이클로헥산아민(6.013g, 18.31mmol), 2-클로로-N-메틸-피리미딘-4-카복스아미드(3.41g, 19.87mmol) 및 t-BuXPhos 팔라다사이클(1.220g, 1.873mmol)의 용액에 나트륨 t-부톡사이드(2M 20.52mL, 41.04mmol)를 첨가했다. N2 하에 밤새 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 디클로로메탄(lOOmL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 0→14% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 220g 실리카겔 상에서 크로마토그래피했다. 생성물을 70℃에서 2시간 동안 에탄올(40mL)로 분쇄하고, 여과하고 50℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 N-메틸-2-(((1s,4s)-4-((7-모르폴리노퀴녹살린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-카복스아미드(5.03g, 62% 수율)를 황색 세말(fine powder)로 수득했다.
Figure 112015097822312-pct00094
ESI-MS m/z 계산치 463.2332, 실측치 464.31 (M+l)+; 체류 시간: 0.71분
표 1 및 2는 화학식 I의 특정 화합물에 대한 분석적 특성을 제공한다(빈칸은 시험이 수행되지 않았음을 나타낸다).
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본 발명의 화합물의 생물학적 검정
DNA-PK 억제 검정
화합물을 DNA-PK 키나제를 억제하는 이의 능력에 대해 표준 방사선 측정 검정을 사용하여 스크리닝했다. 간략하게, 이 키나제 검정에서는, 33P-ATP 중 말단 33P-포스페이트의 펩타이드 기질로의 이동이 추궁되었다. 상기 검정은 384-웰 플레이트에서 대략 6nM DNA-PK, 50mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 0.01% BSA, 1mM DTT, 10μg/mL 시어링된(sheared) 이중 가닥 DNA(Sigma에서 구입됨), 0.8mg/mL DNA-PK 펩타이드(Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-Leu-Trp-Lys-Lys-Lys, American Peptide에서 구입됨), 및 100μM ATP를 함유하는 웰당 50μL의 최종 용적으로 수행되었다. 따라서, 본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 초기 스톡 용액을 제조했다. 이후 검정을 위한 최종 용액을 얻도록 DMSO에서 연속 희석했다. DMSO 또는 DMSO 중 억제제 0.75μL 분취액을 각 웰에 첨가하고, 이어서 33P-ATP(Perkin Elmer로부터 구입됨)를 함유하는 ATP 기질 용액을 첨가했다. DNA-PK, 펩타이드 및 ds-DNA를 첨가하여 상기 반응을 개시했다. 45분 후, 상기 반응을 5% 인산 25μL로 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 MultiScreen HTS 384-웰 PH 플레이트(Millipore로부터 구입됨)로 옮기고, 1시간 동안 결합시키고, 1% 인산으로 3회 세척했다. Ultima GoldTM 고효율 신틸란트(scintillant)(Perkin Elmer로부터 구입됨) 50μL 첨가 후, 샘플을 Packard TopCount NXT 마이크로플레이트 섬광 및 발광 계수기(Packard BioScience)에서 계수했다. 경쟁적 밀접-결합(tight-binding) 억제에 대한 키네틱 모델에 데이타를 피팅시키기 위해 Ki 값을 마이크로소프트 엑셀 Solver macros를 사용하여 계산했다.
각각의 화합물 1 내지 291, 295 내지 331, 333 내지 367, 369 내지 523, 525 내지 640, 642 내지 644, 646, 및 648 내지 659는 DNA-PK의 억제에 대해 1.0 마이크로몰 미만의 Ki를 갖는다. 각각의 화합물 3, 6 내지 14, 16 내지 18, 23 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43 내지 46, 49 내지 72, 74 내지 76, 78, 84 내지 101, 103 내지 123, 127 내지 200, 202 내지 291, 295 내지 299, 305, 307 내지 331, 333 내지 341, 343, 347 내지 366, 369 내지 374, 376 내지 391, 393 내지 519, 521 내지 523, 526 내지 554, 556 내지 610, 612 내지 640, 642 내지 644, 646, 648 내지 655 및 657 내지 659는 DNA-PK의 억제에 대해 0.10 마이크로몰 미만의 Ki를 갖는다.
상술된 발명이 명료한 이해를 위해 실례 및 예시로써 일부 상세하게 기재되었지만, 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 정신 또는 범위를 벗어나지 않고 일어날 수 있음이 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.

Claims (65)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112019024631729-pct00296

    상기 화학식 I에서,
    환 A는
    Figure 112019024631729-pct00297
    이고;
    환 B는
    Figure 112019024631729-pct00298
    이고;
    여기서, 환 B는 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 OH, 또는 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 OH 또는 2개 이하의 OC1-2알킬 그룹으로 임의로 치환된 2개 이하의 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
    환 C는 사이클로헥산 또는 사이클로부탄 환이고;
    X는 -NH-, -O- 또는 -OC1-4 알킬-이고;
    R1 및 R2는 각각, 독립적으로, 수소, -C(O)NHR4, -C(O)OR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHS(O)2R4, -C0-4 알킬-NHR4 또는 -OR4이고, 여기서 R1 및 R2는 동시에 수소일 수 없고, R1 및 R2 및 개재 탄소 원자는 디옥산 또는 디옥솔란 환을 형성할 수 있고;
    R3은 수소, -C1-4알킬, 플루오로, 클로로, -OC1-2알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-2알킬, -CN, -C(O)NHC1-2알킬 또는 -C(O)NH2이고, 여기서 상기 R3 알킬은 각각, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 OH 또는 2개 이하의 OC1-2알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-5사이클로알킬, 페닐; 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리미디논, 피라진, 피리다진 및 퀴놀린으로부터 선택된 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디하이드로이소옥사졸, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 디하이드로푸로피리미딘, 디하이드로피라노피리미딘, 디하이드로피롤로피리미딘, 테트라하이드로프테리딘 및 테트라하이드로피리도피리미딘으로부터 선택된 4 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 환이고, 여기서 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1-4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬), CH2OR5, C0-4 알킬-C(O)R5, C0-4 알킬-C(O)N(R5)2, C0-4 알킬-C(O)OR5, C0-4 알킬-NHC(O)R5, C0-4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1-4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1-4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1-4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹은 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1-2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹은 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 환 C가 사이클로부탄인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II
    Figure 112019024631729-pct00299
  4. 제3항에 있어서, 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II-A
    Figure 112019024631729-pct00300
  5. 제4항에 있어서, 화학식 II-A-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II-A-1
    Figure 112019024631729-pct00301
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R2가 -C0-4 알킬-NHR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서, 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II-B
    Figure 112019024631729-pct00302
  8. 제7항에 있어서, 화학식 II-B-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II-B-1
    Figure 112019024631729-pct00303
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R1이 -C0-4 알킬-NHR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제2항 내지 제5항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O- 또는 -OC1-4 알킬-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제2항 내지 제5항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112019024631729-pct00304
    가
    Figure 112019024631729-pct00305
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure 112019024631729-pct00306
    가
    Figure 112019024631729-pct00307
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제2항 내지 제5항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제2항 내지 제5항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-5사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1-4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬), CH2OR5, C0-4 알킬-C(O)R5, C0-4 알킬-C(O)N(R5)2, C0-4 알킬-C(O)OR5, C0-4 알킬-NHC(O)R5, C0-4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1-4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1-4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R5가 각각, 독립적으로, 수소, C1-4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹이 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1-2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹이 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제2항 내지 제5항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리미디논, 피라진, 피리다진 및 퀴놀린으로부터 선택된 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1-4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬), CH2OR5, C0-4 알킬-C(O)R5, C0-4 알킬-C(O)N(R5)2, C0-4 알킬-C(O)OR5, C0-4 알킬-NHC(O)R5, C0-4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1-4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1-4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R5가 각각, 독립적으로, 수소, C1-4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹이 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1-2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹이 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제2항 내지 제5항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디하이드로이소옥사졸, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 디하이드로푸로피리미딘, 디하이드로피라노피리미딘, 디하이드로피롤로피리미딘, 테트라하이드로프테리딘 및 테트라하이드로피리도피리미딘으로부터 선택된 4 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 환이고, 여기서, 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1-4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬), CH2OR5, C0-4 알킬-C(O)R5, C0-4 알킬-C(O)N(R5)2, C0-4 알킬-C(O)OR5, C0-4 알킬-NHC(O)R5, C0-4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1-4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1-4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R5가 각각, 독립적으로, 수소, C1-4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹이 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1-2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹이 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 환 C가 사이클로헥산인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III
    Figure 112019024631729-pct00308
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, X가 -NH-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 III-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-A
    Figure 112019024631729-pct00309
  21. 제20항에 있어서, 화학식 III-A-1 또는 III-A-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-A-1
    Figure 112019024631729-pct00310

    화학식 III-A-2
    Figure 112019024631729-pct00311
  22. 제20항에 있어서, R2가 -C0-4 알킬-NHR4 또는 -OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, R2가 -NHR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제22항에 있어서, R2가 -OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 III-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-B
    Figure 112019024631729-pct00312
  26. 제25항에 있어서, 화학식 III-B-1 또는 III-B-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-B-1
    Figure 112019024631729-pct00313

    화학식 III-B-2
    Figure 112019024631729-pct00314
  27. 제25항에 있어서, R1이 -C0-4 알킬-NHR4 또는 -OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, R1이 -NHR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제27항에 있어서, R1이 -OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    Figure 112019024631729-pct00315
    이
    Figure 112019024631729-pct00316
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제30항에 있어서,
    Figure 112019024631729-pct00317
    이
    Figure 112019024631729-pct00318
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제17항 또는 제18항에 있어서, X가 -O-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 III-C의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-C
    Figure 112019024631729-pct00319
  34. 제33항에 있어서, 화학식 III-C-1 또는 III-C-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-C-1
    Figure 112019024631729-pct00320

    화학식 III-C-2
    Figure 112019024631729-pct00321
  35. 제33항에 있어서, R2가 -C0-4 알킬-NHR4 또는 -OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서, R2가 -NHR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제35항에 있어서, R2가 -OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 III-D의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-D
    Figure 112019024631729-pct00322
  39. 제38항에 있어서, 화학식 III-D-1 또는 III-D-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-D-1
    Figure 112019024631729-pct00323

    화학식 III-D-2
    Figure 112019024631729-pct00324
  40. 제38항에 있어서, R1이 -C0-4 알킬-NHR4 또는 -OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제40항에 있어서, R1이 -NHR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제40항에 있어서, R1이 -OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제38항에 있어서, Y가 -O- 또는 -NH-인, 화학식 III-D-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-D-3
    Figure 112019024631729-pct00325
  44. 제32항에 있어서,
    Figure 112019024631729-pct00326
    가
    Figure 112019024631729-pct00327
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제44항에 있어서,
    Figure 112019024631729-pct00328
    가
    Figure 112019024631729-pct00329
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제17항 또는 제18항에 있어서, R3이 수소, C1-4알킬, OC1-2알킬 또는 C(O)NH2 또는 C(O)H이고, 상기 R3 알킬이 각각, OH로 임의로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제46항에 있어서, R3이 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    R4가 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-5사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서, 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1-4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬), CH2OR5, C0-4 알킬-C(O)R5, C0-4 알킬-C(O)N(R5)2, C0-4 알킬-C(O)OR5, C0-4 알킬-NHC(O)R5, C0-4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1-4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1-4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R5가 각각, 독립적으로, 수소, C1-4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹이 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1-2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹이 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    R4가 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리미디논, 피라진, 피리다진 및 퀴놀린으로부터 선택된 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1-4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬), CH2OR5, C0-4 알킬-C(O)R5, C0-4 알킬-C(O)N(R5)2, C0-4 알킬-C(O)OR5, C0-4 알킬-NHC(O)R5, C0-4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1-4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1-4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R5가 각각, 독립적으로, 수소, C1-4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹이 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1-2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹이 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제49항에 있어서,
    R4가 피리딘 또는 피리미딘이고, 상기 피리딘 또는 피리미딘이 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1-4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬), CH2OR5, C0-4 알킬-C(O)R5, C0-4 알킬-C(O)N(R5)2, C0-4 알킬-C(O)OR5, C0-4 알킬-NHC(O)R5, C0-4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1-4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1-4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R5가 각각, 독립적으로, 수소, C1-4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹이 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1-2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹이 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    R4가 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디하이드로이소옥사졸, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 디하이드로푸로피리미딘, 디하이드로피라노피리미딘, 디하이드로피롤로피리미딘, 테트라하이드로프테리딘 및 테트라하이드로피리도피리미딘으로부터 선택된 4 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 환이고, 여기서, 상기 R4 그룹은 각각, 4개 이하의 Br, Cl, F 또는 C1-4알킬, 3개 이하의 CN, NO2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬), CH2OR5, C0-4 알킬-C(O)R5, C0-4 알킬-C(O)N(R5)2, C0-4 알킬-C(O)OR5, C0-4 알킬-NHC(O)R5, C0-4 알킬-N(R5)2; 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템, 또는 2개 이하의 OR5로 임의로 치환되고, 상기 임의의 R4 치환체는 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4알킬 그룹, 2개 이하의 OH 그룹, 2개 이하의 OC1-4알킬 그룹, 2개 이하의 SC1-4알킬 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R5가 각각, 독립적으로, 수소, C1-4알킬; 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로아릴; 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R5 그룹이 각각, 클로로, 3개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-2알킬, CH2OH, CN, 2개 이하의 OH, 2개 이하의 OC1-2알킬, 스피로옥세탄, 피롤리딘 또는 트리아졸로 임의로 치환되거나, 2개의 R5 그룹이 개재 질소 원자와 함께 모르폴린 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 피페라진 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제32항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IV
    Figure 112019024631729-pct00330

    상기 화학식 IV에서,
    R3은 수소, -C1-4알킬, 플루오로, 클로로, -OC1-2알킬, -C(O)NH2, -C(O)H 또는 -CN이고, 여기서, 상기 R3 알킬은 각각, OH 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R4는
    Figure 112019024631729-pct00331
    이고,
    X1은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된 N, CH, CF, CCl 또는 CC1-2 알킬이고;
    X2는 N 또는 CR4c이고, 여기서, X1 및 X2는 동시에 N일 수 없고;
    R4a , R4b 및 R4c는 각각, 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4 알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2, C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬); 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템; 또는 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템이거나, R4c, R4a 및 개재 원자는 디하이드로푸란, 디하이드로피란 또는 테트라하이드로피페리딘 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하고;
    여기서, 상기 R4a, R4b 또는 R4c 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템은 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4 알킬, 2개 이하의 OH 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    상기 R4a , R4b 또는 R4c 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 2개 이하의 비-제미날(non-geminal) OH 그룹 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
  53. 제52항에 있어서, R3이 수소, -C1-4알킬, -OC1-2알킬, -C(O)NH2 또는 -C(O)H이고, 여기서, 상기 R3 알킬은 각각, OH로 임의로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제52항에 있어서, R3이 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제52항에 있어서, X1 및 X2가 각각, 독립적으로, CH 또는 N이고, 여기서, X1 및 X2는 동시에 N일 수 없는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 제52항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각, 독립적으로, 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템이고,
    여기서, 상기 R4a 또는 R4b 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템은 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4 알킬, 2개 이하의 OH 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    상기 R4a 또는 R4b 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 2개 이하의 비-제미날 OH 그룹 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  57. 제52항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각, 독립적으로, 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸로부터 선택된 헤테로아릴 환 시스템이고,
    여기서, 상기 R4a 또는 R4b 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템은 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4 알킬, 2개 이하의 OH 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고,
    상기 R4a 또는 R4b 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 2개 이하의 비-제미날 OH 그룹 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  58. 제52항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각, 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4 알킬, C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C0-4 알킬-O-C1-4 알킬, C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C(O)OC1-4 알킬, C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4 알킬, C(O)N(C1-4 알킬)2 또는 C(O)NH(C0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬)이고,
    여기서, 상기 R4a 또는 R4b 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템은 각각, 4개 이하의 불소 원자, 2개 이하의 C1-4 알킬, 2개 이하의 OH 그룹, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-4 알킬 또는 C(O)OC0-4 알킬-C3-5 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    상기 R4a 또는 R4b 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 2개 이하의 비-제미날 OH 그룹 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  59. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020075700027-pct00332

    Figure 112020075700027-pct00333

    Figure 112020075700027-pct00334

    Figure 112020075700027-pct00335

    Figure 112020075700027-pct00336

    Figure 112020075700027-pct00337

    Figure 112020075700027-pct00338

    Figure 112020075700027-pct00339

    Figure 112020075700027-pct00340

    Figure 112020075700027-pct00341

    Figure 112020075700027-pct00342

    Figure 112020075700027-pct00343

    Figure 112020075700027-pct00344

    Figure 112020075700027-pct00345

    Figure 112020075700027-pct00346

    Figure 112020075700027-pct00347

    Figure 112020075700027-pct00348

    Figure 112020075700027-pct00349

    Figure 112020075700027-pct00350

    Figure 112020075700027-pct00351

    Figure 112020075700027-pct00352

    Figure 112020075700027-pct00353

    Figure 112020075700027-pct00354

    Figure 112020075700027-pct00355

    Figure 112020075700027-pct00356

    Figure 112020075700027-pct00357

    Figure 112020075700027-pct00358

    Figure 112020075700027-pct00359

    Figure 112020075700027-pct00360
  60. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020075700027-pct00361

    Figure 112020075700027-pct00362

    Figure 112020075700027-pct00363

    Figure 112020075700027-pct00364

    Figure 112020075700027-pct00365

    Figure 112020075700027-pct00366

    Figure 112020075700027-pct00367

    Figure 112020075700027-pct00368

    Figure 112020075700027-pct00369

    Figure 112020075700027-pct00370

    Figure 112020075700027-pct00371

    Figure 112020075700027-pct00372

    Figure 112020075700027-pct00373

    Figure 112020075700027-pct00374

    Figure 112020075700027-pct00375

    Figure 112020075700027-pct00376

    Figure 112020075700027-pct00377

    Figure 112020075700027-pct00378

    Figure 112020075700027-pct00379

    Figure 112020075700027-pct00380

    Figure 112020075700027-pct00381

    Figure 112020075700027-pct00382

    Figure 112020075700027-pct00383

    Figure 112020075700027-pct00384

    Figure 112020075700027-pct00385

    Figure 112020075700027-pct00386

    Figure 112020075700027-pct00387

    Figure 112020075700027-pct00388

    Figure 112020075700027-pct00389

    Figure 112020075700027-pct00390

    Figure 112020075700027-pct00391

    Figure 112020075700027-pct00392

    Figure 112020075700027-pct00393

    Figure 112020075700027-pct00394

    Figure 112020075700027-pct00395

    Figure 112020075700027-pct00396

    Figure 112020075700027-pct00397

    Figure 112020075700027-pct00398

    Figure 112020075700027-pct00399

    Figure 112020075700027-pct00400

    Figure 112020075700027-pct00401

    Figure 112020075700027-pct00402

    Figure 112020075700027-pct00403

    Figure 112020075700027-pct00404

    Figure 112020075700027-pct00405

    Figure 112020075700027-pct00406

    Figure 112020075700027-pct00407

    Figure 112020075700027-pct00408
  61. 하기의 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020075700027-pct00409
    또는
    Figure 112020075700027-pct00410
  62. 하기의 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020075700027-pct00411
  63. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제8항, 제17항, 제18항, 및 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암 세포를 화학요법제에 대해 감작시키기 위한 약제학적 조성물.
  64. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제8항, 제17항, 제18항, 및 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는, 환자에서 암 치료를 위한 방사선요법 또는 화학요법제를 강화시키기 위한 약제학적 조성물.
  65. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제8항, 제17항, 제18항, 및 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는, 환자에서 암을 치료하거나 암 세포 성장을 억제시키기 위한 약제학적 조성물.
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