PL210066B1 - Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania - Google Patents

Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania

Info

Publication number
PL210066B1
PL210066B1 PL363246A PL36324601A PL210066B1 PL 210066 B1 PL210066 B1 PL 210066B1 PL 363246 A PL363246 A PL 363246A PL 36324601 A PL36324601 A PL 36324601A PL 210066 B1 PL210066 B1 PL 210066B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
iia
methyl
cyclopropyl
morpholin
nhco
Prior art date
Application number
PL363246A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363246A1 (pl
Inventor
David Bebbington
Jean-Damien Charrier
Robert Davies
Julian Golec
David Kay
Ronald Knegtel
Sanjay Patel
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL363246A1 publication Critical patent/PL363246A1/pl
Publication of PL210066B1 publication Critical patent/PL210066B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania.
Wynalazek obecny należy do dziedziny chemii medycznej i dotyczy związków, które są inhibitorami kinaz białkowych, kompozycji zawierających takie związki i ich zastosowania. Bardziej konkretnie, wynalazek niniejszy dotyczy związków, które są inhibitorami kinaz białkowych Aurora-2.
W ostatnich latach poszukiwania nowych ś rodków terapeutycznych był y znacznie wspomagane przez lepsze zrozumienie struktury enzymów i innych biocząsteczek związanych z konkretnymi chorobami. Jedną z ważnych klas enzymów, będących przedmiotem intensywnych badań, stanowią kinazy białkowe.
Kinazy białkowe pośredniczą w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych. Odbywa się to poprzez przeniesienie fosforylu z trifosforanu nukleozydu do akceptora białkowego, który bierze udział w szlaku sygnalizacji. Istnieje wiele kinaz i szlaków, poprzez które bodźce pozakomórkowe i inne wywołują różne odpowiedzi komórkowe pojawiające się wewnątrz komórki. Przykłady takich bodźców obejmują sygnały związane ze stresem środowiskowym i chemicznym (np. szok osmotyczny, szok cieplny, promieniowanie ultrafioletowe, endotoksyna bakteryjna, H2O2), cytokiny (np. interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α)), czynniki wzrostowe (np. czynnik stymulujący kolonie makrofagów i granulocytów (GM-CSF) i czynnik wzrostu fibroblastów (PGF). Bodźce pozakomórkowe mogą wywołać jedną lub więcej odpowiedzi komórkowych związanych ze wzrostem komórki, migracją, różnicowaniem, wydzielaniem hormonów, aktywacją czynników transkrypcyjnych, skurczem mięśni, metabolizmem glukozy, kontrolą syntezy białek i regulacją cyklu komórkowego.
Wiele chorób ma związek z nieprawidłowymi odpowiedziami komórkowymi, wyzwalanymi przez procesy, w których pośredniczą kinazy białkowe. Choroby te obejmują choroby autoimmunizacyjne, choroby zapalne, choroby neurologiczne i neurodegeneracyjne, nowotwory, choroby sercowo-naczyniowe, alergie i astmę, chorobę Alzheimera lub choroby związane z hormonami. Tak więc, w dziedzinie chemii medycznej podjęto znaczny wysiłek w kierunku znalezienia inhibitorów kinaz białkowych, które są skuteczne jako środki terapeutyczne.
Aurora-2 jest serynowo/treoninową kinazą białkową, która jest zaangażowana w nowotwory u ludzi, takie jak rak okrężnicy, rak sutka i inne guzy lite. Uważa się, że kinaza ta bierze udział w procesach fosforylacji białek, które regulują cykl komórkowy. Aurora-2 może zwłaszcza odgrywać rolę w kontrolowaniu właściwej segregacji chromosomów podczas mitozy. Rozregulowanie cyklu komórkowego może prowadzić do proliferacji komórek i do innych nieprawidłowości. Stwierdzono, że w tkance ludzkiego raka okrężnicy jest nadmiernie wyrażane białko Aurora-2. Patrz Bischoff i in., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher i in., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura i in., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Kinaza-3 syntazy glikogenu (GSK-3) jest serynowo/treoninową kinazą białkową złożoną z izoform α i β, z których każda jest kodowana przez różne geny [Coghlan i in.. Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim i Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 jest zaangażowana w różne choroby, obejmujące cukrzycę, chorobę Alzheimera, zaburzenia CNS, takie jak psychoza maniakalno-depresyjna i choroby neurodegeneracyjne oraz przerost mięśnia sercowego [WO 99/65897; WO 00/38675 i Hag i in., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Choroby te mogą być spowodowane, lub mogą być wynikiem, nieprawidłowego działania pewnych komórkowych szlaków sygnalizacji, w których odgrywa rolę GSK-3. Stwierdzono, że GSK-3 fosforyluje i moduluje aktywność wielu białek regulatorowych. Białka te obejmują syntazę glikogenu, która jest ograniczającym szybkość enzymem koniecznym do syntezy glikogenu, związane z mikrotubulami białko Tau, β-kateninę, czynnik transkrypcji genu, czynnik inicjacji translacji e1F2B, jak również liazę cytrynianową ATP, aksynę, czynnik-1 szoku cieplnego, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB i CEPBa. Za pośrednictwem tych różnych białek GSK-3 angażuje się w wiele aspektów metabolizmu komórkowego, proliferację, różnicowanie i rozwój.
W szlaku, w którym pośredniczy GSK-3, a który stanowi właściwy cel do leczenia cukrzycy typu II, indukowany przez insulinę sygnał prowadzi do wychwytu glukozy przez komórkę i do syntezy glikogenu. W szlaku tym GSK-3 jest ujemnym regulatorem sygnału indukowanego przez insulinę. Normalnie, obecność insuliny powoduje zahamowanie fosforylacji i deaktywacji syntazy glikogenu, w której pośredniczy GSK-3. Zahamowanie GSK-3 prowadzi do zwiększonej syntezy glikogenu i wychwytu glukozy [Klein i in., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross i in., Biochem. J. 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon i in., Biochem, J. 299, 123-128 (1994)]. Jednakże,
PL 210 066 B1 u pacjentów z cukrzycą, u których występuje osłabiona odpowiedź na insulinę , synteza glikogenu i wychwyt glukozy nie zwiększa się, pomimo obecnoś ci stosunkowo wysokich poziomów insuliny we krwi. Prowadzi to do nieprawidłowych wysokich poziomów glukozy we krwi z ostrymi i długotrwałymi skutkami, które ostatecznie prowadzą do choroby sercowo-naczyniowej, niewydolności nerek i ślepoty. U pacjentów takich nie występuje normalne hamowanie GSK-3 indukowane przez insulinę. Donoszono również, że u pacjentów z cukrzycą typu II występuje nadmierne wyrażanie GSK-3 [WO 00//38675]. A zatem, terapeutyczne inhibitory GSK-3 są potencjalnie użyteczne do leczenia pacjentów z cukrzycą wykazujących upośledzoną reakcję na insulinę.
Aktywność GSK-3 ma również związek z chorobą Alzheimera. Choroba ta charakteryzuje się dobrze znanym peptydem β-amyloidowym i tworzeniem się wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych. Sploty neurofibrylarne zawierają hiperfosforylowane białko Tau, które jest fosforylowane w nieprawidłowych miejscach. Wykazano, że GSK-3 fosforyluje te nieprawidłowe miejsca w komórce i w modelach zwierzęcych. Wykazano ponadto, że zahamowanie GSK zapobiega hiperfosforylacji Tau w komórkach [Lovestone i in., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees i in., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Uważa się również, że aktywność GSK-3 może przyczyniać się do powstawania splotów neurofibrylarnych i do postępu choroby Alzheimera.
Innym substratem GSK-3 jest β-katenina, która jest rozkładana po fosforylacji przez GSK-3. Jak donoszono, u pacjentów ze schizofrenią występują zmniejszone poziomy β-kateniny i obserwuje się je również przy innych chorobach związanych ze zwiększoną śmiercią komórek neuronalnych [Zhong i in., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima i in., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei i in., J. Neuropathol. Exp. 56, 70-78 (1997)].
Wynikiem biologicznego znaczenia GSK-3 jest zainteresowanie jej terapeutycznie skutecznymi inhibitorami. Opisywano ostatnio małe cząsteczki, które hamują GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) oraz WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
W leczeniu wielu opisanych powyżej chorób, związanych z nieprawidłową aktywnością GSK-3, celem były również inne kinazy białkowe. Jednakże, te różne kinazy białkowe często działają poprzez różne szlaki biologiczne. Przykładowo, jako inhibitory kinazy p38 opisywano pewne pochodne chinazoliny (WO 00/12497 na rzecz Scios). Związki te ujawniono jako użyteczne do leczenia stanów charakteryzujących się zwiększoną aktywnością p38-a i/lub zwiększoną aktywnością TGF-β. Aczkolwiek aktywność p38 jest zaangażowana w wiele różnych chorób, obejmujących cukrzycę, brak jest doniesień, że kinaza p38 stanowi składnik szlaku sygnalizacyjnego insuliny, który reguluje syntezę glikogenu lub wychwyt glukozy. A zatem, w przeciwieństwie do GSK-3, nie należy oczekiwać, że zahamowanie p38 zwiększy syntezę glikogenu i/lub wychwyt glukozy.
Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na nowe środki terapeutyczne do leczenia chorób u ludzi. Przy opracowywaniu takich nowych środków terapeutycznych szczególnie atrakcyjny cel stanowią kinazy białkowe Aurora-2 i GSK-3, z uwagi na ich ważną rolę odpowiednio w raku i cukrzycy.
Stwierdzono obecnie, że związki według wynalazku oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne są skuteczne jako inhibitory kinaz białkowych, a zwłaszcza jako inhibitory kinaz Aurora-2. Związki według wynalazku mają ogólny wzór Ila:
xY i obejmują też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. We wzorze Ila Rx i RY razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą pierścień fenylowy lub cykloheksylowy, przy czym pierścień fenylowy może być podstawiony grupą -OH, -NO2, -NH2, -NHOH, C1-4alkoksylową, grupą (C1-4alkil)2N-(1-4alkil)-O lub grupą -O-(C1-4alkil) podstawioną grupą morfolinylową;
PL 210 066 B1
R1 oznacza naftyl, imidazolil podstawiony grupą C1-4alkilową, benzimidazolil, fenyl, fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranym spośród następujących: atom halogenu, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, C1-4alkoksykarbonyl, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, -NH-C(=O)-C1-4alkil, -NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-C1-4alkil, -NH-C(=O)-C1-4alkil-N(C1-4alkil)2, -C(=O)-NH-C1-4alkil-N(C1-4alkil)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-butyl)CH3, NHCOCH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2CH2 (morfolin-4-yl), NHCO2(t-butyl),
R2 oznacza wodór, C 1-4 alkil lub cyklopropyl;
R2' oznacza wodór lub
R2 i R2' razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą pierścień fenylowy.
Pierścienie utworzone przez Rx i Ry obejmują pierścień fenylowy lub cykloheksylowy, przy czym pierścień fenylowy Rx/Ry jest ewentualnie podstawiony. W ten sposób uzyskuje się bicykliczny układ pierścieniowy zawierający pierścień pirymidynowy.
Korzystne związki o wzorze Ila mają jedną lub więcej, a bardziej korzystnie wszystkie, spośród następujących cech:
(a) Rx i Ry razem z grupą pirymidynową tworzą pierścień chinazoliny;
(b) R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -Cl, -Br, -F, -CF3, -COOH, -COOMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(npropyl), -NHSO2(izopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyklopropyl), -NHCO(izopropyl), -NHCO(izobutyl), -OMe, -OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2N (CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-butyl)CH3, NHCOCH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2CH2 (morfolin-4-yl), NHCO2(t-butyl), metyl i etyl;
(c) R2 oznacza wodór, metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór; albo R2 i R2' razem tworzą pierścień fenylowy.
Korzystne są także związki o wzorze Ila, które mają jedną lub więcej, a bardziej korzystnie wszystkie, spośród następujących cech:
(a) Rx i Ry razem z grupą pirymidynową tworzą pierścień chinazoliny;
(b) R1 oznacza naftyl, benzimidazolil lub 1-metylo-2-imidazolil, a (c) R2 oznacza wodór, metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór; albo R2 i R2' razem tworzą pierścień fenylowy.
Wśród tych związków korzystne są te związki, które mają cechę (a) i (b) i w których R2 i R2' razem tworzą podstawiony pierścień fenylowy.
Korzystne są też związki, które mają jedną lub więcej spośród następujących cech, a bardziej korzystnie wszystkie te cechy:
(a) Rx i Ry razem z grupą pirymidynową tworzą pierścień chinazoliny;
(b) R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -Cl, -Br, -F, -CF3, -COOH, -COOMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(npropyl), -NHSO2(izopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyklopropyl), -NHCO(izopropyl), -NHCO(izobutyl), -OMe, -OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-butyl)CH3, NHCOCH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2CH2 (morfolin-4-yl), NHCO2(t-butyl), metyl i etyl;
(c) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór lub R2 i R2' razem tworzą pierścień fenylowy.
Korzystnie we wzorze Ila R2 oznacza metyl lub cyklopropyl.
Reprezentatywne związki o wzorze Ila przestawiono w poniższej Tablicy 1.
T a b l i c a 1
PL 210 066 B1
PL 210 066 B1
Me
IIa-31
IIa-21
IIa-33
PL 210 066 B1
IIa-47 IIa-48
PL 210 066 B1
PL 210 066 B1
PL 210 066 B1
Wynalazek dotyczy też kompozycji zawierającej jako substancję czynną związek o wzorze Ila określony powyżej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze Ila do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Aurora-2, wybranej spośród raka okrężnicy, sutka, żołądka lub jajnika.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie zwią zku o wzorze Ila do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z GSK-3, wybranej spośród cukrzycy, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, choroby Parkinsona, otępienia związanego z AIDS, stwardnienia zanikowego bocznego (AML), stwardnienia rozsianego (MS), schizofrenii, przerostu mięśnia sercowego, reperfuzji/niedokrwienia lub łysienia, korzystnie do leczenia cukrzycy.
Wynalazek obejmuje też zastosowanie związku o wzorze Ila do wytwarzania leku do zwiększania syntezy glikogenu lub obniżania poziomów glukozy we krwi.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie zwią zku o wzorze Ila do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z CDK-2, wybranej z grupy obejmującej raka, chorobę Alzheimera, restenozę, angiogenezę, zapalenie kłębuszków nerkowych, zakażenia wirusem cytomegalii, HIV, zakażenia wirusami opryszczki, łuszczycę, miażdżycę tętnic, łysienie oraz choroby autoimmunizacyjne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związku o wzorze Ila do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Src, wybranej z grupy obejmującej hiperkalcemię, osteoporozę, zapalenie kostno-stawowe, nowotwory, objawowe leczenie przerzutów na kości oraz chorobę Pageta.
Związki według wynalazku na ogół można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki dla analogicznych związków, jak zilustrowano na ogólnych Schematach I-VII, za pomocą opisanych sposobów i w przykładach dotyczących wytwarzania.
Schemat I
PL 210 066 B1
Reagenty: (a) EtOH, EtsN, temperatura pokojowa; (b) R1-QH (Q = S) lub R1-CH2-M/katalizator (M oznacza Al lub Mg lub Sn, katalizator = Pd0 lub Ni0).
Na powyższym Schemacie I przedstawiono ogólną drogę wytwarzania związków według wynalazku. Dichlorowaną substancję wyjściową 1 można wytworzyć sposobami podobnymi do opisanych w J. Indian. Chem. Soc, 61, 690-693 (1984) lub w J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). W wyniku reakcji związku 1 z aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2, w sposób opisany w Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 11, 1175-1180 (2000) lub w J. Het. Chem. 21, 1161-1167 (1984) uzyskuje się monochlorowy związek przejściowy 3. Warunki zastąpienia grupy chlorowej w związku 3 grupą R1-Q są zasadniczo znane w technice. Patrz, np. Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229 (1992) (S-łącznik).
Schemat II
OH r*an*S>r1
R15·
Cl
Ά,
Ry^hAa-R1
Reagenty: (a) POCI3, Pr3N, 110°C; (b) EtOH, Et3N, temperatura pokojowa.
Na powyższym Schemacie II przedstawiono alternatywną drogę wytwarzania związków według wynalazku. Wyjściową substancję 4 można wytworzyć sposobem podobnym do opisanego dla analogicznych związków. Patrz J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (S-łącznik). Po chlorowaniu związku 4 otrzymuje się związek przejściowy 5. Patrz J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (S-łącznik). Sposobami znanymi dla analogicznych związków, w związku przejściowym 5 grupę 4-Cl zastępuje się aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2, i uzyskuje się związki według wynalazku. Patrz Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (S-łącznik).
Schemat III
/h^ _£
N7XS«Me
OO
1
Reagenty: (a) POCI3; (b) EtOH, Et3sN, temperatura pokojowa; (c) okson; (d) R1-QH (Q = S) albo R1-CH2-M/katalizator ((M oznacza Al lub Mg lub Sn, katalizator = Pd0 lub Ni0).
PL 210 066 B1
Na powyższym Schemacie III przedstawiono inną alternatywną drogę wytwarzania związków według wynalazku. Wyjściową substancję 6 można chlorować z uzyskaniem związku przejściowego 7. Grupę 4-chlorową w związku 7 zastępuje się aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2 i uzyskuje się przejściowy związek 8, z którego po utlenieniu grupy metylosulfanylowej uzyskuje się metylosulfon 9. Grupę metylosulfonylową w związku 9 można łatwo zastąpić grupą R1-QH, z wytworzeniem żądanego produktu o wzorze I. Patrz. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (S-łącznik).
Schemat IV
Reagenty: (a) POCI3; (b) EtOH, Et3N, temperatura pokojowa; (c) Ry-H (R = S, NH lub O); (d) okson;
(e) R1-QH (Q = S) albo R1-CH2-M/katalizator ((M oznacza Al lub Mg lub Sn, katalizator = Pd0 lub Ni0).
Na powyższym Schemacie IV przedstawiono ogólną drogę wytwarzania związków według wynalazku, w których R1 oznacza grupę przyłączoną do rdzenia pirymidyny przez heteroatom siarki. Wyjściową 4,6-dihydroksy-2-metylo-sulfanylopirymidynę 10 można wytworzyć jak opisano w J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Grupy chlorowe w związku przejściowym 11 można zastąpić kolejno aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2, a następnie inną aminą (albo alkoholem lub tiolem), sposobami podobnymi do opisanych w opisie patentowym USA nr 2585906 (IGI, 1949). Następnie grupę metylosulfanylową w związku 13 można utlenić, uzyskując metylosulfon 14. Po zastąpieniu grupy metylosulfonylowej w związku 14 uzyskuje się żądany produkt o wzorze II.
Metoda E. Roztwór (2-chlorochinazolin-4-ylo)-5-(metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (200 mg, 0,77 mmola) i 4-acetamidotiofenolu (644 mg, 3,85 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w tertbutanolu (10 ml) przez 20 godzin. Do mieszaniny dodano eteru dietylowego (10 ml) i wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie. Substancję tę zawieszono w układzie EtOH/H2O (1 ml/3 ml), następnie dodano K2CO3 (110 mg, 0,8 mmola) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymaną substancję stałą zebrano i wysuszono pod próżnią, uzyskując produkt, [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda F. Do roztworu 2,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydrochinazoliny (500 mg, 2,46 mmola) i 3-amino-5-cyklopropylopirazolu (303 mg, 2,46 mmola) w DMF (10 ml) dodano trietyloaminy (0,357 ml, 2,56 mmola), a następnie jodku sodu (368 mg, 2,46 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3, Warstwę organiczną przemyto solanką i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt) i otrzymano (2-chloro-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-ylo)-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
PL 210 066 B1
Otrzymaną (2-chloro-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-ylo)-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę poddano reakcji z 2-naftalenomerkaptanem, jak opisano w Metodzie L, i otrzymano żądaną (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-ylo]-aminę.
Metoda G. Roztwór (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metoksykarbonylofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-aminy (110 mg, 0,26 mmola) w mieszaninie THF/woda (1/1, 10 ml) potraktowano 1M roztworem LiOH (0,75 ml, 0,75 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie zobojętniono dodatkiem 1M HCl (0,75 ml, 0,75 mmola). Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie i otrzymano żądaną [2-(3-karboksyfenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda H. Roztwór [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-metoksy-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (23 mg, 5,54x10-5 mola) w dichloroetanie (3 ml) potraktowano 1M roztworem BBr3 w dichlorometanie (222 pi, 2,21x10-4 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny, a następnie dodano 1M roztworu BBr3 w DCM (222 pl, 2,21x10-4 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C jeszcze przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i w celu wygaszenia resztkowego BBr3, do pozostałości dodano metanolu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i czynność tę powtórzono 3 razy. Do stałej pozostałości dodano 1M HCl (2 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Substancję stałą zebrano przez odsączenie i zawieszono w mieszaninie woda/EtOH (3/1, 8 ml). Mieszaninę zobojętniono dodatkiem NaHCO3 i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie substancję stałą zebrano przez odsączenie, przepłukano wodą i eterem dietylowym i otrzymano żądaną [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-hydroksy-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda I. Do roztworu [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-hydroksy-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (32 mg, 7,87x10-5 mola) w DMF (1 ml) dodano węglanu potasu (65 mg, 4,72x10-4 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C. Następnie dodano N-(3-chloropropylo)-morfoliny (39 mg, 2,36x10-4 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny, oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i uzyskano żądaną [2-(4-acetamidofenylo-sulfanylo)-7-(3morfolin-4-ylo-propoksy)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda J. Do roztworu [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-nitrochinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (147 mg, 3,38x10-4 mola) w metanolu dodano 10% Pd/C (40 mg) i mieszaninę reakcyjną traktowano wodorem pod balonem ciśnieniowym w temperaturze 45°C przez 20 godzin. Katalizator przesączono przez wkładkę Celite, którą następnie przemyto rozcieńczonym HCl. Połączony żółty przesącz odparowano i otrzymaną stałą pozostałość krystalizowano z metanolu, uzyskując żądaną [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-hydroksyaminochinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda K. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-nitrochinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (182 mg, 4,18x10-4 mola) rozpuszczono w mieszaninie EtOH/woda/AcOH (25/10/1, 36 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C. Dodano sproszkowanego żelaza i mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 4 godziny, oziębiono do temperatury pokojowej i przesączono przez wkładkę Celite. Wkładkę przemyto metanolem i połączony przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient DCM/MeOH) i otrzymano żądaną [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-aminochinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Przykłady te mają charakter wyłącznie ilustracyjny i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
PRZYKŁADY SYNTEZY
Do analizy związków stosowano następujące metody HPLC, jak opisane w zamieszczonych poniżej przykładach syntezy. Stosowany tu skrót „Rt oznacza czas retencji obserwowany dla związku w stosowanej konkretnie metodzie HPLC.
Metoda A HPLC:
Kolumna: C18, 3 μm, 2,1 x 50 mm. Metoda chromatografii Jonesa „Lighting
Gradient: 100% wody (zawierającej 1% acetonitrylu, 0,1% TFA) do 100% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w ciągu 4,0 min., utrzymywanie w 100% acetonitrylu przez 1,4 min. i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 7,0 min. Szybkość przepływu: 0,8 ml/min.
Metoda B HPLC:
Kolumna: C18, 5 μm, 4,6 x 150 mm „Dynamax, firmy Rainin
PL 210 066 B1
Gradient: 100% wody (zawierającej 1% acetonitrylu, 0,1% TFA) do 100% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w ciągu 20 minut, utrzymywanie w 100% acetonitrylu przez 7,0 min. i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 31,5 min.
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Metoda C HPLC:
Kolumna: Cyano, 5 μ^ι, 4,6 x 150 mm, „Microsorb firmy Varian.
Gradient: 99% wody (0,1% TFA); 1% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) do 50% wody (0,1% TFA), 50% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w ciągu 20 minut, utrzymywanie przez 8,0 min. i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 30 min. Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Metoda D HPLC:
Kolumna: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 x 50 mm, S5, 120A.
Gradient: 90% wody (0,2% kwasu mrówkowego), 10% acetonitrylu (zawierającego 0,1% kwasu mrówkowego) do 10% wody (0,1% kwasu mrówkowego), 90% acetonitrylu (zawierającego 0,1% kwasu mrówkowego) w ciągu 5,0 min, utrzymywanie przez 0,8 min. i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 7,0 min. Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Metoda E HPLC:
Kolumna: 50 x 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5 μm
Gradient: eluowanie 100% wody (zawierającej 0,1% TFA) w ciągu 2,1 min. i powrót do warunków początkowych po 2,3 min. Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Przykład 1. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-(2-fenylo-sulfanylo-chinazolin-4-ylo)-amina (IIa-1): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. >300° (rozkład); 1H NMR (DMSO) δ 2,07 (3H, s), 5,54 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,56-7,45 (4H, m), 7,65 (2H, m), 7,73 (1H, m), 8,55 (1H, d), 10,43 (1H, s), 12,05 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 3259, 3170, 3109, 1618, 1594, 1565, 1525, 1476; MS 334,0 (M+H)+.
Przykład 2. [2-(4-chlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-2): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 259-260°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,12 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,64 (2H, d), 7,76 (3H, d), 7,92 (1H, t), 8,70 (1H, d), 11,50 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1627, 1606, 1557, 1484, 1473, 1433, 1400, 1339, 1286, 1219; MS 368,0 (M+H)+.
Przykład 3. [2-(2,4-dichlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-3): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 258-259°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,12 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,54 (1H, t), 7,63 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,86 (1H, t), 7,92 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,66 (1H, d), 11,20 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1623, 1610, 1551, 1488, 1435, 1410, 1339, 1284, 1217; MS 402,0 (M+H)+.
Przykład 4. [2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-4): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 264-268°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,04 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,43 (1H, s), 7,12 (2H, d), 7,53 (1H, t), 7,61 (3H, d), 7,84 (3H, t), 8,63 (1H, d), 11,09 (1H, szer.s), 12,30 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1622, 1598, 1552, 1492, 1404, 1340, 1292, 1249, 1219, 1171, 1161; MS 364,1 (M+H)+.
Przykład 5. [2-(2-etylofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-5): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 205-208°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,05 (3H, s), 5,19 (1H, s), 7,38 (1H, t), 7,52-7,64 (3H, m), 7,68 (2H, d), 7,90 (1H, t), 8,68 (1H, d); IR (substancja stała) 3262, 2967, 1632, 1605, 1558, 1492, 1434, 1403, 1344, 1294, 1162; MS 362,1 (M+H)+.
Przykład 6. {2-[2,4-bis(trifluorometylo)fenylosulfanylo]-chinazolin-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-6): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. >300°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,98 (3H, s), 5,37 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,59 (2H, d), 7,84 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,40 (2H, s), 8,66 (1H, d), 10,73 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1628, 1603, 1577, 1548, 1512, 1493, 1448, 1417, 1354, 1275, 1196, 1124; MS 470,1 (M+H)+.
Przykład 7. [2-(2-chlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-7): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 262-263°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,05 (3H, s), 5,35 (1H, s), 7,52 (2H, t), 7,65 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,83 (1H, t), 7,88 (1H, d), 8,62 (1H, d), 10,97 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1621, 1603, 1569, 1544, 1491, 1448, 1400, 1376, 1336, 1288, 1208; MS 368,0 (M+H)+.
PL 210 066 B1
Przykład 8. [2-(2,3-dichlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-8): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. >300; 1H NMR (DMSO) δ 2.05 (3H, s), 5,34 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,76 (1H, t), 7,88 (2H, m), 8,62 (1H, d), 10,72 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1632, 1609, 1561, 1532, 1492, 1432, 1400, 1380, 1345, 1298, 1228, 1162, 1125; MS 402,0 (M+H)+.
Przykład 9. [2-(3-chlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-9): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 248-249°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,05 (3H, s), 5,42 (1H, s), 7,55 (2H, m), 7,66 (3H, m), 7,81 (1H, s), 7,85 (1H, t), 8,62 (1H, d), 11,10 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1628, 1611, 1551, 1487, 1432, 1410, 1341, 1292, 1217, 1165; MS 368,0 (M+H)+.
Przykład 10. [2-(1-metyloimidazol-2-ilosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-10): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 255-256°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,19 (3H, s), 3,59 (IH, s), 5,51 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,45 (1H, t), 7,57 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,57 (1H, d), 10,57 (1H, s), 12,13 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1628, 1565, 1550, 1532, 1492, 1430, 1376, 1333, 1292, 1278, 1211; MS 338, 2 (M+H)+.
Przykład 11. [2-(2-hydroksyfenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-11): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 273-275°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,06 (3H, s), 5,41 (1H, s), 6,99 (1H, t), 7,07 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,57-7,62 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,94 (1H, t), 8,71 (1H, d), 10,29 (1H, szer.s), 11,66 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1623, 1597, 1552, 1485, 1442, 1404, 1354, 1341, 1289, 1221, 1165; MS 350, 1 (M+H)+.
Przykład 12. [2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-12): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 256-258°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,10 (3H, s), 5,41 (1H, s), 7,33 (1H, t), 7,51-7,58 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,82-7,91 (2H, m), 8,63 (1H, d), 11,06 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1626,
1608, 1556, 1482, 1409, 1341, 1288, 1270, 1219, 1162, 1140; MS 370,1 (M+H)+.
Przykład 13. [2-(3,4-dimetoksyfenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-13): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 229-232°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,05 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,85 (3H,
s), 5,39 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,60 (1H, t), 7,77 (1H, d), 7,94 (1H, t), 8,72 (1H, d), 11,66 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1625, 1607, 1551, 1503, 1436, 1404, 1342, 1290, 1254, 1237, 1218, 1161, 1137; MS 394.1 (M+H)+.
Przykład 14. [2-(3-metylofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-14): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 249-250°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,06 (3H, s), 2,36 (3H, s), 5,31 (1H, s), 7,45 (2H, d), 7,48-7,58 (3H, m), 7,61 (1H, d), 7,88 (1H, t), 8,68 (1H, d), 11,66 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1617, 1587, 1558, 1496, 14414, 1387, 1341, 1283, 1221, 1162, 1140; MS 348,1 (M+H)+.
Przykład 15. [2-(2-metoksyfenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-15): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 237-249°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,07 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,35 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,23 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,60-7,67 (3H, m), 7,87 (1H, t), 8,66 (1H, d), 11,20 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1631 1606, 1561, 1480, 1430, 1405, 1344, 1292, 1276, 1251, 1224; MS 364,1 (M+H)+.
Przykład 16. [2-(2-naftalenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-16): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 267-270°C; 1H MR (DMSO) δ 2,05 (3H, s), 5,09 (1H, s), 7,57 (1H, t), 7,627,75 (4H, m), 7,90 (1H, t), 8,07 (3H, t), 8,40 (1H, s), 8,66 (1H, d), 11,28 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1624, 1606, 1550, 1487, 1435, 1407, 1341, 1285, 1216, 1158; MS 384,1 (M+H)+.
Przykład 17. [2-(2,6-dichlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-17): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladobrązowa substancja stała, temp. topn. >300°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,11 (3H, s), 5,49 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,59-7,67 (2H, m), 7,76 (2H, d), 7,81 (1H, d), 8,60 (1H, d), 10,60 (1H, s); IR (substancja stała) 1618, 1599, 1565, 1533, 1486, 1424, 1401, 1361, 1344, 1285, 1246, 1216, 1188, 1172; MS 402,0 (M+H)+.
Przykład 18. [2-(3,4-dichlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-18): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 268-272°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,11 (3H, s), 5,47 (1H, s), 7,56 (1H, t), 7,68-7,72
PL 210 066 B1 (2H, m), 7,83 (2H, d), 7,88 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,66 (1H, d); IR (substancja stała) 1628, 1607, 1556, 1488, 1436, 14412, 1399, 1367, 1341, 1288, 1216, 1166; MS 402,0 (M+H)+.
Przykład 19. [2-(benzimidazol-2-ilosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-19): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako bladoszara substancja stała, temp. topn. 192-196°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,60 (3H, s), 5,48 (1H, s), 7,44 (2H, m), 7,53 (1H, t), 7,69 (2H, d), 7,76 (2H, m), 7,85 (1H, t), 8,64 (1H, d), 10,79 (1H, s); IR (substancja stała) 1618, 1606, 1569, 1537, 1487, 1411, 1395, 1369, 1343, 1288, 1273, 1170; MS 374,1 (M+H)+.
Przykład 20. [2-(2-aminofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-20): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako jasnożółta substancja stała, temp. topn. 257-259°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,30 (3H, 2 x szer.s), 6,10 (1H, szer.s), 7,10-7,80 (7H, m), 8,60 (1H, szer.s), 9,80 (1H, szer.s), 10,80 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1623, 1591, 1567, 1538, 1496, 1410, 1351.
Przykład 21. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-(2-fenylosulfanylo-chinazolin-4-ylo)-amina (IIa-21): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako żółta substancja stała, temp. topn. 233-236°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,89 (2H, d), 0,98 (2H, d), 1,67 (1H, m), 5,48 (1H, s), 7,547,73 (7H, m), 7,89 (1H, t), 8,68 (1H, d), 11,60 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1629, 1606, 1577, 1546, 1509, 1484, 1438, 1413, 1370, 1291, 1219; MS 360,3 (M+H)+.
Przykład 22. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metoksykarbonylofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-22): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 224-225°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,52 (2H, m), 0,86 (2H, m), 1,67 (1H, m), 3,86 (3H, s), 5,60 (1H, s), 7,45 (1H, t), 7,56 (1H, d), 7,66 (1H, t), 7,76 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,57 (1H, d), 10,48 (1H, szer.s), 12,07 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1724, 1617, 1593, 1567, 1526, 1478, 1432, 1400, 1361, 1343, 1283, 1260, 1218, 1169, 1128; MS 418,3 (M+H)+.
Przykład 23. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metylofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]amina (IIa-23): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 241-243°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,55-0,63 (2H, m), 1,87-1,97 (1H, m), 1,671,79 (1H, m), 2,35 (3H, s), 5,72 (1H, s), 7,30-7,60 (6H, m), 7,68-7,78 (1H, m), 8,50-8,60 (1H, d), 10,38 (1H, s), 12,02 (1H, s); IR (substancja stała) 1617, 1594, 1568, 1529, 1480, 1401, 1344, 1287, 1176, 758, 665, 656; MS (M+H)+.
Przykład 24. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metoksyfenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]amina (IIa-24): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 232-234°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,55-0,62 (2H, m), 0,88-0,97 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 3,79 (3H, s), 5,79 (1H, s), 7,08 (1H, d), 7,22-7,29 (2H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,79 (1H, t), 8,57 (1H, d), 10,40 (1H, s), 12,04 (1H, s); IR (substancja stała) 3100, 1618, 1592, 1567, 1527, 1477, 1402, 1345, 1284, 1246, 1231, 1171, 1041, 1001, 969, 826, 761, 692, 667; MS (M+H)+.
Przykład 25. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3,4-dimetoksyfenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-25): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 250-252°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,54-0,60 (2H, m), 0,83-0,91 (2H, m), 1,68-1,77 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,79 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,20-7,26 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,57 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,55 (1H, d), 10,45 (1H, s), 12,04 (1H, m); IR (substancja stała) 1617, 1593, 1567, 1530, 1504, 1479, 1457, 1439, 1398, 1364, 1347, 1288, 1269, 1250, 1232, 1181, 1169, 1138, 1037, 1020, 997, 972, 882, 846, 804, 764, 750; MS (M+H)+.
Przykład 26. [2-(3-karboksyfenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-26): Wytworzona ze związku IIa-22 zgodnie z Metodą G jako żółta substancja stała, temp. topn. >300°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,53 (2H, d), 0,86 (2H, d), 1,65 (1H, m), 5,37 (1H, s), 7,55 (1H, t), 7,68 (1H, t), 7,81 (1H, d), 7,88 (1H, t), 7,95 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,71 (1H, d), 11,32 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1702, 1626, 1609, 1559, 1490, 1412, 1355, 1293, 1222, 1170; MS 404,7 (M+H)+.
Przykład 27. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-27): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 285-288°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,25 (2H, szer.s), 0,52 (2H, szer.s), 0,87 (1H, m), 5,54 (1H, szer.s), 7,42-7,77 (4H, m), 8,00 (3H, m), 8,30 (1H, szer.s), 8,56 (1H, szer.d), 10,42 i 11,88 (1H, 2 x szer.s); IR (substancja stała) 1615, 1592, 1562, 1527, 1476, 1398, 1366, 1287, 1240, 1216, 1167, 1158, 1142, 1128, 996, 965; MS 410,7 (M+H)+.
Przykład 28. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-28): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 250-253°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,61 (2H, m), 0,91 (2H, m), 1,74
PL 210 066 B1 (1H, m), 5,67 (1H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,44-7,48 (3H, m), 7,53-7,81 (2H, szer.m), 8,55 (1H, m), 10,47 i 12,10 (1H, 2 x szer.s); IR (substancja stała) 1614, 1598, 1565, 1525, 1479, 1423, 1398, 1366, 1345, 1285, 1267, 1243, 1213, 1168, 1143, 1114, 1026, 995, 968; MS 396, 6 (M+H)+.
Przykład 29. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-ylo]-amina (IIa-29): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie F jako biała substancja stała, temp. topn. 244°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,13 (2H, s), 0,45 (2H, s), 0,79 (1H, s), 1,73 (4H, s), 2,42 (2H, s), 2,58 (2H, s), 5,28 (1H, s), 7,58 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,97 (3H, d), 8,23 (1H, s), 8,56 (1H, s), 11,63 (1H, s); IR (substancja stała) 1594, 1561, 1514, 1477, 1423, 1333, 1279, 1251, 990, 808, 744, 657, 651; MS 414,7 (M+H)+.
Przykład 30. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(2,3-dichlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-30): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 250-252°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,60 (2H, d), 0,93 (2H, d), 1,70 (1H, m), 5,54 (1H, s), 7,74 (2H, m), 7,57 (1H, d), 7,76 (1H, t), 7,86 (2H, d), 8,57 (1H, d), 10,48 (1H, s), 12,04 (1H, s); IR (substancja stała) 1616, 1601, 1570, 1528, 1486, 1432, 1400, 1367, 1335, 1285, 1246, 1210, 1159, 1146, 1051, 1033, 1021, 997; MS 428,6 (M+H)+.
Przykład 31. [2-(3-chlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-31): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 235-238°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,58 (2H, d), 0,92 (2H, d), 1,75 (1H, m), 5,71 (1H, s), 7,44 (1H, t), 7,50-7,63 (4H, m), 7,73 (1H, s), 7,75 (1H, t), 8,57 (1H, d), 10,46 (1H, s), 12,08 (1H, s); IR (substancja stała) 1616, 1593, 1562, 1528, 1479, 1456, 1406, 1367, 1343, 1286, 1244, 1216, 1176, 1067, 1051, 997; MS 394,7 (M+H)+.
Przykład 32. [2-(2-chlorofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-32): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 255-257°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,59 (2H, d), 0,91 (2H, d), 1,71 (1H, m), 5,62 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,56 (1H, d), 10,43 (1H, s), 12,03 (1H, s); IR (substancja stała) 1619, 1596, 1564, 1529, 1480, 1446, 1398, 1370, 1343, 1289, 1246, 1218, 1165, 1148, 1089, 1054, 1030, 997; MS 394,7 (M+H)+.
Przykład 33. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3,4-dimetylofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-33): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 255-256°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,56 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,67 (1H, m), 2,26 i 2,29 (6H, 2 x s), 5,75 (1H, szer.s), 7,26 (1H, m), 7,35-7,55 (4H, m), 7,74 (1H, m), 8,54 (1H, szer.s), 10,44 i 12,06 (2H, 2 x szer.s); IR (substancja stała) 1617, 1596, 1569, 1526, 1479, 1459, 1404, 1366, 1343, 1287, 1243, 1218, 1167, 1145, 1017, 996, 966; MS 388,3 (M+H)+.
Przykład 34. [2-(benzimidazol-2-ilosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-34): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 201-203°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,44 (2H, m), 0,71 (2H, m), 1,17 (1H, m), 5,72 (1H, m), 7,23 (2H, m), 7,51-7,81 (5H, m), 8,59 (1H, m), 10,59, 12,06 i 13,17 (3H, 3 x szer.s); IR (substancja stała) 1617, 1601, 1572, 1532, 1485, 1402, 1374, 1341, 1290, 1273, 1209, 1168, 1024, 1010, 965; MS 400,2 (M+H)+.
Przykład 35. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(4-metoksykarbonylofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-35): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 245-246°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,47 (2H, szer.s), 0,80 (2H, szer.s), 1,62 (1H, m), 3,85 (3H, s), 5,69 (1H, szer.s), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,76-7,81 (3H,
m), 8,02-8,05 (2H, m), 8,57 (1H, m), 10,48 i 12,11 (2H, 2 x szer.s); IR (substancja stała) 1721, 1712, 1616, 1596, 1572, 1564, 1523, 1481, 1435, 1404, 1360, 1346, 1277, 1181, 1114, 1106, 996, 971; MS
418,2 (M+H)+.
Przykład 36. [2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-36): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 239-241°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,57 (2H, m), 0,83 (2H, m), 1,69 (1H, m),
2,02 (3H, s), 5,73 (1H, szer.s), 7,41 (1H, m), 7,53-7,57 (3H, m), 7,73-7,75 (3H, m), 8,54 (1H, m),
10,18, 10,39 i 11,98 (3H, 3 x szer.s); IR (substancja stała) 1665, 1618, 1607, 1586, 1572, 1564, 1529, 1482, 1387, 1343, 1320, 1287, 1243, 1221, 1162, 1005, 968; MS 417,2 (M+H)+.
Przykład 37. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-1-ylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-37): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 271-273°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,46-0,47 (2H, m), 0,87-0,89 (2H, m), 1,57 (1H, m), 5,01 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,52-7,54 (3H, m), 7,64 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,98 (1H, m),
PL 210 066 B1
8,06 (1H, m), 8,17 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,50 (1H, m), 10,29 (1H, szer.s), 11,84 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1615, 1592, 1567, 1528, 1483, 1401, 1362, 1343, 1285, 1242, 1219, 1173, 998, 963; MS 410,2 (M+H)+.
Przykład 38. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-38): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 268-271°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,02 (3H, s), 2,09 (3H, s), 5,56 (1H, s), 7,40 (1H, t), 7,55 (3H, m), 7,75 (3H, d), 8,55 (1H, d), 10,21 (1H, s), 10,40 (1H, s), 12,03 (1H, s); IR (substancja stała) 1662, 1620, 1599, 1572, 1531, 1438, 1397, 1370, 1358, 1341, 1323, 1312, 1278, 1265, 1245, 1216, 1161, 1006, 966; MS 391,2 (M+H)+.
Przykład 39. [2-(4-metanosulfonyloaminofenylosulfonylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-39): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 219-222°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 2,61 (3H, s), 5,84 (1H, s), 6,91 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,36 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,69 (1H, s), 8,53 (1H, d), 10,31 (1H, s), 11,96 (1H, s); IR (substancja stała) 1621, 1602, 1584, 1567, 1528, 1486, 1351, 1287, 1253, 1207, 1179, 1102, 1091, 983; MS 427,0 (M+H)+.
Przykład 40. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-metoksy-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-40): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 291-293°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,87 (3H, s),
5.55 (1H, s), 6,96 (1H, s), 6,99 (1H, d), 7,55 (2H, d), 7,73 (2H, d), 8,45 (1H, d), 10,21 (1H, s), 10,23 (1H, s), 11,99 (IH, s); IR (substancja stała); MS 421,2 (M+H)+.
Przykład 41. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-8-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-41): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 262-264°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,94 (2H, kwintet), 2,03 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,38 (4H, s), 2,45 (2H, t), 3,45 (4H, s), 4,11 (2H, t), 5,60 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,57 (2H, d), 7,73 (2H, d), 8,07 (1H, d), 10,20 (1H, s), 10,24 (1H, s), 12,02 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 3245, 3045, 2954, 2918, 1845, 1663, 1609, 1586, 1527, 1468, 1391, 1332, 1268, 1254, 1159, 1136, 1114, 1054, 995, 823; MS 534,4 (M+H)+.
Przykład 42. [2-(4-metoksykarbonylofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-42): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 257-260°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,95 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,51 (IH, szer.s), 7,39 (1H, szer.s), 7,51 (1H, szer.s), 7,70 (1H, szer.s), 7,81 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,51 (1H, szer.s), 10,48 (1H, szer.s), 12,03 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1718, 1618, 1599, 1568, 1531, 1481, 1434, 1395, 1362, 1342, 1286, 1247, 1216, 1156, 1116, 1018, 1003, 968; MS 392,2 (M+H)+.
Przykład 43. [2-(4-karboksyfenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-43): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 263-265°C; 1H MR (DMSO) δ 1,98 (3H, s), 5,50 (1H, s), 7,46 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,78 (3H, m), 8,02 (2H, d), 8,58 (1H, d), 10,58 (1H, s), 12,50 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1623, 1605, 1574, 1560, 1533, 1490, 1401, 1349, 1318, 1285, 1249, 1216, 1174, 1131, 1088, 1018; MS 378,2 (M+H)+.
Przykład 44. [2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-8-metoksy-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-44): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 247-249°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,38 (1H, t), 7,57 (2H, d), 7,76 (2H, d), 8,11 (1H, d), 10,28 (1H, s), 10,61 (1H, s), 12,11 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 3234, 3052, 2938, 1673, 1618, 1591, 1536, 1481, 1459, 1390, 1372, 1345, 1317, 1267, 1249, 1158, 1058, 985, 830; MS 421,2 (M+H)+.
Przykład 45. [2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-45): Wytworzona ze związku IIa-74 zgodnie z Metodą I jako biaława substancja stała, temp. topn. 153°C (rozkład); 1H NMR (DMSO) δ 2,02 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,29 (2H, kwintet), 3,16 (2H, m), 3,36 (4H, m), 3,57 (4H, m), 4,11 (2H, m), 5,58 (1H, s), 7,22-7,29 (2H, m),
7.55 (2H, d), 7,76 (2H, d), 8,07 (1H, d), 10,26 (1H, szer.s), 10,35 (1H, s), 12,06 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1673, 1614, 1591, 1532, 1486, 1391, 1336, 1254, 1109, 1063, 995; MS 534,2 (M+H)+.
Przykład 46. [2-(4-bromofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-46): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. >300°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 5,63 (1H, szer.s), 7,44 (1H, m), 7,55-7,62 (3H, m), 7,69-7,77 (3H, m), 8,56 (1H, m), 10,47 i 12,12 (2H, 2 x szer.s); IR (substancja stała) 1615, 1597, 1565, 1525, 1478, 1396, 1362, 1339, 1285, 1218, 1158, 1034, 1009, 967; MS 412,1/414,1 (M+H) +.
PL 210 066 B1
Przykład 47. [2-(3-bromofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-47): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 280-281°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,12 (3H, s), 5,54 (1H, szer.s), 7,46 (1H, m), 7,55-7,68 (3H, m), 7,75-7,88 (3H, m), 8,81 (1H, m), 10,49 i 12,11 (2H, 2 x szer.s); IR (substancja stała) 1617, 1600, 1567, 1530, 1483, 1399, 1362, 1342, 1282, 1200, 1168, 1054, 1034, 1005, 967; MS 412,2/414,2 (M+H)+.
Przykład 48. [2-(4-izopropanosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-48): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 294-297°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,26 (6H, d), 2,13 (3H, s), 5,75 (1H, s), 7,34 (2H, d), 7,41 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7,59 (2H, d), 7,73 (1H, t), 8,53 (1H, d), 10,16 (1H, s), 10,42 (1H, s), 12,07 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1613, 1593, 1560, 1530, 1482, 1384, 1364, 1346, 1320, 1290, 1265, 1243, 1216, 1169, 1141, 1084, 1056, 1019, 999, 916; MS 455,2 (M+H)+.
Przykład 49. [2-(4-izobutyryloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-49): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 285-287°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,12-1,13 (6H, m), 1,99 (3H, s), 2,64 (1H, m), 5,52 (1H, szer.s), 7,41 (1H, m), 7,54-7,57 (3H, m), 7,72-7,77 (3H, m), 8,54 (1H, m), 10,12, 10,41 i 12,04 (3H, 3 x szer.s); IR (substancja stała) 1704, 1680, 1617, 1590, 1566, 1516, 1481, 1395, 1358, 1341, 1286, 1247, 1214, 1155, 1052, 1032, 1006, 969; MS 419,3 (M+H)+.
Przykład 50. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(4-propionyloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-50): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 281-282°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,11-1,13 (3H, m), 1,98 (3H, s), 2,33 (2H, m), 5,51 (1H, szer.s), 7,41 (1H, m), 7,55-7,57 (3H, m), 7,71-7,78 (3H, m), 8,54 (1H, m), 10,11, 10,41 i 12,04 (3H, 3 x szer.s); IR (substancja stała) 1654, 1621, 1599, 1571, 1527, 1476, 1398, 1358, 1341, 1286, 1244, 1216, 1155, 1006, 969; MS 405,3 (M+H)+.
Przykład 51. [2-(4-cyklopropanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-51): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 300-303°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,82-0,84 (4H, m), 1,83 (1H, m), 2,01 (3H, s), 5,55 (1H, szer.s), 7,39-7,41 (2H, m), 7,53-7,57 (2H, m), 7,72-7,77 (2H, m), 8,53 (2H, m), 10,40, 10,46 i 12,03 (3H, 3 x szer.s); IR (substancja stała) 1664, 1614, 1591, 1560, 1526, 1480, 1432, 1390, 1344, 1288, 1240, 1194, 1177, 1152, 997; MS 417,2 (M+H)+.
Przykład 52. [2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-8-hydroksychinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-52): brunatna substancja stała, temp. topn. 258-259°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,09 (3H, s), 5,45 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,57 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,94 (1H, d), 9,35 (1H, s), 10,22 (1H, s), 10,26 (1H, s), 12,00 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 3295, 3272, 3181, 3109, 1654, 1591, 1527, 1482, 1459, 1386, 1368, 1314, 1268, 1141, 1077, 991, 914; MS 407,2 (M+H)+.
Przykład 53. [2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-7-nitrochinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-53): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako żółta substancja stała; 1H NMR (DMSO) δ 2,02 (3H, s), 2,09 (3H, s), 5,54 (1H, s), 7,58 (2H, d), 7,75 (2H, d), 8,08 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,80 (1H, d), 10,24 (1H, s), 10,85 (1H, s), 12,15 (1H, s); IR (substancja stała); MS 436,2 (M+H) +.
Przykład 54. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(propano-1-sulfonyloamino)-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo}-amina (IIa-54): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 272-273°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,95 (3H, t), 1,71 (2H, m), 2,13 (3H, s), 3,18 (2H, t), 5,70 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,41 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,73 (1H, t), 8,55 (1H, d), 10,16 (1H, s), 10,42 (1H, s), 12,07 (1H, s); IR (substancja stała) 1615, 1594, 1563, 1530, 1481, 1389, 1362, 1346, 1325, 1291, 1245, 1147, 969; MS 455,2 (M+H)+.
Przykład 55. [2-(4-etylosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-55): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 279-280°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,28 (3H, t), 2,19 (3H, s), 3,25 (2H, m),
5,76 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,48 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,61 (1H, d), 10,23 (1H, s), 10,49 (1H, s), 12,13 (1H, s); IR (substancja stała) 1615, 1597, 1564, 1532, 1506, 1485, 1455, 1388, 1361, 1347, 1323, 1294, 1218, 1150, 1033, 1016, 998, 969, 918; MS 441,2 (M+H)+.
Przykład 56. [2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-7-hydroksyaminochinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-56): Wytworzona ze związku IIa-53 zgodnie z Metodą J jako żółta substancja stała; 1H NMR (DMSO) δ 1,97 (3H, s), 2,11 (3H, s), 5,19 (1H, s), 6,88-6,91 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,85 (2H, d), 8,44 (1H, d), 9,27 (1H, szer.s), 10,49 (1H, s), 11,38 (1H, s), 14,58 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS 422,2 (M+H)+.
PL 210 066 B1
Przykład 57. [2-(4-izobutanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-57): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 281-282°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,95-0,97 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,12 (1H, m), 2,23-2,25 (2H, m), 5,56 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,54-7,57 (3H, m), 7,72-7,78 (3H, m), 8,54 (1H, m), 10,14, 10,41 i 12,03 (3H, 3 x szer.s); IR (substancja stała) 1737, 1658, 1618, 1599, 1566, 1530, 1483, 1432, 1394, 1364, 1343, 1313, 1287, 1242, 1216, 1167, 1151, 1003, 967; MS
433.2 (M+H)+.
Przykład 58. [2-(4-tert-butoksykarbonyloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-58): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 243-246°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,50 (9H, s), 1,97 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,07 (2H, szer.s), 7,36 (1H, szer.s), 7,47 (2H, d), 7.58 (2H, d), 8,12 (1H, szer.s), 8,58 (1H, s), 11,24 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1701, 1593, 1559, 1515, 1482, 1396, 1365, 1346, 1308, 1288, 1237, 1154, 1051, 1020, 969; MS 449.2 (M+H)+.
Przykład 59. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-aminochinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-59): Wytworzona ze związku IIa-53 zgodnie z Metodą K jako biaława substancja stała, temp. topn. 264-265°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,09 (1H, s), 5,53 (1H, s), 5,97 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,68 (1H, d), 7,52 (2H, d), 7,71 (2H, d), 8,15 (1H, d), 9,83 (1H, szer.s); 10,19 (1H, s), 10,87 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS 406,2 (M+H)+.
Przykład 60. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(2-morfolin-4-ylo-acetyloamino)-fenylosulfanylo]-chinazolin-4-ylo}-amina (IIa-60): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 266-267°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,03 (3H, s), 2,57 (4H, m), 3,23 (2H, s), 3,69 (4H, m), 5,58 (1H, s), 7,40 (1H, t), 7,55-7,62 (3H, m), 7,75 (1H, t), 7,80 (2H, d), 8,54 (1H, d), 10,02 (1H, s), 10,41 (1H, s), 12,03 (1H, s); IR (substancja stała) 1686, 1598, 1564, 1533, 1484, 1387, 1362, 1348, 1291, 1113, 868, 801, 773; MS 476, 4 (M+H)+.
Przykład 61. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(4-metylosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-amina (IIa-61): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 235-238°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,61 (2H, s), 0,92 (2H, d), 1,82 (1H, szer.s), 2,98 (3H, s), 5,90 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,41 (1H, t), 7,54 (3H, m), 7,72 (1H, t), 8,55 (1H, d), 10,16 (1H, szer.s), 10,38 (1H, s), 11,99 (1H, s); IR (substancja stała) 1621, 1605, 1573, 1532, 1494, 1455, 1375, 1342, 1316, 1290, 1232, 1143, 1113, 985, 972; MS 453,3 (M+H)+.
Przykład 62. [2-(4-amino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-62): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. >300°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,16 (3H, s), 5,58 (1H, s), 6,78 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,64 (2H, m), 7,94 (1H, t), 8,74 (1H, d), 11,82 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1615, 1591, 1561, 1532, 1495, 1480, 1387, 1363, 1344, 1288, 1244, 1148, 966; MS 349,2 (M+H)+.
Przykład 63. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-63): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała; 1H NMR (DMSO) δ 2,11 (3H, s), 5,93 (1H, s), 7,31-7,68 (8H, m), 8,54 (1H, s), 10,17 (1H, s), 10,54 (1H, s), 12,38 (1H, s); IR (substancja stała); MS 377,4 (M+H)+.
Przykład 64. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(4-morfolin-4-ylobutyryloamino)-fenylosulfanylo]-chinazolin-4-ylo}-amina (IIa-64): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 240-243°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,77 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,31-2,38 (8H, m), 3,57 (4H, m), 5,54 (1H, s), 7,39-7,76 (7H, m), 8,53 (1H, szer.m), 10,15 (1H, s), 10,42 (1H, s), 12,00 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS 504,3 (M+H)+.
Przykład 65. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(2-morfolin-4-ylo-etylokarbamoilo)-fenylosulfanylo]-chinazolin-4-ylo}-amina (IIa-65): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 246-248°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,97 (3H, s), 2,43 (4H, szer.s), 3,30 (2H, s), 3,42 (2H, m), 3,58 (4H, szer.s), 5,52 (1H, s), 7,43 (1H, t), 7,55 (1H, d),
7,76 (3H, m), 7,97 (2H, d), 8,56 (2H, m), 10,45 (1H, s), 12,05 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1637, 1618, 1596, 1568, 1530, 1484, 1396, 1362, 1343, 1286, 1247, 1216, 1159, 1116, 1006, 967; MS
490.3 (M+H)+.
Przykład 66. [8-metoksy-2-(4-metylosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-66): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 275-277°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,10 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,68 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,26-7,36 (3H, m), 7,60 (2H, d), 8,07 (1H, d),
PL 210 066 B1
10,13 (1H, s), 11,26 (1H, s), 12,03 (1H, s); IR (substancja stała) 3379, 1622, 1595, 1531, 1481, 1467, 1344, 1326, 1271, 1248, 1143, 1061, 993, 975, 924, 829; MS 457,2 (M+H)+.
Przykład 67. {2-[4-(-dimetyloamino-etylokarbomoilo)-fenylosulfanylo]-chinazolin-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-67): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 192-193°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,20 (6H, s), 2,42 (2H, t), 3,40 (2H, q), 5,56 (1H, s), 7,43 (1H, t), 7,57 (1H, d), 7,77 (3H, m), 7,92 (2H, d), 8,56 (2H, m), 10,44 (1H, s), 12,04 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1650, 1618, 1593, 1561, 1525, 1481, 1419, 1395, 1361, 1337, 1287, 1247, 1214, 1165, 1004, 969; MS 448,3 (M+H)+.
Przykład 68. {2-[4-(2-dimetyloamino-acetyloamino)-fenylosulfanylo]-chinazolin-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-68): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 241-243°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,00 (3H, s), 2,33 (6H, s), 3,14 (2H, s), 5,60 (1H, s), 7,40 (1H, t), 7,58 (3H, m), 7,77 (1H, t), 7,76 (2H, d), 8,58 (1H, d), 10,04 (1H, s), 10,42 (1H, s), 11,99 (IH, s); IR (substancja stała) 1707, 1617, 1601, 1571, 1509, 1485, 1420, 1397, 1365, 1304, 1290, 1243, 1215, 1161, 970, 847, 813, 765, 716, 683, 656; MS 434,3 (M+H)+.
Przykład 69. [8-hydroksy-2-(4-metylosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-chinazolin-4-ylo]-5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-69): bladozielona substancja stała, temp. topn. 291-293°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,10 (3H, s), 3,09 (3H, s), 5,67 (1H, s), 7,11 (1H, d), 7,24 (1H, t), 7,31 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,96 (1H, d), 9,32 (1H, s), 10,16 (1H, s), 11,28 (1H, s), 12,02 (1H, s); IR (substancja stała) 3256, 1596, 1531, 1460, 1392, 1317, 1334, 1296, 1267, 1146, 993, 931, 824; MS 443,2 (M+H)+.
Przykład 70. {2-[4-(3-dimetyloamino-propylokarbamoilo)-fenylosulfanylo]-chinazolin-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-70): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako różowa substancja stała, temp. topn. 210-213°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,48 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2,38 (2H, szer.s), 2,93 (2H, s), 5,57 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,62 (1H, d), 7,80 (3H, m), 8,02 (2H, d), 8,61 (1H, d), 8,74 (1H, s), 10,50 (1H, s), 12,15 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1682, 1618, 1595, 1567, 1528, 1484, 1400, 1361, 1344, 1285, 1247, 1219, 1172, 1084, 1006, 969; MS 462,3 (M+H)+.
Przykład 71. {2-[4-(3-dimetyloamino-propionyloamino)-fenylosulfanylo]-chinazolin-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-71): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 280°C (rozkład); 1H NMR (DMSO) δ 2,09 (3H, s), 2,60 (6H, s), 2,93 (2H, m), 3,10 (2H, m), 5,64 (1H, s), 7,47 (1H, t), 7,59-7,70 (3H, m), 7,80-7,87 (3H, m), 8,61 (1H, d), 10,47 (1H, s), 10,48 (1H, s), 12,15 (1H, s); IR (substancja stała) 1670, 1619, 1598, 1586, 1571, 1534, 1515, 1481, 1397, 1364, 1348, 1286, 1178, 1162, 764; MS 448,4 (M+H)+.
Przykład 72. [2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-8-metoksychinazolin-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-72): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 265-268°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,49-0,56 (2H, m), 0,79-0,83 (2H, m), 1,55-1,70 (1H, m), 2,06 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,61 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,56 (2H, d), 7,74 (2H, d), 8,07 (1H, d), 10,17 (1H, s), 10,26 (1H, s), 11,94 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 3250, 1671, 1617, 1595, 1536, 1480, 1460, 1396, 1373, 1335, 1254, 1160, 1131, 1071, 1011, 984, 815; MS 447,4 (M+H)+.
Przykład 73. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-8-(3-dimetyloamino-propoksy)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-73): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biaława substancja stała, temp. topn. 170-172°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,91 (2H, kwintet), 2,03 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,40 (2H, t), 4,10 (2H, t), 5,59 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,57 (2H, d), 7,73 (2H, d), 8,06 (1H, d), 10,20 (1H, s), 10,24 (1H, s), 12,02 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 3234, 3108, 1675, 1614, 1592, 1531, 1484, 1395, 1371, 1338, 1316, 1253, 1161, 1137, 1062, 1038, 994, 958, 823; MS 492,4 (M+H)+.
Przykład 74. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-hydroksy-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-74): Wytworzona ze związku II-40 zgodnie z Metodą H jako biaława substancja stała, temp. topn. 246-248°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,00 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,52 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,72 (2H, d), 8,37 (1H, d), 10,06 (1H, s), 10,17 (1H, s), 10,37 (1H, s), 11,95 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1661, 1633, 1594, 1572, 1539, 1492, 1420, 1389, 1359, 1298, 1223, 1176, 1148, 1087, 1026, 1010, 965; MS 407,4 (M+H)+.
Przykład 75. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-7-(3-dimetyloamino-propoksy)-chinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-75): Wytworzona w sposób podobny do opisanego w Metodzie I jako biaława substancja stała, temp. topn. 249-250°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,90 (2H,
PL 210 066 B1 kwintet), 2,01 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,42 (2H, m), 4,12 (2H, t), 5,55 (1H, s), 6,93 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,55 (2H, d), 7,73 (2H, d), 8,43 (1H, d), 10,21 (1H, s), 10,23 (1H, s), 11,98 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 3272, 1677, 1615, 1571, 1558, 1530, 1501, 1434, 1420, 1394, 1344, 1320, 1292, 1263, 1222, 1168, 1048, 1034, 1005, 967, 864, 844; MS 492,4 (M+H)+.
Przykład 76. (2-{4-[2-tert-butoksykarbonylo-metylo-amino)-acetyloamino]-fenylosulfanylo}-chinazolin-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-76): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 228-229°C (rozkład); 1H NMR (DMSO) δ 1,37 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,02 + 2,03 (3H, 2xs), 2,88+2,90 (3H, 2xs), 4,01 + 4,02 (2H, 2xs), 5,52 - 5,57 (1H, 2xs), 7,47 (1H, t), 7,55-7,63 (3H, m), 7,75-7,80 (3H, m), 8,60 (1H, d), 10,28 - 10,30 (1H, 2xs), 10,45 (1H, s), 12,08 (1H, s); IR (substancja stała) 1698, 1683, 1653, 1617, 1594, 1559, 1538, 1532, 1507, 1488, 1457, 1418, 1397, 1364, 1346, 1307, 1287, 1246, 1151, 842, 827, 759; MS
520,4 (M+H)+.
Przykład 77. {2-[4-(2-metyloamino-acetyloamino)-fenylosulfanylo]-chinazolin-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-77): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 242-244°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,32 (2H, s), 5,58 (1H, s), 7,45 (1H, t), 7,50-7,60 (3H, m), 7,75 (1H, t), 7,80 (2H, d), 8,55 (1H, d), 10,10 (1H, szer.s), 10,42 (1H, s), 12,02 (1H, s); IR (substancja stała) 1674, 1619, 1598, 1570, 1525, 1483, 1417, 1363, 1345, 1298, 1285, 1247, 1160, 966, 827, 784, 763, 712, 670, 653; MS 420,4 (M+H)+.
Przykład 78. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-8-fluorochinazolin-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIa-78): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała, temp. topn. 257-259°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,09 (3H, s), 5,49 (1H, s), 7,42 (1H, t), 7,57-7,68 (3H, m), 7,75 (2H, d), 8,40 (1H, d), 10,28 (1H, s), 10,75 (1H, s); 1H NMR (DMSO) δ 127,3; IR (substancja stała) 1690, 1670, 1637, 1609, 1588, 1543, 1519, 1493, 1456, 1434, 1395, 1366, 1332, 1315, 1289, 1254, 1242, 1032, 838, 829, 808, 744; MS 409,4 (M+H)+.
Przykład 79. (1H-indazol-3-ilo)-(2-fenylosulfanylo-chinazolin-4-ylo)-amina (lIa-79): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie E jako biała substancja stała. NMR (DMSO) δ 7,07 (m, 3H), 7,19 (t, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,56 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,71 (s, 1H), 12,85 (s, 1H); MS 370,1 (M+H) +.
BADANIA BIOLOGICZNE
Aktywność związków jako inhibitorów kinaz białkowych można badać in vitro, in vivo lub stosując linie komórkowe. Testy in vitro obejmują badania określające zahamowanie aktywności fosforylacji lub aktywności ATPazy aktywowanej kinazy białkowej. W badaniach in vitro natomiast ocenia się ilościowo zdolność inhibitora do wiązania się z kinazą białkową. Wiązanie inhibitora można mierzyć przez radioznakowanie inhibitora przed wiązaniem, wyizolowanie kompleksu inhibitor/kinaza białkowa i oznaczenie ilości radioznakowanego wiązania. Alternatywnie, wiązanie inhibitora można określić na drodze badania kompetycyjnego, w którym nowe inhibitory inkubuje się z kinazą białkową związaną ze znanymi radioligandami.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 1
OZNACZENIE WARTOŚCI Ki DLA HAMOWANIA GSK-3
Związki poddano badaniu skriningowemu pod kątem ich zdolności do hamowania aktywności GSK-3e (AA 1-420), stosując standardowy układ sprzężonych enzymów (Fox i in. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Reakcje prowadzono w roztworze zawierającym 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT i 1,5% DMSO. Końcowe stężenia substratu w badaniu wynosiły 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) i 300 μM peptydu (HSSPHQS (PO3H2) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Reakcje prowadzono w temperaturze 30°C i stosowano 20 nM GSK-3e. Końcowe stężenia składników układu sprzężonych enzymów wynosiły: 2,5 mM fosfoenolopirogronianu, 300 μM NADH, 30 μg/ml kinazy pirogronianowej i 10 μg/ml dehydrogenazy mleczanowej.
Przygotowano buforowane roztwory podstawowe do badania, zawierające wszystkie wymienione wyżej reagenty, oprócz ATP i badanego związku. Buforowany roztwór podstawowy do badań (175 μθ inkubowano na 96-studzienkowej płytce z 5 μl badanego związku w końcowych stężeniach w zakresie 0,002 μM do 30 μM w temperaturze 30°C przez 10 minut. Na ogół stosuje się 12 punktów miareczkowania przez przygotowanie seryjnych rozcieńczeń (od 10 mM roztworów związków) badanego związku w DMSO na płytkach pomocniczych. Reakcję rozpoczyna się dodatkiem 20 μl ATP (końcowe stężenie 20 μM). Szybkość reakcji oznacza się stosując czytnik płytek Molecular Device Spectramax (Sunnyvale, CA) w ciągu 10 minut w temperaturze 30°C. Z danych dotyczących szybkości oznacza się wartości Ki w funkcji stężenia inhibitora.
PL 210 066 B1
W badaniu GSK-3 następujące związki wykazały wartości Ki poniżej 0,1 μM: IIa-2, IIa-3, IIa-8, IIa-9, IIa-11, IIa-12, IIa-17, IIa-18, IIa-21 do IIa-24, IIa-26, IIa-28, IIa-30 do IIa-32, IIa-39, IIa-43, IIa-46, IIa-47, IIa-61.
W badaniu GSK-3 następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 0,1 i 1,0 μM: IIa-1, IIa-4, IIa-5, IIa-7, IIa-14, IIa-15, IIa-20, IIa-29, IIa-34 do IIa-36, IIa-38, IIa-41, IIa-42, IIa-48, IIa-54, IIa-55, IIa-62, IIa-63, Ila-66, IIa-69, IIa-78.
W badaniu GSK-3 następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 1,0 i 7,0 μM: IIa-10, IIa-13, IIa-25, IIa-40, IIa-45, IIa-49, IIa-50 do IIa-52, IIa-64, IIa-65, IIa-67, IIa-68, IIa-71, IIa-72, IIa-74, IIa-76, IIa-77, Ila-81.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 2
OZNACZENIE WARTOŚCI Ki DLA HAMOWANIA AURORA-2
Związki poddano badaniu skriningowemu pod kątem ich zdolności do hamowania aktywności Aurora-2 stosując standardowy układ sprzężonych enzymów (Fox i in. (1998) Protein Sci. 7, 2249).
Do buforowanego roztworu podstawowego do badania, zawierającego 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl3, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenoloprogronianu, 300 mM NADH, 30 mg/ml kinazy pirogronianowej, 10 mg/ml dehydrogenazy mleczanowej, 40 mM ATP i 800 μM peptydu (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) dodano roztworu związku według wynalazku w DMSO do końcowego stężenia 30 μM. Otrzymaną mieszaninę inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut. Reakcję rozpoczęto dodatkiem 10 μl roztworu Aurora-2, uzyskując końcowe stężenie w badaniu 70 nM. Szybkości reakcji oznaczono przez monitorowanie absorbancji przy 340 nm w ciągu 5-minutowego czasu odczytu w temperaturze 30°C, stosując czytnik płytek BioRad Ultramark (Hercules, CA). Z danych tych oznaczono wartości Ki w funkcji stężenia inhibitora.
W badaniu Aurora-2 następujące związki wykazały wartości Ki poniżej 0,1 μM: IIa-1 do IIa-18, IIa-21 do IIa-64, IIa-66, IIa-68, II-69, IIa-71 do IIa-78, IIa-81.
W badaniu Aurora-2 następujące związki wykazały wartości Ki w zakresie pomiędzy 0,1 i 1,0 μM: IIa-20, IIa-65, IIa-67, IIa-70, IIa-80.
W badaniu Aurora-2 związek IIa-10 wykazał wartość Ki w zakresie pomiędzy 1,0 i 10,0 μM.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 3
BADANIE HAMOWANIA CDK-2
Związki poddano badaniu skriningowemu pod kątem ich zdolności do hamowania CDK-2 stosując standardowy układ sprzężonych enzymów (Fox i in. (1998) Protein Sci. 7, 2249).
Do buforowego roztworu podstawowego do badania, zawierającego 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl3, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenoloprogronianu, 300 mM NADH, 30 mg/ml kinazy pirogronianowej, 10 mg/ml dehydrogenazy mleczanowej, 100 mM ATP i 100 μM peptydu (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) dodano roztworu związku według wynalazku w DMSO do końcowego stężenia 30 μM. Otrzymaną mieszaninę inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut.
Reakcję rozpoczęto dodatkiem 10 μl roztworu CDK-2/cyklina A do końcowego stężenia w badaniu 25 mM. Szybkości reakcji oznaczono przez monitorowanie absorbancji przy 340 nm w ciągu 5-minutowego czasu odczytu w temperaturze 30°C, stosując czytnik płytek BioRad Ultramark (Hercules, CA). Z danych tych oznaczono wartości Ki w funkcji stężenia inhibitora.
W badaniu CDK-2 następujące związki wykazały wartości Ki poniżej 1 μM: IIa-14, IIa-36.
W badaniu CDK-2 następujące związki wykazały wartości Ki w zakresie 1,0 do 20,0 μM: IIa-38, IIa-40, IIa-44, IIa-52 i IIa-54.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 4
BADANIE HAMOWANIA ERK
Związki poddano badaniu skriningowemu pod kątem hamowania ERK stosując spektrofotometryczne badanie ze sprzężonymi enzymami (Fox i in. (1998) Protein Sci. 7, 2249). W badaniu tym aktywowany ERK2 w ustalonym stężeniu (10 nM) inkubowano z różnymi stężeniami związku w DMSO (2,5%) przez 10 minut w temperaturze 30°C w 0,1M buforze HEPES, pH 7,5, zawierającym 10 mM MgCl2, 2,5 mM fosfoenolopirogronianu, 200 μM NADH, 150 μg/ml kinazy pirogronianowej, 50 μg/ml dehydrogenazy mleczanowej i 200 μM peptydu erktide. Reakcję rozpoczęto dodatkiem 65 μΗ ATP. Szybkość spadku absorbancji monitorowano przy 340 nM. Z danych dotyczących szybkości obliczono wartości IC50 w funkcji stężenia inhibitora.
W badaniu ERK-2 związek IIa-36 wykazał wartości Ki w zakresie pomiędzy 1,0 i 20,0 μM.
PL 210 066 B1
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 5
BADANIE HAMOWANIA SRC
Związki oceniano jako inhibitory ludzkiej kinazy Src, stosując badanie oparte na radioaktywności lub badanie spektrofotometryczne.
Badanie A hamowania Src: Badanie oparte na radioaktywności
Związki badano jako inhibitory pełnej długości ludzkiej rekombinantowej kinazy Src (z Upstate Biotechnology, nr kat. 14-117), wyrażanej i wyizolowanej z komórek bakulowirusa. Aktywność kinazy Src monitorowano przez wprowadzenie 33P z ATP do tyrozyny bezładnego polimeru Gly-Tyr stanowiącego substrat kompozycji, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, nr kat. P-0275). Składniki stosowano w następujących stężeniach końcowych: 0,05M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1-2 μ^ 33P-ATP na reakcję), 5 mg/ml poli-Glu-Tyr oraz 1-2 jednostek rekombinantowej ludzkiej kinazy Src. W typowym badaniu wszystkie składniki reakcji, z wyjątkiem, ATP miesza się wstępnie i porcjuje do studzienek płytki. Inhibitory rozpuszczone w DMSO dodano do studzienek, uzyskując stężenie końcowe DMSO 2,5%. Płytki do badań inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut, a następnie rozpoczęto reakcję dodatkiem 33P-ATP. Po 20 minutach reakcje przerwano dodatkiem 150 μΐ 10% kwasu trichlorooctowego (TCA), zawierającego 20 mM Na3PO4. Próbki z wygaszonej mieszaniny reakcyjnej przeniesiono do 96-studzienkowej płytki z filtrem (Whatman, UNIFilter GF/F Glass Fiber Filter, nr kat. 7700-3310), zainstalowanej na przewodzie próżniowym do płytek filtracyjnych. Płytki przemyto cztery razy 10% TCA zawierającym 20 mM Na3PO4, a następnie 4 razy metanolem. Następnie do każdej studzienki dodano 200 μl płynu scyntylacyjnego. Płytki zamknięto i obliczono ilość radioaktywności związanej z filtrami, stosując licznik scyntylacyjny TopCount. Wprowadzoną radioaktywność wykreślono jako funkcję stężenia inhibitora. Dane dopasowano do modelu kinetyki kompetycyjnego hamowania i otrzymano wartość Ki dla danego związku.
Badanie B hamowania Src: Badanie spektrofotometryczne
Stosując badanie ze sprzężonymi enzymami obliczono ADP wytworzoną z ATP przez fosforylację substratu poli-Glu-Tyr katalizowaną ludzką rekombinantową kinazą Src (Fox i in. (1998), Protein Sci. 7, 2249). W badaniu tym na każdą cząsteczkę ADP wytworzonej w reakcji kinazy utleniono jedną cząsteczkę NADH do NAD. Zanikanie NADH można dogodnie monitorować przy 340 nm.
W badaniu stosowano następujące końcowe stężenia składników: 0,025M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml poli-Glu-Tyr i 25 nM rekombinantowej ludzkiej kinazy Src. Składniki układu sprzężonych enzymów stosowano w następujących stężeniach: 2,5 mM fosfoenolopirogronianu, 200 μM NADH, 30 μg/ml kinazy pirogronianowej i 10 μg/ml dehydrogenazy mleczanowej.
W typowym badaniu, miesza się wstępnie i porcjuje do studzienek płytki wszystkie składniki reakcji, z wyjątkiem ATP. Inhibitory rozpuszczone w DMSO dodano do studzienek, uzyskując stężenie końcowe DMSO 2,5%. Płytki do badań inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut, a następnie rozpoczęto reakcję dodatkiem 100 μM ATP. Zmiany absorbancji w czasie przy 340 nm i szybkość reakcji monitorowano stosując czytnik płytek Molecular Devices. Dane szybkości reakcji w funkcji stężenia inhibitora, dopasowano do modelu kinetyki kompetycyjnego hamowania i otrzymano wartość Ki dla danego związku.
W badaniu SRC następujące związki wykazały wartości Ki <100 nM: IIa-8, IIa-21, IIa-23, IIa-24, IIa-27, IIa-28, Ila-30 do IIa-33.
W badaniu SRC następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 100 nM i 1 μM: IIa-1, IIa-2, IIa-7, IIa-9, IIa-12, IIa-14, IIa-22, IIa-25, IIa-26, IIa-29, IIa-34 do IIa-42, IIa-46, IIa-47, IIa-49 do IIa-52, IIa-56, IIa-57, IIa-59, IIa-61, IIa-62, IIa-66, IIa-67, IIa-69, IIa-72, Ila-73, IIa-75.
W badaniu SRC następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 1 μm i 6 μM: IIa-13, IIa-20, IIa-44, Ila-45, IIa-48, IIa-54, IIa-55, IIa-63, IIa-65, IIa-68, IIa-70, IIa-71, IIa-74, IIa-77, IIa78, IIa-81.
Aczkolwiek przedstawiono tu wiele wykonań wynalazku, dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że do podstawowej konstrukcji wynalazku można wprowadzać różne zmiany, w których stosuje się związki i sposoby według wynalazku. A zatem, zakres niniejszego wynalazku jest określony załączonymi zastrzeżeniami, a nie konkretnymi wykonaniami, które podano tu jedynie przykładowo.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze:
    Rx i Ry razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą pierścień fenylowy lub cykloheksylowy, przy czym pierścień fenylowy może być podstawiony grupą -OH, -NO2, -NH2, -NHOH, C1-4alkoksylową, grupą (C1-4alkil)2N-(C1-4alkil)-O lub grupą -O-(C1-4alkil) podstawioną grupą morfolinylową;
    R1 oznacza naftyl, imidazolil podstawiony grupą C1-4alkilową, benzimidazolil, fenyl, fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranym spośród następujących: atom halogenu, -CF3, -OH, -NH2, COOH, C1-4alkoksykarbonyl, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, -NH-C(=O)-C1-4alkil, -NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-C1-4alkil, -NH-C(=O)-C1-4alkil-N(C1-4alkil)2, -C(=O)-NH-C1-4alkil-N(C1-4alkil)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCO-CH2N(CO2t-butyl)CH3, NHCOCH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2CH2(morfolin-4-yl), NHCO2(t-butyl),
    2 2'
    R2 oznacza wodór, C1-4alkil lub cyklopropyl; R2' oznacza wodór lub
    2 2'
    R2 i R2' razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą pierścień fenylowy.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, który ma jedną lub więcej spośród następujących cech:
    (a) Rx i Ry razem z grupą pirymidynową tworzą pierścień chinazoliny;
    1 (b) R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -Cl, -Br, -F, -CF3, -COOH, -COOMe, -NH2, -NHAc, -NKSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-propyl), -NHSO2(izopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyklopropyl), -NHCO(izopropyl), -NHCO(izobutyl), -OMe, -OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCO-CH2N(CO2 t-butyl)CH3, NHCOCH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2CH2(morfolin-4-yl), NHCO2(t-butyl), metyl i etyl;
    2 2' 2 2' (c) R2 oznacza wodór, metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór; albo R2 i R2' razem tworzą pierścień fenylowy.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym:
    (a) Rx i Ry razem z grupą pirymidynową tworzą pierścień chinazoliny;
    1 (b) R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -Cl, -Br, -F, -CF3, -COOH, -COOMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et,
    -NHSO2(n-propyl), -NHSO2(izopropyl), -NHCOEt, NHCOCH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2(morfolin-4-yl),
    NHCOCH2CH2CH2(morfolin-4-yl), NHCO2(t-butyl), -NHCOCH2N(CO2t-butyl)CH3, -NHCOCH2CH2N-(CH3)2, -NHCO(cyklopropyl), -NHCO(izopropyl), -NHCO(izobutyl), -OMe, -OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2,
    -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, metyl i etyl;
    2 2' 2 2' (c) R2 oznacza wodór, metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór; albo R2 i R2' razem tworzą pierścień fenylowy.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, który ma jedną lub więcej spośród następujących cech:
    (a) Rx i Ry razem z grupą pirymidynową tworzą pierścień chinazoliny;
    1 (b) R1 oznacza naftyl, benzimidazolil lub 1-metylo-2-imidazolil, a
    2 2' 2 2' (c) R2 oznacza wodór, metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór; albo R2 i R2' razem tworzą pierścień fenylowy.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym:
    (a) Rx i Ry razem z grupą pirymidynową tworzą pierścień chinazoliny;
    1 (b) R1 oznacza naftyl, benzimidazolil lub 1-metylo-2-imidazolil, a
    PL 210 066 B1 (c) R2 oznacza wodór, metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór; albo R2 i R2' razem tworzą ewentualnie podstawiony pierścień fenylowy.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, który ma jedną lub więcej spośród następujących cech:
    (a) Rx i Ry razem z grupą pirymidynową tworzą pierścień chinazoliny;
    (b) R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -Cl, -Br, -F, -CF3, -COOH, -COOMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-propyl), -NHSO2(izopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyklopropyl), -NHCO(izopropyl), -NHCO(izobutyl), -OMe, -OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-butyl)CH3, NHCOCH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2CH2(morfolin-4-yl), NHCO2(t-butyl), metyl i etyl;
    (c) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór lub R2 i R2' razem tworzą pierścień fenylowy.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym:
    (a) Rx i Ry razem z grupą pirymidynową tworzą pierścień chinazoliny;
    (b) R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -Cl, -Br, -F, -CF3, -COOH, -COOMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-propyl), -NHSO2(izopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyklopropyl), -NHCO(izopropyl), -NHCO(izobutyl), -OMe, -OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2 t-butyl)CH3, NHCOCH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2(morfolin-4-yl), NHCOCH2CH2CH2 (morfolin-4-yl), NHCO2(t-butyl), metyl i etyl;
    (c) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór lub R2 i R2' razem tworzą pierścień fenylowy.
  8. 8. Związek według zastrz. 1-7, w którym R2 oznacza metyl.
  9. 9. Związek według zastrz. 1-7, w którym R2 oznacza cyklopropyl.
  10. 10. Kompozycja zawierająca substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 1.
  11. 11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Aurora-2, wybranej spośród raka okrężnicy, sutka, żołądka lub jajnika.
  12. 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z GSK-3, wybranej spośród cukrzycy, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, choroby Parkinsona, otępienia związanego z AIDS, stwardnienia zanikowego bocznego (AML), stwardnienia rozsianego (MS), schizofrenii, przerostu mięśnia sercowego, reperfuzji/niedokrwienia lub łysienia.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że chorobą związaną z GSK-3 jest cukrzyca.
  14. 14. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zwiększania syntezy glikogenu lub obniżania poziomu glukozy we krwi.
  15. 15. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z CDK-2, wybranej z grupy obejmującej raka, chorobę Alzheimera, restenozę, angiogenezę, zapalenie kłębuszków nerkowych, zakażenia wirusem cytomegalii, HIV, zakażenia wirusami opryszczki, łuszczycę, miażdżycę tętnic, łysienie oraz choroby autoimmunizacyjne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów.
  16. 16. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Src, wybranej z grupy obejmującej hiperkalcemię, osteoporozę, zapalenie kostnostawowe, nowotwory, objawowe leczenie przerzutów na kości oraz chorobę Pageta.
PL363246A 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania PL210066B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25788700P 2000-12-21 2000-12-21
US28694901P 2001-04-27 2001-04-27
PCT/US2001/051120 WO2002059111A2 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363246A1 PL363246A1 (pl) 2004-11-15
PL210066B1 true PL210066B1 (pl) 2011-11-30

Family

ID=26946273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363246A PL210066B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania
PL363244A PL210414B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363244A PL210414B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania

Country Status (28)

Country Link
US (16) US6664247B2 (pl)
EP (10) EP1702920B1 (pl)
JP (19) JP4234435B2 (pl)
KR (8) KR100947185B1 (pl)
CN (6) CN100436452C (pl)
AP (2) AP1588A (pl)
AR (4) AR040925A1 (pl)
AT (9) ATE354573T1 (pl)
AU (7) AU2002255452B2 (pl)
BR (2) BR0116493A (pl)
CA (8) CA2432222C (pl)
CY (1) CY1106297T1 (pl)
DE (8) DE60123283T2 (pl)
DK (3) DK1353916T3 (pl)
ES (7) ES2266095T3 (pl)
HK (8) HK1059776A1 (pl)
HU (5) HUP0400842A2 (pl)
IL (8) IL156407A0 (pl)
MX (8) MXPA03005606A (pl)
MY (1) MY140377A (pl)
NO (5) NO20032671L (pl)
NZ (8) NZ526473A (pl)
PL (2) PL210066B1 (pl)
PT (3) PT1353916E (pl)
RU (1) RU2355688C2 (pl)
SI (2) SI1353916T1 (pl)
TW (2) TWI313269B (pl)
WO (8) WO2002062789A1 (pl)

Families Citing this family (370)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6638926B2 (en) * 2000-09-15 2003-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2307667T3 (es) * 2000-12-05 2008-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidires de quinasas terminales c-jun(jnk) y otras proteinas quinasas.
CN100436452C (zh) * 2000-12-21 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
CA2441492C (en) * 2001-03-23 2011-08-09 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
CA2442270C (en) 2001-04-10 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
JP4542338B2 (ja) * 2001-09-26 2010-09-15 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
CN100409840C (zh) 2002-01-10 2008-08-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 GSK-3β抑制剂在制备增加骨生成的药物中的应用
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20040034037A1 (en) * 2002-02-06 2004-02-19 Harbeson Scott L. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of GSK-3
EP1485380B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
ATE466580T1 (de) 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
AU2003225800A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
AU2003223467B2 (en) 2002-04-08 2007-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
AU2003242252A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003261204A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
CN1678321A (zh) 2002-07-29 2005-10-05 里格尔药品股份有限公司 用2,4－嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
SI1532145T1 (sl) * 2002-08-02 2007-02-28 Vertex Pharma Pirazolni sestavki, koristni kot inhibitorji GSK-3
CN101037438A (zh) * 2002-08-02 2007-09-19 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
KR101166745B1 (ko) 2002-09-05 2012-07-23 아방티 파르마 소시에테 아노님 의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
WO2004031161A1 (en) 2002-10-04 2004-04-15 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2004048365A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
WO2004087679A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Aponetics Ag 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
DE602004015108D1 (de) * 2003-06-02 2008-08-28 Astrazeneca Ab (3-((chinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamid derivate und verwandte verbindungen als aurora kinase inhibitoren zur behandlung von proliferativen erkrankungen wie krebs
EP1633740B1 (en) * 2003-06-19 2011-11-09 GlaxoSmithKline LLC 5-(acylamino)indazole derivatives as kinase inhibitors
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
AU2004253967B2 (en) * 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
BRPI0412347A (pt) * 2003-07-30 2006-09-05 Cyclacel Ltd 2-aminofenil-4-fenilpiridinas como inibidores de quinase
US7122542B2 (en) 2003-07-30 2006-10-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20050124562A1 (en) * 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
KR20060123164A (ko) 2003-10-17 2006-12-01 아스트라제네카 아베 암 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘유도체
CN1902193B (zh) * 2003-12-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
EP1709045A1 (en) * 2003-12-09 2006-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
CA2556239A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1723427A2 (en) * 2004-02-26 2006-11-22 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3b)
CA2560111A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
EP2522670A1 (en) * 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic CRF receptor antagonists
US20090227648A1 (en) * 2004-04-21 2009-09-10 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
AU2005245386B2 (en) * 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
UA84929C2 (en) * 2004-05-14 2008-12-10 Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед Prodrugs of pyrrolylpyrimidine erk protein kinase inhibitors
DK1905773T3 (da) * 2004-05-14 2012-10-15 Millennium Pharm Inc Forbindelser og fremgangsmåder til hæmning af mitotisk progression ved hæmning af aurorakinase
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
PT1905773E (pt) * 2004-05-14 2012-10-25 Millennium Pharm Inc Compostos e métodos para inibir a progressão mitótica por inibição da quinase aurora
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
WO2005112923A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
JP2008500588A (ja) * 2004-05-27 2008-01-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー フォトポリマー保護層用現像剤
US7872005B2 (en) * 2004-07-01 2011-01-18 Synta Pharmaceuticals Corporation 2-substituted heteroaryl compounds
US20060025406A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-02 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c- Met activity
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
AU2005288864B2 (en) * 2004-09-30 2012-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
JP5162245B2 (ja) * 2004-09-30 2013-03-13 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５−炭素環または複素環置換ピリミジン
ES2380631T3 (es) * 2004-09-30 2012-05-17 Tibotec Pharmaceuticals Pirimidinas sustituidas en posición 5 inhibidoras de VIH
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7491720B2 (en) * 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
EP1813609B1 (en) * 2004-10-29 2013-06-19 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having selective aurora-a inhibitory effect
JP2008519034A (ja) 2004-11-03 2008-06-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネル調節剤としてのピリミジン誘導体および使用方法
JP2008520713A (ja) 2004-11-17 2008-06-19 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
CA2588220A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
JP5507049B2 (ja) * 2004-12-30 2014-05-28 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬品
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
DK1856135T3 (da) 2005-01-19 2010-04-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs af 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser og deres anvendelser
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
JP4804480B2 (ja) * 2005-01-26 2011-11-02 シェーリング コーポレイション 癌の処置のためのプロテインキナーゼインヒビターとしての、３−（インダゾール−５−イル）−（１，２，４）トリアジン誘導体、および関連する化合物
SI2383268T1 (sl) * 2005-02-04 2016-02-29 Astrazeneca Ab Derivati pirazolilaminopiridina uporabni kot kinazni inhibitorji
PT1853588E (pt) * 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
BRPI0608160A2 (pt) * 2005-02-16 2010-11-09 Astrazeneca Ab anticorpo isolado, célula hospedeira, método de inibir o crescimento de células psma+, e, uso de um anticorpo anti-psma defucosilado
JP2008533145A (ja) * 2005-03-15 2008-08-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20080161278A1 (en) * 2005-03-23 2008-07-03 Astrazeneca Ab 2-Azetidinyl-4-(1H-Pyrazol-3-Ylamino) Pyrimidines as Inhibitors of Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Activity
US7402596B2 (en) * 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DK1869032T3 (da) * 2005-04-05 2008-11-10 Astrazeneca Ab Pyrimidindervater til anvendelse som anticancermidler
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7462639B2 (en) 2005-04-14 2008-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Aminopyrazole derivatives
CN101208093A (zh) * 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
WO2006118231A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
ES2552804T3 (es) 2005-05-04 2015-12-02 Evotec Ag Compuestos heterocíclicos condensados, y sus composiciones y usos
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
US20080194606A1 (en) * 2005-05-05 2008-08-14 Astrazeneca Pyrazolyl-Amino-Substituted Pyrimidines and Their Use in the Treatment of Cancer
CA2608009A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20060281712A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
CA2619517A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Michael Mortimore Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
CN101316587B (zh) * 2005-09-30 2013-04-03 迈卡纳治疗股份有限公司 取代的吡唑化合物
KR20140025610A (ko) * 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
ES2391783T3 (es) * 2005-10-28 2012-11-29 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazol)pirimidina para su uso como agentes inhibidores de las tirosina cinasas en el tratamiento del cáncer
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1948652B1 (en) * 2005-11-01 2011-08-24 Array Biopharma, Inc. Glucokinase activators
AU2006311830B2 (en) * 2005-11-03 2013-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
DE602006021776D1 (de) * 2005-11-16 2011-06-16 Vertex Pharma Als kinaseinhibitoren geeignete aminopyrimidine
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2007081978A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EP1984331B1 (en) * 2006-02-16 2010-10-20 Schering Corporation Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
US8008481B2 (en) * 2006-03-31 2011-08-30 Ericsson Anna M Indazole compounds
MX2008012971A (es) 2006-04-07 2008-10-15 Novartis Ag Combinacion que comprende a) un compuesto de pirimidil-amino-benza mida, y b) un inhibidor de cinasa thr315lle.
WO2007118276A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Prana Biotechnology Ltd Method of treatment of age-related macular degeneration(amd)
US8101621B2 (en) 2006-04-27 2012-01-24 Msd K.K. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
PT2248812E (pt) 2006-06-27 2014-03-12 Takeda Pharmaceutical Compostos cíclicos fundidos como moduladores do receptor gpr40
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
WO2008001101A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP2009541480A (ja) * 2006-06-30 2009-11-26 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療において有用なピリミジン誘導体
WO2008001886A1 (fr) * 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteur d'aurora
WO2008005538A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
JP2010500352A (ja) * 2006-08-09 2010-01-07 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 有糸分裂の進行を阻止するためのピリドベンゾアゼピン化合物および方法
US7744164B2 (en) * 2006-08-11 2010-06-29 Schluimberger Technology Corporation Shield of a degradation assembly
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100120717A1 (en) 2006-10-09 2010-05-13 Brown Jason W Kinase inhibitors
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
AU2007317435A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
WO2008077086A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2007341228B2 (en) * 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
KR20090094073A (ko) * 2006-12-29 2009-09-03 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｉｖ를 억제하는 6-치환된 피리미딘
AU2008213808B2 (en) 2007-02-06 2011-11-10 Novartis Ag PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
JPWO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2010-06-24 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
NZ579483A (en) 2007-03-09 2012-07-27 Vertex Pharma Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
JP5520057B2 (ja) * 2007-03-09 2014-06-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
JP5393489B2 (ja) * 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
JP2010522194A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬として有用なアミノピリミジン
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
MX2009011059A (es) 2007-04-13 2009-11-26 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
AP2009005010A0 (en) 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
CA2685876A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008137621A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP2010526048A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 アストラゼネカ アクチボラグ アミノ−チアゾリル−ピリミジン誘導体、および癌の治療のための該誘導体の使用
EP2164842A2 (en) * 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
JP2010529193A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
EP2178563A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2009015254A1 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2694499A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
MX2010002772A (es) 2007-09-21 2010-03-31 Array Biopharma Inc Derivados de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazol como activadores de glucocinasa para el tratamiento de diabetes mellitus.
EA018414B1 (ru) 2007-10-11 2013-07-30 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи ИНГИБИТОРЫ sEH И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2224929B1 (en) 2007-12-17 2016-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8716483B2 (en) 2008-02-21 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2254888B1 (en) 2008-02-22 2014-12-24 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
EA019289B1 (ru) 2008-04-21 2014-02-28 Тайджен Байотекнолоджи Ко., Лтд. Производные аминопиридина, аминопиримидина и амино-1,3,5-триазина
US8844033B2 (en) 2008-05-27 2014-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies using a trained probabilistic model
UY31885A (es) * 2008-06-11 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de las 1, 3, 5-triazina-2, 4-diaminas-6-sustituidas-n-sustituidas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones y aplicaciones.
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
AR073354A1 (es) * 2008-07-31 2010-11-03 Genentech Inc Compuestos de pirimidina, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento del cancer.
WO2010027921A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
KR101341876B1 (ko) * 2008-09-05 2013-12-20 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘
WO2010031056A2 (en) * 2008-09-15 2010-03-18 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for modulating ire1, src, and abl activity
RU2011116928A (ru) * 2008-09-30 2012-11-20 Астразенека Аб (Se) Гетероциклические ингибиторы jак киназы
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
ES2422263T3 (es) 2008-12-19 2013-09-10 Nerviano Medical Sciences Srl Pirazoles bicíclicos como inhibidores de la proteinquinasa
MX2011006725A (es) 2008-12-22 2011-09-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de aurora cinasa y anticuerpos anti-cd20.
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
TWI476192B (zh) * 2009-02-27 2015-03-11 Ambit Biosciences Corp Ｊａｋ激酶調節化合物及其使用方法
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
CN105175409A (zh) * 2009-06-08 2015-12-23 南特生物科学公司 三嗪衍生物及其治疗应用
EP2440052A4 (en) * 2009-06-08 2013-01-23 Abraxis Bioscience Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
JP5785940B2 (ja) * 2009-06-09 2015-09-30 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
CA2765050A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
KR20120026612A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
JP2012529519A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー スチリル−トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
EP2443106A1 (en) * 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
TWI468402B (zh) * 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
AU2010295690B2 (en) 2009-09-16 2016-07-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
EP2467065B1 (en) * 2009-11-13 2020-01-08 Intuitive Surgical Operations, Inc. End effector with redundant closing mechanisms
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
US8653064B2 (en) 2010-02-19 2014-02-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-D][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011146354A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
AU2011254550B2 (en) 2010-05-21 2013-11-07 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
JP5713367B2 (ja) 2010-06-04 2015-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
RU2611437C2 (ru) 2010-07-29 2017-02-22 Оризон Дженомикс С.А. Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине
EP2611793A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
US20120053176A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-01 Ambit Biosciences Corp. Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
US20130225614A1 (en) * 2010-09-01 2013-08-29 Ambit Biosciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2663553B1 (en) * 2010-09-01 2015-08-26 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators
AU2011296046B2 (en) * 2010-09-01 2015-05-14 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
CN103298805A (zh) * 2010-09-01 2013-09-11 埃姆比特生物科学公司 喹唑啉化合物及其使用方法
JP5933554B2 (ja) * 2010-09-01 2016-06-15 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
CA3017869C (en) 2010-11-10 2021-07-27 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
JP5886411B2 (ja) 2011-03-24 2016-03-16 ノビガ・リサーチ・エービーＮｏｖｉｇａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＡＢ 新規のピリミジン誘導体
RU2014109897A (ru) 2011-08-25 2015-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы серин/треонин киназы рак1
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2847540C (en) * 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
US8815877B2 (en) 2011-12-22 2014-08-26 Genentech, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
CA2864825C (en) * 2012-02-17 2021-01-26 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
RU2014141674A (ru) 2012-03-16 2016-05-10 Аксикин Фармасьютикалз, Инк. 3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
RS61664B1 (sr) 2012-04-24 2021-04-29 Vertex Pharma Inhibitori dna-pk
KR20150013554A (ko) * 2012-05-24 2015-02-05 셀좀 리미티드 Tyk2 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
HUE029559T2 (en) * 2012-07-10 2017-03-28 Ares Trading Sa Pyrimidine-pyrazolyl derivatives
HUE032635T2 (en) * 2012-09-19 2017-10-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd For oral administration of pharmaceutical compositions having improved elution and / or absorbance
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
RS58374B1 (sr) 2013-03-12 2019-03-29 Vertex Pharma Inhibitori dnk-pk
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
EP3521284B1 (en) 2013-03-15 2020-12-02 The Trustees of Columbia University in the City of New York Pyrazine compounds as map kinase modulators and uses thereof
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015013581A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
EP3057953B1 (en) 2013-10-17 2018-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
US20160264551A1 (en) 2013-10-18 2016-09-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
ES2813875T3 (es) 2014-01-01 2021-03-25 Medivation Tech Llc Compuestos y procedimientos de uso
DK3116475T3 (da) 2014-03-13 2020-12-07 Neuroderm Ltd Dopa-decarboxylasehæmmersammensætninger
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
CA2943979A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3125883B1 (en) 2014-04-04 2020-08-12 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
UA118312C2 (uk) 2014-12-23 2018-12-26 Ексікін Фармасутікалз, Інк. 3,5-діамінопіразолові інгібітори кінази
US10227343B2 (en) * 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN107427521B (zh) 2015-03-27 2021-08-03 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
AU2016247858B2 (en) 2015-04-17 2020-10-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. PLK4 inhibitors
EA032953B1 (ru) 2015-05-28 2019-08-30 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Нафтиридиновые соединения в качестве ингибиторов jak киназы
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
JP2018524292A (ja) 2015-07-21 2018-08-30 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． オーロラキナーゼインヒビターと化学療法剤の投与
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
DK3386511T3 (da) 2015-12-10 2021-07-05 Ptc Therapeutics Inc Fremgangsmåder til behandling af huntingtons sygdom
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
EP3390387B1 (en) 2015-12-18 2021-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
KR20180122406A (ko) 2016-03-14 2018-11-12 애퍼런트 파마슈티컬스 인크. 피리미딘 및 그의 변이체, 및 그의 용도
MX2018011622A (es) * 2016-03-25 2019-03-28 Afferent Pharmaceuticals Inc Pirimidinas y sus variantes, y usos de las mismas.
BR112018072168A2 (pt) 2016-04-28 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc compostos derivados da pirimidina como inibidores da quinase jak
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
US10968227B2 (en) * 2016-11-08 2021-04-06 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
US11737463B2 (en) 2017-05-30 2023-08-29 Basf Se Pyridine and pyrazine compounds
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
WO2019005980A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING HUNTINGTON'S DISEASE
EP3645121A4 (en) 2017-06-28 2021-03-17 PTC Therapeutics, Inc. HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS
JP7039802B2 (ja) 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
CA3063616A1 (en) 2017-06-30 2019-12-06 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
WO2019000682A1 (zh) * 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111683662B (zh) * 2017-08-28 2024-04-02 陈志宏 取代嘧啶类化合物及其药物组合物和治疗方法
US20200199136A1 (en) * 2017-08-28 2020-06-25 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
CA3074034A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compound as jak kinase inhibitor
JP2021504462A (ja) * 2017-11-23 2021-02-15 バイオメット イクス ゲーエムバーハー トロポミオシン受容体キナーゼａ（ｔｒｋａ）阻害剤としてのピリミジン誘導体
WO2019113311A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Methods of treating cancer with plk4 inhibitors
BR112020019373A2 (pt) 2018-03-27 2020-12-29 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos para o tratamento da doença de hutington
CA3099763A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
US11685746B2 (en) 2018-06-27 2023-06-27 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
PL3958969T3 (pl) 2019-04-24 2024-05-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Estrowe i węglanowe związki pirymidynowe jako inhibitory kinaz
TW202106681A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療皮膚疾病之嘧啶jak抑制劑
KR20220042159A (ko) * 2019-08-01 2022-04-04 인테그랄 바이오사이언스 피브이티. 엘티디. 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
PT4031547T (pt) 2019-09-18 2024-08-27 Takeda Pharmaceuticals Co Inibidores de calicreína plasmática e utilizações dos mesmos
JP2022549601A (ja) 2019-09-18 2022-11-28 武田薬品工業株式会社 ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117355523A (zh) * 2021-03-17 2024-01-05 武田药品工业株式会社 血浆激肽释放酶的多环抑制剂
CA3213359A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Bettina FRANZ Alk-5 inhibitors and uses thereof
US20240270722A1 (en) 2021-05-11 2024-08-15 Oric Pharmaceuticals, Inc. Polo like kinase 4 inhibitors
US11932648B2 (en) 2021-06-28 2024-03-19 Blueprint Medicines Corporation CDK2 inhibitors
KR102692529B1 (ko) * 2021-07-01 2024-08-08 한국원자력의학원 Mastl-pp2a를 표적화하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US3133081A (en) 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US3935183A (en) 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) * 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
AU693114B2 (en) 1993-10-01 1998-06-25 Novartis Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1996014843A2 (en) 1994-11-10 1996-05-23 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
CA2230896A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69732780T2 (de) 1996-10-02 2006-04-06 Novartis Ag Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU738341B2 (en) 1996-10-11 2001-09-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
JP4439111B2 (ja) 1997-10-10 2010-03-24 サイトビア インコーポレイテッド ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
ATE295177T1 (de) 1998-03-16 2005-05-15 Cytovia Inc Dipeptid kaspase inhibitoren und deren verwendung
AR020590A1 (es) 1998-06-02 2002-05-22 Cadus Pharmaceutical Corp 7-diazapurina-n-6 sustituida, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la comprenden
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
CA2339188A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
PT1119567E (pt) * 1998-10-08 2005-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6545030B1 (en) 1999-01-13 2003-04-08 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
AU781849C (en) * 1999-06-17 2006-03-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Inhibitors of IL-12 production
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1218369B1 (en) 1999-08-13 2008-07-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
ES2306671T3 (es) * 1999-10-07 2008-11-16 Amgen Inc. Inhibidores de triazina quinasa.
AU1047601A (en) 1999-11-30 2001-06-12 Pfizer Products Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
AU784878B2 (en) 1999-12-02 2006-07-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
TR200103787T1 (tr) 2000-02-05 2002-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hücre-dışı sinyal ayarlı kinazların(ERK) inhibitörü olarak yararlı pirazol bileşimler
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001074768A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
PL360439A1 (pl) 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Podstawione pochodne chinazoliny i ich zastosowanie jako inhibitorów
JP2004507526A (ja) 2000-08-31 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク ピラゾール誘導体及びそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ525016A (en) 2000-09-15 2004-10-29 Vertex Pharma Isoxazoles and their use as inhibitors of ERK
US6638926B2 (en) 2000-09-15 2003-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2422488A1 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung 4-amino-quinazolines
US6641579B1 (en) 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
DE10061863A1 (de) 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
AU2002228922A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6716851B2 (en) 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CN100436452C (zh) 2000-12-21 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
WO2002079197A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
ATE339416T1 (de) 2001-04-13 2006-10-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
WO2002085909A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
JP4541695B2 (ja) 2001-06-15 2010-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしての５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイソキサゾール
JP4342937B2 (ja) 2001-07-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＳｒｃおよびＬｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤としてのイソキサゾールピリミジン
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
EP2198867A1 (en) 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
AU2003225800A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
ATE466580T1 (de) 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
EP1485380B1 (en) 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
ES2289279T3 (es) 2002-03-15 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
CN101037438A (zh) 2002-08-02 2007-09-19 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
WO2008077086A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
AR040925A1 (es) 2005-04-27
JP4210520B2 (ja) 2009-01-21
IL156389A0 (en) 2004-01-04
ATE326463T1 (de) 2006-06-15
CN100436452C (zh) 2008-11-26
JP4234435B2 (ja) 2009-03-04
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
HUP0400638A2 (hu) 2004-06-28
IL156407A0 (en) 2004-01-04
WO2002068415A1 (en) 2002-09-06
MXPA03005605A (es) 2003-10-06
MXPA03005607A (es) 2003-10-06
WO2002066461A1 (en) 2002-08-29
US7625913B2 (en) 2009-12-01
DE60120219T2 (de) 2007-04-12
IL156369A0 (en) 2004-01-04
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
ATE327989T1 (de) 2006-06-15
IL156368A0 (en) 2004-01-04
US7531536B2 (en) 2009-05-12
JP4160392B2 (ja) 2008-10-01
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
MXPA03005612A (es) 2003-10-06
WO2002059112A2 (en) 2002-08-01
HK1060346A1 (en) 2004-08-06
NO20032704L (no) 2003-08-21
ES2280313T3 (es) 2007-09-16
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
IL156369A (en) 2011-02-28
AU2002255452B2 (en) 2006-06-08
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
ES2272567T3 (es) 2007-05-01
AU2001297619B2 (en) 2006-06-08
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
NO20032703D0 (no) 2003-06-13
CN100408573C (zh) 2008-08-06
PT1355905E (pt) 2007-05-31
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
US6664247B2 (en) 2003-12-16
CA2432132C (en) 2008-07-29
HUP0400908A2 (hu) 2004-07-28
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
NO20032671L (no) 2003-08-18
DE60119776T2 (de) 2007-05-16
CA2432223A1 (en) 2002-09-06
US20140187772A1 (en) 2014-07-03
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
TW200716617A (en) 2007-05-01
WO2002059111A3 (en) 2003-01-09
ES2265450T3 (es) 2007-02-16
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
AU2006201267B2 (en) 2010-07-29
BR0116411A (pt) 2003-11-11
PL210414B1 (pl) 2012-01-31
PT1345922E (pt) 2006-09-29
US20040167141A1 (en) 2004-08-26
EP1345928B1 (en) 2007-02-14
US6653301B2 (en) 2003-11-25
HUP0400639A3 (en) 2010-03-29
US6656939B2 (en) 2003-12-02
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
JP2008222719A (ja) 2008-09-25
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
SI1355905T1 (sl) 2007-08-31
AU2002231166B2 (en) 2008-02-21
MXPA03005608A (es) 2003-10-06
EP2264028A1 (en) 2010-12-22
WO2002050066A2 (en) 2002-06-27
JP2008247920A (ja) 2008-10-16
KR20030061464A (ko) 2003-07-18
EP1345922A1 (en) 2003-09-24
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
CA2432222C (en) 2008-07-29
US20030004164A1 (en) 2003-01-02
BR0116493A (pt) 2003-09-30
US6989385B2 (en) 2006-01-24
EP1345925A2 (en) 2003-09-24
NZ526473A (en) 2005-06-24
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
CA2432872A1 (en) 2002-06-27
CA2432872C (en) 2008-09-23
DE60119774D1 (de) 2006-06-22
CA2432303C (en) 2010-04-13
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
EP1345928A2 (en) 2003-09-24
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
JP2009286805A (ja) 2009-12-10
NO20032703L (no) 2003-08-19
PT1353916E (pt) 2007-01-31
NZ526470A (en) 2006-03-31
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
US7982037B2 (en) 2011-07-19
MY140377A (en) 2009-12-31
CN100340555C (zh) 2007-10-03
ATE340172T1 (de) 2006-10-15
HUP0400842A2 (hu) 2004-07-28
JP4160389B2 (ja) 2008-10-01
KR100889246B1 (ko) 2009-03-19
DE60120219D1 (de) 2006-07-06
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
HK1062433A1 (en) 2004-11-05
CA2432799C (en) 2008-08-19
EP1353916B1 (en) 2006-09-20
WO2002057259A2 (en) 2002-07-25
HK1059776A1 (en) 2004-07-16
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
HUP0400641A2 (hu) 2004-06-28
CY1106297T1 (el) 2011-10-12
US7427681B2 (en) 2008-09-23
TWI313269B (en) 2009-08-11
NO20032670L (no) 2003-08-15
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
CN1486311A (zh) 2004-03-31
HK1060349A1 (en) 2004-08-06
CA2432131C (en) 2008-07-08
MXPA03005611A (es) 2003-10-06
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
KR100875091B1 (ko) 2008-12-22
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
US6653300B2 (en) 2003-11-25
WO2002062789A1 (en) 2002-08-15
ES2265452T3 (es) 2007-02-16
WO2002059112A3 (en) 2003-02-06
IL156389A (en) 2011-01-31
EP1355905B1 (en) 2007-02-21
HK1061389A1 (en) 2004-09-17
US20030055068A1 (en) 2003-03-20
US20030105090A1 (en) 2003-06-05
NZ526474A (en) 2005-10-28
CN102250071A (zh) 2011-11-23
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
TWI290551B (en) 2007-12-01
JP2005097322A (ja) 2005-04-14
DE60126828T2 (de) 2007-11-08
NO328537B1 (no) 2010-03-15
JP2008189682A (ja) 2008-08-21
NO20032671D0 (no) 2003-06-12
JP2008189687A (ja) 2008-08-21
EP1355905A1 (en) 2003-10-29
US20130096128A1 (en) 2013-04-18
NZ526472A (en) 2004-04-30
CA2432132A1 (en) 2002-08-01
AR042398A1 (es) 2005-06-22
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
KR100947185B1 (ko) 2010-03-15
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
HUP0400908A3 (en) 2010-03-29
KR20030061465A (ko) 2003-07-18
ATE354573T1 (de) 2007-03-15
US7087603B2 (en) 2006-08-08
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
DE60126658T2 (de) 2007-11-22
AU3116602A (en) 2002-07-01
CN100406454C (zh) 2008-07-30
US20030022885A1 (en) 2003-01-30
PL363246A1 (pl) 2004-11-15
CN1486312A (zh) 2004-03-31
KR20030061468A (ko) 2003-07-18
US20040132781A1 (en) 2004-07-08
CA2432131A1 (en) 2002-08-01
JP2004516291A (ja) 2004-06-03
JP5249842B2 (ja) 2013-07-31
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
AR042169A1 (es) 2005-06-15
ES2375491T3 (es) 2012-03-01
IL156408A0 (en) 2004-01-04
US6727251B2 (en) 2004-04-27
CN1487933A (zh) 2004-04-07
NO330527B1 (no) 2011-05-09
DE60119775T2 (de) 2007-05-10
US20080287444A1 (en) 2008-11-20
AP2003002816A0 (en) 2003-06-30
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
EP1702920B1 (en) 2011-10-12
US20030078275A1 (en) 2003-04-24
JP2004517926A (ja) 2004-06-17
DE60119774T2 (de) 2007-05-16
CA2432223C (en) 2008-05-20
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
AU2002246754B2 (en) 2006-06-08
AP1588A (en) 2006-03-06
HUP0400639A2 (hu) 2004-06-28
DE60119777T2 (de) 2007-05-03
KR100909665B1 (ko) 2009-07-29
RU2003122209A (ru) 2005-02-10
NO328501B1 (no) 2010-03-01
JP2004517894A (ja) 2004-06-17
NZ526468A (en) 2004-03-26
HK1060347A1 (en) 2004-08-06
WO2002050066A3 (en) 2003-01-23
AP2003002825A0 (en) 2003-09-30
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
AR042397A1 (es) 2005-06-22
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
JP2008260767A (ja) 2008-10-30
EP1702920A1 (en) 2006-09-20
PL363244A1 (pl) 2004-11-15
CN1486310A (zh) 2004-03-31
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
NZ526475A (en) 2005-06-24
EP1345926A2 (en) 2003-09-24
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
EP1345922B1 (en) 2006-05-31
ATE353890T1 (de) 2007-03-15
CA2432129C (en) 2008-08-26
JP2004519479A (ja) 2004-07-02
ATE326460T1 (de) 2006-06-15
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
CA2432222A1 (en) 2002-08-15
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
IL209827A0 (en) 2011-02-28
JP2004518703A (ja) 2004-06-24
MXPA03005610A (es) 2003-10-06
US20040214814A1 (en) 2004-10-28
RU2355688C2 (ru) 2009-05-20
EP1353916A2 (en) 2003-10-22
CA2432129A1 (en) 2002-07-25
AU2006201267A1 (en) 2006-04-27
DE60119777D1 (de) 2006-06-22
US8304414B2 (en) 2012-11-06
EP1345927B1 (en) 2006-05-17
KR20030061466A (ko) 2003-07-18
NZ526469A (en) 2005-10-28
KR20030061858A (ko) 2003-07-22
US20090312543A1 (en) 2009-12-17
NZ526471A (en) 2005-08-26
HUP0400641A3 (en) 2010-03-29
KR100843114B1 (ko) 2008-07-02
HK1062565A1 (en) 2004-11-12
DE60126658D1 (de) 2007-03-29
DK1355905T3 (da) 2007-06-18
ATE326462T1 (de) 2006-06-15
DE60123283D1 (de) 2006-11-02
CN1549812A (zh) 2004-11-24
US8697698B2 (en) 2014-04-15
ES2266095T3 (es) 2007-03-01
WO2002050065A3 (en) 2002-10-24
NO20032736L (no) 2003-08-18
SI1353916T1 (sl) 2007-02-28
KR20030061463A (ko) 2003-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210066B1 (pl) Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania
RU2332415C2 (ru) Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2006201228B2 (en) Pyrazole Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors
AU2006201266A1 (en) Pyrazole Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors