RU2014109897A

RU2014109897A - Ингибиторы серин/треонин киназы рак1

Info

Publication number: RU2014109897A
Application number: RU2014109897/04A
Authority: RU
Inventors: Игнасио АЛИАГАС-МАРТИН; Джеймс КРОУФОРД; Венди ЛИ; Симон МАТЬЕ; Иоахим РУДОЛЬФ
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2011-08-25
Filing date: 2012-08-24
Publication date: 2015-09-27
Also published as: CN104024248A; JP2014524456A; BR112014003997A2; EP2748159A1; MX2014002208A; HK1197232A1; US8637537B2; US20130225620A1; KR20140062079A; CA2844729A1; WO2013026914A1

Abstract

1. Соединение формулы I:где А представляет собой А-1 или А-2;Z представляет собой N или CR;Rи Rпредставляют собой (i) независимо друг от друга водород, Cалкил, Cгалоалкил, Cгидроксиалкил или Салкокси-Салкил, или (ii) Rи Rвместе представляют собой (СН);Rпредставляет собой водород, Cалкил, Cалкокси или Сциклоалкил;Rпредставляет собой водород, С-алкил, Cгалоалкил, Cгидроксиалкил, Салкокси-Салкил, Сциклоалкил, пирролидинил, пиперидинил или RRN[C(R)];Rпредставляет собой водород, Cалкил или Сциклоалкил;Rи Rнезависимо представляют собой (i) водород или Cалкил или (ii) Rи Rвместе с азотом, с которым они связаны, представляют собой кольцо пирролидина и пиперидина;Rпредставляет собой водород, Cалкил, Cгалоалкил, Салкокси, галоген, Cацил или Cгалоалканоил;Rпредставляет собой независимо в каждом случае гидрокси, тиол, циано, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, галоген, Cалкоксикарбонил, карбоксил, Cалкилтио, Cгидроксиалкил, нитро, амино, Cалкиламино, Cдиалкиламино, амино-Салкил, Салкиламино-Салкил, Cдиалкиламино Cалкил, Cалкилсульфонил, арилсульфонил, Cалкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, Cалкилсульфониламидо, арилсульфониламидо, карбамоил, Cалкилкарбамоил и Cдиалкилкарбамоил, арилкарбамоил, Cалкилкарбониламино, арилкарбониламино;n представляет собой ноль, один, два или три;Rпредставляет собой водород, Cалкил, Cгалоалкил, Cгидроксиалкил, Cалкокси-Салкил, циано или OR;Rпредставляет собой водород, галоген, Cалкил, Cгалоалкил, циано, Cгидроксиалкил или Салкокси-Салкил;Rвыбран из группы, состоящей из (i) Салкила, (ii) Cгалоалкила, (iii) возможно замещенного Сциклоалкила, (iv) Сциклоалкил-Салкила, (v) RO[C(R)], (vi) Сгетероциклила и (vii) Сгетероциклил-Салкила, (viii) Cцианоал�

Claims

1. Соединение формулы I:

где А представляет собой А-1 или А-2;

Z представляет собой N или CR²;

R^1aи R^1b представляют собой (i) независимо друг от друга водород, C_1-6 алкил, C_1-6 галоалкил, C_1-6гидроксиалкил или С_1-3алкокси-С_1-6алкил, или (ii) R^1a и R^1b вместе представляют собой (СН₂)_2-5;

R² представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкокси или С_3-6циклоалкил;

R^a представляет собой водород, С_1-6-алкил, C_1-6галоалкил, C_1-6гидроксиалкил, С_1-3алкокси-С_1-6алкил, С_4-7циклоалкил, пирролидинил, пиперидинил или R^cR^dN[C(R¹⁰)₂]_2-6;

R^b представляет собой водород, C_1-6алкил или С_3-6циклоалкил;

R^c и R^d независимо представляют собой (i) водород или C_1-6 алкил или (ii) R^c и R^d вместе с азотом, с которым они связаны, представляют собой кольцо пирролидина и пиперидина;

R³ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_1-6галоалкил, С_1-6алкокси, галоген, C_1-6ацил или C_1-3галоалканоил;

R⁴ представляет собой независимо в каждом случае гидрокси, тиол, циано, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6галоалкил, C_1-6галоалкокси, галоген, C_1-6алкоксикарбонил, карбоксил, C_1-6алкилтио, C_1-6гидроксиалкил, нитро, амино, C_1-3алкиламино, C_1-3диалкиламино, амино-С_1-3алкил, С_1-3алкиламино-С_1-3алкил, C_1-3диалкиламино C_1-3алкил, C_1-6алкилсульфонил, арилсульфонил, C_1-6алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, C_1-6алкилсульфониламидо, арилсульфониламидо, карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил и C_1-3диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, C_1-6алкилкарбониламино, арилкарбониламино;

n представляет собой ноль, один, два или три;

R⁵ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6галоалкил, C_1-6гидроксиалкил, C_1-3алкокси-С_1-6алкил, циано или OR⁹;

R⁶ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил, C_1-6галоалкил, циано, C_1-6гидроксиалкил или С_1-3алкокси-С_1-3алкил;

R⁷ выбран из группы, состоящей из (i) С_1-10алкила, (ii) C_1-10галоалкила, (iii) возможно замещенного С_3-7циклоалкила, (iv) С_3-7циклоалкил-С_1-6алкила, (v) R⁹O[C(R¹⁰)₂]_0-6, (vi) С_3-7гетероциклила и (vii) С_3-7гетероциклил-С_1-6алкила, (viii) C_1-6цианоалкила;

R⁹ представляет собой независимо в каждом случае С_1-10алкил, C_1-6галоалкил, С_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкил-С_1-6алкил, фенил-С_1-6алкил, пиридинил-С_1-6алкил, пиридинил или фенил;

R¹⁰ представляет собой независимо в каждом случае водород или C_1-6алкил; причем указанный циклоалкил в каждом случае независимо возможно замещен C_1-6алкилом, галогеном или возможно замещенным фенилом;

указанный фенил в каждом случае независимо возможно замещен C_1-6алкилом, галогеном или C_1-6алкокси;

указанный гетероциклил независимо замещен галогеном или C_1-6алкилом; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где А представляет собой А2, Z представляет собой CR², и R² и R^b представляют собой водород.

3. Соединение по п. 1, где А представляет собой возможно замещенный индол-5-ил (А2а):

4. Соединение по п. 1, где А представляет собой возможно замещенный индол-4-ил (A2b):

5. Соединение по п. 1, где А представляет собой А2, Z представляет собой N, R^b представляет собой водород, и R³ представляет собой водород, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси.

6. Соединение по п. 1, где А представляет собой А2с (возможно замещенный бензимидазол-4-ил):

7. Соединение по п. 1, где А представляет собой А-1 и R² представляет собой водород.

8. Соединение по п. 1, где А представляет собой возможно замещенный бензимидазол-5-ил (А1а):

9. Соединение по п. 1, где А представляет собой возможно замещенный бензимидазол-4-ил (A1b):

10. Соединение по п. 1, где:

R^a независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил или R^cR^dN[C(R¹⁰)₂]_2-6;

R^1a представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R^1b представляет собой водород;

R⁵ представляет собой водород, C_1-6 алкил или C_1-6 галоалкил;

R⁶ представляет собой водород или галоген;

R⁷ представляет собой возможно замещенный С_3-7 циклоалкил, С_3-7 гетероциклил или C_1-6 галоалкил.

11. Соединение по п. 1, где R⁷ представляет собой возможно замещенный С_3-7циклоалкил, С_1-6галоалкил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиранил.

12. Соединение по п. 1, где R^1a представляет собой C_1-6 алкил, R^1b представляет собой водород, и конфигурация атома углерода, с которым они оба связаны, представляет собой (S).

13. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений I-1 до I-117 из ТАБЛИЦЫ I или соединений II-1 до II-113 из ТАБЛИЦЫ II.

14. Способ ингибирования активности р21-активируемой киназы PAK1 в клетке, согласно которому клетку подвергают взаимодействию с соединением по любому из пп. 1-13.

15. Способ ингибирования активности PAK-киназы у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию, согласно которой указанному пациенту вводят соединение по любому из пп. 1-13.

16. Способ лечения или облегчения тяжести рака или гиперпролиферативного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, согласно которому указанному пациенту вводят соединение по любому из пп. 1-13.

17. Способ по п. 16, где указанный рак или гиперпролиферативное расстройство выбрано из группы, состоящей из аденомы, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака толстой кишки, карциномы эпидермиса, фолликулярной карциномы, рака мочеполового тракта, глиобластомы, болезни Ходжкина, рака головы и шеи, гептомы, кератоакантомы, рака почки, крупноклеточной карциномы, лейкоза, аденокарциномы легкого, рака легких, лимфоидных расстройств, меланомного и немеланомного рака кожи, миелодиспластического синдрома, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, рака яичников, папиллярной карциномы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака прямой кишки, саркомы, мелкоклеточной карциномы, рака яичка, тетракарцином, рака щитовидной железы и недифференцированной карциномы.

18. Способ по п. 17, где указанный рак или гиперпролиферативное расстройство выбрано из группы, состоящей из рака легких, рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря и рака головы и шеи.

19. Способ по п. 18, где указанный рак или гиперпролиферативное расстройство выбрано из группы, состоящей из первичной аденокарциономы молочной железы, плоскоклеточного немелкоклеточного рака легких или плоскоклеточного рака головы и шеи.

20. Способ по п. 15, где соединение по п. 1 вводят совместно с по меньшей мере одним другим химиотерапевтическим агентом, используемым для лечения или облегчения рака или гиперпролиферативного расстройства.

21. Способ по п. 20, где другой химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибитора белков апоптоза (IAP), ингибитора или антагониста рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибитора сигнального каскада Ras/Raf/Mek/Erk, ингибитора Akt киназы и ингибитора Src киназы.

22. Применение соединения по любому из пп. 1-13 для изготовления лекарства, полезного для лечения или облегчения тяжести рака или гиперпролиферативного расстройства.

23. Соединение по любому из пп. 1-13 для применения в лечении или облегчении тяжести рака или гиперпролиферативного расстройства.

24. Композиция, включающая соединение по любому из пп. 1-13 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.