KR20130053404A - 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물 - Google Patents

트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물 Download PDF

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케빈 마이클 쇼트
손 민 팜
데이비드 찰스 윌리암스
소말레 다타
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베르선 코포레이션
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Abstract

특히, 치환된 피라졸릴 또는 치환된 트리아졸릴을 포함하는 것으로서, 트롬빈 억제에 유용한 다중치환된 방향족 화합물을 제공한다. 추가로, 약학 조성물도 제공한다. 추가로, 질환 또는 장애가 트롬빈 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 것인, 질환 또는 장애를 치료 및 예방하는 방법도 제공한다.

Description

트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물{MULTISUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THROMBIN}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2010년 3월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/319,175호의 우선권을 주장하며, 이 가출원의 내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 배경
본 개시 내용은 트롬빈(활성화된 혈액 응고 인자 II; EC 3.4.21.5)에 대해 생물학적 활성, 예를 들어, 억제 작용을 보이는, 화합물, 예를 들어, 다중치환된 방향족 화합물에 관한 것이다.
포유동물계에서는 혈관이 손상되면 출혈 사례를 초래하고, 이는 혈액 응고 캐스캐이드로 처리된다. 상기 캐스캐이드는 13가지 이상의 상호연결된 인자 및 다양한 보조인자 및 다른 조절 단백질을 포함하는, 외인성 및 내인성 경로를 포함한다. 혈관 손상시, 혈장 인자 VII은 노출된 조직 인자(TF: Tissue Factor)와 상호작용하고, 생성된 TF-fVIIa 복합체는 복잡한 일련의 이벤트를 개시한다. 인자 fXa는 TF-fVIIa 복합체로부터 하류에서 직접 생산되고, 이는 내인성 경로를 통해 여러 가지로 다수 증폭된다. 이어서, FXa는 트롬빈(fIIa) 형성의 촉매로서의 역할을 하며, 결국 이는 섬유소 용해에 대한 직접적인 전구체이다. 그 결과, 섬유소 용해성 응괴가 생성되고, 이것이 출혈을 멈추게 한다. 중합체 응괴에서 피브린 단량체로의 섬유소 용해를 통해 시스템은 응괴 이전 상태로 용해되고 회복된다. 캐스캐이드는 인자와 보조 인자 사이의 복잡한 균형이며, 이는 엄격하게 조절된다.
질환 상태하의 임의 인자의 원치않는 상향 또는 하향조절은 예컨대, 출혈 또는 혈전증과 같은 병증을 일으킨다. 역사상, 항응고제는 혈전성 합병증, 예컨대, 협심증, 뇌졸증 및 심장 마비를 앓을 위험이 있는 환자에서 사용되어 왔다. 와파린은 제1순위의 항응고제 치료제로서 군림해 왔다. 이는 1940년대에 개발된 것으로서, 비타민 K 길항제이며, 특히, 인자 II, VII, IX 및 X를 억제시킨다. 경구적으로 투여되지만, 그의 사용의 용이함은 다른 효과들에 의해 완화된다: 그의 반감기는 매우 길고(>2일), 약물 대 약물의 상호작용이 심각하다. 중요하게, 비타민 K는 응고 캐스캐이드 내에 편재하는 보조인자인 바, 길항작용으로 인해 많은 응고 인자가 동시에 억제되고, 이로 인해 유의적인 출혈 합병증이 발생할 수 있다.
응고 캐스캐이드에서 많은 인자에 대한 내인성 억제제이며, AT III을 활성화시키는 천연적으로 발생한 다당류인 헤파린에 대해 많은 주목이 집중되고 있다. 헤파린 유래 치료제를 비경구적으로 투여해야 하는 필요성, 및 경구적으로 이용가능한 와파린에 대한 엄중한 감독에 관한 불편한 요건이 안전성 및 효능이 광범위한 치료창을 가진, 경구적으로 이용가능한 약물 발견 및 개발을 구동화시켰다.
실제로, 응고 캐스캐이드에서의 트롬빈의 위치를 통해 그는 약물 발견을 위한 표적으로서 인기를 얻게 되었다. 어떤 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 직접적인 트롬빈 억제제(DTI: direct thrombin inhibitor)의 궁극적인 개발은 유용하게는 트롬빈의 천연 기질인 피브리노겐을 모방하는 서열인 고전적 D-Phe-Pro-Arg 모티프에 기초하는 것으로 여겨진다. 추가로 어떤 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 예컨대, 히루딘 기반 항응고제와 같은 DTI의 사용은 매우 우수한 선례가 되며, 따라서, 신규한 DTI의 발견 및 개발이 강력한 관심의 대상이 되는 것으로 여겨진다.
응고 과정에 있어 트롬빈 및 그의 역할에 관한 완전한 논의는 하기의 것을 비롯한, 다양한 참조 문헌에서 살펴볼 수 있다: 문헌 ([Wieland, H. A., et al, 2003, Curr Opin Investig Drugs, 4:264-71]; [Gross, P. L. & Weitz, J. I., 2008, Arterioscler Thromb Vase Biol , 28:380-6]; [Hirsh, J., et al, 2005, Blood, 105:453-63]; [Prezelj, A., et al, 2007, Curr Pharm Des, 13:287-312])(그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다).
본 발명의 간단한 요약
제1 측면에서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 (Ia)>
Figure pct00001
환 A는 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 또는 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴이다. L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR5-이다. L4는 존재하지 않거나, 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR5-이다. R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R4는 존재하지 않거나, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이되, 단, L4가 존재하지 않을 경우, 이때, R4는 존재하지 않는다. R5는 독립적으로 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 본원에 기술된 화합물은 트롬빈을 억제시키는 데 유용한 것으로 밝혀졌다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV) 또는 (V) 중 어느 것의 화합물, 또는 본원 하기 표 A, B 또는 C 중 어느 것에 기재되어 있는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭이다.
추가의 또 다른 측면에서, 피험체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 피험체에게 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV) 또는 (V) 중 어느 것의 화합물, 본원 하기 표 A, B 또는 C 중 어느 것에 기재되어 있는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭, 또는 그의 약학 조성물을 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 또 다른 측면에서, 피험체에서 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 질환 또는 장애 예방을 필요로 하는 피험체에게 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV) 또는 (V) 중 어느 것의 화합물, 본원 하기 표 A, B 또는 C 중 어느 것에 기재되어 있는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭, 또는 그의 약학 조성물을 질환 또는 장애를 예방하는 데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
해당 사항이 없다.
본 발명의 상세한 설명
I. 정의
본원에 사용되는 약어는 화학 및 생물 분야에서 사용되는 그의 통상적인 의미를 가진다. 본원에 기술된 화학 구조식 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학적 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
좌에서 우로 기재된 치환체가 그의 통상의 화학식에서 명시된 경우, 이는 동등하게 그의 구조를 우에서 좌로 기재함으로써 형성된 것인 화학적으로 동일한 치환체를 포함하며, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 등가의 것이다.
본원에서 사용되는 바, "부착된"이라는 용어는 안정한 공유 결합을 의미하고, 특정의 바람직한 부착점은 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다.
"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다. 추가로, 예컨대, "할로알킬"이라는 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "할로(C1-C4)알킬"이라는 용어는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
그 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 "알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 전체적으로 포화, 단일불포화 또는 다중불포화일 수 있고, 2가 및 다가 라디칼을 포함하며, 명시된 탄소수를 가진(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다) 직쇄(즉, 비분지쇄) 또는 분지쇄), 또는 그의 조합을 의미한다. 포화 탄화수소 라디칼의 예로는 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 그의 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 것이다. 불포화 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부탄디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, "알킬"이라는 용어는 명시된 탄소수를 가진 C3-C8 사이클릭 포화 지방족 탄화수소 기로 치환된 C1-C16 직쇄 포화, C1-C16 분지쇄 포화, C3-C8 사이클릭 포화 및 C1-C16 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 상기 정의는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr), 부틸(Bu), 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 이소프로필(i-Pr), 이소부틸(i-Bu), tert-부틸(t-Bu), sec-부틸(s-Bu), 이소펜틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로필메틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않아야 한다.
그 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 "알킬렌"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 그의 예로는 -CH2CH2CH2CH2-를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기의 탄소수는 1 내지 24가 될 것이며, 본원에 개시된 화합물에서는 탄소수 10 이하인 기가 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 탄소수가 8 이하인 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다.
그 단독으로 또는 또 다른 용어와의 조합으로 "헤테로알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 1 이상의 탄소 원자와, O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자로 구성되어 있고, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되어 있을 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화되어 있을 수 있는 것인, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 그의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들)인 O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에, 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 위치에 배치되어 있을 수 있다. 그 예로는
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을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3과 같이, 최대 2개 이하의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
유사하게, 그 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, "헤테로알킬렌"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 그의 예로는 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자가 또한 쇄의 말단 양측 모두를 또는 한쪽만을 점유할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 화학식이 기재된 방향이 연결기의 배향성을 암시하는 것은 아니다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2-, 이 둘 모두를 나타낸다. 상기 기술된 바와 같이, 본원에서 사용되는 바, 헤테로알킬기는 예컨대, -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'과 같이, 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어 상기와 같은 기를 포함한다. "헤테로알킬"가 나열된 후, 이어서, 구체적인 헤테로알킬기, 예컨대, -NR'R"가 나열된 경우, 헤테로알킬 및 -NR'R"이라는 용어는 중복인 것이 아니거나, 상호 배타적인 아닌 것으로 이해될 것이다. 오히려, 상기 구체적인 헤테로알킬기는 명확성을 부가하기 위해 나열된다. 따라서, 본원에서는 "헤테로알킬"이라는 용어가 구체적인 헤테로알킬기, 예컨대, -NR'R" 등을 배제하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
그 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 각각 사이클릭 버전의 "알킬" 및 "헤테로알킬"을 의미한다. 추가로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 그 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"알케닐"이라는 용어는 명시된 탄소 원자수를 가지며, C3-C8 사이클릭 포화 및 불포화 지방족 탄화수소 기로 치환된 C2-C16 직쇄 불포화, C2-C11 분지쇄 불포화, C5-C8 불포화 사이클릭, 및 C2-C16 직쇄 또는 분지쇄 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에 이중 결합이 존재할 수 있으며, 탄소-탄소 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 예를 들어, 이러한 정의는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 1,5-옥타디에닐, 1,4,7-노나트리에닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 에틸사이클로헥세닐, 부테닐사이클로펜틸, 1-펜테닐-3-사이클로헥세닐 등을 포함하여야 하지만, 이에 한정되지는 않는다. 유사하게, "헤테로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 헤테로알킬을 지칭한다.
"알키닐"이라는 용어는 통상적 의미에서 하나 이상의 삼중 결합을 추가로 가지는 알킬을 지칭한다. "사이클로알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 추가로 가지는 사이클로알킬을 지칭한다. "헤테로사이클로알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 추가로 가지는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다.
"아실"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, -C(O)R(여기서, R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다)을 의미한다.
상기 용어들(예를 들어, "알킬," "헤테로알킬," "아릴," 및 "헤테로아릴")은 각각 치환된 및 비치환된 형태의 명시된 라디칼, 둘 모두를 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대해 바람직한 치환체는 본원에서 제공한다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(대개 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 지칭되는 깃를 포함)에 대한 치환체로는 제한하는 것은 아니지만, 0개 내지 (2m'+1)개 범위의 개수(여기서, m'은 상기 라이칼 중의 총 탄소 원자수이다)로 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, 및 -NO2로부터 선택되는 다양한 기들 중 하나 이상의 것일 수 있다. R', R", R"', 및 R""은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들어, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물이 1 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들어, R 기들은 각각, 이들 기 중 1 초과의 것이 존재할 때의 각 R', R", R"', 및 R"" 기인 것과 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 같은 질소 원자에 부착되어 있는 경우, 이는 질소 원자와 함께 조합되어 4-, 5-, 6-, 또는 7원 환을 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치환체에 관한 상기 논의로부터 "알킬"은 예컨대, 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)과 같이 수소기 이외의 다른 기에 결합되어 있는 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하는 것을 의미한다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기술된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 다양하며, 0개 내지 방향족 환 시스템 상의 총 개방 원자가 개수 범위의 개수로 예를 들어: -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택된다(여기서, R', R", R'", 및 R""는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다). 본원에 개시된 화합물이 1 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들어, R 기들은 각각, 이들 기 중 1 초과의 것이 존재할 때의 각 R', R", R"', 및 R"" 기인 것과 같이 독립적으로 선택된다.
임의로 2개 이상의 치환체가 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있다. 상기와 같은 소위 환 형성 치환체라는 것은 반드시 그러한 것을 아니지만, 전형적으로는 사이클릭 염기 구조에 부착되어 있는 것으로 나타난다. 한 실시양태에서, 환 형성 치환체는 염기 구조의 인접 구성원에 부착되어 있다. 예를 들어, 사이클릭 염기 구조의 인접 구성원에 부착되어 있는 2개의 환 형성 치환체는 융합된 환 구조를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 환 형성 치환체는 염기 구조의 단일 구성원에 부착되어 있다. 예를 들어, 사이클릭 염기 구조의 단일 구성원에 부착되어 있는 2개의 환 형성 치환체는 스피로사이클릭 구조를 형성한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 환 형성 치환체는 염기 구조의 비인접 구성원에 부착되어 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접한 원자 상의 치환체들 중 2개는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 환(여기서, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'-, 또는 단일 결합이고, q는 정수 0 내지 3이다)을 형성할 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접한 원자 상의 치환체들 중 2개는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체(여기서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, S(O)2NR'-, 또는 단일 결합이고, r은 정수 1 내지 4이다)로 치환될 수 있다. 상기와 같이 형성된 새로운 환의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 치환될 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접한 원자 상의 치환체들 중 2개는 임의로 화학식 -(CRR')s-X'-(C"R"')d-의 치환체(여기서, s 및 d는 독립적으로 정수 1 내지 3이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다)로 치환될 수 있다. 치환체 R, R', R", 및 R'"은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로원자" 또는 "환 헤테로원자"라는 용어는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P), 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다
"알킬옥시"(예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 알릴옥시, 사이클로헥실옥시)라는 용어는 산소 브릿지(-0-)를 통해 부착된, 명시된 탄소 원자수를 가지는 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다.
"알킬티오"(예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 사이클로헥실티오 등)라는 용어는 황 브릿지(-S-)를 통해 부착된, 명시된 탄소 원자수를 가지는 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다.
"알킬아미노"라는 용어는 아민 브릿지를 통해 부착된, 명시된 탄소 원자수를 가지는 상기 정의된 것과 같은 1 또는 2개의 알킬기를 나타낸다. 2개의 알킬기는 그가 부착되는 질소와 함께, C1 - 16알킬, 아릴C0 - 16알킬, 또는 C0 - 16알킬아릴 치환체를 포함하거나, 포함하지 않는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 사이클릭 시스템을 형성할 수 있다.
"알킬아미노알킬"이라는 용어는 명시된 탄소 원자수를 가지는 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 통해 부착된 알킬아미노기를 나타낸다.
"알킬옥시(알킬)아미노"(예를 들어 메톡시(메틸)아민, 에톡시(프로필)아민)"라는 용어는, 단독으로 알킬 치환체를 가지는 것인 아미노기를 통해 부착되어 있는 것인, 상기 정의된 것과 같은 알킬옥시기를 나타낸다.
"알킬카르보닐"(예를 들어 사이클로옥틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 3-헥실카르보닐)"이라는 용어는 명시된 탄소 원자수를 가지며, 카르보닐기를 통해 부착되어 있는 것인, 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다.
"알킬카르복시"(예를 들어 헵틸카르복시, 사이클로프로필카르복시, 3-펜테닐카르복시)"라는 용어는 카르보닐이 결국에는 산소를 통해 부착되어 있는 것인, 상기 정의된 것과 같은 알킬카르보닐기를 나타낸다.
"알킬카르복시알킬"이라는 용어는 명시된 탄소 원자수를 가지는 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 통해 부착된 알킬카르복시기를 나타낸다.
"알킬카르보닐아미노"(예를 들어 헥실카르보닐아미노, 사이클로펜틸카르보닐아미노메틸, 메틸카르보닐아미노페닐)라는 용어는 카르보닐이 결국에는 아미노기의 질소 원자를 통해 부착되어 있는 것인, 상기 정의된 것과 같은 알킬카르보닐기를 나타낸다.
질소기는 단독으로 알킬 또는 알릴기로 치환될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, "아릴"이라는 용어는 단일 환, 또는 함께 융합되어 있거나(즉, 융합된 환 아릴) 또는 공유적으로 연결되어 있는 것인 다중 환(바람직하게는 1 내지 3개의 환)일 수 있는, 다중불포화, 방향족, 탄화수소 치환체를 의미한다. 융합된 환 아릴은 융합된 환 중 1 이상이 아릴 환인, 함께 융합된 다중 환을 지칭한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서, 질소 및 환 원자는 임의로 산화되어 있으며, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된 것인, 아릴기(또는 환)을 지칭한다. 따라서, "헤테로아릴"이라는 용어는 융합된 환 헤테로아릴기(즉, 융합된 환 중 1 이상이 헤테로방향족 환인, 함께 융합된 다중 환)를 포함한다. 5,6-융합된 환 헤테로아릴렌은, 한 환은 5원을 가지고, 나머지 다른 환은 6원을 가지며, 여기서, 1 이상의 환이 헤테로아릴 환인, 함께 융합된 2개의 환을 지칭한다. 유사하게, 6,6-융합된 환 헤테로아릴렌은, 한 환은 6원을 가지고, 나머지 다른 환은 6원을 가지며, 여기서, 1 이상의 환이 헤테로아릴 환인, 함께 융합된 2개의 환을 지칭한다. 6,5-융합된 환 헤테로아릴렌은 한 환은 6원을 가지고, 나머지 다른 환은 5원을 가지며, 여기서, 1 이상의 환이 헤테로아릴 환인, 함께 융합된 2개의 환을 지칭한다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴 2-피롤릴 3-피롤릴 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템 각각에 대한 치환체는 하기 기술되는 허용되는 치환체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 따라서, "아릴"이라는 용어는 안정한 고유 결합을 형성할 수 있는 임의의 환 위치에 공유적으로 부착된 비치환된, 모노-, 디- 또는 트리치환된 모노사이클릭, 폴리사이클릭, 비아릴 및 헤테로사이클릭 방향족 기를 나타낼 수 있고, 특정의 바람직한 부착점은 당업자에게 자명할 것이다(예컨대. 3-인돌릴, 4-이미다졸릴). 아릴 치환체는 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 - 16알킬, 아릴C1 - 16알킬, C0 - 16알킬옥시C0 - 16알킬, 아릴C0 - 16알킬옥시C0 - 16알킬, C0 - 16알킬티오C0 - 16알킬, 아릴C0 - 16알킬티오C0 -16알킬, C0 - 16알킬아미노C0 - 16알킬, 아릴C0 - 16알킬아미노C0 - 16알킬, 디(아릴C1-16알킬)아미노C0 -16알킬, C1 - 16알킬카르보닐C0 - 16알킬, 아릴C1 - 16알킬카르보닐C0 - 16알킬, C1 - 16알킬카르복시C0-16알킬, 아릴C1 - 16알킬카르복시C0 - 16알킬, C1 - 16알킬카르보닐아미노C0 -16알킬, 아릴C1 - 16알킬카르보닐아미노C0 - 16알킬, -C0 - 16알킬COOR4, C0 - 16알킬CONR5R6(여기서, R4, R5 및 R6은 수소, C1-C11알킬, 아릴C0-C11알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 그가 부착되는 질소와 함께, C1 - 16알킬, 아릴C0 - 16알킬, 또는 C0 - 16알킬아릴 치환체를 포함하거나, 포함하지 않는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 사이클릭 시스템을 형성할 수 있다)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 아릴은 피라졸릴 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
간략하면, 다른 용어와 함꼐 조합하여 사용될 때 "아릴"이라는 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)는 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴, 둘 모두를 포함한다. 따라서, "아릴알킬," "아르알킬" 등의 용어는 탄소 원자 (예를 들면, 메틸렌기)가 예를 들어, 산소 원자(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등), 또는 황 원자에 의해 치환된 알킬기를 비롯한, 알킬기(예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)에 아릴기가 부착된 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, "아릴알킬" 등의 용어(예를 들어(4-히드록시페닐)에틸, (2-아미노나프틸)헥실, 피리딜사이클로펜틸)는 명시된 탄소 원자수를 가지는 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 통해 부착된 상기 정의된 것과 같은 아릴기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바, "옥소"라는 용어는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "알킬술포닐"이라는 용어는 화학식 -S(O2)-R'(여기서, R'은 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다)을 가지는 모이어티를 의미한다. R'은 특정의 탄소수를 가질 수 있다(예를 들어, "C1-C4 알킬술포닐").
"카르보닐옥시"라는 용어는 산소 브릿지를 통해 부착된 카르보닐 기를 나타낸다.
상기 정의에서, "알킬" 및 "알케닐"이라는 용어는 당업자에게 자명한 바와 같이, 안정적인 화학적 엔티티가 형성되는 한, 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"링커"라는 용어는 치환체 사이에 개재된 부착기, 예를 들어, 본원, 예를 들어, 화학식 (Ia)에 기재된 R1, R2, R3 또는 R4, 및 총칭하여 Rn으로 지칭되는 기, 및 치환되는 기, 예를 들어, 화학식 (Ia)의 "환 A"를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 링커는 아미도(-CONH-Rn 또는 -NHCO-Rn), 티오아미도(-CSNH-Rn 또는 -NHCS-Rn), 카르복실(-CO2-Rn 또는 -OCORn), 카르보닐(-CO-RRn), 우레아(-NHCONH-Rn), 티오우레아(-NHCSNH-Rn), 술폰아미도(-NHSO2-Rn 또는 -SO2NH-Rn), 에테르(-O-RRn), 술포닐(-SO2-Rn), 술폭실(-SO-Rn), 카르바모일(-NHCO2-Rn 또는 -OCONH-Rn), 또는 아미노(-NHRn) 연결 모이어티를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "치환기"란 하기 모이어티로부터 선택되는 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) (i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) (a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴.
본원에서 사용되는 바, "크기 제한형 치환체" 또는 "크기 제한형 치환기"는 각 치환된 또는 비치환된 알킬이 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이 치환된 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬이고, 각 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 치환된 또는 비치환된 C4-C8 사이클로알킬이고, 각 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이 치환된 또는 비치환된 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬인, "치환기"에 대해 상기 기술된 모든 치환체로부터 선택되는 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "저급 치환체" 또는 "저급 치환기"는 각 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이고, 각 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C5-C7 사이클로알킬이고, 각 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬인, "치환기"에 대해 상기 기술된 모든 치환체로부터 선택되는 기를 의미한다.
수치 값과 관련하여 사용되는 "약"이라는 용어는 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 수치 값의 ±10% 범위를 나타낸다.
II . 화합물
한 측면에서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 (Ia)>
Figure pct00003
환 A는 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 또는 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴이다. L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR5-이다. L4는 존재하지 않거나, 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR5-이다. R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R4는 존재하지 않거나, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이되, 단, L4가 존재하지 않을 경우, 이때, R4는 존재하지 않는다. R5는 독립적으로 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 에스테르가 아니고, 용매화물이 아니고, 프로드럭이 아니다.
일부 실시양태에서, L4 및 R4가 존재하지 않을 경우, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가지는 것인 화합물을 제공한다:
<화학식 (Ib)>
Figure pct00004
.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 구조를 가지는 화학식 (Ib)에 따른 화합물을 제공한다:
<화학식 (IIa)>
Figure pct00005
<화학식 (IIb)>
Figure pct00006
.
일부 실시양태에서, 화합물은 L3이 결합이고, R3이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 (IIa)의 구조를 가진다. 일부 실시양태에서, 펜던트 헤테로아릴 R3은 치환된 또는 비치환된 피리딜, 티에닐, 또는 푸릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 피리딜, 티에닐, 또는 푸릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 아릴이고, 바람직하게는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 아릴, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, L3이 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고, R3이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 화학식 (IIa)의 구조를 가지는 것인 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 L3이 -C(O)O-이고, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬, 바람직하게는 비치환된 알킬, 더욱 바람직하게는 비치환된 저급 알킬인, 화학식 (IIa)의 구조를 가진다.
일부 실시양태에서, 화합물은 L3이 -C(O)NR5-이고, R5가 수소 또는 알킬이고, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인, 화학식 (IIa)의 구조를 가진다.
상기 임의의 실시양태에 대해 추가로, 일부 실시양태에서, L1은 -S-, -NR5-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, L1은 -NC(O)-이다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이고, R2는 수소이다.
상기 임의의 실시양태에 대해 추가로, 일부 실시양태에서 L2는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)-이고, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 L1이 -NH-(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 6이고, 바람직하게는 1이다)이고, R1이 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 하기 화학식 (IIc)의 구조를 가진다:
<화학식 (IIc)>
Figure pct00007
.
화학식 (IIc)의 화합물의 일부 실시양태에서, L1은 -NHCH2- 또는 -NH(CH2)2-이고, R1은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐, -CN 또는 알킬옥시, 바람직하게는 메톡시로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 L1이 결합이고, R1이 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인 하기 화학식 (IId)의 구조를 가진다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환된 아릴, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 페닐이다:
<화학식 (IId)>
Figure pct00008
.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 구조를 가진 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, L2는 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이고, R2는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, L2는 치환된 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 알킬렌이고, R2는 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 구조를 가진 화학식 (Ib)에 따른 화합물을 제공한다:
<화학식 (IIIa)>
Figure pct00009
<화학식 (IIIb)>
Figure pct00010
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IIIa)의 구조를 가진다. 일부 실시양태에서, L3은 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고, R3은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 피리딜이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 L3이 -C(O)O-이고, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬인, 화학식 (IIIa)의 구조를 가진다.
일부 실시양태에서, 화합물은 L3이 -C(O)NR6이고, R6이 수소 또는 알킬이고, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인, 화학식 (IIIa)의 구조를 가진다.
화합물이 화학식 (IIIa)의 구조를 가지는 것인 상기 임의의 실시양태에 대해 추가로, 일부 실시양태에서, L1은 -S-, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, L2는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)-이고, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IIIb)의 구조를 가진다. 일부 실시양태에서, L2는 결합 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 치환된 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의의 특정 L2에 대해 추가로, 일부 실시양태에서 R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IV)의 구조를 가지는 화학식 (Ib)에 따른 화합물을 제공한다:
<화학식 (IV)>
Figure pct00011
.
일부 실시양태에서, L3이 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, R3이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 (IV)에 따른 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, L3은 결합, -NH-, -NHCH2- 또는 -NH(CH2)2-이다.
화학식 (IV)의 구조를 가지는 것인 화합물에 대한 임의의 실시양태에 대해 추가로, 일부 실시양태에서, L1은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -C(O)-, -C(O)-NR6-이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소, -COOH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (V)의 구조를 가지는 화학식 (Ia)에 따른 화합물을 제공한다:
<화학식 (V)>
Figure pct00012
.
일부 실시양태에서, L4가 결합이고; R4가 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인, 화학식 (V)에 따른 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R4는 비치환된 알킬이다.
본 개시내용에 따른 예시적인 화합물, 예를 들어, 다중치환된 방향족 화합물을 본원에서 제공한다. 하기 표 A에서, 화합물(Cmpd) 번호, 화학물 명칭(즉, 국제 순수 응용 화학 연합[IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry] 명칭), 분자량(MW계산치는 계산된 분자량이고, MW측정치는 측정된 분자량이다) 및 생물학적 활성(즉, 트롬빈 검정법에서 억제 활성)을 개시한다.
표 A를 비롯한 본원에 기술된 질량 분광 분석에 의해 수득된 실험상의 분자량과 관련하여, 달리 언급하지 않는 한, 측정된 화학종은 양성자화된 화합물, 예를 들어, [M + H]+일 수 있으며, 이로써, 당업계에 주지되어 있는 바와 같이, 질량 측정치는 화합물의 질량 계산치보다 1 원자 단위만큼 더 크다.
하기 표 A의 경우, 개시된 화합물은 본원에 기술된 바와 같이, 트롬빈의 프로테아제 활성 억제에 대해 검정되었다. 표 A에서, 트롬빈 검정에서 억제 수준은 하기와 같이 표시된다: a: IC50 ≤ 0.1 μM; b: 0.1 μM < IC50 < 1 μM; c: IC50 ≥ 1 μM. 따라서, 일부 실시양태에서, 하기 표 A에 명확하게 기재되어 있는 화합물을 제공한다.
<표 A>
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026

하기 표 B에 명확하게 기재되어 있는 화합물을 제공한다.
<표 B>
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036

본원에 개시된 화합물은 또한 동위원소 표지된 및 방사성 표지된 화합물을 비롯한, 라세미 혼합물, 입체이성질체 및 화합물의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Goding, 1986, MONOCLONAL ANTIBODIES PRINCIPLES AND PRACTICE; Academic Press, p. 104]를 참조한다. 상기 이성질체는 예를 들어, 분별 결정법, 키랄 크로마토그래피 등을 비롯한, 표준 분할 기법에 의해 단리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Eliel, E. L. & Wilen S. H., 1993, STEREOCHEMISTRY IN ORGANIC COMPOUNDS; John Wiley & Sons, New York]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 가지고, 이는 라세메이트, 라세미 혼합물, 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 모든 이성질체 형태 뿐만 아니라, 그의 혼합물이 본원에 개시된 화합물 및 방법에서 사용하기 위한 것으로 고려된다. 본원에 기술된 화합물 및 방법에서 사용하기 위한 것으로 고려되는 화합물은, 너무 불안정하여 합성 및/또는 단리가 어려운 것으로 당업계에 알려져 있는 것은 포함하지 않는다.
본원에 개시된 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에 원자성 동위원소를 비천연적인 비율로 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 모든 동위원소 변형물은 방사성인지 여부와는 상관없이 고려되는 범주 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 대사산물이 본원에 개시된 방법에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에서 고려되는 화합물이 프로드럭 형태로 제공된다. "프로드럭"이라는 용어는 생체내에서 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 생물학상 활성인 화합물)로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드럭은 예를 들어, 경구 투여에 있어 생체이용가능성의 증진에 기인하여 투여가 용이하다는 점 등을 비롯한, 당업계에 공지된 다양한 이유에서 유용할 수 있다. 프로드럭은 또한 약학 조성물 중에서 생물학상 활성인 화합물보다 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭의 일례로는 비제한적으로, 수용성이 이동성에 유해한 영역인 세포막을 가로지르는 전달을 촉진시키는 에스테르(즉, "프로드럭")로서 투여된 후, 일단 수용성인 것이 이익이 되는 세포내에 있게 되면, 활성 엔티티인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 것인 화합물이 있다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하는 종래 방법은 적합한 프로드럭 유도체의 방법 및 제조를 기술하는 제한된 목적으로 예를 들어, 문헌 [DESIGN OF PRODRUGS, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)](본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에서 고려되는 화합물은 프로드럭 에스테르 형태로 제공된다. "프로드럭 에스테르"라는 용어는 예를 들어, 생리학적 조건하에서 가수분해되는 것으로 알려져 있는 기와 같은, 각종의 에스테르 형성 기들 중 어느 것의 첨가에 의해 형성된 본원에 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭 에스테르 기의 예로는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 뿐만 아니라, (5-R-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 기를 비롯한, 당업계에 공지된 상기와 같은 다른 기를 포함한다. 프로드럭 에스테르 기의 다른 예는 예를 들어, 문헌 ([T. Higuchi and V. Stella, in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society(1975)]; 및 [BIO EVE SIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN: THEORY AND APPLICATION, edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21(1987)](카르복실 기를 함유하는 화합물에 대한 프로드럭으로서 유용한 에스테르의 예를 제공))에서 살펴볼 수 있다. 상기 언급한 참고 문헌은 각각 프로드럭 에스테르를 형성할 수 있는 에스테르 형성 기를 개시하고자 하는 제한된 목적으로 본원에 참고로 포함된다.
일부 실시양태에서, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피용 패취 저장소에 배치되었을 때, 본원에 기술된 방법에 유용한 본원에 기술된 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화된 형태를 비롯한, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 이는 고려되는 화합물의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정의 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본원에서 고려되는 화합물 및 방법에 대해 모든 물리적 형태는 등가의 것이며, 본원에 개시된 범주 내에 포함되는 것으로 한다.
III . 생물학적 활성
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 트롬빈에 대해 억제성 활성을 보이며, 활성은 ≥ 1 μM, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 μM 이상이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 트롬빈에 대해 억제성 활성을 보이며, 활성은 0.1 μM 내지 1 μM 사이, 예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1.0 μM이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 트롬빈에 대해 억제성 활성을 보이며, 활성은 ≤ 0.1 μM, 예를 들어, 약 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 μM이다. 상한 및/또는 하한으로서 본원에 나열된 값들 중 임의의 것의 조합을 사용하는 값의 범위 또한 고려되며, 예를 들어, 1-10 μM, 10-100 μM, 0.1-1 μM, 1-10 μM, 10-100 μM, 100-200 μM, 200-500 μM, 또는 심지어 500-1,000 μM을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 억제성 활성은 약 1-10 μM, 10-100 μM, 0.1-1 μM, 1-10 μM, 10-100 μM, 100-200 μM, 200-500 μM, 또는 심지어 500-1,000 μM 범위이다. 정량화를 위해, 본원에 개시된 억제성 화합물과 관련하여 용어 "활성," "억제성 활성," "생물학적 활성," "트롬빈 활성" 등은 당업계에 공지된 다양한 방법으로 정량화될 수 있음을 이해하여야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바, 상기 용어는 통상적인 의미에서 IC50(즉, 최대 억제의 50%를 달성하는 데 필요한 농도)을 의미한다.
트롬빈에 대해 억제성 활성이 결국은 혈액 응고 과정을 억제시킨다. 따라서, 본원에 개시된 화합물이 혈전성 장애의 치료 또는 관리에 지시된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 용량 또는 치료학상 유효량은 화합물 또는 그의 활성 대사산물(들)의 혈장 농도가 본원에 기술된 범위 내에 도달하도록 하는 데 충분한 양, 예를 들어, 약 1-10 nM, 10-100 nM, 0.1-1 μM, 1-10 μM, 10-100 μM, 100-200 μM, 200-500 μM, 또는 심지어 500-1,000 μM, 바람직하게는 약 1-10 nM, 10-100 nM, 또는 0.1-1 μM이 될 것이다. 어떤 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 상기 화합물이 혈전성 장애의 치료 또는 관리에 지시되는 것으로 여겨진다.
IV . 질환을 치료 및 예방하는 방법
혈전증. 응고 캐스캐이드에서의 트롬빈의 위치, 및 결국 혈액 응고 과정의 진행에서 응고 캐스캐이드의 중요성으로 인해 혈전성 질환은 트롬빈 억제에 대한 1차 적응증이다. 그러나, 어떤 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 일반적으로는 응고 캐스캐이드, 및 특별하게는 트롬빈이 다양한 다른 질환 상태에서도 중요하다고 여겨진다.
본원에 기술된 화합물, 예를 들어, 다중치환된 방향족 화합물이 트롬빈(활성화된 혈액 응고 인자 II; EC 3.4.21.5))에 대해 억제 작용을 나타낸다는 것이 발견되었다. 결국 이는 혈액 응고 과정을 억제시킨다.
이러한 억제 작용은 다양한 혈전성 장애, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 급성 혈관 질환, 예컨대, 급성 관상동맥 증후군; 정맥-, 동맥- 및 심장성 혈전색전증의 치료에; 다른 상태, 예컨대, 파종 혈관내 응고, 또는 혈괴 혈전의 존재 또는 잠재적 형성을 포함하는 다른 병증의 예방에 유용하다. 본원에 기술된 방법이 사용되는 다른 적응증으로는 하기를 포함한다.
암. 암 진행이 정맥 혈전증을 동반하는 것으로 오랫동안 알려져 왔지만, 각 질환이 어떤 방식으로 관련이 있는지에 대해서 이해되지 않고 있다. VTE 치료를 연구하는 수개의 임상 시험으로부터 메타 분석을 통해 저분자 헤파린(LMWH: low molecular weight heparin)이 암 환자의 서브군에서의 전체 생존기간을 개선시킨다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 ([Zacharski, L. R. & Lee, A. Y., 2008, Expert Opin Investig Drugs, 17: 1029-1037]; [Falanga, A. & Piccioli, A., 2005, Current Opinion in Pulmonary Medicine, 11:403-407]; [Smorenburg, S. M., et al, 1999, Thromb Haemost, 82: 1600-1604]; [Hettiarachchi, R. J., et al, 1999, Thromb Haemost , 82:947-952])를 참조한다. 이러한 발견은 암 환자의 생존을 명확하게 측정하는 추후의 임상 시험에서 입증되었다. 예를 들어, 문헌 ([Lee, A. Y. et al, 2005, J Clin Oncol , 23:2123-2129]; [Klerk, C. P.et al, J Clin Oncol 2005, 23:2130-2135]; [Kakkar, A. K., et al, 2004, J Clin Oncol , 22:1944-1948]; [Altinbas, M., et al, 2004, J Thromb Haemost , 2: 1266-1271])을 참조한다.
더욱 최근에, 연구원들은 DTI의 특정의 항암 효과에 주목하였다. 예를 들어, 헤파린이 제한기 소세포성 폐암 환자의 생존을 현저하게 연장시킨 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌 [Akl, E. A., et al, 2008, J Exp Clin Cancer Res , 27:4]를 참조한다. 다른 연구원들은 아가트로반의 전신 사용이 신경아교종을 앓는 래트 모델에서 종양 종괴를 감소시켰고, 생존 기간을 연장시켰다는 것을 발견하였으며, 이를 통해 암 유형을 치료하기가 어려운 것으로 악명 높은 신경아교종에 대한 신규의 치료제로서 아가트로반이 고려되어야 한다는 결론에 이르게 되었다. 예를 들어, 문헌 ([Hua, Y., et al, 2005, Acta Neurochir , Suppl 2005, 95:403-406]; [Hua, Y., et al, 2005, J Thromb Haemost , 3: 1917-1923])을 참조한다. 가장 최근에는 DVT 적응증에 대한 것으로 FDA로부터 최근에 승인받은 DTI(예를 들어, 문헌 [Hughes, B., 2010, Nat Rev Drug Discov, 9,:903-906])인 다비가트란 에텍실레이트가 악성 유방 종양의 침습 및 전이, 둘 모두를 억제시켰다는 것이 입증되었다. 예를 들어, 문헌 ([DeFeo, K.et al, 2010, Thrombosis Research, 125 (Supplement 2): S188-S188]; [Defeo, K., et al., 2010, Cancer Biol Ther , 10: 1001-1008])을 참조한다. 따라서, 다비가트란 에텍실레이트 치료법은 4주째 치료받은 마우스에서 체중은 감량시키지 않으면서 종양 부피를 50% 감소시켰다. 다비가트란 에텍실레이트는 또한 혈액 및 간 미세전이에서 종양 세포를 50-60% 만큼 감소시켰다. 이들 연구원들은 다비가트란 에텍실레이트가 암 환자에서 혈전성 이벤트를 예방하는 데 유익할 뿐만 아니라, 악성 종양을 치료하는 부가 요법으로서도 유익할 수 있다는 결론을 얻었다.
추가로, 히루딘 및 LMWH 나드로파린은 암 세포 접종 이전에 투여되었을 때, 폐 전이 개수를 현저하게 감소시켰다. 예를 들어, 문헌 [Hu, L., et al, 2004, B lood, 104:2746-51]을 참조한다.
새로운 트롬빈 억제제 d-Arg-Oic-Pro-d-Ala-Phe(p-Me)가 전립샘 암 세포주 PC-3이 트롬빈에 의해 자극을 받은 침습을 농도에 의존하는 방식으로 차단시켰다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [Nieman, M. T., et al, 2008, J Thromb Haemost , 6:837-845]를 참조한다. 음용수를 통해 펜타펩티드와 함께 투여받은 마우스에서 종양 성장률이 감소한 것이 관찰되었다. 치료받지 마우스와 비교하여 마우스는 또한 종양 크기의 배수 비율은 감소하였고, 전체 종양 중량도 감소한 것을 나타났다. 치료받은 마우스를 현미경으로 검사한 결과, 대혈관 개수는 감소한 것으로 나타났고, 이를 통해 펜타펩티드가 종양 혈관형성을 방해하였다는 결론을 얻게 되었다(문헌 [Nieman, M. T., et al., Thromb Haemost, 104: 1044-8]).
상기 및 관련 연구를 고려해 볼 때, 항응고제가 종양 전이; 즉, 혈관형성, 암 세포 부착, 유주, 및 침습 과정에 영향을 준다고 제안할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Van Noorden, C. J., et al, 2010, Thromb Res, 125 Suppl 2:S77-79]를 참조한다.
섬유증. 여러 연구를 통해 섬유성 장애에서의 항응고제 요법의 유용성이 밝혀졌다. 예를 들어, CCU 유도성의 만성 간 손상을 가진 래트 모델에서, DTI SSR182289가 투여 후 7주 경과하였을 때 간 섬유발생을 현저하게 감소시켰다(ref 24). LMWH 나드로파린(ref 25), 틴자파린(ref 25), 에녹사파린(ref 26), 및 달테파린 나트륨(ref 27)을 사용한 다른 연구에서도 유사한 관찰 결과를 얻었다. 예를 들어, 문헌 ([Duplantier, J. G., et al, 2004, Gut, 53: 1682-1687]; [Abdel-Salam, O. M., et al, 2005, Pharmacol Res, 51:59-67]; [Assy, N., et al, 2007, Dig Dis Sci, 52:1187-1193]; [Abe, W., et al, 2007, J Hepatol , 46:286-294])를 참조한다.
또 다른 일례로, DTI 멜라가트란은 큰 백색 돼지의 신장 이식 모델에서 허혈 재관류 손상을 현저하게 감소시켰다. 이를 통해 3개월째 신장 이식편의 생존은 크개 개선되었다. 예를 들어, 문헌 [Favreau, F., et al, 2010, Am J Transplant , 10:30-39]를 참조한다.
블레오마이신 유도성의 폐 섬유증 마우스 모델에서 다비가트란 에텍실레이트 치료법이 콜라겐 및 결합 조직 성장 인자의 생산을 비롯한, 폐 섬유아세포에서의 중요한 전구섬유화 이벤트를 감소시켰다는 것이 최근 연구를 통해 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 ([Silver, R. M., et al, 2010, Am . J. Respir . Crit . Care Med ., 181:A6780]; [Bogatkevich, G. S., et al, 2009, Arthritis Rheum , 60:3455-3464])를 참조한다.
상기 실험적 증거가 트롬빈고 섬유증 사이의 밀접한 관련성을 시사하며(ref 31), 트롬빈 억제제를 사용하는 섬유증에 대한 신규의 치료학적 기회를 제안한다(refs 32-34). 예를 들어, 문헌 ([Calvaruso, V., et al, 2008, Gut, 57:1722-1727]; [Chambers, R. C, 2008, Br J Pharmacol , 153 Suppl 1:S367-378]; [Chambers, R. C. & Laurent, G. J., 2002, Biochem Soc Trans , 30: 194-200]; [Howell, D. C, et al, 2001, Am J Pathol , 159: 1383-1395])를 참조한다.
알츠하이머병. 알츠하이머병 환자의 뇌 내피 세포에는 보다 더 높은 수준이 트롬빈이 존재한다는 것이 가장 최근의 연구를 통해 확인되었다. '정상적인' 트롬빈 수준은 CNS의 조절 기능과 연관되어 있는 반면, 뇌 중 트롬빈 축적은 독성을 띤다. 비록 PN-1 mRNA 수준에는 변함이 없지만, 신경 트롬빈 억제제 프로테아제인 넥신 1(PN-1: Protease Nexin 1)이 알츠하이머병 뇌에서는 현저하게 감소되어 있다는 것도 발견하게 되었다. 이러한 관찰 결과를 통해 일부 연구원들은 CNS 거주형 트롬빈을 감소시키는 것이 알츠하이머병(AD: Alzheimer's Disease) 치료에 유용할 것이라고 제안하게 되었다. 예를 들어, 문헌 ([Vaughan, P. J., et al, 1994, Brain Res, 668: 160-170]; [Yin, X., et al, 2010, Am J Pathol, 176:1600-1606]; [Akiyama, H., et al, 1992, Neurosci Lett, 146:152-154]).
다발성 경화증. 연구원들은 다발성 경화증(MS: Multiple Sclerosis)을 앓는 동물 모델에서 히루딘 치료가 질환의 중증도를 현저하게 개선시켰다는 것을 발견하게 되었다(ref 38). 예를 들어, 문헌 [Han, M. H., et al, 2008, Nature, 451: 1076-1081]을 참조한다. 헤파린(ref 39)(DTI)과, 또 다른 응고 억제제인 더마탄 술페이트(ref 40)로 치료한 후 유사한 결과를 얻었다. 예를 들어, 문헌 ([Chelmicka-Szorc, E. & Arnason, B. G., 1972, Arch Neurol, 27: 153-158]; [Inaba, Y., et al, 1999, Cell Immunol , 198:96-102])를 참조한다. 다른 증거를 통해 천연적으로 발생된 항트롬빈 III이 질환, 예컨대, 내독소혈증 및 다른 패혈증 관련 병증에서 소염 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [Wiedermann, C. J. & Romisch, J., 2002, Acta Med Austriaca, 29:89-92]를 참조한다. 천연적으로 발생된 트롬빈 억제제는 가정컨대, 계내에서 합성되고, CNS 염증에서 보호 역할을 한다. 그러므로, 치료학적 트롬빈 억제가 잠재성을 지닌 MS 치료법으로서 제안되었다. 예를 들어, 문헌 [Luo, W., et al., 2009, In: THROMBIN, Maragoudakis, M. E.; Tsopanoglou, N. E., Eds. Springer New York: 2009; pp 133-159]를 참조한다.
동통. 좌골 신경에 부분적인 병변을 가진 동통을 앓는 래트 모델에서, 경막내 투여된 히루딘이 7일 동안 신경병성 동통의 발생을 방해하였고, 동통 반응을 억제시켰다. 연구원들은 손상 후, 신경병성 동통은 트롬빈 생성에 의해 매개되고, 이는 결국 척수에서 PAR-1 수용체를 활성화시켰다는 것을 발견하게 되었다. 히루딘이 트롬빈 생성을 억제시켰고, 궁극적으로는 동통을 완화시켰다(refs 43, 44). 예를 들어, 문헌 ([Garcia, P. S., et al, 2010, Thromb Haemost, 103:1145-1151]; [Narita, M., et al, 2005, J Neurosci, 25:10000-10009]). 연구원들은 트롬빈 및 PAR이 응고 캐스캐이드의 일부분으로서만 관여하는 것이 아니라, 염증, 통각, 및 신경발달에 관여한다는 가설을 세웠다. 미개발된 약리학과 교차하는 DIT의 개발을 통해, 단점들이 문서상으로 입증되어 있는 아편계 및 NSAID와는 상이한 동통 치료제를 얻게 될 것이다. 예를 들어, [Garcia 2010, Id.]를 참조한다.
따라서, 추가 측면에서, 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 피험체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 피험체에게 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV) 또는 (V) 중 어느 것의 화합물, 본원 하기 표 A, B 또는 C 중 어느 것에 기재되어 있는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭, 또는 그의 약학 조성물을 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. "치료학상 유효량," "치료하는 데 효과적인 양," "예방하는 데 효과적인 양" 등의 용어는 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의가 추가하는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약학 제제(예를 들어, 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물)의 양을 의미한다.
본원에 개시된 방법에 유용한 화합물은 화학식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV) 및 (V)에 기재된 화합물, 및 본원 상기 표 A, 및 B에 기재되어 있는 화합물을 포함한다. 추가로, 본원에 개시된 방법에 유용한 화합물은 하기 표 C에 기재되어 있는 화합물을 포함한다. 표 C에서, 화합물을 표 A에 기술된 바와 같이 트롬빈의 프로테아제 활성 억제에 대해 검정하였다.
<표 C>
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041

일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 혈전성 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, 혈전성 질환 또는 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전색전증이다. 일부 실시양태에서, 혈전성 질환 또는 장애는 급성 관상동맥 증후군이다. 일부 실시양태에서, 혈전성 질환 또는 장애는 정맥 혈전색전증이다. 일부 실시양태에서, 혈전성 질환 또는 장애는 동맥 혈전색전증이다. 일부 실시양태에서, 혈전성 질환 또는 장애는 심장성 혈전색전증이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 섬유증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 동통, 또는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 섬유증이다. 섬유증을 고려하는 일부 실시양태에서, 본 방법은 만성 간 손상을 치료하는 것에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 허혈 재관류 손상이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 폐 섬유증이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 동통이다. 일부 실시양태에서, 동통은 신경병성 동통이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 제한기 소세포성 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신경아교종이다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 미세전이이다. 일부 실시양태에서, 미세전이는 혈액 또는 간의 미세전이이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐 전이이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립샘암이다.
또 다른 측면에서, 피험체에서 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 질환 또는 장애 예방을 필요로 하는 피험체에게 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV) 또는 (V) 중 어느 것의 화합물, 본원의 표 A, B 또는 C 중 어느 것에 기재되어 있는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭, 또는 그의 약학 조성물을 질환 또는 장애를 예방하는 데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 혈전성 장애이다. 일부 실시양태에서, 혈전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전색전증이다. 일부 실시양태에서, 혈전성 질환 또는 장애는 파종 혈관내 응고이다. 일부 실시양태에서, 혈전성 장애는 혈괴 혈전의 존재 또는 잠재적 형성을 포함한다.
상기 측면에 이외에 추가로, 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 섬유증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 동통, 또는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 동통이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.
V. 검정
당업계에 공지되어 있고, 본원에 기술된 다양한 방법에 의해 본원에 기술된 화합물을 다양한 단백질, 예를 들어, 트롬빈의 생물학적 활성, 예를 들어, 프로테아제 활성의 억제에 대하여 검정할 수 있다. 예를 들어, 상기 단백질, 예를 들어, 트롬빈의 프로테아제 활성은 발색 기질, 예를 들어, p-니트로아닐리드 펩티드 기질을 사용하여 모니터링될 수 있는데, 이러한 경우, p-니트로아닐리드 펩티드 기질은 가수분해시 p-니트로아닐리드를 유리시키고, 결국에는 색상을 변화시키며, 이러한 색상 변화 분광광도법으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Lottenberg, R, et al, 1983, Biochemica et Biophysica Acta, 752:539-557]을 참조한다. 따라서, 색상 변화는 분광광도계를 사용하여 예를 들어, 405 nm에서 모니터링함으로써 효소의 단백질분해 활성과 정비례하는 신호를 제공할 수 있다.
본원(예를 들어, 표 A)에 기록된 트롬빈 활성은 하기와 같이 수득하였다. 인간 트롬빈을 해마톨로직 테크놀로지스 인크.(Haematologic Technologies Inc.)로부터 입수하였다. 발색성 기질 S-2238을 디아파마(DiaPharma)로부터 입수하였다. 0.05 M 트리스(Tris)(pH 7.4), 0.015 M NaCl 및 0.01% PEG-8000을 함유하는 완충액 중에서 트롬빈을 검정하였다. 사용된 효소의 최종 농도는 트롬빈 3 nM이었다. 사용된 기질의 최종 농도는 트롬빈에 대한 S-2238 125 μM이었다. 모든 검정은 실온(RT: room temperature)하에 96 웰 마이크로타이터 플레이트 중에서 수행하였다. 효소 및 억제제를 10분 동안 미리 인큐베이션시킨 후, 기질을 첨가하고, 스펙트라맥스 플러스(SpectraMax Plus) 분광광도계(Molecular Devices)에서의 405 nm에서 판독하였다. 당업계에 공지된 바와 같이, 완충액 중 10.3배의 일련의 희석액으로서 테스트 화합물을 첨가함으로써 억제제의 IC50 값을 측정하였다. 기질 첨가 후 10분째 플레이트를 판독하였다. 당업계에 공지된 바와 같이, 화합물 농도에 대하여 억제율(%)을 플롯팅하고, 제한된 4가지 파라미터의 S자형 곡선으로 데이터를 피팅하여 IC50을 계산하였다.
VI . 약학 조성물
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV) 또는 (V) 중 어느 것의 화합물, 본원의 표 A, B 또는 C 중 어느 것에 기재되어 있는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 본원의 표 A에 기재되어 있는 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 본원의 표 B에 기재되어 있는 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 본원의 표 C에 기재되어 있는 것이다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본원에 기술된 화합물 상에서 발견되는 특정의 치환체에 따라, 상대적으로 비독성인 산성 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 한다. 본원에 개시된 화합물이 상대적으로 산성을 띠는 관능기를 포함할 경우, 순수하게, 또는 적합한 불활성 용매 중에서 중성 형태의 상기 화합물을 충분량의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염을 포함한다. 본원에 개시된 화합물이 상대적으로 염기성을 띠는 관능기를 포함할 경우, 순수하게, 또는 적합한 불활성 용매 중에서 중성 형태의 상기 화합물을 충분량의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예로는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 질산, 카르본산, 일수소카르본산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화 수소산, 또는 아인산 등으로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 상대적으로 비독성인 유기 산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄술폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 알기네이트 등, 및 유기 산의 염, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염 또한 포함한다(예를 들어, 문헌 [Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본원에 개시된 특정의 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 관능기, 둘 모두를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 예컨대, 약학적으로 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 고려되는 화합물은 상기 염을 포함한다. 그러한 염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 아미노 산, 예컨대, 글루탐산과의 염을 포함한다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
중성 형태의 화합물은 바람직하게는 종래 방식으로 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모체 화합물을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모체 형태는 특정의 물리적인 특성, 예컨대, 극성 용매 중에서의 용해도에 있어 각종의 염 형태와 다른 차이를 보인다.
염기성 또는 산성 기가 그의 구조내에 존재하는, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또한 본원에서 고려되는 화합물의 범주 내에 포함된다. 예컨대, -NHSO3H, -COOH 및 -P(O)(OH)2와 같은 산성 치환체가 존재할 경우, 제형으로서 사용될 수 있는 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 염 등이 형성될 수 있다. 염기성 기, 예컨대, 아미노 또는 염기성 헤테로아릴 라디칼, 또는 피리딜 및 산성 염, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 아세테이트, 말레에이트, 파모에이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등이 제형으로서 사용될 수 있다.
또한, R-COOH가 존재하는 실시양태에서, 지속 방출형 또는 프로드럭 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위하여 약학적으로 허용되는 에스테르, 예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 피발로일옥시메틸 등, 및 당업계에 공지된 에스테르가 사용될 수 있다.
A. 제제화
본원에 개시된 화합물은 매우 다양한 경구용, 비경구용, 및 국소용 제형으로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 화합물은 주사에 의해(예를 들어, 정맥내로, 근육내로, 피부내로, 피하로, 십이지장내로 또는 복강내로) 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들어, 비내로 투여될 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 경피적으로 투여될 수 있다. 다중 투여 경로(예를 들어, 근육내, 경구, 경피적)를 사용하여 본원에 개시된 화합물을 투여할 수 있다는 것 또한 구상된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 정제, 수성 또는 오일성 현탁제, 로젠지, 트로키, 분제, 과립제, 에멀젼, 캡슐제, 시럽제, 또는 엘릭시르제로서 경구적으로 투여될 수 있다. 경구용 조성물은 약학 우수하고, 맛이 좋은 제제의 제조를 위해 감미제, 향미제, 착색제, 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물 또한 제공한다.
일부 실시양태에서, 정제는 정제 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 작용 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, (1) 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 인산나트륨; (2) 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분 또는 알긴산; (3) 결합제, 예컨대, 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및 (4) 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 이러한 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간 동안에 걸쳐 지속적으로 작용할 수 있도록 하기 위해, 공지된 기법으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 코팅은 또한 미국 특허 번호에 기술된 기법을 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시된 화합물로부터 약학 조성물을 제조하는 경우, 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제, 및 분산형 과립제를 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 결합제, 방부제, 정제, 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
유리 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭, 대사산물, 유사체, 유도체, 용매화물, 또는 염 형태의 본원에 개시된 화합물이 생체내 적용을 위해, 시간 경과에 따른 점진적 관류에 의해 또는 주사에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 정맥내로, 복강내로, 근육내로, 피하로, 강내로, 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 시험관내 연구를 위해, 화합물을 생물학상 허용되는 적절한 완충액 중에 첨가하거나 용해시키고, 세포 또는 조직에 첨가할 수 있다.
분제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 혼합물 중 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분을, 필요한 결합 특성을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합한 후, 원하는 형성 및 크기로 압착시킨다.
분제 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 융점이 낮은 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"라는 용어는 담체로서 캡슐화제 물질을 사용함으로써, 그 안의 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 그러한 담체없이 담체에 둘러싸여 있고, 이로써 그와 함께 공동으로 존재하는 것인 캡슐제를 제공하는 것인, 활성 화합물의 제제를 포함하는 것으로 한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분제, 캡슐제, 환제, 카세제, 및 로젠지가 경구 투여용으로 적합한 고체 제형으로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하는 경우, 융점이 낮은 왁스, 예컨대, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 예를 들어, 교반하여 활성 성분을 그 안에 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
액체 형태의 제제로는 액제, 현탁제, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 액제를 포함한다. 비경구용 주사를 위해, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 액제로 제제화될 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나, 그를 원하는 경우, 본원에 개시된 화합물에 대해 특이 적합한 혼합물은 주사용 멸균 액제, 바람직하게는 오일성 또는 수성 액제 뿐만 아니라, 현탁제, 에멀젼, 또는 임플란트(좌제 포함)이다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체로는 덱스트로스 수용액, 염수, 순수, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩유, 참깨유, 폴리옥시에틸렌 블록 중합체 등을 포함한다. 앰플이 편리한 단위 제형이다. 본원에 개시된 화합물은 또한 리포좀 내로 혼입될 수 있거나, 경피용 펌프 또는 패취를 통해 투여될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 약학 혼합물은 예를 들어, 문헌 ([PHARMACEUTICAL SCIENCES(17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA)] 및 WO 96/05309)(상기 두 문헌 모두의 교시는 본원에 참고로 포함된다)에 기술된 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비경구 투여용 제제로는 멸균 수성 또는 비수성 액제, 현탁제, 및 에멀젼을 포함한다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대, 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트가 있다. 수성 담체는 물, 알콜/수성 용액, 에멀젼, 또는 현탁액(염수 및 완충처리된 매질 포함)을 포함한다. 비경구용 비히클로는 염화나트륨 용액, 링커 덱스트로스(Ringer's dextrose), 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함한다. 락테이트된 링커 정맥내 비히클은 체액 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예컨대, 링커 덱스트로스 기반한 것) 등을 포함한다. 방부제 및 다른 첨가제, 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 성장 인자 및 불활성 기체 등도 또한 존재할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 액제는 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 원하는 대로 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁제는 점성 물질, 예컨대, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 고지된 현탁화제와 함께 물 중에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 사용직전에 액체 형태의 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태의 제제 또한 포함한다. 그러한 액체 형태의 것으로는 액제, 현탁제, 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 제형 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 제형은 바이알 또는 앰플 중 패키지가 이산량의 제제를 함유하는 것인 패킹된 제제, 예컨대, 패킷된 정제, 캡슐제, 및 분제일 수 있다. 또한, 단위 제형은 캡슐제, 정제, 카세제, 또는 로젠지 단독의 것일 수 있거나, 또는 적절한 개수의 상기 중 임의의 것이 패킹된 형태로 존재하는 것일 수 있다.
단위 용량 제제에서 활성 성분의 양은 특정 적용 및 활성 성분의 효능에 따라 달라질 수 있거나, 0.1 mg 내지 10,000 mg, 더욱 전형적으로, 1.0 mg 내지 1,000 mg, 가장 전형적으로 10 mg 내지 500 mg으로 조정될 수 있다. 원하는 경우, 조성물은 또한 화합성을 띠는 다른 치료학상 제제를 함유할 수 있다.
일부 화합물의 가용성은 물 중에서 제한되어 있을 수 있는 바, 조성물 중 계면활성제 또는 다른 적절한 공용매가 필요할 수 있다. 그러한 공용매로는 폴리소르베이트 20, 60, 및 80; 플루로닉(Pluronic) F-68, F-84, 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 피마자유를 포함한다. 그러한 공용매는 전형적으로 약 0.01중량% 내지 약 2중량% 사이의 수준으로 사용된다.
제제를 분배할 때 가변성을 감소시키기 위해, 현탁제 또는 에멀젼 형태의 제제의 성분들의 물리적인 분리를 감소시키기 위해, 및/또는 다르게는 제제를 개선시키기 위해 단순 수성 액제의 것보다 큰 점도가 바람직할 수 있다. 그러한 점도 빌딩제로는 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스, 콘드로이틴 술페이트 및 그의 염, 히알루론산 및 그의 염, 및 상기 것들의 조합을 포함한다. 그러한 제제는 전형적으로 약 0.01중량% 내지 약 2중량% 사이의 수준으로 사용된다.
본원에 개시된 조성물은 추가로 지속 방출 및/또는 편안함을 위한 성분을 포함할 수 있다. 그러한 성분으로는 고분자, 음이온 점액의 태성(mucomimetic) 중합체, 겔화 다당류, 및 미분된 약물 담체 기질을 포함한다. 이러한 성분들은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 상세히 설명되어 있다. 상기 특허들은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
지금까지는 (말초 및 관상 혈관 질환 치료를 포함하나, 이에 한정되지 않는) 상처 치유를 호전시키고, 조직 수복을 매개하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 따라, 유리 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭, 대사산물, 유사체, 유도체, 용매화물, 또는 염 형태의 본원에 개시된 화합물을 사용하여 상처가 있거나, 조직 수복이 필요한 피험체를 상처 및 손상된 조직 부위에서 치료하거나, 또는 전신 치료한다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 바, "치료하는," "치료" 등의 용어는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻을 수 있도록 피험체, 조직, 또는 세포에 영향을 미치는 것을 의미한다. 질환 또는 장애 또는 그의 징후 또는 증상을 완전하게 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 효과는 예방적인 것일 수 있고/거나, 장애 및/또는 그에 기인하는 유해한 효과를 부분적으로 또는 완전하게 치유한다는 점에서 치료적인 것일 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "치료하는"은 척추동물, 포유동물, 특히 인간에서 질환 또는 장애에 대한 임의의 치료법, 또는 예방법을 포함하고, (a) 질환 또는 장애에 대한 소인은 가지고 있을 수 있지만, 아직 그를 앓는 것으로 진단받지는 않은 피험체에서 질환 또는 장애가 발병되지 못하도록 예방하는 것; (b) 질환 또는 장애를 억제시키는 것, 즉, 그의 발병을 중단시키는 것; 또는 (c) 질환 또는 장애를 완화 또는 호전시키는 것, 즉, 질환 또는 장애의 퇴행을 일으키는 것을 포함한다.
혈전증을 비롯한, 질환 및 장애를 호전시키는 데 유용한 다양한 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 혈전성 장애이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전색전증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 동통이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 한 실시양태에 따른 약학 조성물은 담체, 부형제, 및 첨가제 또는 보조제를 사용하여 피험체에게 투여하기에 적합한, 유리 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭, 대사산물, 유사체, 유도체, 용매화물, 또는 염 형태의 본원에 개시된 화합물을 단독으로 또는 다른 약학 제제와 함께 제제화함으로써 제조된다. 빈번하게 사용되는 담체 또는 보조제로는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만닛톨 및 다른 당, 탈크, 우유 단백질, 젤라틴, 전분, 비타민, 셀룰로스 및 그의 유도체, 동물 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예컨대, 멸균수, 알콜, 글리세롤, 및 다가 알콜을 포함한다. 정맥내 비히클로는 체액 및 영양 보충제를 포함한다.
방부제로는 항미생물제, 항산화제, 킬레이팅제 및 불활성 기체를 포함한다. 다른 약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들어, 문헌 ([Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed. Easton: Mack Publishing Co. , 1405-1412, 1461-1487(1975)] 및 [The National Formulary XIV., 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association(1975)])(상기 문헌은 그 내용이 본원에 참고로 포함된다)에 기술된 바와 같은, 수용액, 비독성 부형제(염 포함), 방부제, 완충액 등을 포함한다. 약학 조성물의 다양한 성분들의 pH 및 정확한 농도는 당업계의 통상의 기술에 따라 조정된다. 예를 들어, 문헌 [Goodman and Gilman(eds.), 1990, THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS(7th ed.)]를 참조한다.
약학 조성물은 바람직하게는 용량 단위로 제조되고, 투여된다. 고체 용량 단위는 정제, 캡슐제, 및 좌제이다. 피험체 치료를 위해, 화합물의 활성, 투여 방식, 질환 또는 장애의 성질 및 중증도, 피험체의 연령 및 체중에 따라, 상이한 1일 용량이 사용될 수 있다.
그러나, 특정 환경하에서는 그보다 고용량 또는 저용량인 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 개별 용량 단위 형태로 또는 수개의 보다 소용량의 단위 형태로 단일 투여, 및 특정의 간격을 두고 세분화된 용량을 다중 투여하는 투여, 이 둘 모두에 의해 투여될 수 있다. 본원에서
본원에서 고려되는 약학 조성물은 치료학상 유효량으로 국소적으로 또는 전신 투여될 수 있다. 상기 사용에 효과적인 양도 물론 질환 또는 장애의 중증도 및 피험체의 체중 및 일반적인 건강 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 시험관내에서 사용되는 투여량이 약학 조성물의 계내 투여에 유용한 양에 관한 유용한 가이던스를 제공할 수 있으며, 동물 모델은 특정 장애 치료에 효과적인 투여량을 결정하는 데 사용될 수 있다.
다양한 고려 사항은 예를 들어, 문헌 ([Langer, 1990, Science, 249: 1527]; [Goodman and Gilman's(eds.), 1990, Id .])(상기 문헌 각각은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. 활성 약학 제제의 비경구 투여를 위한 투여량은 비경구 투여량에 적절한 전환 계수를 곱하여 경구 투여를 위한 상응하는 투여량으로 환산시킬 수 있다. 일반 적용에 관하여, 비경구 투여량(mg/㎡) x 1.8 = 상응하는 경구 투여량(밀리그램("mg"))이다. 종양학적 적용에 관하여, 비경구 투여량(mg/㎡) x 1.6 = 상응하는 경구 투여량(mg)이다. 평균 성인의 체중은 약 70 kg이다. 예를 들어, 문헌 [Miller-Keane, 1992, ENCYCLOPEDIA & DICTIONARY OF MEDICINE, NURSING & ALLIED HEALTH, 5th Ed., (W. B. Saunders Co.), pp. 1708 and 1651]을 참조한다.
경구적 사용을 위해 본원에 개시된 화합물이 투여되는 방법은 예를 들어, 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 함께 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제로, 또는 활성 성분이 공용매 혼합물, 예컨대, 트윈-20(Tween-20) 함유 PEG 400과 함께 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐제로 수행될 것이다. 본원에 개시된 화합물은 또한 멸균 주사용 수성 또는 유지성 액제 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 일반적으로 정맥내로 또는 매 3-12시간 마다 투여되는 0.1 ug 내지 20 mg/kg의 경구 용량으로 투여될 수 있다.
경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 함께 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제 형태일 수 있다. 이는 또한 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 함께 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐제형태일 수 있다.
수성 현탁제는 보통 수성 현탁제 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 (1) 현탁화제, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; (2) (a) 천연적으로 발생된 파스파티드, 예컨대, 렉시틴; (b) 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; (c) 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀; (d) 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 (e) 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는, 분산제 또는 습윤제일 수 있다.
약학 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁제는 상기에서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 액제와 같이, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 액제 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링커액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한, 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대, 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본원에 개시된 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은, 일반 온도에서는 고체이지만, 직장 온도에서 액체이며, 이로써 직장에서 융용되어 약물을 방출하는 것인 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본원에 개시된 방법에 사용되는 본원에 개시된 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대, 소형 단층 소포, 대형 단층 소포, 및 다층 소포 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소용으로는 본원에 개시된 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 젤리, 액제, 또는 현탁제 등이 사용된다.
추가로, 본원에 개시된 화합물 중 일부는 물 또는 일반 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 그러한 용매화물이 본원에서 고려되는 방법의 범주 내에 포함된다.
B. 유효 투여량
본원에서 제공하는 약학 조성물은 활성 성분이 치료학상 유효량으로, 즉, 그가 의도하는 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제량은 특히 치료되는 병증에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 혈전증을 치료하는 방법에서 투여되는 경우, 상기 조성물은 (예를 들어, 혈전증의 정도를 감소시키는 것과 같은) 원하는 결과를 얻는 데 효과적인 양으로 활성 성분을 함유할 것이다.
화합물의 투여량 및 빈도(단일 또는 다중 투약)는 투여 경로를 비롯한 다양한 인자; 수혜자의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량지수, 및 섭식; 치료되는 질환(예를 들어, 트롬빈 억제에 대해 반응성인 질환)의 증상의 성질 및 정도; 다른 질환 또는 건강과 관련된 다른 문제의 존재 여부; 동시 진행되는 치료법의 종류; 및 임의의 질환 또는 치료 요법으로부터의 합병증에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료 요법이 본원에 개시된 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 화합물의 경우, 치료학상 유효량은 처음에는 당업계에 공지된 다양한 기법들로부터, 예를 들어, 트롬빈 억제에 대한 생화학적 특징 규명, 세포 배양 검정법 등으로부터 측정될 수 있다. 표적 농도는 예를 들어, 기술된 방법을 사용하여 측정되는 트롬빈 효소 활성을 감소시킬 수 있는 활성 화합물(들)의 농도가 될 것이다.
인간에서 사용되는 치료학상 유효량이 동물 모델로부터 측정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 인간에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 얻도록 제제화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 상기 기술된 바와 같이, 트롬빈 억제를 모니터링하고, 상기 투여량을 위아래로 조정함으로써 조정될 수 있다.
투여량은 환자의 요건 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본원에 기술된 방법과 관련하여 환자에게 투여되는 용량은 시간 경과에 따라 환자에서 유익한 치료학적 반응을 일으키는 데 충분하여야 한다. 용량의 크기 또한 임의의 유해한 부작용의 존재 여부, 성질, 및 정도에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다는 적은 보다 소량의 투여량으로 개시된다. 이후, 일정 환경하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증분시킴으로써 투여량을 증가시킨다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 0.001% w/v 내지 10% w/v이다. 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 0.1% w/v 내지 5% w/v이다.
치료되는 특정의 임상적 적응증에 대해 효과적인 수준으로 투여되는 화합물을 제공할 수 있도록 개별적으로 투여량 및 투여 간격은 조정될 수 있다. 이는 개체의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료학적 요법을 제공할 것이다.
본원에서 제공하는 교시를 이용하여, 어떤 상당한 독성도 유발하지는 않지만, 특정의 환자가 나타내는 임상적 증상을 치료하는 데에는 전반적으로 효과적인 유효한 예방학적 또는 치료학적 치료 요법을 계획할 수 있다. 이러한 계획은 예컨대, 화합물의 효능, 상대적인 생체이용률, 환자의 체중, 유해한 부작용의 존재 여부 및 중증도, 바람직한 투여 모드, 및 선택된 제제의 독성 프로파일과 같은 인자를 고려함으로써 주의하여 활성 화합물을 선택하는 것을 포함하여야 한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 바, 본원에 개시된 화합물의 투여량 수준은 예를 들어, 체중이 70 kg인 평균 성인의 경우, 체중 1 kg당 대략 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 20 mg이고, 바람직한 투여량 범위는 하루에 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg(하루에 환자당 약 0.7 mg 내지 약 1.4 mg)이다. 단일 투여량을 제조하는 데 담체 물질과 함께 조합될 수 있는 본원에 개시된 화합물의 양은 치료되는 호스트 및 특정의 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 경구 투여용 제제는, 총 조성물의 약 5% 내지 95%로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 약 5 ug 내지 1 g의 본원에 개시된 화합물을 함유할 수 있다. 단위 제형은 일반적으로 본원에 개시된 화합물을 약 0.1 mg 내지 500 mg 사이로 함유할 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 섭식, 투여 시간, 투여 경로, 배출률, 약물 조합 및 요법을 받고 있는 중인 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다.
C. 독성
특정 화합물에 대한 독성과 치료학적 효과 사이의 비가 특정 화합물의 치료 지수이며, 이는 LD50(집단의 50%에게 치명적인 효과적인 화합물의 양)과 ED50(집단의 50%에서 효과적인 화합물의 양) 사이의 비로 표현될 수 있다. 치료 지수가 높은 화합물이 바람직하다. 시험관내 검정법, 세포 배양 검정법 및/또는 동물 연구로부터 얻은 지수 데이터를 사용하여 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제제화할 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성은 거의 없거나, 전혀 없이 ED50을 포함하는 혈장 농도 범위 내에 포함되어 있다. 투여량은 사용되는 제형, 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975]를 참조한다. 정확한 제제, 투여 경로, 및 투여량은 환자의 상태와, 화합물이 사용되는 특정 방법에 비추어 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다. 시험관내 제제화를 위해, 정확한 제제, 및 투여량은 환자의 상태와, 화합물이 사용되는 특정 방법에 비추어 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다.
VII . 실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하고자 하는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에서 사용된 약어는 달리 언급되지 않는 한, 당업계에서 그가 지닌 통상적 의미를 가진다. 구체적인 약어는 하기를 포함한다: Å = 옹스트롬; Ac2O = 아세트산 무수물; AcOH = 아세트산; aq = 수성; Bt = 벤조트리아졸; BOC = N-tert-부톡시카르보닐; br = 광범위; t-BuOH = tert-부탄올; ℃ = 섭씨도; d = 이중선; DABCO = 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄; DCE = 1,2-디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; dd = 이중 이중선; DIEA = 디에틸이소프로필아민; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭시드; δ = 화학적 이동(달리 명시되지 않는 한, ppm으로 표시); EDCI = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; eq = 당량; Et2O = 디에틸 에테르; Et3N = 트리에틸아민; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; g = 그램; h(또는 hr) = 시간; HOBt = 히드록시벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; Hz = 헤르츠; IC50 = 50% 억제에서의 억제 농도; J = 커플링 상수(달리 명시되지 않는 한, Hz로 표시); LC = 액체 크로마토그래피; LHMDS = 리튬 헥사메틸디실라지드; m = 다중선; M = 몰랄; [M+H]+ = 모체 질량 스펙트럼 피크 플러스 H+; MS = 질량 스펙트럼; ms = 분자체; MP = 융점; Me2NH = 디메틸아민; MeOH = 메탄올; mg = 밀리그램; mL = 밀리리터; mM = 밀리몰랄; mmol = 밀리몰; min = 분; ㎕ = 마이크로리터; μM = 마이크로몰랄; ng = 나노그램; nM = 나노몰랄; NMR = 핵자기공명; ppm = 백만분율; q = 사중선; Rf = 체류 인자; RT = 실온; s = 단일선; t = 삼중선; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; TLC = 박층 크로마토그래피.
실시예 1 - Cmpd 1 제조
일반 반응식 (I). 본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식이 하기 일반 반응식 (I)에 개시되어 있다(여기서, 일반 반응식 (I)에서 "Ar"이라는 용어는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 지칭하고, "R1" 및 "R2"라는 용어는 상기 정의된 바와 같다).
일반 반응식 (I)
Figure pct00042
Cmpd 1의 합성은 하기 일반 방법 1에 따라 진행되었다.
일반 방법 1
Figure pct00043
물(30 mL) 중 니코틴산(9.9 g, 80.9 mmol) 용액을 진한 H2SO4(8.8 mL, 162 mmol) 중의 미리 교반된 아미노구아니딘 술페이트(10 g, 73.5 mmol) 혼합물에 천천히 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 72 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 포화 수성 K2CO3(30 mL)으로 중화시키고, 생성된 고체를 여과하였다. 잔류물을 물(2 x 30 mL), Et2O(2 x 30 mL)로 세척하고, 진공 건조시켜 회백색 고체로서 Cmpd 1(4.6 g, 39%)을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 2 - Cmpd 2의 제조
Figure pct00045
일반 방법 1에 따라 Cmpd 2(8.5 g, 46%)를 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 3 - Cmpd 3의 제조
Figure pct00047
일반 방법 1에 따라 Cmpd 3(12 g, 67%)을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 4 - Cmpd 4의 제조
Cmpd 4의 합성은 하기 일반 방법 2의 방법에 따라 진행되었다.
일반 방법 2
Figure pct00049
4-플루오로벤즈알데히드(3.1 g, 24.8 mmol, 2 eq) 및 분자체(4 Å 분말)를 RT에서 EtOH(20 mL) 중 Cmpd 1(2 g, 12.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 8 h 동안 환류시켰다. 이어서, 0℃에서 촉매량의 AcOH, NaCNBH3(1.6 g, 24.8 mmol, 2 eq)을 첨가하고, RT에서 15 h 동안 교반하였다. 용매를 증류 분리시키고, 잔류물을 EtOAc(200 mL)에 용해시키고, 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과시켜 무기 물질을 제거하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3(2 x 20 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 화합물을, 용리제로서 0-10% MeOH-CHCl3의 용매 구배를 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 4(1.7 g, 51%)를 수득하였다
Figure pct00050
실시예 5 - 중간체 1의 제조
Figure pct00051
일반 방법 2에 따라 중간체 1(80 mg)을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 6 - 중간체 2의 제조
Figure pct00053
일반 방법 2에 따라 중간체 2(75 mg)를 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 7 - 중간체 3의 제조
Figure pct00055
일반 방법 2에 따라 중간체 3(180 mg)을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 8 - Cmpd 5의 제조
Figure pct00057
일반 방법 2에 따라 Cmpd 5(2.8 g, 60%)를 수득하였다. MS: 252 [M + H]+; MP: 226-228℃; TLC: CHCl3 중 10% MeOH: Rf: 0.30.
실시예 9 - Cmpd 6의 제조
Figure pct00058
일반 방법 2에 따라 Cmpd 6(1.6 g, 48%)을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 10 - 중간체 4의 제조 4
Figure pct00060
일반 방법 2에 따라 중간체 4(1.4 g, 42%)를 수득하였다. MS: 270 [M + H]+; TLC: CHCl3 중 10% MeOH: Rf: 0.25.
실시예 11 - 중간체 5의 제조
Figure pct00061
일반 방법 2에 따라 중간체 5(1.3 g, 38%)를 수득하였다. MS: 282 [M + H]+; TLC: CHCl3 중 10% MeOH: Rf: 0.30.
실시예 12 - Cmpd 7의 제조
Cmpd 7의 합성은 하기 일반 방법 3에 따라 진행되었다.
일반 방법 3
Figure pct00062
프로피오닐 클로라이드(39 ㎕, 0.44 mmol, 1.2 eq)를 RT에서 트리에틸아민(3 mL) 중 Cmpd 4(100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 용리제로서 0-30% EtOAc-헥산 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 7(40 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 13 - Cmpd 8의 제조
Figure pct00064
일반 방법 3에 따라 Cmpd 8(50 mg, 51 %)을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 14 - Cmpd 9의 제조
Figure pct00066
일반 방법 3에 Cmpd 9(35 mg, 38%)를 따라 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 15 - Cmpd 10의 제조
Figure pct00068
일반 방법 3에 Cmpd 10(25 mg, 20%)을 따라 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 16 - Cmpd 11의 제조
Figure pct00070
일반 방법 3에 Cmpd 11(48 mg, 35%)을 따라 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 17 - Cmpd 12의 제조
Figure pct00072
일반 방법 3에 따라 Cmpd 12(25 mg, 16%)를 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 18 - Cmpd 13의 제조
Figure pct00074
일반 방법 3에 따라 Cmpd 13(40 mg, 28%)을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 19 - Cmpd 14의 제조
Figure pct00076
일반 방법 3에 따라 Cmpd 14(48 mg, 46%)를 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 20 - Cmpd 15의 제조
Figure pct00078
일반 방법 3에 따라 Cmpd 15(20 mg, 14%)를 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 21 - Cmpd 16의 제조
Figure pct00080
일반 방법 3에 따라 Cmpd 16(35 mg, 36%)을 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 22 - Cmpd 17의 제조
Cmpd 17의 합성은 하기 일반 방법 4에 따라 진행되었다.
일반 방법 4
Figure pct00082
건식 DMF(2 mL) 중 Cmpd 4(100 mg, 0.37 mmol)의 용액을 RT에서 DMF(3 mL) 중 모르폴린카르보닐 클로라이드(86 ㎕, 0.74 mmol, 2 eq), DABCO(124 mg, 1.11 mmol, 3 eq)의 용액에 첨가하고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 x 5 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 용리제로서 0-50% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 17(33 mg, 23%)을 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 23 - Cmpd 18의 제조[일반 방법 5]
Cmpd 18의 합성은 하기 일반 방법 5에 따라 진행되었다.
일반 방법 5
Figure pct00084
2-플루오로페닐 이소시아네이트(29 ㎕, 0.26 mmol, 0.7 eq)를 0℃에서 DMF(5 mL) 중 Cmpd 4(100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하고 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 x 5 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 용리제로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 18(60 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 24 - Cmpd 19의 제조
Figure pct00086
건식 THF(5 mL) 중 Cmpd 4(200 mg, 0.74 mmol)의 용액을 0℃에서 THF(3 mL) 중 트리포스겐(100 mg, 0.37 mmol, 0.5 eq)의 용액을 첨가하고 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 메틸아민(2.47 mL, THF 중 3 M 용액, 7.43 mmol, 10 eq)을 첨가하고, 반응 베쓸을 시링하고, RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(2 x 30 mL), 포화 수성 NaHCO3(20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 용리제로서 0-50% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 19(70 mg, 34%)를 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 25 - Cmpd 20의 제조
Figure pct00088
일반 방법 3에 따라 Cmpd 20(44 mg, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 26 - Cmpd 21의 제조
일반 반응식 ( II ). 본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식이 하기 일반 반응식 (II)에 개시되어 있다 (여기서, 일반 반응식 (II)에서 "X"라는 용어는 할로겐, 예를 들어, CI, Br을 지칭하고, "염기"는 당업계에 공지된 염기, 예를 들어, 예를 들어, K2CO3, Et3N 등이고, "R"은 본원에 개시된 치환체, 예를 들어, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다).
일반 반응식 ( II )
Figure pct00090
Cmpd 21의 합성은 하기 일반 방법 6에 따라 진행되었다.
일반 방법 6
Figure pct00091
2-브로모아세토페논(44 mg, 0.22 mmol)을 RT에서 DMF(4 mL) 중 Cmpd 4(100 mg, 0.37 mmol), K2CO3(102 mg, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하고, 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을물(2 x 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 용리제로서 0-5% MeOH/CHCl3의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 21(25 mg, 17%)을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 27 - Cmpd 22의 제조
Cmpd 22 유형의 화합물을 제조하는 데 유용한 반응식을 하기 반응식 (1)에 제공한다.
반응식 (1)
Figure pct00093
중간체 6 및 Cmpd 22의 제조에 관한 상세한 설명에 따라 진행하였다.
중간체 6의 제조
Figure pct00094
0℃에서 페닐아세트알데히드(0.29 mL, 2.48 mmol, 2 eq), 분자체(4 Å 분말), AcOH(0.1 mL, 2.48 mmol, 2 eq), 및 Na(OAc)3BH(655 mg, 7.71 mmol, 6.2 eq)를 DCE(10 mL) 중 Cmpd 1(200 mg, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하고, RT에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 증류 분리시키고, 잔류물을 EtOAc(150 mL)로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(50 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 6(220 mg)을 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용하였다. TLC: CHCl3 중 10% MeOH: Rf: 0.40.
Cmpd 22의 제조
Figure pct00095
일반 방법 3에 따라 Cmpd 22(13 mg, 5%)를 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 28 - Cmpd 23의 제조
Cmpd 23 유형의 화합물을 제조하는 데 유용한 반응식을 하기 반응식 (2)에 제공한다.
반응식 (2)
Figure pct00097
중간체 7-9 및 Cmpd 23의 제조에 관한 상세한 설명에 따라 진행하였다.
중간체 7의 제조
Figure pct00098
2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈(4.5 g, 22.9 mmol), 모르폴린(2.0 g, 22.9 mmol) 및 K2CO3(6.34 g, 45.9 mmol, 2 eq)의 혼합물을 120℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 용리제로서 0-50% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 중간체 7(2.6 g, 56%)을 수득하였다.
Figure pct00099
중간체 8의 제조
Figure pct00100
진한 수성 HCl(4 mL)에 용해된 중간체 7(600 mg, 2.95 mmol)의 용액을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)을 사용하여 알칼리성(pH ~10)으로 만들고, 생성된 용액을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(50 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 조 중간체 8(340 mg)을 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용하였다. TLC: 헥산 중 60% EtOAc: Rf: 0.30.
중간체 9의 제조
Figure pct00101
중간체 8(320 mg, 2.48 mmol, 2 eq) 및 분자체(4 Å 분말)를 -20℃에서 MeOH(10 mL) 중 Cmpd 1(200 mg, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 RT에서 교반하였다. 16 h 경과 후, 0℃에서 AcOH(1 mL) 및 NaCNBH3(156 mg, 2.48 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(75 mL)에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 무기 물질을 제거하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3(2 x 10 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 용리제로서 0-80% EtOAc-헥산의 용매 구배를 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 9(210 mg)를 수득하였다. TLC: CHCl3 중 10% MeOH: Rf: 0.40.
Cmpd 23의 제조
Figure pct00102
일반 방법 3에 따라 Cmpd 23(10 mg, 4%)을 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 29 - Cmpd 24의 제조
Cmpd 24 유형의 화합물을 제조하는 데 유용한 반응식을 하기 반응식 (3)에 제공한다.
반응식 (3)
Figure pct00104
중간체 10-13 및 Cmpd 24의 제조에 관한 상세한 설명에 따라 진행하였다.
중간체 10의 제조
Figure pct00105
0℃에서 아세톤(5 mL) 중 브롬화시안(1.3 g, 12.6 mmol)의 용액을 EtOH(50 mL) 중 벤조트리아졸(3 g, 25.2 mmol, 2 eq)의 혼합물에 천천히 소량씩 첨가한 후, 10% 수성 NaOH(6 mL, 12.6 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 고체 형성된 것이 관찰되었다. 고체를 여과하고, 냉 EtOH로 세척하였다. 생성된 물질을 벤젠으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 중간체 10(2.2 g, 33%)을 수득하였다.
Figure pct00106
중간체 11의 제조
Figure pct00107
디메틸아민(1.59 mL, 7.60 mmol, 1 eq)을 RT에서 THF(30 mL) 중 중간체 10(2 g, 7.60 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 h 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시켰다. 유기층을 10% Na2CO3(3 X 5 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 옅은 황색 액체로서 중간체 11(1.2 g, 71%)을 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00108
중간체 12의 제조
Figure pct00109
0℃에서 옥살릴 클로라이드(2 mL, 23.3 mmol, 1.4 eq)를 DCM 중 니코틴산(2 g, 16.3 mmol) 용액에 첨가한 후, 촉매량의 DMF(0.5 mL)를 첨가하고, RT에서 5 h 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 황색 고체로서 니코틴산클로라이드를 수득하였다. 이어서, 0℃에서 니코틴산 클로라이드(1.1 g, 7.93 mmol, 1.5 eq)를 CHCl3(30 mL) 중 중간체 11(1 g, 5.29 mmol)의 용액에 첨가한 후, Et3N(0.7 mL, 5.29 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 h 동안 교반하면서, RT로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 CHCl3(20 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 화합물을 용리제로서 0-50% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 중간체 12(900 mg, 60%)를 수득하였다. MS: 295 [M + H]+; TLC: DCM 중 50% EtOAc: Rf: 0.40.
중간체 13의 제조
Figure pct00110
히드라진 수화물(5 mL)을 RT에서 클로로포름(20 mL) 중 중간체 12(900 mg, 25.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 과량의 CHCl3(20 mL)으로 희석하였다. 이어서, 유기층을 물(15 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 용리제로서 0-50% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 진한 갈색 덩어리로서 중간체 13(150 mg)을 수득하였다. MS: 190 [M + H]+; TLC: CHCl3 중 10% MeOH: Rf: 0.30.
Cmpd 24의 제조
Figure pct00111
일반 방법 3에 따라 Cmpd 24(13 mg, 6%)를 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 30 - 트리아졸릴 환 형성
트리아졸릴 환 형성을 포함하는 일반 화학 반응식을 하기 일반 반응식 (III)에 제공한다(여기서, "Ar," "R1" 및 "R2"는 실시예 1에 정의된 바와 같다).
일반 반응식 ( III )
Figure pct00113
실시예 31 - Cmpd 25의 제조
Cmpd 25의 합성은 하기 일반 방법 7에 따라 진행되었다.
일반 방법 7
2-푸로일 클로라이드(7.9 mL, 75.2 mmol)를 0℃에서 피리딘(50 mL) 중 아미노구아니딘 술페이트(10 g, 75.2 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT에서 14 h 동안 교반시킨 후, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 중화시키고, t-BuOH(3 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 물(150 mL)에 용해시키고, 100℃에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc(5 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체로서 Cmpd 25(3.5 g, 31%)를 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 32 - 중간체 14의 제조
Figure pct00116
일반 방법 7에 따라 조 중간체 14(2.2 g)를 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 33 - 중간체 15의 제조
Figure pct00118
일반 방법 2에 따라 중간체 15(350 mg, 25%)를 수득하였다. MS: 259 [M + H]+; TLC: CHCl3 중 10% MeOH: Rf: 0.25.
실시예 34 - 중간체 16의 제조
Figure pct00119
일반 방법 2에 따라 중간체 16(500 mg, 38%)을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 35 - Cmpd 26의 제조
Figure pct00121
일반 방법 3에 따라 Cmpd 26(20 mg, 17%)을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 36 - Cmpd 27의 제조
Figure pct00123
일반 방법 3에 따라 Cmpd 27(25 mg, 21%)을 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 37 - Cmpd 28의 제조
Cmpd 28 유형의 화합물 형성을 위한 일반 화학 반응식을 하기 일반 반응식 (IV)에 제공한다(여기서, "Ar," "R1" 및 "R2"는 실시예 1에 정의된 바와 같다).
일반 반응식 ( IV )
Figure pct00125
중간체 7, 18 및 Cmpd 28의 제조에 관한 상세한 설명에 따라 진행하였다.
중간체 17의 제조
Figure pct00126
RT에서 건식 DCM(300 mL) 중 니코틴산(5 g, 40.7 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(5.4 mL, 61.0 mmol, 1.5 eq) 및 DMF(3 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 동안 2 h에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 건식 톨루엔(2 x 50 mL)과 함께 공증류시켜 5 g의 조 니코틴산클로라이드(5 g, 35.5 mmol)를 수득하였다. 상기 물질을 0℃에서 1 h 동안에 걸쳐 피리딘(50 mL) 중 티오세미카르바지드(5 g, 54.9 mmol, 1.5 eq)의 용액에 천천히 소량씩 첨가한 후, RT에서 14 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 중화시키고, t-BuOH(3 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 10% 수성 KOH(50 mL)와 함께 물(20 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 AcOH(60 mL)로 중화시키고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 조 중간체 17(1.2 g)을 수득하였다. MS: 179 [M + H]+; TLC: CHCl3 중 20% MeOH/NH3: Rf: 0.30.
중간체 18의 제조
Figure pct00127
4-플루오로벤질 브로마이드(0.12 mL, 1.01 mmol, 0.6 eq)를 -10℃에서 물(5 mL) 및 THF(15 mL) 중 중간체 17(300 mg, 1.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 8 h 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(15 mL), 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 용리제로서 0-10% MeOH-CHCl3의 용매 구배를 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 중간체 18(110 mg, 23%)을 수득하였다. MS: 287 [M + H]+; TLC: EtOAc: Rf: 0.40.
Cmpd 28의 제조
Figure pct00128
일반 방법 3에 따라 Cmpd 28(20 mg, 30%)을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 38 - 중간체 19의 제조
Figure pct00130
2-티오펜 카르복실산 클로라이드(6.5 mL, 60.4 mmol)를 0℃에서 1 h 동안에 걸쳐 피리딘(50 mL) 중 티오세미카르바지드(5 g, 54.9 mmol, 1.1 eq)의 용액에 천천히 소량씩 첨가한 후, RT에서 14 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)으로 중화시키고, t-BuOH(3 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 10% 수성 KOH(60 mL)와 함께 물(30 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 AcOH로 중화시키고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 조 중간체 19(1.2 g)를 수득하였다. MS: 184 [M + H]+; TLC: CHCl3 중 10% MeOH/NH3: Rf: 0.60.
실시예 39 - 중간체 20의 제조
Figure pct00131
EtOH(2 mL) 중 메틸 요오다이드(65 ㎕, 1.04 mmol, 1.6 eq) 용액을 RT에서 1 M 수성 NaOH(3 mL) 중 중간체 19(120 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 수성 AcOH(5 mL)로 중화시키고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL), 포화 수성 NaHCO3(5 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 용리제로서 0-10% MeOH-CHCl3의 용매 구배를 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 중간체 20(90 mg, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 40 - Cmpd 29의 제조
Figure pct00133
일반 방법 3에 따라 Cmpd 29(30 mg, 29%)를 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 41 - Cmpd 30의 제조
Cmpd 30 유형의 화합물 형성을 위한 일반 화학 반응식을 하기 일반 반응식 (V)에 제공한다(여기서, "R1" 및 "R2"는 실시예 1에 정의된 바와 같다).
일반 반응식 (V)
Figure pct00135
중간체 21, 22 및 Cmpd 30의 제조에 관한 상세한 설명에 따라 진행하였다.
중간체 21의 제조
Figure pct00136
티오닐 클로라이드(5.43 mL, 74.9 mmol, 3.2 eq)를 RT에서 MeOH(21 mL) 중 5-아미노-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산(3 g, 23.4 mmol)의 냉 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 h 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 제거하고, 조 잔류물 MeOH-Et2O 혼합물로부터 재결정화하여 HCl 염으로서 중간체 21(3.5 g, 98%)을 수득하였다.
Figure pct00137
중간체 22의 제조
Figure pct00138
벤즈알데히드(0.7 mL, 6.74 mmol, 2 eq)를 EtOH(10 mL) 중 중간체 21(600 mg, 3.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 75℃에서 6 h 동안 교반시켰다. 이어서, NaCNBH3(424 mg, 6.74 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 용리제로서 10-40% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 중간체 22(120 mg, 15%)를 수득하였다.
Figure pct00139
Cmpd 30의 제조
Figure pct00140
일반 방법 3에 따라 Cmpd 30(25 mg, 47%)을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 42 - Cmpd 31의 제조
Figure pct00142
2-클로로벤조일 클로라이드(0.33 mL, 2.46 mmol, 1.1 eq)를 0℃에서 Et3N(6 mL) 중 중간체 21(400 mg, 2.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 4 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(40 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 용리제로서 0-6% MeOH-CHCl3의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 31(80 mg, 12%)을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 43 - Cmpd 32의 제조
Figure pct00144
2-클로로벤조일 클로라이드(0.24 mL, 1.80 mmol, 1.1 eq)를 0℃에서 피리딘(6 mL) 중 중간체 21(300 mg, 1.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 RT로 가온시키고, 2 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, CHCl3(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(40 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 용리제로서 0-6% MeOH-CHCl3의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 32(99 mg, 21%)를 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 44 - Cmpd 33의 제조
일반 반응식 ( VI ) Cmpd 33을 비롯한, 본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식을 하기 일반 반응식 (VI)에 개시한다(여기서, "Ar," "R1" 및 "R2"라는 용어는 실시예 1에 정의된 바와 같다).
일반 반응식 (VI)
Figure pct00146
중간체 23-28 및 Cmpd 33의 합성에 관한 설명에 따라 진행하였다. 중간체 23의 합성은 하기 일반 방법 8에 따라 진행하였다.
중간체 23의 제조 23[일반 방법 8]
일반 방법 8에 따라 중간체 23의 제조를 진행하였다.
일반 방법 8
Figure pct00147
티오닐 클로라이드(3.55mL, 48.4 mmol, 3 eq)를 EtOH(15 mL) 중 피리미딘-4-카르복실산(2 g, 16.1 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 14 h 동안 환류 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 알칼리성으로 만들었다. 이어서, 염기성 용액을 EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 23(1.7g, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00148
중간체 24의 제조
Figure pct00149
일반 방법 8에 따라 조 중간체 24(950 mg, 86%)를 수득하였다.
Figure pct00150
중간체 25의 제조[일반 방법 9]
일반 방법 9에 따라 중간체 25의 제조를 진행하였다.
일반 방법 9
Figure pct00151
0℃에서 왕성하게 교반하면서 중간체 23(1.6 g, 10.5 mmol)을 새로운 제조된 NaOMe(968 mg 사용, 28 mL의 건식 MeOH 중 42.1 mmol의 Na) 중 아미노구아니딘 술페이트(10.3 g, 42.1 mmol, 4 eq)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20 h 동안 환류 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 조심스럽게 빙냉수(20 mL) 상에 붓고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 용리제로서 4-10% MeOH-CHCl3을 사용하여 중성 알루미나 상에서 정제하여 중간체 25(500 mg, 26%)를 수득하였다. MS: 163 [M + H]+; TLC: CHCl3 중 20% MeOH: Rf: 0.20.
중간체 26의 제조
Figure pct00152
일반 방법 9에 따라 중간체 26(500 mg, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00153
중간체 27의 제조
Figure pct00154
일반 방법 2에 따라 중간체 27(210 mg, 34%)을 수득하였다.
Figure pct00155
중간체 28의 제조
Figure pct00156
일반 방법 2에 따라 중간체 28(160 mg, 20%)을 수득하였다. MS: 253 [M + H]+; TLC: EtOAc: Rf: 0.30.
Cmpd 33의 제조[일반 방법 10]
일반 방법 10에 따라 Cmpd 33의 제조를 진행하였다.
일반 방법 10
Figure pct00157
2-메톡시벤조일 클로라이드(72 ㎕, 0.54 mmol, 2 eq)를 0℃에서 Et3N(0.18 mL, 1.35 mmol) 및 DCM(3 mL) 중 중간체 27(70 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(2 x 5 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-70% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 33(45 mg, 29%)을 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 45 - Cmpd 34의 제조
Figure pct00159
일반 방법 10에 따라 분취용 HPLC 정제를 실시하여 Cmpd 34(30 mg, 16%)를 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 46 - Cmpd 35의 제조
일반 반응식 ( VII). Cmpd 35를 비롯한, 본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식을 하기 일반 반응식 (VII)에 개시한다(여기서, "Ar," "R1" 및 "R2"라는 용어는 실시예 1에 정의된 바와 같다).
일반 반응식 ( VII ).
Figure pct00161
중간체 29, 30 및 Cmpd 35의 합성에 관한 설명에 따라 진행하였다.
중간체 29의 제조
Figure pct00162
옥살릴 클로라이드(2.36 mL, 24.2 mmol, 1.5 eq) 및 촉매량의 DMF를 0℃에서 건식 DCM(30 mL) 중 피리미딘-2-카르복실산(2 g, 16.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고, 3 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 완전하게 건조시켜 검은색 고체로서 피리미딘-2-카르복실산 클로라이드(2.1 g, 14.8 mmol)를 수득하였다. 조 물질을 0℃에서 피리딘(20 mL) 중 아미노구아니딘 술페이트(5.5 g, 22.2 mmol, 1.5 eq)의 용액에 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고, 14 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, t-BuOH(5 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 물(45 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 24 h 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, t-BuOH(5 x 30 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 중간체 29(650 mg, 25 %)를 수득하였다. TLC: CHCl3 중 30% MeOH: Rf: 0.20.
중간체 30의 제조
Figure pct00163
일반 방법 2에 따라 중간체 30(120 mg, 17%)을 수득하였다. MS: 253 [M + H]+; TLC: EtOAc: Rf: 0.30.
Cmpd 35의 제조
Figure pct00164
일반 방법 10에 따라 Cmpd 35(32 mg, 21 %)를 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 47 - Cmpd 36의 제조
일반 반응식 ( VIII ). Cmpd 36을 비롯한, 본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식을 하기 일반 반응식 (VII)에 개시한다(여기서, "Ar," "R1" 및 "R2"라는 용어는 실시예 1에 정의된 바와 같다).
일반 반응식 ( VIII ).
Figure pct00166
중간체 31의 제조
일반 방법 11에 따라 중간체 31의 제조를 진행하였다.
일반 방법 11
Figure pct00167
4-플루오로벤즈알데히드(0.54 mL, 5.03 mmol, 2 eq) 및 분자체(4 Å 분말)를 RT에서 EtOH(20 mL) 중 3-아미노-5-페닐피라졸(400 mg, 2.51 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 가열시켰다. 8 h 경과 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, AcOH(0.4 mL) 및 NaCNBH3(316 mg, 5.03 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 RT로 가온시키고, 15 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(100 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 무기 물질을 제거하였다. 이어서, 여액을 포화 수성 NaHCO3(2 X 20 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-50% EtOAc-페트롤륨 에테르의 용매 구배을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 중간체 31(240 mg, 36%)을 수득하였다. MS: 268 [M + H]+; TLC: EtOAc: Rf: 0.60.
Cmpd 36의 제조
일반 방법 12에 따라 Cmpd 36의 제조를 진행하였다.
일반 방법 12
Figure pct00168
피발로일 클로라이드(32 ㎕, 0.26 mmol, 1.2 eq)를 RT에서 트리에틸아민(3 mL)중 중간체 31(60 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 용리제로서 0-10% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 36(23 mg, 29%)을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 48 - 중간체 32의 제조
Figure pct00170
일반 방법 11에 따라 진행하여 중간체 32(200 mg, 24%)를 수득하였다. MS: 269 [M + H]+; TLC: EtOAc: Rf: 0.40.
실시예 49 - 중간체 37의 제조
Figure pct00171
일반 방법 12에 따라 진행하여 Cmpd 37(10 mg, 15%)을 수득하였다.
Figure pct00172
실시예 50 - 중간체 33의 제조
Figure pct00173
일반 방법 11에 따라 진행하여 중간체 33(35 mg, 44%)을 수득하였다. MS: 282 [M + H]+; TLC: 헥산 중 50% EtOAc: Rf: 0.50.
실시예 51 - 중간체 38의 제조
Figure pct00174
일반 방법 12에 따라 진행하여 Cmpd 38(6 mg, 7%)을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 52 - 중간체 39의 제조
일반 반응식 ( IX ). Cmpd 39를 비롯한, 본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식을 하기 일반 반응식 (IX)에 개시한다(여기서, "Ar," "R1" 및 "R2"라는 용어는 실시예 1에 정의된 바와 같다).
일반 반응식 ( IX )
Figure pct00176
중간체 34-37 및 Cmpd 39의 합성에 관한 설명에 따라 진행하였다.
중간체 34의 제조[일반 방법 13]
일반 방법 13에 따라 중간체 34의 제조를 진행하였다.
일반 방법 13
Figure pct00177
티오닐 클로라이드(5.4 mL, 73.2 mmol, 3 eq)를 0℃에서 EtOH(50 mL) 중 피콜린산(3 g, 24.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열시키고, 2 h 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 DCM을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 중간체 34(3 g, 81%)를 수득하였다. MS: 152 [M + H]+; TLC: CHCl3 중 10% MeOH/NH3: Rf: 0.70.
중간체 35의 제조[일반 방법 14]
일반 방법 14에 따라 중간체 35의 제조를 진행하였다.
일반 방법 14
Figure pct00178
건식 톨루엔(10 mL) 중 중간체 34(3 g, 19.6 mmol) 및 CH3CN(0.8 mL, 19.6 mmol, 1 eq)의 용액을 65℃에서 톨루엔(50 mL) 중 NaH(784 mg, 19.6 mmol, 1 eq, 광유 중 60%)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16 h 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 빙냉수(20 mL)로 퀀칭시켰다. 생성된 고체를 여과하여 갈색 고체로서 중간체 35(1.5 g, 53%)를 수득하였다.
Figure pct00179
중간체 36의 제조[일반 방법 15]
일반 방법 15에 따라 중간체 36의 제조를 진행하였다.
일반 방법 15
Figure pct00180
히드라진 수화물(0.34 mL, 6.8 mmol, 1 eq)을 RT에서 EtOH(30 mL) 중 중간체 35(1 g, 6.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 가열시키고, 20 h 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 증발시켰다. Et2O(2 x 20 mL)로 생성된 조 물질을 분쇄하고, 진공 건조시켜 갈색 액체로서 중간체 36(700 mg, 64%)을 수득하였다.
Figure pct00181
중간체 37의 제조
Figure pct00182
일반 방법 11에 따라 진행하여 중간체 37(450 mg)을 수득하였다. MS: 269 [M + H]+; TLC: EtOAc: Rf: 0.40.
Cmpd 39의 제조
Figure pct00183
일반 방법 12에 따라 진행하여 Cmpd 39(40 mg, 30%)를 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 53 - Cmpd 40의 제조
Figure pct00185
일반 방법 12에 따라 진행하여 Cmpd 40(38 mg, 29%)을 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 54 - Cmpd 41의 제조
Figure pct00187
일반 방법 12에 따라 진행하여 Cmpd 41(30 mg, 20%)을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 55 - 일반 반응식 (X)
본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식을 하기 일반 반응식 (X)에 개시한다(여기서, "R"이라는 용어는 각각 존재시 독립적으로 "R1" 및 "R2"라는 용어는 실시예 1에 정의된 바와 같고, "Ar1" 및 "Ar2"는 실시예 1에 "Ar"로 정의된 것과 같다).
일반 반응식 (X)
Figure pct00189
실시예 56 - Cmpd 42의 제조[일반 방법 16]
일반 방법 16에 따라 Cmpd 42의 제조를 진행하였다.
일반 방법 16
Figure pct00190
2-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드(122 mg, 0.68 mmol, 1 eq) 및 Et3N(95 ㎕, 0.68 mmol, 1 eq)을 EtOH(3 mL) 중 중간체 35(100 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 가열시키고, 2 h 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-70% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 42(70 mg, 37%)를 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 57 - Cmpd 43의 제조[일반 방법 17]
일반 방법 17에 따라 Cmpd 43의 제조를 진행하였다.
일반 방법 17
Figure pct00192
옥살릴 클로라이드(7.2 mL, 5.37 mmol, 1.5 eq) 및 DMF(0.5 mL)를 0℃에서 DCM(20 mL) 중 4-플루오로벤조산의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고, 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 혼합물을 톨루엔(30 mL)과 함께 공증류시켰다. 생성된 물질을 진공 건조시켜 무색 액체로서 조 4-플루오로벤조일 클로라이드(500 mg)를 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용하였다. 4-플루오로벤조일 클로라이드(49 mg, 0.31 mmol, 1.2 eq) 및 Et3N(0.36 mL, 2.59 mmol, 10 eq)을 RT에서 DCM(4 mL) 중 Cmpd 42(70 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 x 5 mL) 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-60% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 43(25 mg, 25%)을 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 58 - Cmpd 44의 제조[일반 방법 18]
일반 방법 18에 따라 Cmpd 44의 제조를 진행하였다.
일반 방법 18
Figure pct00194
수소화나트륨(17.7 mg, 0.37 mmol, 1 eq, 광유 중 60%)을 0℃에서 DMF(4 mL) 중 Cmpd 42(100 mg, 0.37 mmol) 및 4-플루오로벤질브로마이드(30 ㎕, 0.22 mmol, 0.6 eq)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고, 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 x 5 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-20% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 44(25 mg, 13%)를 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 59 - Cmpd 45의 제조[일반 방법 19]
일반 방법 19에 따라 Cmpd 45의 제조를 진행하였다.
일반 방법 19
4-플루오로벤질브로마이드(126 mg, 0.67 mmol, 0.6 eq) 및 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol, 2 eq)을 RT에서 DMF(8 mL) 중 Cmpd 42(300 mg, 1.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 8 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 x 5 mL) 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 40% EtOAc-헥산을 사용하여 분취용 TLC에 의해, 이어서, 분취용 HPLC에 의해 부분적으로 정제하여 회백색 고체로서 Cmpd 45(16 mg, 4%)를 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 60 - 일반 반응식 ( XI)
본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식을 하기 일반 반응식 (XI)에 개시한다(여기서, "Ar," "R1" 및 "R2"라는 용어는 실시예 1에 정의된 바와 같다).
일반 반응식 ( XI )
Figure pct00198
실시예 61 - 중간체 38의 제조
Figure pct00199
아세트산 무수물(100 mL) 중 에틸 시아노아세테이트(20 g, 176.8 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(29.4 mL, 176.8 mmol)의 용액을 140℃로 가열하고, 5 h 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 융점이 낮은 고체로서 조 중간체 38(23 g, 76%)을 수득하였다. MS: 170 [M + H]+; TLC: 헥산 중 30% EtOAc: Rf: 0.40.
실시예 62 - 중간체 39의 제조
Figure pct00200
아세트산나트륨(8.2 g, 100 mmol, 2 eq)을 AcOH(100 mL) 및 물(20 mL) 중 중간체 38(8.45 g, 50.0 mmol) 및 2-히드라지노피리딘(5 g, 45.5 mmol, 0.9 eq)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 가열하고, 16 h 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공 건조시켜 옅은 황색 고체로서 중간체 39(4 g, 38%)를 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 63 - Cmpd 46의 제조
Figure pct00202
수소화나트륨(603 mg, 15.1 mmol, 1 eq, 광유 중 60%)을 0℃에서 DMF(300 mL) 중 중간체 39(3.5 g, 15.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 경과 후, DMF(50 mL) 중 4-플루오로벤질브로마이드(2.85 g, 15.1 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT로 가온시켰다. 5 h 경과 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(5 x 50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-5% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분적으로 순수한 생성물을 수득하였다. 이어서, 물질을 Et2O 및 펜탄으로부터 재결정화하여 옅은 황색 고체로서 Cmpd 46(2.8 g, 55%)을 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 64 - Cmpd 47의 제조
Figure pct00204
수산화칼륨(922 mg, 16.5 mmol)을 THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 Cmpd 46(2.8 g, 8.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 16 h 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 HCl(2 N)로 중화시키고, 여과에 의해 생성된 침전물을 수집하고, 물(50 mL)로 세척하고, 완전하게 건조시켜 회백색 고체로서 Cmpd 47(2.1 g, 84%)을 수득하였다. MS: 313 [M + H]+; TLC: 헥산 중 50% EtOAc: Rf: 0.30.
실시예 65 - Cmpd 48의 제조[일반 방법 20]
일반 방법 20에 따라 Cmpd 48의 제조를 진행하였다.
일반 방법 20
Figure pct00205
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(979 mg, 10.1 mmol, 1.5 eq)를 DMF(30 mL) 중 EDCl(2.0 g, 10.1 mmol, 1.5 eq), HOBt(3.1 g, 21.2 mmol, 3.2 eq), 디EA(3.5 mL, 20.2 mmol, 3 eq) 및 Cmpd 47(2.1 g, 6.73 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 50mL), 포화 수성 NaHCO3(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 48(1.5 g, 65%)을 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 66 - Cmpd 49의 제조
Figure pct00207
일반 방법 20에 따라 진행하여 Cmpd 49(31 mg, 32%)를 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 67 - 중간체 40의 제조
Figure pct00209
수소화리튬알루미늄(642 mg, 16.9 mmol)을 -40℃에서 THF(20 mL) 중 Cmpd 48(1.5 g, 4.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온시키고, 5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-10% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 40(1 g, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 68 - 중간체 41의 제조
Figure pct00211
트리에틸아민(4.6 mL, 33.7 mmol, 10 eq), DMAP(410 mg, 3.36 mmol, 1 eq) 및 (BOC)2O(5 mL, 20.5 mmol, 6.1 eq)를 THF(3 mL) 중 중간체 40(1 g, 3.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물(75 mL)로 희석하고, EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 75 mL), 염수(75 mL)로 세척하고 , Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-15% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 중간체 41(1 g, 76%)을 수득하였다. MS: 397 [M + H]+; TLC: 헥산 중 30% EtOAc: Rf: 0.50.
실시예 69 - 중간체 42의 제조
Figure pct00212
에틸 염화마그네슘(0.75 mL, 1.5 mmol, 3 eq, THF 중 2 M)을 -78℃에서 THF(10 mL) 중 중간체 41(200 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온시키고, 4 h 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 반응물을 퀀칭하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL), 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 고체로서 중간체 42(140 mg, 65%)를 수득하였다. MS: 427 [M + H]+; TLC: 헥산 중 50% EtOAc: Rf: 0.50.
실시예 70 - 중간체 43의 제조
Figure pct00213
이산화망간(245 mg, 2.81 mmol)을 THF(10 mL) 중 중간체 42(120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 48 h 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 유기상을 물(10 mL), 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 43(90 mg, 75%)을 수득하였다. MS: 425 [M + H]+; TLC: 헥산 중 40% EtOAc: Rf: 0.50.
실시예 71 - Cmpd 50의 제조
Figure pct00214
트리플루오로아세트산(2 mL)을 0℃에서 DCM(2 mL) 중 중간체 43(90 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-20% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 50(50 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 72 - 일반 반응식 (XII)
본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식을 하기 일반 반응식 (XII)에 개시한다(여기서, "Ar," "R1" 및 "R2"라는 용어는 실시예 1에 정의된 바와 같고, "X"라는 용어는 할로겐, 예를 들어, CI, Br을 지칭한다).
일반 반응식 ( XII )
Figure pct00216
실시예 73 - 중간체 44의 제조
Figure pct00217
리튬 헥사메틸디실라지드(24.8 mL, 24.8 mmol, 1 eq, 1M in THF)를 무수 Et2O(100 mL)로 희석하고, 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 15 min 경과 후, Et2O(20 mL) 중 2-아세틸피리딘(3 g, 24.8 mmol)을 냉 혼합물에 첨가하였다. -78℃에서 30 min 동안 경과한 후, Et2O(25 mL) 중 디에틸 옥살레이트(3.61 g, 24.8 mmol, 1 eq)를 1 분량 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고, 20 h 동안 교반하였다. 여과에 의해 생성된 침전물을 수집하고, 건조시켜 리튬 염으로서 중간체 44(4 g, 74%)를 수득하였다. MS: 222 [M + H]+; TLC: EtOAc: Rf: 0.10.
실시예 74 - 중간체 45의 제조
Figure pct00218
히드라진 수화물(602 mg, 13.3 mmol, 15 eq)을 AcOH(5 mL) 중 중간체 44(200 mg, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고, 12 h 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 중화시키고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(2 x 10 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 펜탄(2 x 10 mL)으로 세척하고, 진공 건조시켜 점성 액체로서 중간체 45(120 mg, 66%)를 수득하였다. MS: 218 [M + H]+; TLC: EtOAc: Rf: 0.40.
실시예 75 - Cmpd 51의 제조
Figure pct00219
무수 K2CO3(1.27 g, 9.21 mmol, 2.5 eq) 및 4-플루오로페네틸 브로마이드(1 g, 4.61 mmol, 1.25 eq)를 DMF(30 mL) 중 중간체 45(744 mg, 3.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 8 h 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 10 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 x 15 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-10% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 51(700 mg, 58%)을 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 76 - Cmpd 52의 제조[일반 방법 21]
일반 방법 21에 따라 Cmpd 52의 제조를 진행하였다.
일반 방법 21
Figure pct00221
THF(3 mL) 중 Cmpd 51(300 mg, 0.88 mmol)의 용액에 물(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중 LiOH·H2O(185 mg, 4.42 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 첨가하고, 3 h 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 HCl(2N)로 중화시키고, 여과에 의해 침전물을 수집하고, 물(20 mL)로 세척하고, 완전하게 건조시켜 옅은 핑크색 고체로서 Cmpd 52(220 mg, 83%)를 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 77 - Cmpd 53의 제조
Figure pct00223
일반 방법 20에 따라 진행하여 Cmpd 53(190 mg, 55%)을 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 78 - Cmpd 54의 제조
Figure pct00225
일반 방법 20에 따라 진행하여 Cmpd 54(25 mg, 21%)를 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 79 - Cmpd 46의 제조
Figure pct00227
수소화리튬알루미늄(11 mg, 0.28 mmol)을 -40℃에서 THF(4 mL) 중 Cmpd 53(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 0℃로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL), 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 펜탄(2 x 5 mL)으로 세척하고, 진공 건조시켜 중간체 46(65 mg, 79%)을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 80 - Cmpd 55의 제조
Figure pct00229
에틸 염화마그네슘(0.33 mL, 0.66 mmol, 3 eq, THF 중 2 M)을 -78℃에서 THF(4 mL) 중 중간체 46(65 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온시키고, 4 h 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL), 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 Cmpd 55(60 mg, 84%)를 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 81 - Cmpd 56의 제조
Figure pct00231
이산화망간(83 mg, 0.96 mmol, 3 eq)을 THF(4 mL) 중 Cmpd 55(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 14 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 유기상을 물(10 mL), 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 56(22 mg, 21%)을 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 82 - 일반 반응식 ( XIII )
본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 반응식을 하기 일반 반응식 (XII)에 개시한다(여기서, "Ar," "R1" 및 "R2"라는 용어는 실시예 1에 정의된 바와 같다).
일반 반응식 ( XIII )
Figure pct00233
실시예 83 - Cmpd 57의 제조
Figure pct00234
[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-히드라진(348 mg, 2.26 mmol, 2 eq)을 EtOH(30 mL) 중 중간체 44(500 mg, 2.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 12 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(100 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 임의의 잔류 무기 물질을 제거하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3(2 x 10 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 0-15% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Cmpd 57(400 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 84 - Cmpd 58의 제조
Figure pct00236
일반 방법 21에 따라 진행하여 회백색 고체로서 Cmpd 58(230 mg, 84%)을 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 85 - Cmpd 59의 제조
Figure pct00238
일반 방법 20에 따라 진행하여 Cmpd 59(25 mg, 21%)를 수득하였다.
Figure pct00239
본원에서 인용된 모든 참고 문헌, 특허, 및 공개된 출원의 내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 발명이 그의 특정의 바람직한 실시양태를 참고로 하여 상세하게 기술되었지만, 수정 및 변형이 기술되고 청구되는 본 발명의 정신 및 범주 내에 포함된다는 것을 이해할 것이다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 프로드럭:
    <화학식 (Ia)>
    Figure pct00240

    상기 식에서,
    환 A는 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 또는 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴이고;
    L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR5-이고;
    L4는 존재하지 않거나, 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR5-이고;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R4는 존재하지 않거나, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이되, 단, L4가 존재하지 않을 경우, 이때, R4는 존재하지 않고;
    R5는 독립적으로 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R4 및 L4가 존재하지 않는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 구조를 가지는 것인 화합물:
    <화학식 (IIa)>
    Figure pct00241

    <화학식 (IIb)>
    Figure pct00242
    .
  4. 제3항에 있어서, L3이 결합이고, R3이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 (IIa)의 구조를 가지는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 피리딜, 티에닐, 또는 푸릴인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, L3이 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고, R3이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 화학식 (IIa)의 구조를 가지는 것인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, L3이 -C(O)O-이고, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬인, 화학식 (IIa)의 구조를 가지는 것인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, L3이 -C(O)NR5-이고, R5가 수소 또는 알킬이고, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인, 화학식 (IIa)의 구조를 가지는 것인 화합물.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 -S-, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고,
    R1이 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, L1이 -NC(O)-인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 치환된 아릴인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, L2가 결합인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, L2가 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)-이고, R2가 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  15. 제3항에 있어서, L2가 결합 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌인, 화학식 (IIb)의 구조를 가지는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R2가 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인 화합물.
  17. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)의 구조를 가지는 것인 화합물:
    <화학식 (IIIa)>
    Figure pct00243

    <화학식 (IIIb)>
    Figure pct00244
    .
  18. 제17항에 있어서, L3이 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고, R3이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 화학식 (IIIa)의 구조를 가지는 것인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, L3이 -C(O)O-이고, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬인, 화학식 (IIIa)의 구조를 가지는 것인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, L3이 -C(O)NR6이고, R6이 수소 또는 알킬이고, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인, 화학식 (IIIa)의 구조를 가지는 것인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R3이 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -S-, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, R1이 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, L2가 결합인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  25. 제22항에 있어서, L2가 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)-이고, R2가 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  26. 제17항에 있어서, L2가 결합 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌인, 화학식 (IIIb)의 구조를 가지는 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R2가 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인 화합물.
  28. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 구조를 가지는 것인 화합물:
    <화학식 (IV)>
    Figure pct00245
    .
  29. 제28항에 있어서, L3이 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, R3이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, L3이 결합, -NH-, -NHCH2- 또는 -NH(CH2)2-인 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -C(O)-, -C(O)-NR6-이고,
    R1이 수소, -COOH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    R6이 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (V)의 구조를 가지는 것인 화합물:
    <화학식 (V)>
    Figure pct00246
    .
  33. 제32항에 있어서, L4가 결합이고; R4가 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R4가 비치환된 알킬인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 표 A에 기재되어 있는 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 표 B에 기재되어 있는 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 표 C에 기재되어 있는 것인 화합물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  38. 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 피험체에게 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제37항에 따른 약학 조성물을 상기 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 혈전성 장애인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 혈전성 장애가 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전색전증인 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 섬유증인 방법.
  42. 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알츠하이머병인 방법.
  43. 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 다발성 경화증인 방법.
  44. 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 동통인 방법.
  45. 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 암인 방법.
  46. 질환 또는 장애 예방을 필요로 하는 피험체에게 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제37항에 따른 약학 조성물을 상기 질환 또는 장애를 예방하는 데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 질환 또는 장애를 예방하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 혈전성 장애인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 혈전성 장애가 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전색전증인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 혈전성 장애가 파종 혈관내 응고인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 상기 혈전성 장애가 혈괴 혈전의 존재 또는 잠재적 형성을 포함하는 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
SG10201502484SA (en) 2010-03-30 2015-05-28 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8569353B2 (en) 2010-07-15 2013-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN102898386B (zh) 2011-07-27 2015-07-29 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
MX355431B (es) 2011-10-26 2018-04-18 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y procesos relacionados con dichas composiciones.
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
RU2622015C2 (ru) 2011-11-11 2017-06-08 Новартис Аг Способ лечения пролиферативного заболевания
CA2856406C (en) 2011-11-23 2020-06-23 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
CA2859779A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzylpyrazoles
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
AP2014008072A0 (en) 2012-04-27 2014-11-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9309235B2 (en) * 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
KR20150087400A (ko) 2012-11-20 2015-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서 유용한 화합물
WO2014099503A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
JP6307096B2 (ja) 2013-01-23 2018-04-04 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
US8921401B2 (en) 2013-02-07 2014-12-30 Musc Foundation For Research Development Pyrazole compounds, compositions and methods for treatment of degenerative diseases and disorders
LT2968297T (lt) * 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corporation Multipakeistieji aromatiniai junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai
CN105209440B (zh) 2013-03-15 2019-07-23 维颂公司 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2916194A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
US9765058B2 (en) 2013-06-21 2017-09-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzylpyrazoles
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
US9044017B2 (en) 2013-10-17 2015-06-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057428A4 (en) 2013-10-17 2017-05-17 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636445B (zh) 2013-10-17 2018-12-07 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
MX2016004948A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de un compuesto pesticida.
EP3057429A4 (en) 2013-10-17 2017-08-09 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058026A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004942A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
EP3060052A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061161A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
AU2014340438B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105828612A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
WO2015061146A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098094A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y métodos relacionados
RU2656391C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-05 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
AU2014340442A1 (en) 2013-10-22 2016-06-02 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340418B2 (en) 2013-10-22 2017-06-15 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions and related methods
CA2926431A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074621A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
TW201519780A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲組成物及相關方法（二）
MX2016005310A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
NZ719541A (en) 2013-10-22 2017-11-24 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9295260B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
JP6490681B2 (ja) 2013-10-22 2019-03-27 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
MX2016005306A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
JP2016536311A (ja) 2013-10-30 2016-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヘテロアリール置換ピラゾール類
JP6447496B2 (ja) 2014-01-29 2019-01-09 東レ株式会社 多発性硬化症の治療剤又は予防剤
GB201402277D0 (en) 2014-02-10 2014-03-26 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
US10428044B2 (en) 2014-06-17 2019-10-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indol-4-ones
BR112017000293A2 (pt) 2014-07-31 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
EP3186230A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences, LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN106488908A (zh) 2014-07-31 2017-03-08 美国陶氏益农公司 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
CN107074774A (zh) 2014-08-19 2017-08-18 美国陶氏益农公司 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
WO2016033285A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal triazoles
EP3191455A4 (en) 2014-09-12 2018-01-24 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN106687445A (zh) * 2014-09-17 2017-05-17 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
EP3194379A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
EP3848353A1 (en) 2014-10-24 2021-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Medicaments for the treatment of ophthalmic diseases
WO2016108249A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-07 Council Of Scientific & Industrial Research 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, and 1,3,4-thiadiazole derivatives and their antimycobacterial activity
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
CA2977993A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
AU2016263564B2 (en) 2015-05-20 2019-12-05 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
LT3353177T (lt) 2015-09-23 2020-08-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tricikliniai heterociklai, skirti vėžio gydymui
MX2018003564A (es) 2015-09-23 2018-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,4-benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cancer.
WO2017063966A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-benzothiazole compounds
CN105218436B (zh) * 2015-10-21 2019-02-05 济南诚汇双达化工有限公司 一种制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法
WO2017123518A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 The Rockefeller University Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases
CN109311824A (zh) * 2016-03-10 2019-02-05 北京生命科学研究所 激酶抑制剂
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2017205296A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-30 The Rockefeller University Aminoacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases
CN109563374A (zh) 2016-08-08 2019-04-02 旭化成株式会社 涂布组合物分散体、水性复合颗粒分散体以及水性复合颗粒分散体的制造方法
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3541803B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
EP3562807B1 (en) 2016-12-29 2022-08-03 Corteva Agriscience LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3634417B1 (en) 2017-05-17 2023-07-12 Arcus Biosciences, Inc. Quinazoline-pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related disorders
JP2020536863A (ja) 2017-10-06 2020-12-17 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０の阻害
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
BR112020019939A2 (pt) 2018-04-04 2021-01-05 Japan Tobacco, Inc. Compostos de pirazol substituídos com heteroarila e seu uso farmacêutico
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2022526827A (ja) 2019-04-11 2022-05-26 アンジオン バイオメディカ コーポレーション （ｅ）－３－［２－（２－チエニル）ビニル］－１ｈ－ピラゾールの固体形態
CN112062692A (zh) * 2019-06-11 2020-12-11 太仓市茜泾化工有限公司 一种乙氧甲叉氰基乙酸乙酯的制备方法
WO2023064458A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 Yale University Selective jak2 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE627393A (ko) * 1962-01-23
BE793955A (fr) * 1972-01-15 1973-07-12 Merck Patent Gmbh Arylpiperazines et leur procede de preparation
DE2409753A1 (de) * 1974-03-01 1975-09-11 Basf Ag Substituierte pyrazole
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
IL82542A0 (en) 1986-05-23 1987-11-30 Smithkline Beckman Corp Triazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH089541B2 (ja) 1988-03-07 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤
JP2784925B2 (ja) 1988-09-07 1998-08-13 日本農薬株式会社 ３又は５−フェニルピラゾール類又はその塩及び除草剤
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US5604294A (en) 1991-09-05 1997-02-18 Luly; Jay R. Macrocyclic immunomodulators
DE4309213A1 (de) * 1992-09-11 1994-09-29 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3810097B2 (ja) 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
DE69432193T2 (de) 1993-11-30 2004-01-15 Searle & Co Substituierte Pyrazolyl-benzolsulfonamide und ihre Verwendung als CyclooxygenaseII Inhibitoren
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU700964B2 (en) 1994-11-10 1999-01-14 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
US5733955A (en) 1995-02-10 1998-03-31 The Goodyear Tire & Rubber Company Asphalt cement modification
JP3663522B2 (ja) 1995-08-12 2005-06-22 日本農薬株式会社 植物生育調節用組成物及びその使用方法
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
EP0802191A4 (en) 1995-10-13 2001-08-01 Otsuka Kagaku Kk PYRAZOLE DERIVATIVES AND INSECTICIDE COMPOSITIONS CONTAINING SUCH DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS
US5792761A (en) * 1996-08-12 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE19632773A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
GB9622370D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5869500A (en) 1996-12-13 1999-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease
CN1246847A (zh) 1996-12-23 2000-03-08 杜邦药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物
WO1998042698A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Novartis Ag Pyrazole derivatives as herbicides
KR20010071975A (ko) * 1998-08-11 2001-07-31 해슬러 요세 살선충성 피라졸
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
SE9900070D0 (sv) 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
AR023510A1 (es) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
AU5020400A (en) 1999-05-20 2000-12-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides
EA005373B1 (ru) * 1999-08-12 2005-02-24 Фармация Италия С.П.А. Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств
EP1216231A2 (en) 1999-09-17 2002-06-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1254135B1 (en) 1999-12-02 2004-09-15 Novartis AG Aminoheterocyclylamides as pesticides and antiparasitic agents
US6188045B1 (en) 2000-04-03 2001-02-13 Alto-Shaam, Inc. Combination oven with three-stage water atomizer
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
EP1404669A2 (en) 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
SI21097A (sl) 2001-12-04 2003-06-30 Univerza V Ljubljani Inhibitorji trombina
SE0200198D0 (sv) 2002-01-23 2002-01-23 Astrazeneca Ab New use
WO2003062206A2 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP2003313103A (ja) 2002-02-20 2003-11-06 Sankyo Agro Kk ４−アシルアミノピラゾール誘導体を有効成分として含有する農薬
GB0214139D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10229070A1 (de) 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
TW200812986A (en) 2002-08-09 2008-03-16 Nps Pharma Inc New compounds
AU2003274025A1 (en) 2002-10-17 2004-05-04 Syngenta Participations Ag Pyridine derivatives useful as herbicides
US7192976B2 (en) 2002-12-21 2007-03-20 Angion Biomedica Corporation Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
BR0317659A (pt) 2002-12-23 2005-12-06 Aventis Pharma Gmbh Derivados de pirazol como inibidores de fator xa
US20060229335A1 (en) 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
US20040147561A1 (en) 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
JP2004231528A (ja) 2003-01-28 2004-08-19 Sankyo Agro Kk アミド誘導体
GB0308318D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PL1618092T3 (pl) 2003-05-01 2011-02-28 Bristol Myers Squibb Co Związki amidopirazolowe z podstawnikami arylowymi jako inhibitory kinazy
JP2006526015A (ja) 2003-05-02 2006-11-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物
US7223780B2 (en) * 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
EP1479679A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
CN102060806A (zh) * 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
JP2007506741A (ja) 2003-09-23 2007-03-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤
TW200526588A (en) 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US20080188527A1 (en) 2003-12-23 2008-08-07 Cashman John R Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer
AU2005225471B2 (en) 2004-03-26 2011-05-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
CN101137414A (zh) * 2004-12-31 2008-03-05 欧兰拓制药股份有限公司 多环双酰胺mmp抑制剂
CA2594488C (en) 2005-01-10 2015-04-28 University Of Connecticut Novel heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
WO2006109846A1 (ja) * 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
CN100427481C (zh) 2005-05-26 2008-10-22 沈阳化工研究院 一种芳基醚类化合物及其制备与应用
CA2630233A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
JP2009535388A (ja) 2006-05-03 2009-10-01 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール誘導体、及びそのｐｉ３ｋ阻害薬としての使用
CA2691214A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
CA2654852A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
DE102006032824A1 (de) 2006-07-14 2008-01-17 Bayer Healthcare Ag Substituierte Indazole
CL2007002068A1 (es) 2006-07-17 2008-01-18 Boehringer Ingelheim Int Uso de dabigatran, etexilato de dabigatran, (n-2-piridil-n-2-etoxicarboniletil)amida del acido 1-metil-2-[4-(n-hidroxiamidino)fenilaminoetil]bencimidazol-5-il-carboxilico, melagatran, ximelagatran, hirudina, hirulog y argatroban para el tratamiento de infarto cerebral, infarto de miocardio, trombosis, embolia pulmonar, entre otras.
JP5322935B2 (ja) 2006-07-31 2013-10-23 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬
WO2008023235A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as anti-platelet and anti-thrombotic agents
EP2096111A1 (en) 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100144793A1 (en) 2006-11-24 2010-06-10 Ac Immune Sa Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
EP2125778A1 (en) 2006-12-22 2009-12-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008105383A1 (ja) 2007-02-26 2008-09-04 Toray Industries, Inc. ピラゾール誘導体およびその医薬用途
GB0714129D0 (en) 2007-07-19 2007-08-29 Smithkline Beecham Corp compounds
CA2695437A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Yoshihiro Horiuchi Aminopyrazole amide derivative
KR101559597B1 (ko) * 2007-09-28 2015-10-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ５―원 헤테로시클릭 화합물
US8642660B2 (en) * 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2259679A4 (en) 2008-01-31 2011-09-14 Joslin Diabetes Ct METHOD FOR THE TREATMENT OF CALLIQUE CLEANING DISORDERS
CA2714370C (en) 2008-02-07 2017-05-02 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance atoh-1 expression
CN102088973A (zh) 2008-05-15 2011-06-08 杜克大学 与热休克转录因子激活化合物及其靶标有关的组合物和方法
EP2300435A2 (en) 2008-05-19 2011-03-30 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
CA2767331A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Angion Biomedica Corp. Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
TW201004941A (en) 2008-07-16 2010-02-01 Wyeth Corp Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2009281457A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag Insecticidal 4-phenyl-1H-pyrazoles
EP2328581A1 (en) 2008-08-19 2011-06-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
EP2331096A1 (en) 2008-08-19 2011-06-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Dabigatran in tumour therapy
US20110301201A1 (en) 2008-08-19 2011-12-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Dabigatran for percutaneous interventional cardiac catheterisation
WO2010127855A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Grünenthal GmbH Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
SG10201502484SA (en) 2010-03-30 2015-05-28 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
CN101851207B (zh) 2010-06-11 2012-01-25 扬州康伊尔医药科技有限公司 抗病毒化合物中间体1-酰基-吡唑-3-羧酸及其制备方法
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
WO2012065019A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of p13k alpha
CN104024248A (zh) 2011-08-25 2014-09-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 丝氨酸/苏氨酸pak1抑制剂
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
LT2968297T (lt) * 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corporation Multipakeistieji aromatiniai junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai

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