CN102918034B - 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂 - Google Patents

多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102918034B
CN102918034B CN201180026731.8A CN201180026731A CN102918034B CN 102918034 B CN102918034 B CN 102918034B CN 201180026731 A CN201180026731 A CN 201180026731A CN 102918034 B CN102918034 B CN 102918034B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
carbonyl
phenyl
pyrazoles
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180026731.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102918034A (zh
Inventor
K·M·舒特
S·M·法姆
D·C·威廉姆斯
S·达塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Verseon Corp
Original Assignee
Verseon Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Verseon Corp filed Critical Verseon Corp
Priority to CN201910477649.5A priority Critical patent/CN110269856A/zh
Priority to CN201510237933.7A priority patent/CN104940200B/zh
Publication of CN102918034A publication Critical patent/CN102918034A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102918034B publication Critical patent/CN102918034B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明特别提供了可用于抑制凝血酶的多取代芳族化合物，所述化合物包括取代的吡唑基或取代的三唑基。本发明还提供了药物组合物。本发明还提供了治疗或预防疾病或失调的方法，所述疾病或失调可通过抑制凝血酶进行治疗或预防。

Description

多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年3月30日提交的美国临时申请第61/319,175号的权益，其全部内容通过引用纳入本文用于全部目的。
技术背景
本发明涉及化合物，例如多取代芳族化合物，其具有生物学活性，例如对凝血酶（活化的凝血因子II；EC3.4.21.5）的抑制作用。
在哺乳动物系统中，血管损伤会导致出血事件，需要用凝血级联来处理。所述级联包括外在途径和内在途径，涉及至少13个互连因子和各种辅因子以及其它调节蛋白的激活。血管损伤后，血浆因子VII与暴露的组织因子（TF）相互作用，并且所得TF-fVIIa复合物启动一系列复杂的事件。fXa因子直接从TF-fVIIa复合物“下游”产生，并经由内在途径扩增歧管。FXa再作为催化剂用于形成凝血酶（fIIa），其进而成为纤维蛋白溶解的直接前体。结果是纤维蛋白溶解血块，其终止出血。聚合的血块纤维蛋白溶解成纤维蛋白单体，将导致溶解和系统回归到凝结前状态。级联是一个复杂的因子和辅因子之间的平衡，并且受到严格调节。
在疾病状态，不希望的任何因子的上调或下调会导致诸如出血或血栓的病症。从历史上看，已将抗凝剂用于有患血栓并发症（例如心绞痛、中风和心脏病）风险的患者。华法林作为一线抗凝血治疗剂享有优势。在二十世纪四十年代开发出了维生素K拮抗剂，其抑制了因子II、VII、IX和X等。它是口服给药，但其易用性受到其它影响而减弱：它具有很长的半衰期（大于2天），且存在严重的药物-药物相互作用。重要的是，由于维生素K是凝血级联中普遍存在的辅因子，拮抗将导致许多凝血因子的同时抑制，因此可导致显著的出血并发症。
大量关注集中在肝素（天然产生的激活AT III的多糖）上，是凝血级联中许多因子的内源性抑制剂。用于肝素衍生治疗的胃肠道外给药的需要和对可口服使用的华法林严密监督的不便要求驱动了人们发现和开发治疗窗口较宽的安全并有效的可口服使用的药物。
事实上，在凝血级联中凝血酶的位置使其成为药物发现的流行目标。不希望受任何具体理论的限制，认为最终开发基于经典的D-Phe-Pro-Arg基序的直接凝血酶抑制剂（DTI）是有用的，D-Phe-Pro-Arg基序是模仿纤维蛋白原的序列，是凝血酶的天然底物。不希望受任何具体理论的限制，还认为DTI的使用有很好的先例，例如DTI与基于水蛭素的抗凝血剂的使用，因此人们对发现和开发新颖的DTI具有强烈的兴趣。
对凝血酶及其在凝血过程中的作用的充分讨论可参见各种文献，包括以下文献，其全部通过参考文献结合于此并用于所有目的：Wieland,H.A.等人,2003,Curr Opin Investig Drugs,4:264-71；Gross,P.L.和Weitz,J.I.,2008,Arterioscler Thromb Vasc Biol,28:380-6；Hirsh,J.等人,2005,Blood,105:453-63；Prezelj,A.等人,2007,Curr Pharm Des,13:287-312。
发明概述
在第一方面，本发明提供了一种具有式（Ia）结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。环A是取代或未取代的吡唑基，或取代或未取代的三唑基。L1、L2和L3独立地为化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR5-。L4为不存在、化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR5-。R1、R2和R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R4为不存在、氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，条件是当L4不存在时，则R4为不存在。R5独立地为氢、或取代或未取代的烷基。我们发现，本文所述的化合物可用于抑制凝血酶。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。所述化合物是本文所述的式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)中任一种化合物，或如本文任意表A、B或C中所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。
在另一方面，本发明还提供了一种在对象中治疗疾病或失调的方法。所述方法包括将本文所述的式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)中任一种化合物，如本文表A、B或C的任一表中所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，或其药物组合物给予需要的对象，其用量能有效治疗疾病或失调。
在另一方面，本发明还提供了一种在对象中预防疾病或失调的方法。所述方法包括将本文所述的式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)中任一种化合物，如本文表A、B或C的任一表中所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，或其药物组合物给予需要的对象，其用量能有效预防疾病或失调。
附图简要说明
无。
发明详述
定义
本文所用的缩写具有化学和生物学领域的常规含义。本文所示的化学结构和通式是根据化学领域中已知的化学价态的标准规则来构建的。
当取代基由其常规化学通式从左至右书写进行说明时，它们同样包括了从右至左书写所得的化学上相同的取代基，例如-CH2O-与-OCH2-等同。
如本文所用，术语“连接”表示稳定的共价键，某些优选的连接点对于本领域普通技术人员是显而易见的。
术语“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。此外，诸如“卤代烷基”的术语旨在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语"卤代(C1-C4)烷基"包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语“烷基”指含有所标碳原子数目(即，C1-C10指1-10个碳)的直链（即，无支链的）或支链，或其组合，它们可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，并可包括二价和多价基团。饱和烃基的例子包括，但不限于，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、（环己基）甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体等。不饱和烷基是含有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级同系物和异构体。因此，术语“烷基”可指C1-C16直链饱和脂族烃基、Cl-C16支链饱和脂族烃基、C3-C8环状饱和脂族烃基以及被具有特定数量的碳原子的C3-C8的环状饱和脂族烃基取代的Cl-C16直链或支链饱和脂族烃基。例如，该定义应当包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙基甲基等。
除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语“亚烷基”指由烷基衍生的二价基团，例如但不限于，-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基（或亚烷基）含有1-24个碳原子，本文所述的化合物优选含有小于或等于10个碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常含有小于或等于8个碳原子的短链烷基或亚烷基。
除非另有说明，单独或与另一术语组合的术语“杂烷基”指稳定的直链或支链、或其组合，它由至少1个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成，其中所述氮原子和硫原子可任选地被氧化，所述氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可位于杂烷基的任何内部位置上，或在烷基与该分子其余部分连接的位置上。例子包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多可以出现2个连续的杂原子，例如-CH2-NH-OCH3。
类似地，除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语“杂亚烷基”指由杂烷基衍生的二价基团，例如但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。在杂亚烷基中，杂原子也可占据一个或两个链末端(如亚烷基氧、亚烷基二氧、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。另外，在亚烷基和杂亚烷基连接基团中，所述连接基团的取向不限于连接基团通式书写的方向。例如，通式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接到分子的其余部分上的基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R''、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。当叙述“杂烷基”，然后叙述特定杂烷基，例如-NR'R''等时，应理解术语杂烷基和-NR'R''并不冗长或互相排除。相反，叙述特定的杂烷基是为了增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应理解为排除特定杂烷基，例如-NR'R''等。
除非另有说明，单独或与其它术语一起使用的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别指环状的“烷基”和“杂烷基”形式。此外，在杂环烷基中，杂原子可占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括但不限于，1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独或作为另一取代基一部分的“环亚烷基”和“杂环亚烷基”分别指由环烷基和杂环烷基衍生的二价基团。
术语“烯基”包括C2-C16直链不饱和脂族烃基、C2-C11支链不饱和脂族烃基、C5-C8不饱和环状脂族烃基、和被具有特定数量的碳原子的C3-C8环状饱和和不饱和脂族烃基取代的C2-C16直链或支链不饱和脂族烃基。双键可沿链在任何稳定的位点上存在，且碳-碳双键可具有顺式或反式构型。例如，该定义应当包括但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、1,5-辛二烯基、1,4,7-壬三烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、乙基环己烯基、丁烯基环戊烯基、l-戊烯基-3-环己烯基等。类似地，“杂烯基”指含有一个或多个双键的杂烷基。
术语“炔基”通常含义是指还含有一个或多个三键的烷基。术语“环烯基”指还含有一个或多个双键的环烷基。术语“杂环烯基”指还含有一个或多个双键的杂环烷基。
除非另有说明，术语“酰基”指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
上述术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)各自包括所述基团的取代和未取代形式。各种类型基团的优选取代基如本文所述。
烷基和杂烷基的取代基（包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、和杂环烯基的基团）可为选自下组的各种基团中的一种和多种，所述基团包括但不限于，-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-卤素、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CN和-NO2，取代基数量为0至(2m'+1)，其中m'为该取代基中碳原子的总数。R'、R''、R'''和R''''各自独立地优选指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基（例如，被1-3个卤素取代的芳基）、取代或未取代的烷基、烷氧基、或硫代烷氧基、或芳基烷基。例如，当本文中所揭示的化合物包括多于一个R基团时，各R基团独立地选自各R',R'',R'''和R''''基团，当这些基团中多于一个存在时。R'和R"连接于同一个氮原子时，它们可与该氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR'R''包括但不限于，1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述有关取代基的讨论中，本领域技术人员应理解，术语“烷基”旨在包括含有与除氢之外的基团结合的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于关于烷基所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是不同的并选自，例如：-OR'、-NR'R''、-SR'、-卤素、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基、取代基数量为0至芳环系统上开放价态的总数，其中R'、R''、R'''和R''''独立地优选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。例如，当本文中所揭示的化合物包括多于一个R基团时，各R基团独立地选自各R',R'',R'''和R''''基团，当这些基团中多于一个存在时。
两种或更多种取代基可任选地连接在一起形成芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基。通常（尽管不一定）发现这些所谓的成环取代基被连接到环状基底结构。在一个实施方式中，将所述成环取代基连接到基底结构的相邻环原子上。例如，将两个成环取代基连接到环状基底结构的相邻环原子上形成稠环结构。在另一个实施方式中，将所述成环取代基连接到基底结构的一个环原子上。例如，将两个成环取代基连接到环状基底结构的一个环原子上形成螺环结构。在另一个实施方式中，将所述成环取代基连接到基底结构的非相邻环原子上。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成通式为-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，且q是0-3的整数。或者，可用通式为-A-(CH2)r-B-的取代基任选取代芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，r是1-4的整数。可用双键任选地取代这样形成的新环的一个单键。或者，可用通式为-(CRR')s-X'-(C''R''')d-的取代基任选取代芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中s和d独立地是0-3的整数，X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。优选地，取代基R、R'、R''和R'''独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基。
本文所用术语“杂原子”或“环杂原子”旨在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
术语“烷氧基”（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、环己氧基）表示含有指定数量碳原子的通过氧桥(-O-)连接的上述烷基。
术语“烷硫基”（例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、环己硫基等）表示含有指定数量碳原子的通过硫桥(-S-)连接的上述烷基。
术语“烷基氨基”表示含有指定数量碳原子的通过胺桥连接的上述一个或两个烷基。所述两个烷基可与它们连接的氮一起形成包含3-8个碳原子、带有或没有一个C1-C16烷基、芳基C0-C16烷基、或C0-C16烷基芳基取代基的环状体系。
术语“烷基氨基烷基”表示通过上述含有指定数量碳原子的烷基连接的烷基氨基。
术语“烷氧基（烷基）氨基”（例如，甲氧基（甲基）胺、乙氧基（丙基）胺）表示通过氨基连接的上述烷氧基，所述氨基本身含有烷基取代基。
术语“烷基羰基”（例如，环辛基羰基、戊基羰基、3-己基羰基）表示含有指定数量碳原子的通过羰基连接的上述烷基。
术语“烷基羧基”（例如庚基羧基、环丙基羧基、3-戊烯基羧基）表示上述烷基羰基，其中所述羰基又通过氧连接。
术语“烷基羧基烷基”表示通过上述含有指定数量碳原子的烷基连接的烷基羧基。
术语“烷基羰基氨基”（例如己基羰基氨基、环戊基羰基氨基甲基、甲基羰基氨基苯基）表示上述烷基羰基，其中所述羰基又通过氨基的氮原子连接。
所述氮基团本身可被烷基或芳基取代。
除非另有说明，术语“芳基”指多不饱和、芳族的烃取代基，它可以是单环或者稠合在一起（即稠环芳基）或共价连接的多环(优选为1-3个环)。稠环芳基指稠合在一起的多环，其中所述稠环中的至少一个是芳环。术语“杂芳基”指含有1-4个选自N、O或S的杂原子的芳基(或环)，其中所述氮和硫原子任选被氧化，所述氮原子任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基（即，稠合在一起的多环，其中所述稠环中的至少一个是杂芳环）。5,6-稠环杂亚芳基指稠合在一起的两个环，其中一个环是5元的，另一个环是6元的，且其中至少一个环是杂芳环。同样，6.6-稠环杂亚芳基指稠合在一起的两个环，其中一个环是6元的，另一个环是6元的，且其中至少一个环是杂芳环。6,5-稠环杂亚芳基指稠合在一起的两个环，其中一个环是6元的，另一个环是5元的，且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基团可通过碳或杂原子连接到分子的其余部分上。芳基和杂芳基的非限制例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述各芳环和杂芳环体系的取代基选自下述可接受的取代基。单独或作为另一取代基一部分的“亚芳基”和“杂亚芳基”分别指由芳基和杂芳基衍生的二价基团。因此，术语“芳基”可表示在任意环位置上能够形成稳定共价键的共价连接的未取代、单取代、二取代或三取代的单环、多环、联芳基和杂环的芳族基团，某些优选的连接点对于本领域技术人员是显而易见的（例如，3-吲哚基、4-咪唑基）。所述芳基取代基独立地选自下组：卤素、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-16烷基、芳基C1-16烷基,C0-16烷氧基C0-16烷基、芳基C0-16烷氧基C0-16烷基、C0-16烷硫基C0-16烷基、芳基C0-16烷硫基C0-16烷基、C0-16烷基氨基C0-16烷基、芳基C0-16烷基氨基C0-16烷基、二(芳基C1-16烷基)氨基C0-16烷基、C1-16烷基羰基C0-16烷基、芳基C1-16烷基羰基C0-16烷基、C1-16烷基羧基C0-16烷基、芳基C1-16烷基羧基C0-16烷基、C1-16烷基羰基氨基C0-16烷基、芳基C1-16烷基羰基氨基C0-16烷基,-C0-16烷基COOR4、-C0-16烷基CONR5R6，其中R4、R5和R6独立地选自氢、C1-C11烷基、芳基C0-C11烷基、或者R5和R6与它们连接的氮一起形成包含3-8个碳原子、带有或没有一个C1-16烷基、芳基C0-C16烷基、或C0-C16烷基芳基取代基的环状体系。芳基包括但不限于吡唑基和三唑基。
简言之，与其它术语联用时(如芳氧基、芳硫氧基，芳基烷基)，术语“芳基”包括上述芳环和杂芳环。因此，术语“芳基烷基”、“芳烷基”等旨在包括芳基连接到烷基上的基团(如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括碳原子(如亚甲基)已被(例如)氧原子(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)或硫原子取代的烷基。因此，术语“芳基烷基”等（例如，(4-羟基苯基)乙基、(2-氨基萘基)己基、吡啶基环戊基）表示通过上述含有指定数量碳原子的烷基连接的上述芳基。
本文所用的术语“氧代”指与碳原子双键合的氧。
本文所用的术语“烷基磺酰基”指具有通式-S(O2)-R'的部分，其中R'是上述烷基。R'可具有特定数量的碳（例如，“C1-C4烷基磺酰基”）。
术语“羰氧基”表示通过氧桥连接的羰基。
在上述定义中，就形成稳定的化学实体来说，术语“烷基”和“烯基”可互换使用，这对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
术语“连接基团”指介于取代基（例如，本文所述式（Ia）的R1、R2、R3或R4，以及通常称作Rn）和被取代的基团（例如，（如）式（Ia）的“环A”基团）之间的连接基团。在一些实施方式中，所述连接基团包括酰氨基(-CONH-Rn或-NHCO-Rn)、硫代酰氨基(-CSNH-Rn或-NHCS-Rn)、羧基(-CO2-Rn或-OCORn)、羰基(-CO-Rn)、脲基(-NHCONH-Rn)、硫脲基(-NHCSNH-Rn)、磺酰氨基(-NHSO2-Rn或-SO2NH-Rn)、醚(-O-Rn)、磺酰基(-SO2-Rn)、亚砜基（sulfoxyl）(-SO-Rn)、氨甲酰基(-NHCO2-Rn或-OCONH-Rn)、或氨基(-NHRn)连接部分。
本文所用的“取代基团”指选自如下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、-COOH、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基；以及
(B)被选自下组的至少一种取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、-COOH、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基；以及
(ii)被选自下组的至少一种取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、-COOH、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基；以及
(b)被选自下组的至少一种取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、-COOH、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、和未取代的杂芳基。
本文所用的“尺寸受限的取代基”或“尺寸受限的取代基团”指选自所有上述取代基用于“取代基团”的基团，其中各取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-20元的杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C4-C8环烷基，各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的4-8元的杂环烷基。
本文所用的“低级取代基”或“低级取代基团”指选自所有上述关于“取代基团”的取代基的基团，其中各取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-8元的杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C5-C7环烷基，各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的5-7元的杂环烷基。
除非另有明确说明，本文中使用的关于数值的术语“约”表示+/-10%的数值的范围。
II.化合物
在一个方面，本发明提供了一种具有式（Ia）结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。环A是取代或未取代的吡唑基，或取代或未取代的三唑基。L1、L2和L3独立地为化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR5-。L4为不存在、化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR5-。R1、R2和R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R4为不存在、氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，条件是当L4不存在时，则R4为不存在。R5独立地为氢、或取代或未取代的烷基。
在一些实施方式中，所述化合物是式（Ia）化合物的药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。在一些实施方式中，所述化合物不是酯、溶剂合物及前药。
在一些实施方式中，L4和R4不存在，提供了一种具有以下式（Ib）结构的化合物。
在一些实施方式中，根据式（Ib）提供了一种具有以下式（IIa）或（IIb）结构的化合物。
在一些实施方式中，所述化合物具有式（IIa）的结构，其中L3是化学键，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，所述侧接杂芳基R3是取代或未取代的吡啶基、噻吩基或呋喃基。在一些实施方式中，所述R3是未取代的吡啶基、噻吩基或呋喃基。在一些实施方式中，R3是未取代的芳基，优选为苯基。在一些实施方式中，R3是取代的芳基，优选为卤素取代的苯基。
在一些实施方式中，提供一种具有式（IIa）结构的化合物，其中L3是化学键、取代或未取代的亚烷基，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环烷基。
在一些实施方式中，所述化合物具有式（IIa）结构，其中L3是-C(O)O-，且R3是取代或未取代的烷基，优选为未取代的烷基，更优选为未取代的低级烷基。
在一些实施方式中，所述化合物具有式（IIa）结构，其中L3是-C(O)NR5-，R5是氢或烷基，且R3是取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。
进一步对于上述任意实施方式，在一些实施方式中，L1是-S-、-NR5-、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基，且R1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方式中，L1是-NC(O)-。在一些实施方式中，R3是取代或未取代的芳基。在一些实施方式中，R3是未取代的芳基。在一些实施方式中，L2是化学键。在一些实施方式中，L2是化学键，且R2是氢。
进一步对于上述任意实施方式，在一些实施方式中，L2是取代或未取代的亚烷基或-C(O)-，且R2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烷基。
在一些实施方式中，所述式（IIa）化合物具有以下式（IIc）的结构，其中L1是-NH-(CH2)n-，n是0-6，优选为1，且R1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烷基。
在式（IIc）化合物的一些实施方式中，L1是-NHCH2-或-NH(CH2)2-，且R1是取代或未取代的芳基。在一些实施方式中，R1是未取代的芳基。在一些实施方式中，R1是被卤素、-CN或烷氧基（优选为甲氧基）取代的芳基（优选为苯基）。在一些实施方式中，R1是未取代的烷基，优选为低级烷基，更优选为甲基或乙基。在一些实施方式中，n是0，且R1是氢。
在一些实施方式中，式（IIa）化合物具有以下式（IId）的结构，其中L1是化学键，且R1是未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。在一些实施方式中，R1是未取代的烷基，优选为低级烷基。在一些实施方式中，R1是取代的芳基，优选为卤素取代的苯基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种具有式（IIb）结构的化合物。在一些实施方式中，L2是化学键、或取代或未取代的亚烷基。在一些实施方式中，L2是化学键，且R2是烷基，优选为低级烷基。在一些实施方式中，L2是取代的亚烷基。在一些实施方式中，L2是未取代的亚烷基，优选为亚甲基或亚乙基。在一些实施方式中，L2是未取代的亚烷基，且R2是未取代的芳基，优选为苯基。在一些实施方式中，R2是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，根据式（Ib）提供了一种具有以下式（IIIa）或（IIIb）结构的化合物。
在一些实施方式中，所述化合物具有式（IIIa）的结构。在一些实施方式中，L3是化学键、或取代或未取代的亚烷基，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方式中，R3是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的吡啶基。在一些实施方式中，R3是未取代的苯基。在一些实施方式中，R3是未取代的吡啶基。
在一些实施方式中，所述化合物具有式（IIIa）结构，其中L3是-C(O)O-，且R3是取代或未取代的烷基。
在一些实施方式中，所述化合物具有式（IIIa）结构，其中L3是-C(O)NR6，R6是氢或烷基，且R3是取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。
进一步对于其中所述化合物具有式（IIIa）结构的上述任意实施方式，在一些实施方式中，L1是-S-、-NR4-、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基，且R1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方式中，L2是化学键。在一些实施方式中，R2是氢。在一些实施方式中，L2是取代或未取代的亚烷基或-C(O)-，且R2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烷基。
在一些实施方式中，所述化合物具有式（IIIb）的结构。在一些实施方式中，L2是化学键、或取代或未取代的亚烷基。在一些实施方式中，L2是化学键。在一些实施方式中，L2是未取代的亚烷基。在一些实施方式中，L2是取代的亚烷基。在一些实施方式中，R2是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。进一步对于任意具体的L2，在一些实施方式中，R2是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。在一些实施方式中，R2是未取代的烷基。在一些实施方式中，R2是未取代的芳基。在一些实施方式中，R2是取代的烷基。在一些实施方式中，R2是取代的芳基。
在一些实施方式中，根据式（Ib）提供了一种具有以下式（IV）结构的化合物。
在一些实施方式中，提供一种具有式（IV）结构的化合物，其中L3是化学键、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，L3是化学键、-NH-、-NHCH2-或-NH(CH2)2-。
进一步对于具有式（IV）结构的化合物的任意实施方式，在一些实施方式中，L1是化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-C(O)-、-C(O)-NR6-。在一些实施方式中，R1是氢、-COOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方式中，R6是氢、或取代或未取代的烷基。
在一些实施方式中，根据式（Ia）提供了一种具有以下式（V）结构的化合物。
在一些实施方式中，本发明提供了一种具有式（V）结构的化合物，其中L4是化学键，且R4是氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基。在一些实施方式中，R4是未取代的烷基。
根据本发明，本文提供了示例性化合物，例如多取代的芳族化合物。在下列表A中，公开了化合物（Cmpd）编号、化学名称（即国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry）[IUPAC]名称）、分子量（MWcalc计算质量和MWmeas测得质量）和生物学活性（即，在凝血酶测定中的抑制活性）。
如本文包括表A所述，关于通过质谱分析获得的实验分子量，除非另有说明，应理解所测量的化学物质可以是质子化的化合物，例如[M+H]+，从而化合物的测得质量比计算质量大一个原子单位，这是本领域所熟知的。
下列表A中，测定所公开化合物对于本文所述的凝血酶的蛋白酶活性的抑制作用。在表A中，在凝血酶测定中抑制水平如下所示：a：IC50≤0.1μM；b：0.1μM<IC50<1μM；c：IC50≥1μM。因此，在一些实施方式中，提供了如下列表A中明确所示的化合物。
表A
在一些实施方式中，提供了如下列表B中明确所示的化合物。
表B
本文所述化合物还包括所述化合物的外消旋混合物、立体异构体和这些化合物的混合物，包括同位素标记和放射性标记化合物。参见（例如）Goding，1986年，单克隆抗体原理与实践（MONOCLONAL ANTIBODIES PRINCIPLES ANDPRACTICE）；学术出版社，第104页。这些异构体可通过标准拆分技术进行分离，包括例如分步结晶、手性色谱等。参见（例如）Eliel,E.L.和Wilen S.H.，1993年，有机化合物中的立体化学（STEREOCHEMISTRY IN ORGANIC COMPOUNDS）；约翰韦利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约。
在一些实施方式中，本文所述化合物具有不对称中心，并且可能以外消旋物、外消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体存在，预期将所有异构形式及其混合物用于本文所述的化合物和方法。预期用于本文所述化合物和方法的化合物不包括本领域已知的太不稳定而不能合成和/或分离的化合物。
本文所述化合物在组成该化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对该化合物进行放射性标记。本文所述化合物的所有同位素变化，无论是否有放射性，都包含在预期的范围内。
在一些实施方式中，本文所述化合物的代谢物可用于本文所述的方法。
在一些实施方式中，本文预期的化合物以前药的形式提供。术语“前药”指在体内可转化为本文所述化合物（例如，生物活性化合物）的化合物。前药可用于本领域已知的各种原因，包括例如便于给药，例如由于在口服给药中生物可利用性增强等。与生物活性化合物相比，前药也可能在药物组合物中的溶解度有所提高。前药的一个非限制性示例是一种化合物，该化合物以酯（即，所述“前药”）的形式给药以促进穿过细胞膜的传输，此时水溶性对流动性是不利的，但是一旦进入细胞内，该酯即代谢水解成活性实体-羧酸，此时水溶性是有利的。例如在《前药设计》（H.Bundgaard编，Elsevier出版，1985年）（其通过参考结合于此）中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规方法，该文献特别描述合适的前药衍生物的方法和制备。
因此，在一些实施方式中，本文预期的化合物以前药酯的形式提供。术语“前药酯”指通过加入任意各种酯形成基团而形成的本文所述化合物的衍生物，例如本领域已知的在生理条件下水解的基团。前药酯基团的例子包括：新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并［c］呋喃酮基（phthalidyl）、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其它此类基团，包括(5-R-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基团的其它例子可参见，例如T.Higuchi和V.Stella的《作为新型递送系统的前药》（"Pro-drugs as Novel Delivery Systems"），第14卷，A.C.S.论文集系列，美国化学会(1975)；以及E.B.Roche编的《药物设计中的生物可逆载体：理论和应用》（BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN:THEORY AND APPLICATION），珀格蒙出版社：纽约，14-21(1987)（提供可用作含羧基化合物的前药的酯的例子）。上述各参考文献通过参考纳入本文用于公开可形成前药酯的酯形成基团的限制性目的。
在一些实施方式中，放置在含有合适酶或化学试剂的透皮贴片储库中时，前药可缓慢转化为可用于本文所述方法的本文所述的化合物。
本文所述的某些化合物可以非溶剂合形式以及溶剂合形式，包括水合形式存在。通常，溶剂合形式等同于非溶剂合形式，且都包含在预期化合物的范围内。本发明某些化合物可以多晶形式或无定形形式存在。通常，在本文预期化合物和方法中所有物理形式是等同的，且这些物理形式均应落入本文所述的范围内。
III.生物学活性
在一些实施方式中，本文所述化合物具有对凝血酶的抑制活性，其活性为≥1μM，例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100μM，或甚至更高。在一些实施方式中，本文所述化合物具有对凝血酶的抑制活性，其活性为0.1μM至1μM，例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0μM。在一些实施方式中，本文所述化合物具有对凝血酶的抑制活性，其活性为≤0.1μM，例如，约1、2、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90或100nM。还预期使用任意本文所述数值的组合作为上限和/或下限的数值范围，例如但不限于，1-10nM、10-100nM、0.1-1μM、1-10μM、10-100μM、100-200μM、200-500μM、或甚至500-1000μM。在一些实施方式中，抑制活性的范围约为1-10nM、10-100nM、0.1-1μM、1-10μM、10-100μM、100-200μM、200-500μM、或甚至500-1000μM。应理解，出于定量的目的，本文所述抑制性化合物方面的术语“活性”、“抑制活性”、“生物学活性”、“凝血酶活性”等可以以本领域已知的各种方式定量。除非另有说明，本文所用这些术语的常规含义是指IC50（即达到半最大抑制的浓度）。
对凝血酶的抑制活性又抑制血液凝结过程。因此，在治疗或控制血栓性失调方面指出本文所述化合物。在一些实施方式中，本文所述化合物的剂量或治疗有效剂量将为在本文所述的范围内（例如，约为1-10nM、10-100nM、0.1-1μM、1-10μM、10-100μM、100-200μM、200-500μM、或甚至500-1000μM，优选约为1-10nM、10-100nM、或0.1-1μM）足以达到所述化合物或其活性代谢物的血浆浓度的量。不希望受任何具体理论的限制，认为在治疗或控制血栓性失调方面指出这些化合物。
IV.治疗和预防疾病的方法
血栓由于在凝血级联中凝血酶的位置，以及又因为在逐渐进行血液凝固过程中凝血级联的重要性，血栓性疾病是凝血酶抑制的主要适应症。然而，不希望受任何具体理论的限制，认为一般而言的凝血级联，以及具体而言的凝血酶，在各种其它疾病状态中是重要的。
我们发现，本文所述的化合物，例如多取代的芳族化合物，对凝血酶（活化的凝血因子II；EC3.4.21.5）具有显示抑制作用。这又抑制血液凝固过程。
该抑制作用可用于治疗各种血栓性失调，例如但不限于：急性血管疾病例如急性冠状动脉综合征；静脉、动脉和心原性血栓栓塞；其它状态的预防，例如弥散性血管内凝血，或涉及存在或可能形成血块血栓的其它病症的预防。本文所述方法的其它适应症包括下列病症。
癌症人们早已认识到癌症发展伴随着静脉血栓，但人们尚未了解各疾病是如何相关的。从一些研究治疗VTE的临床试验中，综合分析显示低分子量肝素（LMWH）可提高癌症患者亚组中的总体存活。参见（例如）Zacharski,L.R.和Lee,A.Y.著，2008年，《调查药物的专家意见》（Expert Opin Investig Drugs），第17卷，第1029-1037页；Falanga,A.和Piccioli,A.著，2005年，Current Opinionin Pulmonary Medicine,第11卷：第403-407页；Smorenburg,S.M.等人著，1999年，Thromb Haemost，第82卷：第1600-1604页；Hettiarachchi,R.J.等人著，1999年,Thromb Haemost，第82卷：第947-952页。该发现在之后具体测量癌症患者存活率的临床试验中得到证实。参见（例如）Lee,A.Y.等人著，2005年，J Clin Oncol，第23卷：第2123-2129页；Klerk,C.P.等人著，J Clin Oncol，2005年，第23卷：第2130-2135页；Kakkar,A.K.等人著，2004年，J Clin Oncol，第22卷：第1944-1948页；Altinbas,M.等人著，2004年，J Thromb Haemost，第2卷：第1266-1271页。
最近，研究者集中在DTI的具体抗癌作用上。例如，研究显示肝素能显著延长患有局限期小细胞肺癌的患者的存活。参见（例如）Akl,E.A.等人著，2008年，J Exp Clin Cancer Res，第27卷：第4页。其他研究者发现，在大鼠神经胶质瘤模型中全身应用阿加曲班可减少肿瘤块并延长存活时间，这使我们得出结论，阿加曲班应当被认为是一种用于神经胶质瘤（一种出名难治的癌症类型）的新型治疗药物。参见（例如）Hua,Y.等人，2005年，Acta Neurochir，增刊2005年，第95卷：第403-406页；Hua,Y.等人，2005年，J Thromb Haemost，第3卷：第1917-1923页。最近，研究证明达比加群酯(dabigatran etexilate)，一种最近FDA批准的用于DVT适应症的DTI（参见例如Hughes,B.，2010年，Nat Rev Drug Discov，第9卷：第903-906页），可抑制恶性乳腺肿瘤的侵袭和转移。参见（例如）DeFeo,K.等人，2010年，Thrombosis Research,第125卷（增刊2）：第S188-S188页；Defeo,K.等人，2010年，Cancer Biol Ther，第10卷：第1001-1008页。因此，达比加群酯治疗导致治疗的小鼠在4周肿瘤体积减少50％并且没有重量损失。达比加群酯也可使肿瘤细胞在血液和肝中的微转移减少50-60％。这些研究者得出结论，达比加群酯可能不仅有利于预防癌症患者中的血栓事件，而且有利于作为辅助疗法治疗恶性肿瘤。
另外，当在癌细胞接种前给药时，水蛭素和LMWH那曲肝素将显著减少肺转移的数量。参见例如Hu,L.等人，2004年，Blood，第104卷：第2746-51页。
已经发现，从头凝血酶抑制剂d-Arg-Oic-Pro-d-Ala-Phe(p-Me)能以浓度依赖性方式阻断凝血酶刺激侵袭前列腺癌细胞系PC-3。参见例如Nieman,M.T.等人，2008年，J Thromb Haemost，第6卷：第837-845页。在通过饮用水给予五肽的小鼠中观察到肿瘤生长速率降低。与未治疗的小鼠相比，该小鼠还显示出肿瘤尺寸的成倍减少，以及总体肿瘤重量降低。经治疗的肿瘤的显微镜检查显示出大血管的数量减少，因此得出结论，五肽会干扰肿瘤血管生成。Nieman,M.T.等人，Thromb Haemost，第104卷：第1044-8页。
鉴于这些研究以及相关研究，认为抗凝剂会影响肿瘤转移，即血管生成、癌细胞附着、迁移和侵袭过程。参见例如Van Noorden,C.J.等人，2010年，Thromb Res，第125卷，增刊2：第S77-79页。
纤维化一些研究已显示出利用抗凝剂治疗在纤维化疾病中的效用。例如，在CCl4诱导的慢性肝损伤的大鼠模型中，在给药7周后，DTI SSR182289显著降低了肝纤维发生（参考文献24）。在使用LMWH那曲肝素（参考文献25）、亭扎肝素（参考文献25）、依诺肝素（参考文献26）和达肝素钠（参考文献27）的其它研究中观察结果相似。参见例如Duplantier,J.G.等人，2004年，Gut，第53卷：第1682-1687页；Abdel-Salam,O.M.等人，2005年，Pharmacol Res，第51卷：第59-67页；Assy,N.等人，2007年，Dig Dis Sci，第52卷：第1187-1193页；Abe,W.等人，2007年，J Hepatol，第46卷：第286-294页。
在另一个例子中，在大白猪的肾移植模型中DTI美拉加群（melagatran）显著降低了缺血再灌注损伤。这导致在3个月肾移植存活率显著提高。参见例如Favreau,F.等人，2010年，Am J Transplant，第10卷：第30-39页。
最近的研究显示，在平阳霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，达比加群酯治疗降低了肺成纤维细胞中重要的促纤维化事件，包括胶原和结缔组织生长因子的产生。参见（例如）Silver,R.M.等人，2010年，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，第181卷：A6780；Bogatkevich,G.S.等人，2009年，Arthritis Rheum，第60卷：第3455-3464页。
上述实验证据指向凝血酶和纤维化之间的密切关系（参考文献31），并表明使用凝血酶抑制剂用于纤维化的新的治疗机会（参考文献32-34）。参见（例如）Calvaruso,V.等人，2008年，Gut，第57卷：第1722-1727页；Chambers,R.C.，2008年，Br J Pharmacol，第153卷增刊1：第S367-378页；Chambers,R.C.和Laurent,G.J.，2002年，Biochem Soc Trans，第30卷：第194-200页；Howell,D.C.等人，2001年，Am J Pathol，第159卷：第1383-1395页。
阿尔茨海默病最近的实验证实阿尔茨海默病患者的脑内皮细胞中凝血酶水平较高。尽管“正常”凝血酶水平与调节CNS功能相关，凝血酶在脑中积累是有毒的。研究还发现，在阿尔茨海默病患者的脑中神经凝血酶抑制剂蛋白酶微管连接蛋白1（PN-1）明显减少，尽管PN-1mRNA水平未改变。这些观察结果使一些研究者认为，CNS-停留（CNS-resident）凝血酶的减少将证明在阿尔茨海默病（AD）治疗中是有用的。参见（例如）Vaughan,P.J.等人，1994年，Brain Res，第668卷：第160-170页；Yin,X.等人，2010年，Am J Pathol，第176卷：第1600-1606页；Akiyama,H.等人，1992年，Neurosci Lett，第146卷：第152-154页。
多发性硬化研究者发现，在多发性硬化（MS）的动物模型中水蛭素治疗在疾病严重程度方面显示出显著的改善（参考文献38）。参见例如Han,M.H.等人，2008年，Nature，第451卷：第1076-1081页。在使用肝素（参考文献39）（一种DTI）和硫酸皮肤素（参考文献40）（另一种凝血抑制剂）治疗后得到类似的结果。参见（例如）Chelmicka-Szorc,E.和Arnason,B.G.，1972年，Arch Neurol，第27卷：第153-158页；Inaba,Y.等人，1999年，CellImmunol，第198卷：第96-102页。其它证据显示，天然产生的抗凝血酶III在疾病（例如内毒素血症）和其它败血症相关的病症中具有抗炎作用。参见（例如）Wiedermann,C.J.和Romisch,J.，2002年，Acta Med Austriaca，第29卷：第89-92页。天然产生的凝血酶抑制剂大概是原位合成的，并且在CNS炎症中具有保护作用。因此，人们提出将治疗凝血酶抑制作为潜在的MS治疗。参见（例如）Luo,W.等人，2009年，In:THROMBIN,Maragoudakis,M.E.;Tsopanoglou,N.E.编，Springer New York：2009，第133-159页。
疼痛在坐骨神经部分损伤的大鼠疼痛模型中，鞘内水蛭素能防止神经性疼痛的发展并抑制疼痛响应达7天。研究者发现，损伤后神经性疼痛受凝血酶生成介导，其再激活脊髓中的PAR-1受体。水蛭素抑制凝血酶生成，并最终使得疼痛缓解（参考文献43、44）。参见（例如）Garcia,P.S.等人，2010年，ThrombHaemost，第103卷：第1145-1151页；Narita,M.等人，2005年，J Neurosci，第25卷：第10000-10009页。研究者假设，凝血酶和PAR不仅作为凝血级联的部分参与，并且与炎症、伤害感受和神经发育有关。DTI的开发与未利用的药理学相交将导致不同于阿片类和NSAID（其缺点已有详细记载）的疼痛治疗。参见（例如）Garcia2010,Id。
因此，在另一方面，本发明提供了一种在需要的对象中治疗疾病或失调的方法。所述方法包括将本文所述的式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)中任一种化合物，如表A、B或C的任一表中所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，或其药物组合物给予需要的对象，其用量能有效治疗疾病或失调。术语“治疗有效量”、“有效治疗量”、“有效预防量”等指研究者、兽医、医生或其它临床工作人员寻求的足以引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂（例如，本文所述化合物或药物组合物）的量。
可用于本文所述方法的化合物包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)所示的化合物，和上述表A和B中所示的化合物。另外，可用于本文所述方法的化合物包括下列表C中所示的化合物。表C中，测定了所述化合物对于如表A中所述的凝血酶的蛋白酶活性的抑制。
表C.
在一些实施方式中，所述疾病或失调是血栓性疾病或失调。在一些实施方式中，所述血栓性疾病或失调是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞或心原性血栓栓塞。在一些实施方式中，所述血栓性疾病或失调是急性冠状动脉综合征。在一些实施方式中，所述血栓性疾病或失调是静脉血栓栓塞。在一些实施方式中，所述血栓性疾病或失调是动脉血栓栓塞。在一些实施方式中，所述血栓性疾病或失调是心原性血栓栓塞。
在一些实施方式中，所述疾病或失调是纤维化、阿尔茨海默病、多发性硬化、疼痛或癌症。在一些实施方式中，所述疾病或失调是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述疾病或失调是多发性硬化。
在一些实施方式中，所述疾病或失调是纤维化。在一些预期纤维化的实施方式中，所述方法涉及治疗慢性肝损伤。在一些实施方式中，所述疾病或失调是缺血再灌注损伤。在一些实施方式中，所述疾病或失调是肺纤维化。
在一些实施方式中，所述疾病或失调是疼痛。在一些实施方式中，所述疼痛是神经性疼痛。
在一些实施方式中，所述疾病或失调是癌症。在一些实施方式中，所述癌症是局限期小细胞肺癌。在一些实施方式中，所述癌症是神经胶质瘤。在一些实施方式中，所述癌症是恶性乳腺癌。在一些实施方式中，所述癌症是微转移。在一些实施方式中，所述微转移是血液或肝的微转移。在一些实施方式中，所述癌症是肺转移。在一些实施方式中，所述癌症是前列腺癌。
在另一方面，本发明提供了一种在对象中预防疾病或失调的方法。所述方法包括将本文所述的式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)中任一种化合物，如本文表A、B或C的任一表中所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，或其药物组合物给予需要的对象，其用量能有效预防疾病或失调。
在一些实施方式中，所述疾病或失调是血栓性失调。在一些实施方式中，所述血栓性失调是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞或心原性血栓栓塞。在一些实施方式中，所述血栓性疾病或失调是弥散性血管内凝血。在一些实施方式中，所述血栓性失调涉及存在或可能形成血块血栓。
进一步对于该方面，在一些实施方式中，所述疾病或失调是纤维化、阿尔茨海默病、多发性硬化、疼痛或癌症。在一些实施方式中，所述疾病或失调是纤维化。在一些实施方式中，所述疾病或失调是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述疾病或失调是多发性硬化。在一些实施方式中，所述疾病或失调是疼痛。在一些实施方式中，所述疾病或失调是癌症。
V.测定
可通过本领域已知和本文所述的各种方法，对本文所述用于抑制各种蛋白质（例如凝血酶）的生物学活性（例如蛋白酶活性）的化合物进行测定。例如，这些蛋白质（例如凝血酶）的蛋白酶活性可使用发色底物进行监测（例如对硝基苯胺肽（p-nitroanilide peptide）底物），所述发色底物在水解后释放对硝基苯胺，其再产生可通过分光光度法测定的颜色变化。参见（例如）Lottenberg,R等人，1983年，Biochemica et Biophysica Acta，第752卷：第539-557页。因此，颜色变化可用分光光度计在（例如）405nm下进行监测，得到与所述酶的蛋白水解活性直接成正比的信号。
本文报道的凝血酶活性（例如，表A）是通过以下步骤获得的。人凝血酶购自Haematologic技术公司（Haematologic Technologies Inc）。发色底物S-2238购自DiaPharma。将凝血酶在包含0.05M Tris(pH7.4)、0.015M NaCl和0.01%PEG-8000的缓冲液中进行测定。所用酶的最终浓度为3nM凝血酶。对于凝血酶，所用底物的最终浓度为125μM S-2238。所有测定在室温条件下在96-孔微孔板中进行。将酶和抑制剂预孵育10分钟，再向其中加入底物，并使用酶标仪加分光光度计(分子设备公司(Molecular Devices))在405nm读出数据。如本领域已知，通过以十个点加入测试化合物，再用缓冲液三倍连续稀释对抑制剂IC50值进行测定。待底物加入10分钟后对该板进行读数。如本领域已知，通过对抑制百分数(%)与化合物浓度的关系进行绘图并将数据拟合成约束的四参数S形曲线来计算IC50。
VI.药物组合物
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。所述化合物是本文所述的式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)中任一种化合物，如本文任意表A、B或C中所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。在一些实施方式中，所述化合物是本文表A中所述的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是本文表B中所述的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是本文表C中所述的化合物。
术语“药学上可接受的盐”指的是包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，其取决于本文所述化合物上存在的具体取代基。当本文所述化合物含有相对酸性的官能团时，可通过使该化合物的中性形式与足量所需碱接触来获得碱加成盐，所述碱可以是纯碱形式或在合适惰性溶剂中的形式。药学上可接受的碱加成盐的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似盐。当本文所述化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使该化合物的中性形式与足量所需酸接触来获得酸加成盐，所述酸可以是纯酸形式或在合适惰性溶剂中的形式。药学上可接受的酸加成盐的例子包括：由无机酸得到的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐，磷酸盐、磷酸一氢盐，磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐等，以及由相对无毒的有机酸得到的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲磺酸盐等。还包括诸如精氨酸等的氨基酸的盐，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如，Berge等人，“药物盐”，《药学科学期刊》（Journalof Pharmaceutical Science），1977年，第66卷，第1-19页)。本文所述的某些特定化合物含有能够使该化合物转变为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
本文所述化合物可以盐的形式存在，例如与药学上可接受的酸形成盐。因此，本文预期的化合物包括这些盐。这些盐的示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐（例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐、或其包括外消旋混合物的混合物）、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及诸如谷氨酸的氨基酸盐。这些盐可由本领域技术人员已知的方法制备。
优选通过使该盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物，从而再生该化合物的中性形式。该化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质方面不同，所述物理性质包括例如在极性溶剂中的溶解度。
上述化合物药学上可接受的盐，当其结构中存在碱性或酸性基团时，也包括在本文预期化合物的范围内。当存在酸性取代基时，例如-NHSO3H、-COOH和-P(O)(OH)2，可形成铵盐、钠盐、钾盐、钙盐等，用于作为所述剂型。碱性基团，例如氨基或碱性杂芳基、或吡啶基和酸性盐（例如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、马来酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐）等，可用作所述剂型。
另外，在存在R-COOH的实施方式中，可使用药学上可接受的酯，例如甲酯、乙酯、叔丁酯、新戊酰氧基甲基酯等，以及本领域已知的用于改良溶解度或水解特性以用作缓释制剂或前药制剂的酯。
A.制剂
本文所述化合物可以以各种口服剂型、胃肠道外剂型和局部剂型来制备和给予。因此，可通过注射（例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射）给予所述化合物。另外，可通过吸入（例如鼻内）给予本文所述化合物。另外，可透皮给予本文所述化合物。还预想到多种给药途径（例如肌内、口服、透皮）可用于给予本文所述化合物。在一些实施方式中，可以下列形式口服给予本文所述化合物：片剂、水性或油性混悬剂、锭剂、含片、粉末剂、粒剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服用途的组合物可含有选自甜味剂、调味剂、着色剂或防腐剂的一种或多种物质，以制备药学上精良的和可口的制剂。因此，本文还提供了包含药学上可接受的载体或赋形剂以及一种或多种本文所述化合物的药物组合物。
在一些实施方式中，片剂含有活性成分和药学上可接受的无毒赋形剂的混合物，所述赋形剂是适合制备片剂的赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，（1）惰性稀释剂，如碳酸钙、乳糖、磷酸钙、羧甲基纤维素、或磷酸钠；（2）成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；（3）粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和（4）润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可以是不包衣的片剂，或可用已知技术包衣以延迟崩解和胃肠道的吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可采用延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可使用如美国专利中所述的技术进行包衣。
对于用本文所述化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可为一种或多种还可用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包封材料的物质。
可以以游离化合物或药学上可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐的形式通过注射或随时间逐渐灌注胃肠道外给予本文所述化合物，用于体内应用。给药可以是静脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内或透皮给予。对于体外研究，可加入所述化合物或将所述化合物溶解于合适的生物学上可接受的缓冲液并添加至细胞或组织中。
在粉末剂中，载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，所述活性组分与具有所需粘合性质的载体以合适比例混合并压制为所需的形状和大小。
所述粉末剂和片剂优选包含5-70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”是指包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，从而提供其中含有或不含有其它载体的活性成分被载体包围的胶囊，所述载体因此与活性成分相结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合于口服给药的固体剂型。
对于制备栓剂，首先将低熔点蜡（例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物）熔化，并（例如通过搅拌）将所述活性组分均匀分散在其中。然后在将该熔融均匀的混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液剂。对于胃肠道外注射，液体制剂可以溶于水性聚乙二醇溶液的溶液形式进行配制。
当需要或希望胃肠道外应用时，特别合适的本文所述化合物的混合物是可注射的无菌溶液剂，优选为油性或水性溶液剂，以及混悬剂、乳剂或植入体，包括栓剂。具体地，胃肠道外给药的载体包括葡萄糖水溶液、盐水溶液、纯水、乙醇水溶液、甘油水溶液、丙二醇水溶液、花生油水溶液、芝麻油水溶液、聚氧乙烯嵌段聚合物水溶液等。安瓿是常规的单位剂量。还可将本文所述化合物掺入脂质体，或通过透皮泵或贴片给予。适合用于本文所述的药物组合物和方法的药物混合物包括例如《药物科学》（第17版，马克出版公司（Mack Pub.Co.），Easton,PA）和WO96/05309中所述的药物混合物，其内容通过引用纳入本文。
在一些实施方式中，胃肠道外给药制剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂和乳剂。非水性溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇溶液/水溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。胃肠道外载剂包括氯化钠溶液、林格右旋糖溶液、右旋糖和氯化钠溶液、乳酸林格静脉内载剂包括流体和营养补充剂、电解质补充剂（例如基于林格右旋糖的那些物质）等。也可包含防腐剂和其它添加剂，例如，抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等。
适用于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解于水中并添加所需合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性混悬剂可通过用粘性材料将细碎活性组分分散于水中制备，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的和其他熟知的悬浮剂。
还包括是用来临使用前转变为液体形式制剂以用于口服的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除所述活性组分外，这些制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
所述药物制剂优选是单位剂型。在这些形式中，制剂细分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装的制剂，所述包装包含不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的小包装片剂、胶囊剂和粉末剂。另外，所述单位剂型本身可为胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂或其可为包装形式的适当数量的胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂中任一种。
在单位剂量制剂中活性组分的量可根据具体应用和活性组分的效力在0.1-10000mg范围内变化或调节，通常更优选为1.0-1000mg，通常最优选为10-500mg。如果需要，所述组合物还可包含其它相容性治疗剂。
一些化合物在水中可能具有有限的溶解度，因此在组合物中可能需要表面活性剂或其它合适的助溶剂。这些助溶剂包括：聚山梨酯20、60和80；普流罗尼克F-68、F-84和P-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油。通常约在0.01-2重量%的水平上使用这些助溶剂。
为了减少分配制剂带来的变化，减少制剂悬浮液或乳液组分的物理分离，和/或另外为了改进制剂，可能需要比简单水溶液大的粘度。这些粘度产生剂包括：例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、以及上述的组合。通常约在0.01-2重量%的水平上使用这些试剂。
另外，本文所述组合物可包括提供缓释和/或舒适（sustained releaseand/or comfort）的组分。这些组分包括高分子量、阴离子mucomimetic聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体底物。美国专利第4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760号中对这些组分进行了更详细地讨论。这些专利的全部内容在此出于所有目的通过引用全文纳入本文。
通过本发明，提供了改善伤口愈合及介导组织修复的方法（包括但不限于治疗外周和冠状血管疾病）。根据这些方法，使用下列形式的本文所述化合物对具有伤口或需要组织修复的对象在伤口或受损组织的部位或全身进行治疗，所述形式包括：游离化合物或药学上可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐。
通常，本文所用术语“医治”、“治疗”等指影响对象、组织或细胞，以获得所需药理学和/或生理学作用。从完全或部分预防疾病或失调或其体征或症状方面来说，这种作用可以是预防性的，和/或从部分或完全治愈失调和/或由该疾病产生的不良作用来说，这种作用可以是治疗性的。本文所用术语“治疗”包括在脊椎动物、哺乳动物，特别是人中对疾病或失调进行的任何治疗或预防，包括：(a)在可能易患该疾病或失调但尚未诊断患有的对象中预防该疾病或失调的发生；(b)抑制疾病或失调，即阻滞其发展；或(c)缓解或改善疾病或失调，即引起该疾病或失调消退。
本文提供了各种可用于改善疾病和失调（包括血栓）的药物组合物。在一些实施方式中，所述疾病或失调是血栓性失调。在一些实施方式中，所述疾病或失调是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞或心原性血栓栓塞。在一些实施方式中，所述疾病或失调是纤维化。在一些实施方式中，所述疾病或失调是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述疾病或失调是多发性硬化。在一些实施方式中，所述疾病或失调是疼痛。在一些实施方式中，所述疾病或失调是癌症。根据一个实施方式，适于给予对象的药物组合物是通过使用载体、赋形剂和添加剂或助剂单独或与其它药物试剂一起配制下列形式的本文所述化合物来进行制备的，所述形式包括：游离化合物或药学上可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐。常用载体或助剂包括：碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇和溶剂，例如无菌水、醇、甘油和多元醇。静脉内载剂包括流体和营养补充剂。
防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其它药学上可接受的载体包括水溶液、无毒赋形剂，包括盐、防腐剂、缓冲液等，如例如《雷明顿药物科学》（Remington's Pharmaceutical Sciences），第15版，伊斯顿（Easton）：马克出版公司（Mack Publishing Co.），1405-1412,1461-1487(1975)和《国家药品集XIV》（The National Formulary XIV.），第14版，华盛顿：美国药学会（American Pharmaceutical Association）（1975）中所述，其内容通过引用纳入本文。所述药物组合物的各种组分的pH值和确切浓度可根据本领域的常规技术进行调节。参见例如Goodman和Gilman编，1990年，《治疗的药理学基础》（The Pharmacological Basis for Therapeutics）（第七版）。
所述药物组合物优选以剂量单位进行制备和给予。固体剂量单位是片剂、胶囊剂和栓剂。对于治疗对象可使用不同的每日剂量，这取决于化合物的活性、给药的方式、疾病或失调的特性和严重程度、对象的年龄和体重。
然而，在某些情况下，更高或更低的每日剂量可能更合适。每日剂量的给予可通过以单独剂量单位或其它几个较小剂量单位的形式单次给药以及也可在特定时间间隔多次给予细分的剂量来进行。
本文预期的药物组合物可以治疗有效剂量局部或全身给予。当然，该用途的有效量将取决于疾病或失调的严重程度和对象的体重和总体状态。通常，体外使用的剂量对用于原位给予该药物组合物可提供有用的指导，且动物模型可用于确定用于治疗特定失调的有效剂量。
例如Langer，1990年，Science,249:1527；Goodman和Gilman's编，1990年，Id.中描述了各种考虑因素，上述各文献内容通过参考文献结合于此并用于所有目的。胃肠道外给予活性药剂的剂量可通过将胃肠道外剂量乘以合适的转换因子转换成口服给药的相应剂量。例如对于一般应用，以mg/m2的胃肠道外剂量×1.8＝相应的口服剂量（以毫克“mg”计）。例如对于肿瘤应用，以mg/m2的胃肠道外剂量×1.6＝相应的口服剂量（以毫克“mg”计）。成人平均体重约为70kg。参见例如Miller-Keane，1992年，《医学百科全书和词典》（Encyclopedia&Dictionary of Medicine），Nursing&Allied Health,第五版，(W.B.Saunders Co.),第1708和1651页。
可给予本文所述化合物的口服使用方法为，例如，以其中混有活性成分与惰性固体稀释剂的硬明胶胶囊的形式，或以其中混有活性成分与助溶剂混合物（例如含有吐温-20的PEG400）的软明胶胶囊的形式。本文所述化合物还可以无菌可注射的水性或油性溶液或混悬液的形式给予。所述化合物通常可静脉内给予或（例如）每3-12小时以0.1ug/kg至20mg/kg的口服剂量给予，
口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊的形式，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂（例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合。它们也可以是软明胶胶囊的形式，其中所述活性成分与水或油性介质（例如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。
水性混悬剂通常含有活性物质与适合制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是（1）悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸纳、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；（2）分散剂或湿润剂，其可以是（a）天然产生的磷脂，如卵磷脂；（b）环氧烷与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯；（c）环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七-氧乙烯十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)；（d）环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或者（e）环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性混悬液的形式。可按照本领域已知方法，用如上所述合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制该混悬液。该无菌注射制剂也可以是在胃肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载剂和溶剂是水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此种目的，可采用任何刺激性小的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
也可以以栓剂的形式给予本文所述化合物用于直肠给药。这种组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化并释放药物。这类材料包括可可油和聚乙二醇。
也可以脂质体递送系统的形式给予用于本文所述方法的本文所述化合物，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体可由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
就外用而言，可采用含有本文所述化合物的乳膏剂、油膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。
另外，本文所述的一些化合物可与水或常规有机溶剂形成溶剂合物。这些溶剂合物都包含在本文预期方法的范围内。
B.有效剂量
本发明提供的药物组合物包括其中包含治疗有效量（即，能有效实现预期目的的量）的活性成分的组合物。对特定应用有效的实际量将取决于所治疗的病症等。例如，当在治疗血栓的方法中给药时，这些组合物将包含能有效实现所需结果的一定量的活性成分（例如，降低血栓的程度）。
给予化合物的剂量和频率（单次或多次剂量）可根据各种因素变化，包括给药途径、大小、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和接受者的饮食；治疗的疾病症状的性质和程度（例如，对凝血酶抑制敏感的疾病）；存在其它疾病或其它健康相关问题；并行治疗的种类；以及任何疾病或治疗方案的并发症。其它治疗方案或药剂可与本文所述方法和化合物联用。
对于本文所述任意化合物，治疗有效量最初可由本领域已知的各种技术确定，例如凝血酶抑制的生化表征、细胞培养试验等。目标浓度将是能够使（例如按使用所述方法测定的）凝血酶酶活性降低的活性化合物的浓度。
用于人的治疗有效量可由动物模型确定。例如，可配制用于人的剂量以实现在动物中发现有效的浓度。如上所述，人的剂量可通过监测凝血酶抑制来调节，并将剂量上调或下调。
剂量可根据患者的需求和使用的化合物进行变化。在本文所述方法的情况中，给予患者的剂量应当足以随时间在所述患者中产生有益的治疗响应。剂量大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度来决定。一般地，用小于该化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，所述剂量通过小增量递增直至达到该环境下最佳效果。在本文所述方法的一些实施方式中，所述剂量范围为0.001-10％w/v。在一些实施方式中，所述剂量范围为0.1-5％w/v。
可根据个体情况调节剂量和给药时间间隔，以使给予的化合物水平对所治疗的特定临床适应症有效。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
利用本文所提供的内容，可设计有效的预防性或治疗性治疗方案，其不会造成显著毒性且能完全有效地治疗特定患者表现出的临床症状。该设计应当包括通过考虑下列因素对活性化合物谨慎选择：如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的给药模式和所选药剂的毒性概况。
因此，在一些实施方式中，在本方法中使用的本文所述化合物的剂量水平为例如约0.1-1毫克/千克体重，约1-10毫克/千克体重，约0.5-20毫克/千克体重，一个成人的平均体重为70千克，其优选剂量范围约为0.1-20毫克/天/千克体重（每天每个患者约7.0毫克-1.4克）。可与载体材料组合后得到单一剂量的本文所述化合物的量可以根据治疗的宿主以及具体的给药模式而变化。例如，供人口服的制剂可包含约5ug至1g的本文所述化合物与可在5-95％总组合物范围内变化的合适且适宜量的载体材料。通常剂量单位形式将包含约0.1-500mg的本文所述化合物。
然而，应当理解，针对任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合、以及进行治疗的特定疾病的严重程度。
C.毒性
具体化合物的毒性和治疗效果的比例是其治疗指数，可表示为LD50（群体中50%致死的化合物量）与ED50（群体中50%治疗有效的化合物量）之比。优选具有较高治疗指数的化合物。由体外试验、细胞培养试验和/或动物研究获得的治疗指数数据可用于配制可用于人体的剂量范围。这类化合物的剂量优选位于毒性很小或无毒性的包括ED50在内的血浆浓度范围。该剂量可根据所用剂型和所用给药途径在此范围内变化。参见例如Fingl等人，《治疗的药理学基础》（THEPHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS），第一章，第一页，1975年。确切制剂、给药途径和剂量可由各个医师根据患者病症和其中使用所述化合物的具体方法进行选择。对于体外制剂，确切制剂和剂量可由各个医师根据患者病症和其中使用所述化合物的具体方法进行选择。
VII.实施例
以下实施例用来说明本发明的某些实施方式，而不是为了限制本发明的范围。除非另有说明，本文所用的缩写具有其在本领域的常规含义。具体缩写包括下列：Ac2O=乙酸酐；AcOH=乙酸；aq=水性；Bt=苯并三唑；BOC=叔丁氧基羰基；br=宽峰；t-BuOH=叔丁醇；°C=摄氏度；d=双峰；DABCO=1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；DCE=1,2-二氯乙烷；DCM=二氯甲烷；dd=双二重峰；DIEA=二乙基异丙胺；DMAP=4-二甲基氨基吡啶；DMF=N,N-二甲基甲酰胺；DMSO=二甲亚砜；δ=化学位移(以ppm给出，除非另有说明)；EDCI=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；eq=当量；Et2O=二乙醚；Et3N=三乙胺；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；g=克；h(或hr)=小时；HOBt=羟基苯并三唑；HPLC=高效液相色谱；Hz=赫兹；IC50=50％抑制时抑制浓度；J=耦合常数(以Hz给出，除非另有说明)；LC=液相色谱；LHMDS=六甲基二硅基胺基锂；m=多重峰；M=摩尔；[M+H]+=母体质谱峰加H+；MS=质谱；ms=分子筛；MP=熔点；Me2NH=二甲胺；MeOH=甲醇；mg=毫克；mL=毫升；mM=毫摩尔；mmol=毫摩尔；min=分钟；μL=微升；μM=微摩尔；ng=纳克；nM=纳摩尔；NMR=核磁共振；ppm=百万分之份数；q=四重峰；Rf=保留因子；RT=室温；s=单峰；t=三重峰；TFA=三氟乙酸；THF=四氢呋喃；TLC=薄层色谱。
实施例1-化合物1的制备
通用方案I.以下通用方案I中公开了可用于合成本文所述化合物的合成方案，其中通用方案I中的术语“Ar”指取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，术语“R1”和“R2”如上定义。
通用方案I
化合物1的合成按以下通用步骤1进行。
通用步骤1
将烟酸（9.9g,80.9mmol）的水（30mL）溶液缓慢分批加入预先搅拌的硫酸氨基胍（10g,73.5mmol）在浓硫酸（8.8mL,162mmol）中的混合物中，将该反应混合物在140℃下搅拌72小时。用水（50mL）稀释该反应混合物，并用饱和K2CO3水溶液（30mL）中和，对所得固体进行过滤。用水（2×30mL）、Et2O(2×30mL)对残余物进行洗涤，在真空条件下干燥，得到灰白色固体的化合物1(4.6g,39%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.23(s,1H),9.05(s,1H),8.54(d,J=2.8Hz,1H),8.17(d,J=7.4Hz,1H),7.42-7.52(m,1H),6.19(s,2H);MS:162[M+H]+;MP:234-236°C;TLC:20%MeOH/NH3在CHCl3中:Rf:0.40。
实施例2-化合物2的制备
进行通用步骤1，获得化合物2(8.5g,46%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.60(d,J=4.4Hz,1H),7.86-7.91(m,2H),7.37(br s,1H),5.79(br s,2H);MS:162[M+H]+;MP:218-220°C;TLC:20%MeOH/NH3在CHCl3中:Rf:0.40。
实施例3-化合物3的制备
进行通用步骤1，获得化合物3(12g,67%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.35(br s,1H),8.59(d,J=5.5Hz,2H),7.76-7.78(m,2H),6.23(s,2H);MS:162[M+H]+;TLC:20%MeOH/NH3在CHCl3中:Rf:0.40。
实施例4-化合物4的制备
化合物4的合成按以下通用步骤2的步骤进行。
通用步骤2
在室温条件下，将4-氟苯甲醛（3.1g,24.8mmol,2eq）和分子筛 添加至化合物1（2g,12.4mmol）的乙醇溶液（20mL）中并回流8小时。然后在0℃条件下添加催化量的AcOH、NaCNBH3(1.6g,24.8mmol,2eq)，并在室温条件下搅拌15小时。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解于EtOAc(200mL)，并通过垫过滤以除去无机物质。用饱和NaHCO3（2×20mL）水溶液、水（20mL）、盐水（20mL）洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得化合物通过使用溶剂梯度的0-10%MeOH-CHCl3作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物4(1.7g,51%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.06(d,J=1.4Hz,1H),8.53-8.55(m,1H),8.17-8.20(m,1H),7.33-7.45(m,4H),7.12-7.19(m,2H),4.40(d,J=6.4Hz,2H);MS:270[M+H]+;MP:185-186°C;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.25。
实施例5-中间体1的制备
进行通用步骤2，获得中间体1(80mg)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.53(s,1H),9.05(d,J=1.3Hz,1H),8.50-8.54(m,1H),8.18-8.20(m,1H),7.01-7.62(m,6H),4.44(d,J=6.2Hz,2H);TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.25。
实施例6-中间体2的制备
进行通用步骤2，获得中间体2(75mg)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.51(s,1H),9.06(d,J=1.8Hz,1H),8.54-8.55(m,1H),8.17-8.20(m,1H),7.15-7.45(m,6H),4.49(d,J=6.2Hz,2H);TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.25。
实施例7-中间体3的制备
进行通用步骤2，获得中间体3(180mg)。1HNMR:(DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.05(s,1H),8.54-8.55(m,1H),8.16-8.18(m,1H),7.41-7.95(m,6H),4.52(d,J=6.6Hz,2H);TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.25。
实施例8-化合物5的制备
进行通用步骤2，获得化合物5(2.8g,60%)。MS:252[M+H]+;MP:226-228°C;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.30。
实施例9-化合物6的制备
进行通用步骤2，获得化合物6(1.6g,48%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ13.15(br s,1H),8.60(d,J=4.0Hz,1H),7.86-7.93(m,2H),7.30-7.42(m,3H),7.02-7.15(m,2H),6.84(br s,1H),4.37(d,J=6.2Hz,2H);MS:270[M+H]+;MP:219-220°C;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.25。
实施例10-中间体4的制备
进行通用步骤2，获得中间体4(1.4g,42%)。MS:270[M+H]+;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.25。
实施例11-中间体5的制备
进行通用步骤2，获得中间体5(1.3g,38%)。MS:282[M+H]+;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.30。
实施例12-化合物7的制备
化合物7的合成按以下通用步骤3进行。
通用步骤3
在室温条件下，将丙酰氯（39μL,0.44mmol,1.2eq）添加至化合物4（100mg,0.37mmol）的三乙胺溶液（3mL）中并搅拌5小时。用水（5mL）稀释该反应混合物，并用EtOAc(20mL)提取。用水（2×5mL）、饱和NaHCO3水溶液（5mL）、盐水（5mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗化合物通过使用0-30%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物7(40mg,33%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.14(d,J=1.8Hz,1H),8.66-8.67(m,1H),8.28-8.34(m,2H),7.47-7.53(m,3H),7.13-7.17(m,2H),4.63(d,J=6.2Hz,2H),3.05(q,J=7.5Hz,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H);MS:326[M+H]+;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例13-化合物8的制备
进行通用步骤3，获得化合物8(50mg,51%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.13(d,J=1.8Hz,1H),8.65-8.67(m,1H),8.42(t,J=6.4Hz,1H),8.27-8.29(m,1H),7.50-7.53(m,1H),7.24-7.41(m,3H),7.06-7.10(m,1H),4.67(d,J=6.6Hz,2H),3.06(q,J=7.3Hz,2H),1.16(t,J=7.3Hz,3H);MS:326[M+H]+;MP:140-142°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例14-化合物9的制备
进行通用步骤3，获得化合物9(35mg,38%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.12(d,J=1.3Hz,1H),8.65-8.67(m,1H),8.26-8.32(m,2H),7.45-7.52(m,2H),7.15-7.33(m,3H),4.73(d,J=6.2Hz,2H),3.07(q,J=7.5Hz,2H),1.16(t,J=7.3Hz,3H);MS:326[M+H]+;MP:142-144°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例15-化合物10的制备
进行通用步骤3，获得化合物10(25mg,20%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.50-8.67(m,2H),8.26(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,2H),7.49-7.62(m,3H),4.73(d,J=6.3Hz,2H),3.06(q,J=7.1Hz,2H),1.16(t,J=7.3Hz,3H);MS:333[M+H]+;MP:143-145°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.65。
实施例16-化合物11的制备
进行通用步骤3，获得化合物11(48mg,35%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.71(d,J=4.0Hz,1H),8.46(br s,1H),8.13-8.23(m,3H),7.92-7.96(m,1H),7.24-7.52(m,6H),6.88-6.89(m,1H),4.74(d,J=6.2Hz,2H);MS:346[M+H]+;MP:143-145°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例17-化合物12的制备
进行通用步骤3，获得化合物12(25mg,16%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.65(d,J=4.0Hz,1H),8.26(br s,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.90(t,J=7.7Hz,1H),7.19-7.48(m,11H),4.67(d,J=6.0Hz,2H),3.30-3.41(m,2H),2.99-3.03(m,2H);MS:384[M+H]+;MP:118-120°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.40。
实施例18-化合物13的制备
进行通用步骤3，获得化合物13(40mg,28%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.72(d,J=4.6Hz,1H),8.47-8.54(m,2H),8.12-8.23(m,2H),7.94-7.98(m,1H),7.48-7.52(m,3H),7.34-7.36(m,1H),7.16(t,J=9.0Hz,2H),4.71(d,J=6.1Hz,2H);MS:380[M+H]+;MP:159-160°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例19-化合物14的制备
进行通用步骤3，获得化合物14(48mg,46%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.68-8.70(m,3H),8.14-8.16(m,2H),7.85-7.87(m,2H),7.53-7.73(m,5H),7.18(t,J=8.9Hz,2H),4.70(d,J=6.2Hz,2H);MS:374[M+H]+;MP:174-178°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例20-化合物15的制备
进行通用步骤3，获得化合物15(20mg,14%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.19(d,J=1.3Hz,1H),8.63-8.73(m,3H),8.00(d,J=5.7Hz,2H),7.72-7.88(m,2H),7.50-7.54(m,2H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),4.70(d,J=6.2Hz,2H);MS:380[M+H]+;MP:187-188°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例21-化合物16的制备
进行通用步骤3，获得化合物16(35mg,36%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.71(d,J=6.2Hz,2H),8.38(t,J=6.2Hz,1H),7.90(d,J=5.7Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),4.58(d,J=6.2Hz,2H),3.72(s,3H),1.46(s,9H);MS:366[M+H]+;MP:143-146°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例22-化合物17的制备
化合物17的合成按以下通用步骤4进行。
通用步骤4
在室温下将化合物4（100mg,0.37mmol）的干DMF（2mL）溶液加至吗啉碳酰氯（morpholinecarbonyl chloride）（86μL,0.74mmol,2eq）、DABCO(124mg,1.11mmol,3eq)的DMF（3mL）溶液中，并搅拌2小时。用水（10mL）稀释该反应混合物，并用EtOAc（30mL）提取。用水（2×5mL）、饱和NaHCO3水溶液（2×5mL）、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，获得粗残余物。所得粗化合物通过使用0-50%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物17(33mg,23%)。1HNMR:(DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.25(d,J=7.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.46-7.52(m,3H),7.16(t,J=8.8,2H),4.59(d,J=6.2Hz,2H),3.70-3.99(m,8H);MS:383[M+H]+;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.40。
实施例23-化合物18的制备[通用步骤5]
化合物18的合成按以下通用步骤5进行。
通用步骤5
在0℃下将2-氟苯基异氰酸酯（29μL,0.26mmol,0.7eq）加至化合物4（100mg,0.37mmol）的DMF（5mL）溶液中并在室温条件下搅拌6小时。用水（10mL）稀释该反应混合物，并用EtOAc(30mL)提取。用水（2×5mL）、饱和NaHCO3水溶液（2×5mL）、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，获得粗残余物。所得粗化合物通过使用0-30%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物18(60mg,39%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.23(s,1H),8.68(d,J=4.4Hz,1H),8.34-8.36(m,1H),8.11-8.14(m,1H),7.48-7.67(m,4H),7.14-7.38(m,5H),4.64(d,J=5.7Hz,2H);MS:407[M+H]+;MP:157-159°C;TLC:40%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例24-化合物19的制备
在0℃下将化合物4（200mg,0.74mmol）的干THF（5mL）溶液添加至三光气（100mg,0.37mmol,0.5eq）的THF（3mL）溶液中并在室温条件下搅拌1小时。将该反应再次冷却至0℃，添加甲胺（2.47mL,3M THF溶液,7.43mmol,10eq），密封反应容器，并在室温条件下搅拌16小时。用水（30mL）稀释该反应混合物，并用EtOAc(2×30mL)提取。用水（2×30mL）、饱和NaHCO3水溶液（20mL）、盐水（10mL）洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗化合物通过使用0-50%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物19(70mg,34%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.16(d,J=1.3Hz,1H),8.64-8.66(m,1H),8.24-8.29(m,2H),8.01(t,J=6.2Hz,1H),7.46-7.54(m,3H),7.16(t,J=9.0Hz,2H),4.61(d,J=6.2Hz,2H),2.81(d,J=4.4Hz,3H);MS:327[M+H]+;MP:154-158°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例25-化合物20的制备
进行通用步骤3，获得化合物20(44mg,40%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.14(d,J=1.3Hz,1H),8.65-8.67(m,1H),8.26-8.29(m,1H),8.13(t,J=6.2,1H),7.47-7.52(m,3H),7.14-7.18(m,2H),4.63(d,J=6.2Hz,2H),3.99(s,3H);MS:328[M+H]+;MP:134-137°C;TLC:60%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例26-化合物21的制备
通用方案II.以下通用方案II中公开了可用于合成本文所述化合物的合成方案，其中通用方案II中的术语“X”指卤素，例如Cl、Br；“碱”是本领域已知的碱，例如K2CO3、Et3N等；“R”是如本文所述的取代基，例如取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
通用方案II
化合物21的合成按以下通用步骤6进行。
通用步骤6
在室温条件下，将2-溴乙酰苯（44mg,0.22mmol）添加至化合物4（100mg,0.37mmol）、K2CO3(102mg,0.74mmol)的DMF(4mL)溶液中并搅拌5小时。用水（5mL）稀释该反应混合物，并用EtOAc(30mL)提取。用水（2×5mL）、饱和NaHCO3水溶液（5mL）、盐水（5mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗化合物通过使用0-5%MeOH/CHCl3的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物21(25mg,17%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.06(d,J=1.3Hz,1H),8.55-8.57(m,1H),8.19(d,J=7.9Hz,1H),8.06(d,J=7.0,2H),7.59-7.75(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.15-7.29(m,3H),5.74(s,2H),4.52(d,J=5.7,2H);MS:388[M+H]+;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.50。
实施例27-化合物22的制备
以下方案1提供了一种可用于制备化合物22类型的化合物的方案。
方案1
制备中间体6和化合物22的详细描述如下。
中间体6的制备
在0℃条件下将苯乙醛（0.29mL,2.48mmol,2eq）、分子筛、AcOH(0.1mL,2.48mmol,2eq)和Na(OAc)3BH(655mg,7.71mmol,6.2eq)加至化合物1（200mg,1.24mmol）的DCE（10mL）溶液中，并在室温条件下搅拌18小时。蒸馏掉溶剂，并用EtOAc(150mL)稀释残余物。用饱和NaHCO3水溶液（50mL）、盐水（30mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到无须另外纯化即可使用的粗中间体6（220mg）。TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.40。
化合物22的制备
进行通用步骤3，获得化合物22(13mg,5%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.68(d,J=4.4Hz,1H),8.33(d,J=7.9Hz,1H),7.83(t,J=5.7Hz,1H),7.52-7.55(m,1H),7.21-7.34(m,5H),3.70(q,J=6.6Hz,2H),2.95-3.07(m,4H),1.14(t,J=7.3Hz,3H);MS:322[M+H]+;MP:98-100°C;TLC:60%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例28-化合物23的制备
以下方案2提供了一种可用于制备化合物23类型的化合物的方案。
方案2
制备中间体7-9和化合物23的详细描述如下。
中间体7的制备
在120℃条件下，对2-溴乙醛缩二乙醇（4.5g,22.9mmol）、吗啉（2.0g,22.9mmol）和K2CO3(6.34g,45.9mmol,2eq)的混合物进行搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，用水（50mL）稀释，并用DCM(3×50mL)提取。用饱和NaHCO3水溶液（50mL）、盐水（50mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。所得粗化合物通过使用0-50%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到浅黄色液体的中间体7(2.6g,56%)。1H NMR:(CDCl3)δ4.64(t,J=5.3Hz,1H),3.63-3.70(m,6H),3.50-3.58(m,2H),2.52-2.55(m,6H),1.20(t,J=7.0Hz,6H);TLC:60%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
中间体8的制备
在80℃条件下对中间体7（600mg,2.95mmol）溶解于浓盐酸水溶液（4mL）的溶液进行搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液（20mL）使其为碱性（pH～10），用DCM（3×50mL）对所得溶液进行提取。用水（50mL）、盐水（30mL）洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到无须另外纯化即可使用的无色油性的粗中间体8（340mg）。TLC:60%EtOAc在己烷中:Rf:0.30。
中间体9的制备
在-20℃条件下将中间体8（320mg,2.48mmol,2eq）和分子筛 加至化合物1（200mg,1.24mmol）的MeOH(10mL)溶液中，将所得溶液在室温条件下进行搅拌。待16小时后，在0℃条件下添加AcOH(1mL)和NaCNBH3(156mg,2.48mmol,2eq)，将该反应混合物在室温条件下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于EtOAc(75mL)，并通过硅藻土垫过滤以除去无机物质。用饱和NaHCO3水溶液（2×10mL）、盐水（20mL）洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得粗化合物通过使用溶剂梯度的0-80%EtOAc-己烷作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到中间体9(210mg)。TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.40。
化合物23的制备
进行通用步骤3，获得化合物23(10mg,4%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.67(d,J=4.8Hz,1H),8.30(d,J=7.9Hz,1H),7.83(br s,1H),7.51-7.54(m,1H),3.58(d,J=4.4Hz,6H),3.02-3.08(m,2H),2.44-2.59(m,6H),1.15(t,J=7.3Hz,3H);MS:331[M+H]+;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例29-化合物24的制备
以下方案3提供了一种可用于制备化合物24类型的化合物的方案。
方案3
制备中间体10-13和化合物24的详细描述如下。
中间体10的制备
在0℃条件下，将溴化氰（1.3g,12.6mmol）的丙酮（5mL）溶液缓慢分批添加至苯并三唑（3g,25.2mmol,2eq）的EtOH(50mL)混合物中，随后加入10％NaOH水溶液(6mL,12.6mmol,1eq)。然后在室温条件下将该反应混合物搅拌30分钟。观察到固体形成。过滤该固体，并用冷EtOH洗涤。所得物质用苯重结晶，得到白色固体的中间体10（2.2g,33%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.29-8.39(m,2H),7.86-8.09(m,2H),7.44-7.72(m,4H),MS:264[M+H]+;TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
中间体11的制备
在室温条件下将二甲胺（1.59mL,7.60mmol,1eq）添加至中间体10（2g,7.60mmol）的THF（30mL）溶液中，将所得混合物搅拌24小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解于DCM(100mL)中。用10%Na2CO3(3×5mL)、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到无须另外纯化即可使用的淡黄色液体的中间体11（1.2g,71%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.80(m,3H),7.49-7.53(m,1H),2.87(s,6H);MS:190[M+H]+;TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf:0.30。
中间体12的制备
在0°C条件下将草酰氯（2mL,23.3mmol,1.4eq）添加至烟酸（2g,16.3mmol）的DCM溶液中，随后加入催化量的DMF（0.5mL），并在室温条件下搅拌5小时。然后蒸发该溶剂，得到黄色固体的烟酸酰氯（nicotinic acid chloride）。然后在0°C条件下将烟酸酰氯（1.1g,7.93mmol,1.5eq）添加至中间体11（1g,5.29mmol）的CHCl3(30mL)溶液中，再加入Et3N(0.7mL,5.29mmol,1eq)。将该反应混合物升温至室温搅拌18小时。然后用CHCl3(20mL)稀释该混合物。用水（10mL）、盐水（10mL）洗涤该有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得化合物通过使用0-50%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到白色固体的中间体12(900mg,60%)。MS:295[M+H]+;TLC:50%EtOAc在DCM中:Rf:0.40。
中间体13的制备
在室温条件下将水合肼（5mL）添加至中间体12（900mg,25.2mmol）的氯仿（20mL）溶液中，将所得混合物搅拌24小时。用过量的CHCl3(20mL)稀释该混合物。用水（15mL）、盐水（10mL）洗涤该有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗残余物通过使用0-50%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行部分纯化，得到深棕色物质的中间体13(150mg)。MS:190[M+H]+;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.30。
化合物24的制备
进行通用步骤3，获得化合物24(13mg,6%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.68(d,J=3.5Hz,1H),8.31(d,J=7.9Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),3.04-3.14(m,8H),1.15(t,J=7.3Hz,3H);MS:246[M+H]+;TLC:50%EtOAc在DCM中:Rf:0.50。
实施例30-三唑环形成
下列通用方案III中提供了包括形成三唑环的通用化学方案，其中“Ar”、“R1”和“R2”如实施例1所定义。
通用方案III
实施例31-化合物25的制备
化合物25的合成按以下通用步骤7进行。
通用步骤7
在0°C条件下，将2-糠酰氯（7.9mL,75.2mmol）添加至硫酸氨基胍（10g,75.2mmol,1eq）的吡啶（50mL）溶液中。使该反应混合物在室温下搅拌14小时，然后在用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和，用t-BuOH(3×100mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将该粗残余物溶解于水（150mL）中，并在100°C条件下搅拌6小时。将该反应混合物冷却至0°C，用EtOAc(5×100mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体的化合物25（3.5g,31%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.17(br s,1H),7.69(s,1H),6.69(d,J=2.5Hz,1H),6.55(dd,J=2.9,1.8Hz,1H),6.05(br s,2H);MS:151[M+H]+;MP:202-204°C;TLC:20%MeOH/NH3在CHCl3中:Rf:0.40。
实施例32-中间体14的制备
进行通用步骤7，获得粗中间体14(2.2g)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.07(br s,1H),7.39-7.46(m,2H),7.07(s,1H),6.09(br s,2H);MS:167[M+H]+;MP:206-208°C;TLC:20%MeOH/NH3在CHCl3中:Rf:0.40。
实施例33-中间体15的制备
进行通用步骤2，获得中间体15(350mg,25%)。MS:259[M+H]+;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.25。
实施例34-中间体16的制备
进行通用步骤2，获得中间体16(500mg,38%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.27(s,1H),7.38-7.47(m,4H),7.07-22(m,4H),4.37(d,J=6.2Hz,2H);MS:275[M+H]+;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.25。
实施例35-化合物26的制备
进行通用步骤3，获得化合物26(20mg,17%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.51(t,J=6.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.49-7.57(m,4H),7.06-7.21(m,4H),6.94(d,J=3.5Hz,1H),6.59(m,1H),4.64(d,J=6.2Hz,2H),3.77(s,3H);MS:393[M+H]+;MP:150-152°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例36-化合物27的制备
进行通用步骤3，获得化合物27(25mg,21%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.47(t,J=6.2Hz,1H),7.50-7.63(m,6H),7.06-7.22(m,5H),4.65(d,J=6.2Hz,2H),3.77(s,3H);MS:409[M+H]+;MP:151-152°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例37-化合物28的制备
下列通用方案IV中提供了形成化合物28类型的化合物的通用化学方案，其中“Ar”、“R1”和“R2”如实施例1所定义。
通用方案IV
制备中间体17、18和化合物28的详细描述如下。
中间体17的制备
在室温条件下，依次将草酰氯（5.4mL,61.0mmol,1.5eq）和DMF（3mL）添加至烟酸（5g,40.7mmol）的干DCM（300mL）溶液中。在室温条件下使该反应混合物搅拌2小时。除去溶剂，用干甲苯（2×50mL）共蒸馏，得到5g粗烟酸酰氯（5g,35.5mmol）。在0°C在1小时内将该物质缓慢分批添加至氨基硫脲（5g,54.9mmol,1.5eq）的吡啶（50mL）溶液中，然后使其在室温条件下搅拌14小时。用饱和NaHCO3水溶液（30mL）中和该反应混合物，用t-BuOH(3×100mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将该粗残余物溶解于水（20mL）连同10％KOH水溶液（50mL）中，并使所得混合物在100°C条件下搅拌3小时。然后将该反应混合物冷却至0°C，并用10％AcOH水溶液（60mL）中和，用EtOAc(2×150mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体的粗中间体17（1.2g）。MS:179[M+H]+;TLC:20%MeOH/NH3在CHCl3中:Rf:0.30。
中间体18的制备
在-10°C条件下将4-氟苄基溴（0.12mL,1.01mmol,0.6eq）添加至中间体17(300mg,1.68mmol)的水(5mL)和THF（15mL）溶液中，使该反应混合物在-10°C条件下搅拌8小时。去除溶剂，用水（10mL）稀释残余物，并用EtOAc(50mL)提取。用水（15mL）、饱和NaHCO3水溶液（10mL）、盐水洗涤该有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗化合物通过使用0-10%MeOH-CHCl3的溶剂梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到灰白色固体的中间体18(110mg,23%)。MS:287[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.40。
化合物28的制备
进行通用步骤3，获得化合物28(20mg,30%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.71(d,J=4.0Hz,1H),8.26(d,J=7.9Hz,1H),7.53-7.67(m,5H),7.09-7.25(m,4H),4.64(s,2H),3.75(s,3H);MS:421[M+H]+;MP:108-112°C;TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf:0.40。
实施例38-中间体19的制备
在0°C条件下在1小时内将2-噻吩羧酸酰氯缓慢分批添加至氨基硫脲（5g,54.9mmol,1.1eq）的吡啶（50mL）溶液中，然后使其在室温条件下搅拌14小时。用饱和NaHCO3水溶液（50mL）中和该反应混合物，用t-BuOH(3×100mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将该粗残余物溶解于水（30mL）连同10％KOH水溶液（60mL）中，并使所得混合物在100°C条件下搅拌3小时。然后将该反应混合物冷却至0°C，并用10％AcOH水溶液中和，用EtOAc(2×150mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体的粗中间体19（1.2g）。MS:184[M+H]+;TLC:10%MeOH/NH3在CHCl3中:Rf:0.60。
实施例39-中间体20的制备
在室温条件下，将甲基碘（65μL,1.04mmol,1.6eq）的EtOH(2mL)溶液添加至中间体19（120mg,0.66mmol）的1M NaOH水溶液(3mL)中，并使所得混合物搅拌3小时。然后用10％AcOH水溶液（5mL）中和该反应混合物，用EtOAc(30mL)提取。用水（10mL）、饱和NaHCO3水溶液（5mL）、盐水洗涤该有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗化合物通过使用0-10%MeOH-CHCl3的溶剂梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到灰白色固体的中间体20(90mg,70%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ14.19(br s,1H),7.62-7.67(m,2H),7.16-7.18(m,1H),2.60(s,3H);MS:198[M+H]+;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例40-化合物29的制备
进行通用步骤3，获得化合物29(30mg,29%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ7.72(d,J=4.8Hz,1H),7.56-7.65(m,3H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.09-7.24(m,2H),3.77(s,3H),2.73(s,3H);MS:332[M+H]+;MP:165-167°C;TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf:0.40。
实施例41-化合物30的制备
下列通用方案V中提供了形成化合物30类型的化合物的通用化学方案，其中“R1”和“R2”如实施例1所定义。
通用方案V
制备中间体21、22和化合物30的详细描述如下。
中间体21的制备
在室温条件下，将亚硫酰氯（5.43mL,74.9mmol,3.2eq）添加至冷的5-氨基-[1,2,4]三唑-3-羧酸(3g,23.4mmol)的MeOH(21mL)溶液中，并使所得混合物搅拌24小时。去除溶剂，该粗残余物用MeOH-Et2O的混合物重结晶，得到HCl盐的中间体21（3.5g,98%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.62(s,1H),6.23(s,2H),3.76(s,3H);MS:143[M+H]+;MP:240-241°C;TLC:15%MeOH在CHCl3中:Rf:0.50。
中间体22的制备
在75°C条件下将苯甲醛（0.7mL,6.74mmol,2eq）添加至中间体21（600mg,3.37mmol）的EtOH(10mL)溶液中，并使所得溶液搅拌6小时。然后在室温条件下添加NaCNBH3(424mg,6.74mmol,2eq)，并使该混合物搅拌16小时。用水（20mL）稀释该反应混合物，用EtOAc(2×100mL)提取。用盐水（20mL）洗涤该合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。该粗残余物通过使用10-40%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用二氧化硅(100-200目)柱色谱进行纯化，得到黄色固体的中间体22(120mg,15%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.23-7.38(m,7H),4.39(d,J=6.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.08-3.10(m,1H);MS:233[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.70。
化合物30的制备
进行通用步骤3，获得化合物30(25mg,47%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.56(t,J=6.4Hz,1H),8.06(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.24-7.41(m,5H),4.67(d,J=6.2Hz,2H),3.82(s,3H);MS:371[M+H]+;TLC:20%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例42-化合物31的制备
在0°C条件下将2-氯苯甲酰氯（0.33mL,2.46mmol,1.1eq）添加至中间体21（400mg,2.24mmol）的Et3N(6mL)溶液中。将所得混合物加热至80°C并使其搅拌4小时。用饱和NaHCO3水溶液稀释该反应混合物，并用DCM(3×40mL)提取。用水（40mL）、盐水（30mL）洗涤该合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗残余物通过使用0-6%MeOH-CHCl3的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物31(80mg,12%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ14.36(s,1H),12.37(s,1H),7.46-7.67(m,4H),3.84(s,3H);MS:281[M+H]+;MP:100-101°C;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.60。
实施例43-化合物32的制备
在0°C条件下将2-氯苯甲酰氯（0.24mL,1.80mmol,1.1eq）添加至中间体21（300mg,1.68mmol）的吡啶(6mL)溶液中。将所得溶液升温至室温并使其搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液稀释该反应混合物，并用CHCl3(3×40mL)提取。用水（40mL）、盐水（30mL）洗涤该合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗残余物通过使用0-6%MeOH-CHCl3的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物32(99mg,21%)。1HNMR:(DMSO-d6)δ8.00(s,2H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.49-7.64(m,3H),3.77(s,3H);MS:281[M+H]+;TLC:10%MeOH在CHCl3中:Rf:0.60。
实施例44-化合物33的制备
通用方案VI.以下通用方案VI中公开了可用于合成包括化合物33的本文所述化合物的合成方案，其中术语“Ar”、“R1”和“R2”如实施例1中所定义。
通用方案VI
合成中间体23-28和化合物33的描述如下。中间体23的合成按以下通用步骤8进行。
中间体23的制备[通用步骤8]
中间体23的制备按通用步骤8进行。
通用步骤8
将亚硫酰氯（3.55mL,48.4mmol,3eq）逐滴添加至嘧啶-4-羧酸（2g,16.1mmol）的EtOH(15mL)溶液中，并将所得混合物加热回流14小时。然后将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液使其为碱性至pH值8。然后用EtOAc(4×50mL)对该碱溶液进行提取。用盐水（30mL）洗涤该合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到中间体23（1.7g,77%）。1HNMR:(DMSO-d6)δ9.40(d,J=1.0Hz,1H),9.10(d,J=5.1Hz,1H),8.05(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H);MS: 153[M+H]+;TLC: 40%己烷在EtOAc中:Rf:0.40。
中间体24的制备
进行通用步骤8，获得粗中间体24(950 mg, 86%)。1H NMR: (DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.26(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H);TLC:40%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
中间体25的制备[通用步骤9]
中间体25的制备按通用步骤9进行。
通用步骤9
在0°C条件下将中间体23（1.6g,10.5mmol）逐滴添加至剧烈搅拌的硫酸氨基胍（10.3g,42.1mmol,4eq）的新制NaOMe（在28mL干燥MeOH中使用968mg,42.1mmol的Na）的混合物中。将所得混合物加热回流20小时。然后将该混合物冷却至室温，小心倒到冰-冷水(20mL)上，并在真空中浓缩。该粗残余物使用4-10％MeOH-CHCl3作为洗脱剂用中性氧化铝进行纯化，得到中间体25（500mg,26%）。MS:163[M+H]+;TLC:20%MeOH在CHCl3中:Rf:0.20。
中间体26的制备
进行通用步骤9，获得中间体26(500mg,45%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.44(br s,1H),9.17-9.18(m,3H),6.32(s,2H);TLC:20%MeOH在CHCl3中:Rf:0.20。
中间体27的制备
进行通用步骤2，获得中间体27(210mg,34%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.80(s,1H),9.18(s,1H),8.83(s,1H),7.92(d,J=4.4Hz,1H),7.25-7.40(m,5H),4.44(d,J=5.7Hz,2H);TLC:EtOAc:Rf:0.30。
中间体28的制备
进行通用步骤2，获得中间体28(160mg,20%)。MS:253[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.30。
化合物33的制备[通用步骤10]
化合物33的制备按通用步骤10进行。
通用步骤10
在0°C条件下将2-甲氧基苯甲酰氯（72μL,0.54mmol,2eq）添加至中间体27（70mg,0.27mmol）的Et3N(0.18mL,1.35mmol)和DCM(3mL)溶液中。使所得混合物在室温条件下搅拌2小时。然后用水（5mL）稀释该反应混合物，并用DCM(3×15mL)提取。用饱和NaHCO3水溶液（10mL）、水（2×5mL）、盐水（15mL）洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-70%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物33(45mg,29%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.90(d,J=5.1Hz,1H),8.59(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=5.1Hz,1H),7.08-7.60(m,10H),4.72(d,J=5.7Hz,2H),3.77(s,3H);MS:387[M+H]+;MP:192-195°C;TLC:40%己烷在EtOAc中:Rf:0.30.。
实施例45-化合物34的制备
通用步骤10后，进行制备型HPLC纯化，得到化合物34（30mg,16%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.11(s,2H),8.64(t,J=6.3Hz,1H),7.07-7.60(m,9H),4.71(d,J=6.3Hz,2H),3.78(s,3H);MS:387[M+H]+;MP:154-157°C;TLC:40%EtOAc在己烷中:Rf:0.20。
实施例46-化合物35的制备
通用方案VII.以下通用方案VII中公开了可用于合成包括化合物35的本文所述化合物的合成方案，其中术语“Ar”、“R1”和“R2”如实施例1中所定义。
通用方案VII
合成中间体29、30和化合物35的描述如下。
中间体29的制备
在0°C条件下将草酰氯（2.36mL,24.2mmol,1.5eq）和催化量的DMF添加至嘧啶-2-羧酸（2g,16.1mmol）的干DCM(30mL)溶液中。使所得混合物升温至室温，并搅拌3小时。在真空条件下去除挥发性物质，对残余物进行彻底干燥，得到黑色固体的嘧啶-2-羧酸酰氯（2.1g,14.8mmol）。在0°C条件下将粗物质分批添加至硫酸氨基胍（5.5g,22.2mmol,1.5eq）的吡啶（20mL）溶液中。使所得混合物升温至室温，并搅拌14小时。然后用饱和NaHCO3水溶液中和该混合物，用t-BuOH(5×50mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质溶解于水（45mL）中，将所得溶液加热至100°C保持24小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用t-BuOH(5×30mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体的中间体29（650mg,25%）。TLC:30%MeOH在CHCl3中:Rf:0.20。
中间体30的制备
进行通用步骤2，获得中间体30(120mg,17%)。MS:253[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.30。
化合物35的制备
进行通用步骤10，获得化合物35(32mg,21%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.86(d,J=5.1Hz,2H),8.44(t,J=6.0Hz,1H),7.08-7.59(m,10H),4.73(d,J=6.3Hz,2H),3.77(s,3H);MS:387[M+H]+;MP:203-205°C;TLC:40%己烷在EtOAc中:Rf:0.40。
实施例47-化合物36的制备
通用方案VIII.以下通用方案VII中公开了可用于合成包括化合物36的本文所述化合物的合成方案，其中术语“Ar”、“R1”和“R2”如实施例1中所定义。
通用方案VIII.
中间体31的制备
中间体31的制备按通用步骤11进行。
通用步骤11
在室温条件下将4-氟苯甲醛（0.54mL,5.03mmol,2eq）和分子筛 添加至3-氨基-5-苯基吡唑（400mg,2.51mmol）的EtOH(20mL)溶液中，将所得混合物加热回流。待8小时后，将该反应混合物冷却至0°C，并添加AcOH(0.4 mL)和NaCNBH3(316mg,5.03mmol,2eq)。然后使该混合物升温至室温，并搅拌15小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解于EtOAc(100mL)，用硅藻土垫过滤以除去无机物质。然后用饱和NaHCO3水溶液（2×20mL）、水（20mL）、盐水（20mL）洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用溶剂梯度的0-50% EtOAc-石油醚作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到灰白色固体的中间体31(240mg,36%)。MS:268[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.60。
化合物36的制备
化合物36的制备按通用步骤12进行。
通用步骤12
在室温条件下，将新戊酰氯（32μL,0.26mmol,1.2eq）添加至中间体31（60mg,0.22mmol）的三乙胺（3mL）溶液中并搅拌3小时。用水（5mL）稀释该反应混合物，并用EtOAc(20mL)提取。用水（2×5mL）、饱和NaHCO3水溶液（5mL）、盐水（5mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗化合物通过使用0-10%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物36(23mg,29%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ7.79-7.84(m,3H),7.37-7.49(m,5H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.89(s,1H),4.38(d,J=6.2Hz,2H),1.49(s,9H);MS:352[M+H]+;TLC:20%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例48-中间体32的制备
进行通用步骤11，获得中间体32(200mg,24%)。MS:269[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.40。
实施例49-化合物37的制备
进行通用步骤12，获得化合物37(10mg,15%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.99(d,J=1.5Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.3Hz,1H),8.14-8.16(m,1H),7.83(t,J=6.4Hz,1H),7.45-7.48(m,3H),7.16(t,J=8.7Hz,2H),6.01(s,1H),4.38(d,J=6.1Hz,2H),1.49(s,9H);MS:353[M+H]+;TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例50-中间体33的制备
进行通用步骤11，获得中间体33(35mg,44%)。MS:282[M+H]+;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.50.。
实施例51-化合物38的制备
进行通用步骤12，获得化合物38(6mg,7%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ7.56-7.59(m,2H),7.34-7.49(m,6H),7.18(t,J=9.0Hz,2H),4.52(d,J=6.8Hz,2H),2.04(s,3H),1.43(s,9H);MS:366[M+H]+;TLC:20%EtOAc在己烷中:Rf:0.70。
实施例52-化合物39的制备
通用方案IX.以下通用方案IX中公开了可用于合成包括化合物39的本文所述化合物的合成方案，其中术语“Ar”、“R1”和“R2”如实施例1中所定义。
通用方案IX
合成中间体34-37和化合物39的描述如下。
中间体34的制备[通用步骤13]
中间体34的制备按通用步骤13进行。
通用步骤13
在0°C条件下将亚硫酰氯（5.4mL,73.2mmol,3eq）添加至吡啶甲酸（3g,24.4mmol）的EtOH(50mL)溶液中。将所得混合物加热回流，并搅拌2小时。然后将该混合物冷却，蒸发溶剂。将所得残余物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc(2×50mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用DCM作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到无色液体的中间体34(3g,81%)。MS:152[M+H]+;TLC:10%MeOH/NH3在CHCl3中:Rf:0.70。
中间体35的制备[通用步骤14]
中间体35的制备按通用步骤14进行。
通用步骤14
在65°C条件下将中间体34（3g,19.6mmol）和CH3CN(0.8mL,19.6mmol,1eq)的干甲苯（10mL）溶液缓慢添加至NaH(784mg,19.6mmol,1eq,60%in mineral oil)的甲苯(50mL)混合物中。使所得混合物在65°C条件下搅拌16小时。然后使该反应混合物冷却至室温，并用冰-冷水（20mL）终止该反应。过滤所得固体，得到棕色固体的中间体35（1.5g,53%）。1H NMR:(CDCl3)δ8.70(d,J=4.8Hz,1H),8.12(d,J=7.5Hz,1H),7.90-7.94(m,1H),7.56-7.60(m,1H),4.41(s,2H);MS:147[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.40。
中间体36的制备[通用步骤15]
中间体36的制备按通用步骤15进行。
通用步骤15
在室温条件下将水合肼（0.34mL,6.8mmol,1eq）添加至中间体35（1g,6.8mmol）的EtOH(30mL)溶液中。然后将该混合物加热回流，并使其搅拌20小时。然后蒸发溶剂。所得粗物质用Et2O(2×20mL)进行研磨，并在真空条件下干燥，得到棕色液体的中间体36（700mg,64%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.53(d,J=4.4Hz,1H),7.78(d,J=4.4Hz,2H),7.23-7.26(m,1H),5.95(s,1H),4.84(br s,2H);MS:161[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.20。
中间体37的制备
进行通用步骤11，获得中间体37(450mg)。MS:269[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.40。
化合物39的制备
进行通用步骤12，获得化合物39(40mg,30%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.58(d,J=4.4Hz,1H),7.86-7.98(m,3H),7.38-7.46(m,3H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),5.84(s,1H),4.40(d,J=6.2Hz,2H),1.50(s,9H);MS:353[M+H]+;MP:102-103°C;TLC:20%EtOAc在己烷中:Rf:0.60。
实施例53-化合物40的制备
进行通用步骤12，获得化合物40(38mg,29%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.58(d,J=4.4Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.79-7.88(m,2H),7.37-7.46(m,3H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.87(s,1H),4.42(d,J=6.2Hz,2H),3.13(q,J=7.3Hz,2H),1.17(t,J=7.3Hz,3H);MS:325[M+H]+;MP:106-108°C;TLC:20%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例54-化合物41的制备
进行通用步骤12，获得化合物41(30mg,20%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.55(d,J=4.4Hz,1H),7.97(t,J=5.9Hz,1H),7.71-7.78(m,2H),7.49-7.63(m,6H),7.34-7.37(m,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),5.94(s,1H),4.49(d,J=6.2Hz,2H);MS:407[M+H]+,409[M+2+H]+;MP:137-136°C;TLC:20%EtOAc在己烷中:Rf:0.30。
实施例55-通用方案X
以下通用方案X中公开了可用于合成本文所述化合物的合成方案，其中术语各“R”独立地为如实施例1中所定义的“R1”和“R2”，“Ar1”和“Ar2”为如实施例1中所定义的“Ar”。
通用方案X
实施例56-化合物42的制备[通用步骤16]
化合物42的制备按通用步骤16进行。
通用步骤16
将2-氯苯基肼盐酸盐（122mg,0.68mmol,1eq）和Et3N(95μL,0.68mmol,1eq)添加至中间体35（100mg,0.68mmol）的EtOH(3mL)溶液中。然后将所得溶液加热至回流，并使其搅拌2小时。然后蒸发溶剂。所得粗物质通过使用0-70%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物42(70mg,37%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.56(d,J=4.4Hz,1H),7.64-7.84(m,3H),7.28-7.29(m,1H),6.00(s,1H),5.31(s,2H);MS:271[M+H]+,273[M+2+H]+;MP:134-137°C;TLC:EtOAc:Rf:0.20。
实施例57-化合物43的制备[通用步骤17]
化合物43的制备按通用步骤17进行。
通用步骤17
在0°C条件下将草酰氯（7.2mL,5.37mmol,1.5eq）和DMF(0.5mL)添加至4-氟苯甲酸的DCM（20mL）溶液中。使所得混合物升温至室温，并搅拌1小时。蒸发挥发性物质，该混合物用甲苯（30mL）进行共蒸馏。在真空条件下对所得物质进行干燥，得到无色液体的粗4-氟苯甲酰氯（500mg），其无须另外纯化即可使用。在室温条件下将4-氟苯甲酰氯（49mg,0.31mmol,1.2eq）和Et3N(0.36mL,2.59mmol,10eq)添加至化合物42（70mg,0.26mmol）的DCM（4mL）溶液中，并使所得混合物搅拌3小时。用水（10mL）稀释该混合物，并提取至EtOAc(30mL)中。用水（2×5mL）、饱和NaHCO3水溶液（2×5mL）、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-60%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物43(25mg,25%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.64(d,J=4.4Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.82-7.88(m,3H),7.49-7.68(m,4H),7.31-7.39(m,3H),7.06(s,1H);MS:393[M+H]+,395[M+2+H]+;MP:186-188°C;TLC:EtOAc:Rf:0.40。
实施例58-化合物44的制备[通用步骤18]
化合物44的制备按通用步骤18进行。
通用步骤18
在0°C条件下将氢化钠（17.7mg,0.37mmol,1eq,60%在矿物油中）添加至化合物42（100mg,0.37mmol）和4-氟苄基溴化物（4-fluorobenzyl bromide）（30μL,0.22mmol,0.6eq）的DMF（4mL）溶液中。使所得混合物升温至室温，并搅拌1小时。用水（10mL）稀释该混合物，并提取至EtOAc(30mL)中。用水（2×5mL）、饱和NaHCO3水溶液（2×5mL）、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-20%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物44(25mg,13%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.57(d,J=4.4Hz,1H),7.73-7.88(m,3H),7.49-7.62(m,3H),7.30-7.33(m,1H),7.06-7.15(m,8H),6.63(s,1H),3.96(s,4H);MS:487[M+H]+,489[M+2+H]+;MP:113-117°C;TLC:EtOAc:Rf:0.60。
实施例59-化合物45的制备[通用步骤19]
化合物45的制备按通用步骤19进行。
通用步骤19
在室温条件下将4-氟苄基溴化物（126mg,0.67mmol,0.6eq）和K2CO3(310mg,2.24mmol,2eq)添加至化合物42（300mg,1.11mmol）的DMF（8mL）溶液中。将所得混合物加热至70°C，并搅拌8小时。用水（10mL）稀释该混合物，并用EtOAc(30mL)提取。用水（2×5mL）、饱和NaHCO3水溶液（2×5mL）、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用40%EtOAc-己烷的制备型TLC并随后通过制备型HPLC进行部分纯化，得到灰白色固体的化合物45(16mg,4%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.51(d,J=4.4Hz,1H),7.70-7.83(m,3H),7.54-7.60(m,3H),7.40-7.43(m,2H),7.12-7.27(m,3H),6.13(t,J=5.7Hz,1H),5.87(s,1H),4.24(d,J=5.7Hz,2H);MS:379[M+H]+,381[M+2+H]+;MP:159-162°C;TLC:EtOAc:Rf:0.30。
实施例60-通用方案XI
以下通用方案XI中公开了可用于合成本文所述化合物的合成方案，其中术语“Ar”、“R1”和“R2”如实施例1中所定义。
通用方案XI
实施例61-中间体38的制备
将氰基乙酸乙酯（20g,176.8mmol）和原甲酸三乙酯（29.4mL,176.8mmol）的乙酸酐（100mL）溶液加热至140°C并使其搅拌5小时。然后蒸发溶剂，得到低熔点固体的粗中间体38（23g,76%）。MS:170[M+H]+;TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf:0.40。
实施例62-中间体39的制备
将乙酸钠（8.2g,100mmol,2eq）添加至中间体38（8.45g,50.0mmol）和2-肼基吡啶（5g,45.5mmol,0.9eq）的AcOH(100mL)和水（20mL）的溶液中。将所得混合物加热至110°C，并使其搅拌16小时。然后使该混合物冷却，并加入冰-冷水。通过过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，并在真空条件下干燥，得到浅黄色固体的中间体39（4g,38%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.48-8.49(m,1H),8.00-8.04(m,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(br s,2H),7.33-7.36(m,1H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H);MS:233[M+H]+;TLC:15%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例63-化合物46的制备
在0°C条件下将氢化钠（603mg,15.1mmol,1eq,60%在矿物油中）添加至中间体39（3.5g,15.1mmol）的DMF（300mL）溶液中。待30分钟后，添加4-氟苄基溴化物（2.85g,15.1mmol,1eq）的DMF（50mL）溶液，并使所得混合物升温至室温。待5小时后，用水（100mL）稀释该反应混合物，并用EtOAc(3×100mL)提取。用水（5×50mL）、盐水（50mL）洗涤该合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-5%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到部分纯产物。然后将该物质从Et2O和戊烷中重结晶，得到浅黄色固体的化合物46（2.8g,55%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.50(t,J=6.6Hz,1H),8.45-8.46(m,1H),8.00-8.05(m,1H),7.82-7.89(m,2H),7.24-7.38(m,3H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),4.88(d,J=6.6Hz,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),1.24(t,J=7.0Hz,3H);MS:341[M+H]+;MP:99-100°C;TLC:15%EtOAc在己烷中:Rf:0.40。
实施例64-化合物47的制备
将氢氧化钾（922mg,16.5mmol）添加至化合物46（2.8g,8.23mmol）的THF（10mL）和MeOH(10mL)溶液中。将所得混合物加热至70°C，并使其搅拌16小时。然后用HCl水溶液（2N）中和该反应混合物，通过过滤收集所得沉淀，用水（50mL）洗涤，彻底干燥，得到灰白色固体的化合物47（2.1g,84%）。MS:313[M+H]+;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.30.。
实施例65-化合物48的制备[通用步骤20]
化合物48的制备按通用步骤20进行。
通用步骤20
N,O-二甲基盐酸羟胺(979mg,10.1mmol,1.5eq)添加至EDCI（2.0g,10.1mmol,1.5eq）、HOBt(3.1g,21.2mmol,3.2eq)、DIEA(3.5mL,20.2mmol,3eq)和化合物47(2.1g,6.73mmol)的DMF(30mL)的混合物中。使所得混合物在室温条件下搅拌16小时。然后用水（50mL）稀释该混合物，并用EtOAc(100mL)提取。用水（2×50mL）、饱和NaHCO3水溶液（50mL）、盐水（50mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-30%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物48(1.5g,65%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.29(t,J=6.6Hz,1H),8.49(d,J=4.9Hz,1H),7.98-8.04(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.69(s,1H),7.34-7.38(m,1H),7.06-7.19(m,4H),4.54(d,J=7.0Hz,2H),3.28(s,3H),3.14(s,3H);MS:356[M+H]+;MP:88-99°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.30。
实施例66-化合物49的制备
进行通用步骤20，获得化合物49(31mg,32%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.23(t,J=6.6Hz,1H),8.48(d,J=3.5Hz,1H),7.99-8.03(m,1H),7.88-7.91(m,1H),7.49(s,1H),7.32-7.35(m,1H),7.09-7.20(m,4H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),2.57-2.89(m,6H);MS:340[M+H]+;MP:107-109°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.30。
实施例67-中间体40的制备
在-40°C条件下将氢化铝锂（642mg,16.9mmol）添加至化合物48（1.5g,4.22mmol）的THF（20mL）溶液中。使所得混合物升温至0°C并搅拌5小时。然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）终止该混合物的反应，并用EtOAc(30mL)提取。用水（2×50mL）、饱和NaHCO3水溶液（10mL）、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-10%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到中间体40(1g,80%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.53(s,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.05(t,J=7.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.34-7.37(m,3H),7.15-7.20(m,2H),4.96(d,J=6.3Hz,2H);MS:297[M+H]+;TLC:20%EtOAc在己烷中:Rf:0.30。
实施例68-中间体41的制备
将三乙胺(4.6mL,33.7mmol,10eq)、DMAP(410mg,3.36mmol,1eq)和(BOC)2O(5mL,20.5mmol,6.1eq)添加至中间体40（1g,3.36mmol）的THF（3mL）溶液中。使所得混合物在室温条件下搅拌16小时。然后用水（75mL）稀释该混合物，并用EtOAc(150mL)提取。用水（2×75mL）、盐水（75mL）洗涤该有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-15%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到浅黄色液体的中间体41(1g,76%)。MS:397[M+H]+;TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例69-中间体42的制备
在-78℃条件下将乙基氯化镁（0.75mL,1.5mmol,3eq,2M在THF中）添加至中间体41（200mg,0.50mmol）的THF（10mL）溶液中。使所得混合物升温至0°C并搅拌4小时。然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）终止该反应，并用EtOAc(30mL)提取。用水（10mL）、饱和NaHCO3水溶液（10mL）、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-30%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到黄色固体的中间体42(140mg,65%)。MS:427[M+H]+;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例70-中间体43的制备
在室温条件下将二氧化锰（245mg,2.81mmol）添加至中间体42（120mg,0.28mmol）的THF（10mL）溶液中，并使所得混合物搅拌48小时。然后将该混合物通过硅藻土进行过滤，并用EtOAc(20mL)洗涤。用水（10mL）、饱和NaHCO3水溶液（10mL）、盐水（10mL）洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-30%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到中间体43(90mg,75%)。MS:425[M+H]+;TLC:40%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例71-化合物50的制备
在0°C条件下将三氟乙酸（2mL）添加至中间体43（90mg,0.21mmol）的DCM（2mL）溶液中。使所得混合物升温至室温，并搅拌2小时。然后用饱和NaHCO3水溶液中和该反应混合物，并用EtOAc(30mL)提取。用水（10mL）、盐水（10mL）洗涤该有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-20%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物50(50mg,73%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.40-9.43(m,1H),8.46(d,J=3.2Hz,1H),7.97-8.08(m,2H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),7.03-7.14(m,4H),4.72(d,J=6.7Hz,2H),2.70(q,J=7.3Hz,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H);MS:325[M+H]+;MP:108-110°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.40。
实施例72-通用方案XII
以下通用方案XII中公开了可用于合成本文所述化合物的合成方案，其中术语“Ar”、“R1”和“R2”如实施例1中所定义，术语“X”指卤素，例如Cl、Br。
通用方案XII
实施例73-中间体44的制备
用无水Et2O(100mL)稀释六甲基二硅基胺基锂（24.8mL,24.8mmol,1eq,1M在THF中），并在氩气气氛下冷却至-78°C。待15分钟后，将溶于Et2O(20mL)的2-乙酰基吡啶（3g,24.8mmol）添加至该冷的混合物中。待30分钟后，在-78°C条件下，以一份加入溶于Et2O(25mL)的草酸二乙酯（3.61g,24.8mmol,1eq），并使所得混合物升温至室温，搅拌20小时。通过过滤收集所得沉淀并干燥，得到锂盐的中间体44（4g,74%）。MS:222[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.10。
实施例74-中间体45的制备
将水合肼（602mg,13.3mmol,15eq）添加至中间体44（200mg,0.90mmol）的AcOH(5mL)溶液中。将所得混合物加热至100°C，并使其搅拌12小时。然后用饱和NaHCO3水溶液（20mL）中和该反应混合物，并用EtOAc(40mL)提取。用饱和NaHCO3水溶液（2×10mL）、水（20mL）、盐水（20mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。该粗物质用戊烷(2×10mL)进行洗涤，并在真空条件下干燥，得到粘性液体的中间体45（120mg,66%）。MS:218[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.40。
实施例75-化合物51的制备
在室温条件下将无水K2CO3(1.27g,9.21mmol,2.5eq)和4-氟苯乙基溴化物（1g,4.61mmol,1.25eq）添加至中间体45（744mg,3.68mmol）的DMF（30mL）溶液中，并使所得混合物搅拌8小时。然后用水（30mL）稀释该混合物，并用EtOAc(100mL)提取。用水（2×10mL）、饱和NaHCO3水溶液（2×15mL）、盐水（20mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-10%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物51(700mg,58%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.61(d,J=4.3Hz,1H),7.85-7.96(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.07-7.19(m,4H),4.78(t,J=7.2Hz,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),1.29(t,J=7.0Hz,3H);MS:340[M+H]+;MP:94-95°C;TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf:0.40。
实施例76-化合物52的制备[通用步骤21]
化合物52的制备按通用步骤21进行。
通用步骤21
向化合物51（300mg,0.88mmol）的THF（3mL）溶液中加入溶于水（3mL）和MeOH(3mL)的LiOH·H2O(185mg,4.42mmol,5eq)中。将该混合物加热至50°C，并使其搅拌3小时。然后用HCl水溶液（2N）中和该反应混合物，通过过滤收集所得沉淀，用水（20mL）洗涤，彻底干燥，得到淡粉红色固体的化合物52（220mg,83%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.74(d,J=4.5Hz,1H),8.29-8.33(m,2H),7.72(br s,2H),7.08-7.19(m,4H),4.84(t,J=6.7Hz,2H),3.16(t,J=7.0Hz,2H);MS:312[M+H]+;MP:256-258°C;TLC:EtOAc:Rf:0.10。
实施例77-化合物53的制备
进行通用步骤20，获得化合物53(190mg,55%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.60(d,J=4.4Hz,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.86-7.88(m,1H),7.34-7.37(m,1H),7.07-7.21(m,5H),4.67(t,J=7.1Hz,2H),3.57(s,3H),3.25(s,3H),3.12(t,J=7.1Hz,2H);MS:355[M+H]+;MP:110-111°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.30。
实施例78-化合物54的制备
进行通用步骤20，获得化合物54(25mg,21%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.57(d,J=4.4Hz,1H),7.82-7.94(m,2H),7.31-7.34(m,1H),7.04-7.14(m,4H),6.84(s,1H),4.56(t,J=7.0Hz,2H),3.52(br s,2H),3.25(br s,2H),3.10(t,J=7.0Hz,2H),1.41-1.58(m,6H);MS:379[M+H]+;MP:88-90°C;TLC:EtOAc:Rf:0.50。
实施例79-中间体46的制备
在-40°C条件下将氢化铝锂（11mg,0.28mmol）添加至化合物53（100mg,0.28mmol）的THF（4mL）溶液中。使所得混合物缓慢升温至0°C并搅拌2小时。然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）终止该混合物的反应，并用EtOAc(30mL)提取。用水（10mL）、饱和NaHCO3水溶液（10mL）、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。该粗物质用戊烷(2×5mL)进行洗涤，并在真空条件下干燥，得到中间体46（65mg,79%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.63(d,J=3.5Hz,1H),7.86-7.97(m,2H),7.54(s,1H),7.36-7.39(m,1H),7.07-7.19(m,4H),4.75-4.78(m,2H),3.11-3.14(m,2H);TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例80-化合物55的制备
在-78℃条件下将乙基氯化镁（0.33mL,0.66mmol,3eq,2M在THF中）添加至中间体46（65mg,0.22mmol）的THF（4mL）溶液中。使所得混合物升温至0°C并搅拌4小时。然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）终止该反应，并用EtOAc(30mL)提取。用水（10mL）、饱和NaHCO3水溶液（10mL）、盐水（10mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-30%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到灰白色固体的化合物55(60mg,84%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.55(d,J=3.8Hz,1H),7.79-7.93(m,2H),7.10-7.30(m,5H),6.65(s,1H),5.31(d,J=6.0Hz,1H),4.25-4.39(m,3H),3.14-3.16(m,2H),1.58-1.69(m,2H),0.81(t,J=7.3Hz,3H);MS:326[M+H]+;MP:91-96°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.20。
实施例81-化合物56的制备
在室温条件下将二氧化锰（83mg,0.96mmol,3eq）添加至化合物55（100mg,0.32mmol）的THF（4mL）溶液中，并使所得混合物搅拌14小时。然后将该混合物通过硅藻土进行过滤，并用EtOAc(20mL)洗涤。用水（10mL）、饱和NaHCO3水溶液（10mL）、盐水（10mL）洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用0-30%EtOAc-己烷的梯度混合物作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物56(22mg,21%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.61(d,J=5.1Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),7.60(s,1H),7.35-7.38(m,1H),7.08-7.21(m,4H),4.74(t,J=7.6Hz,2H),3.06(t,J=7.3Hz,2H),2.94(q,J=7.2Hz,2H),1.03(t,J=7.3Hz,3H);MS:324[M+H]+;MP:129-130°C;TLC:50%EtOAc在己烷中:Rf:0.50。
实施例82-通用方案XIII
以下通用方案XII中公开了可用于合成本文所述化合物的合成方案，其中术语“Ar”、“R1”和“R2”如实施例1中所定义。
通用方案XIII
实施例83-化合物57的制备
将[2-(4-氟苯基)-乙基]-肼（348mg,2.26mmol,2eq）添加至中间体44（500mg,2.26mmol）的EtOH(30mL)溶液中，使所得混合物搅拌12小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解于EtOAc(100mL)，通过硅藻土过滤以除去任何残留的无机物质。用饱和NaHCO3（2×10mL）水溶液、水（20mL）、盐水（20mL）洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过使用溶剂梯度的0-15%EtOAc-己烷作为洗脱剂用硅胶(100-200目)柱色谱进行纯化，得到化合物57(400mg,52%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.72-8.73(m,1H),7.87-7.91(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.29(s,1H),6.99-7.15(m,4H),4.91(t,J=7.6Hz,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.06(t,J=7.6Hz,2H),1.3(t,J=7.0Hz,3H);MS:340[M+H]+;MP:91-92°C;TLC:30%EtOAc在己烷中:Rf∶0.30。
实施例84-化合物58的制备
进行通用步骤21，获得灰白色固体的化合物58（230mg,84%）。1H NMR:(DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.71(d,J=4.4Hz,1H),7.73-7.90(m,2H),7.40-7.43(m,1H),6.99-7.22(m,5H),4.88(t,J=7.3Hz,2H),3.06(t,J=7.6Hz,2H);MS:312[M+H]+;MP:132-134°C;TLC:EtOAc:Rf:0.10。
实施例85-化合物59的制备
进行通用步骤20，获得化合物59(25mg,21%)。1H NMR:(DMSO-d6)δ8.69(d,J=4.4Hz,1H),7.85-7.89(m,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.41(m,1H),6.95-7.06(m,5H),4.86(t,J=7.0Hz,2H),3.54-3.95(m,4H),3.01(t,J=7.0Hz,2H),1.42-1.60(m,6H);MS:379[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.50。
本文引用的所有参考文献、专利和公开申请的内容通过引用全文纳入本文并用于所有目的。
尽管已经参照本发明的某些优选实施方式详细地描述了本发明，应当理解改进和变化都落入本说明书和所附权利要求的精神和范围内。

Claims (18)

1.一种具有以下通式结构的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
L1是化学键；
L3是-NR5-；
L4是化学键；
R1是取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基是卤素；或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基和吡啶基；
R2是取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、未取代的包含O或N作为杂原子的C1-C16杂烷基、NH2、C1-C16烷基和CN；未取代的萘基；或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基和吡啶基；
R3是取代的C1-C16烷基，其中所述C1-C16烷基的取代基选自：取代的苯基，其中所述取代的苯基中的取代基选自卤素、未取代的包含O或N作为杂原子的C1-C16杂烷基、未取代的C1-C16烷基和CN；未取代的苯基和未取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基和吡啶基；
R4是氢；以及
R5独立地为氢、或未取代的C1-C16烷基。
2.选自下组的化合物：
化合物41,1-[(2-氯苯基)羰基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物103,1-[(2-氨基-4-甲氧基苯基)羰基]-N-苄基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物105,1-[(2-氨基-4-甲氧基苯基)羰基]-N-苄基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物106,1-[(2-氨基-4-甲基苯基)羰基]-N-苄基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物108,1-[(2-氨基-4-甲基苯基)羰基]-N-苄基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物114,1-[(2-氯苯基)羰基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物116,1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物118,1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物201,N-(呋喃-2-基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物202,N-(呋喃-3-基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物208,N-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物234,N-苄基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物236,N-苄基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物241,N-苄基-1-[(2-溴苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物242,N-苄基-1-[(2-氯苯基)羰基]-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物244,N-苄基-1-[(2-氯苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物247,N-苄基-1-[(2-乙基苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物251,N-苄基-1-[(2-氟苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物256,N-苄基-1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物260,N-苄基-1-[(2-甲基苯基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物270,N-苄基-1-[(萘-1-基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物272,N-苄基-1-[(萘-2-基)羰基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物276,N-苄基-1-[2-(丙-2-基)苯基]羰基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物277,N-苄基-3-(2-氟苯基)-1-[(2-氟苯基)羰基]-1H-吡唑-5-胺；
化合物278,N-苄基-3-(2-氟苯基)-1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-1H-吡唑-5-胺；
化合物279,N-苄基-3-(2-氟苯基)-1-[(噻吩-3-基)羰基]-1H-吡唑-5-胺；以及
化合物284,N-苄基-3-(吡啶-2-基)-1-[(噻吩-3-基)羰基]-1H-吡唑-5-胺。
3.选自下组的化合物：
化合物609,2-[5-(苄基氨基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]羰基苄腈；
化合物613,2-[5-(苄基氨基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]羰基苄腈；
化合物625,3-[5-(苄基氨基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]羰基苄腈；
化合物629,3-[5-(苄基氨基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]羰基苄腈；
化合物641,4-[5-(苄基氨基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]羰基苄腈；
化合物645,4-[5-(苄基氨基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]羰基苄腈；
化合物648,N-苄基-1-[(2-氯苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物650,N-苄基-1-[(2-氯苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物652,N-苄基-1-[(2-氟苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物655,N-苄基-1-[(2-氟苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物656,N-苄基-1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物657,N-苄基-1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物658,N-苄基-1-[(2-甲基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物662,N-苄基-1-[(2-甲基苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物664,N-苄基-1-[(3-氯苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物668,N-苄基-1-[(3-氯苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物670,N-苄基-1-[(3-氟苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物673,N-苄基-1-[(3-氟苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物674,N-苄基-1-[(3-甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物678,N-苄基-1-[(3-甲氧基苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物680,N-苄基-1-[(3-甲基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物684,N-苄基-1-[(3-甲基苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物686,N-苄基-1-[(4-氯苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物689,N-苄基-1-[(4-氯苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物690,N-苄基-1-[(4-氟苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物692,N-苄基-1-[(4-氟苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物693,N-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物697,N-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物699,N-苄基-1-[(4-甲基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物702,N-苄基-1-[(4-甲基苯基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物704,N-苄基-1-[(呋喃-2-基)羰基]-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物706,N-苄基-1-[(吡啶-2-基)羰基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物714,N-苄基-1-[2-(二甲基氨基)苯基]羰基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物718,N-苄基-1-[2-(二甲基氨基)苯基]羰基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物722,N-苄基-1-[3-(二甲基氨基)苯基]羰基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物726,N-苄基-1-[3-(二甲基氨基)苯基]羰基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物730,N-苄基-1-[4-(二甲基氨基)苯基]羰基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
化合物734,N-苄基-1-[4-(二甲基氨基)苯基]羰基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
化合物744,N-苄基-3-(吡啶-3-基)-1-[(吡啶-3-基)羰基]-1H-吡唑-5-胺；
化合物746,N-苄基-3-(吡啶-3-基)-1-[(吡啶-4-基)羰基]-1H-吡唑-5-胺；
化合物747,N-苄基-3-(吡啶-3-基)-1-[(噻吩-2-基)羰基]-1H-吡唑-5-胺；
化合物750,N-苄基-3-苯基-1-[(吡啶-2-基)羰基]-1H-吡唑-5-胺；
化合物752,N-苄基-3-苯基-1-[(吡啶-3-基)羰基]-1H-吡唑-5-胺；
化合物754,N-苄基-3-苯基-1-[(吡啶-4-基)羰基]-1H-吡唑-5-胺；以及
化合物755,N-苄基-3-苯基-1-[(噻吩-2-基)羰基]-1H-吡唑-5-胺。
4.一种药物组合物，它包含如权利要求1、2或3中任一项所述的化合物及药学上可接受的赋形剂。
5.如权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或如权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗对凝血酶抑制敏感的疾病或失调的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病或失调是血栓性失调。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述血栓性失调是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞或心原性血栓栓塞。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病或失调是纤维化。
9.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病或失调是阿尔茨海默病。
10.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病或失调是多发性硬化。
11.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病或失调是神经性疼痛。
12.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病或失调是选自下组的癌症：局限期小细胞肺癌、神经胶质瘤、恶性乳腺癌、微转移、肺转移和前列腺癌。
13.如权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或如权利要求4所述的药物组合物在制备用于预防对凝血酶抑制敏感的疾病或失调的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述疾病或失调是血栓性失调。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述血栓性失调是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞或心原性血栓栓塞。
16.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述血栓性失调是弥散性血管内凝血。
17.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述血栓性失调包括存在或可能形成血块血栓。
18.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述微转移是血液或肝的微转移。
CN201180026731.8A 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂 Active CN102918034B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910477649.5A CN110269856A (zh) 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
CN201510237933.7A CN104940200B (zh) 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31917510P 2010-03-30 2010-03-30
US61/319,175 2010-03-30
PCT/US2011/030585 WO2011126903A2 (en) 2010-03-30 2011-03-30 Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510237933.7A Division CN104940200B (zh) 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
CN201910477649.5A Division CN110269856A (zh) 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102918034A CN102918034A (zh) 2013-02-06
CN102918034B true CN102918034B (zh) 2015-06-03

Family

ID=44763506

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910477649.5A Pending CN110269856A (zh) 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
CN201510237933.7A Expired - Fee Related CN104940200B (zh) 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
CN201180026731.8A Active CN102918034B (zh) 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910477649.5A Pending CN110269856A (zh) 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
CN201510237933.7A Expired - Fee Related CN104940200B (zh) 2010-03-30 2011-03-30 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂

Country Status (15)

Country Link
US (5) US9533967B2 (zh)
EP (1) EP2560966B1 (zh)
JP (3) JP6155187B2 (zh)
KR (3) KR20130053404A (zh)
CN (3) CN110269856A (zh)
AU (3) AU2011238616B2 (zh)
BR (1) BR112012024678A2 (zh)
CA (1) CA2829790C (zh)
IL (3) IL222019A (zh)
MX (1) MX355038B (zh)
NZ (3) NZ603156A (zh)
RU (2) RU2639876C2 (zh)
SG (2) SG10201502484SA (zh)
WO (1) WO2011126903A2 (zh)
ZA (2) ZA201507923B (zh)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
SG10201502484SA (en) 2010-03-30 2015-05-28 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8569353B2 (en) 2010-07-15 2013-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN102898386B (zh) 2011-07-27 2015-07-29 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
MX355431B (es) 2011-10-26 2018-04-18 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y procesos relacionados con dichas composiciones.
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
RU2622015C2 (ru) 2011-11-11 2017-06-08 Новартис Аг Способ лечения пролиферативного заболевания
CA2856406C (en) 2011-11-23 2020-06-23 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
CA2859779A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzylpyrazoles
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
AP2014008072A0 (en) 2012-04-27 2014-11-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9309235B2 (en) * 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
KR20150087400A (ko) 2012-11-20 2015-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서 유용한 화합물
WO2014099503A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
JP6307096B2 (ja) 2013-01-23 2018-04-04 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
US8921401B2 (en) 2013-02-07 2014-12-30 Musc Foundation For Research Development Pyrazole compounds, compositions and methods for treatment of degenerative diseases and disorders
LT2968297T (lt) * 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corporation Multipakeistieji aromatiniai junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai
CN105209440B (zh) 2013-03-15 2019-07-23 维颂公司 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2916194A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
US9765058B2 (en) 2013-06-21 2017-09-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzylpyrazoles
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
US9044017B2 (en) 2013-10-17 2015-06-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057428A4 (en) 2013-10-17 2017-05-17 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636445B (zh) 2013-10-17 2018-12-07 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
MX2016004948A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de un compuesto pesticida.
EP3057429A4 (en) 2013-10-17 2017-08-09 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058026A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004942A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
EP3060052A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061161A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
AU2014340438B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105828612A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
WO2015061146A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098094A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y métodos relacionados
RU2656391C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-05 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
AU2014340442A1 (en) 2013-10-22 2016-06-02 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340418B2 (en) 2013-10-22 2017-06-15 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions and related methods
CA2926431A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074621A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
TW201519780A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲組成物及相關方法（二）
MX2016005310A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
NZ719541A (en) 2013-10-22 2017-11-24 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9295260B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
JP6490681B2 (ja) 2013-10-22 2019-03-27 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
MX2016005306A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
JP2016536311A (ja) 2013-10-30 2016-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヘテロアリール置換ピラゾール類
JP6447496B2 (ja) 2014-01-29 2019-01-09 東レ株式会社 多発性硬化症の治療剤又は予防剤
GB201402277D0 (en) 2014-02-10 2014-03-26 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
US10428044B2 (en) 2014-06-17 2019-10-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indol-4-ones
BR112017000293A2 (pt) 2014-07-31 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
EP3186230A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences, LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN106488908A (zh) 2014-07-31 2017-03-08 美国陶氏益农公司 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
CN107074774A (zh) 2014-08-19 2017-08-18 美国陶氏益农公司 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
WO2016033285A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal triazoles
EP3191455A4 (en) 2014-09-12 2018-01-24 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN106687445A (zh) * 2014-09-17 2017-05-17 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
EP3194379A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
EP3848353A1 (en) 2014-10-24 2021-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Medicaments for the treatment of ophthalmic diseases
WO2016108249A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-07 Council Of Scientific & Industrial Research 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, and 1,3,4-thiadiazole derivatives and their antimycobacterial activity
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
CA2977993A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
AU2016263564B2 (en) 2015-05-20 2019-12-05 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
LT3353177T (lt) 2015-09-23 2020-08-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tricikliniai heterociklai, skirti vėžio gydymui
MX2018003564A (es) 2015-09-23 2018-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,4-benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cancer.
WO2017063966A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-benzothiazole compounds
CN105218436B (zh) * 2015-10-21 2019-02-05 济南诚汇双达化工有限公司 一种制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法
WO2017123518A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 The Rockefeller University Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases
CN109311824A (zh) * 2016-03-10 2019-02-05 北京生命科学研究所 激酶抑制剂
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2017205296A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-30 The Rockefeller University Aminoacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases
CN109563374A (zh) 2016-08-08 2019-04-02 旭化成株式会社 涂布组合物分散体、水性复合颗粒分散体以及水性复合颗粒分散体的制造方法
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3541803B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
EP3562807B1 (en) 2016-12-29 2022-08-03 Corteva Agriscience LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3634417B1 (en) 2017-05-17 2023-07-12 Arcus Biosciences, Inc. Quinazoline-pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related disorders
JP2020536863A (ja) 2017-10-06 2020-12-17 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０の阻害
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
BR112020019939A2 (pt) 2018-04-04 2021-01-05 Japan Tobacco, Inc. Compostos de pirazol substituídos com heteroarila e seu uso farmacêutico
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2022526827A (ja) 2019-04-11 2022-05-26 アンジオン バイオメディカ コーポレーション （ｅ）－３－［２－（２－チエニル）ビニル］－１ｈ－ピラゾールの固体形態
CN112062692A (zh) * 2019-06-11 2020-12-11 太仓市茜泾化工有限公司 一种乙氧甲叉氰基乙酸乙酯的制备方法
WO2023064458A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 Yale University Selective jak2 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE627393A (zh) * 1962-01-23
BE793955A (fr) * 1972-01-15 1973-07-12 Merck Patent Gmbh Arylpiperazines et leur procede de preparation
DE2409753A1 (de) * 1974-03-01 1975-09-11 Basf Ag Substituierte pyrazole
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
IL82542A0 (en) 1986-05-23 1987-11-30 Smithkline Beckman Corp Triazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH089541B2 (ja) 1988-03-07 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤
JP2784925B2 (ja) 1988-09-07 1998-08-13 日本農薬株式会社 ３又は５−フェニルピラゾール類又はその塩及び除草剤
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US5604294A (en) 1991-09-05 1997-02-18 Luly; Jay R. Macrocyclic immunomodulators
DE4309213A1 (de) * 1992-09-11 1994-09-29 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3810097B2 (ja) 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
DE69432193T2 (de) 1993-11-30 2004-01-15 Searle & Co Substituierte Pyrazolyl-benzolsulfonamide und ihre Verwendung als CyclooxygenaseII Inhibitoren
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU700964B2 (en) 1994-11-10 1999-01-14 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
US5733955A (en) 1995-02-10 1998-03-31 The Goodyear Tire & Rubber Company Asphalt cement modification
JP3663522B2 (ja) 1995-08-12 2005-06-22 日本農薬株式会社 植物生育調節用組成物及びその使用方法
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
EP0802191A4 (en) 1995-10-13 2001-08-01 Otsuka Kagaku Kk PYRAZOLE DERIVATIVES AND INSECTICIDE COMPOSITIONS CONTAINING SUCH DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS
US5792761A (en) * 1996-08-12 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE19632773A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
GB9622370D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5869500A (en) 1996-12-13 1999-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease
CN1246847A (zh) 1996-12-23 2000-03-08 杜邦药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物
WO1998042698A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Novartis Ag Pyrazole derivatives as herbicides
KR20010071975A (ko) * 1998-08-11 2001-07-31 해슬러 요세 살선충성 피라졸
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
SE9900070D0 (sv) 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
AR023510A1 (es) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
AU5020400A (en) 1999-05-20 2000-12-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides
EA005373B1 (ru) * 1999-08-12 2005-02-24 Фармация Италия С.П.А. Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств
EP1216231A2 (en) 1999-09-17 2002-06-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1254135B1 (en) 1999-12-02 2004-09-15 Novartis AG Aminoheterocyclylamides as pesticides and antiparasitic agents
US6188045B1 (en) 2000-04-03 2001-02-13 Alto-Shaam, Inc. Combination oven with three-stage water atomizer
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
EP1404669A2 (en) 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
SI21097A (sl) 2001-12-04 2003-06-30 Univerza V Ljubljani Inhibitorji trombina
SE0200198D0 (sv) 2002-01-23 2002-01-23 Astrazeneca Ab New use
WO2003062206A2 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP2003313103A (ja) 2002-02-20 2003-11-06 Sankyo Agro Kk ４−アシルアミノピラゾール誘導体を有効成分として含有する農薬
GB0214139D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10229070A1 (de) 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
TW200812986A (en) 2002-08-09 2008-03-16 Nps Pharma Inc New compounds
AU2003274025A1 (en) 2002-10-17 2004-05-04 Syngenta Participations Ag Pyridine derivatives useful as herbicides
US7192976B2 (en) 2002-12-21 2007-03-20 Angion Biomedica Corporation Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
BR0317659A (pt) 2002-12-23 2005-12-06 Aventis Pharma Gmbh Derivados de pirazol como inibidores de fator xa
US20060229335A1 (en) 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
US20040147561A1 (en) 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
JP2004231528A (ja) 2003-01-28 2004-08-19 Sankyo Agro Kk アミド誘導体
GB0308318D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PL1618092T3 (pl) 2003-05-01 2011-02-28 Bristol Myers Squibb Co Związki amidopirazolowe z podstawnikami arylowymi jako inhibitory kinazy
JP2006526015A (ja) 2003-05-02 2006-11-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物
US7223780B2 (en) * 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
EP1479679A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
CN102060806A (zh) * 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
JP2007506741A (ja) 2003-09-23 2007-03-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤
TW200526588A (en) 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US20080188527A1 (en) 2003-12-23 2008-08-07 Cashman John R Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer
AU2005225471B2 (en) 2004-03-26 2011-05-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
CN101137414A (zh) * 2004-12-31 2008-03-05 欧兰拓制药股份有限公司 多环双酰胺mmp抑制剂
CA2594488C (en) 2005-01-10 2015-04-28 University Of Connecticut Novel heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
WO2006109846A1 (ja) * 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
CN100427481C (zh) 2005-05-26 2008-10-22 沈阳化工研究院 一种芳基醚类化合物及其制备与应用
CA2630233A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
JP2009535388A (ja) 2006-05-03 2009-10-01 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール誘導体、及びそのｐｉ３ｋ阻害薬としての使用
CA2691214A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
CA2654852A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
DE102006032824A1 (de) 2006-07-14 2008-01-17 Bayer Healthcare Ag Substituierte Indazole
CL2007002068A1 (es) 2006-07-17 2008-01-18 Boehringer Ingelheim Int Uso de dabigatran, etexilato de dabigatran, (n-2-piridil-n-2-etoxicarboniletil)amida del acido 1-metil-2-[4-(n-hidroxiamidino)fenilaminoetil]bencimidazol-5-il-carboxilico, melagatran, ximelagatran, hirudina, hirulog y argatroban para el tratamiento de infarto cerebral, infarto de miocardio, trombosis, embolia pulmonar, entre otras.
JP5322935B2 (ja) 2006-07-31 2013-10-23 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬
WO2008023235A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as anti-platelet and anti-thrombotic agents
EP2096111A1 (en) 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100144793A1 (en) 2006-11-24 2010-06-10 Ac Immune Sa Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
EP2125778A1 (en) 2006-12-22 2009-12-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008105383A1 (ja) 2007-02-26 2008-09-04 Toray Industries, Inc. ピラゾール誘導体およびその医薬用途
GB0714129D0 (en) 2007-07-19 2007-08-29 Smithkline Beecham Corp compounds
CA2695437A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Yoshihiro Horiuchi Aminopyrazole amide derivative
KR101559597B1 (ko) * 2007-09-28 2015-10-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ５―원 헤테로시클릭 화합물
US8642660B2 (en) * 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2259679A4 (en) 2008-01-31 2011-09-14 Joslin Diabetes Ct METHOD FOR THE TREATMENT OF CALLIQUE CLEANING DISORDERS
CA2714370C (en) 2008-02-07 2017-05-02 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance atoh-1 expression
CN102088973A (zh) 2008-05-15 2011-06-08 杜克大学 与热休克转录因子激活化合物及其靶标有关的组合物和方法
EP2300435A2 (en) 2008-05-19 2011-03-30 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
CA2767331A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Angion Biomedica Corp. Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
TW201004941A (en) 2008-07-16 2010-02-01 Wyeth Corp Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2009281457A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag Insecticidal 4-phenyl-1H-pyrazoles
EP2328581A1 (en) 2008-08-19 2011-06-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
EP2331096A1 (en) 2008-08-19 2011-06-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Dabigatran in tumour therapy
US20110301201A1 (en) 2008-08-19 2011-12-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Dabigatran for percutaneous interventional cardiac catheterisation
WO2010127855A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Grünenthal GmbH Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
SG10201502484SA (en) 2010-03-30 2015-05-28 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
CN101851207B (zh) 2010-06-11 2012-01-25 扬州康伊尔医药科技有限公司 抗病毒化合物中间体1-酰基-吡唑-3-羧酸及其制备方法
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
WO2012065019A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of p13k alpha
CN104024248A (zh) 2011-08-25 2014-09-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 丝氨酸/苏氨酸pak1抑制剂
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
LT2968297T (lt) * 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corporation Multipakeistieji aromatiniai junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019011352A (ja) 2019-01-24
US20160256440A1 (en) 2016-09-08
JP2016155812A (ja) 2016-09-01
CA2829790A1 (en) 2011-10-13
MX355038B (es) 2018-03-28
IL243989A0 (en) 2016-04-21
MX2012011380A (es) 2013-04-03
RU2017144535A (ru) 2019-02-18
AU2011238616B2 (en) 2016-08-04
AU2019200013A1 (en) 2019-01-24
CN102918034A (zh) 2013-02-06
CA2829790C (en) 2018-06-05
EP2560966A2 (en) 2013-02-27
JP2013523763A (ja) 2013-06-17
SG10201502484SA (en) 2015-05-28
NZ700332A (en) 2017-06-30
WO2011126903A3 (en) 2012-02-23
KR101955691B1 (ko) 2019-03-07
AU2011238616A1 (en) 2012-11-15
JP6650983B2 (ja) 2020-02-19
EP2560966A4 (en) 2013-09-25
ZA201707157B (en) 2019-01-30
US20160136177A1 (en) 2016-05-19
JP6155187B2 (ja) 2017-06-28
IL243990A0 (en) 2016-04-21
SG184243A1 (en) 2012-10-30
IL243990B (en) 2020-02-27
US20160122333A1 (en) 2016-05-05
CN110269856A (zh) 2019-09-24
NZ718622A (en) 2018-03-23
US9533967B2 (en) 2017-01-03
US9963440B2 (en) 2018-05-08
IL222019A (en) 2016-03-31
KR20130053404A (ko) 2013-05-23
KR20190026055A (ko) 2019-03-12
IL243989B (en) 2020-04-30
KR102113960B1 (ko) 2020-05-21
EP2560966B1 (en) 2021-01-06
CN104940200B (zh) 2019-06-28
WO2011126903A2 (en) 2011-10-13
KR20180028536A (ko) 2018-03-16
AU2016206247A1 (en) 2016-08-04
NZ603156A (en) 2014-10-31
BR112012024678A2 (pt) 2016-06-07
CN104940200A (zh) 2015-09-30
US20180214418A1 (en) 2018-08-02
ZA201507923B (en) 2020-05-27
JP6411390B2 (ja) 2018-10-24
US10653674B2 (en) 2020-05-19
US20130040950A1 (en) 2013-02-14
AU2016206247B2 (en) 2018-10-04
RU2639876C2 (ru) 2017-12-25
RU2012146194A (ru) 2014-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102918034B (zh) 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
AU2017258834B2 (en) Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
KR20170048410A (ko) 세린 프로테아제 저해제로서의 피라졸릴-치환된 피리돈 화합물
JP2001504113A (ja) ファクターＸａを阻害する複素環式化合物誘導体
CN105209440B (zh) 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
JP5893155B2 (ja) Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物
RU2804638C2 (ru) Пиридинаминпиридоны и пиримидинаминпиридоны

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant