JP2013523763A - トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物 - Google Patents

トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物 Download PDF

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Abstract

特に、トロンビンの阻害に有用な、置換ピラゾリルまたは置換トリアゾリルを含む多置換芳香族化合物が提供される。加えて、医薬組成物も提供される。加えて、トロンビンの阻害による治療または予防が奏功する疾患または障害を治療または予防する方法も提供される。

Description

本出願は、その内容全体が参照により本明細書にすべての目的で援用される、２０１０年３月３０日出願の米国仮出願第６１／３１９，１７５号の権益を主張する。
本開示は、トロンビン（活性化型血液凝固第ＩＩ因子、ＥＣ３．４．２１．５）に対して生物学的活性、たとえば阻害作用を示す化合物、たとえば多置換芳香族化合物に関する。
哺乳動物の系では、血管が損傷すると、血液凝固カスケードによって処理される出血事象が起こる。血液凝固カスケードは、相互に連絡した少なくとも１３の因子、ならびに様々な補因子および他の調節タンパク質の活性化が関与する、外因系経路および内因系経路を包含する。血管損傷があると、血漿第ＶＩＩ因子が、露出した組織因子（ＴＦ）と相互作用し、その結果生じたＴＦ−ｆＶＩＩａ複合体により、一連の複雑な事象が開始される。ＴＦ−ｆＶＩＩａ複合体のすぐ「下流」でｆＸａ因子が産生され、内因性経路によって数倍に増幅される。次いでｆＸａは、トロンビン（ｆＩＩａ）生成の触媒として働くが、そのトロンビンは、線維素溶解の直接の前駆体である。その結果が線維素溶解血餅であり、これが出血を止める。高分子の血餅をフィブリンモノマーにする線維素溶解は、溶解を引き起こし、系を前血餅状態に戻す。カスケードは、因子と補因子の複雑な均衡状態であり、緻密に調節される。
疾患状態では、いずれかの因子が好ましくない上向きまたは下向き調節を受けて、出血や血栓症などの状態に至る。抗凝血薬は、歴史的に、狭心症、卒中、心臓発作などの血栓性の合併症に罹患するリスクのある患者で使用されてきた。ワルファリンは、第一選択抗凝血治療薬として優位に立ってきた。１９４０年代に開発されたワルファリンは、ビタミンＫ拮抗薬であり、特に第ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸ因子を阻害する。ワルファリンは、経口投与されるが、その使いやすさは、他の作用によって減じられる。すなわち、ワルファリンは、半減期が非常に長く（＞２日）、薬物−薬物相互作用が深刻である。重要なことに、ビタミンＫは、凝固カスケード内で偏在する補因子であるので、拮抗作用によって、多くの凝固因子が同時に阻害される結果となり、したがって重大な出血合併症につながりかねない。
凝固カスケードの因子の多くの内因性阻害剤であるＡＴ ＩＩＩを活性化する、天然に存在する多糖ヘパリンには、多大な関心が寄せられた。ヘパリン由来治療薬には非経口投与が求められ、また経口的に利用可能なワルファリンには綿密に監督する不便な要件があるため、安全性および効力を求めて、治療域の広い経口的に利用可能な薬物の発見および開発が推し進められる結果となった。
実際に、トロンビンは、凝固カスケードにおけるその位置によって、人気のある創薬ターゲットとなった。推測に囚われるつもりはないが、直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）の究極の開発は、トロンビンの天然の基質であるフィブリノゲンを模倣する配列である、古典的なＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇモチーフをベースにすることが有用であると考えられる。さらに推測に囚われるつもりはないが、ＤＴＩの使用については、ヒルジン系抗凝血薬での例など、非常によい先例があり、したがって新規のＤＴＩの発見および開発への関心は強いと考えられる。
トロンビンおよび凝血過程におけるその役割についての完全な論述は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に援用される以下の文献を含めて、様々な参考文献で見ることができる。Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｈ．Ａ．ら、２００３、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ、４：２６４〜７１；Ｇｒｏｓｓ，Ｐ．Ｌ．およびＷｅｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．、２００８、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ、２８：３８０〜６；Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．ら、２００５、Ｂｌｏｏｄ、１０５：４５３〜６３；Ｐｒｅｚｅｌｊ，Ａ．ら、２００７、Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ、１３：２８７〜３１２。
第一の態様では、式（Ｉａ）の構造を有する化合物
Figure 2013523763
 または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。環Ａは、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のトリアゾリルである。Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立に、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＮＲ５−である。Ｌ４は、不存在（存在しない）、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＮＲ５−である。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ４は、不存在、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、但し、Ｌ４が不存在であるとき、Ｒ４は不存在である。Ｒ５は、独立に、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。本明細書に記載の化合物は、トロンビンの阻害に有用であることが見出された。
別の態様では、本明細書で開示する化合物と薬学的に許容される添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とを含む医薬組成物が提供される。その化合物は、本明細書で開示するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）のいずれかの化合物または本明細書で表Ａ、ＢもしくはＣのいずれかに記載するような化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
さらに別の態様では、対象において疾患または障害を治療する方法が提供される。その方法は、本明細書で開示するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）のいずれかの化合物、本明細書で表Ａ、ＢもしくはＣに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはその医薬組成物を、疾患または障害の治療に有効な量で、その必要のある対象に投与することを含む。
また別の態様では、対象において疾患または障害を予防する方法が提供される。その方法は、本明細書で開示するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）のいずれかの化合物、本明細書で表Ａ、ＢもしくはＣに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはその医薬組成物を、疾患または障害の予防に有効な量で、その必要のある対象に投与することを含む。
該当なし
Ｉ．定義
本明細書で使用する略語は、化学および生物学の技術の範囲内のその通常の意味を有する。本明細書に記載する化学構造および化学式は、化学業界で知られている化学原子価の標準規則に従って作成したものである。
置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐｓ）を、左から右に書かれたその従来の化学式によって指定する場合、その置換基は、構造を右から左に書いてできる化学的に同一の置換分（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）を同等に包含し、たとえば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−に等しい。
本明細書では、用語「結合している」とは、安定な共有結合を意味し、好ましい特定の結合点は、当業者には明白である。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含するものとする。たとえば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、限定されるわけではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含する。
用語「アルキル」とは、それ自体でまたは別の置換分の一部として、別段記載しない限り、完全飽和、一不飽和もしくは多不飽和でよく、二価および多価のラジカル（ｒａｄｉｃａｌｓ）基を包含する場合があり、特定数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）、直鎖（すなわち、非分枝鎖）もしくは分枝鎖またはこれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、その同族体および異性体、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１または複数の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、限定されるわけではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が挙げられる。したがって、用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、Ｃ１〜Ｃ１６直鎖飽和、Ｃ１〜Ｃ１６分枝鎖飽和、Ｃ３〜Ｃ８環状飽和、およびＣ３〜Ｃ８環状飽和脂肪族炭化水素基で置換されているＣ１〜Ｃ１６直鎖または分枝鎖飽和の脂肪族炭化水素基を指し得る。たとえば、この定義は、限定されるわけではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチルなどを包含するものとする。
用語「アルキレン」とは、別段記載しない限り、それ自体でまたは別の置換分の一部として、これに限定されるわけではないが例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−のような、アルキルから導かれる二価のラジカルを意味する。通常、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本明細書で開示する化合物では、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、一般に８個以下の炭素原子を有する。
用語「ヘテロアルキル」とは、別段記載しない限り、それ自体でまたは別の用語と組み合わされて、少なくとも１個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなり、窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は、第四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せを意味する。（１または複数の）ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基内部のいずれかの位置にまたはアルキル基が分子残部（ｒｅｍａｉｎｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）に結合している位置に配置されていてよい。例としては、これらに限定されるわけではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられる。たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、２個までのヘテロ原子が連続してよい。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」とは、別段記載しない限り、それ自体でまたは別の置換分の一部として、これらに限定されるわけではないが例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−のような、ヘテロアルキルから導かれる二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が、鎖末端の一方または両方を占めていてもよい（たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらにまた、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｎｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）が、連結基の式が書かれる方向によって示唆されることはない。たとえば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述のとおり、ヘテロアルキル基は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’など、分子残部にヘテロ原子を介して結合している基を包含する。「ヘテロアルキル」を列挙するのに伴って、−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を列挙する場合、用語ヘテロアルキルと−ＮＲ’Ｒ’’は、重複せずまたは相互排他的でないことは理解されよう。特定のヘテロアルキル基は、むしろ、明瞭さを加えるために列挙される。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書では、−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈すべきでない。
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、別段記載しない限り、これら自体でまたは他の用語と組み合わされて、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状版を意味する。加えて、ヘテロシクロアルキルについては、複素環が分子残部に結合している位置をヘテロ原子が占めていてもよい。シクロアルキルの例としては、限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるわけではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換分の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから導かれる二価のラジカルを意味する。
用語「アルケニル」は、特定数の炭素原子を有する、Ｃ２〜Ｃ１６直鎖不飽和、Ｃ２〜Ｃ１１分枝鎖不飽和、Ｃ５〜Ｃ８環状不飽和、ならびにＣ３〜Ｃ８飽和および不飽和環状脂肪族炭化水素基で置換されているＣ２〜Ｃ１６直鎖または分枝鎖不飽和の脂肪族炭化水素基を包含する。二重結合は、鎖に沿ったいずれかの安定な点に存在してよく、炭素−炭素二重結合は、シスまたはトランスのいずれの立体配置も取る得る。たとえば、この定義は、限定されるわけではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、１，５−オクタジエニル、１，４，７−ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、ｌ−ペンテニル−３−シクロヘキセニルなどを包含するものとする。同様に、「ヘテロアルケニル」とは、１または複数の二重結合を有するヘテロアルキルを指す。
用語「アルキニル」とは、通常通りの意味で、１または複数の三重結合をさらに有するアルキルを指す。用語「シクロアルケニル」とは、１または複数の二重結合をさらに有するシクロアルキルを指す。用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、１または複数の二重結合をさらに有するヘテロシクロアルキルを指す。
用語「アシル」とは、別段記載しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
上記用語（たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）はそれぞれ、表記するラジカルの置換および非置換の両方の形態を包含する。それぞれのタイプのラジカルの好ましい置換分を、本明細書において示す。
アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれることの多いこれらの基を含める）の置換分は、０〜（２ｍ’＋１）個の範囲の数［ここでｍ’は、そのラジカルにある炭素原子の総数である］で、限定されるわけではないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される様々な基の１種または複数にすることができる。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール（たとえば、１〜３個のハロゲンで置換されているアリール）、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基またはアリールアルキル基を指すことが好ましい。たとえば、本明細書で開示する化合物が１より多くのＲ基を含むとき、Ｒ基はそれぞれが独立に選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基も、これらの基が２つ以上存在するときは同様である。Ｒ’およびＲ’’は、同じ窒素原子に結合しているとき、その窒素原子と合体して、４員、５員、６員または７員環を形成することができる。たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’として、限定されるわけではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられる。置換分についての上記論述から、当業者なら、用語「アルキル」は、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、たとえば、ハロアルキル（たとえば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）やアシル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を包含するものであることが理解されよう。
アルキルラジカルについて述べた置換分と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換分も多様であり、たとえば、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから、０から芳香環系上の空いている原子価の総数までの範囲の数が選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立に選択されることが好ましい。たとえば、本明細書で開示する化合物が１より多くのＲ基を含むとき、Ｒ基はそれぞれが独立に選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基も、これらの基が１より多く存在するときは同様である。
２個以上の置換分が一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。そのようないわゆる環形成置換分は通常、但し必須ではないが、環状基部構造（ｃｙｃｌｉｃ ｂａｓｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）に結合している。一実施形態では、環形成置換分は、基部構造の近接する複数の構成員（ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｅｍｂｅｒｓ）に結合している。たとえば、環状基部構造の近接する複数の構成員に結合している２個の環形成置換分が、縮合環構造を作る。別の実施形態では、環形成置換分は、基部構造の１個の構成員に結合している。たとえば、環状基部構造の１個の構成員に結合している２個の環形成置換分が、スピロ環式の構造を作る。さらに別の実施形態では、環形成置換分は、基部構造の近接しない構成員に結合している。
アリール環またはヘテロアリール環の近接する原子上の置換分２個は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよい（式中、ＴおよびＵは、独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である）。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の近接する原子上の置換分２個は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換分で置き換えられていてもよい［式中、ＡおよびＢは、独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である］。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の近接する原子上の置換分２個は、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換分で置き換えられていてもよい［ここで、ｓおよびｄは、独立に、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である］。置換分Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立に選択されることが好ましい。
本明細書では、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を包含するものとする。
用語「アルキルオキシ」（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、酸素橋（−Ｏ−）を介して結合している、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を表す。
用語「アルキルチオ」（たとえば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロヘキシルチオなど）は、硫黄橋（−Ｓ−）を介して結合している、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を表す。
用語「アルキルアミノ」は、アミン橋を介して結合している、表示される数の炭素原子を有する１個または２個の上記で定義したようなアルキル基を表す。２個のアルキル基は、これらが結合している窒素と一緒になって環系を形成していてもよく、この環系は３〜８個の炭素原子を含み、１個のＣ１〜Ｃ１６アルキル、アリールＣ０〜Ｃ１６アルキルまたはＣ０〜Ｃ１６アルキルアリール置換分を有するかまたは有しない。
用語「アルキルアミノアルキル」は、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を介して結合しているアルキルアミノ基を表す。
用語「アルキルオキシ（アルキル）アミノ」（たとえば、メトキシ（メチル）アミン、エトキシ（プロピル）アミン）は、アミノ基を介して結合しており、そのアミノ基自体がアルキル置換分を有する、上記で定義したようなアルキルオキシ基を表す。
用語「アルキルカルボニル」（たとえば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、３−ヘキシルカルボニル）は、カルボニル基を介して結合している、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を表す。
用語「アルキルカルボキシ」（たとえば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）は、カルボニルがさらに酸素を介して結合している、上記で定義したようなアルキルカルボニル基を表す。
用語「アルキルカルボキシアルキル」は、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を介して結合しているアルキルカルボキシ基を表す。
用語「アルキルカルボニルアミノ」（たとえば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）は、カルボニルがさらにアミノ基の窒素原子を介して結合している、上記で定義したようなアルキルカルボニル基を表す。
窒素基は、それ自体が、アルキル基またはアリール基で置換されていてもよい。
用語「アリール」とは、別段記載しない限り、単環でもよいしまたは縮合（すなわち、縮合環アリール）もしくは共有結合した多環でもよい（１〜３環が好ましい）、多不飽和の芳香族炭化水素置換分を意味する。縮合環アリールとは、縮合した環の少なくとも１つがアリール環である、縮合した多環を指す。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでおり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、（１または複数の）窒素原子が四級化されていてもよいアリール基（または環）を指す。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合した環の少なくとも１つがヘテロ芳香環である、縮合した多環）を包含する。５，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、縮合した２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、縮合した２つの環を指す。さらに６，５−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、縮合した２つの環を指す。ヘテロアリール基は、分子残部に、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記アリール環およびヘテロアリール環系それぞれの置換分は、以下に記載する許容される置換分の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換分の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから導かれる二価のラジカルを意味する。したがって、用語「アリール」は、安定な共有結合を形成することのできる任意の環位置で共有結合によって結合している、非置換、一置換、二置換または三置換の単環式、多環式、ビアリールおよびヘテロ環式芳香族基を表す場合があり、ある特定の好ましい結合点は、当業者には明白である（たとえば、３−インドリル、４−イミダゾリル）。アリール置換分は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ１〜１６アルキル、アリールＣ１〜１６アルキル、Ｃ０〜１６アルキルオキシＣ０〜１６アルキル、アリールＣ０〜１６アルキルオキシＣ０〜１６アルキル、Ｃ０〜１６アルキルチオＣ０〜１６アルキル、アリールＣ０〜１６アルキルチオＣ０〜１６アルキル、Ｃ０〜１６アルキルアミノＣ０〜１６アルキル、アリールＣ０〜１６アルキルアミノＣ０〜１６アルキル、ジ（アリールＣ１〜１６アルキル）アミノＣ０〜１６アルキル、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルＣ０〜１６アルキル、アリールＣ１〜１６アルキルカルボニルＣ０〜１６アルキル、Ｃ１〜１６アルキルカルボキシＣ０〜１６アルキル、アリールＣ１〜１６アルキルカルボキシＣ０〜１６アルキル、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルアミノＣ０〜１６アルキル、アリールＣ１〜１６アルキルカルボニルアミノＣ０〜１６アルキル、−Ｃ０〜１６アルキルＣＯＯＲ４、−Ｃ０〜１６アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル、アリールＣ０〜Ｃ１１アルキルから独立に選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８個の炭素原子を含んでおり、１個のＣ１〜１６アルキル、アリールＣ０〜Ｃ１６アルキルまたはＣ０〜Ｃｌ１６アルキルアリール置換分を有するまたは有しない、環系を形成している。アリールには、限定されるわけではないが、ピラゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
簡潔に、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用するとき（たとえば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記で定義したようなアリール環およびヘテロアリール環の両方を包含する。したがって、用語「アリールアルキル」、「アラルキル」などは、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（たとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を包含し、ここにおいてアルキル基は、炭素原子（たとえば、メチレン基）が例えば酸素原子で置き換えられていたり（たとえば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）または硫黄原子で置き換えられている場合も包含するものとする。よって、用語「アリールアルキル」など（たとえば、（４−ヒドロキシフェニル）エチル、（２−アミノナフチル）ヘキシル、ピリジルシクロペンチル）は、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を介して結合している、上記で定義したようなアリール基を表す。
用語「オキソ」とは、本明細書では、炭素原子に二重結合した酸素を意味する。
用語「アルキルスルホニル」とは、本明細書では、式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’を有する部分を意味する（ここでＲ’は、上記で定義したようなアルキル基である）。Ｒ’は、特定数の炭素を有してもよい（たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル」）。
用語「カルボニルオキシ」は、酸素橋を介して結合しているカルボニル基を表す。
上の定義において、用語「アルキル」および「アルケニル」は、当業者には明白となるように、安定な化学的存在が形成できる限り、区別なく使用することができる。
用語「リンカー」とは、置換分、たとえば、本明細書、たとえば式（Ｉａ）に記載され、総称してＲｎと呼ぶＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と、置換を受ける基、たとえば式（Ｉａ）のたとえば「環Ａ」基とに挟まれた連結の基を指す。いくつかの実施形態では、リンカーとして、アミド（−ＣＯＮＨ−Ｒｎまたは−ＮＨＣＯ−Ｒｎ）、チオアミド（−ＣＳＮＨ−Ｒｎまたは−ＮＨＣＳ−Ｒｎ）、カルボキシル（−ＣＯ２−Ｒｎまたは−ＯＣＯＲｎ）、カルボニル（−ＣＯ−Ｒｎ）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒｎ）、チオ尿素（−ＮＨＣＳＮＨ−Ｒｎ）、スルホンアミド（−ＮＨＳＯ２−Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＨ−Ｒｎ）、エーテル（−Ｏ−Ｒｎ）、スルホニル（−ＳＯ２−Ｒｎ）、スルホキシル（−ＳＯ−Ｒｎ）、カルバモイル（−ＮＨＣＯ２−Ｒｎまたは−ＯＣＯＮＨ−Ｒｎ）あるいはアミノ（−ＮＨＲｎ）連結部分が挙げられる。
「置換基」（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）とは、本明細書では、以下の部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）から選択される基を意味する。
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（Ｂ）（ｉ）および（ｉｉ）から選択される少なくとも１個の置換分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）（ａ）および（ｂ）から選択される少なくとも１個の置換分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
本明細書において、「サイズ限定置換分」（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）または「サイズ限定置換基」（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）とは、「置換基」について上述した置換分のすべてから選択される基を意味し、ここで、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換のＣ４〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
本明細書において、「低級置換分」（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）または「低級置換基」（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）とは、「置換基」について上述した置換分のすべてから選択される基を意味し、ここで、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換のＣ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換の５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
数値の文脈において使用する用語「約」は、別途そうではないと明記しない限り、その数値の＋／−１０％の範囲を示す。
ＩＩ．化合物
一態様では、式（Ｉａ）の構造を有する化合物
Figure 2013523763
 または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。環Ａは、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のトリアゾリルである。Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立に、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＮＲ５−である。Ｌ４は、不存在、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＮＲ５−である。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ４は、不存在、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、但し、Ｌ４が不存在であるとき、Ｒ４は不存在である。Ｒ５は、独立に、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、エステルでなく、溶媒和物でなく、プロドラッグでない。
いくつかの実施形態では、Ｌ４およびＲ４は不存在であり、以下の式（Ｉｂ）の構造を有する化合物となる。
Figure 2013523763
いくつかの実施形態では、以下の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいずれかの構造を有する、式（Ｉｂ）による化合物が提供される。
Figure 2013523763
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩａ）の構造を有し、ここで、Ｌ３が結合であり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ペンダント基である（ｐｅｎｄａｎｔ）ヘテロアリールＲ３は、置換もしくは非置換のピリジル、チエニルまたはフリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換のピリジル、チエニルまたはフリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換のアリール、好ましくはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されたアリール、好ましくはハロゲンで置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ３が、結合、置換もしくは非置換のアルキレンであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである式（ＩＩａ）の構造を有する化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアルキル、好ましくは非置換のアルキル、より好ましくは非置換の低級アルキルである、式（ＩＩａ）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ｒ５が水素またはアルキルであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、式（ＩＩａ）の構造を有する。
上記いずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｓ−、−ＮＲ５−、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＮＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は結合であり、Ｒ２は水素である。
上記いずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換のアルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、以下の式（ＩＩｃ）の構造を有し、Ｌ１は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは０〜６、好ましくは１であり、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
Figure 2013523763
式（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨ（ＣＨ２）２−であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮまたはアルキルオキシ（好ましくはメトキシ）で置換されているアリール、好ましくはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のアルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、ｎは０であり、Ｒ１は水素である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、以下の式（ＩＩｄ）の構造を有し、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は、非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のアルキル、好ましくは低級アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されたアリール、好ましくはハロゲンで置換されたフェニルである。
Figure 2013523763
いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は結合であり、Ｒ２は、アルキル、好ましくは低級アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、置換されたアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、非置換のアルキレン、好ましくはメチレンまたはエチレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、非置換のアルキレンであり、Ｒ２は、非置換のアリール、好ましくはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。
いくつかの実施形態では、以下の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造を有する、式（Ｉｂ）による化合物が提供される。
Figure 2013523763
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換のピリジルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアルキルである、式（ＩＩＩａ）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６であり、Ｒ６は水素またはアルキルであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、式（ＩＩＩａ）の構造を有する。
化合物が式（ＩＩＩａ）の構造を有する上記いずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｓ−、−ＮＲ４−、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換のアルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｂ）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は非置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、置換されたアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。特定のいずれかのＬ２に加えて、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されたアリールである。
いくつかの実施形態では、以下の式（ＩＶ）の構造を有する、式（Ｉｂ）による化合物が提供される。
Figure 2013523763
いくつかの実施形態では、Ｌ３が、結合、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、式（ＩＶ）による化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨ（ＣＨ２）２−である。
式（ＩＶ）の構造を有する化合物のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形態では、Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態では、以下の式（Ｖ）の構造を有する、式（Ｉａ）による化合物が提供される。
Figure 2013523763
いくつかの実施形態では、Ｌ４が結合であり、Ｒ４が、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキルである式（Ｖ）による化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換のアルキルである。
本開示による、好適となる化合物、たとえば多置換芳香族化合物をここで示す。以下の表Ａにおいて、化合物（Ｃｍｐｄ）番号、化学名（すなわち、国際純正応用化学連合［ＩＵＰＡＣ］名）、分子量（ＭＷ計算 計算質量、およびＭＷ測定 測定質量）、および生物学的活性（すなわち、トロンビンアッセイにおける阻害活性）を開示する。
表Ａも含めて本明細書に記載される、質量分析により得られた実験的分子量に関しては、測定した化学種は、別段指摘しない限り、当業界でよく知られているように、測定された質量が化合物の計算質量より１原子単位大きいプロトン化された化合物（たとえば［Ｍ＋Ｈ］＋）の場合もあると理解される。
以下の表Ａでは、開示される化合物によるトロンビンのプロテアーゼ活性の阻害について、本明細書に記載するとおりに検定した。表Ａにおいて、トロンビンアッセイにおける阻害のレベルを次のように表記する。すなわち、ａ：ＩＣ５０≦０．１μＭ、ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ、ｃ：ＩＣ５０≧１μＭ。したがって、いくつかの実施形態では、以下の表Ａに特に記載するような化合物が提供される。
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
いくつかの実施形態では、以下の表Ｂに特に記載するような化合物が提供される。
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
Figure 2013523763
本明細書で開示する化合物には、同位体標識および放射標識された化合物を含めて、化合物のラセミ混合物、立体異性体、および混合物も含まれる。たとえば、Ｇｏｄｉｎｇ、１９８６、ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１０４頁を参照されたい。そうした異性体は、たとえば、分別結晶、キラルクロマトグラフィーなどを始めとする標準の分割技術によって単離することができる。たとえば、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．およびＷｉｌｅｎ Ｓ．Ｈ．、１９９３、ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨークを参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在する場合もあり、すべての異性体形態ならびにその混合物について、本明細書に記載の化合物および方法における使用が企図される。本明細書に記載の化合物および方法における使用が企図される化合物には、合成および／または単離するのに不安定すぎることが当業界で知られている化合物は含まれない。
本明細書で開示する化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。たとえば、化合物は、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されていてもよい。本明細書で開示する化合物のすべての同位体変形形態は、放射性であろうとなかろうと、企図される範囲内に含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物の代謝産物は、本明細書で開示する方法に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で考えられる化合物は、プロドラッグの形で提供される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書に記載の化合物（たとえば、生物学的活性化合物）にｉｎ ｖｉｖｏで変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、たとえば、経口投与における生物学的利用能の向上による投与の容易さなどを始めとする当業界で知られている様々な理由で、有用な場合がある。プロドラッグは、医薬組成物への溶解性が生物学的活性化合物より向上していることもある。限定はしないが、プロドラッグの例は、水への溶解性が移動性に不利益である細胞膜への透過を促進するためにエステル（すなわち「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、水への溶解性が有益である細胞内部に入れば、代謝により加水分解されて、活性存在物であるカルボン酸となる化合物である。適切なプロドラッグ誘導体を選択し、調製するための従来の手順は、たとえば、ＤＥＳＩＧＮ ＯＦ ＰＲＯＤＲＵＧＳ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されており、この文献は、適切なプロドラッグ誘導体の手順および調製について述べる限定された目的で、参照により本明細書に援用される。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で考えられる化合物は、プロドラッグエステルの形で提供される。用語「プロドラッグエステル」とは、生理学的条件下で加水分解される様々なエステル形成基、たとえば、当業界で知られている基のいずれかを付加して生成される、本明細書で開示する化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、およびメトキシメチル、ならびに、（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を含めて、当業界で知られている他のそうした基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、たとえば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）、ならびにＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ ＣＡＲＲＩＥＲＳ ＩＮ ＤＲＵＧ ＤＥＳＩＧＮ：ＴＨＥＯＲＹ ＡＮＤ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：ニューヨーク、１４〜２１（１９８７）で見ることができる（カルボキシル基含有化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例を示している）。上で挙げた参考文献はそれぞれ、プロドラッグエステルを生成し得るエステル形成基を開示する限定された目的で、参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバーに入れると、本明細書に記載の方法に有用な本明細書に記載の化合物にゆっくりと変換させることができる。
本明細書で開示するある特定の化合物は、溶媒和していない形態で存在することもあれば、水和物形態を始めとする溶媒和した形態で存在することもある。一般に、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であり、企図される化合物の範囲内に含まれる。本発明のある特定の化合物は、多数の結晶形態または非晶質形態で存在する場合がある。一般に、本明細書で考えられる化合物および方法では、すべての物理的形態が同等であり、本明細書で開示する範囲内にあるものとする。
ＩＩＩ.生物学的活性
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トロンビンに対して、１μＭ以上、たとえば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００μＭまたはこれ以上の活性で、阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、トロンビンに対して、０．１μＭ〜１μＭの間、たとえば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０μＭの活性で、阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トロンビンに対して、０．１μＭ以下、たとえば、約１、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｎＭの活性で、阻害活性を示す。ここで挙げた値のいずれかの組合せを上限および／または下限として使用する値の範囲は、たとえば、限定されるわけではないが、１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭまたはさらに５００〜１０００μＭも考えられる。いくつかの実施形態では、阻害活性は、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭまたはさらに５００〜１０００μＭの範囲にある。定量化の目的では、本明細書で開示する阻害化合物に関しての用語「活性」、「阻害活性」、「生物学的活性」、「トロンビン活性」などは、当業界で知られている様々な手段で定量化したものでよいと理解される。別段指摘しない限り、本明細書では、このような用語は、通例の意味のＩＣ５０（すなわち、最大値の半分の阻害を実現する濃度）を指す。
トロンビンに対する阻害活性は、ひいては血液凝固過程を阻害する。したがって、本明細書で開示する化合物は、血栓性障害の治療または管理において必要となる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物の用量または治療有効用量は、化合物またはその（１または複数の）活性代謝産物の血漿濃度を、本明細書に記載の範囲、たとえば、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭまたはさらに５００〜１０００μＭ、好ましくは約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭまたは０．１〜１μＭの範囲内に到達させるのに十分である量となる。推測に囚われるつもりはないが、こうした化合物は、血栓性障害の治療または管理において必要となることが考えられる。
ＩＶ．疾患の治療および予防方法
血栓症。トロンビンの所在が凝固カスケードにあり、その凝固カスケードは、血液凝固過程の進行において重要であるので、血栓性疾患が、トロンビン阻害の第一の適応症である。しかし、推測に囚われるつもりはないが、一般には凝固カスケード、詳細にはトロンビンは、他の様々な疾患状態において重要であると考えられる。
本明細書に記載の化合物、たとえば、多置換芳香族化合物は、トロンビン（活性化型血液凝固第ＩＩ因子、ＥＣ３．４．２１．５）に対して阻害作用を示すことが発見された。こうした化合物は、ひいては血液凝固過程を阻害する。
この阻害作用は、様々な血栓性障害、たとえば、限定されるわけではないが、急性冠動脈症候群などの急性血管疾患、静脈、動脈、および心原性血栓塞栓症の治療、播種性血管内凝固などの他の状況または血液凝塊血栓の存在もしくは潜在的形成を伴う他の状態の予防において有用である。本明細書に記載の方法の他の適応症としては、以下のものが挙げられる。
がん。がんの進行に静脈血栓症が伴うことは受け入れられて久しいが、各疾患がどのように関連しているかは理解されていない。ＶＴＥの治療を研究するいくつかの臨床試験から、メタ分析によって、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）が、がん患者の部分群において全体的な生存を向上させることが示されている。たとえば、Ｚａｃｈａｒｓｋｉ，Ｌ．Ｒ．およびＬｅｅ，Ａ．Ｙ．、２００８、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ、１７：１０２９〜１０３７；Ｆａｌａｎｇａ，Ａ．およびＰｉｃｃｉｏｌｉ，Ａ．、２００５、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：４０３〜４０７；Ｓｍｏｒｅｎｂｕｒｇ，Ｓ．Ｍ．ら、１９９９、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ、８２：１６００〜１６０４；Ｈｅｔｔｉａｒａｃｈｃｈｉ，Ｒ．Ｊ．ら、１９９９、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ、８２：９４７〜９５２を参照されたい。この知見は、特にがん患者の生存を測定した後の臨床試験において実証されている。たとえば、Ｌｅｅ，Ａ．Ｙ．ら、２００５、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２３：２１２３〜２１２９；Ｋｌｅｒｋ，Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５、２３：２１３０〜２１３５；Ｋａｋｋａｒ，Ａ．Ｋ．ら、２００４、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２２：１９４４〜１９４８；Ａｌｔｉｎｂａｓ，Ｍ．ら、２００４、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ、２：１２６６〜１２７１を参照されたい。
より最近では、研究者らは、ＤＴＩの特異的な抗がん効果に注目している。たとえば、ヘパリンによって、限局型小細胞肺がんの患者の生存を有意に延長されたことが示されている。たとえば、Ａｋｌ，Ｅ．Ａ．ら、２００８、Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２７：４を参照されたい。他の研究者らは、ラット神経膠腫モデルにおいて、アルガトロバンの全身への使用によって腫瘍量が減少し、生存期間が延長されたことを見出し、アルガトロバンは、治療が難しいことで知られるがんタイプである神経膠腫の新規の治療薬とみなすべきであるという結論を導いている。たとえば、Ｈｕａ，Ｙ．ら、２００５、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ、増刊２００５、９５：４０３〜４０６；Ｈｕａ，Ｙ．ら、２００５、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ、３：１９１７〜１９２３を参照されたい。ごく最近では、ＤＶＴ適応についてＦＤＡが最近認可したＤＴＩであるダビガトランエテキシレート（たとえば、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｂ．、２０１０、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ、９：９０３〜９０６を参照されたい）が、悪性乳房腫瘍の浸潤および転移の両方を抑制したことが実証されている。たとえば、ＤｅＦｅｏ，Ｋ．ら、２０１０、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２５（増刊２）：Ｓ１８８〜Ｓ１８８；Ｄｅｆｅｏ，Ｋ．ら、２０１０、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ、１０：１００１〜１００８を参照されたい。すなわち、ダビガトランエテキシレート治療によって、治療したマウスの腫瘍体積が、体重減少なしに４週間で５０％縮小した。ダビガトランエテキシレートはまた、血液および肝臓の微小転移巣においても腫瘍細胞を５０〜６０％減少させている。この研究者らは、ダビガトランエテキシレートは、がん患者において血栓性事象を予防することにおいてだけでなく、悪性腫瘍を治療する補助的な治療としても有益となり得ると結論付けている。
さらに、ヒルジンおよびＬＭＷＨのナドロパリンは、がん細胞接種より前に投与したとき、肺転移の件数を劇的に減少させている。たとえば、Ｈｕ，Ｌ．ら、２００４、Ｂｌｏｏｄ、１０４：２７４６〜５１を参照されたい。
新規のトロンビン阻害剤であるｄ−Ａｒｇ−Ｏｉｃ−Ｐｒｏ−ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｍｅ）は、トロンビンによって刺激された前立腺がん細胞系ＰＣ−３の浸潤を濃度依存的にブロックすることがわかっている。たとえば、Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．ら、２００８、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ、６：８３７〜８４５を参照されたい。このペンタペプチドをその飲み水から服用させたマウスでは、腫瘍成長速度の減速が認められた。このマウスは、治療していないマウスと比べて、腫瘍サイズの倍増速度の減速および全体的な腫瘍重量の減少も示した。治療した腫瘍の顕微鏡調査では、大きな血管の数の減少が見られ、したがって、ペンタペプチドが腫瘍血管形成を妨害したと結論付けられている。Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ、１０４：１０４４〜８。
これらおよび関連した研究を考慮すると、抗凝血薬は、腫瘍転移、すなわち、血管形成、がん細胞の接着、遊走、および浸潤過程に影響を及ぼすことが示唆される。たとえば、Ｖａｎ Ｎｏｏｒｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．ら、２０１０、Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ、１２５ 増刊２：Ｓ７７〜７９を参照されたい。
線維症。いくつかの研究では、線維性障害における抗凝血薬療法の有用性が示されている。たとえば、ＣＣｌ４で誘発した慢性肝傷害のラットモデルでは、ＤＴＩのＳＳＲ１８２２８９によって、７週間の投与後に肝線維形成が有意に減少した（参照２４）。ＬＭＷＨのナドロパリン（参照２５）、チンザパリン（参照２５）、エノキサパリン（参照２６）、およびダルテパリンナトリウム（参照２７）を使用する他の研究でも、同様の観察がなされた。たとえば、Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ，Ｊ．Ｇ．ら、２００４、Ｇｕｔ、５３：１６８２〜１６８７；Ａｂｄｅｌ−Ｓａｌａｍ，Ｏ．Ｍ．ら、２００５、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ、５１：５９〜６７；Ａｓｓｙ，Ｎ．ら、２００７、Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ、５２：１１８７〜１１９３；Ａｂｅ，Ｗ．ら、２００７、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ、４６：２８６〜２９４を参照されたい。
別の例では、ＤＴＩのメラガトランによって、大型白ブタの腎臓移植モデルにおける虚血再潅流傷害が大幅に軽減された。これにより、３か月時点の腎臓移植片生着率が著しく向上した。たとえば、Ｆａｖｒｅａｕ，Ｆ．ら、２０１０、Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、１０：３０〜３９を参照されたい。
最近の研究では、ブレオマイシンで誘発した肺線維症マウスモデルにおいて、ダビガトランエテキシレート治療が、コラーゲンおよび結合組織成長因子の産生を始めとする、肺線維芽細胞における重要な前線維性事象を減少させたことが示されている。たとえば、Ｓｉｌｖｅｒ，Ｒ．Ｍ．ら、２０１０、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１８１：Ａ６７８０；Ｂｏｇａｔｋｅｖｉｃｈ，Ｇ．Ｓ．ら、２００９、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、６０：３４５５〜３４６４を参照されたい。
実験に基づく上記証拠により、トロンビンと線維症の密接な関係が指摘され（参照３１）、トロンビン阻害剤を使用する線維症の新規な治療機会が示唆される（参照３２〜３４）。たとえば、Ｃａｌｖａｒｕｓｏ，Ｖ．ら、２００８、Ｇｕｔ、５７：１７２２〜１７２７；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．、２００８、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１５３ 増刊１：Ｓ３６７〜３７８；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．およびＬａｕｒｅｎｔ，Ｇ．Ｊ．、２００２、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ、３０：１９４〜２００；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｄ．Ｃ．ら、２００１、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、１５９：１３８３〜１３９５を参照されたい。
アルツハイマー病。ごく最近の実験では、アルツハイマー病患者の脳内皮細胞のトロンビンレベルは、より高いことが確認されている。「正常な」トロンビンレベルは、調節性のＣＮＳ機能と結び付けられるので、脳におけるトロンビンの蓄積は毒性である。アルツハイマー病の脳では、神経系のトロンビン阻害因子であるプロテアーゼネキシン１（ＰＮ−１）が、ＰＮ−１ ｍＲＮＡレベルは変化していないにもかかわらず、有意に減少していることもわかっている。これらの観察によって、一部の研究者らは、ＣＮＳ内在トロンビンを減少させることが、アルツハイマー病（ＡＤ）治療において有用となることがわかるであろうと示唆するに至っている。たとえば、Ｖａｕｇｈａｎ，Ｐ．Ｊ．ら、１９９４、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、６６８：１６０〜１７０；Ｙｉｎ，Ｘ．ら、２０１０、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、１７６：１６００〜１６０６；Ａｋｉｙａｍａ，Ｈ．ら、１９９２、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ、１４６：１５２〜１５４を参照されたい。
多発性硬化症。研究者らは、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデルにおけるヒルジン治療が、疾患重症度の劇的な改善を示したことを見出した（参照３８）。たとえば、Ｈａｎ，Ｍ．Ｈ．ら、２００８、Ｎａｔｕｒｅ、４５１：１０７６〜１０８１を参照されたい。ヘパリン（参考３９）（ＤＴＩ）および別の凝固阻害剤であるデルマタン硫酸（参照４０）で治療した後にも、同様の結果が得られた。たとえば、Ｃｈｅｌｍｉｃｋａ−Ｓｚｏｒｃ，Ｅ．およびＡｒｎａｓｏｎ，Ｂ．Ｇ．、１９７２、Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ、２７：１５３〜１５８；Ｉｎａｂａ，Ｙ．ら、１９９９、Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９８：９６〜１０２を参照されたい。他の証拠は、自然発生するアンチトロンビンＩＩＩが、内毒血症などの疾患や他の敗血症関連状態において抗炎症効果を有することを示している。たとえば、Ｗｉｅｄｅｒｍａｎｎ，Ｃ．Ｊ．およびＲｏｍｉｓｃｈ，Ｊ．、２００２、Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ａｕｓｔｒｉａｃａ、２９：８９〜９２を参照されたい。自然発生するトロンビン阻害因子は、おそらく本来の位置で合成され、ＣＮＳ炎症において保護的な役割を有する。したがって、治療的なトロンビン阻害は、潜在的なＭＳ治療として提案されている。たとえば、Ｌｕｏ，Ｗ．ら、２００９、出典：ＴＨＲＯＭＢＩＮ、Ｍａｒａｇｏｕｄａｋｉｓ，Ｍ．Ｅ．、Ｔｓｏｐａｎｏｇｌｏｕ，Ｎ．Ｅ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００９、１３３〜１５９頁を参照されたい。
疼痛。坐骨神経の部分的な病変を有するラット疼痛モデルでは、くも膜下腔内のヒルジンによって、７日間神経因性疼痛の発症が予防され、疼痛反応が抑制された。研究者らは、傷害の後、神経因性疼痛がトロンビン生成によって媒介され、そのトロンビンは、脊髄においてＰＡＲ−１受容体を活性化したことを見出した。ヒルジンは、トロンビン生成を阻害し、最終的に疼痛寛解をもたらした（参照４３、４４）。たとえば、Ｇａｒｃｉａ，Ｐ．Ｓ．ら、２０１０、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ、１０３：１１４５〜１１５１；Ｎａｒｉｔａ，Ｍ．ら、２００５、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２５：１００００〜１０００９を参照されたい。研究者らは、トロンビンおよびＰＡＲが、単に凝固カスケードの一部としてだけでなく、炎症、痛覚、および神経発生にも関与しているという仮説を立てている。未踏の薬理学に踏み込むＤＴＩの開発は、その短所が文書で十分に証明されているオピオイドおよびＮＳＡＩＤとは異なる疼痛治療薬をもたらすであろう。たとえば、Ｇａｒｃｉａ ２０１０、同書を参照されたい。
したがって、別の態様では、その必要のある対象において疾患または障害を治療する方法が提供される。その方法は、本明細書で開示するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）のいずれかの化合物、表Ａ、ＢもしくはＣのいずれかに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはその医薬組成物を、その必要のある対象に、疾患または障害の治療に有効な量で投与することを含む。用語「治療有効量」、「治療に有効な量」、「予防に有効な量」などは、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す、薬物または医薬（たとえば、本明細書で開示する化合物または医薬組成物）の量を指す。
本明細書で開示する方法に有用な化合物として、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）および（Ｖ）について述べた化合物、ならびに上記表Ａおよび表Ｂに記載の化合物が挙げられる。加えて、本明細書で開示する方法に有用な化合物には、以下の表Ｃに記載の化合物も含まれる。表Ｃでは、化合物がトロンビンのプロテアーゼ活性を阻害するか、表Ａについて記載したとおりに検定した。
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いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血栓性の疾患または障害である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原性血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、急性冠動脈症候群である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、静脈血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、動脈血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、心原性血栓塞栓症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛またはがんである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症である。線維症が企図されるいくつかの実施形態では、方法は、慢性肝傷害の治療を対象とする。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、虚血再潅流傷害である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、肺線維症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、限局型小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、がんは、悪性乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、微小転移巣である。いくつかの実施形態では、微小転移巣は、血液または肝臓のものである。いくつかの実施形態では、がんは、肺転移である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。
別の態様では、対象において疾患または障害を予防する方法が提供される。その方法は、その必要のある対象に、本明細書で開示するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）のいずれかの化合物、本明細書において表Ａ、ＢもしくはＣのいずれかに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはその医薬組成物を、疾患または障害の予防に有効な量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血栓性障害である。いくつかの実施形態では、血栓性障害は、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原性血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、播種性血管内凝固である。いくつかの実施形態では、血栓性障害は、血液凝塊血栓の存在もしくは潜在的形成を伴うものである。
この態様に加えて、いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛またはがんである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、疼痛である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。
Ｖ．アッセイ
本明細書に記載の化合物は、当業界で知られており、本明細書に記載する様々な方法によって、生物学的活性、たとえば、様々なタンパク質、たとえばトロンビンのプロテアーゼ活性を阻害するか検定することができる。たとえば、そのようなタンパク質、たとえばトロンビンのプロテアーゼ活性は、色素産生基質、たとえば、加水分解されるとｐ−ニトロアニリドを遊離させ、それによって、分光光度的に測定することのできる色の変化を生じるｐ−ニトロアニリドペプチド基質を使用してモニターすることができる。たとえば、Ｌｏｔｔｅｎｂｅｒｇ，Ｒ，ら、１９８３、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、７５２：５３９〜５５７を参照されたい。したがって、色の変化を、分光光度計によって、たとえば４０５ｎｍでモニターすると、酵素のタンパク質分解活性に正比例するシグナルを得ることができる。
本明細書（たとえば、表Ａ）で報告するトロンビン活性は、以下のとおりに取得した。ヒトトロンビンは、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．から入手した。色素産生基質Ｓ−２２３８は、ＤｉａＰｈａｒｍａから入手した。トロンビンは、０．０５ＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０１５ＭのＮａＣｌ、および０．０１％のＰＥＧ−８０００を含有する緩衝液中で検定した。使用した酵素の最終濃度は、３ｎＭのトロンビンとした。使用した基質の最終濃度は、トロンビンについては１２５μＭのＳ−２２３８とした。すべてのアッセイを９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて室温（ＲＴ）で実施した。酵素および阻害剤を１０分間プレインキュベートし、次いで基質を加え、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において４０５ｎｍで読み取った。阻害剤ＩＣ５０値は、試験化合物を緩衝溶液中の１０段階の３倍段階希釈物として加えて、当業界で知られているとおりに求めた。基質を加えた後１０分の時点でプレートを読み取った。阻害パーセント（％）を化合物濃度に対してプロットし、データを制限付き４パラメータシグモイド曲線に当てはめることにより、当業界で知られているとおりにＩＣ５０を算出した。
ＶＩ．医薬組成物
別の態様では、本明細書で開示する化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物が提供される。化合物は、本明細書で開示するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）のいずれかの化合物、本明細書において表Ａ、ＢもしくはＣのいずれかに記載するような化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書において表Ａに記載するものである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書において表Ｂに記載するものである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書において表Ｃに記載するものである。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換分に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基と共に調製される、活性化合物の塩を包含するものとする。本明細書で開示する化合物が相対的に酸性の官能基を含んでいるとき、そのような化合物の中性の形態を、未希釈または適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩または同様の塩が挙げられる。本明細書で開示する化合物が相対的に塩基性の官能基を含んでいるとき、そのような化合物の中性の形態を、未希釈または適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から導かれる塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような相対的に非毒性の有機酸から導かれる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸やガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（たとえば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６、１〜１９を参照されたい）。本明細書で開示するある種の特定の化合物は、塩基性と酸性の両方の官能基を含んでおり、化合物が塩基または酸のどちらの付加塩に変換されるのも可能になっている。
本明細書で開示する化合物は、薬学的に許容される酸との塩など、塩として存在してもよい。したがって、本明細書で考えられる化合物には、そうした塩が含まれる。そのような塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（たとえば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含めたその混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。
塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来通りに単離することにより、化合物の中性形態を再生することが好ましい。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などのいくつかの物理的性質が、種々の塩形態とは異なる。
構造中に塩基性または酸性の基が存在する、上記化合物の薬学的に許容される塩も、本明細書で考えられる化合物の範囲内に含まれる。−ＮＨＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２などの酸性置換分が存在するとき、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩などを生成して、剤形として使用することができる。アミノもしくは塩基性ヘテロアリールラジカルまたはピリジルなどの塩基性基と、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸性塩は、剤形として使用することができる。
また、Ｒ−ＣＯＯＨが存在する実施形態では、薬学的に許容されるエステル、たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチルエステルなど、および当業界で溶解性または加水分解特性を変更することが知られているエステルを用いて、持続放出製剤またはプロドラッグ製剤として使用することができる。
Ａ．製剤
本明細書で開示する化合物は、広範な種類の経口、非経口、および局所剤形にして調製し、投与することができる。すなわち、化合物は、注射によって（たとえば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に）投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、たとえば鼻腔内に投与することもできる。加えて、本明細書で開示する化合物は、経皮的に投与することもできる。本明細書で開示する化合物の投与に、複数の投与経路（たとえば、筋肉内、経口、経皮）を使用してよいことも構想される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、錠剤、水性もしくは油性の懸濁剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口投与することができる。経口的に使用する組成物は、医薬として洗練され、口当たりのよい調製物を製造するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤の群から選択される１種または複数の薬類を含有してよい。したがって、薬学的に許容される担体または添加剤と、本明細書で開示する１種または複数の化合物とを含む医薬組成物も提供される。
いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の製造に適する薬学的に許容される非毒性の添加剤を混加した作用成分を含有する。こうした添加剤は、たとえば、（１）不活性賦形剤、たとえば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム、（２）造粒および崩壊剤、たとえば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、（３）結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、アカシア、および（４）滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクでよい。これら錠剤は、コーティングされていなくてもよいしまたは知られている技術によってコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたり持続作用を提供することもできる。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。コーティングは、米国特許第 号に記載の技術を使用して実施することもできる。
本明細書で開示する化合物からの医薬組成物の調製では、薬学的に許容される担体は、固体または液体のどちらでもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、賦形剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として働くこともある、１種または複数の物質でよい。
遊離化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形の、本明細書で開示する化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ適用については、注射によってまたは時間をかけた段階的な潅流によって、非経口的に投与することができる。投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔｙ）または経皮投与でよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究については、化合物を、生物学的に許容される適切な緩衝剤に加えまたは溶解させ、細胞または組織に加えることができる。
散剤では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化された固体である。錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。
散剤および錠剤は、５％〜７０％の活性化合物を含有することが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「調製物」は、活性成分が、担体によって、他の担体と一緒にまたは他の担体なしで囲まれている、すなわち担体と関連しているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を用いた、活性化合物の製剤を包含するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ろうまたはカカオ脂をまず融解させ、活性成分を、撹拌するなどして、それに均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎ、冷まし、それによって凝固させる。
液体形態調製物としては、溶液剤、懸濁剤、および乳剤、たとえば、水溶液または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射については、液体調製物を、ポリエチレングリコール水溶液の溶液にして製剤化することができる。
非経口適用が求められまたは所望されるとき、本明細書で開示する化合物に特に適する混加物は、注射用滅菌溶液剤、好ましくは油性または水性の溶液剤、ならびに坐剤を含めて、懸濁剤、乳剤または埋込剤である。詳細には、非経口投与用の担体として、デキストロース水溶液、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ラッカセイ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどが挙げられる。アンプル剤は、好都合な単位剤形である。本明細書で開示する化合物は、リポソームに組み込むこともできまたは経皮的なポンプまたはパッチによって投与することもできる。本明細書で開示する医薬組成物および方法において使用するのに適する医薬混加物としては、たとえば、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン）およびＷＯ９６／０５３０９に記載のものが挙げられ、これら文献両方の教示を参照により本明細書に援用する。
いくつかの実施形態では、非経口投与用の調製物として、水性または非水性の滅菌溶液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体としては、食塩水および緩衝剤処理した媒質を含めて、水、アルコール／水溶液、乳濁液または懸濁液が挙げられる。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム；体液および栄養素補液、電解質補液（リンゲルデキストロースをベースとしたものなど）を含む乳酸加リンゲル静脈内媒体などが挙げられる。保存剤および他の添加物、たとえば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子、不活性ガスなども存在してよい。
経口での使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を所望のとおりに加えることにより調製できる。経口での使用に適する水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、天然または合成のガム質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠な材料、およびよく知られた他の懸濁化剤と共に、水に分散させることにより作製できる。
使用前に簡単に経口投与用の液体形態調製物に変換するためのものである、固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態として、溶液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。こうした調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。
医薬調製物は、単位剤形にすることが好ましい。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分けられる。単位剤形は、包装された調製物、個別の量の調製物を収容する包装品、たとえば、小包装の錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプルに入った粉末でよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤それ自体でもよくまたは適切な数量のこれらいずれかを包装形態にしたものでもよい。
単位用量調製物中の活性成分の量は、その特定の用途および活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的な場合では１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的な場合では１０ｍｇ〜５００ｍｇと様々でよくまたは調整することができる。組成物は、所望であれば、適合性のある他の治療薬も含有してよい。
いくつかの化合物は、水への溶解性に限度がある場合もあり、したがって組成物中に界面活性剤または適切な他の共溶媒が必要となることもある。そのような共溶媒として、ポリソルベート２０、６０および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン、ならびにポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。このような共溶媒は通常、約０．０１重量％〜約２重量％の間のレベルで用いる。
単純な水溶液より高い粘性は、製剤を分注する際の変動性を低下させ、製剤の懸濁液もしくは乳濁液の成分の物理的な分離を減らし、かつ／または別な形で製剤を改良するのに望ましい場合がある。そのような粘性強化剤としては、たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに前述のものの組合せが挙げられる。このような薬類は通常、約０．０１重量％〜約２重量％の間のレベルで用いる。
本明細書で開示する組成物は、持続放出および／または快適さを提供するための成分をさらに含んでもよい。そのような成分としては、高分子量のアニオン性ムコ模倣ポリマー、ゲル化多糖、および微粉化された薬物担体基材が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、および第４，８６１，７６０号でより詳細に論述されている。これら特許の内容全体を、すべての目的で参照により本明細書にことごとく援用する。
本明細書により、創傷治癒を改善し、組織修復を仲介する方法が提供される（限定されるわけではないが、末梢および冠状血管疾患の治療を含める）。こうした方法によれば、創傷を有しまたは組織修復の必要のある対象は、遊離化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形の本明細書で開示する化合物によって、創傷もしくは損傷組織の部位で治療されまたは全身的に治療される。
一般に、用語「治療する」、「治療」などは、本明細書では、対象、組織または細胞に影響を及ぼして、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味するのに使用する。効果は、疾患もしくは障害またはその徴候もしくは症状を完全または部分的に予防することに関して、予防的なものでもよく、かつ／または障害および／もしくはそれに起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して、治療的なものでもよい。「治療する」は、本明細書では、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトにおける疾患または障害のいかなる治療または予防もカバーし、（ａ）疾患または障害の素因があるかもしれないが、それに罹患しているとまだ診断されていない対象において、疾患または障害が発生するのを予防すること、（ｂ）疾患または障害を抑制する、すなわちその発症を阻止することまたは（ｃ）疾患または障害を軽減しまたは寛解させる、すなわち、疾患または障害を後退させることを包含する。
血栓症を始めとする疾患および障害を寛解させるのに有用な種々の医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血栓性障害である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原性血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、疼痛である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。一実施形態による医薬組成物は、遊離化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形の、本明細書で開示する化合物を、単独または対象への投与に適する他の医薬と一緒のいずれかで、担体、添加剤、および添加物もしくは補助剤を使用して製剤化することにより調製される。頻繁に使用される担体または補助剤として、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性の油、ポリエチレングリコール、ならびに溶媒、たとえば、滅菌水、アルコール、グリセロール、および多価アルコールが挙げられる。静脈内媒体としては、体液および栄養素補液が挙げられる。
保存剤としては、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスが挙げられる。薬学的に許容される他の担体として、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、イーストン：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１４０５〜１４１２、１４６１〜１４８７（１９７５）、および国民医薬品集ＸＩＶ．、第１４版、ワシントン：アメリカ薬学会（１９７５）に記載されているように、水溶液；塩、保存剤、緩衝剤などを始めとする非毒性の添加剤が挙げられ、これら文献の内容は、参照により本明細書に援用される。医薬組成物の種々の成分のｐＨおよび正確な濃度は、当業界の型どおりの技術に従って調整される。たとえば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ（共編）、１９９０、ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＦＯＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ（第７版）を参照されたい。
医薬組成物は、用量単位にして調製し、投与することが好ましい。固体の用量単位は、錠剤、カプセル剤、および坐剤である。対象を治療するには、化合物の活性、投与方式、疾患または障害の性質および重症度、対象の年齢および体重に応じて、異なる日用量を使用することができる。
しかし、ある特定の状況では、より多いまたは少ない日用量が適切な場合がある。日用量の投与は、個々の用量単位、でなければいくつかのより少ない用量単位の形での単回投与、また細分された用量の、特定の間隔をおいた複数回投与のどちらによって行ってもよい。
本明細書で考えられる医薬組成物は、治療有効用量で局所的または全身的に投与することができる。この使用に有効な量は、当然、疾患または障害の重症度ならびに対象の体重および全身状態に応じて決まる。通常、ｉｎ ｖｉｔｒｏで使用する投与量は、医薬組成物の生体位での投与に有用な量の指標として役立つことがあり、また動物モデルを使用して、特定の障害の治療に有効な投与量を決定することもできる。
たとえば、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７；ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ（共編）の、１９９０、同書において、様々な考察が記載されており、これら文献をそれぞれ、すべての目的で参照により本明細書に援用する。活性医薬の非経口投与用の投与量は、非経口投与量を適切な換算係数で乗じることにより、経口投与用の対応する投与量に変換することができる。一般適用例については、ｍｇ／ｍ２単位の非経口投与量×１．８＝ミリグラム（「ｍｇ」）単位の対応する経口投与量である。腫瘍学適用例については、ｍｇ／ｍ２単位の非経口投与量×１．６＝ｍｇ単位の対応する経口投与量である。平均的な成人は、体重が約７０ｋｇである。たとえば、Ｍｉｌｌｅｒ−Ｋｅａｎｅ、１９９２、ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ＆ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ，ＮＵＲＳＩＮＧ＆ＡＬＬＩＥＤ ＨＥＡＬＴＨ、第５版（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．）、１７０８頁および１６５１頁を参照されたい。
経口的使用のための、本明細書で開示する化合物を投与することのできる方法は、たとえば、活性成分が不活性固体賦形剤と混合されている硬ゼラチンカプセルまたは活性成分が、Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＥＧ４００などの共溶媒混合物と混合されている軟ゼラチンカプセルでのものとなる。本明細書で開示する化合物は、注射可能な水性または油脂性の滅菌溶液または懸濁液の形で投与することもできる。化合物は、静脈内にまたはたとえば３〜１２時間毎に投与される０．１ｕｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの経口用量として、一般に投与することができる。
経口的使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体賦形剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルの形態にすることができる。製剤は、活性成分が、水またはラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒質と混合されている軟ゼラチンカプセルの形態にすることもできる。
水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適する添加剤が混加された活性材料を含有する。そのような添加剤は、（１）懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、（２）分散または湿潤剤でよく、分散または湿潤剤は、（ａ）レシチンなどの自然に存在するホスファチド、（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンステアレート、（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから導かれる部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたは（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から導かれる部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。
医薬組成物は、注射可能な水性または油脂性の滅菌懸濁液の形態にすることができる。この懸濁液は、上で挙げている適切な分散または湿潤剤、および懸濁化剤を使用し、知られている方法に従って製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としての非経口的に許容される非毒性の賦形剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液でもよい。用いることのできる許容される媒体および溶媒の中でも、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油を溶媒または懸濁媒として用いるのも好都合である。この目的では、合成のモノもしくはジグリセリドを始めとする任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製で使用することができる。
本明細書で開示する化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。こうした組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する非刺激性の適切な添加剤と混合することにより調製できる。そのような材料として、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書で開示する化合物は、本明細書で開示する方法で使用するとき、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
局所的使用については、本明細書で開示する化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤などが用いられる。
加えて、本明細書で開示する化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することがある。そのような溶媒和物は、本明細書で考えられる方法の範囲内に含まれる。
Ｂ．有効投与量
本明細書で提供する医薬組成物として、活性成分が、治療有効量、すなわち、その目指す目的を実現するのに有効な量で含まれている組成物が挙げられる。特定の適用例に有効な実際の量は、特に、治療対象となる状態に応じて決まる。たとえば、血栓症を治療する方法において投与するとき、そのような組成物は、所望の結果（たとえば、血栓症の程度を軽減すること）を実現するのに有効な量の活性成分を含有する。
化合物の投与量および投与頻度（１回量または複数回量）は、投与経路；レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康、体重、体型指数、および食生活；治療する疾患（たとえば、トロンビンの阻害に反応を示す疾患）の性質および症状の程度；他の疾患または他の健康関連の問題の存在；併用治療の種類；ならびに任意の疾患または治療レジメンからくる合併症を含めて、様々な要素に応じて様々となり得る。他の治療レジメンまたは治療薬を、本明細書で開示する方法および化合物と共に使用することもできる。
本明細書に記載のいずれの化合物についても、治療有効量は、当業界で知られている様々な技術、たとえば、トロンビン阻害の生化学的特徴付け、細胞培養アッセイなどから、最初に決定することができる。目標濃度は、たとえば、記載する方法を使用して測定される、トロンビン酵素活性を低下させることのできる（１または複数の）活性化合物の濃度となる。
ヒトにおける使用についての治療有効量は、動物モデルから求めることもできる。たとえば、動物において有効であることがわかっている濃度が実現されるように、ヒトの用量を策定することができる。ヒトにおける投与量は、トロンビン阻害をモニターし、上述のように投与量を上向きまたは下向きに加減することにより、調整することができる。
投与量は、患者の要件および用いる化合物に応じて様々となり得る。患者に投与される用量は、本明細書で開示する方法においては、患者において徐々に有益な治療反応をもたらすのに十分なものとすべきである。用量の規模はまた、いずれかの有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。一般に、治療は、化合物の適量より少ない、少なめの投与量で開始される。その後、その状況下での最適な効果が得られるまで、投与量を少しずつ増やす。本明細書で開示する方法のいくつかの実施形態では、投与量範囲は、０．００１％〜１０％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、０．１％〜５％ｗ／ｖである。
投与量および投与間隔は、投与される化合物のレベルが、治療がなされる特定の臨床適応症に有効になるように、個々に調整することができる。これにより、治療レジメンは、個体の疾患状態の重症度に見合ったものとなる。
実質的な毒性を引き起こさず、しかも特定の患者が示す臨床症状の治療に全面的に有効である、予防的または治療的な有効な治療レジメンは、本明細書で示す教示を利用しながら計画することができる。こうして計画を立てる際には、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の有無および重症度、好ましい投与方式、選択した薬剤の毒性プロフィールなどの要素を考慮することにより、活性化合物を慎重に選択することが込められるべきである。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物の投与量レベルは、本方法で使用するとき、たとえば、体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ程度であり、平均的な成人は、体重７０キログラムであり、好ましい投与量範囲は、体重１キログラムあたり１日約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの間（患者１人あたり１日約０．７ｍｇ〜約１．４ｇｍ）である。担体材料と組み合わされて単一投与量を提供することのできる、本明細書で開示する化合物の量は、治療対象であるホストおよび特定の投与方式に応じて様々となる。たとえば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、本明細書で開示する化合物約５ｕｇ〜１ｇを、組成物全体の約５〜９５パーセントと様々でよい適切かつ好都合な量の担体材料と共に含有してよい。投与量単位形態は、一般に、約０．１ｍｇ〜５００ｍｇの間の本明細書で開示する化合物を含有する。
しかし、個々の患者のため特定の用量レベルは、用いる個別の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食生活、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療がなされている特定の疾患の重症度を始めとする様々な要素に応じて決まると理解されよう。
Ｃ．毒性
特定の化合物の毒性と治療効果の比は、その治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％において致死的な化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％において有効な化合物の量）の比として示すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞培養アッセイ、および／または動物研究から得た治療指数データは、ヒトにおいて使用する投与量の範囲を策定する際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性をほとんどまたは全く伴わない、ＥＤ５０が算入された血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、用いる剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で様々でよい。たとえば、Ｆｉｎｇｌら、出典：ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ、第１章、１頁、１９７５を参照されたい。厳密な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態、および化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の従業者が選択することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ製剤では、厳密な製剤および投与量を、患者の状態、および化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の従業者が選択することができる。
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、本発明の範囲を限定しないものとする。本明細書で使用する略語は、別段指摘しない限り、当業界におけるその通常の意味を有する。個別の略語としては、以下のものが挙げられる。Å＝オングストローム、Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸、ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ＝水性、Ｂｔ＝ベンゾトリアゾール、ＢＯＣ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｂｒ＝ブロード、ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール、℃＝摂氏度、ｄ＝二重線、ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ｄｄ＝二重線の二重線、ＤＩＥＡ＝ジエチルイソプロピルアミン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、δ＝化学シフト（別段指摘しない限りｐｐｍで示す）、ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ｅｑ＝当量、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｇ＝グラム、ｈ（またはｈｒ）＝時間、ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｈｚ＝ヘルツ、ＩＣ５０＝５０％阻害での阻害濃度、Ｊ＝結合定数（別段指摘しない限りＨｚで示す）、ＬＣ＝液体クロマトグラフィー、ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド、ｍ＝多重線、Ｍ＝モル濃度、［Ｍ＋Ｈ］＋＝質量スペクトル親ピーク＋Ｈ＋、ＭＳ＝質量スペクトル、ｍｓ＝分子ふるい、ＭＰ＝融点、Ｍｅ２ＮＨ＝ジメチルアミン、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｇ＝ミリグラム、ｍＬ＝ミリリットル、ｍＭ＝ミリモル濃度、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ｍｉｎ＝分、μＬ＝マイクロリットル、μＭ＝マイクロモル濃度、ｎｇ＝ナノグラム、ｎＭ＝ナノモル濃度、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ｐｐｍ＝百万分率、ｑ＝四重線、Ｒｆ＝保持係数、ＲＴ＝室温、ｓ＝一重線、ｔ＝三重線、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
化合物１の調製
一般スキームＩ．本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＩで開示するが、一般スキームＩにおいて、用語「Ａｒ」とは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを指し、用語「Ｒ１」および「Ｒ２」は、上で規定したとおりである。
Figure 2013523763
化合物１の合成では、以下の一般手順１に従った。
一般手順１
Figure 2013523763
 アミノグアニジン硫酸塩（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（８．８ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）に混ぜた、予め撹拌しておいた混合物に、ニコチン酸（９．９ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を少量ずつゆっくりと加え、反応混合物を１４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で中和し、生じた固体を濾過した。残渣を水（２×３０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１（４．６ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：２３４〜２３６℃；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：Ｒｆ：０．４０。
化合物２の調製
Figure 2013523763
 一般手順１に従って化合物２（８．５ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：２１８〜２２０℃；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：Ｒｆ：０．４０。
化合物３の調製
Figure 2013523763
 一般手順１に従って化合物３（１２ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：Ｒｆ：０．４０。
化合物４の調製
化合物４の合成では、以下の一般手順２の手順に従った。
一般手順２
Figure 2013523763
 化合物１（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温で４−フルオロベンズアルデヒド（３．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、２当量）および分子ふるい（４Å粉末）を加え、８時間還流させた。次いで、触媒量のＡｃＯＨ、ＮａＣＮＢＨ３（１．６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過して無機材料を除去した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた化合物を、０〜１０％の溶媒勾配のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（１．７ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５０（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．１２〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１８５〜１８６℃；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２５。
中間体１の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体１（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．６２（ｍ，６Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２５。
中間体２の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体２（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５１（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．４５（ｍ，６Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２５。
中間体３の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体３（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５４〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．１６〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．９５（ｍ，６Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２５。
化合物５の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って化合物５（２．８ｇ、６０％）を得た。ＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２２６〜２２８℃；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．３０。
化合物６の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って化合物６（１．６ｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．０２〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：２１９〜２２０℃；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２５。
中間体４の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体４（１．４ｇ、４２％）を得た。ＭＳ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２５。
中間体５の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体５（１．３ｇ、３８％）を得た。ＭＳ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．３０。
化合物７の調製
化合物７の合成では、以下の一般手順３に従った。
一般手順３
Figure 2013523763
 化合物４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３ｍＬ）溶液に、室温で塩化プロピオニル（３９μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって調製して、化合物７（４０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６〜８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．２８〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物８の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物８（５０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５〜８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．０６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１４０〜１４２℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物９の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物９（３５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５〜８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．２６〜８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１４２〜１４４℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物１０の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物１０（２５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．５０〜８．６７（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１４３〜１４５℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６５。
化合物１１の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物１１（４８ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１３〜８．２３（ｍ，３Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．５２（ｍ，６Ｈ）、６．８８〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１４３〜１４５℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物１２の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物１２（２５ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．４８（ｍ，１１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜３．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１１８〜１２０℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物１３の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物１３（４０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７〜８．５４（ｍ，２Ｈ）、８．１２〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．９４〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１５９〜１６０℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物１４の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物１４（４８ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６８〜８．７０（ｍ，３Ｈ）、８．１４〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．７３（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１７４〜１７８℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物１５の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物１５（２０ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３〜８．７３（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１８７〜１８８℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物１６の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物１６（３５ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１４３〜１４６℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物１７の調製
化合物１７の合成では、以下の一般手順４に従った。
一般手順４
Figure 2013523763
 塩化モルホリンカルボニル（８６μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＡＢＣＯ（１２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で化合物４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して未精製残渣を得た。未精製化合物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１７（３３ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０〜３．９９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物１８の調製［一般手順５］
化合物１８の合成では、以下の一般手順５に従った。
一般手順５
Figure 2013523763
 化合物４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でイソシアン酸２−フルオロフェニル（２９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、０．７当量）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して未精製残渣を得た。未精製化合物を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにによって精製して、化合物１８（６０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１１〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．１４〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１５７〜１５９℃；ＴＬＣ：ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物１９の調製
Figure 2013523763
 トリホスゲン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．５当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で化合物４（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し直し、メチルアミン（２．４７ｍＬ、３Ｍ ＴＨＦ溶液、７．４３ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応容器を密閉し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９（７０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４〜８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．２４〜８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１５４〜１５８℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物２０の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物２０（４４ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５〜８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．２６〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１３４〜１３７℃；ＴＬＣ：ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物２１の調製
一般スキームＩＩ．本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＩＩで開示するが、一般スキームＩＩにおいて、用語「Ｘ」は、ハロゲン、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒを指し、「塩基」は、当業界で知られている塩基、たとえば、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎなどであり、「Ｒ」は、本明細書で開示するような置換分、たとえば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
Figure 2013523763
化合物２１の合成では、以下の一般手順６に従った。
一般手順６
Figure 2013523763
 化合物４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温で２−ブロモアセトフェノン（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１（２５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５〜８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、７．５９〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）；ＭＳ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．５０。
化合物２２の調製
化合物２２のタイプの化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム１に示す。
Figure 2013523763
中間体６および化合物２２の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。
中間体６の調製
Figure 2013523763
 化合物１（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に、０℃のフェニルアセトアルデヒド（０．２９ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）、分子ふるい（４Å粉末）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）、およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６５５ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、６．２当量）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体６（２２０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．４０。
化合物２２の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物２２（１３ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５〜３．０７（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：９８〜１００℃；ＴＬＣ：ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物２３の調製
化合物２３のタイプの化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム２に示す。
Figure 2013523763
中間体７〜９および化合物２３の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。
中間体７の調製
Figure 2013523763
 ２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６．３４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、２当量）からなる混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製残渣を得た。未精製化合物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体７（２．６ｇ、５６％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ ４．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．５５（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＴＬＣ：ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
中間体８の調製
Figure 2013523763
 濃ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）に溶解させた中間体７（６００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でアルカリ性（ｐＨ約１０）にし、得られる溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体８（３４０ｍｇ）を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ：ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
中間体９の調製
Figure 2013523763
 化合物１（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、−２０℃で中間体８（３２０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）および分子ふるい（４Å粉末）を加え、得られる溶液を室温で撹拌した。１６時間後、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（１５６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過して、無機材料を除去した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製化合物を、０〜８０％の溶媒勾配のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体９（２１０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．４０。
化合物２３の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物２３（１０ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）、３．０２〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．５９（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物２４の調製
化合物２４のタイプの化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム３に示す。
Figure 2013523763
中間体１０〜１３および化合物２４の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。
中間体１０の調製
Figure 2013523763
 ベンゾトリアゾール（３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２当量）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に混ぜた混合物に、臭化シアン（１．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に続いて１０％ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で少量ずつゆっくりと加えた。次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体の生成が認められた。固体を濾別し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。得られる材料をベンゼンから再結晶させて、中間体１０（２．２ｇ、３３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２９〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．８６〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．７２（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
中間体１１の調製
Figure 2013523763
 中間体１０（２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（３０ｍＬ）に、室温でジメチルアミン（１．５９ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られる混合物を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体１１（１．２ｇ、７１％）を淡黄色の液体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．４９〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
中間体１２の調製
Figure 2013523763
 ニコチン酸（２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化オキサリル（２ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、１．４当量）に続いて触媒量のＤＭＦ（０．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、ニコチン酸塩化物を黄色の固体として得た。次いで、中間体１１（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）溶液に、ニコチン酸塩化物（１．１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）に続いてＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温めて１８時間撹拌した。次いで混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる化合物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１２（９００ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＤＣＭ中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
中間体１３の調製
Figure 2013523763
 中間体１２（９００ｍｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、室温でヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加え、得られる混合物を２４時間撹拌した。混合物を過剰のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈した。次いで有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによってある程度精製して、中間体１３（１５０ｍｇ）を濃厚な褐色の塊として得た。ＭＳ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．３０。
化合物２４の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物２４（１３ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４〜３．１４（ｍ，８Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＤＣＭ中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
トリアゾリル環生成
トリアゾリル環の生成を含む一般化学スキームを、以下の一般スキームＩＩＩに示すが、「Ａｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりである。
Figure 2013523763
化合物２５の調製
化合物２５の合成では、以下の一般手順７に従った。
一般手順７
Figure 2013523763
 アミノグアニジン硫酸塩（１０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化２−フロイル（７．９ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で中和し、ｔ−ＢｕＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで未精製残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解させ、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２５（３．５ｇ、３１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１５１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：２０２〜２０４℃；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：Ｒｆ：０．４０。
中間体１４の調製
Figure 2013523763
 一般手順７に従って未精製の中間体１４（２．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：２０６〜２０８℃；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：Ｒｆ：０．４０。
中間体１５の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体１５（３５０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２５。
中間体１６の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体１６（５００ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．０７〜２２（ｍ，４Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２５。
化合物２６の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物２６（２０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．０６〜７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１５０〜１５２℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物２７の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物２７（２５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．６３（ｍ，６Ｈ）、７．０６〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１５１〜１５２℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物２８の調製
化合物２８のタイプの化合物の生成についての一般化学スキームを以下の一般スキームＩＶに示すが、「Ａｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりである。
Figure 2013523763
中間体１７、１８、および化合物２８の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。
中間体１７の調製
Figure 2013523763
 ニコチン酸（５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、室温で塩化オキサリル（５．４ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を順次加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、無水トルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸留し、５ｇの未精製ニコチン酸塩化物（５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を得た。この材料を、チオセミカルバジド（５ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で１時間かけて少量ずつゆっくりと加え、次いで室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で中和し、ｔ−ＢｕＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、１０％ＫＯＨ水溶液（５０ｍＬ）と共に水（２０ｍＬ）に溶解させ、得られる混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＡｃＯＨ水溶液（６０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体１７（１．２ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：Ｒｆ：０．３０。
中間体１８の調製
Figure 2013523763
 中間体１７（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、−１０℃で臭化４−フルオロベンジル（０．１２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、０．６当量）を加え、反応混合物を−１０℃で８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３の溶媒勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１８（１１０ｍｇ、２３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物２８の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物２８（２０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６７（ｍ，５Ｈ）、７．０９〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１０８〜１１２℃；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
中間体１９の調製
Figure 2013523763
 チオセミカルバジド（５ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、２−チオフェンカルボン酸塩化物（６．５ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を０℃で１時間かけて少量ずつゆっくりと加え、次いで室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ｔ−ＢｕＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、１０％ＫＯＨ水溶液（６０ｍＬ）と共に水（３０ｍＬ）に溶解させ、得られる混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＡｃＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体１９（１．２ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣＬ３中１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：Ｒｆ：０．６０。
中間体２０の調製
Figure 2013523763
 中間体１９（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でヨウ化メチル（６５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１．６当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を加え、得られる混合物を３時間撹拌した。次いで反応混合物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３の溶媒勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２０（９０ｍｇ、７０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物２９の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物２９（３０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１６５〜１６７℃；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物３０の調製
化合物３０のタイプの化合物の生成についての一般化学スキームを以下の一般スキームＶに示すが、「Ｒ１」および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりである。
Figure 2013523763
中間体２１、２２、および化合物３０の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。
中間体２１の調製
Figure 2013523763
 ５−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２１ｍＬ）に溶かした冷溶液に、室温で塩化チオニル（５．４３ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、得られる混合物を２４時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、未精製残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏの混合物から再結晶させて、中間体２１（３．５ｇ、９８％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：１４３［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：２４０〜２４１℃；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．５０。
中間体２２の調製
Figure 2013523763
 中間体２１（６００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にベンズアルデヒド（０．７ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られる溶液を７５℃で６時間撹拌した。次いでＮａＣＮＢＨ３（４２４ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１０〜４０％の勾配混合物を溶離液として使用するシリカ（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２２（１２０ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．１０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．７０。
化合物３０の調製
Figure 2013523763
 一般手順３に従って化合物３０（２５ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物３１の調製
Figure 2013523763
 中間体２１（４００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）溶液に、０℃で塩化２−クロロベンゾイル（０．３３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られる混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（４０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、０〜６％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３の勾配混合物を溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３１（８０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．３６（ｓ，１Ｈ）、１２．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１００〜１０１℃；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．６０。
化合物３２の調製
Figure 2013523763
 中間体２１（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、０℃で塩化２−クロロベンゾイル（０．２４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られる溶液を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（４０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、０〜６％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３の勾配混合物を溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３２（９９ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．００（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．６０。
化合物３３の調製
一般スキームＶＩ．化合物３３を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＶＩで開示するが、用語「Ａｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりである。
Figure 2013523763
中間体２３〜２８および化合物３３の合成についての説明は、以下のとおりである。中間体２３の合成では、以下の一般手順８に従った。
中間体２３の調製［一般手順８］
中間体２３の調製では、一般手順８に従った。
一般手順８
Figure 2013523763
 ピリミジン−４−カルボン酸（２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．５５ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ、３当量）を滴下し、得られる混合物を１４時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でアルカリ性にしてｐＨ８とした。次いで塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体２３（１．７ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中４０％ヘキサン：Ｒｆ：０．４０。
中間体２４の調製
Figure 2013523763
 一般手順８に従って未精製の中間体２４（９５０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＴＬＣ：ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
中間体２５の調製［一般手順９］
中間体２５の調製では、一般手順９に従った。
一般手順９
Figure 2013523763
 アミノグアニジン硫酸塩（１０．３ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、４当量）を新たに調製したＮａＯＭｅ（２８ｍＬの無水ＭｅＯＨ中に９６８ｍｇ、４２．１ｍｍｏｌのＮａを使用）に混ぜた、激しく撹拌されている状態の混合物に、０℃で中間体２３（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を２０時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）上に慎重に注ぎ、真空中で濃縮した。未精製残渣を、４〜１０％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を溶離液として使用しながら中性アルミナで精製して、中間体２５（５００ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中２０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２０。
中間体２６の調製
Figure 2013523763
 一般手順９に従って中間体２６（５００ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．１７〜９．１８（ｍ，３Ｈ）、６．３２（ｓ，２Ｈ）；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中２０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２０。
中間体２７の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体２７（２１０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
中間体２８の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体２８（１６０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
化合物３３の調製［一般手順１０］
化合物３３の調製では、一般手順１０に従った。
一般手順１０
Figure 2013523763
 中間体２７（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で塩化２−メトキシベンゾイル（７２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られる混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３３（４５ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．６０（ｍ，１０Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１９２〜１９５℃；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中４０％ヘキサン：Ｒｆ：０．３０。
化合物３４の調製
Figure 2013523763
 一般手順１０に続いて分取ＨＰＬＣ精製にかけると、化合物３４（３０ｍｇ、１６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，２Ｈ）、８．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．６０（ｍ，９Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１５４〜１５７℃；ＴＬＣ：ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．２０。
化合物３５の調製
一般スキームＶＩＩ．化合物３５を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＶＩＩで開示するが、用語「Ａｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりである。
Figure 2013523763
中間体２９、３０、および化合物３５の合成についての説明は、以下のとおりである。
中間体２９の調製
Figure 2013523763
 ピリミジン−２−カルボン酸（２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（２．３６ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）および触媒量のＤＭＦを加えた。得られる混合物を室温に温め、３時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣を入念に乾燥させて、ピリミジン−２−カルボン酸塩化物（２．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を黒色の固体として得た。未精製材料を、アミノグアニジン硫酸塩（５．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ加えた。得られる混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。次いで混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ｔ−ＢｕＯＨ（５×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を水（４５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を２４時間１００℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（５×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体２９（６５０ｍｇ、２５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中３０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ：０．２０。
中間体３０の調製
Figure 2013523763
 一般手順２に従って中間体３０（１２０ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
化合物３５の調製
Figure 2013523763
 一般手順１０に従って化合物３５（３２ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．５９（ｍ，１０Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：２０３〜２０５℃；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中４０％ヘキサン：Ｒｆ：０．４０。
化合物３６の調製
一般スキームＶＩＩＩ．化合物３６を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＶＩＩで開示するが、用語「Ａｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりである。
Figure 2013523763
中間体３１の調製
中間体３１の調製では、一般手順１１に従った。
一般手順１１
Figure 2013523763
 ３−アミノ−５−フェニルピラゾール（４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温で４−フルオロベンズアルデヒド（０．５４ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ、２当量）および分子ふるい（４Å粉末）を加え、得られる混合物を加熱還流した。８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（３１６ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。次いで混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過して無機材料を除去した。次いで濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜５０％の溶媒勾配のＥｔＯＡｃ−石油エーテルを溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体３１（２４０ｍｇ、３６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物３６の調製
化合物３６の調製では、一般手順１２に従った。
一般手順１２
Figure 2013523763
 中間体３１（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３ｍＬ）溶液に、室温で塩化ピバロイル（３２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、３時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３６（２３ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
中間体３２の調製
Figure 2013523763
 一般手順１１に従って中間体３２（２００ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物３７の調製
Figure 2013523763
 一般手順１２に従って化合物３７（１０ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
中間体３３の調製
Figure 2013523763
 一般手順１１に従って中間体３３（３５ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物３８の調製
Figure 2013523763
 一般手順１２に従って化合物３８（６ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５６〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．７０。
化合物３９の調製
一般スキームＩＸ．化合物３９を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＩＸで開示するが、用語「Ａｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりである。
Figure 2013523763
中間体３４〜３７および化合物３９の合成についての説明は、以下のとおりである。
中間体３４の調製［一般手順１３］
中間体３４の調製では、一般手順１３に従った。
一般手順１３
Figure 2013523763
 ピコリン酸（３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（５．４ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られる混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られる残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、ＤＣＭを溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体３４（３ｇ、８１％）を無色の液体として得た。ＭＳ：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：Ｒｆ：０．７０。
中間体３５の調製［一般手順１４］
中間体３５の調製では、一般手順１４に従った。
一般手順１４
Figure 2013523763
 ＮａＨ（７８４ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１当量、鉱油中６０％）をトルエン（５０ｍＬ）に混ぜた混合物に、中間体３４（３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、１当量）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、６５℃でゆっくりと加えた。得られる混合物を６５℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）で失活させた。得られる固体を濾過して、中間体３５（１．５ｇ、５３％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
中間体３６の調製［一般手順１５］
中間体３６の調製では、一般手順１５に従った。
一般手順１５
Figure 2013523763
 中間体３５（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．３４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで混合物を加熱還流し、２０時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させた。得られる未精製材料をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）中で摩砕し、真空中で乾燥させて、中間体３６（７００ｍｇ、６４％）を褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．２０。
中間体３７の調製
Figure 2013523763
 一般手順１１に従って中間体３７（４５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物３９の調製
Figure 2013523763
 一般手順１２に従って化合物３９（４０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１０２〜１０３℃；ＴＬＣ：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物４０の調製
Figure 2013523763
 一般手順１２に従って化合物４０（３８ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１０６〜１０８℃；ＴＬＣ：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物４１の調製
Figure 2013523763
 一般手順１２に従って化合物４１（３０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．６３（ｍ，６Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋，４０９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；融点：１３７〜１３６℃；ＴＬＣ：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
一般スキームＸ
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＸで開示するが、用語「Ｒ」は、存在毎に、独立に、実施例１で規定したような「Ｒ１」および「Ｒ２」であり、「Ａｒ１」および「Ａｒ２」は、実施例１で「Ａｒ」として規定したものである。
Figure 2013523763
化合物４２の調製［一般手順１６］
化合物４２の調製では、一般手順１６に従った。
一般手順１６
Figure 2013523763
 中間体３５（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（９５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られる溶液を加熱還流し、２時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させた。未精製材料を、０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４２（７０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋，２７３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；融点：１３４〜１３７℃；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．２０。
化合物４３の調製［一般手順１７］
化合物４３の調製では、一般手順１７に従った。
一般手順１７
Figure 2013523763
 ４−フルオロ安息香酸のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（７．２ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温に温め、１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、混合物をトルエン（３０ｍＬ）と共蒸留した。得られる材料を真空中で乾燥させて、未精製の塩化４−フルオロベンゾイル（５００ｍｇ）を無色の液体として得、これをさらに精製することなく使用した。化合物４２（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、室温で塩化４−フルオロベンゾイル（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、得られる混合物を３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４３（２５ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．４９〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋，３９５［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；融点：１８６〜１８８℃；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物４４の調製［一般手順１８］
化合物４４の調製では、一般手順１８に従った。
一般手順１８
Figure 2013523763
 化合物４２（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、０．６当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１７．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量、鉱油中６０％）を加えた。得られる混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４４（２５ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．４９〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１５（ｍ，８Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋，４８９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；融点：１１３〜１１７℃；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物４５の調製［一般手順１９］
化合物４５の調製では、一般手順１９に従った。
一般手順１９
Figure 2013523763
 化合物４２（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、室温で臭化４−フルオロベンジル（１２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．６当量）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られる混合物を７０℃に加熱し、８時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する分取ＴＬＣによって、引き続いて分取ＨＰＬＣによってある程度精製して、化合物４５（１６ｍｇ、４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋，３８１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；融点：１５９〜１６２℃；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
一般スキームＸＩ
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＸＩで開示するが、用語「Ａｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりである。
Figure 2013523763
中間体３８の調製
Figure 2013523763
 シアノ酢酸エチル（２０ｇ、１７６．８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２９．４ｍＬ、１７６．８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、１４０℃に加熱し、５時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、未精製の中間体３８（２３ｇ、７６％）を低融点の固体として得た。ＭＳ：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
中間体３９の調製
Figure 2013523763
 中間体３８（８．４５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジノピリジン（５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、０．９当量）をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸ナトリウム（８．２ｇ、１００ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られる混合物を１１０℃で加熱し、１６時間撹拌した。次いで混合物を冷まし、氷冷水を加えた。濾過によって沈殿を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体３９（４ｇ、３８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４８〜８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．００〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物４６の調製
Figure 2013523763
 中間体３９（３．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０３ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量、鉱油中６０％）を加えた。３０分後、臭化４−フルオロベンジル（２．８５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、得られる混合物を室温に温めた。５時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（５×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ある程度に純粋な生成物を得た。次いで材料をＥｔ２Ｏおよびペンタンから再結晶させて、化合物４６（２．８ｇ、５５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５〜８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．００〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：９９〜１００℃；ＴＬＣ：ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物４７の調製
Figure 2013523763
 化合物４６（２．８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（９２２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で中和し、得られる沈殿を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、入念に乾燥させて、化合物４７（２．１ｇ、８４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
化合物４８の調製［一般手順２０］
化合物４８の調製では、一般手順２０に従った。
一般手順２０
Figure 2013523763
 ＥＤＣＩ（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（３．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、３．２当量）、ＤＩＥＡ（３．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、３当量）、および化合物４７（２．１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に混ぜた混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９７９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４８（１．５ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：８８〜９９℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
化合物４９の調製
Figure 2013523763
 一般手順２０に従って化合物４９（３１ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７〜２．８９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１０７〜１０９℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
中間体４０の調製
Figure 2013523763
 化合物４８（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−４０℃で水素化リチウムアルミニウム（６４２ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃に温め、５時間撹拌した。次いで混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体４０（１ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
中間体４１の調製
Figure 2013523763
 中間体４０（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、１０当量）、ＤＭＡＰ（４１０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）、および（ＢＯＣ）２Ｏ（５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、６．１当量）を加えた。得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体４１（１ｇ、７６％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
中間体４２の調製
Figure 2013523763
 中間体４１（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で塩化エチルマグネシウム（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３当量、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。得られる混合物を０℃に温め、４時間撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体４２（１４０ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
中間体４３の調製
Figure 2013523763
 中間体４２（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（２４５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体４３（９０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物５０の調製
Figure 2013523763
 中間体４３（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５０（５０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４０〜９．４３（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１４（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１０８〜１１０℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
一般スキームＸＩＩ
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＸＩＩで開示するが、用語「Ａｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりであり、用語「Ｘ」は、ハロゲン、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒを指す。
Figure 2013523763
中間体４４の調製
Figure 2013523763
 アルゴン雰囲気中で、リチウムヘキサメチルジシラジド（２４．８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１当量、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、−７８℃に冷却した。１５分後、冷混合物に、２−アセチルピリジン（３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を含有するＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。−７８℃で３０分経過後、シュウ酸ジエチル（３．６１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１当量）を含有するＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を１回で加え、得られる混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。得られる沈殿を濾過によって集め、乾燥させて、中間体４４（４ｇ、７４％）をリチウム塩として得た。ＭＳ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．１０。
中間体４５の調製
Figure 2013523763
 中間体４４（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（６０２ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１５当量）を加えた。得られる混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、中間体４５（１２０ｍｇ、６６％）を粘稠な液体として得た。ＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物５１の調製
Figure 2013523763
 中間体４５（７４４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、２．５当量）および臭化４−フルオロフェネチル（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、得られる混合物を室温で８時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５１（７００ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：９４〜９５℃；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物５２の調製［一般手順２１］
化合物５２の調製では、一般手順２１に従った。
一般手順２１
Figure 2013523763
 化合物５１（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、５当量）を含有する水（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で中和し、濾過によって沈殿を集め、水（２０ｍＬ）で洗浄し、入念に乾燥させて、化合物５２（２２０ｍｇ、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９〜８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：２５６〜２５８℃；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．１０。
化合物５３の調製
Figure 2013523763
 一般手順２０に従って化合物５３（１９０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１１０〜１１１℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
化合物５４の調製
Figure 2013523763
 一般手順２０に従って化合物５４（２５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１〜１．５８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：８８〜９０℃；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
中間体４６の調製
Figure 2013523763
 化合物５３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、−４０℃で水素化リチウムアルミニウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をゆっくりと０℃に温め、２時間撹拌した。次いで混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、中間体４６（６５ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、４．７５〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．１４（ｍ，２Ｈ）；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
化合物５５の調製
Figure 2013523763
 中間体４６（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、−７８℃で塩化エチルマグネシウム（０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３当量、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。得られる混合物を０℃に温め、４時間撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５５（６０ｍｇ、８４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．３９（ｍ，３Ｈ）、３．１４〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：９１〜９６℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．２０。
化合物５６の調製
Figure 2013523763
 化合物５５（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（８３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られる混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５６（２２ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１２９〜１３０℃；ＴＬＣ：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
一般スキームＸＩＩＩ
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームＸＩＩで開示するが、用語「Ａｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、実施例１で規定したとおりである。
Figure 2013523763
化合物５７の調製
Figure 2013523763
 中間体４４（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−ヒドラジン（３４８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られる混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過して、残存するいかなる無機材料も除去した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、０〜１５％の溶媒勾配のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５７（４００ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７２〜８．７３（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９９〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：９１〜９２℃；ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
化合物５８の調製
Figure 2013523763
 一般手順２１に従って、化合物５８（２３０ｍｇ、８４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、４．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：１３２〜１３４℃；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．１０。
化合物５９の調製
Figure 2013523763
 一般手順２０に従って化合物５９（２５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０６（ｍ，５Ｈ）、４．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２〜１．６０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．５０。
本明細書で引用するすべての参照文献、特許、および公開出願の内容は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に援用される。
本発明について、その特定の好ましい実施形態に関して詳細に説明してきたが、変更形態および変形形態が、記述および特許請求がなされる事項の意図および範囲の内にあることは理解されよう。

Claims (50)

  1. 式（Ｉａ）の構造を有する化合物
    Figure 2013523763
     または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグ
    （式中、
    環Ａは、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のトリアゾリルであり、
    Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立に、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＮＲ５−であり、
    Ｌ４は、不存在、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＮＲ５−であり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、不存在、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、但し、Ｌ４が不存在であるとき、Ｒ４は不存在であり、
    Ｒ５は、独立に、水素または置換もしくは非置換のアルキルである）。
  2. Ｌ４およびＲ４が不存在である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
    Figure 2013523763
  4. 式（ＩＩａ）の構造を有し、Ｌ３が結合であり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記ヘテロアリールが、ピリジル、チエニルまたはフリルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 式（ＩＩａ）の構造を有し、Ｌ３が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
  7. 式（ＩＩａ）の構造を有し、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項３に記載の化合物。
  8. 式（ＩＩａ）の構造を有し、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ｒ５が水素またはアルキルであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項３に記載の化合物。
  9. Ｌ１が、−Ｓ−、−ＮＲ４−、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
    Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、
    請求項３から８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｌ１が−ＮＣ（Ｏ）−である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ３が置換されたアリールである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｌ２が結合である、請求項９に記載の化合物。
  13. Ｒ２が水素である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｌ２が、置換もしくは非置換のアルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
  15. 式（ＩＩｂ）の構造を有し、Ｌ２が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである、請求項３に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項１５に記載の化合物。
  17. 式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
    Figure 2013523763
  18. 式（ＩＩＩａ）の構造を有し、Ｌ３が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 式（ＩＩＩａ）の構造を有し、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  20. 式（ＩＩＩａ）の構造を有し、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６であり、Ｒ６は水素またはアルキルであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項１７に記載の化合物。
  21. Ｒ３がフェニルまたはピリジルである、請求項１８に記載の化合物。
  22. Ｌ１が、−Ｓ−、−ＮＲ４−、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項１７から２１のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｌ２が結合である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ２が水素である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｌ２が、置換もしくは非置換のアルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
  26. 式（ＩＩＩｂ）の構造を有し、Ｌ２が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである、請求項１７に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 式（ＩＶ）の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
    Figure 2013523763
  29. Ｌ３が、結合、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｌ３が、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨ（ＣＨ２）２−である、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｌ１が、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−であり、
    Ｒ１が、水素、−ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ６が、水素または置換もしくは非置換のアルキルである、
    請求項２８から３０のいずれかに記載の化合物。
  32. 式（Ｖ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2013523763
  33. Ｌ４が結合であり、Ｒ４が、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ４が非置換アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
  35. 表Ａに記載される、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物。
  36. 表Ｂに記載される、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物。
  37. 請求項１から３６のいずれかに記載の化合物または表Ｃに記載される化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
  38. 対象において疾患または障害を治療する方法であって、請求項１から３６のいずれかに記載の化合物または請求項３７に記載の医薬組成物を、その必要のある対象に、前記疾患または障害の治療に有効な量で投与することを含む方法。
  39. 前記疾患または障害が血栓性障害である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記血栓性障害が、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原生血栓塞栓症である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記疾患または障害が線維症である、請求項３８に記載の方法。
  42. 前記疾患または障害がアルツハイマー病である、請求項３８に記載の方法。
  43. 前記疾患または障害が多発性硬化症である、請求項３８に記載の方法。
  44. 前記疾患または障害が疼痛である、請求項３８に記載の方法。
  45. 前記疾患または障害ががんである、請求項３８に記載の方法。
  46. 対象において疾患または障害を予防する方法であって、請求項１から３６のいずれかに記載の化合物または請求項３７に記載の医薬組成物を、その必要のある対象に、前記疾患または障害の予防に有効な量で投与することを含む方法。
  47. 前記疾患または障害が血栓性障害である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記血栓性障害が、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原生血栓塞栓症である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記血栓性障害が播種性血管内凝固である、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記血栓性障害が、血液凝塊血栓の存在もしくは潜在的形成を伴うものである、請求項４７に記載の方法。
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