RU2622015C2 - Способ лечения пролиферативного заболевания - Google Patents
Способ лечения пролиферативного заболевания Download PDFInfo
- Publication number
- RU2622015C2 RU2622015C2 RU2014117707A RU2014117707A RU2622015C2 RU 2622015 C2 RU2622015 C2 RU 2622015C2 RU 2014117707 A RU2014117707 A RU 2014117707A RU 2014117707 A RU2014117707 A RU 2014117707A RU 2622015 C2 RU2622015 C2 RU 2622015C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- weeks
- braf
- braf inhibitor
- mutation
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002774 b raf kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 claims description 5
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229940123690 Raf kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 102000051624 phosphatidylethanolamine binding protein Human genes 0.000 description 7
- 108700021017 phosphatidylethanolamine binding protein Proteins 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 4
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 229940102297 B-raf kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJMTHRMOJMLAG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-2-yl]oxypyridin-3-yl]-1H-benzimidazole Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)C=1C(=NC=CC=1)OC1=NC=CC=C1C=1NC2=C(N=1)C=CC=C2 KEJMTHRMOJMLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150019464 ARAF gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091008597 receptor serine/threonine kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 102200055464 rs113488022 Human genes 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы. Для этого вводят ингибитор BRAF формулы II
в прерывистом режиме, включающем введение ингибитора BRAF в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель с последующим периодом в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель без лечения. Также предложено применение ингибитора BRAF формулы II для изготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения за счет задерживания или предупреждения начала проявления резистентности по отношению к ингибитору BRAF. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.
Description
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу подавления резистентности по отношению к лечению ингибиторами BRAF.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Участие киназ в пролиферативных заболеваниях хорошо известно. Например, киназы, связанные с онкогенезом, включают рецепторные тирозинкиназы и серин/треонинкиназу, Raf киназу. Эти киназы играют критически важные роли в путях передачи сигналов, которые влияют на многие функции клеток, такие как пролиферация, дифференциация и жизнеспособность, и регулируют их.
Разработка средств лечения пролиферативных заболеваний остается важной задачей. Постоянно необходимы улучшенные способы лечения, в особенности с учетом многочисленных различий характеристик раковых клеток, таких как механизмы роста и выживания, их ответ на терапевтические средства и их способность мутировать и приобретать устойчивость или резистентность по отношению к таким средствам.
Киназа Raf является частью пути передачи сигналов активированной митогеном протеинкиназы (MAPK), включающего сигнальные молекулы Ras-Raf-MEK1-ERK. Raf обладает тремя различными изоформами, A-Raf, B-Raf и C-Raf, которые различаются по своей способности взаимодействовать с расположенным в обратном направлении модулятором Ras. Активирующую мутацию одного из генов Ras можно наблюдать примерно в 20% всех опухолей, и путь Ras/Raf/MEK/ERK активирован примерно в 30% всех опухолей (Bos et al., Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989; Hoshino et al., Oncogene 18:813-822, 1999). Активирующая мутация в киназном домене B-Raf происходит примерно в 66% меланом, 12% карцином толстой кишки и 14% рака печени (Davies et al., Nature 417: 949-954, 2002; Yuen et al., Cancer Research 62: 6451-6455, 2002; Brose et al., Cancer Research 62: 6997-7000, 2002).
Малые молекулы - ингибиторы RAF, такие как вемурафениб, подтвердили предположение о том, что BRAFV600E является ключевым движущим фактором пролиферации меланомы и выживания при ее наличии, о чем свидетельствует регрессия опухолей и увеличенная продолжительность жизни пациентов на последней фазе клинических исследований. К сожалению, ответ опухоли может быть кратковременным, если быстро развивается резистентность по отношению к ингибитору RAF.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 проведено сопоставление введения ингибитора BRAF формулы II в непрерывном и в прерывистом режиме и показано, что без учета преимущества роста резистентных клеток введение в прерывистом режиме задерживает или предупреждает начало проявления резистентности по отношению к ингибитору BRAF.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что резистентные по отношению к Raf киназе опухолевые клетки являются менее чувствительными, чем опухолевые клетки, которые чувствительны к ингибитору киназы Raf, и обладают селективным недостатком по сравнению с чувствительными клетками при отсутствии ингибитора киназы Raf. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением резистентность по отношению к лечению ингибитором киназы Raf подавляют путем введения ингибитора киназы Raf в прерывистом режиме.
Подавление резистентности по отношению к лечению означает задержку или предупреждение начала проявления резистентности по отношению к лечению ингибитором киназы Raf.
В настоящей заявке введение в прерывистом режиме означает, что ингибитор киназы B-Raf вводят в течение некоторого периода времени, за которым следует период времени, в течение которого лечение ингибитором киназы B-Raf прекращают. Например, ингибитор киназы Raf вводят ежедневно в течение 4 недель, за которым следуют 2 недели без лечения, и этот цикл повторяют, пока пациента лечат ингибитором киназы Raf.
Ингибиторы BRAF и их применение для лечения пролиферативных заболеваний известны в данной области техники.
Вемурафениб (PLX4032) является ингибитором BRAF, который утвержден FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения пациентов, страдающих меланомой, опухоли которых экспрессируют мутацию BRAF V600E. Вемурафениб обладает следующей химической структурой:
Другим классом соединений, которые ингибируют некоторые киназы на пути MAPK, являются простые эфиры бензимидазолилпиридила. В патенте US 7482367, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, раскрыт ингибитор киназы B-RAF формулы I.
Другим классом соединений, которые ингибируют некоторые киназы на пути MAPK, являются пиразолопиримидины. В WO 2011/025927, которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки, раскрыто соединение формулы II как ингибитор киназы BRAF, в частности, с мутацией BRAFV600E:
В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, ингибитором BRAF предпочтительно является соединение формулы II.
В раннем пассаже модели ксеротрансплантата первичной меланомы человека, разработанной для изучения появления резистентности по отношению к ингибитору BRAF, авторы настоящего изобретения установили, что лечение ксенотрансплантатов ингибитором BRAF в режиме длительного непрерывного введения клинически требующихся доз в течение от 4 до 6 недель приводило к появлению резистентных опухолей. Фармакодинамический (ФД) анализ отдельных опухолей показал, что путь RAF-MEK-ERK все же подавлен в резистентных опухолях, хотя степень и длительность подавления меньше, чем в чувствительных опухолях. Кроме того, кинетики пути ингибирования и восстановления для разных резистентных опухолей являются разными. Биохимические анализы показывают, что серин/треонинкиназы и модулирование отрицательных контуров обратной связи к серин/треонинкиназам могут участвовать в резистентности, а также повышающей регуляции экспрессии BRAFV600E. Фармакологическое исследование ответа опухоли дало информацию о популяциях опухолевых клеток и эволюции резистентности. Увеличение дозы лекарственного средства, вводимого мышам, у которых имеются резистентные опухоли, приводит к значительному, но временному ответу опухоли с последующим прогрессированием опухоли. С учетом данных ФД разумно заключить, что существует значительная гетерогенность опухолевых клеток и что опухоли способны быстро адаптироваться по отношению к селективному воздействию, оказываемому путем введения лекарственного средства. Дополнительное свидетельство в пользу такого заключения получено при прекращении лечения лекарственным средством мышей, которым имплантировали резистентные опухоли. После отмены лекарственного средства сначала происходила регрессия опухолей в течение от нескольких дней до недель, затем возобновлялся рост. Эти данные показывают, что адаптация, которая происходит в популяции опухолевых клеток при селективном воздействии, делает клетки менее чувствительными при отсутствии лекарственного средства.
Все резистентные опухоли обладают более значительными содержаниями p-ERK в присутствии соединения-ингибитора BRAF, чем чувствительные опухоли, и обладают более значительными скоростями восстановления после введения дозы. Кинетики восстановления для разных резистентных опухолей являются разными. Рост резистентных к BRAF опухолей зависит от наличия лекарственного средства, и отмена лекарственного средства приводит к регрессии опухолей. Резистентные клетки менее чувствительны, чем чувствительные клетки, при отсутствии соединения. В настоящем изобретении этот факт используется для подавления резистентности по отношению к лечению ингибитором BRAF путем введения ингибитора BRAF в прерывистом режиме.
Таким образом, настоящее изобретение включает способ лечения пролиферативного заболевания, который включает подавление резистентности к лечению с помощью ингибитора BRAF путем введения ингибитора BRAF киназы в прерывистом режиме.
В частности, настоящее изобретение включает способ лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, который включает подавление резистентности к лечению с помощью ингибитора BRAF формулы II
путем введения ингибитора BRAF формулы II в прерывистом режиме.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, который включает подавление резистентности к лечению с помощью ингибитора BRAF путем введения ингибитора BRAF в прерывистом режиме.
Этот объект настоящего изобретения также относится к способу, в котором мутацией BRAF является мутация V600, такая как BRAFV600E.
Пролиферативные заболевания, которые лечат способом, предлагаемым в настоящем изобретении, включают рак, такой как, но не ограничиваясь только ими, рак мочевого пузыря, молочной железы, головного мозга, головы и шеи, печени, желчных путей, карциномы, острые и хронические лимфолейкозы, острые и хронические миелолейкозы, хронические миеломоноцитарные лейкозы, колоректальный желудка, желудочно-кишечный, стромальный, глиому, лимфомы, меланомы, множественную миелому, миелодиспластический синдром, нейроэндокринный, легких, поджелудочной железы, яичников, предстательной железы, почечно-клеточный, саркомы и щитовидной железы, такой как папиллярный рак щитовидной железы. Другие пролиферативные заболевания включают тучноклеточный лейкоз, герминомы, мелкоклеточную карциному легких, желудочно-кишечные стромальные опухоли, нейробластому и остеосаркому.
Более предпочтительно, если пролиферативным заболеванием, которое лечат способом, предлагаемым в настоящем изобретении, является меланома, которая характеризуется мутацией V600, такой как BRAFV600E, или колоректальный рак, характеризующийся мутацией V600, такой как BRAFV600E.
В важном объекте введение в прерывистом режиме включает введение ингибитора BRAF в течение 4 недель с последующим периодом в 2 недели без лечения и повторение цикла, когда пациента лечат ингибитором BRAF или до проявления резистентности. Однако дополнительное введение в прерывистом режиме включает, например, циклы, включающие 1 неделю лечения и 1 неделю без лечения, 2 недели лечения и 1 или 2 недели без лечения, 3 недели лечения и 1, 2 или 3 недели без лечения, 4 недели лечения и 1, 2, 3 или 4 недели без лечения, предпочтительно 4 недели лечения и 1 неделю без лечения или 4 недели лечения и 2 недели без лечения, 5 недель лечения и 1, 2 3, 4 или 5 недель без лечения, 6 недель лечения и 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель без лечения и т. д.
Настоящее изобретение также включает применение ингибитора BRAF для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, при котором ингибитор BRAF вводят в прерывистом режиме. Предпочтительно применение ингибитора BRAF формулы II для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, при котором ингибитор BRAF формулы II вводят в прерывистом режиме.
Приведенный ниже пример иллюстрирует настоящее изобретение.
Пример 1
Опухоли первичной меланомы человека Hmex1906 с помощью 3 пассажей имплантировали голым мышам. За мышами следили, пока объем имплантированных опухолей не достигал 200-400 мм3. После достижения этого объема мышам два раза в день вводили 5 мг/кг ингибитора Raf (соединение формулы II) в течение 4 недель. Часть мышей лечили в непрерывном режиме, а других лечили в прерывистом режиме, включающем 4 недели лечения и 2 недели без введения лекарственного средства.
Результаты приведены на фиг. 1. Резистентность проявлялась у всех мышей, получавших соединение формулы II в непрерывном режиме, однако у мышей, которым введение проводили в прерывистом режиме, резистентность не проявлялась.
Claims (11)
1. Способ лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, который включает подавление резистентности к лечению с помощью ингибитора BRAF формулы II
путем введения ингибитора BRAF формулы II в прерывистом режиме, где прерывистый режим включает введение ингибитора BRAF в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель с последующим периодом в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель без лечения.
2. Способ по п. 1, в котором мутацией BRAF является мутация V600.
3. Способ по п. 1, в котором пролиферативным заболеванием является меланома, которая характеризуется мутацией V600, или колоректальный рак, характеризующийся мутацией V600.
4. Способ по п. 1, в котором пролиферативным заболеванием является меланома, которая характеризуется мутацией BRAFV600E, или колоректальный рак, характеризующийся мутацией BRAFV600E.
5. Способ по п. 1, где прерывистый режим включает введение ингибитора BRAF в течение 4 недель с последующим периодом в 2 недели без лечения и повторение цикла, когда пациента лечат ингибитором BRAF или до появления резистентности.
6. Способ по п. 1, где прерывистый режим усиливает терапевтическое воздействие на опухолевые клетки, уже резистентные к лечению ингибитором киназы BRAF формулы II.
7. Применение ингибитора BRAF формулы II
для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, при котором ингибитор BRAF вводят в прерывистом режиме, где прерывистый режим включает введение ингибитора BRAF в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель с последующим периодом в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель без лечения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161558619P | 2011-11-11 | 2011-11-11 | |
| US61/558,619 | 2011-11-11 | ||
| PCT/US2012/064269 WO2013070996A1 (en) | 2011-11-11 | 2012-11-09 | Method of treating a proliferative disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014117707A RU2014117707A (ru) | 2015-12-20 |
| RU2622015C2 true RU2622015C2 (ru) | 2017-06-08 |
Family
ID=47279036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014117707A RU2622015C2 (ru) | 2011-11-11 | 2012-11-09 | Способ лечения пролиферативного заболевания |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11007194B2 (ru) |
| EP (1) | EP2776037B1 (ru) |
| JP (1) | JP6150813B2 (ru) |
| CN (2) | CN103917236A (ru) |
| AU (1) | AU2012335663B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014011223A8 (ru) |
| CA (1) | CA2855243C (ru) |
| MX (1) | MX354725B (ru) |
| RU (1) | RU2622015C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013070996A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
| EP2882440B1 (en) * | 2012-08-07 | 2019-02-27 | Novartis AG | Pharmaceutical combinations comprising a b-raf inhibitor, an egfr inhibitor and optionally a pi3k-alpha inhibitor |
| MX387795B (es) * | 2016-06-03 | 2025-03-19 | Array Biopharma Inc | Combinaciones farmaceuticas. |
| US11590133B2 (en) * | 2016-12-11 | 2023-02-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Methods and compositions for treatment of BRAF mutant cancers |
| WO2020011141A1 (zh) * | 2018-07-12 | 2020-01-16 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
| TWI817018B (zh) | 2019-06-28 | 2023-10-01 | 美商艾瑞生藥股份有限公司 | 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物 |
| CN114929279A (zh) * | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
| US12303509B2 (en) | 2020-06-09 | 2025-05-20 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders |
| CA3257280A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Msd International Gmbh | COMBINATION OF A BRAF INHIBITOR, AN EGFR INHIBITOR AND A PD-1 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER MSI-H/DMMR, WITH BRAF V600E MUTATION |
| ES3035530T3 (en) | 2023-03-09 | 2025-09-04 | Minneamrita Therapeutics Llc | Drug combination for the treatment of stomach cancer |
| WO2025003956A1 (en) | 2023-06-30 | 2025-01-02 | Pfizer Inc. | High drug loading formulations of encorafenib |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2402602C1 (ru) * | 2009-02-12 | 2010-10-27 | Государственное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН | КЛЕТОЧНАЯ ЛИНИЯ МЕЛАНОМЫ ЧЕЛОВЕКА mel Rac, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИН |
| WO2011025927A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6391636B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
| US6358932B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-03-19 | Isis Pharmaceticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression |
| US6037136A (en) | 1994-10-24 | 2000-03-14 | Cold Spring Harbor Laboratory | Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto |
| US5717100A (en) | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
| AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
| US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| HUP0001880A3 (en) | 1997-05-22 | 2002-03-28 | G D Searle & Co Chicago | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
| US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
| US6204467B1 (en) | 1998-03-24 | 2001-03-20 | Ford Global Technologies, Inc. | Method and apparatus for resistive welding |
| RU2319693C9 (ru) | 1999-01-13 | 2008-08-20 | Байер Копэрейшн | Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) |
| US6316435B2 (en) | 1999-02-24 | 2001-11-13 | Supergen, Inc. | Combination therapy for lymphoproliferative diseases |
| PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
| ES2295428T3 (es) | 2001-10-25 | 2008-04-16 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2. |
| JP4399265B2 (ja) | 2001-12-21 | 2010-01-13 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | ３，４−ジアリールピラゾール、および癌の治療におけるそれらの使用 |
| EP1682181A2 (en) | 2003-09-23 | 2006-07-26 | Novartis AG | Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent |
| US8969372B2 (en) | 2003-11-14 | 2015-03-03 | Aptose Boisciences Inc. | Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents |
| WO2005068452A1 (en) | 2004-01-09 | 2005-07-28 | Novartis Ag | Phenyl-[4-(3-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as igf-ir inhibitors |
| CN1960988B (zh) | 2004-06-10 | 2012-01-25 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| RU2007138264A (ru) | 2005-03-17 | 2009-09-10 | Новартис АГ (CH) | N-[3-(1-АМИНО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-2,4,4b-ТРИАЗАФЛУОРЕН-9-ИЛ)ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИН/ТРЕОНИНКИНАЗ, ПРЕЖДЕ ВСЕГО КИНАЗ В-RAF |
| US20070099856A1 (en) * | 2005-05-13 | 2007-05-03 | Gumerlock Paul H | Combined treatment with docetaxel and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor using an intermittent dosing regimen |
| EP1934185A1 (en) | 2005-08-12 | 2008-06-25 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole compounds that modulate hsp90 activity |
| CA2619035A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| EP1917258A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-05-07 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases |
| PE20070427A1 (es) | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
| EP2024353A2 (en) | 2006-03-16 | 2009-02-18 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole compounds |
| EP2004165A2 (en) | 2006-04-05 | 2008-12-24 | Novartis Pharma AG | Synergistic combinations of anticancer agents for treating cancer |
| US7501430B2 (en) | 2006-04-17 | 2009-03-10 | Arqule, Inc. | RAF inhibitors and their uses |
| CN103739595A (zh) | 2006-10-02 | 2014-04-23 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| WO2008045627A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
| US20100069458A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-03-18 | Peter Wisdom Atadja | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
| US20090022789A1 (en) | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced formulations of lamotrigine |
| CN101815712A (zh) | 2007-08-01 | 2010-08-25 | 辉瑞有限公司 | 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途 |
| CN101827584A (zh) | 2007-10-19 | 2010-09-08 | 雅培股份有限两合公司 | N-芳基脲基药物的固态分散体产品 |
| ES2637794T3 (es) | 2007-11-14 | 2017-10-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 |
| EA201001456A1 (ru) | 2008-03-21 | 2011-06-30 | Новартис Аг | Новые гетероциклические соединения и их применение |
| UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
| AU2009273197B2 (en) | 2008-07-24 | 2014-01-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors |
| MX2011001090A (es) | 2008-07-28 | 2011-03-15 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de inhibidor de desacetilasa de histona de cicloalquilideno y heterocicloalquilideno. |
| MX2011003292A (es) | 2008-09-29 | 2011-04-21 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos antiproliferativos. |
| ES2598178T5 (es) | 2008-10-07 | 2023-12-26 | Kudos Pharm Ltd | Formulación farmacéutica 514 |
| US20110293750A1 (en) | 2008-11-11 | 2011-12-01 | Yale University | Activated wnt-beta-catenin signaling in melanoma |
| ES2422263T3 (es) | 2008-12-19 | 2013-09-10 | Nerviano Medical Sciences Srl | Pirazoles bicíclicos como inhibidores de la proteinquinasa |
| AR075180A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona |
| WO2010100127A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase |
| TWI532484B (zh) | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
| JP5789602B2 (ja) | 2009-06-15 | 2015-10-07 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体、これらの製造のための方法およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用 |
| KR101256018B1 (ko) | 2009-08-20 | 2013-04-18 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 |
| US8242260B2 (en) | 2009-08-28 | 2012-08-14 | Novartis Ag | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2011092088A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors |
| EP2560966B1 (en) | 2010-03-30 | 2021-01-06 | Verseon International Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
| JP5938038B2 (ja) | 2010-08-03 | 2016-06-22 | ネルヴィアーノ・メディカル・サイエンシズ・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | ピラゾロフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物の誘導体及びその抗腫瘍薬としての使用 |
| HUE032100T2 (en) | 2011-03-21 | 2017-08-28 | Valcuria Ab | A pharmaceutical composition comprising an HDAC inhibitor and a steroid and its use |
| US20140113919A1 (en) | 2011-06-14 | 2014-04-24 | Novartis Ag | Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm |
| DK2782557T3 (en) | 2011-11-23 | 2018-12-10 | Array Biopharma Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS |
| RU2015121367A (ru) | 2012-11-08 | 2017-01-10 | Новартис Аг | Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор b-raf и ингибитор деацетилазы гистонов, и ее применение при лечении пролиферативных заболеваний |
-
2012
- 2012-11-09 CN CN201280054663.0A patent/CN103917236A/zh active Pending
- 2012-11-09 CA CA2855243A patent/CA2855243C/en active Active
- 2012-11-09 WO PCT/US2012/064269 patent/WO2013070996A1/en not_active Ceased
- 2012-11-09 EP EP12795175.4A patent/EP2776037B1/en active Active
- 2012-11-09 MX MX2014005726A patent/MX354725B/es active IP Right Grant
- 2012-11-09 US US14/355,903 patent/US11007194B2/en active Active
- 2012-11-09 RU RU2014117707A patent/RU2622015C2/ru active
- 2012-11-09 CN CN201810135736.8A patent/CN108542906A/zh active Pending
- 2012-11-09 BR BR112014011223A patent/BR112014011223A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-11-09 AU AU2012335663A patent/AU2012335663B2/en active Active
- 2012-11-09 JP JP2014541283A patent/JP6150813B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2402602C1 (ru) * | 2009-02-12 | 2010-10-27 | Государственное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН | КЛЕТОЧНАЯ ЛИНИЯ МЕЛАНОМЫ ЧЕЛОВЕКА mel Rac, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИН |
| WO2011025927A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PIZZOLATO N. et al. Stochastic dynamics of leukemic cells under an intermittent targeted therapy// Theory Biosci. 2011 Sep;130(3):203-10. TOMASETTI C. et al. An elementary approach to modeling drug resistance in cancer// Math Biosci Eng. 2010 Oct;7(4):905-18. * |
| ЧИССОВ В.И. и др. "Онкология. Национальное руководство"//М., ГЭОТАР-Медиа, с.848-862. * |
| ЧИССОВ В.И. и др. "Онкология. Национальное руководство"//М., ГЭОТАР-Медиа, с.848-862. PIZZOLATO N. et al. Stochastic dynamics of leukemic cells under an intermittent targeted therapy// Theory Biosci. 2011 Sep;130(3):203-10. TOMASETTI C. et al. An elementary approach to modeling drug resistance in cancer// Math Biosci Eng. 2010 Oct;7(4):905-18. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1198920A1 (en) | 2015-06-19 |
| AU2012335663B2 (en) | 2015-12-24 |
| AU2012335663A1 (en) | 2014-05-29 |
| RU2014117707A (ru) | 2015-12-20 |
| CN103917236A (zh) | 2014-07-09 |
| CA2855243C (en) | 2020-04-14 |
| US20140275136A1 (en) | 2014-09-18 |
| EP2776037B1 (en) | 2019-01-09 |
| BR112014011223A8 (pt) | 2023-01-31 |
| MX354725B (es) | 2018-03-16 |
| BR112014011223A2 (pt) | 2017-05-09 |
| EP2776037A1 (en) | 2014-09-17 |
| CN108542906A (zh) | 2018-09-18 |
| CA2855243A1 (en) | 2013-05-16 |
| JP2014533272A (ja) | 2014-12-11 |
| JP6150813B2 (ja) | 2017-06-21 |
| US11007194B2 (en) | 2021-05-18 |
| WO2013070996A1 (en) | 2013-05-16 |
| MX2014005726A (es) | 2014-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2622015C2 (ru) | Способ лечения пролиферативного заболевания | |
| He et al. | Mechanisms and management of 3rd‑generation EGFR‑TKI resistance in advanced non‑small cell lung cancer | |
| US20240299388A1 (en) | Erk1/2 and shp2 inhibitors combination therapy | |
| Furukawa | Molecular targeting therapy for pancreatic cancer: current knowledge and perspectives from bench to bedside | |
| Hofmann et al. | Molecular mechanisms of resistance to kinase inhibitors and redifferentiation in thyroid cancers | |
| JP2019532051A5 (ru) | ||
| Spengler et al. | Vemurafenib‐induced granulomatous hepatitis | |
| Naraev et al. | Current status and perspectives of targeted therapy in well-differentiated neuroendocrine tumors | |
| US20190134034A1 (en) | Method of Treating Liver Cancer | |
| MG Saez | Treatment directed to signalling molecules in patients with advanced differentiated thyroid cancer | |
| Ho et al. | Cancer Management by Tyrosine Kinase Inhibitors: Efficacy | |
| Ding et al. | Multitarget inhibitors derived from crosstalk mechanism involving VEGFR2 | |
| JP2018502089A5 (ru) | ||
| JPWO2021030405A5 (ru) | ||
| US11406627B2 (en) | Combinations of MDM2 inhibitors with inhibitors of ERK for treating cancers | |
| Tétu et al. | Mitogen-activated protein kinase blockade in melanoma: Intermittent versus continuous therapy, from preclinical to clinical data | |
| US20250120978A1 (en) | Jak inhibitor with erk1/2 and/or shp2 inhibitors combination therapy | |
| HK1198920B (en) | Method of treating a proliferative disease | |
| Pasqualetti et al. | The emerging role of sunitinib in the treatment of advanced epithelial thyroid cancer: our experience and review of literature | |
| Khan et al. | An update on BRAF inhibitors and other new molecular targets for the treatment of malignant melanoma of the skin | |
| Palmieri et al. | Resistance to targeted therapies in melanoma: new insights | |
| CN117897158A (zh) | Erk1/2和shp2抑制剂组合疗法 | |
| CA3222730A1 (en) | Erk1/2 and egfr inhibitors combination therapy | |
| EP4358967A1 (en) | Erk1/2 inhibitor combination therapy | |
| Simoneaux | Combination Therapy for Metastatic Melanoma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20211005 |