JP5938038B2 - ピラゾロフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物の誘導体及びその抗腫瘍薬としての使用 - Google Patents

ピラゾロフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物の誘導体及びその抗腫瘍薬としての使用 Download PDF

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Description

[0001]本発明は、プロテインキナーゼの活性を調節するある種の置換ピラゾロフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物に関する。従って、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ活性の調節異常によって引き起こされる疾患の治療に有用である。本発明はまた、これらの化合物の製造法、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物を含む医薬組成物を利用する疾患の治療法も提供する。
[0002]古典的なＲａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼ）、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）経路は、細胞状況(cellular context)に依存する様々な細胞機能、例えば細胞増殖、分化、生存、不死化及び血管新生の調節に中心的役割を果たしている（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ及びＥｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，２００１，９３，３−６２に概説）。
[0003]この経路において、Ｒａｆファミリーメンバーは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合Ｒａｓ(GTP loaded Ras)と結合すると細胞膜に動員され、Ｒａｆタンパク質のリン酸化及び活性化がもたらされる。活性化されたＲａｆは、次にＭＥＫをリン酸化及び活性化し、今度はこれがＥＲＫをリン酸化及び活性化する。活性化されるとＥＲＫは細胞質から核に移行し、Ｅｌｋ−１及びＭｙｃのような転写因子のリン酸化及び活性の調節をもたらす。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性増殖、増殖抑制シグナルに対する不応性、浸潤及び転移する能力を誘導することによって、血管新生を刺激することによって、及びアポトーシスを阻害することによって腫瘍形成表現型に寄与することが報告されている（Ｋｏｌｃｈら、Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，２５ Ａｐｒｉｌ，http://www.expertreviews.org/02004386h.htmに概説）。事実、ＥＲＫのリン酸化は、すべてのヒト腫瘍の約３０％で増強されている（Ｈｏｓｈｉｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，８１３−８２２）。これは、経路の主要メンバーの過剰発現及び／又は変異の結果であろう。
[0004]３種類のＲａｆセリン／トレオニンプロテインキナーゼアイソフォーム、Ｒａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、［ベータ］−Ｒａｆ及びＡ−Ｒａｆが報告されており（Ｍｅｒｃｅｒ及びＰｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３，１６５３，２５−４０に概説）、それらの遺伝子は遺伝子重複から生じたと考えられている。全３種類のＲａｆ遺伝子とも大部分の組織に発現されているが、違いもある。ｃ−Ｒａｆは遍在的に高レベルで発現されているが、［ベータ］−Ｒａｆの高レベル発現は神経組織に見出され、Ａ−Ｒａｆは泌尿生殖器組織に見出される。
[0005]高度に相同性のＲａｆファミリーメンバーは、オーバーラップするが異なる生化学的活性及び生物学的機能を有している（Ｈａｇｅｍａｎｎ及びＲａｐｐ，Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１９９９，２５３，３４−４６）。全３種類のＲａｆ遺伝子の発現は正常なマウスの発育に必要であるが、ｃ−ＲａｆとＢ−Ｒａｆの両方は妊娠（期間）の完了に必要とされる。［ベータ］−Ｒａｆ-／-マウスは、内皮細胞のアポトーシスの増大によって引き起こされる血管出血のために、Ｅ１２．５（胎齢）で死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１６，２９３−２９７）。Ｂ−Ｒａｆは、細胞増殖に関与する主要アイソフォームであり、発がん性Ｒａｓの第一標的であると報告されている。
[0006]５つの体細胞ミスセンス変異の活性化は［ベータ］−Ｒａｆについてのみ確認されており、悪性皮膚黒色腫で６６％の頻度で発生するほか（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９−９５４）、様々なヒトのがんにも見られる。例えば、甲状腺乳頭がん（Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２００３，９５，６２５−６２７）、胆管がん（Ｔａｎｎａｐｆｅｌら，Ｇｕｔ，２００３，５２，７０６−７１２）、結腸がん及び卵巣がん（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，１０ ２００２，４１７，９４９−９５４）などであるが、これらに限定されない。［ベータ］−Ｒａｆにおける最も頻度の高い変異（８０％）は、位置６００におけるバリンのグルタミン酸置換である。これらの変異は、Ｂ−Ｒａｆの基礎キナーゼ活性を増大し、Ｒａｓ及び増殖因子受容体の活性化を含む上流の増殖ドライブからのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達を脱共役してＥＲＫの構成的活性化をもたらすと考えられている。変異したＢ−Ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，１５ ４１７，９４９−９５４）及びメラノサイト（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，６４，２３３８−２３４２）で形質転換を起こすほか、黒色腫細胞の生存性及び形質転換に必須であることも示されている（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００３，６３，５１９８−５２０２）。［ベータ］−Ｒａｆは、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達カスケードの主要ドライバ(key driver)であるので、この経路に依存する腫瘍における推定介入点(likely point of intervention)を表す。
[0007]炎症及び関節炎などのサイトカイン媒介疾患の治療用として、置換ピラゾール誘導体がＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．名義でＷＯ９８／５２９４０及びＷＯ００／３１０６３に開示されている。がん治療用のヒドロキシアリール−ピラゾール誘導体がＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ名義でＷＯ０３／０５５８６０に、及びＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．名義でＷＯ０７／１０５０５８に開示されている。がんなどの過剰増殖疾患治療用のピリミジニル−ピラゾール誘導体がＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ名義でＷＯ０７／２４８４３に開示されている。がんなどのタンパク質活性調節異常に伴う疾患の治療用として３，４−ジアリールピラゾール誘導体がＷＯ２０１０／０１０１５４に開示されている。これらの開発にもかかわらず、前記疾患のための有効な薬剤が依然として求められている。
国際公開第９８／５２９４０号 国際公開第００／３１０６３号 国際公開第０３／０５５８６０号 国際公開第０７／１０５０５８号 国際公開第０７／２４８４３号 国際公開第２０１０／０１０１５４号
Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ及びＥｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，２００１年，９３巻，３−６２ページ Ｋｏｌｃｈら、Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２年，４月２５日，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm Ｈｏｓｈｉｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９年，１８巻，８１３−８２２ページ Ｍｅｒｃｅｒ及びＰｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３年，１６５３巻，２５−４０ページ Ｈａｇｅｍａｎｎ及びＲａｐｐ，Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１９９９年，２５３巻，３４−４６ページ Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．，１９９７年，１６巻，２９３−２９７ページ Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２年，４１７巻，９４９−９５４ページ Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２００３年，９５巻，６２５−６２７ページ Ｔａｎｎａｐｆｅｌら，Ｇｕｔ，２００３年，５２巻，７０６−７１２ページ Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４年，６４巻，２３３８−２３４２ページ Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００３年，６３巻，５１９８−５２０２ページ
[0008]今回、先行技術でこれまでに達成されたよりも高い活性に恵まれた新規クラスのプロテインキナーゼ阻害薬を同定した。これらの化合物は、著しく低濃度でヒトの腫瘍細胞の増殖を防止できることが見出されたため、抗腫瘍効果を最大化しながら同時に高量の薬物投与に関連する副作用のリスクを削減することができる。これらの新規化合物は、式（Ｉ）：
［式中、
ｍは、０〜６の整数であり；
Ｒ１は、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり、
ここで、
Ｒ５及びＲ１０は、それぞれ独立に、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、同じか又は異なっており、それぞれ独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ６及びＲ７のほか、Ｒ８及びＲ９、並びにＲ１１及びＲ１２のいずれかは、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＮＨから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよいヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ニトロ、ＯＲ１３、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、
Ｒ１３は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基であり；
Ｒ４は、
から選ばれるヘテロアリール基であり、式中、
Ｒ１４は、水素、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１５は、水素、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基、ハロゲン、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＯＲ２０、ＯＲ２０、ＳＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０であり、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか；又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＮＨから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜８員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよいか；又はＲ１６は水素で、Ｒ１７はＣＯＲ２１であり、ここで、
Ｒ２１は、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、
Ｒ２２は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり；
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか；又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ２３及びＲ２４は、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＮＨから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜８員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１８及びＲ１９は、独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか；又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１８及びＲ１９は、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＮＨから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜８員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２０は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基である］に示された構造を有する化合物、及びその製薬学的に許容しうる塩であるが、Ｎ−［３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドは除く。
[0009]一部の態様において、Ｒ１は、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、
Ｒ５及びＲ１０は、それぞれ独立に、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、同じか又は異なっており、それぞれ独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ６及びＲ７のほか、Ｒ８及びＲ９、並びにＲ１１及びＲ１２のいずれかは、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＮＨから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよいヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよい。
[0010]一部の態様において、Ｒ４は、
から選ばれるヘテロアリール基である。
[0011]一部の態様において、Ｒ１５は、水素、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基、ハロゲン、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ２０、ＳＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、水素、又は直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか；又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＮＨから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜８員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよいか；又はＲ１６は水素で、Ｒ１７はＣＯＲ２１であり、ここで、Ｒ２１は、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、Ｒ２２は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり；Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか；又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ２３及びＲ２４は、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＮＨから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜８員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく；Ｒ１８及びＲ１９は、独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか；又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１８及びＲ１９は、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＮＨから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜８員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく；Ｒ２０は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基である；及びその製薬学的に許容しうる塩。
[0012]別に明記しない限り、以下の定義が適用される。式（Ｉ）の化合物自体ならびにそのいずれかの医薬組成物、又はそれらを含むいずれかの治療法に言及する場合、本発明は、本発明の化合物のすべての異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体（錯体）、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシド及び製薬学的に許容しうる塩を含む。式（Ｉ）の化合物の代謝産物とは、この同じ式（Ｉ）の化合物が、例えばそれを必要としている哺乳動物への投与によってインビボで変換されるあらゆる化合物である。典型的には（しかしながら、制限的な例を表しているのではない）、式（Ｉ）の化合物を投与すると、この同じ誘導体は、例えば容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性誘導体を含む様々な化合物に変換されうる。従って、このようにして生じる代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれも式（Ｉ）の化合物の代謝産物と見なすことができる。
[0013]プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出するいずれかの共有結合化合物である。Ｎ−オキシドは、窒素及び酸素が配位結合を通じて連結されている式（Ｉ）の化合物である。本発明の化合物にキラル中心又は別の形態の異性体中心が存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを含むそのような異性体（一つ又は複数）のすべての形態も本発明に包含されるものとする。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的富化混合物として使用しても、又はラセミ混合物は周知の技術を用いて分離できるので、個別のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素炭素二重結合を有している場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体のどちらも本発明の範囲に含まれる。化合物が互変異性体で存在できる場合、各形態は、平衡状態で存在していようと主に一つの形態で存在していようと、本発明の範囲内に含まれると想定される。ケト−エノール互変異性体のように化合物が他の互変異性体で存在しうる場合、各互変異性体は、平衡状態で存在していようと主に一つの形態で存在していようと、本発明の範囲内に含まれると想定される。
[0014]用語“直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル”とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど（これらに限定されない）を含む基のいずれのことも言う。
[0015]用語“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”とは、別に規定されない限り、一つ又は複数の二重結合を含有していてもよいが、完全共役π電子系を持たない３〜８員のすべて炭素の単環式環を意味する。シクロアルキル基の例は、制限なしに、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンである。
[0016]用語“ヘテロサイクリル”とは、一つ又は複数の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子によって置換されている３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環のことを言う。ヘテロサイクリル環は、さらに芳香族及び非芳香族炭素環及びヘテロ環に縮合又は連結されていてもよい。ヘテロサイクリルの例は、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キヌクリジンなどであるが、これらに限定されない。
[0017]用語“Ｃ２−Ｃ８（又はＣ３−Ｃ８）アルケニル”とは、少なくとも一つの炭素炭素二重結合を含有し、直鎖でも分枝鎖でもよい脂肪族Ｃ２−Ｃ８（又はＣ３−Ｃ８）炭化水素鎖のことを言う。代表例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−又は２−ブテニルなどであるが、これらに限定されない。
[0018]用語“Ｃ２−Ｃ８（又はＣ３−Ｃ８）アルキニル”とは、少なくとも一つの炭素炭素三重結合を含有し、直鎖でも分枝鎖でもよい脂肪族Ｃ２−Ｃ８（又はＣ３−Ｃ８）炭化水素鎖のことを言う。代表例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−又は２−ブチニルなどであるが、これらに限定されない。
[0019]用語“アリール”とは、１〜４個の環系を有し、さらに縮合又は単結合によって互いに連結していてもよい、単−、二−又は多−炭素環式炭化水素のことを言い、炭素環の少なくとも一つは“芳香族”であり、用語“芳香族”とは、完全共役π電子結合系のことを言う。そのようなアリール基の非制限的例は、フェニル、α−又はβ−ナフチル及びビフェニル基などである。
[0020]用語“ヘテロアリール”とは、芳香族ヘテロ環、典型的にはＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロ環のことを言う。ヘテロアリール環は、さらに芳香族及び非芳香族炭素環及びヘテロ環に縮合又は連結されていてもよい。そのようなヘテロアリール基の非制限的例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどであるが、これらに限定されない。
[0021]別に規定されない限り、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４基のいずれも、それらの任意の自由な位置において、下記から独立に選ばれる一つ又は複数の基、例えば１〜６個の基によって置換されていてもよい。すなわち、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキルオキシカルボニル−アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロサイクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネート。次に上記の基について、必要な場合はいつでも、上記置換基のそれぞれは上記基の一つ又は複数でさらに置換されていてもよい。一部の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４が上記基の一つ又は複数で置換されている場合、存在する上記基のそれぞれは、非置換であるか、又は３個までの、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’２、ＣＯＯＲ’、ＯＨ、−ＮＲ’２、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ’［式中、ｑは０〜２であり、各Ｒ’は独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである］から選ばれる基で置換されている。
[0022]用語ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子のことである。用語シアノは−ＣＮ残基のことである。用語ニトロは−ＮＯ２基のことである。用語ポリフッ素化アルキル又はポリフッ素化アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されている任意の上記直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアルコキシ基のことを言い、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどであるが、これらに限定されない。用語ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシル基を持つ任意の上記Ｃ１−Ｃ８アルキルのことを言い、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどであるが、これらに限定されない。
[0023]本明細書において、式（Ｉ）の化合物の“治療上有効量”という用語は、プロテインキナーゼの活性を調節するのに有効な量のことを言う。従って、式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ活性の調節異常によって引き起こされる疾患の治療に有用である。
[0024]本明細書において、“患者”とは、プロテインキナーゼ活性の調節によって影響される疾患及び状態の治療を必要としている者のことであるか、又は本明細書中に記載の範囲内の疾患又は状態の一つ又は複数に罹患している者であるか、又は主治医もしくは臨床医による診断で本明細書中に記載の疾患又は状態の一つ又は複数を発症するリスクが認識されている者である。本明細書中で特定された状態の治療を必要としている患者の識別は、十分当業者の能力及び知識の範囲内である。専門の臨床医であれば、臨床検査、身体検査及び病歴／家族歴を使用することによって、そのような治療を必要としている患者を容易に識別することができる。患者は、プロテインキナーゼ活性の調節を必要としている哺乳動物などの温血動物を含む。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びヒトは、該用語の意味の範囲内に含まれる動物の例であることは理解されるであろう。上記すべてのことから、当業者には、その名称がアリールアミノのように複合名であるいずれの基も、その派生元の部分によって従来的に解釈されるものとすべきであることは明白である。例えば、（アリールアミノは）アミノ基によって解釈され、それがアリールによってさらに置換されており、アリールは上記定義の通りであるというようなことである。同様に、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語のいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びヘテロサイクリル部分が上記定義の通りである基を含む。
[0025]式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容しうる塩は、無機又は有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩を含む。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容しうる塩は、無機又は有機塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、非環状又は環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含む。
[0026]一部の態様において、ｍは０〜３の整数である。一部の態様において、ｍは０、１又は２である。一部の態様において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びヘテロサイクリルから選ばれる置換されていてもよい基である。一部の態様において、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又はヘテロサイクリルから選ばれる置換されていてもよい基である。一部の態様において、Ｒ２及びＲ３は、水素及びハロゲンから独立に選ばれる。一部の態様において、Ｒ４が、
の場合、Ｒ１４が水素；又はＲ４が、
の場合、Ｒ１５が、水素、ハロゲン又はＮＨ２。
[0027]一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記のいずれか一つ又は複数を含む。
１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
２）Ｎ−｛３−［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
５）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
６）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
７）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
８）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
９）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１０）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１１）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１２）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１８）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１９）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２０）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−オキセタン−３−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２２）Ｎ−（３−｛４−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド 及び
２３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２４）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
２５）Ｎ−｛３−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
２６）Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
２７）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
２８）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
２９）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
３０）Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド；及び
３１）Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド。
[0028]一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記のいずれか一つ又は複数を含む。
１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
２）Ｎ−｛３−［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
５）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
６）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
７）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
８）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
９）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１０）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１１）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１２）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１８）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１９）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−オキセタン−３−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２０）Ｎ−（３−｛４−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド 及び
２１）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２２）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
２３）Ｎ−｛３−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
２４）Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
２５）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
２６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
２７）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
２８）Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド
２９）Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド。
[0029]一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記のいずれか一つ又は複数を含む。
１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
２）Ｎ−｛３−［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
５）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
６）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
７）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
８）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
９）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１０）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１１）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１２）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１８）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１９）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２０）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−オキセタン−３−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２２）Ｎ−（３−｛４−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド 及び
２３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド。
[0030]一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記のいずれか一つ又は複数を含む。
１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
２）Ｎ−｛３−［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
５）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
６）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
７）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
８）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
９）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１０）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１１）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１２）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１８）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１９）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−オキセタン−３−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２０）Ｎ−（３−｛４−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド 及び
２１）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド。
[0031]一部の態様において、それぞれ置換された直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールが、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ８直鎖又は分枝アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキルオキシカルボニル−アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロサイクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから選ばれる４個までの置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物を開示する。
[0032]一部の態様において、それぞれ置換された直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールが、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ８直鎖又は分枝アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキルオキシカルボニル−アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロサイクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから選ばれる４個までの置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物を開示する。
[0033]好適な態様において、それぞれ置換された直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールが、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ４直鎖又は分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖又は分枝アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ’２、ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’２、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ’［式中、ｑは０〜２であり、各Ｒ’は独立にＨ又はＣ１−Ｃ４直鎖もしくは分枝アルキルである］から選ばれる４個までの置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物を開示する。
[0034]一側面において、式（Ｉ）で表されるピラゾロフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物の、標準的合成変換からなるプロセスを通じて製造される製造法を開示する。
[0035]別の側面において、調節異常のプロテインキナーゼ活性、特に、ＲＡＦファミリー、ＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、オーロラ(Aurora)Ａ、オーロラＢ、オーロラＣ、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より特定的にはＲＡＦファミリーによって引き起こされる及び／又はそれに関連する疾患の治療法を開示し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、有効量の上記定義の式（Ｉ）によって表されるピラゾロフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物を投与することを含む。一態様において、がん、細胞増殖障害、ウィルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選ばれる、プロテインキナーゼ活性の調節異常によって引き起こされる及び／又はそれに関連する疾患の治療法を開示する。
[0036]別の側面において、特定タイプのがん、例えば、これらに限定されないが、上皮性悪性腫瘍(carcinoma)、例えば膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん（小細胞肺がんを含む）、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、及び皮膚がん（扁平上皮がんを含む）；リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫；骨髄系の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病；間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫及び横紋筋肉腫；中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫；その他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞がん及びカポジ肉腫の治療法を開示する。
[0037]一態様において、特定の細胞増殖障害、例えば、これらに限定されないが、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄の治療法を開示する。一態様において、ウィルス感染の治療法、特にＨＩＶ感染個人におけるＡＩＤＳ発症の予防法を開示する。さらに、方法は、腫瘍の血管新生及び転移の抑制、並びに臓器移植拒絶及び宿主対移植片疾患の治療も提供する。
[0038]一態様において、方法はさらに、治療を必要としている哺乳動物に、少なくとも一つの細胞増殖抑制又は細胞毒性薬と併用して、放射線療法又は化学療法計画を受けさせることを含む。さらに、ＲＡＦファミリータンパク質活性を抑制するためのインビトロの方法も開示し、該方法は前記タンパク質を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。
[0039]一側面において、一つ又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩と、製薬学的に許容しうる賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を開示する。一態様において、式（Ｉ）の化合物を公知抗がん剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示する。公知抗がん剤は、例えば、細胞増殖抑制又は細胞毒性薬、抗生物質型薬剤、アルキル化薬、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えばＣＯＸ−２阻害薬）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗増殖因子受容体薬、抗ＨＥＲ薬、抗ＥＧＦＲ薬、抗血管新生薬（例えば血管新生阻害薬）、ファメシル(famesyl)トランスフェラーゼ阻害薬、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害薬、細胞周期阻害薬、その他のｃｄｋｓ阻害薬、チューブリン結合薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬などである。さらに、上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、又はその医薬組成物と、抗がん療法における同時、分離又は逐次使用のための組合せ製剤としての一つ又は複数の抗がん剤とを含む製品又はキットも開示する。
[0040]別の側面において、医薬として使用するための上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を開示する。さらに、抗腫瘍活性を有する医薬の製造における上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩の使用も開示する。上記のいずれかの方法に使用するための上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩も開示する。
[0041]一側面において、上記定義の式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で利用可能な技術及び容易に入手可能な出発材料を用い、下記の反応経路及び合成スキームを使用することによって製造するためのプロセスを開示する。一定の態様の製造法を以下の実施例中に記載するが、当業者であれば、記載された製造法は他の態様を製造するのにも容易に適応できることは分かるであろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明白な変更によって、例えば干渉する基の適切な保護によって、当該技術分野で公知の他の適切な試薬への変更によって、又は反応条件の日常的修正によって実施することができる。あるいは、本明細書中で参照された又は当該技術分野で公知の他の反応も、他の化合物を製造するための適応性を有することは分かるであろう。
[0042]ピラゾール環が以下の実施例に従って定義されたＰＧ２のような保護基を有する場合、保護基は、ピラゾール環の任意の窒素原子に結合して、一般式IIa及びIIbの異性体化合物を提供することができる。前記異性体化合物は、別に規定のない限り、前記保護基の位置は式（Ｉ）の化合物の製造に無関係であるので、包含されると考えられる。
[0043]別段記載のない限り、一般式（II）の化合物が下記の式（IIa）又は（IIb）の位置異性体の一つでしか示されていない場合、残りの一つもなお、一般式の意味の範囲内に含まれるものとする。
[0044]結果として、以下の実施例に従って定義されたＲ２９がＰＧ２の意味を有している場合、該基はピラゾール環の任意の窒素原子に結合して、一般式IIc及びIIdの異性体化合物を提供することができる。異性体化合物は、別に規定のない限り、包含されると考えられる。保護基の位置は、提供される式（Ｉ）の化合物の製造に無関係である。
[0045]別段記載のない限り、一般式（II）の化合物が下記の式（IIc）又は（IId）の位置異性体の一つのみを示している場合、残りの一つもなお、一般式の意味の範囲内に含まれるものとする。
[0046]式（Ｉ）の化合物は、以下の方法Ａ及び方法Ｂに記載された一般的合成プロセスに従って製造できる。
[0047]一般式１及び９の中間体化合物は、以下に示された方法Ｃに従って、式１４の化合物から出発して製造される。
[0048]一般式１４Ａ及び１４Ｂの中間体化合物は、以下に示された方法Ｄに従って、式２０の化合物から出発して製造される。
[0049]方法Ａ及び方法Ｂに従って製造された一般式２の中間体化合物は、以下の方法Ｄ及び方法Ｆに従って、式２の別の化合物に変換することもできる。
[0050]当業者であれば、これらの方法に従って実施されるいずれの変換も、妨害基の保護、当該技術分野で公知の他の適切な試薬への変更、又は反応条件の日常的修正などの標準的変更を必要としうることは分かるであろう。
方法Ａ
[0051]方法Ａの上記スキームにおいて、Ｈａｌは、ヨウ化物又は臭化物のようなハロゲン原子であり、Ｒ２９は、−（ＣＨ２）ｍＲ１又はＰＧ２であり［式中、ｍ及びＲ１は上記定義の通りである］、ＰＧ２は、ピラゾール環の適切な保護基、例えばｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、トリチル又はシリル誘導体、例えばトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）及び２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）である。一態様において、保護基はテトラヒドロピラニルである。ＰＧ１は、アニリン又はスルホンアミドの適切な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）など、アセチル、エトキシカルボニルなどであり、Ｒ３０は、水素又は基ＳＯ２Ｐｈ（Ｒ２）（Ｒ３）のいずれかであり、式中Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りである。Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＡｌｋ）２、Ｓｎ（Ａｌｋ）３、Ａｌ（Ａｌｋ）２、ＺｎＨａｌ、ＭｇＨａｌ又はＺｒＣｐ２Ｈａｌである、Ｍ’は、Ｂ（ＯＡｌｋ）２ 又はＳｎ（Ａｌｋ）３である。Ｌ’は、ハロゲン原子、トシレート、メシレート又はトリフレートのような脱離基として働くことができる基である。Ｒ４も上で定義されている。
[0052]方法Ａに記載されている式（Ｉ）の化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップ“ａ”で、式１の化合物は、炭素炭素結合の形成に適切な何らかのクロスカップリング反応を利用することによって式２の化合物に変換することができる。当該技術分野で周知のそのような反応は、有機ホウ素、有機スズ、有機亜鉛、有機アルミニウム又は有機ジルコニウム化合物などのような適切な有機金属試薬を用いたカップリングを意味する。あるいは、ステップ“ｂ”で、式１の化合物を式３の有機金属誘導体、例えばホウ素−ピラゾロ誘導体に変換し、次にこれをステップ“ｃ”で、式２の化合物を形成するためのステップ“ａ”の条件に従って、適切な求電子試薬にクロスカップリングする。式２の化合物においてＲ２９がＰＧ２の場合、そのような保護基はステップ“ｄ”に従って除去し、式４Ａの化合物を形成させる。そして、ステップ“ｅ”で、そのような式４Ａの化合物を、Ｒ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１である式２の化合物に戻す。そのような基の導入は、式Ｌ−（ＣＨ２）ｍＲ１［式中、Ｌは、ＯＨ又は脱離基として働くことができる基、例えばハロゲン原子、トシレート、メシレート又はトリフレートであるか、又はＬは−Ｂ（ＯＨ）２である］の適切なアルキル化剤を用いたＮ−アルキル化を通じて達成される。そのようなアルキル化は位置異性体の混合物をもたらしうるので、そこから所望の異性体をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣのような公知方法によって精製する。ステップ“ｆ”で、Ｒ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１で、Ｒ３０がＳＯ２Ｐｈ（Ｒ２）（Ｒ３）である式２の化合物を、保護基ＰＧ１を除去することによって式（Ｉ）の化合物に変換する。あるいは、式２の化合物においてＲ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１で、Ｒ３０が水素の場合、ステップ“ｇ”による保護基の除去は、一般式５Ａの化合物をもたらす。これをステップ“ｈ”で適切な塩化スルホニルとの反応によって一般式（Ｉ）の化合物に変換する。
[0053]方法Ａのステップ“ａ”に従って、式１の化合物を一般式Ｒ４Ｍの適切な有機金属化合物、例えば有機ホウ素化合物（鈴木反応）、有機スズ化合物（Ｓｔｉｌｌｅ反応）、有機亜鉛、有機アルミニウム又は有機ジルコニウム化合物（根岸反応）などにクロスカップリングさせる。そのような反応は当業者には周知である。一つの合成法において、鈴木反応は、適切なボロン酸アリール又はヘテロアリールを、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなパラジウム系触媒、及びＣｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＣｓＦなどのような適切な塩基の存在下で使用する。そのような反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど、及びそれらの混合物のような溶媒中において、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約２４時間の範囲の時間、実施できる。
[0054]方法Ａのステップ“ｂ”に従って、式１の化合物は、式３の適切な有機金属誘導体、例えば有機ホウ素、有機スズなどに変換できる。一態様において、有機金属が使用される。該有機金属は、式１の化合物をビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコールボランなどのような適切なホウ素化合物と、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２）又はＰｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２のような適切なパラジウム触媒及びＫＯＡｃ、トリエチルアミンなどのような適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどのような溶媒中において、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約２４時間の範囲の時間、反応させることによって得られる有機ホウ素化合物でありうる。
[0055]方法Ａのステップ“ｃ”に従って、式３の有機金属誘導体を、式Ｒ４Ｌ’の適切な求電子試薬、例えばアリールハライド又はトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）、メタンスルホネート（メシレート）又はｐ−トルエンスルホネート（トシレート）と、パラジウム（テトラキスフェニル）ホスフィンのようなパラジウム又はニッケル系の触媒及びＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＣｓＦなどのような適切な塩基の存在下でクロスカップリングさせ、式２の化合物を得る。そのような反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど、及びそれらの混合物のような溶媒中において、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約２４時間の範囲の時間、実施できる。
[0056]方法Ａのステップ“ｄ” に従って（これはＲ２９がＰＧ２の場合に適用される）、保護基ＰＧ２の除去は、保護基の性質に応じていくつかの方法で達成できる。例えば、ＰＧ２がテトラヒドロピラニル基の場合、式２の化合物から式４Ａの化合物への変換は、ｐ−トルエンスルホン酸又は塩酸のような酸を使用し、メタノール又はエタノール中で達成できる。前記保護基がｐ−メトキシベンジル又はトリチルの場合、式２の化合物から式４Ａの化合物への変換は、トリフルオロ酢酸のような強酸を使用し、ジクロロメタンのような適切な共溶媒中において２０℃〜還流又はそれ以上の範囲の温度で（ただし、反応が密封バイアル中で実施され、例えばマイクロ波オーブンで加熱されるならば）、３０分〜約２４時間の範囲の時間で達成できる。
[0057]方法Ａのステップ“ｅ” に従って、式４ＡのＮ−非置換ピラゾールからＲ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１である式２の化合物への変換は、式Ｌ−（ＣＨ２）ｍＲ１の化合物を用いて達成できる。ＬがＯＨの場合、よく知られた光延（ミツノブ）条件を使用できる。その場合、反応は、ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などを、トリアルキル又はトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、又はアセトニトリルのような適切な溶媒中で使用して達成できる。Ｌが、任意に活性化されると脱離基として働きうる基、例えばハロゲン原子、トシレート、メシレート、トリフレートなどの場合、変換は、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などのような適切な塩基を用い、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどのような適切な溶媒中で達成できる。前記反応は、約０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間、実施できる。Ｌがボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）２の場合、反応は通常、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基、Ｃｕ（ＯＡｃ）２のような銅塩、及びさらに［２，２’］ビピリジニルのような銅リガンドの存在下で実施される。その反応は、ジクロロエタン、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中で実施され、約０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間、実施できる。必要であれば、そのようにして得られた式２の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって分離及び精製できる。
[0058]方法Ａのステップ“ｆ” に従って（これはＲ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１及びＲ３０がＳＯ２Ｐｈ（Ｒ２）（Ｒ３）の場合に適用される）、式（Ｉ）の化合物を得るための保護基ＰＧ１の除去は、保護基の性質に応じていくつかの方法で達成できる。例えば、ＰＧ１がアセチル又はエトキシカルボニルの場合、保護基の除去は、塩基性条件下、例えばメタノール又はエタノール中でトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような塩基を使用して、又は炭酸ナトリウム又はカリウム、水酸化ナトリウム又はカリウムなどの無機塩基の水溶液を使用して達成できる。そのような反応は、約０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間、実施できる。ＰＧ１がＢＯＣ、ＭＯＭ、ＭＥＭなどのような基の場合、脱保護反応は、酸性条件下、例えば１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどのような溶媒中で塩酸を使用して、又は水、ジクロロメタンなどのような溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用して実施できる。前記反応は、約０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間、実施できる。そのような基がベンジルオキシカルボニルの場合、脱保護反応は、適切な水素化触媒の存在下、Ｈ２を使用して実施できる。水素化触媒は、通常、金属、ほとんどの場合パラジウムである。これは、そのまま又は炭素上に担持させて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、酢酸エチル、及びそれらの混合物のような適切な溶媒中で使用することができる。
[0059]方法Ａのステップ“ｇ” に従って（これはＲ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１で、Ｒ３０が水素の場合に適用される）、式５Ａの化合物を得るための保護基ＰＧ１の除去は、方法Ａのステップ“ｆ”において記載したように、保護基の性質に応じていくつかの方法で達成できる。
[0060]方法Ａのステップ“ｈ” に従って、式５Ａの化合物は、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、又はＤＩＰＥＡのような適切な塩基の存在下、ピリジン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中において約０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約７日間までの様々な時間、適切な塩化スルホニルとの反応によって、式（Ｉ）の化合物に変換できる。
方法Ｂ
[0061]上記スキームにおいて、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２９、Ｒ３０及びＰＧ１は上記定義の通りであり、Ｒ１５’は上記定義のＲ１５の通りであるが、ハロゲンは含まない。
[0062]方法Ｂに記載されている式ＩＢの化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップ“ａ”で、式１の化合物をトリメチルシリルアセチレンとの薗頭（ソノガシラ）型反応に付し、式６の中間体を形成する。ステップ“ｂ”で、後者の脱シリル化後、ステップ“ｃ”で実施される中間体アルキンの水和により、式８の化合物を得る。あるいは、ステップ“ｄ”で、式１の化合物を、適切なエノールエーテル又はエノールエーテル有機金属誘導体とのクロスカップリングとその後のエノールエーテル中間体の加水分解とを含む二連続ステップによって式８の化合物に変換する。
[0063]式８の化合物は、代替的に、ステップ“ｅ”に従って、式９の化合物の古典的フリーデル・クラフツ条件下でのアシル化によって製造することもできる。ステップ“ｆ”で、式８の化合物は、式１０のエナミノン誘導体に変換される。これを、ステップ“ｇ”で適切なグアニジン又はアミジン誘導体又はＳ−アルキルイソチオウレア誘導体と縮合して、式２Ｂの化合物を得る。式２Ｂの化合物においてＲ２９がＰＧ２の場合、保護基をステップ“ｈ”に従って除去し、式４Ｂの化合物を形成させる。そしてステップ“ｉ”で、そのような式４Ｂの化合物を、Ｒ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１である式２Ｂの化合物に戻す。そのような基の導入は、通常、適切なアルキル化剤Ｌ−（ＣＨ２）ｍＲ１［式中、Ｌは上記定義の通り］を用いたＮ−アルキル化を通じて達成される。後者の反応は位置異性体の混合物をもたらしうるので、そこから所望の異性体をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣのような公知方法によって精製する。ステップ“ｋ”で、Ｒ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１で、Ｒ３０がＳＯ２Ｐｈ（Ｒ２）（Ｒ３）である式２Ｂの化合物を、保護基ＰＧ１を除去することによって式（Ｉ）Ｂの化合物に変換する。あるいは、式２Ｂの化合物においてＲ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１で、Ｒ３０が水素の場合、ステップ“ｊ”による保護基の除去は、一般式５Ｂの化合物をもたらす。これをステップ“ｌ”で適切な塩化スルホニルとの反応によって一般式（Ｉ）Ｂの化合物に変換する。
[0064]方法Ｂのステップ“ａ”に従って、式１の化合物を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのような適切なパラジウム触媒及びＣｕＩのような適切な銅触媒の存在下で、トリメチルシリルアセチレンと反応させる。前記反応は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどのような適切な塩基の存在下、任意にトリフェニルホスフィンのようなホスフィンリガンドの存在下で実施される。反応は、通常、約−２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間、実施される。
[0065]方法Ｂのステップ“ｂ”に従って、トリメチルシリル基を、メタノール、エタノールなどのような溶媒中でＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３のような塩基を使用して、又はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような溶媒中でＫＦ、ｎ−Ｂｕ４ＮＦのような適切なフッ化物塩を使用して、除去する。
[0066]方法Ｂのステップ“ｃ”に従って、式８の化合物を得るための式７のアルキンの水和は、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノールなどのような適切な水性溶媒中で、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、水銀トリフラート(mercuric triflate)（Ｈｇ（ＯＴｆ）２）、ＮａＨＳＯ３などを用いて達成される。
[0067]方法Ｂのステップ“ｄ”に従って、式１の化合物を１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズのような適切なエノールエーテル有機金属誘導体とクロスカップリングさせ、次いで該エノールエーテル中間体を加水分解する。クロスカップリングは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのような適切なパラジウム触媒、及びトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はＣｓＦなどのような適切な塩基の存在下、任意にトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンなどのようなホスフィンリガンドの存在下で実施される。得られたエノールエーテルの加水分解は、通常、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノールなどのような適切な水性溶媒中で、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを用い、酸性条件下で実施される。
[0068]方法Ｂのステップ“ｅ”に従って、式８の化合物は、式９の化合物から出発して、三塩化アルミニウム、塩化スズなどのような適切なルイス酸の存在下、塩化アセチル又は無水酢酸のような適切な求電子試薬との反応によって製造することができる。そのような反応は、通常、二硫化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素などのような溶媒中、約−７０℃〜還流の範囲の温度で実施される。
[0069]方法Ｂのステップ“ｆ”に従って、式１０のエナミノン誘導体の合成は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジｔｅｒｔブチルアセタールなどを用い、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのような適切な溶媒中において約０℃〜還流の範囲の温度及び約３０分〜約２４時間の範囲の時間で達成される。
[0070]方法Ｂのステップ“ｇ”に従って、式２Ｂの化合物を形成するための式１０の化合物と式１３の化合物との縮合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物のような溶媒を用い、任意にナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＢＵなどのような適切な塩基の存在下、約２０℃〜還流の範囲の温度及び約３０分〜約４８時間の範囲の時間で達成される。
[0071]方法Ｂのステップ“ｈ”に従って、式２Ｂの化合物から式４Ｂの化合物への変換は、方法Ａのステップ“ｄ”で記載したようにして達成される。
[0072]方法Ｂのステップ“ｉ”に従って、式４Ｂの化合物から式２Ｂの別の化合物への変換は、方法Ａのステップ“ｅ”で記載したようにして達成される。
[0073]方法Ｂのステップ“ｋ”に従って、式２Ｂの化合物から式（Ｉ）Ｂの化合物への変換は、方法Ａのステップ“ｆ”で記載したようにして達成される。
[0074]方法Ｂのステップ“ｊ”に従って、式２Ｂの化合物から式５Ｂの化合物への変換は、方法Ａのステップ“ｇ”で記載したようにして達成される。
[0075]方法Ｂのステップ“ｌ”に従って、式５Ｂの化合物から式（Ｉ）Ｂの化合物への変換は、方法Ａのステップ“ｈ”で記載したようにして達成される。
[0076]一般的合成プロセスにおいて、一般式１及び９の中間体化合物は、以下に示す方法Ｃに従って式１４の化合物から出発して製造される。
方法Ｃ
[0077]上記スキームにおいて、ｍ、Ｒ１、Ｒ２９、Ｒ３０、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｌ及びＭは上記定義の通りである。
[0078]方法Ｃに記載されている一般式１及び９の化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップ“ａ”で式１４の化合物を、一般式１９の適切な有機金属誘導体とのクロスカップリング反応によって式９の化合物に変換する。ステップ“ｈ”に従って、化合物９のハロゲン化により一般式１の化合物を得る。ステップ“ｂ”に従って、式１４の化合物を、適切なエノールエーテル有機金属誘導体とのクロスカップリングとその後のエノールエーテル中間体の加水分解とを含む二連続ステップによって式１５の化合物に変換する。ステップ“ｃ”で式１５の化合物を式１６のエナミノン誘導体に変換し、これをステップ“ｄ”でヒドラジンと縮合して式１７のピラゾールを形成させる。後者は、式９の化合物から、Ｒ２９がＰＧ２の場合、ステップ“ｅ”に従って保護基ＰＧ２を除去することによって得ることもできる。ステップ“ｆ”で、一般式１７の化合物をＲ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１である式９の化合物に戻す。そのような基の導入は、通常、適切なアルキル化剤Ｌ−（ＣＨ２）ｍＲ１［式中、Ｌは上記定義の通り］を用いたＮ−アルキル化を通じて達成される。後者の反応は位置異性体の混合物をもたらしうるので、そこから所望の異性体をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣのような公知方法によって精製する。ステップ“ｇ”に従って、化合物１７のハロゲン化により一般式１８の化合物を得る。後者は、式１の化合物から、Ｒ２９がＰＧ２の場合、ステップ“ｉ”に従って保護基ＰＧ２を除去することによって得ることもできる。ステップ“ｋ”で一般式１８の化合物は、Ｒ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１である式１の化合物に戻される。そのような基の導入は、通常、適切なアルキル化剤Ｌ−（ＣＨ２）ｍＲ１［式中、Ｌは上記定義の通り］を用いたＮ−アルキル化を通じて達成される。後者の反応は位置異性体の混合物をもたらしうるので、そこから所望の異性体をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣのような公知方法によって精製する。
[0079]方法Ｃのステップ“ａ”に従って、式１４の化合物を一般式１９の有機金属誘導体、例えば有機ホウ素化合物とクロスカップリングさせる。そのような反応は当業者には周知である。適切なボロン酸ピラゾリル誘導体を使用した場合、反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のようなパラジウム系触媒、及びＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＣｓＦなどのような適切な塩基の存在下で実施できる。そのような反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど、及びそれらの混合物のような溶媒中において約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約２４時間の範囲の時間、実施できる。
[0080]方法Ｃのステップ“ｂ”に従って、式１４の化合物を１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズのような適切なエノールエーテル有機金属誘導体とクロスカップリングさせた後、エノールエーテル中間体を加水分解する。クロスカップリングは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのような適切なパラジウム触媒、及びトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はＣｓＦなどのような適切な塩基の存在下、任意に、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンなどのようなホスフィンリガンドの存在下で実施される。得られたエノールエーテルの加水分解は、通常、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノールなどのような適切な水性溶媒中で、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを用い、酸性条件下で実施される。
[0081]方法Ｃのステップ“ｃ”に従って、式１５の化合物から式１６の化合物への変換は、方法Ｂのステップ“ｆ”で記載したようにして達成される。
[0082]方法Ｃのステップ“ｄ”に従って、式１６の化合物から式１７の化合物への変換は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような適切な溶媒中において約０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約２４時間の範囲の時間、ヒドラジンを使用することによって達成される。
[0083]方法Ｃのステップ“ｅ”に従って、式９の化合物から式１７の化合物への変換は、方法Ａのステップ“ｄ”で記載したようにして達成される。
[0084]方法Ｃのステップ“ｆ”に従って、式１７の化合物から式９の別の化合物への変換は、方法Ａのステップ“ｅ”で記載したようにして達成される。
[0085]方法Ｃのステップ“ｇ”に従って、式１７の化合物から式１８の化合物への変換は、いくつかのハロゲン化剤を用いて達成できる。一態様において、式１７の化合物は、例えば、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン又は水などのような溶媒中において約−２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間、Ｎ−ブロモスクシンアミドを使用して臭素化される。
[0086]方法Ｃのステップ“ｈ”に従って、式９の化合物から式１の化合物への変換は、方法Ｃのステップ“ｇ”で記載したようにして達成される。
[0087]方法Ｃのステップ“ｉ”に従って、式１の化合物から式１８の化合物への変換は、方法Ａのステップ“ｄ”で記載したようにして達成される。
[0088]方法Ｃのステップ“ｋ”に従って、式１８の化合物から式１の別の化合物への変換は、方法Ａのステップ“ｅ”で記載したようにして達成される。
[0089]一般的合成プロセスにおいて、一般式１４Ａ及び１４Ｂの中間体化合物は、以下に示す方法Ｄに従って式２０の化合物から出発して製造できる。
方法Ｄ
[0090]上記スキームにおいて、ＰＧ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りである。
[0091]方法Ｄに記載されている一般式１４の化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップ“ａ”で式２０の化合物を保護し、式１４Ａの化合物を得る。ステップ“ｂ”で、式２０の化合物を適切な塩化スルホニルと反応させて一般式２１の化合物を得る。これをステップ“ｃ”で適切な保護基で保護し、式１４Ｂの化合物を得る。
[0092]方法Ｄのステップ“ａ”に従って、式２０のアニリン誘導体の保護は、保護基の性質に応じて、当業者に周知のいくつかの方法で達成できる。例えば、保護は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジンなどのような溶媒中、任意にトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどのような適切な塩基の存在下、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約２４時間の範囲の時間、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート又はベンジルオキシカルボニルクロリドを用いて実施できる。
[0093]方法Ｄのステップ“ｂ”に従って、式２０の化合物は、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＩＰＥＡ、又はエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ピリジン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中において約０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約７日間までの様々な時間、適切な塩化スルホニルとの反応によって、式２１の化合物に変換できる。そのような反応は、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、又はアセトニトリルのような様々な溶媒を使用し、約０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約２４時間の範囲の時間、実施できる。
[0094]方法Ｄのステップ“ｃ”に従って、一般式２１の化合物の保護は、保護基の性質に応じて、当業者に周知のいくつかの方法で達成できる。例えば、保護は、ＭＥＭクロリド又はＭＯＭクロリド（これらも現場製造できる）のような試薬を用いて実施できる。そのような反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどのような溶媒中、ＤＩＰＥＡのようなプロトン捕捉剤の存在下、約０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約７日間までの様々な時間、実施される。そのような保護は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどのような溶媒中、ＤＩＰＥＡのようなプロトン捕捉剤の存在下、約０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約７日間までの様々な時間、塩化アセチル又はエトキシカルボニルクロリドなどのような試薬を用いて実施できる。
[0095]方法Ａ及び方法Ｂに従って製造された一般式２の化合物はさらに、当業者に周知の手順に従って式２の別の化合物に変換することもできる。
[0096]方法Ａに従って製造された一般式２の化合物［式中、Ｒ３０はＳＯ２Ｐｈ（Ｒ２）（Ｒ３）で、Ｒ４は式IVの基である｛式中、ＸはＣＨ基を表し、Ｒ１５は水素であるか（式２Ａの化合物）、又はＲ１５はハロゲンである（式２Ｃの化合物）｝］はさらに、当業者に周知の手順に従って一般式２の別の化合物に変換できる。例えば、そのような化合物はさらに、以下に示す方法Ｅに従って式２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ及び２Ｇの別の化合物に変換できる。
方法Ｅ
[0097]上記スキームにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２９、ＰＧ１及びＨａｌは上記定義の通りである。
[0098]方法Ｅに記載されている式２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、及び２Ｇの化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップ“ａ”で、式２Ａの化合物のピリジン窒素を酸化して、式２２のＮ−オキシド誘導体を形成する。ステップ“ｂ”、“ｃ”及び“ｄ”で、後者とトシル無水物のような適切な求電子種との、第二級アミン（ＮＨＲ１６Ｒ１７）、第一級アミン（ＮＨ２Ｒ１６）、又はシアニド源（ＣＮ−）のような適切な求核試薬の存在下での反応又は反応後それらによる処理によって、それぞれ式２Ｆ、２Ｇ及び２Ｄの化合物を得る。あるいは、それぞれステップ“ｂ１”及び“ｃ１”で、式２Ｃの化合物を第二級アミン（ＮＨＲ１６Ｒ１７）又は第一級アミン（ＮＨ２Ｒ１６）のような適切な求核試薬と反応させて、それぞれ式２Ｆ及び２Ｇの化合物を得る。任意に、ステップ“ｅ”で、Ｒ１６がｔ−ブチル基、ベンジル基などを表す場合、該基を、例えば酸による処理又は還元条件下で除去し、式（Ｉ）Ａの化合物を得ることもできる。ステップ“ｆ”で、式２Ｄの化合物をさらに加水分解して一般式２Ｅの別の化合物にすることもできる。次に、後者をステップ“ｇ”で適切なアミンと縮合させて式２１の化合物を形成させる。
[0099]方法Ｅのステップ“ａ”に従って、ピリジン窒素の酸化は、当業者に周知の酸化剤、例えば酢酸又はｍ−クロロ過安息香酸のような溶媒中の過酸化水素を、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフランなどのような溶媒中において約０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間使用して実施できる。
[00100]方法Ｅのステップ“ｂ”及び“ｃ”に従って、式２２の化合物から式２Ｆ及び２Ｇの化合物への変換は、ピリジンＮ−オキシドを活性化し、それを第二級又は第一級アミンと反応させることによって達成される。活性化は通常、塩化オキサリル、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、塩化トシル、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、塩化ベンゾイル、無水酢酸、トシル無水物などのような適切な求電子試薬を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、トリフルオロメチルベンゼンなどのような溶媒中で使用して実施される。一部の態様において、トリフルオロメチルベンゼン中トシル無水物が使用される。反応は通常、第二級又は第一級アミンの存在下で実施され、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間実施されうる。
[00101]方法Ｅのステップ“ｄ”に従って、式２２の化合物から式２Ｄの化合物への変換は、ピリジンＮ−オキシドを活性化し、それをシアン化剤(cyanating agent)と反応させることによって達成される。活性化は通常、塩化オキサリル、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、塩化トシル、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、塩化ベンゾイル、無水酢酸、トシル無水物などのような適切な求電子試薬を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、トリフルオロメチルベンゼンなどのような溶媒中で使用して実施される。一部の態様において、トリフルオロメチルベンゼン中トシル無水物が使用される。反応は、トリメチルシリルシアニドのようなシアン化剤の存在下で実施でき、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間実施されうる。
[00102]方法Ｅのステップ“ｂ１”及び“ｃ１”に従って、式２Ｃの化合物から式２Ｆ及び２Ｇの化合物への変換は、それを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノールなどのような溶媒中において任意にＫ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間、第二級又は第一級アミンと反応させることによって達成される。
[00103]方法Ｅのステップ“ｅ”に従って、ｔ−ブチルアミン又はベンジルアミンのような第一級アミンが方法Ｅのステップ“ｃ”又はステップ“ｃ１”で使用された場合、そのようなアミンのアルキル残基を除去すれば、一般式（Ｉ）Ａの化合物を得ることができる。反応は通常、トリフルオロ酢酸のような強酸を、任意にジクロロメタン又は水のような適切な共溶媒の存在下、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間使用して実施される。あるいは、反応は、適切な水素化触媒の存在下、Ｈ２のような還元条件を用いて実施される。水素化触媒は、通常、パラジウムのような金属である。これは、そのまま又は炭素上に担持させて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、酢酸エチル、及びそれらの混合物のような適切な溶媒中で使用することができる。
[00104]方法Ｅのステップ“ｆ”に従って、式２Ｄの化合物を式２Ｅのカルボン酸誘導体に変換する。反応は、例えば水酸化ナトリウム水溶液又は塩酸水溶液などを使用して塩基性又は酸性条件下で、約０℃〜還流の範囲の温度で適切な時間、例えば約３０分〜約９６時間、実施できる。
[00105]方法Ｅのステップ“ｇ”に従って、式２Ｅの化合物を適切なアミンとの縮合によって式２１のアミドに変換する。当業者には明白なことであるが、この反応は、カルボキサミドの製造に関して当該技術分野で広く知られている様々な方法及び操作条件で達成できる。例として、反応は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン又はＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンのようなカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において約−１０℃〜還流の範囲の温度で適切な時間、例えば約３０分〜約９６時間、実施できる。前記反応は、任意に、適切な触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような更なるカップリング剤の存在下で実施される。あるいは、この同じ反応は、例えば、エチル、イソブチル、又はイソプロピルクロロホルメートのようなアルキルクロロホルメートを、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はピリジンのような第三級塩基の存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において約−３０℃〜室温の範囲の温度で使用することによって、混合無水物法を通じても実施される。
[00106]方法Ａ及び方法Ｂに従って製造された一般式２の化合物はさらに、当業者に周知の手順に従って式２の別の化合物に変換することもできる。
[00107]例えば、Ｒ４が式IV［式中、Ｘは窒素原子を表し、Ｒ１５はチオメチルであるか（式２Ｊの化合物）、又はＲ１５はハロゲンである（式２Ｍの化合物）］によって表される基の場合、それらの化合物は、以下に示す方法Ｆに従って式２Ｋ、２Ｌ、２Ｎ及び２Ｐの別の化合物に変換できる。
方法Ｆ
[00108]上記スキームにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２９、ＰＧ１及びＨａｌは上記定義の通りである。
[00109]方法Ｆに記載されている式２Ｋ、２Ｌ、２Ｎ、及び２Ｐの化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップ“ａ”で式２Ｊの化合物と酸化剤との反応によって式２Ｋのスルホニル誘導体を得、これを次に適切な求核試薬で処理する。ステップ“ｂ”において、そのような求核試薬は第二級アミンであり、一般式２Ｌの化合物を得る。ステップ“ｃ”において、そのような求核試薬は第一級アミンであり、一般式２Ｎの化合物を得る。ステップ“ｄ”において、そのような求核試薬は酢酸アンモニウムのようなアンモニア等価物(ammonia equivalent)であり、一般式２Ｐの化合物を得る。あるいは、ステップ“ｂ１”、“ｃ１”及び“ｄ１”で、式２Ｍの化合物を第二級アミン、第一級アミン又は酢酸アンモニウムのようなアンモニア等価物などの適切な求核試薬と反応させて、それぞれ式２Ｌ、２Ｎ又は２Ｐの化合物を得る。任意に、ステップ“ｅ”で、Ｒ１６がｔ−ブチル基、ベンジル基などを表す場合、前記基を、例えば酸による処理又は還元条件下で除去し、式２Ｐの化合物を得ることもできる。
[00110]方法Ｆのステップ“ａ”に従って、チオメチル基の酸化は、当業者に周知の酸化剤、例えば、任意に共溶媒として水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトンのような適切な溶媒中のオキソン、又はジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフランなどのような溶媒中のｍ−クロロ過安息香酸を約０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間使用して実施される。
[00111]方法Ｆのステップ“ｂ”及び“ｂ１”に従って、式２Ｋ又は２Ｍの化合物から式２Ｌの化合物への変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノールなどのような溶媒中、任意にＫ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間、式Ｒ１６Ｒ１７ＮＨの第二級アミンを使用して実施される。
[00112]方法Ｆのステップ“ｃ”及び“ｃ１”に従って、式２Ｋ又は２Ｍの化合物から式２Ｎの化合物への変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノールなどのような溶媒中、任意にＫ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間、式Ｒ１６ＮＨ２の第一級アミンを使用して実施される。
[00113]方法Ｆのステップ“ｄ”及び“ｄ１”に従って、式２Ｋ又は２Ｍの化合物から化合物２Ｐの形成は、ジクロロメタン、エタノールなどのような適切な溶媒中のアンモニア溶液、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒中のアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間使用して達成される。
[00114]方法Ｆのステップ“ｅ”に従って、ｔ−ブチルアミン又はベンジルアミンのような第一級アミンが方法Ｆのステップ “ｃ”又はステップ“ｃ１”で使用された場合、そのようなアミンのアルキル残基を除去すれば、一般式２Ｐの化合物を得ることができる。反応は、トリフルオロ酢酸のような強酸を、任意にジクロロメタン又は水のような適切な共溶媒の存在下、約２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約４８時間の範囲の時間使用して実施できる。あるいは、反応は、適切な水素化触媒の存在下、Ｈ２のような還元条件を用いて実施される。水素化触媒は、通常、金属、ほとんどの場合パラジウムである。これは、そのまま又は炭素上に担持させて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、酢酸エチル、及びそれらの混合物のような適切な溶媒中で使用することができる。
[00115]プロセスのいずれかの変形に従って式（Ｉ）の化合物を製造する場合、出発材料、試薬、又はその中間体の中にある、そして望まざる副反応を引き起こしかねない任意の官能基は、従来技術に従って適切に保護される必要がある。
[00116]これらのプロセスの出発材料は、いずれの可能な変形も、それらのいずれの反応物も包括的に含み、公知化合物であり、それ自体市販されていない場合、周知の方法に従って製造できる。
薬理学
アッセイ
インビトロ細胞増殖アッセイ
[00117]指数増殖中のヒト黒色腫細胞Ａ３７５（変異Ｂ−ＲＡＦを有する）及びヒト黒色腫細胞Ｍｅｗｏ（野生型Ｂ−Ｒａｆを有する）を播種し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下３７℃でインキュベートした。２４時間後、スカラー用量(scalar doses)の化合物を培地に加え、細胞を７２時間インキュベートした。処理終了時、細胞を洗浄し、計数した。細胞数は、細胞アデノシン三リン酸モニターシステムによって決定された。細胞増殖を対照細胞と比較し、細胞増殖を５０％阻害する濃度を計算した。
ｐ−ＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）アレイスキャンアッセイ
[00118]変異Ｂ−ＲＡＦを有するＡ３７５ヒト黒色腫細胞を３８４ウェルのポリリシン被覆プレート（Ｍａｔｒｉｘ）に、１０％ＦＣＳを補充した適切な培地と共に１０００細胞／ウェルの密度で播種し、１６〜２４時間インキュベートした。細胞を漸増用量の化合物（開始用量１０μＭ、希釈係数２．５）で１．５又は２時間処理した。処理終了時、細胞をｐ−ホルムアルデヒド３．７％で１５〜３０分間固定した後、Ｄ−ＰＢＳで２回洗浄し（８０μｌ／ウェル）、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００及び１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するＤ−ＰＢＳで１５分間室温で透過処理した（染色液）。１：１００に希釈された抗ホスホＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）モノクローナル抗体 Ｅ１０（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｃａｔ．番号９１０６）を染色液に加え、３７℃で１時間インキュベートした。一次抗体溶液の除去後、２μｇ／ｍｌのＤＡＰＩを含有する染色液中で１：５００に希釈された抗マウスＣｙ（登録商標）２−結合（Ｇｒｅｅｎ）二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加えた。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、２回洗浄した後、ＣｅｌｌｏｍｉｃｓのＡｒｒａｙＳｃａｎ ＶＴＩ（４フィールド／ウェル、ＣｙｔｏＮｕｃＴｒａｎｓアルゴリズム）を用いて読み取った。
[00119]ｐ−ＭＡＰＫ染色に伴う平均細胞質蛍光強度を測定するパラメーター“ＭＥＡＮ＿ＲｉｎｇＡｖｇＩｎｔｅｎＣｈ２”を最終結果として報告する。
[00120]キナーゼを構成的に活性化するＢ−ＲＡＦ変異は、ほとんどの黒色腫と結腸直腸がん及び甲状腺乳頭がんの大部分で確認された。活性化されたＢ−ＲＡＦを有する細胞の増殖は、厳密にＢ−ＲＡＦ活性に依存する。
[00121]式（Ｉ）によるいくつかの化合物を試験した。結果を以下の表１に示す。これらの結果から明らかなように、式（Ｉ）の化合物は細胞増殖の抑制に顕著な活性を有し、変異Ｂ−Ｒａｆを有する細胞系（Ａ３７５）に対して、野生型Ｂ−Ｒａｆを有する細胞系（Ｍｅｗｏ）に対するよりも強力な、０．０３０μＭ未満のＩＣ５０値を有している。
[00122]同じ表に、アレイスキャンアッセイで式（Ｉ）の化合物について得られたデータも報告されており、式（Ｉ）の化合物が、変異Ｂ−ＲＡＦを有するＡ３７５細胞系においてＢ−ＲＡＦ活性によって制御されているシグナル伝達経路を阻害する能力も示されている。ＩＣ５０値は常に０．０３０μＭ未満で、同じ細胞系に対する増殖アッセイで得られたＩＣ５０値と一致しており、化合物の抗増殖活性は、Ｂ−ＲＡＦ活性の阻害によるものであることが確認された。
[00123]参照化合物（すなわち、ＷＯ２０１０／０１０１５４の化合物番号６０に相当する特許請求されていない化合物）は、本化合物と比較すると、少なくとも４倍低い（０．０８４）抗増殖活性しか示さなかったことに注意する。
[00124]上記すべてのことから、式（Ｉ）の新規化合物は、がんなどのプロテインキナーゼ活性調節異常によって引き起こされる疾患の療法に特に有益であるように思われる。
[00125]本明細書中に開示された化合物は、単剤として、又は代替的に公知の抗がん治療と組み合わせて投与することができる。公知の抗がん治療とは、例えば、抗エストロゲン、抗アンドロゲン及びアロマターゼ阻害薬のような抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、微小管を標的とする薬剤、プラチン系薬剤、アルキル化薬、ＤＮＡ損傷又は挿入剤、抗新生物性代謝拮抗剤、その他のキナーゼ阻害薬、その他の血管新生阻害薬、キネシン阻害薬、治療的モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、及び低酸素応答阻害薬を併用した放射線療法又は化学療法計画などである。
[00126]多剤混合薬(fixed dose)として製剤化される場合、そのような組合せ製品は、下記用量範囲内の本明細書中に開示された化合物及び認可用量範囲内のその他の薬学的活性薬を使用する。
[00127]組合せ製剤が不適切な場合、式（Ｉ）の化合物は公知抗がん剤と逐次的に使用することができる。
[00128]本明細書中に開示されている式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適切であり得、通常の経路、例えば経口、静脈内、局所、経粘膜などの経路によって投与でき、用量レベルは、患者の年齢、体重、及び状態、並びに投与経路に依存する。
[00129]例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な用量は、１〜５００ｍｇ／ｋｇを含む。一部の態様において、用量は５〜１００ｍｇ／ｋｇである。
[00130]本明細書中に開示されている化合物は、様々な剤形で投与できる。例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠又はフィルムコート錠、液体溶液又は懸濁液の形態で経口的に；坐剤の形態で直腸内に；例えば筋肉内に、又は静脈内及び／又は髄腔内(intrathecal)及び／又は脊髄内(intraspinal)の注射又は点滴を通じて非経口的に投与できる。
[00131]式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を製薬学的に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤でありうる）と共に含む医薬組成物も開示する。
[00132]本明細書中に開示された化合物を含有する医薬組成物は、通常、従来法に従って製造され、適切な医薬形態で投与される。
[00133]例えば、固体の経口剤形は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム；発砲混合物(effervescing mixtures)；色素；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；及び、一般に、医薬製剤に使用されている非毒性及び薬理学的に不活性な物質を含有する。これらの医薬製剤は、公知様式で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、又はフィルムコーティングプロセスによって製造できる。
[00134]経口投与用の液体分散物は、例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液でありうる。
[00135]例として、シロップは、担体としてサッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールを含有しうる。
[00136]懸濁液及びエマルジョンは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有しうる。
[00137]筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、製薬学的に許容しうる担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコール、及び所望の場合、適切な量の塩酸リドカインを含有しうる。
[00138]静脈内注射又は点滴用の溶液は、担体として無菌水を含有しうるか、又は好ましくは無菌、水性、等張性の生理食塩水の形態であり得るか、又は担体としてプロピレングリコールを含有しうる。
[00139]坐剤は、活性化合物と共に、製薬学的に許容しうる担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有しうる。
[00140]本明細書で使用されている用語“治療(treatment)”、“治療すること(treating)”及び“治療する(treat)”は、それらの一般的に認められている意味を含む。すなわち、本明細書中に記載された疾患、障害、又は病状の、予防、所定の状態又は疾患を招く又は発症するリスクの軽減、禁止、抑制、緩和、改善、緩徐化、停止、遅延、又は進行もしくは重症度の逆転、及び阻止及び／又は既存の特徴の治療を目的として患者を管理及びケアすること、例えば疾患、障害、又は状態の、症状又は合併症の緩和又は除去、又は治癒もしくは排除の意味を含む。本方法は、必要に応じて、医学的療法及び／又は予防的処置の両方を含む。
実験の部
[00141]本明細書中に開示されているいずれかの特定の式（Ｉ）の化合物（製薬学的に許容しうる塩の形態でもよい）について参照する場合、実験の部及び特許請求の範囲を参照する。以下の実施例に関して、化合物は、本明細書中に記載の方法を用いて、又は当該技術分野で周知の他の方法を用いて合成された。
[00142]本明細書中で使用されている短縮形及び略語は以下の意味を有する。
ｇ（グラム） ｍｇ（ミリグラム）
ｍｌ（ミリリットル） ｍＭ（ミリモル）
μＭ（マイクロモル） ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｈ（時間） ＭＨｚ（メガヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル） Ｈｚ（ヘルツ）
Ｍ（モル） ｍｉｎ（分）
ｍｏｌ（モル） ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ｒ．ｔ．（室温） ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸） ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン） ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン） Ｈｅｘ（ヘキサン）
ＭｅＯＨ（メタノール） ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル） ｂｓ（ブロードな一重線）
ＴＢＤＭＳ（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル） ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
ＮａＨ＝水素化ナトリウム、鉱油中６０％ Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン） ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸） Ａｃ（アセチル）
ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）
[00143]次に、本開示をより良く説明するために、それに対して何ら制限を課すことなしに以下の実施例を提供する。
[00144]本明細書において、プロセス、スキーム及び実施例で使用されている記号及び慣例は、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。
[00145]特に断りのない限り、すべての材料は、商業的供給業者から入手し、最高級のものであり、更なる精製をせずに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２及びトルエンのような無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気感受性又は感湿性化合物が関与するすべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。
一般的な精製法及び分析法
[00146]フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル上で実施した（Ｍｅｒｃｋグレード ９３９５、６０Ａ）。ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（４，６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラム上で、９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２７９０ ＨＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールＺＱシングル四重極型質量分析計を用いて実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸−アセトニトリル９５：５によりｐＨ５．５）、及び移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）であった。８分間で１０〜９０％Ｂのグラジエント、２分間９０％Ｂに保持。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでＵＶ検出。流速１ｍＬ／分。注入量１０マイクロＬ。フルスキャン、質量範囲１００〜８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶ；ソース温度は１２０℃；コーン電圧は１０Ｖであった。リテンションタイム（ＨＰＬＣ 室温）は２２０ｎｍ又は２５４ｎｍで分の単位で示す。質量はｍ／ｚ比として示す。
[00147]必要な場合、化合物は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５ｕｍ）カラム上又はＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラム上で、９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００及びＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールＺＭＤシングル四重極型質量分析計、電子スプレーイオン化、ポジティブモードを用いて分取ＨＰＬＣによって精製された。移動相Ａは水−０．０１％トリフルオロ酢酸、及び移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０〜９０％Ｂのグラジエント、２分間９０％Ｂに保持。流速２０ｍＬ／分。代替の場合、移動相Ａは水−０．１％ＮＨ３、及び移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０〜１００％Ｂのグラジエント、２分間１００％Ｂに保持。流速２０ｍＬ／分。
[00148]１Ｈ−ＮＭＲ分光法は、５ｍｍの二重共鳴プローブを備え、４００．４５ＭＨｚで動作するＭｅｒｃｕｒｙ ＶＸ ４００上で実施された［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ Ｖａｒｉａｎ］。
調製例１
Ｎ−［３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式１８、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル
方法Ｄ、ステップｂ
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式２１、式中Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ）
[00149]３−ブロモ−２−フルオロアニリン（１０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。乾燥ピリジン（６ｍＬ、７３．６８ｍｍｏｌ、１．４当量）を、続いて２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（７．０８ｍＬ、５２．６３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこれをＤＣＭで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（３×８０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。固体をエチルエーテルと一緒にし、３０分間撹拌した。次いでこれを濾過し、減圧下４０℃で乾燥して、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド１７．８ｇを淡黄色固体として得た（９２％）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２８分；
方法Ｄ、ステップｃ
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式１４Ｂ、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ
[00150]Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（１７．８ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、７３ｍｍｏｌ１．５当量）を、続いてＭＯＭＣｌ（５．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。２時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでこれをＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をＨｅｘで処理し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物１８．５２ｇ（９３％）を白色粉体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．８８分；
方法Ｃ、ステップａ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式９、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−２−イル
[00151]Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１２ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５６ｍＬ）に溶解し、アルゴンを溶液に１０分間吹き込んだ。次いで１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ２０１０／０１０１５４に記載された通りに調製した）（１０．６ｇ、３８．０３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、続いて炭酸セシウム（９．５ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ、２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２）（１．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および水（０．９ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。更に１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４ｇ、０．５当量）の添加を行い、加熱を２時間続けた。次いで混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）と一緒にし、セライトのパッド上で濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ７：３）により精製して、Ｎ−テトラヒドロピラニルピラゾールを不純物として含む２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド１８ｇを得た。
方法Ｃ、ステップｅ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド
式１７、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル
[00152]粗製の２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド（１．３９ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）と一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ濃度勾配６：４から１：１）により精製して、２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド６３０ｍｇ（２ステップかけて８０％収率）を白色粉体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８６分；
方法Ｃ、ステップｇ
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式１８、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル
[00153]２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（６２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、標題生成物７１４ｍｇ（９６％）を白色発泡体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２２分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（表１中の化合物９）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝イソプロピル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
方法Ｃ、ステップｋ
Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式（１）、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝イソプロピル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00154]炭酸セシウム（１６４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルヨージド（５０μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（調製例１に記載した通りに調製した）（１６０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加え、懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。混合物を水およびＡｃＯＥｔで処理した。有機層を水およびブラインで再度１回洗浄し、次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ７：３）により精製して、標題化合物１２０ｍｇ（６８％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．２３分；
[00155]適切なアルキル化剤を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した：
Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝エチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00156]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．９２分；
Ｎ−｛３−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２−メトキシ−エチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00157]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．７４分；
Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−シアノメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式（１）、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝シアノメチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00158]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．５５分；
Ｎ−｛３−［４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２，２，２−トリフルオロ−エチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00159]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．０８分；
（４−ブロモ−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２−エトキシカルボニル−メチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00160]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．９０分；
２−（４−ブロモ−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２−アセトアミジル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00161]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７４分；
Ｎ−｛３−［４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00162]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．０２分；
Ｎ−｛３−［４−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝４，４−ジフルオロ−シクロヘキサ−１イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00163]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．６８分；
方法Ａ、ステップａ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝イソプロピル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00164]アルゴン脱気したＮ−［３−（４−ブロモ−１−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン：水９：１（２ｍＬ）溶液に、マイクロ波バイアル中４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（５９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で３０分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液をＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９７：２：１）により精製して、標題化合物８０ｍｇ（８０％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．９７分；
[00165]適切な置換出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２−メトキシ−エチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00166]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９２分；
Ｎ−［３−（１−シアノメチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、Ｒ４＝４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝シアノメチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00167]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８５分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２，２，２−トリフルオロ−エチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00168]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３９分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−フルオロ−４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝イソプロピル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00169]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．９４分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−フルオロ−４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00170]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．７６分；
方法Ａ、ステップｆ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（表１中の化合物９）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝イソプロピル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00171]２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：水９：１混合物（１．７ｍＬ）に溶解し、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液と一緒にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ２：８）により精製して、標題化合物４４ｍｇ（６０％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０３分；
[00172]適切な置換出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１＝メトキシ；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00173]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５分；
Ｎ−［３−（１−シアノメチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝シアノ；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00174]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４４分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝トリフルオロメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00175]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０３分；
２−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝カルボキサミド；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00176]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６９分；
２−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝Ｎ−メチル−カルボキサミド；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00177]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８８分；
２−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00178]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０７分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝イソプロピル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−フルオロ−ピリジン−４−イル
[00179]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．５６分；
Ｎ−｛３−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00180]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１２分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−Ｆ−ピリジン−４−イル
[00181]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３１分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（表１中の化合物５）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
方法Ｃ、ステップｋ
４−（４−ブロモ−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00182]炭酸セシウム（１０．０７ｇ、３０．９１ｍｍｏｌ、２．２当量）および４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９５ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ−［３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド（６．６９ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）（調製例１に記載した通りに調製した）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、懸濁液を６０℃で１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の２種の位置異性体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ８：２から７：３）により分離して、過剰の４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと混合している所望のＮ１−アルキル化位置異性体７．６３ｇを得た。４−（４−ブロモ−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシ−メチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する分析データは以下を含む：ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．６８分；
[00183]アルキル化剤として３−ヨード−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステルを用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した：
３−（４−ブロモ−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00184]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：８．１４分；
方法Ａ、ステップａ
４−（３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00185]４−（４−ブロモ−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７１ｍｍｏｌ）の１０：１ジオキサン／水混合物（６６ｍＬ）溶液を、アルゴンを５分間吹き込むことにより脱気した。次いで４−ピリジニルボロン酸ピナコールエステル（２．０６ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて炭酸セシウム（４．３７ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５４７ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔと一緒にし、セライトのパッド上で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ７：３から８：２）により精製して、標題化合物４．０ｇ（最後の２ステップかけて４３％）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．０３分；
[00186]適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した：
４−［３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式２、式中Ｒ４＝２−フルオロ−ピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル
[00187]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．６９分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−ピペリジン−４−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝ピペリジン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00188]４−（３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）溶液に、窒素下室温で４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。標題化合物１．８ｇ（９６％）を得、精製せずに以下のステップに使用した。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２３分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00189]２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−ピペリジン−４−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．３６ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて酢酸（０．５５４ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、標題化合物１．６２ｇ（８８％）を得、これを更には精製せずに以下のステップに使用した。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４６分；
方法Ａ、ステップｆ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（表１の化合物５）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00190]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．６２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を９：１ＴＦＡ／水混合物に溶解し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＡｃＯＥｔと一緒にし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３８５：１０：５）により精製した。純粋な画分をエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物７８０ｍｇ（５２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５９分。
[00191]還元アミノ化ステップにおいてまたは鈴木カップリングにおいて適切な試薬を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−フルオロ−ピリジン−４−イル
[00192]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８７分；
Ｎ−｛３−［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−フルオロ−ピリジン−４−イル
[00193]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．４９分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−メチル−ピリジン−４−イル
[00194]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．７２分；
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−クロロ−ピリジン−４−イル
[00195]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．０６分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−メトキシ−ピリジン−４−イル
[00196]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．０４分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０、Ｒ１＝８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝４−ピリジニル
[00197]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７２分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝ピリジン−４−イル］
[00198]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８１分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−フルオロ−ピリジン−４−イル
[00199]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９８分；
Ｎ−｛３−［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２）
式Ｉ、式中ｍ＝０、Ｒ１＝１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル、Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝４−ピリジニル
[00200]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６７分；
３−（４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
式Ｉ、式中ｍ＝０、Ｒ１＝１−（２−エトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−４−イル、Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝４−ピリジニル
[00201]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５４分；
３−（４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル
式Ｉ、式中ｍ＝０、Ｒ１＝１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−４−イル、Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝４−ピリジニル
[00202]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２０分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−ピペリジン−４−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０、Ｒ１＝ピペリジン−４−イル、Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝４−ピリジニル
[00203]４−（３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を９：１ＴＦＡ／水混合物（２ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔと一緒にし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。メタノールで溶離する小シリカゲルカラム上で粗製物を溶離した。標題化合物１２ｍｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５２分；
Ｎ−｛３−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０、Ｒ１＝１−アセチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00204]２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−ピペリジン−４−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１３５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）（実施例２に記載した通りに調製した）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、続いてアセチルクロリド（０．０１９ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）により精製して、Ｎ−｛３−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド８１ｍｇ（５６％）を得た。次いでこの中間体を９：１ＴＦＡ／水混合物（１ｍＬ）で処理し、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＡｃＯＥｔと一緒にし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製して、標題化合物９ｍｇを得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２２分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（表１中の化合物１０）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル
方法Ａ、ステップｂ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式３、式中Ｍ’＝４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝イソプロピル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00205]アルゴン脱気したＮ−［３−（４−ブロモ−１−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１、方法Ｃ、ステップｋ参照）（２９５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、マイクロ波バイアル中４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７２８ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２・（ＣＨ３ＣＮ）２）（８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中９０℃で１時間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ７：３）により精製して、標題化合物３３０ｍｇ（定量的収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．５９分；
[00206]適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した：
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式３、Ｍ’＝４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝エチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00207]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３７分；
方法Ａ、ステップｃ
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝イソプロピル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00208]アルゴン脱気した２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（３３０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン：水９：１（６ｍＬ）溶液に、マイクロ波バイアル中４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン（１１０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７１ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で９０分間加熱し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。溶液をＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９７：３）により精製して、標題化合物１００ｍｇ（３３％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１分；
[00209]適切な出発物質およびアリールハライドを用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−メチル−ピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00210]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２７分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−クロロ−ピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル］
[00211]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．８７分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00212]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７０分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ＰＧ１＝メトキシメチル、Ｒ２９＝エチル、Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00213]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７７分；
方法Ａ、ステップｆ
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（表１中の化合物１０）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル
[00214]Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：水９：１混合物（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液と一緒にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アセトン９４：３：３）により精製して、標題化合物２６ｍｇ（２８％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６８分；
[00215]適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−メチル−ピリジン−４−イル
[00216]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８４分；
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−クロロ−ピリジン−４−イル
[00217]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．４６分；
Ｎ−｛３−［４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝６−アミノ−ピリミジン−４−イル
[00218]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１３分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］
[00219]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４４分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝メチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル］
[00220]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．３３分；
[00221]この合成の間、以下の副生成物を得た：
Ｎ−（３−｛４−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２２）
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝メチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル
[00222]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８３分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル
方法Ｃ、ステップｈ
Ｎ−｛３−［４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−２−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00223]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド（４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）（調製例１に記載した通りに得た）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、Ｎ−｛３−［４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−メチル−ベンゼンスルホンアミド４．１ｇ（８８％）を黄色蝋状物として得た（２種の位置異性体の混合物）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．２７分；
方法Ａ、ステップｂ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド
式３、式中Ｍ’＝４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロピラン−２−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00224]マイクロ波管中、Ｎ−｛３−［４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、３．５６９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３４ｍＬ）に溶解し、アルゴンをこれに１０分間吹き込むことにより溶液を脱気した。次いでトリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）を、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（１４６ｍｇ、０．１当量）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（４６ｍｇ、０．０５当量）およびピナコールボラン（５．２ｍＬ、３５．６９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。管を密封し、混合物をマイクロ波オーブン中９０℃で３０分間照射した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、これをＡｃＯＥｔで充分洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ７：３）により精製して、脱臭素化した副生成物を不純物として含む所望のピラゾールボロネート１．９ｍｇを得た。
方法Ａ、ステップｃ
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロピラン−２−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00225]アルゴン脱気した２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（３８３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン：水９：１（４ｍＬ）溶液に、マイクロ波バイアル中４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で３時間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液をＤＣＭと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アセトン９６：２：２）により精製して、標題化合物１３５ｍｇ（３７％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１９分；
方法Ａ、ステップｄ
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式４Ａ、式中Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00226]Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。残留物は更なる精製を必要としなかった（４５ｍｇ、４０％収率）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１１分；
方法Ａ、ステップｅ
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２−フルオロエチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00227]炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨード−エタン（５４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。混合物を水およびＤＣＭで処理した。有機層を水およびブラインで再度１回洗浄し、次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アセトン９４：３：３）により精製して、標題化合物３６ｍｇ（７３％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６４分；
[00228]適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝１−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２−フルオロ−エチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00229]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．４１分；
方法Ａ、ステップｆ
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝２−フルオロ−エチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル
[00230]Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：水９：１混合物（１ｍＬ）に溶解し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液と一緒にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ４：４：２）により精製して、標題化合物１６ｍｇ（５０％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２３分；
[00231]適切なアルキル化剤を用い、標準の官能基変換を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル
[00232]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．３１分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル
[00233]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．３７分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１９）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル
[00234]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３０分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリミジン−４−イル
[00235]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．３分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１＝２−フルオロ−エチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
[00236]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６３１分；
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝メチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
方法Ａ、ステップｃ
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ＰＧ１＝メトキシメチル、Ｒ２９＝エチル、Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00237]マイクロ波管中、Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例４に記載した通りに調製した）（２７３ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ９：１（５ｍＬ）溶液を、アルゴンを５分間吹き込むことにより脱気した。次いで４−ヨード−７−アザインドール（１２１ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１当量）を、続いて炭酸セシウム（２４２ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．０７５当量）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で１時間照射し、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６：４）により精製して、生成物２２０ｍｇを得た。ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ混合物から再結晶化した後、純粋なＮ−｛３−［１−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド１２２ｍｇ（４５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１２分；
方法Ａ、ステップｆ
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝メチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
[00238]Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１１６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ９：１（２ｍＬ）で５５℃にて１時間処理した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、ＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＨｅｘ／ＭＴＢＥ５：１混合物（２ｍＬ）と一緒にし、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物９３ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７９分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝メチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
方法Ａ、ステップａ
Ｎ−［３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル、ＰＧ１＝メトキシメチル、Ｒ２９＝エチル、Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル
[00239]マイクロ波管中、Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１に記載した通りに調製した）（４２０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ９：１（１０ｍＬ）溶液を、アルゴンを５分間吹き込むことにより脱気した。次いで４−ピリジニルボロン酸ピナコールエステル（２５６ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて炭酸セシウム（５４３ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で３０分間照射した。次いでこれをセライトのパッド上で濾過し、これをＡｃＯＥｔで充分洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）により精製し、Ｎ−［３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド３７０ｍｇ（８８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１０分；
方法Ｅ、ステップａ
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２２、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝エチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ
[00240]Ｎ−［３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（３７０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３８０ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。更にｍ−クロロ過安息香酸（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の添加を行い、撹拌を１時間続けた。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、粗製のＮ−｛３−［１−エチル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド４１３ｍｇを得、これを精製せずに以下のステップに使用した。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２１分；
方法Ｅ、ステップｃ
Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２Ｇ、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ１６＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ２９＝エチル
[00241]粗製のＮ−｛３−［１−エチル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．７３６ｍｍｏｌ）をトリフルオロメチルベンゼン／ＤＣＭ２：１混合物（９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３８７ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、５当量）を、続いてｐ−トルエンスルホン酸無水物（４８０ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加え、混合物を０℃で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸無水物の両方を多量に加えた後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２から９５：５）後、Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド２５６ｍｇ（２ステップかけて６１％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．２３分；
方法Ｅ、ステップｅ
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝メチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00242]Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ９：１（３ｍＬ）を用いて７０℃で４．５時間処理した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、ＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３９０：８：２）により精製し、次いでエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥して、Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホンアミド７８ｍｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１３分；
[00243]適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝イソプロピル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00244]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４８分；
Ｎ−｛３−［４−（２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝イソプロピル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル
[00245]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．７３分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝シクロプロピル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00246]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．３１分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
方法Ａ、ステップａ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル、ＰＧ１＝メトキシメチル、Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−２−イル、Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル
[00247]アルゴン脱気したＮ−｛３−［４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（９００ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）（実施例５に記載した通りに調製した）の１，２−ジメトキシエタン：水９：１（１１ｍＬ）溶液に、マイクロ波バイアル中４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（４９４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０４８ｇ、３．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で４５分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液をＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ９：１）により精製して、標題化合物７７０ｍｇ（８５％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．５１分；
方法Ｅ、ステップａ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２２、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−２−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ
[00248]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（７７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロ−過安息香酸（７１５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。更に１当量の酸化剤を加え、更に３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。中間体を更には精製せずに次のステップに使用した。
方法Ｅ、ステップｃ
Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２Ｇ、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ１６＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−２−イル
[00249]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７２８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸無水物（９００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を０℃で撹拌した。３０分後、更に試薬（ｔｅｒｔ−ブチルアミン、１４６μＬ、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、２２５ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ７０：２５：５）により精製して、標題化合物５７２ｍｇ（６６％収率、２ステップ）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．５７分；
方法Ａ、ステップｄ
Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式４Ａ、式中Ｒ４＝２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル
[00250]Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（５７２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４６ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。残留物は更なる精製を必要としなかった（４２０ｍｇ、８５％収率）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．５１分；
方法Ａ、ステップｅ
Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２−フルオロエチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル
[00251]炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨード−エタン（４８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。混合物を水およびＡｃＯＥｔで処理した。有機層を水およびブラインで再度１回洗浄し、次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ８：２）により精製して、標題化合物４９ｍｇ（４５％収率）を得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．０４分；
[00252]適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した：
Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル
[00253]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．５９分；
方法Ｅ、ステップｅ
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00254]Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（４９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：水９：１混合物（１．４ｍＬ）に溶解し、７０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液と一緒にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ４：４：２）により精製して、標題化合物２６ｍｇ（６３％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０１分；
[00255]適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１７）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝シクロペンチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00256]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０５分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝シクロヘキシル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル］
[00257]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３２分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00258]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０９分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
方法Ｅ、ステップａ
４−［３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式２２、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ２９＝１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル
[00259]４−（３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、２．７３７ｍｍｏｌ）（実施例２に記載した通りに調製した）の溶液に、安息香酸（１．４２ｇ、８．２１０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。更にｍ−クロロ過安息香酸（３５０ｍｇ、０．７５当量）の添加を行い、撹拌を終夜続けた。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製して、４−［３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２３ｇ（６７％）を白色発泡体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２２分；
方法Ｅ、ステップｃ
４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式２Ｇ、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ１６＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ２９＝１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル
[00260]４−［３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２７ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）をトリフルオロメチル−ベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５６７ｍＬ、５．３９５ｍｍｏｌ、５当量）を、続いてｐ−トルエンスルホン酸無水物（７０４ｍｇ、２．１５８ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加え、混合物を０℃で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物（２当量）の両方を更に２回加えた後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５から９：１）後、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５７４ｍｇ（７３％）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．９７分；
Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２Ｇ、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ１６＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ２９＝ピペリジン−４−イル
[00261]４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、窒素下室温で４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１２当量）を滴下添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物２２０ｍｇを得、これを精製せずに以下のステップに使用した。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８９分；
Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２Ｇ、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ１６＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ２９＝１−メチル−ピペリジン−４−イル
[00262]Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０１３ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて酢酸（０．０１９ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と一緒にし、２相を分離した。水酸化アンモニウムを加えることにより水相をｐＨ１０に塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物６６ｍｇ（ＭＯＭ−保護化および脱保護化生成物の混合物）を得、これを精製せずに以下のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋６４３。
方法Ｅ、ステップｅ
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00263]粗製のＮ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（６６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を９：１ＴＦＡ／水混合物（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＡｃＯＥｔと一緒にし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３８０：１５：５）により精製して、標題化合物５７ｍｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．１５分；
[00264]還元アミノ化ステップにおいて適切な試薬を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00265]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．３６分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−エチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル］
[00266]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．２５分；
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２３）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00267]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１２分；
[00268]場合によっては、以下の部分的に脱保護化された生成物も単離した：
Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル
[00269]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２７分；
Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル
[00270]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４５分；
Ｎ−｛３−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−アセチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
Ｎ−｛３−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２Ｇ、式中ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ１６＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ２９＝１−アセチル−ピペリジン−４−イル
[00271]Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）（実施例８に記載した通りに調製した）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、続いてアセチルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９４：５：１）により精製して、Ｎ−｛３−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド９３ｍｇ（８７％）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．５９分；
方法Ｅ、ステップｅ
Ｎ−｛３−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−アセチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アミノ−ピリジン−４−イル
[00272]Ｎ−｛３−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を９：１ＴＦＡ／水混合物（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭと一緒にし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、標題化合物６３ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７５分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物１６）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
方法Ａ、ステップｄ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式４Ａ、式中Ｒ４＝４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00273]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（９５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）（実施例８に記載した通りに調製した）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間加熱還流し、これを減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭと一緒にし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ４／６から２／８）により精製して、標題化合物５５０ｍｇ（７２％）を無色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．００分；
方法Ａ、ステップｅ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00274]炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（１０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加え、懸濁液を７０℃で終夜撹拌した。混合物を水およびＡｃＯＥｔで処理した。有機層を水およびブラインで再度１回洗浄し、次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ９５：５）により精製して、標題化合物６０ｍｇ（２７％収率）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５５９。
方法Ａ、ステップｆ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00275]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：水９：１混合物（１ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液と一緒にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製して、標題化合物４７ｍｇ（８５％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６３分；
[00276]適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物７）
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00277]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５４分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１＝４−メチル−ピペラジン−１−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
方法Ｃ、ステップｋ
Ｎ−（３−｛４−ブロモ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00278]Ｎ−［３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（３４６ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）（調製例１に記載した通りに調製した）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８７ｍｇ、２．１７９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（０．１６５ｍＬ、１．０８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ５５：４５）により精製して、所望の位置異性体Ｎ−（３−｛４−ブロモ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド２４３ｍｇ（５５％）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．２１分；
方法Ａ、ステップａ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−ピリジン−４−イル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00279]アルゴン脱気したＮ−（３−｛４−ブロモ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（２３３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン：水９：１（４．５ｍＬ）溶液に、マイクロ波バイアル中４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１１８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で３０分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過し、これをＡｃＯＥｔで充分洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）により精製して、標題化合物２１０ｍｇ（９０％）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３８分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル、ＰＧ１＝メトキシメチル、Ｒ２９＝２−ヒドロキシ−エチル、Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00280]２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−ピリジン−４−イル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（２０５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこれをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物（１８１ｍｇ）を更には精製せずに以下のステップに使用した。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２７分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル、ＰＧ１＝メトキシメチル、Ｒ２９＝２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00281]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１７７ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０３４１ｍｍｏｌ、１当量）を、続いてメシルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＮ−メチルピペラジン（０．０４０ｍＬ、１当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒をアセトニトリルに変え、反応物を８０℃に加熱した。１時間後、更に２当量のＮ−メチルピペラジンを加え、加熱を続けた。更に２当量のＮ−メチルピペラジンを加え、更に３時間加熱した後、反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をｐＨ１１に塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９０：８：２）により精製して、標題化合物１１４ｍｇを得た。
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１＝４−メチル−ピペラジン−１−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル］
[00282]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：水９：１混合物（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液と一緒にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３８０：１５：５）により精製して、標題化合物４４ｍｇ、少量の位置異性体の不純物を得た。ＡｃＯＥｔから結晶化した後、純粋な２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド３３ｍｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５９分；
[00283]求核置換において適切な求核剤を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１＝ピペリジン−１−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00284]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９６分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物８）
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
方法Ａ、ステップｂ
４−［３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式３、式中Ｍ’＝４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル、ＰＧ１＝メトキシメチル、Ｒ２９＝１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00285]アルゴン脱気した４−（４−ブロモ−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、方法Ｃ、ステップｋ参照）（７３０ｍｇ、１．１０７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液に、マイクロ波バイアル中４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４１１ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３８５ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（４６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中９０℃で３０分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ８：２）により精製して、標題化合物３５４ｍｇ（４５％収率）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋７０７。
方法Ａ、ステップｃ
４−［３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式２、式中Ｒ４＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ＰＧ１＝メトキシメチル、Ｒ２９＝２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00286]マイクロ波管中、４−［３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５４ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ９：１（５ｍＬ）溶液を、アルゴンを５分間吹き込むことにより脱気した。次いで４−ヨード−７−アザインドール（１３４ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、１当量）を、続いて炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中９０℃で１時間照射し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）により精製して、標題化合物２７０ｍｇ（３５％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋６９７。
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−ピペリジン−４−イル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
[00287]４−［３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を９：１ＴＦＡ／水混合物（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでトルエンと一緒にし、３回濃縮乾固した。粗製物を更には精製せずに以下のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋５５３。
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
[00288]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−ピペリジン−４−イル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（１０３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２１ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて酢酸（０．０３２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔと一緒にし、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液９０：１０：１）により精製した。このように得られた物質をジエチルエーテルで溶解し、濾過して、標題化合物１６ｍｇ（２ステップかけて１５％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６６分；
Ｎ−［３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
方法Ｃ、ステップａ
｛２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式９、式中ＰＧ１＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ３０＝Ｈ、Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−２−イル
[00289]マイクロ波管中、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモ−２−フルオロ−アニリン（３００ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を９：１ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１２ｍＬ）に溶解し、アルゴンを溶液に１０分間吹き込んだ。次いで１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ２０１０／０１０１５４に記載した通りに調製した）（５７６ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ、２当量）を、続いて炭酸セシウム（１．０ｇ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１００℃で３０分間照射した。更に１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１当量）の添加を行い、２回目のマイクロ波サイクルを１００℃で３０分間行った。次いで混合物をセライトのパッド上で濾過し、これをＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ８：２）により精製して、Ｎ−テトラヒドロピラニル−ピラゾール（ＮＭＲタイトル約５７％）を不純物として含む｛２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５７０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．８２分；
方法Ｃ、ステップｅ
［２−フルオロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式１７、式中ＰＧ１＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ３０＝Ｈ
[00290]粗製の｛２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（最大理論量１．０３４ｍｍｏｌを含む５７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４８ｍｇ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）と一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物４００ｍｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２７８。
方法Ｃ、ステップｇ
［３−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式１８、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ、ＰＧ１＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ３０＝Ｈ
[00291]［２−フルオロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、最大理論量１．０３４ｍｍｏｌを含む）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。更にＮＢＳ（１６ｍｇ）を加え、更に１時間撹拌した後、次いで混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ８：２から７：３）により精製して、標題化合物３１０ｍｇ（３ステップかけて８４％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２８分；
方法Ｃ、ステップｋ
［３−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式１、式中Ｈａｌ＝Ｂｒ、ＰＧ１＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ３０＝Ｈ、Ｒ２９＝エチル
[00292]［３−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５ｍＬ）に溶解し、３２％ＮａＯＨ水溶液（４．５ｍＬ）を、続いてヨウ化エチル（０．０７６ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、２相混合物を室温で１時間激しく撹拌した。次いで更にテトラブチルアンモニウムブロミド２６ｍｇおよびヨウ化エチル０．０３０ｍＬを加え、反応混合物を更に３時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、２相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。２種の位置異性体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ９：１）により分離して、Ｎ１−アルキル化生成物１５３ｍｇ（４６％）（Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびＮ２−アルキル化生成物７８ｍｇを得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．０３分；
方法Ａ、ステップａ
［３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル、ＰＧ１＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ３０＝Ｈ、Ｒ２９＝エチル
[00293]アルゴン脱気した（Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１５３ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン：水９：１（４ｍＬ）溶液に、マイクロ波バイアル中４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１２２ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で３０分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液をＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を更には精製せずに以下のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋３８３。
方法Ａ、ステップｇ
３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン
式５Ａ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝メチル；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00294]［３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）により精製して、標題化合物８６ｍｇ（２ステップかけて７７％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５４分；
方法Ａ、ステップｈ
Ｎ−［３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00295]３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２ｍＬ）溶液に、０℃で３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１８ｍＬ、１当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでこれをＤＣＭで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（３×８０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）により精製して、標題化合物３０ｍｇを白色粉体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７１分；
[00296]適切なスルホニルクロリドを用いることにより、これと同じ方法に従って、以下の化合物も調製した：
Ｎ−［３−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼン−スルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝２；Ｒ１、Ｒ３＝Ｈ；Ｒ２＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00297]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５５分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
方法Ａ、ステップｆ
[00298]２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（２．８６ｇ、５．１０２ｍｍｏｌ）（実施例８、方法Ａ、ステップａ参照）を９：１ＴＦＡ／水混合物（１５ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＡｃＯＥｔと一緒にし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製して、標題化合物９３６ｍｇを白色固体として得た（４３％収率）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．００分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−オキセタン−３−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物２１）
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝オキセタン−３−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
方法Ｃ、ステップｋ
[00299]２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）（実施例１５に記載した通りに調製した）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、予めｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（４６ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、２．５当量）にアルゴン雰囲気下で加え、０℃に冷却した。０℃で４０分間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した調製したての３−オキセタノールトリフルオロメタンスルホニルエステル（１４４ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで更に水素化ナトリウム（４０ｍｇ）および３−オキセタノールトリフルオロ−メタンスルホニルエステル（４０ｍｇ）の添加を行い、次いで反応混合物を一晩室温に加温した。次いで反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ４〜５にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン７：３）により精製して、標題生成物２４ｍｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．９９分；
[00300]この合成の間、以下の副生成物も単離した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（オキセタン−２−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝オキセタン−２−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00301]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４４分；
[00302]適切なアルキル化剤を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝３−メチル−オキセタン−３−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00303]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７０分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00304]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７０分；
Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝シクロプロピル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
方法Ａ、ステップｅ
Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝４−ピリジニル、ＰＧ１＝メトキシメチル、Ｒ２９＝シクロプロピル、Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00305]２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）（実施例１１、方法Ａ、ステップｄ参照）、シクロプロピルボロン酸（１３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）および炭酸ナトリウム（１６２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を懸濁し、ジクロロエタン（６ｍＬ）中室温で撹拌した。この懸濁液に、７０℃に加温した酢酸銅（ＩＩ）（１３８ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、１．２当量）および［２，２’］ビピリジニル（１１５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロエタン（８．５ｍＬ）溶液を滴下方法で加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：１．５）により精製して、標題化合物２９０ｍｇ（８９％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２５分；
方法Ａ、ステップｆ
Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝シクロプロピル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝４−ピリジニル
[00306]Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：水９：１混合物（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液と一緒にし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルと一緒にし、濾過して、標題化合物６４ｍｇ（９９％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８５分；
Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イル
[00307]Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）（実施例８に記載した通りに調製した）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アセチル（０．０３０ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で、次いでブラインで１回洗浄した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の過アセチル化生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で溶解し、１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で処理して、２種の所望しないアセチル基を加水分解した。室温で１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９８：１：１）により精製して、標題化合物４９ｍｇ（６１％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６５分；
[00308]適切なアシル化剤を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチル−プロパンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−メチルプロパンアミド−ピリジン−４−イル
[00309]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３２分；
[00310]Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例９に記載した通りに調製した）から出発した以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イル
[00311]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４１分；
Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−シアノ−ピリジン−４−イル
方法Ａ、ステップｂ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式３、式中Ｍ’＝４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00312]マイクロ波バイアル中、Ｎ−｛３−［４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（５９０ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）（実施例１に記載した通りに調製した）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、これを脱気するためにアルゴンを５分間溶液に吹き込んだ。次いでトリエチルアミン（０．３６７ｍＬ、２．６３３ｍｍｏｌ、２．５当量）を、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（１４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびピナコールボラン（１．５ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。次いでバイアルを密封し、混合物をマイクロ波オーブン中９０℃で３０分間照射した。次いで更にＳ−Ｐｈｏｓ（４３ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（１４ｍｇ）を加え、混合物を２回目のマイクロ波サイクルに供した。次いでこれをセライトのパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで充分洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ７：３）により精製して、脱臭素化副生成物を不純物として含む標題生成物８９０ｍｇを得た。生成物を更には精製せずに以下のステップに使用した。
方法Ａ、ステップｃ
Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−シアノピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00313]マイクロ波管中、２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（４２０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ９：１（１０ｍＬ）溶液を、アルゴンを５分間吹き込むことにより脱気した。次いで４−ブロモ−２−シアノ−ピリジン（２５２ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ、２当量）を、続いて炭酸セシウム（５６３ｍｇ、１．７２８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で３０分間照射し、次いで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。２相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いでブラインで再度洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル濃度勾配１：１から１：２）により精製して、標題化合物２１０ｍｇ（５２％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．６９分；
方法Ａ、ステップｆ
Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−シアノ−ピリジン−４−イル
[00314]Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。更に２回濃ＨＣｌ（各０．５ｍＬ）を加え、更に５時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、３２％ＮａＯＨで中和した。次いでこれを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題生成物と４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミドとの１：１混合物を得た。２種の生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ濃度勾配２：８から純粋なＡｃＯＥｔ）により分離して、標題化合物２１ｍｇおよび４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド１５ｍｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２６分；
４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−カルボキサミド−ピリジン−４−イル
[00315]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６１分；
メチル４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
式Ｉ、ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−メトキシカルボニル−ピリジン−４−イル
[00316]パイレックス製スクリューキャップチューブ中、Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド（１４０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）（実施例１９に記載した通りに調製した）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた。密封管を８０℃に３０時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ濃度勾配９８：２から９０：１０）後に、ＭＯＭ−保護化メチルエステルと脱保護化メチルエステルとの混合物１３０ｍｇを得た。この混合物４０ｍｇをトリフルオロ酢酸と水との９：１混合物（１ｍＬ）で処理し、７０℃に５０分間加熱して脱保護化を完全にした。溶媒を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）により精製し、エチルエーテルで摩砕して、標題化合物２５ｍｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８７分；
４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−カルボキサミド−ピリジン−４−イル］
方法Ａ、ステップｃ
４−（４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
式２、式中Ｒ４＝２−シアノピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00317]マイクロ波管中、４−［３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０８ｍｍｏｌ）（実施例１３に記載した通りに調製した）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ９：１（１０ｍＬ）溶液を、アルゴンを５分間吹き込むことにより脱気した。次いで４−ブロモ−２−シアノ−ピリジン（２５９ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ、２当量）を、続いて炭酸セシウム（５７７ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で３０分間照射し、次いで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。２相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、標題化合物４２５ｍｇを得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．６２分；
Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
式２、式中Ｒ４＝２−シアノピリジン−４−イル；ＰＧ１＝メトキシメチル；Ｒ２９＝１−メチル−ピペリジン−４−イル；Ｒ３０＝２，５−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル
[00318]４−（４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−｛３−［（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メトキシ−メチル−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭと一緒にし、３回蒸発乾固した。残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０７０ｍＬ、０．９２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて酢酸（０．１０６ｍＬ、１．８４５ｍｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と一緒にし、２相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９５：４：１から９３：６：１）により精製して、標題生成物１４０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２５分；
方法Ｅ、ステップｆおよびｇ
４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−カルボキサミド−ピリジン−４−イル
[00319]Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（６８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を９：１トリフルオロ酢酸／水混合物（２ｍＬに溶解し、７０℃で７時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をトルエンと一緒にし、２回蒸発乾固した。粗生成物をアルゴン下乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ、３当量）を、続いて酢酸アンモニウム（９３ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ、１０当量）およびＴＢＴＵ（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを水および酢酸エチルで希釈し、相を分離した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９０：１０：１から８５：１５：１）により精製して、標題化合物１８ｍｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４１分；
４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−ピリジン−４−イル
[00320]パイレックス製スクリューキャップチューブ中、Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド（１４０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）（実施例１９に記載した通りに調製した）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた。密封管を８０℃に３０時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ濃度勾配９８：２から９０：１０）後、ＭＯＭ−保護化メチルエステルと脱保護化メチルエステルとの混合物１３０ｍｇを得た。この混合物８５ｍｇをエタノール（１ｍＬ）に溶解し、３３％メチルアミンのエタノール溶液（１．５ｍＬ）で７０℃にて５分間処理した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をトリフルオロ酢酸と水との９：１混合物（１ｍＬ）で処理し、６０℃に４０分間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルと一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）により精製し、エチルエーテルで摩砕して、標題化合物５６ｍｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９２分；
[00321]Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２１に記載した通りに調製した）から出発した以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した：
４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−（Ｎ−メチル−カルボキサミド）−ピリジン−４−イル
[00322]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６９分；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル
[00323]Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）（実施例４に記載した通りに調製した）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、室温で無水酢酸（０．０１１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．００８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。全ての試薬を同一量２回目として加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＴＦＡ：水９：１混合物（１．５ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで１ＮのＮａＯＨと一緒にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９６：３：１）により精製して、２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド３ｍｇ（６％収率）およびＮ−（３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド２９ｍｇ（５４％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４４分；
Ｎ−（３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
式Ｉ、式中ｍ＝０；Ｒ１＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４＝２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル
[00324]ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１６分；

Claims (23)


  1. ［式中、
    Ｒ１は、１〜３個のフッ素で置換されたエチル、分枝（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、２個までのフッ素で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−シクロプロピルピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラニル、またはメチルで置換されていてもよいオキセタニルであり、
    ｍは、０または１である；ただし、Ｒ１が１〜３個のフッ素で置換されたエチル、分枝（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、または２個までのフッ素で置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるときは、ｍは０である；
    Ｒ４は、


    であり、式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ１５は、水素、フッ素、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ブチルアミノ、２−tert−ブチルアミノ、Ｎ−メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、アセトアミド、またはメチルプロパンアミドである］の化合物、
    またはその製薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、１〜３個のフッ素で置換されたエチルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  3. Ｒ１が、分枝（Ｃ３−Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  4. Ｒ１が、２個までのフッ素で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  5. Ｒ１が、１−メチルピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  6. Ｒ１が、１−エチルピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  7. Ｒ１が、１−イソプロピルピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  8. Ｒ１が、１−シクロプロピルピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  9. Ｒ１が、テトラヒドロピラニルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  10. Ｒ１が、メチルで置換されていてもよいオキセタニルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  11. １）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２）Ｎ−｛３−［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ５）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ８）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ９）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １０）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １１）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １２）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １３）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    １４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−オキセタン−３−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
    １７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １８）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
    １９）Ｎ−｛３−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ２０）Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
    ２１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２２）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２３）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２４）Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド；
    ２５）Ｎ−｛４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
    ２６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２７）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２８）Ｎ−｛３−［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ２９）Ｎ−｛３−［４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ３０）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ３１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ３２）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−ピペリジン−４−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ３３）Ｎ−｛３−［４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ３４）Ｎ−｛３−［４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ３５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３６）Ｎ−｛３−［４−（２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３８）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３９）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４０）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４１）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４２）Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４３）Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４４）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−オキセタン−２−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ４５）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ４６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４７）Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４８）Ｎ−｛３−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４９）４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５０）メチル ４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシレート；
    ５１）４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５２）４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５３）４−［３−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５４）２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛４−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５５）Ｎ−（３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
    から選ばれる化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  12. １）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２）Ｎ−｛３−［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ５）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ８）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ９）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １０）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １１）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １２）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １３）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    １４）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １６）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−オキセタン−３−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
    １７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １８）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
    １９）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２０）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２２）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（１−ピペリジン−４−イル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ２３）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２４）Ｎ−｛３−［４−（２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２６）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２７）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２８）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２９）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３０）Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３１）Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３２）Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
    から選ばれる請求項１１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  13. 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を製造するための方法であって、該方法は、下記のステップを含むことを特徴とする方法：
    （１）ステップａ又はｂ−ｃにより、式２の化合物：

    ［式中、Ｒ４は請求項１に定義の通りであり、Ｒ２９は−（ＣＨ ２ ） ｍ Ｒ１又はＰＧ ２ であり、ここで、ｍ及びＲ１は請求項１に定義の通りであり、ＰＧ ２ は、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、トリチル、またはシリルであり、ＰＧ １ は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、またはメトキシエトキシメチルであり、そしてＲ３０は、水素又は基２，５−ジフルオロフェニルスルホニルのいずれかである］を得る：
    ａ）式１：

    ［式中、
    Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、Ｒ２９は、−（ＣＨ２）ｍＲ１又はＰＧ２であり、ここで、ｍ及びＲ１は請求項１に定義の通りであり、ＰＧ ２ 、ＰＧ １ 及びＲ３０は上記定義の通りである］の化合物を、式Ｒ４Ｍ［式中、Ｒ４は請求項１に定義の通りであり、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（Ｏアルキル）２、Ｓｎ（アルキル）３、Ａｌ（アルキル）２、ＺｎＨａｌ、ＭｇＨａｌ又はＺｒ（シクロプロピル） ２Ｈａｌである］の有機金属化合物とカップリングさせるか、又は、
    ｂ）上記定義の式１の化合物を、アルキルホウ素化合物又はアルキルスズ化合物から選択される有機金属化合物と反応させ；
    ｃ）得られた式３：

    ［式中、Ｍ’は、Ｂ（Ｏアルキル）２ 又はＳｎ（アルキル）３であり、Ｒ２９、ＰＧ１及びＲ３０は上記定義の通りである］の化合物を、式Ｒ４Ｌ’［式中、Ｒ４は上記定義の通りであり、Ｌ’は、ハロゲン原子、トシレート、メシレート及びトリフレートから選択される脱離基］の求電子試薬とクロスカップリングさせる；
    （２）次に、得られた式２の化合物が、Ｒ２９がＰＧ ２ である場合には、
    ｄ）式２の化合物から基Ｒ２９を除去し；
    ｅ）得られた式４Ａ：

    ［式中、Ｒ４は請求項１に定義の通りであり、ＰＧ１及びＲ３０は上記定義の通りである］の化合物を、式Ｌ−（ＣＨ２）ｍＲ１［式中、ｍ及びＲ１は請求項１に定義の通りであり、Ｌは、ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２ 、又はハロゲン原子、トシレート、メシレート及びトリフレートから選択される脱離基である］のアルキル化剤との反応によってアルキル化し、必要であれば、得られた位置異性体を分離して、Ｒ２９が−（ＣＨ２）ｍＲ１である式２の化合物を得る；
    （３）ステップ（１）又は（２）で得られたＲ２９が−（ＣＨ ２ ） ｍ Ｒ１である式２化合物について、下記ステップ（Ａ）又は（Ｂ）により、式（Ｉ）の化合物を得て、任意にそれを製薬学的塩に変換する：
    （Ａ）Ｒ３０が２，５−ジフルオロフェニルスルホニルである場合には、
    ｆ）式２の化合物からＰＧ １ 基を除去する、または
    （Ｂ）Ｒ３０が水素である場合には、
    ｇ）式２の化合物からＰＧ １ 基を除去し；
    ｈ）得られた式５Ａ：

    ［式中、Ｒ４、ｍ及びＲ１は上記定義の通りである］の化合物を、式Ｃｌ−ＳＯ２−２，５−ジフルオロフェニルの塩化スルホニルと反応させる。
  14. 請求項１〜１２に記載された一つ又は複数の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
  15. 一つ又は複数の化学療法薬をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 請求項１〜１２のいずれかに記載された化合物またはその製薬学的に許容しうる塩、又は請求項１４〜１５に定義のその医薬組成物と、抗がん療法における同時、分離又は逐次使用のための組合せ製剤として一つ又は複数の化学療法薬とを含む製品又はキット。
  17. 請求項１〜１２のいずれかに記載された化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含む医薬。
  18. がん、細胞増殖障害、ウィルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選ばれる疾患の治療に使用するための、請求項１７に記載の医薬。
  19. がんが、上皮性悪性腫瘍；リンパ系の造血器腫瘍；骨髄系の造血器腫瘍；間葉起源の腫瘍；中枢及び末梢神経系の腫瘍；及び黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞がん及びカポジ肉腫からなる群から選ばれるその他の腫瘍からなる群から選ばれる請求項１８に記載の医薬。
  20. 上皮性悪性腫瘍が、膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、及び皮膚がんからなる群から選ばれ；リンパ系の造血器腫瘍が、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｓ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫からなる群から選ばれ；骨髄系の造血器腫瘍が、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病からなる群から選ばれ；間葉起源の腫瘍が、線維肉腫及び横紋筋肉腫からなる群から選ばれ；中枢及び末梢神経系の腫瘍が、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫からなる群から選ばれる、請求項１９に記載の医薬。
  21. 細胞増殖障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄からなる群から選ばれる、請求項１８に記載の医薬。
  22. 肺がんが小細胞肺がんである、請求項２０に記載の医薬。
  23. 皮膚がんが扁平上皮がんである、請求項２０に記載の医薬。
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