RU2319693C9 - Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) - Google Patents

Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2319693C9
RU2319693C9 RU2001122818/04A RU2001122818A RU2319693C9 RU 2319693 C9 RU2319693 C9 RU 2319693C9 RU 2001122818/04 A RU2001122818/04 A RU 2001122818/04A RU 2001122818 A RU2001122818 A RU 2001122818A RU 2319693 C9 RU2319693 C9 RU 2319693C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
group
substituted
acid
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RU2001122818/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001122818A (ru
RU2319693C2 (ru
Inventor
Джил Э. ВУД (US)
Джил Э. ВУД
Жак ДЮМА (US)
Жак Дюма
Юдэй КАЙРЕ (US)
Юдэй КАЙРЕ
Тимоти Б. ЛОУИНГЕР (JP)
Тимоти Б. ЛОУИНГЕР
Мэри-Кэтрин МОУНЭЙХЭН (US)
Мэри-Кэтрин МОУНЭЙХЭН
Рейна НЭЙТИРО (US)
Рейна НЭЙТИРО
Джоуэл РЕНИК (US)
Джоуэл РЕНИК
Бернд РИДЛЬ (DE)
Бернд Ридль
Роберт Н. СИБЛИ (US)
Роберт Н. СИБЛИ
Уиль м Дж. СКОТТ (US)
Уильям Дж. СКОТТ
Роджер Э. СМИТ (US)
Роджер Э. СМИТ
Original Assignee
Байер Копэрейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30442271&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2319693(C9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Копэрейшн filed Critical Байер Копэрейшн
Publication of RU2001122818A publication Critical patent/RU2001122818A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2319693C2 publication Critical patent/RU2319693C2/ru
Publication of RU2319693C9 publication Critical patent/RU2319693C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы A-D-B (I) или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы raf и могут найти применение для лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток, опосредованным действием этой киназы. В соединениях общей формулы A-D-B (I) значение D представлено -NH-C(O)-NH-, А - замещенная структура, содержащая до 40 атомов углерода формулы -L-(M-L1)q, где L представляет собой пиридил или фенил, замещенный галогеном или C1-4алкилом, или 6-членную азотсодержащую гетероциклическую структуру, связанную непосредственно с D, L1 содержит возможно замещенные С5-7арильную или C5-8 азотсодержащую гетероциклическую группу, М является мостиковой группой, имеющей по меньшей мере один атом, выбранный из -О-, -S-, -CO-NH-, -NH-CO-, q - целое число, равное 1 или 2, и В представляет собой замещенные или незамещенные С6-14арильную группу, или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем L1 является замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -SO2Rx, -C(O)Rx и -C(NRy)Rz, причем если L1 является фенилом, то -
Figure 00000001
не может представлять собой -SO3Н; Ry - С1-4алкоксигруппа, Rz - гидроксигруппа, С1-4алкильная или C1-4алкоксигруппа, Rх означает Rz или NRaRb, где Ra и Rb а) независимо представлены водородом; С1-4алкильной группой, возможно замещенной гидроксигруппой, С1-4алкоксигруппой или С5-6 гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена С1-4алкилом, или аминогруппой, возможно замещенной С1-4алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - С1-4алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной С1-4алкильными группами, или С4-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным С1-4алкоксигруппой; или б) Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую группу, замещенную фенилом, который может быть замещен С1-4алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном; причем если В является замещенным остатком, то заместители выбраны из группы, состоящей из галогена и Wn, где n=1-3; при этом каждый из W независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, возможно замещенного галогеном вплоть до пергалогена; С1-4 алкокси, замещенной галогеном вплоть до пергалогена; феноксигруппы, замещенной в фенильном кольце моно-C1-4алкиламиногруппой; 5-6-членной азотсодержащей гетероарильной группы, замещенной С1-4 алкильными группами, L1 может быть дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила и C1-4алкокси. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и способу лечения заболеваний. 16 н. и 50 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение касается применения группы арилмочевин для лечения raf-опосредованных заболеваний и фармацевтических композиций для использования в данном способе терапии.
Уровень техники
Данная заявка представляет собой частичное продолжение Serial No 09/257266, поданной 25 февраля 1999 г., и частичное продолжение Serial No. 60/115877, поданной 13 января 1999 г.
Онкоген p21ras представляет собой главный агент, участвующий в возникновении и развитии солидных форм рака у человека, и является мутантным в 30% всех случаев рака у человека (см. статьи Bolton и соавт., Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74, (1994); Bos, Cancer Res., 40, 4682-9, (1989)). В своей нормальной немутантной форме белок ras является ключевым элементом каскада сигнальной трансдукции, направляемого рецепторами фактора роста почти во всех тканях (см. статью Avruch и соавт., Trends Biochem. Sci., 19, 279-83, (1994)). С точки зрения биохимии ras представляет собой белок, связывающий нуклеотид гуанин, и цикл ГТФ-связанная активированная - ГТФ-покоящаяся форма жестко контролируется активностью эндогенной ГТФазы ras и других регуляторных белков. У ras-мутантов в раковых клетках активность эндогенной ГТФазы ослаблена и, вследствие этого белок доставляет конститутивные сигналы роста действующим после него эффекторам, таким как коназа raf. Это приводит к раковому росту клеток, которые несут данные мутации (Magnuson и соавт., Semin. Cancer Biol., 5, 247-53, (1994)). Было показано, что ингибирование эффекта активного газ путем подавления сигнального пути киназы raf посредством введения дезактивирующих антител против киназы raf или коэкспрессии доминантно отрицательной киназы raf или доминантно отрицательного MEK, субстрата киназы raf, приводит к реверсии трансформированных клеток с фенотипу нормального роста (см. статьи Daum и соавт., Trends Biochem., Sci., 19, 474-80, (1994); Fridman и соавт., J. Biol. Chem., 269, 30105-8, (1994)). Кроме того, Kolch и соавт. (Nature, 349, 426-28, (1991)) показали, что ингибирование экспрессии raf антисмысловой РНК блокирует пролиферацию клеток при мембрана-ассоциированных онкогенах. Аналогично ингибирование киназы raf (антисмысловыми олигодезоксинуклеотидами) коррелировало in vitro и in vivo с ингибированием роста множества типов опухолей человека (Monia и соавт., Nat. Med., 2, 668-75, (1996)).
Сущность изобретения
Данное изобретение представляет соединения, которые являются ингибиторами фермента киназы raf. Поскольку фермент является действующим по типу обратной связи эффектором p21ras, ингибиторы используют в фармацевтических композициях для человека или для применения в ветеринарии, когда предписано ингибирование пути raf, например, при лечении опухолей, и/или роста раковых клеток, опосредованного киназой raf. В частности, соединения используют при лечении солидных опухолей человека или животных, например рака у мышей, поскольку развитие данных форм рака зависит от каскада сигнальной трансдукции белка ras и вследствие этого является чувствительным к лечению путем прерывания каскада, т.е. ингибирования киназы raf. Соответственно соединения, соответствующие изобретению, используют для лечения форм рака, включая солидные раки, такие как, например, карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или ободочной кишки), и миелоидные нарушения (например, миелоидный лейкоз) или аденомы (например, ворсинчатая аденома ободочной кишки).
Вследствие этого в данном изобретении представляют соединения, в общем описанные как арилмочевины, включающие как арильные, так и гетероарильные аналоги, которые ингибируют путь киназы raf. Изобретение также представляет способ лечения raf-опосредованного болезненного состояния у человека или млекопитающих животных. Таким образом, изобретение направлено на соединения, которые ингибируют фермент киназу raf, а также соединения, композиции и способы лечения роста раковых клеток, опосредованного киназой raf, в которых используют соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемые соли.
Figure 00000002
В формуле I D представляет собой -NH-C(O)-NH-, A - замещенная структура, содержащая до 40 атомов углерода формулы: -L-(M-L1)q, где L представляет собой С5-6арил, возможно замещенный галогеном или С1-4алкилом, или 6-членную азотсодержащую гетероциклическую структуру, связанную непосредственно с D; L1 содержит возможно замещенные С5-7 арильную или С5-8 азотсодержащую гетероциклическую группу, М является мостиковой группой, содержащей по меньшей мере один атом, выбранный из -О-, -S-, -CO-NH-, -NH-CO-, q - целое число от 1 до 3, В представляет собой замещенные или незамещенные С6-14арильную группу, или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы,
причем L1 является замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -SO2Rx, -C(О)Rх и -C(NRy)Rz,
Ry - С1-4алкоксигруппа,
Rz - гидроксигруппа, С1-4алкильная или С1-4алкоксигруппа,
Rx означает Rz или NRаRb, где Ra и Rb
a) независимо представлены водородом; С1-4алкильной группой, возможно замещенной гидроксигруппой, С1-4алкоксигруппой или С3-13гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена С1-4алкилом, или аминогруппой, возможно замещенной С1-4алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - С1-4алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной С1-4алкильными группами, или С3-13гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным С1-4алкокси группой; или
b) Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую группу, замещенную фенилом, который может быть замещен С1-4алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном;
где В является замещенным, L является замещенным или L1 является дополнительно замещенным, при этом заместители выбраны из группы, состоящей из галогена до образования пергалоидного соединения, и Wn, где n=1-3;
при этом каждый из W независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, возможно замещенного галогеном вплоть до пергалогена; С1-4алкокси, замещенной галогеном вплоть до пергалогена; феноксигруппы, замещенной в фенильном кольце моно-С1-4алкиламиногруппой; 5-6-членной азотсодержащей гетероарильной группы, замещенной С1-4алкильными группами;
L1 может быть дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила и С1-4алкокси.
В формуле I подходящие группы гетероарила включают без ограничения -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, -Q-Ar и структур на основе углерода, содержащих до 24 атомов углерода, необязательно содержащих гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно замещенные одним или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 и галогена вплоть до образования пергалоидного соединения при том, что каждый из R7 независимо выбран из Н или структуры на основе углерода, содержащей до 24 атомов углерода, необязательно содержащей гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно замещенной галогеном,
где Q представляет собой -O-, -S-, -N(R7)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m- СНХa-, -CXa 2, -S-(CH2)m- и -N(R7)(CH2)m-, где m=1-3, а Хa представляет собой галоген, и
Ar представляет собой 5- или 6-членную ароматическую структуру, содержащую 0-2 члена, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которая является необязательно замещенной галогеном до образования пергалоидного соединения и необязательно замещенной Zn1, где n1=0-3 и каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7 и структурой на основе углерода, содержащей до 24 атомов углерода, необязательно содержащей гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно замещенной одним или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из -CN, -CO2R7, -COR7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7 и -NR7C(O)OR7 при R7 таком, как определено выше.
В формуле I подходящие группы гетероарила включают без ограничения перечисленным ароматические циклы из 5-12 атомов углерода или циклические системы, содержащие 1-3 цикла, по меньшей мере один из которых является ароматическим, в котором один или более, например, 1-4 атома углерода в одном или более циклов можно заместить атомами кислорода, азота или серы. Каждый цикл, как правило, содержит 3-7 атомов, например, В может быть 2- или 3-фурилом, 2- или 3-тиенилом, 2- или 4-триазинилом, 1-, 2- или 3-пирролилом, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолилом, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолилом, 2-, 4- или 5-оксазолилом, 3-, 4- или 5-изоксазолилом, 2-, 4- или 5-тиазолилом, 3-, 4- или 5-изотиазолилом, 2-, 3- или 4-пиридилом, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинилом, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-илом, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-илом, 1- или 5-тетразолилом, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-илом, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-илом, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-илом, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-илом, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-илом, 1,3,4-тиадиазол-3- или -5-илом, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-илом, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранилом, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранилом, 3- или 4-пиридазинилом, пиразинилом, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурилом, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенилом, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилом, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолилом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолилом, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолилом, 3-, 4-, 5- 6- или 7-бензизоксазолилом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолилом, 2-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизотиазолилом, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-1,3-оксадиазолилом, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- изохинолилом, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолилом, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинилом или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинилом или дополнительно необязательно замещенными фенилом, 2- или 3-тиенил, 1,3,4-тиадиазолилом, 3-пиррилом, 3-пиразолилом, 2-тиазолилом или 5-тиазолилом и т.п. Например, В может быть 4-метилфенилом, 6-метил-2-тиенилом, 4-метил-2-тиенилом, 1-метил-3-пиррилом, 1-метил-3-пиразолилом, 5-метил-2-тиазолилом или 5-метил-1,2,4-тиадиазол-2-илом.
Подходящие алкильные группы или алкильные фрагменты групп, например, алкоксигруппа и т.п. во всех случаях включают метил, этил, пропил, бутил и т.п., в том числе все изомеры с прямой цепью и разветвленные изомеры, такие как изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.
Подходящие арильные группы, которые не содержат гетероатомы, включают, например, фенил и 1- и 2-нафтил.
Термин "циклоалкил", как используют в данном контексте, относится к циклическим структурам, содержащим или не содержащим алкильные заместители, так, например, "С4 циклоалкил" включает метилзамещенные группы циклопропила, а также группы циклобутила. Термин "циклоалкил", как используют в данном контексте, включает также насыщенные гетероциклические группы.
Подходящие галогеновые группы включают F, Cl, Br и/или I от одной до образования пергалоидного соединения (т.е. когда все атомы Н в группе замещены атомами галогена), что является возможным, когда алкильная группа замещена галогеном, смешанное замещение типами атомов галогенов также является возможным в данной структуре.
Изобретение относится также к соединениям формулы I, как таковым.
Данное изобретение направлено также на фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны компетентным специалистам в данной области и включают основные соли неорганических и органических кислот, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, 1-нафталинсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соли кислот неорганических оснований, такие как соли, содержащие катионы щелочных металлов (например, Li+, Na+ или K+), катионы щелочно-земельных металлов (например, Mg2+, Ca2+ или Ва2+), катион аммония, а также соли кислот или органических оснований, включая аммоний, замещенный алифатической или ароматической группой, и катионы четвертичного аммония, такие как катионы, появляющиеся при протонировании или пералкилировании триэтиламина, N,N-диэтиламина, N,N-дициклогексиламина, лизина, пиридина, N,N-диметиламинопиридина (DMAP), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена (DBU).
Ряд соединений формулы I содержит асимметричные атомы углерода и вследствие этого может существовать в рацемической и оптически активной формах. Способы разделения энантиомерных и диастереомерных смесей хорошо известны компетентным специалистам в области техники. Данное изобретение охватывает любую выделенную рацемическую или оптически активную форму соединений, описанных в Формуле I, которое обладает активностью ингибирования raf.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Основные способы получения
Соединения Формулы I могут быть получены с помощью известных химических реакций и процедур, где некоторые из исходных материалов имеются в продаже. Тем не менее, основные способы получения приведены ниже, чтобы помочь компетентному в данной области специалисту синтезировать данные соединения при том, что более детальные примеры приведены в Экспериментальном разделе ниже.
Замещенные анилины могут быть получены с использованием стандартных способов (см. монографии March, Успехи органической химии (Advanced Organic Chemistry), 3 изд., под ред. John Wiley, New York (1985); Larock, Всесторонние органические трансформации (Comprehensive Organic Transformations), VCH Publishers, New York, (1989)). Как показано в Синтезе I, ариламины обычно синтезируют восстановлением нитроарилов, используя в качестве катализатора металл, такой как Ni, Pd или Pt, и Н2 или агент, переносящий гидрид, такой как формиат, циклогексадиен или боргидрид (см. монографию Rylander, Способы гидрирования (Hydrogenation Methods), Academic Press, London, UK, (1985)). Нитроарилы можно также восстановить прямым способом с использованием источника сильного гидрида, такого как LiAlH4 (см. монографию Seyden-Penne Восстановление алюминий- и боргидридов в органическом синтезе (Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis), VCH Publishers, New York, (1991)) или используя металл с нулевой валентностью, такой как Fe, Sn или Са, часто в кислых средах. Имеется много способов синтеза нитроарилов (см. монографии March, Успехи органической химии (Advanced Organic Chemistry), 3 изд., под ред. John Wiley, New York, (1985); Larock, Всесторонние органические трансформации (Comprehensive Organic Transformations), VCH Publishers, New York, (1989)).
Figure 00000003
Синтез I
Восстановление нитроарилов до ариламинов
Нитроарилы обычно получают путем электрофильного нитрования ароматических соединений с использованием HNO3 или альтернативного источника NO2 -. Нитроарилы могут быть далее обработаны перед восстановлением. Так, в нитроарилах,
Figure 00000004
замещенных потенциальными уходящими (отщепляемыми) группами (например, F, Cl, Br и т.п.) могут проходить реакции замещения при обработке нуклеофильными соединениями, такими как тиолат (примеры приведены в Синтезе II) или феноксид. Нитроарилы могут также подвергнуться реакциям связывания типа реакции Ульмана (Ullman) (см. Синтез II).
Figure 00000005
Синтез II
Выбранное нуклеофильное замещение ароматического соединения с использованием нитроарилов
Нитроарилы могут также подвергаться опосредованным переходными металлами реакциям перекрестного связывания, например, нитроарильные электрофильные соединения, такие как бромиды, иодиды или трифталаты нитроарилов участвуют в опосредованных палладием реакциях перекрестного связывания с арильными нуклеофилами, такими как арилбороновые кислоты (реакции Suzuki, примеры которых приведены ниже), соединения арилов (реакции Stille) или арилцинка (реакция Negishi) с образованием биарила (5).
Figure 00000006
Либо нитроарилы, либо анилины могут быть превращены в соответствующий аринсульфонилхлорид (7) при обработке хлорсульфоновой кислотой. Реакция сульфонилхлорида с источником фторида, таким как KF приводит затем к образованию сульфонилфторида (8). Реакция сульфонилфторида 8 с триметилсилилтрифторметаном в присутствии источника фторида, такого как трис(диметиламино)сульфоний дифтортриметилсиликонат (TASF), приводит к образованию соответствующего трифторметилсульфона (9). Альтернативно сульфонилхлорид 7 можно восстановить до арентиола (10), например, с помощью цинковой амальгамы. Реакция тиола 10 с CHCLF2 в присутствии основания дает дифторметилмеркаптам (11), который может быть окислен до сульфона (12) любым из множества окислителей, включая CrO3-уксусный ангидрид (см. статью Sedova и соавт., Zh.Org. Khim., 6, 568, (1970)).
Figure 00000007
Синтез III
Выбранные способы синтеза фторированного арилсульфона
Как показано в Синтезе IV, образование асимметричной мочевины может включать реакцию арилизоцианата (14) с ариламином (13). Гетероарилизоцианат может быть синтезирован из гетероариламина путем обработки фосгеном или эквивалентом фосгена, таким как трихлорметилхлорформиат (дифосген), бис(трихлорметил)карбонат (трифосген) или N,N'-карбонилдиимидазол (CDI). Изоцианат может быть также получен из производного гетероциклической карбоновой кислоты, такого как сложный эфир, галогенид кислоты или ангидрид, с помощью перегруппировки Curtius-типа. Таким образом, после реакции производного кислоты 16 с источником азида следует перегруппировка, приводящая к образованию изоцианата. Соответствующая карбоновая кислота (17) может быть также подвергнута перегруппировкам Curtius-типа с использованием дифенилфосфорил азида (DPPA) или подобного реагента.
Figure 00000008
Синтез IV
Выбранные способы образования асимметричной мочевины
Наконец, с мочевинами могут быть проведены дальнейшие манипуляции с использованием способов, известных компетентным специалистам в данной области.
Изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединение Формулы I и физиологически приемлемый носитель.
Соединения могут применяться перорально, наружно, парентерально, путем ингаляции или в виде спрея или ректально в лекарственных формах препаратов. Термин "введение путем инъекции" включает внутривенную, внутримышечную, подкожную и парентеральную инъекции, а также применение способов инфузии. Одно или более соединений могут присутствовать в ассоциации с одним или более нетоксических фармацевтически приемлемых носителей и, если это желательно, других активных ингредиентов.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым подходящим способом, известным в области техники, которым получают фармацевтически композиции. Данные композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из разбавителей, подсластителей, вкусовых добавок, окрашивающих агентов и консервирующих агентов с целью получения приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются походящими для производства таблеток. Данные наполнители могут быть представлены, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; агентами, вызывающими грануляцию или дезинтеграцию, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой, и связующими агентами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты с помощью известных технологий с целью задержки дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечения задержанного действия в течения более длительного периода. Например, может быть использован такой задерживающий время материал, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Данные соединения могут быть также приготовлены в твердой форме с быстрым освобождением.
Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым наполнителем, например карбонатом кальция фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, пригодными для приготовления водных суспензий. Данные наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и камедь акации; диспергирующие или увлажняющие компоненты могут быть представлены природным фосфатидом, например лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтилен оксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот, и гекситола, такими как полиоксиэтиленсорбитол моноолеат или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот, ингидридами гекситола, например полиэтиленсорбитан моноолеатом. Водные суспензии могут также содержать один или более консервирующих агентов, например этил п-пропил р-гидроксибензоат, один или более окрашивающих агентов, одну или более вкусовых добавок и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
В диспергирующихся порошках и гранулах, подходящих для приготовления водной суспензии путем добавления воды, активный ингредиент представлен в смеси с диспергирующими или увлажняющими агентами и суспендирующими агентами, примеры которых уже приведены выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, вкусовые добавки и окрашивающие агенты.
Соединения могут также быть в форме неводных жидких препаратов, например масляных суспензий, которые можно приготовить суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загущающий компонент, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как приведенные выше, и вкусовые добавки могут быть добавлены для получения приятных на вкус пероральных препаратов. Данные композиции могут быть законсервированы добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут быть также в форме эмульсий масло в воде. Масляная фаза может быть представлена растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например жидким парафином, или их смесями. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть представлены природными камедями, например камедью акации или камедью трагаканта, природными фосфатидами, например соевым лецитином, и сложными эфирами или частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридом гекситола, например сорбитан моноолеатом, и продуктами конденсации данных частичных сложных эфиров, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеатом. Эмульсии могут также содержать подсластители и вкусовые добавки.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Данные препараты могут также содержать деэмульгатор, консервант и вкусовую добавку и окрашивающий агент.
Соединения могут также применяться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного вещества. Данные композиции можно приготовить путем смешивания лекарственного вещества с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и будет вследствие этого плавиться в прямой кишке с освобождением лекарственного вещества. Данные материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.
Для всех режимов применения, описанных в данном контексте для соединений формулы I, будет предпочтительным режим ежедневного перорального введения дозы от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Дневная доза для инъекционного введения, включая внутривенную, внутримышечную, подкожную и парентеральную инъекции и использование методик инфузии, будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим дневной ректальной дозировки будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим дневной наружной дозировки будет предпочтительно составлять от 0,1 до 200 мг, которые применяют от одного до четырех раз в день. Режим дневной ингаляционной дозировки будет предпочтительно составлять от 0,01 до 10 мг/кг общей массы тела.
Компетентные специалисты в данной области оценят, что определенный способ введения будет зависеть от множества факторов, все из которых рутинно предполагаются при введении терапевтических препаратов. Компетентными специалистами в данной области также будет оценено, что специфический уровень доз для данного пациента зависит от множества факторов, включая специфическую активность применяемого соединения, возраст, массу тела, состояние здоровья, пол, питание и способ введения, скорость выведения и т.п. Кроме того, компетентный специалист в данной области оценит, что оптимальный курс лечения, т.е. способ лечения и число доз соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в день, которые дают в течение определенного числа дней, может быть определено компетентными специалистами в данной области с использованием принятых тестов для оценки лечения.
Следует понимать, однако, что специфический уровень дозы для какого-либо определенного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность специфического применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, способ введения и скорость выведения, комбинацию лекарственных веществ и тяжесть состояния, пациента, проходящего лечение.
Полное описание всех заявок, патентов и публикаций, приведенных выше и ниже, включено в данном контексте в виде ссылки, включая предварительную заявку Serial No. 60/115877, поданную 13 января 1999 г. и непредварительную заявку Serial No. 09/257266, поданную 25 февраля 1999.
Соединения могут быть получены из известных соединений (или из исходных материалов, которые, в свою очередь, могут быть получены из известных соединений), например, посредством основных способов получения, представленных ниже. Активность данного соединения ингибировать киназу raf может быть оценена рутинными способами, например, в соответствии с процедурами, описанными ниже. Следующие примеры служат только для иллюстративных целей и не предназначены и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Все реакции проводят в стеклянной посуде, высушенной на огне или высушенной в печи под положительным давлением сухого аргона или сухого азота и перемешивают с помощью магнита, если не указано иначе. Чувствительные жидкости и растворы переносят с помощью шприца или канюли и вносят в реакционные сосуды через резиновую перегородку. Если не отмечено иначе, термин "концентрирование при пониженном давлении" относится к роторному испарителю Buchi, обеспечивающему приблизительно 15 мм Hg. Если не отмечено иначе, термин, "под высоким вакуумом" относится к вакууму 0,4-1,0 мм Hg.
Все температуры приведены без поправок в градусах Цельсия (С). Пока не указано иначе, все части и проценты даны по массе.
Реагенты и растворители коммерческого качества используют без дальнейшей очистки. N-циклогексил-N'-(метилполистирол)карбодиимид приобретают в фирме Calbiochem-Novabiochem Corp. 3-трет-бутиланилин, 5-трет-бутил-2-метоксианилин, 4-бром-3-(трифторметил)анилин, 4-хлор-3-(трифторметил)анилин, 2-метокси-5-(трифторметил)анилин, 4-трет-бутил-2-нитроанилин, 3-амино-2-нафтол, этил 4-изоцианатбензоат, N-ацетил-4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин и 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат приобретают и используют без дальнейшей очистки. Способы синтеза 3-амино-2-метоксихинолина (см. заявку Е. Cho и соавт. WO 98/00402; заявку A.Cordi и соавт. ЕР 542609; публикацию IBID Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129), 4-(3-карбамоилфенокси)-1-нитробензола (см. статьи К.Ikawa, Yakugaku Zasshi, 79, 760, (1959); Chem. Abstr., 53, 12761b, (1959)), 3-трет-бутилфенилизоцианата (см. работу O.Rohr и соавт. DE 2436108) и 2-метокси-5-(трифторметил)фенилизоцианата (см. работы К.Inukai и соавт. JP 42025067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 491, (1967)) описаны ранее.
Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят, используя предварительно покрытые силикагелем стеклянные пластинки 60А F-254 толщиной 250 мкм Whatman®. Визуализацию пластинок осуществляют одной из следующих методик: (а) освещение ультрафиолетом, (b) обработка парами иода, (с) погружение пластинки в 10% раствор фосфомолибденовой кислоты в этаноле с последующим нагреванием, (d) погружение пластинки в раствор сульфата серия с последующим нагреванием и/или (е) погружение пластинки в кислый раствор 2,4-динитрофенилгидразина в этаноле с последующим нагреванием. Колоночную хроматографию (флеш-хроматографию) проводят с использованием силикагеля ЕМ Science® с зернистостью 230-400.
Температуры плавления (т.пл.) определяют с использованием устройства для определения температуры плавления Thomas-Hoover или автоматизированного устройства для определения температуры плавления Mettler FP66 и дают без учета ошибки. Переход инфракрасного спектра Фурье (Fourier) получают, используя спектрофотометр Mattson 4020 Galaxy Series. Спектры протонного (1H) ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) измеряют с помощью спектрометра GN-Omega 300 (300 МГц) General Electric либо с использованием Me4Si ( 0,00), либо растворителя с остаточным протонированием (CHCl3 7,26; МеОН 3,30; ДМСО 2,49) в качестве стандарта. Углеродные (13C) ЯМР-спектры измеряют с помощью спектрометра GN-Omega 300 (75 МГц) General Electric с растворителем (CDCl3 77,0; MeOD-d3; 49,0; ДМСО-d6 39,5) в качестве стандарта. Масс-спектры низкого разрешения (MS) и масс-спектры высокого разрешения (HRMS) получают либо как масс-спектры с использованием электронного удара (EI), либо как масс-спектры с бомбардировкой быстрыми атомами (FAB). Масс-спектры с использованием электронного удара (EI-MS) получают с использованием масс-спектрометра Hewlett Packard 5989A, оснащенного десорбционным датчиком для измерения химической ионизации Vacumetrics для введения образцов. Источник ионов поддерживают при 250°С. Ионизацию электронным ударом проводят при энергии электрона 70 эВ и токе захвата 300 мкА. Масс-спектры с использованием жидкого цезиевого вторичного иона (FAB-MS), современный вариант бомбардировки быстрыми атомами, получают при использовании спектрометра Kratos Concept 1-H. Масс-спектры с использованием химической ионизации (CI-MS) получают, используя Hewlett Packard MS-Engine (5989A) с метаном или аммонием в качестве газов-реагентов (1·10-4 тор - 2,5·10-4 тор). Прямое введение десорбционного датчика для измерения химической ионизации (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) прыгает от 0 до 1,5 amps в течение 10 с и поддерживается на уровне 10 amps до тех пор, пока все следы образца не исчезнут (приблизительно 1-2 мин). Спектры сканируют от 50-800 amu при времени 2 с/скан. Получение масс-спектра с помощью ВЭЖХ - электроспрей (ВЭЖХ ES-MS) осуществляют с использованием прибора для ВЭЖХ Hewlett-Packard 1100, оснащенного четвертичным насосом, детектором с изменяющейся длиной волны, колонкой С-18 и захватывающим ион масс-спектрометром Finnigan LCQ и электроспрей-ионизацией. Спектры сканируют от 120-800 amu, используя различное ионное время, соответствующее числу ионов в источнике. Ион-селективные масс-спектры получают методом газовой хроматографии (GC-MS) с использованием газового хроматографа Hewlett Packard 5890, оборудованного метилсиликоновой колонкой НР-1 (покрытие 0,33 мМ coating; 25 м 0,2 мм) и масс-избирательным детектором Hewlett Packard 5971 (энергия ионизации 70 эВ). Элементный анализ проводят с помощью Robertson Microlit Labs, Madisoon NJ.
Для всех соединений показаны ЯМР-спектры, LRMS и либо данные элементного анализа, либо данные HRMS в соответствии с предполагаемыми структурами.
Список сокращений и акронимов
АсОН - уксусная кислота
anh - безводный
atm (атм) - атмосфера(ы)
ВОС - трет-бутоксикарбонил
CDI -1,1'-карбонилдиимидазол
conc - концентрированный
d - день (дни)
dec - разложение
DMAC - N,N-диметилацетамид
DT.пл.U - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон
ДМФ - N,N-диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
DPPA - дифенилфосфорил азид
EDCI - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
EtOAc - этилацетат
EtOH - этанол (100%)
Et2O - диэтиловый эфир
Et3N - триэтиламин
h (ч) - час(ы)
НОВТ - 1-гидроксибензотриазол
m-СРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота
МеОН - метанол
pet. Ether - петролейный эфир (интервал температуры кипения 30-60°С)
tmp.(темп.) - температура
ТГФ - тетрагидрофуран; TFA - трифторАсОН
Tf - трифторметансульфонил
HPLC - ВЭЖХ
А Основные способы синтеза замещенных анилинов
А1. Основные способы получения ариламинов путем образования простого эфира с последующим омылением до сложного эфира, перегруппировкой по Curtius и снятием защиты с карбамата.
Синтез 2-амино-3-метоксинафталина.
Figure 00000009
Стадия 1. Метил 3-метокси-2-нафтоат
Метил 3-гидрокси-2-нафтоат (10,1 г, 50,1 ммоль) в виде суспензии и K2СО3 (7,96 г, 57,6 ммоль) в ДМФ (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем обрабатывают иодометаном (3,43 мл, 55,1 ммоль). Смеси позволяют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывают водой (200 мл). Полученную смесь экстрагируют EtOAc (2мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (MgSO4), концентрируют при пониженном давлении (приблизительно 0,4 мм Hg в течение ночи) с образованием метил 3-метокси-2-нафтоат в виде янтарного масла (10,30 г): 1H-ЯМР-спектроскопия: (ДМСО-d6) 2,70 (s, 3Н), 2,85 (s, 3H), 7,38 (прибл. t, J=8,09 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (прибл. t, J=8,09 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,09 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Figure 00000010
Стадия 2. 3-метокси-2-нафтойная кислота
Раствор метил 3-метокси-2-нафтоата (6,28 г, 29,10 ммоль) и воду (10 мл) в МеОН (100 мл) при комнатной температуре обрабатывают 1 н. раствором NaOH (33,4 мл, 33,4 ммоль). Смесь нагревают при температуре перегонки, в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 10% раствором лимонной кислоты. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (2мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок с гексаном, затем промывают несколько раз гексаном с получением 3-метокси-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества (5,40 г, 92%): 1H-ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 3.88 (s, 3Н), 7,34-7,41 (m, 2Н), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).
Figure 00000011
Стадия 3. 2-(N-(карбобензилокси)амино-3-метоксинафталин
Раствор 3-метокси-2-нафтойной кислоты (3,36 г, 16,6 ммоль) и Et3N (2,59 мл, 18,6 ммоль) в безводном толуоле (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем обрабатывают раствором DPPA (5,12 г, 18,6 ммоль) в толуоле (10 мл) с использованием пипетки. Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры с помощью шприца добавляют бензиловый спирт (2,06 мл, 20 ммоль). Затем смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят реакцию 10% раствором лимонной кислоты экстрагируют EtOAc (2мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (14% EtOAc/86% гексана) с получением 2-(N-(карбобензилокси)амино-3-метоксинафталина в виде светло-желтого масла (5,1 г, 100%): 1H-ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 3,89 (s, 3Н), 5,17 (s, 2Н), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
Figure 00000012
Стадия 4. 2-Амино-3-метоксинафталин
2-(N-(карбобензилокси)амино-3-метоксинафталин в виде суспензии (5,0 г, 16,3 ммоль) и 10% Pd/C (0,5 г) в EtOAc (70 мл) выдерживают в атм. Hg (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь фильтруют через Celite® и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-амино-3-метоксинафталина в виде бледно-розового порошка (2,40 г, 85%): 1H-ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 3,86 (s, 3Н), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 1Н); EI-MS m/z 173 (M+).
A2. Синтез карбамиланилинов путем образования карбамилпиридина с последующим нуклеофильным связыванием с ариламином.
Синтез 4-(2-N-метилкарбамил-4-пиридилокси)анилина
Figure 00000013
Стадия 1a. Синтез 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамида с помощью реакции Menisci
Предостережение: это очень опасная, потенциально взрывчатая реакция. К перемешиваемому раствору 4-хлорпиридина (10,0 г) в N-метилформамиде (250 мл) при комнатной температуре добавляют концентрированную H2SO4 (3,55 мл) для получения экзотермического раствора. К данной смеси добавляют H2O2 (30 мас.% в H2O, 17 мл) с последующим добавлением FeSO4·Н2О (0,56 г) для получения другого экзотермического раствора. Полученную смесь перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 1 ч, затем медленно нагревают в течение 4 ч до 45°С. При появлении пузырьков по краям реакцию нагревают при 60°С в течение 16 ч. Полученный непрозрачный коричневый раствор разбавляют Н2О (700 мл), а затем 10% раствором NaOH (250 мл). Полученную смесь экстрагируют EtOAc (3 мл). Органические фазы раздельно промывают насыщенным раствором NaCl (3 мл), затем их объединяют, сушат (MgSO4) и фильтруют через слой силикагеля с помощью EtOAc. Полученное коричневое масло очищают с помощью колоночной хроматографии (градиент от 50% EtOAc/50% гексана до 80% EtOAc/20% гексана). Полученное желтое масло кристаллизуют при 0°С в течение 72 ч с получением 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид (0,61 г, 5,3%): ТСХ (50% EtOAc/50% гексана) Rf 0,50; 1H ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 3,04 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 7,43 (dd, J=5,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,96 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (d, J=5,1 Гц, 1 H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Figure 00000014
Стадия 1b. Синтез 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорида, соли HI через пиколиновую кислоту
Безводный ДМФ (6,0 мл) медленно добавляют к SOCl2 (180 мл) при температуре между 40 и 50°С. Раствор перемешивают в данном интервале температур в течение 10 мин, затем добавляют пиколиновую кислоту (60,0 г, 487 ммоль) по частям в течение 30 мин. Полученный раствор нагревают при 72°С (сильное выделение SO2) в течение 16 ч для получения желтого твердого осадка. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, разводят толуолом (500 мл) и концентрируют до 200 мл. Процесс добавления толуола/концентрирования повторяют дважды. Полученный практически сухой остаток фильтруют, твердые вещества промывают толуолом (2 мл) и сушат под высоким вакуумом в течение 4 ч для получения 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорида, соли HCl, в виде желто-оранжевого твердого вещества (92,0 г, 89%).
Figure 00000015
Стадия 2. Синтез метил 4-хлорпиридин-2-карбоксилата в виде соли HCl
Безводный ДМФ (10,0 мл) медленно добавляют к SOCl2 (300 мл) при 40-48°С. Раствор перемешивают в данном интервале температур в течение 10 мин, затем добавляют пиколиновую кислоту (100 г, 812 ммоль) в течение 30 мин. Полученный раствор нагревают при 72°С (сильное выделение SO2) в течение 16 ч для получения желтого твердого вещества. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, разводят толуолом (500 мл) и концентрируют до 200 мл. Процесс добавления толуола/концентрирования повторяют дважды. Полученный практически сухой остаток фильтруют, твердые вещества промывают толуолом (50 мл) и сушат под высоким вакуумом в течение 4 ч для получения 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорида, соли HCl, в виде белого твердого вещества (27,2 г, 16%). Данный материал удаляют.
Фильтрат красного цвета добавляют к МеОН (200 мл) со скоростью, которая поддерживает внутреннюю температуру смеси 55С. Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, охлаждают до 5°С и обрабатывают Et2O (200 мл) путем внесения по каплям. Полученные твердые вещества фильтруют, промывают Et2O (200 мл) и сушат при пониженном давлении при 35°С для получения соли HCl метил 4-хлорпиридин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (110 г, 65%): температура плавления 108-112°С; 1H-ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 3,88 (s, 3H), 7,82 (dd, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=2,2 Гц, 1Н); 8,68 (d, J=5,5 Гц, 1H); 10,68 (brs, 1Н); ВЭЖХ ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
Figure 00000016
Стадия 3а. Синтез 4-хлор-N-метил-2-пиридинсарбоксамида из метил 4-хлорпиридин-2-карбоксилата
Суспензию метил 4-хлорпиридин-2-карбоксилата соли HCl (89,0 г, 428 ммоль) в МеОН (75 мл) при 0°С обрабатывают 2,0 М раствором метиламина в ТГФ (тетрагидрофуране) (1 л) со скоростью, которая поддерживает внутреннюю температуру смеси ниже 5°С. Полученную смесь выдерживают при 3°С в течение 5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученные твердые вещества суспендируют в EtOAc (1 л) и фильтруют. Фильтрат промывают насыщенным раствором NaCl (500 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамида в виде светло-желтых кристаллов (71,2 г, 97%): температура плавления 41-43°С; 1H-ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J=5,1, 2,2 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=2,2, 1Н), 8,61 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,85 (brd, 1Н); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Figure 00000016
Стадия 3b. Синтез 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамида из 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорида
4-Хлорпиридин-2-карбонил хлорид, соль HCl (7,0 г, 32,95 ммоль) добавляют по частям к смеси 2,0 М раствора метиламин в ТГФ (100 мл) и МеОН (20 мл) при 0°С. Полученную смесь выдерживают при 3°С в течение 4 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученные практически сухие твердые вещества суспендируют в EtOAc (100 мл) и фильтруют. Фильтрат промывают насыщенным раствором NaCl (2 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид в виде желтого кристаллического твердого вещества (4,95 г, 88%): температура плавления 37-40°С.
Figure 00000017
Стадия 4. Синтез 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина
Раствор 4-аминофенола (9,60 г, 88,0 ммоль) в безводном ДМФ (150 мл) обрабатывают трет-бутоксидом калия (10,29 г, 91,7 ммоль), красновато-коричневую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Содержимое обрабатывают 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом (15,0 г, 87,9 ммоль) и K2СО3 (6,50 г, 47,0 ммоль), а затем нагревают при 80°С в течение 8 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между EtOAc (500 мл) и насыщенным раствором NaCl (500 мл). Водную фазу снова экстрагируют EtOAc (300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (4 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученные сухие вещества сушат при пониженном давлении при 35°С в течение 3 ч для получения 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина в виде светло-коричневого твердого вещества (17,9 г, 84%); 1H-ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,77 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB' квартет, J=8,4 Гц, 4Н), 7,06 (dd, J=5,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=2,5 Гц, 1 H), 8,44 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,73 (br d, 1H); ВЭЖХ ES-MS m/z 244 ((M+H)+).
A3. Общий способ синтеза анилинов путем нуклеофильного присоединения ароматической группы с последующим восстановлением нитроарена
Синтез 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-диона
Figure 00000018
Стадия 1. Синтез 5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона
К смеси карбоната аммония (5,28 г, 54,9 ммоль) в конц. АсОН (25 мл) медленно добавляют 4-гидроксифталевую кислоту (5,0 г, 27,45 ммоль). Полученную смесь нагревают при 120°С в течение 45 мин, затем прозрачную ярко-желтую смесь нагревают при 160°С в течение 2 ч. Полученную смесь выдерживают при 160°С и концентрируют до приблизительно 15 мл, затем охлаждают до комнатной температуры и подводят до рН 10 с помощью 1 н. раствора NaOH. Данную смесь охлаждают до 0°С и медленно подкисляют до рН 5, используя 1 н. раствор HCl. Полученный осадок собирают путем фильтрации и сушат при пониженном давлении с получением 5-гидроксиизоиндолин-1,3-дион в виде бледно-желтого порошка в качестве продукта (3,24 г, 72%); 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,3 Гц, 1Н).
Figure 00000019
Стадия 2. Синтез 5-(4-нитрофенокси)изоиндолин-1,3-диона
К перемешиваемой пасте NaH (1,1 г, 44,9 ммоль) в ДМФ (40 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор 5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (3,2 г, 19,6 ммоль) в ДМФ (40 мл). Смеси ярко-желтого цвета позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, затем с помощью шприца в 3-4 порциях добавляют 1-фтор-4-нитробензол (2,67 г, 18,7 ммоль). Полученную смесь нагревают при 70°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры, и медленно разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют EtOAc (2 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 5-(4-нитрофенокси)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого твердого вещества (3,3 г, 62%); при ТСХ (30% EtOAc/70% гексан) получают Rf 0,28; 1H ЯМР-спектрометрия (ДМСО-d6) 7,32 (d, J=12 Гц, 2Н), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,89(d, J=7,8 Гц, 1H), 8,29 (d, J=9 Гц, 2H), 11,43 (br s, 1H); CI-MS m/z 285 ((M+H)+), 100%).
Figure 00000020
Стадия 3. Синтез 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-диона
Раствор 5-(4-нитрофенокси)изоиндолин-1,3-диона (0,6 г, 2,11 ммоль) в конц. АсОН (12 мл) и воде (0,1 мл) перемешивают под током аргона при медленном добавлении порошка железа (0,59 г, 55,9 ммоль). Данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют EtOAc (3 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-диона в виде коричневатого твердого вещества (0,4 г, 75%): при ТСХ (50% EtOAc/50% гексан) получают Rf 0,27; 1H ЯМР-спектрометрия (ДМСО-d6) 5,14 (brs, 2H), 6,62 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,23 (dd, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (s, 1Н); ВЭЖХ ES-MS m/z 255 ((M+H)+) 100%).
А4. Общий способ синтеза пирролиланилинов.
Синтез 5-трет-бутил-2-(2,5-диметилпирролил)анилина
Figure 00000021
Стадия 1. Синтез 1-(4-трет-бутил-2-нитрофенил)-2,5-диметилпиррола
К перемешиваемому раствору 2-нитро-4-трет-бутиланилина (0,5 г, 2,57 ммоль) в циклогексане (10 мл) добавляют АсОН (0,1 мл) и ацетонилацетон (0,299 г, 2,63 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 72 ч с азеотропным удалением летучих веществ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют СН2Cl2 (10 мл) и последовательно промывают раствором 1 н. HCl (15 мл), раствором 1 н. NaOH (15 мл) и насыщенным раствором NaCl (15 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученные оранжево-коричневые твердые вещества очищают с помощью колоночной хроматографии (60 г SiO2; градиент от 6% EtOAc/94% гексана до 25% EtOAc/75% гексана) с получением 1-(4-трет-бутил-2-нитрофенил)-2,5-диметилпиррол в виде оранжево-желтого твердого вещества (0,34 г, 49%): при ТСХ (15% EtOAc/85% гексан) получают Rf 0,67; 1H ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Гц, 1Н); данные CI-MS m/z 273 ((М+Н)+) 50%).
Figure 00000022
Стадия 2. Синтез 5-трет-бутил-2-(2,5-диметилпирролил)анилина
1-(4-трет-бутил-2-нитрофенил)-2,5-диметилпиррол в виде суспензии (0311 г, 1,25 ммоль), 10% Pd/C (0,056 г) и EtOAc (50 мл) в атмосфере Н2 (баллон) перемешивают в течение 72 ч, затем фильтруют через слой Celite®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 5-трет-бутил-2-(2,5-диметилпирролил)анилин в виде желтоватого твердого вещества (0,30 г, 99%): при ТСХ (10% EtOAc/90% гексан) получают Rf 0,43; 1H ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 1,28 (s, 9H), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (br s, 2H), 6,73-6,96 (m, 3H), 7,28 (br s, 1H).
А5. Общий способ синтеза анилинов из анилинов путем нуклеофильного замещения в ароматическом ядре.
Синтез 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-метиланилина соли HCl
Figure 00000023
Раствор 4-амино-3-метилфенола (5,45 г, 44,25 ммоль) в сухом диметилацетамиде (75 мл) обрабатывают трет-бутоксидом калия (10,86 г, 96,77 ммоль) и черную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока содержимое колбы не достигнет комнатной температуры. Затем содержимое обрабатывают 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом (Способ А2, Стадия 3b; 7,52 г, 44,2 ммоль) и нагревают при 110°С в течение 8 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разводят водой (75 мл). Органический слой экстрагируют EtOAc (5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное черное масло обрабатывают Et2O (50 мл) и подвергают воздействию ультразвука. Затем раствор обрабатывают HCl (1 М в Et2O; 100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Полученное темно-розовое твердое вещество (7,04 г, 24,1 ммоль) удаляют из раствора путем фильтрации и хранят в анаэробных условиях при 0°С до использования: 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,41 (s, 3Н), 2,78 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 4,93 (br s, 2H), 7,19 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=5,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,55 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 8,99 (q, J=4,8 Гц, 1Н).
А6. Общий способ синтеза анилинов из гидроксианилинов с помощью N-защиты нуклеофильного замещения в ароматическом ядре и снятия защиты.
Синтез 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилина
Figure 00000024
Стадия 1: Синтез 3-Хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенола
Железо (3,24 г, 58,00 ммоль) добавляют к перемешиваемому TFA (200 мл). К данной суспензии добавляют 2-хлор-4-нитрофенол (10,0 г, 58,0 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (20 мл). Данную серую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней. Железо отфильтровывают из раствора и оставшийся материал концентрируют при пониженном давлении. Полученное серое твердое вещество растворяют в воде (20 мл). К полученному желтому раствору добавляют насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл). Твердое вещество, которое осаждают из раствора, удаляют. Фильтрат медленно гасят раствором бикарбоната натрия до того, как продукт видимо не выделяется из раствора (определяют, используя рабочую мини-колбу). Немного мутный желтый раствор экстрагируют EtOAc (3 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (125 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) показывает соотношение 1:1 исходного материала, содержащего нитрофенол, и предусмотренного продукта 3-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенола. Сырец используют в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000025
Стадия 2: Синтез 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлорфенил (2,2,2-трифтор)ацетамида
Раствор неочищенного 3-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенола (5,62 г, 23,46 ммоль) в сухом диметилацетамиде (50 мл) обрабатывают трет-бутоксидом калия (5,16 г, 45,98 ммоль) и коричневато-черную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока колба не охладится до комнатной температуры. Полученную смесь обрабатывают 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом (Способ А2, Стадия 3b; 1,99 г, 11,7 ммоль) и нагревают при 100°С под аргоном в течение 4 дней. Черную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в холодную воду (100 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3 мл) и объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении. Остаточное коричневое масло очищают с помощью колоночной хроматографии (градиент от 20% EtOAc/петролейный эфир до 40% EtOAc/петролейный эфир) с получением 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлорфенил(2,2,2-трифтор)ацет амид в виде желтого твердого вещества (8,59 г, 23,0 ммоль).
Figure 00000026
Стадия 3. Синтез 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилина
Раствор неочищенного 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлорфенил(2,2,2-трифтор)ацетамида (8,59 г, 23,0 ммоль) в сухом 4-диоксане (20 мл) обрабатывают 1 н. раствором NaOH (20 мл). Данному коричневому раствору дают перемешиваться в течение 8 ч. К данному раствору добавляют EtOAc (40 мл). Зеленый органический слой экстрагируют EtOAc (3 мл) и растворитель концентрируют с получением 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилин в виде зеленого масла, которое отверждают путем выстаивания (2,86 г, 10,30 ммоль): 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,77 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=5,5, 2,6, Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 8,46 (d, 7-5,5 Гц, 1Н), 8,75 (q, J=4,8, 1Н).
A7. Общий способ снятия защиты с ацилированного анилина.
Синтез 4-Хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилина
Figure 00000027
Суспензию 3-хлор-6-(N-ацетил)-4-(трифторметил)анизола (4,00 г, 14,95 ммоль) в 6 М растворе HCl (24 мл) нагревают до температуры перегонки в течение 1 ч. Полученному раствору дают охладиться до комнатной температуры, за данное время он немного отверждается. Полученную смесь разбавляют водой (20 мл), затем обрабатывают смесью твердого NaOH и насыщенного раствора NaHCO3 до тех пор, пока раствор не станет основным. Органический слой экстрагируют CH2Cl2 (3 мл). Объединенные органические вещества сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин в виде коричневого масла (3,20 г, 14,2 ммоль); 1H ЯМР-спектрометрия (ДМСО-d6) 3,84 (s, 3Н), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
А8. Общий способ синтеза ω-алкокси-ω-карбоксифениланилинов.
Синтез 4-(3-(N-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилина.
Figure 00000028
Стадия 1. 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1-нитробензол:
К раствору 4-(3-карбокси-4-гидроксифенокси)-1-нитробензола (полученного из 2,5-дигидроксибензойной кислоты способом, аналогичным описанному в Способе А13, Стадии 1, 12 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляют К2СО3 (5 г) и диметилсульфат (3,5 мл). Полученную смесь нагревают при температуре перегонки в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Celite®. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, адсорбируют на SiO2 и очищают с помощью колоночной хроматографии (50% EtOAc/50% гексан) с получением 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1-нитробензол в виде желтого порошка (3 г): температура плавления 115-118°С.
Figure 00000029
Стадия 2. 4-(3-Карбокси-4-метоксифенокси)-1-нитробензол:
Смесь 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1-нитробензола (1,2 г), КОН (0,33 г) и воды (5 мл) в МеОН (45 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревают при температуре перегонки в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (50 мл) и водную смесь подкисляют 1 н. раствором HCl. Полученную смесь экстрагируют EtOAc (50 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1-нитробензол (1,04 г).
Figure 00000030
Стадия 3. 4-(3-(М-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)-1-нитробензол:
К раствору 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1-нитробензола (0,50 г, 1,75 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) добавляют SOCl2 (0,64 мл, 8,77 ммоль) по частям. Полученный раствор нагревают до температуры перегонки в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество желтого цвета растворяют в CH2Cl2 (3 мл), затем полученный раствор обрабатывают раствором метиламина (2,0 М в ТГФ, 3,5 мл, 7,02 ммоль) по частям (Предостережение: происходит выделение газа) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь обрабатывают 1 н. раствором NaOH, затем экстрагируют CH2Cl2 (25 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-(3-(N-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)-1-нитробензол в виде твердого вещества желтого цвета (0,50 г, 95%).
Figure 00000031
Стадия 4. 4-(3-(N-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилин:
Суспензию 4-(3-(N-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)-1-нитробензола (0,78 г, 2,60 ммоль) и 10% Pd/C (0,20 г) в EtOH (55 мл) перемешивают в 1 атм Н2 (баллон) в течение 2,5 дней, затем фильтруют через слой Celite®. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении с образованием 4-(3-(N-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилина в виде белого твердого вещества (0,68 г, 96%): при ТСХ (0,1% Et3N/99,9% EtOAc) получают Rf 0,36.
A9. Общий способ получения ω-алкилфталимидсодержащих анилинов.
Синтез 5-(4-аминофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-диона
Figure 00000032
Стадия 1. Синтез 5-(4-нитрофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-диона:
Суспензию 5-(4-нитрофенокси)изоиндолин-1,3-диона (см. A3, Стадия 2; 1,0 г, 3,52 ммоль) и NaH (0,13 г, 5,27 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывают метилиодидом (0,3 мл, 4,57 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, в течение ночи, затем охлаждают и обрабатывают водой (10 мл). Полученные сухие вещества собирают и сушат при пониженном давлении с получением 5-(4-нитрофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-дион в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (0,87 г, 83%): при ТСХ (35% EtOAc/65% гексана) получают Rf 0,61.
Figure 00000033
Стадия 2. Синтез 5-(4-аминофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-диона:
Суспензию нитрофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-диона (0,87 г, 2,78 ммоль) и 10% Pd/C (0,10 г) в МеОН перемешивают под 1 атм Н2 (баллон) в течение ночи. Полученную смесь фильтруют через слой Celite® и концентрируют при пониженном давлении. Полученные твердые вещества желтого цвета растворяют в EtOAc (3 мл) и фильтруют через слой SiO2 (60% EtOAc/40% гексана) с получением 5-(4-аминофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-дион в виде твердого вещества желтого цвета (0,67 г, 86%): при ТСХ (40% EtOAc/60% гексана) получают Rf 0,27.
А10. Общий способ синтеза ω-карбамоилариланилинов посредством реакции предшественников ω-алкоксикарбониларила с аминами.
Синтез 4-(2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридилокси)анилина
Figure 00000034
Стадия 1. Синтез 4-хлор-2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридина
К раствору метил 4-хлорпиридин-2-карбоксилата соли HCl (см. Способ А2, Стадия 2; 1,01 г, 4,86 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляют 4-(2-аминоэтил)морфолин (2,55 мл, 19,4 ммоль) и полученный раствор нагревают при температуре перегонки в течение 20 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой (50 мл). Полученную смесь экстрагируют EtOAc (50 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-хлор-2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридин в виде желтого масла (1,25 г, 95%): при ТСХ (10% МеОН/90% EtOAc) получают Rf 0,50.
Figure 00000035
Стадия 2. Синтез 4-(2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридилокси)анилина
Раствор 4-аминофенола (0,49 г, 4,52 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,53 г, 4,75 моль) в ДМФ (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем последовательно обрабатывают 4-хлор-2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридином (1,22 г, 4,52 ммоль) и K2СО3 (0,31 г, 2,26 ммоль). Полученную смесь нагревают при 75С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и разделяют между EtOAc (25 мл) и насыщенным раствором NaCl (25 мл). Водный слой вторично экстрагируют EtOAc (25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (3 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Полученные твердые вещества коричневого цвета очищают с помощью колоночной хроматографии (58 г; градиент от 100% EtOAc до 25% МеОН/75% EtOAc) с получением 4-(2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридилокси)анилин (1,0 г, 65%): при ТСХ (10% МеОН/90% EtOAc) получают Rf 0,32.
А11. Общий способ восстановления нитроаренов до ариламинов.
Синтез 4-(3-карбоксифенокси)анилина.
Figure 00000036
Суспензию 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензола (5,38 г, 20,7 ммоль) и 10% Pd/C (0,50 г) в МеОН (120 мл) перемешивают в атмосфере H2 (баллон) в течение 2 дней. Полученную смесь фильтруют через слой Celite®, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 4-(3-карбоксифенокси)анилин в виде твердого вещества коричневого цвета (2,26 г, 48%): при ТСХ (10% МеОН/90% CH2Cl2) получают Rf 0,44 (нанесение вещества в виде штриха).
А12. Общий способ синтеза изоиндолинонсодержащих анилинов.
Синтез 4-(1-оксоизоиндолин-5-илокси)анилина.
Figure 00000037
Стадия 1. Синтез 5-гидроксиизоиндолин-1-она
К раствору 5-гидроксифталимида (19,8 г, 121 ммоль) в АсОН (500 мл) медленно добавляют цинковую пыль (47,6 г, 729 ммоль) по частям, затем смесь нагревают при температуре перегонки в течение 40 мин, фильтруют в горячем виде и концентрируют при пониженном давлении. Реакцию повторяют в том же объеме, объединенный маслянистый остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (1,1 кг SiO2; градиент от 60% EtOAc/40% гексана до 25% МеОН/75% EtOAc) с получением 5-гидроксиизоиндолин-1-он (3,77 г): при ТСХ (100% EtOAc) получают Rf 0,17; ВЭЖХ ES-MS m/z 150((M+H)+).
Figure 00000038
Стадия 2. Синтез 4-(1-изоиндолинон-5-илокси)-1-нитробензол
К суспензии NaH (0,39 г, 16,1 ммоль) в ДМФ при 0°С добавляют 5-гидроксиизоиндолин-1-он (2,0 г, 13,4 ммоль) по частям. Полученной суспензии дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 45 мин, потом добавляют 4-фтор-1-нитробензол и затем смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают водой, добавляя ее по каплям до тех пор, пока на образуется осадок. Полученное сухое вещество собирают, что дает 4-(1-изоиндолинон-5-илокси)-1-нитробензол в виде твердого вещества темно-желтого цвета (3,23 г, 89%); при ТСХ (100% EtOAc) получают Rf 0,35.
Figure 00000039
Стадия 3. Синтез 4-(1-охоизоиндолин-5-илокси)анилина
Суспензию 4-(1-изоиндолинон-5-илокси)-1 -нитробензола (2,12 г, 7,8 ммоль) и 10% Pd/C (0,20 г) в EtOH (50 мл) перемешивают в атмосфере H2 (баллон) в течение 4 ч, затем фильтруют через слой Celite®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении получая 4-(1-охоизоиндолин-5-илокси)анилин в виде твердого вещества темно-желтого цвета: при ТСХ (100% EtOAc) получают Rf 0,15.
А13. Общий способ синтеза ω-карбамоиланилинов через EDCI-опосредованное получение амида с последующим восстановлением нитроарена
Синтез 4-(3-N-метилкарбамоилфенокси)анилина.
Figure 00000040
Стадия 1. Синтез 4-(3-этоксикарбонилфенокси)-1-нитробензола
Смесь 4-фтор-1-нитробензола (16 мл, 150 ммоль), этил 3-гидроксибензоата (25 г, 150 ммоль) и K2СО3 (41 г, 300 ммоль) в ДМФ (125 мл) нагревают при температуре перегонки в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой (250 мл). Полученную смесь экстрагируют EtOAc (3 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывают водой (3 мл) и насыщенным раствором NaCl (2 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (10% EtOAc/90% гексана) с получением 4-(3-этоксикарбонилфенокси)-1-нитробензол в виде масла (38 г).
Figure 00000041
Стадия 2. Синтез 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензола
К интенсивно перемешиваемой смеси 4-(3-этоксикарбонилфенокси)-1-нитробензола (5,14 г, 17,9 ммоль) в растворе 3:1 ТГФ/воды (75 мл) добавляют раствор LiOH·H2O (1,50 г, 35,8 ммоль) в воде (36 мл). Полученную смесь нагревают при 50°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и подводят до рН 2 1 М раствором HCl. Полученные твердые вещества ярко-желтого цвета удаляют фильтрацией и промывают гексаном, давая 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензол (4,40 г, 95%).
Figure 00000042
Стадия 3. Синтез 4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)-1-нитробензола
Смесь 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензола (3,72 г, 14,4 ммоль), EDCI (3,63 г, 18,6 ммоль), N-метилморфолина (1,6 мл, 14,5 ммоль) и метиламина (2,0 М в ТГФ; 8 мл, 16 ммоль) в CH2Cl2 (45 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (50 мл) и полученную смесь экстрагируют 1 М раствором HCl (50 мл). Водный слой вторично экстрагируют EtOAc (2 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)-1-нитробензол в виде масла (1,89 г).
Figure 00000043
Стадия 4. Синтез 4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)анилина
Суспензию 4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)-1-нитробензола (1,89 г, 6,95 ммоль) и 5% Pd/C (0,24 г) в EtOAc (20 мл) перемешивают в атмосфере H2 (баллон) в течение ночи. Полученную смесь фильтруют через слой Celite® и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (5% МеОН/95% CH2Cl2). Полученное масло отверждают под вакуумом в течение ночи, что дает 4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)анилин в виде твердого вещества желтого цвета (0,95 г, 56%).
А14. Общий способ синтеза ω-карбамоиланилинов через EDCI-опосредованное образование амида с последующим восстановлением нитроарена.
Синтез 4-3-(5-метилкарбамоил)пиридилокси)анилина
Figure 00000044
Стадия 1. Синтез 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нитробензола
К суспензии NaH (0,63 г, 26,1 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют раствор метил 5-гидроксиникотината (2,0 г, 13,1 ммоль) в ДМФ (10 мл). Полученную смесь добавляют к раствору 4-фторнитробензола (1,4 мл, 13,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) и полученную смесь нагревают при 70°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают МеОН (5 мл), а затем водой (50 мл). Полученную смесь экстрагируют EtOAc (100 мл). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (30% EtOAc/70% гексана) с получением 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нитробензол (0,60 г).
Figure 00000045
Стадия 2. Синтез 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилина
Суспензию 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нитробензола (0,60 г, 2,20 ммоль) и 10% Pd/C в МеОН/EtOAc перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение 72 ч. Полученную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (градиент от 10% EtOAc/90% гексана до 30% EtOAc/70% гексана до 50% EtOAc/50% гексана) с получением 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин (0,28 г, 60%); 1H ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 3,92 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (, 1Н), 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
A15. Синтез анилина через электрофильное нитрование с последующим восстановлением.
Синтез 4-(3-метилсульфамоилфенокси)анилина.
Figure 00000046
Стадия 1. Синтез N-метил-3-бромбензолсульфонамида
К раствору 3-бромбензолсульфонилхлорида (2,5 г, 11,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С добавляют метиламин (2,0 М в ТГФ; 28 мл, 56 ммоль). Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разделяют между EtOAc (25 мл) и 1 М раствором HCl (25 мл). Водную фазу вторично экстрагируют EtOAc (2 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывают водой (2 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением N-метил-3-бромбензолсульфонамида в виде твердого вещества белого цвета (2,8 г, 99%).
Figure 00000047
Стадия 2. Синтез 4-(3-(N-метилсульфамоил)фенилокси)бензола
К суспензии фенола (1,9 г, 20 ммоль), K2СО3 (6,0 г, 40 ммоль) и CuI (4 г, 20 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавляют N-метил-3-бромбензолсульфонамид (2,5 г, 10 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре перегонки в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, и разделяют между EtOAc (50 мл) и 1 н. раствором HCl (50 мл). Водный слой вторично экстрагируют EtOAc (2 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывают водой (2 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток в виде масла очищают с помощью колоночной хроматографии (30% EtOAc/70% гексана), что дает 4-(3-(N-метилсульфамоил)фенилокси)бензол (0,30 г).
Figure 00000048
Стадия 3. Синтез 4-(3-(N-метилсульфамоил)фенилокси)-1-нитробензола
К раствору 4-(3-(N-метилсульфамоил)фенилокси)бензола (0,30 г, 1,14 ммоль) в TFA (6 мл) при -10°С добавляют NaNO3 (0,097 г, 1,14 ммоль) по частям в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивают при -10°С в течение 1 ч, затем дают нагреться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу последовательно промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором NaCl (10 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-(3-(N-метилсульфамоил)фенилокси)-1-нитробензол (0,20 г). Данный материал переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Figure 00000049
Стадия 4. Синтез 4-(3-(N-метилсульфамоил)фенилокси)анилина
Суспензию 4-(3-(N-метилсульфамоил)фенилокси)-1-нитробензола (0,30 г) и 10% Pd/C (0,030 г) в EtOAc (20 мл) перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение ночи. Полученную смесь фильтруют через слой Celite®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (30% EtOAc/70% гексана) с получением 4-(3-(N-метилсульфамоил)фенилокси)анилин (0,070 г).
А16. Модификация -кетонов.
Синтез 4-(4-(1-(N-метокси)иминоэтил)феноксианилина соли HCl
Figure 00000050
К суспензии 4-(4-ацетилфенокси)анилина соли HCl (получают способом, аналогичным Способу А13, стадия 4; 1,0 г, 3,89 ммоль) в смеси EtOH (10 мл) и пиридина (1,0 мл) добавляют O-метилгидроксиламин соль HCl (0,65 г, 7,78 ммоль, 2.0 экв.). Полученный раствор нагревают при температуре перегонки в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученные сухие вещества растирают в порошок с водой (10 мл) и промывают водой с получением 4-(4-(1-(N-метокси)иминоэтил)феноксианилин соль HCl в виде твердого вещества желтого цвета (0,85 г): при ТСХ (50% EtOAc/50% петролейный эфир) получают Rf 0,78; 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 3,90 (s, 3Н), 5,70 (s, 3Н); ВЭЖХ-MS m/z 257 ((M+H)+).
А17. Синтез N-(-силилоксиалкил)амидов.
Синтез 4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этилкарбамоил)пиридилоксианилина.
Figure 00000051
Стадия 1. 4-Хлор-N-(2-триизопропилсилилокси)этилпиридин-2-карбоксамид
К раствору 4-хлор-N-(2-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамида (получают способом, аналогичным способу А2, Стадия 3b; 1,5 г, 7,4 ммоль) в безводном ДМФ (7 мл) добавляют триизопропилсилилхлорид (1,59 г, 8,2 ммоль, 1,1 экв.) и имидазол (1,12 г, 16,4 ммоль, 2,2 экв.). Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-хлор-2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этил)пиридинкарбоксамид в виде оранжевого масла (2,32 г, 88%). Данный материал используют в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000052
Стадия 2. 4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этилкарбамоил)пиридилоксианилин
К раствору 4-гидроксианилина (0,70 г, 6,0 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) добавляют трет-бутоксид калия (0,67 г, 6,0 ммоль, 1,0 экв.) за один прием, вызывая экзотермическую реакцию. Когда данную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 4-хлор-2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этил)пиридинкарбоксамида (2,32 г, 6 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (4 мл), а затем K2СО3 (0,42 г, 3,0 ммоль, 0,50 экв.). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Затем добавляют дополнительную порцию трет-бутоксида калия (0,34 г, 3 ммоль, 0,5 экв.) и перемешивают смесь при 80°С дополнительно в течение 4 ч. Смесь охлаждают до 0°С в бане со льдом и водой, затем медленно по каплям добавляют воду (приблизительно 1 мл). Органический слой экстрагируют EtOAc (3 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 30% EtOAc/ 70% петролейный эфир) с получением 4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этилкарбамоил)пиридилоксианилин в виде прозрачного светло-коричневого масла (0,99 г, 38%).
А18. Синтез сложных эфиров 2-пиридинкарбоксилата путем окисления 2-метилпиридинов.
Синтез 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)анилина.
Figure 00000053
Стадия 1. 4-(5-(2-метил)пиридилокси-1-нитробензола.
Смесь 5-гидрокси-2-метилпиридина (10,0 г, 91,6 ммоль), 1-фтор-4-нитробензола (9,8 мл, 91,6 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (25 г, 183 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФ (100 мл) нагревают при температуре перегонки в течение ночи. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водой (200 мл) и экстрагируют EtOAc (3 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (2 мл) и насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-(5-(2-метил)пиридилокси)-1-нитробензол в виде коричневого твердого вещества (12,3 г).
Figure 00000054
Стадия 2. Синтез 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нитробензола.
Смесь 4-(5-(2-метил)пиридилокси)-1-нитробензола (1,70 г, 7,39 ммоль) и диоксида селена (2,50 г, 22,2 ммоль, 3,0 экв.) в пиридине (20 мл) нагревают при температуре перегонки в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (100 мл). Раствор обрабатывают концентрированным раствором HCl (7 мл), затем нагревают при температуре перегонки в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют между EtOAt (50 мл) и 1 н. раствором NaOH (50 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (2 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO2; 50% EtOAc/50% гексана) с получением 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нитробензол (0,70 г).
Figure 00000055
Стадия 3. Синтез 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)анилина.
Суспензию 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нитробензола (0,50 г) и 10% Pd/C (0,050 г) в смеси EtOAc (20 мл) и МеОН (5 мл) помещают в атмосферу Н2 (баллон) в течение ночи. Полученную смесь фильтруют через слой Celite® и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO2; 70% EtOAc/30% гексана) с получением 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин (0,40 г).
А19. Синтез ω-сульфонилфениланилинов.
Синтез 4-(4-метилсульфонилфенилокси)анилина.
Figure 00000056
Стадия 1. 4-(4-метилсульфонилфенокси)-1-нитробензол:
К раствору 4-(4-метилтиофенокси)-1-нитробензола (2,0 г, 7,7 ммоль) в CH2Cl2 (75 мл) при 0°С медленно добавляют m-СРВА (57-86%, 4,0 г) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 1 н. раствором NaOH (25 мл). Органический слой последовательно промывают 1 н. раствором NaOH (25 мл), водой (25 мл) и насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-(4-метилсульфонилфенокси)-1-нитробензол в виде твердого вещества (2,1 г).
Стадия 2. 4-(4-Метилсульфонилфенокси)-1-анилин:
4-(4-метилсульфонилфенокси)-1-нитробензол восстанавливают до анилина способом, аналогичным описанному в Способе А 18, стадия 3.
В. Синтез предшественников мочевины
В1. Общий способ синтеза изоцианатов из анилинов с использованием CDI.
Синтез 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианата.
Figure 00000057
Стадия 1. Синтез 4-бром-3-(трифторметил)анилина соли HCl
К раствору 4-бром-3-(трифторметил)анилина (64 г, 267 ммоль) в Et2O (500 мл) по каплям добавляют раствор HCl (1 М в Et2O; 300 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный осадок розово-белого цвета удаляют путем фильтрации и промывают Et2O (50 мл) и получают 4-бром-3-(трифторметил)анилин соль HCl (73 г, 98%).
Figure 00000058
Стадия 2. Синтез 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианата
Суспензию 4-бром-3-(трифторметил)анилина соли HCl (36,8 г, 133 ммоль) в толуоле (278 мл) обрабатывают введением по каплям трихлорметилхлорформиата и полученную смесь нагревают при температуре перегонки в течение 18 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают толуолом (500 мл), затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают CH2Cl2 (500 мл), затем концентрируют при пониженном давлении. Процесс обработки СН2Cl2/концентрирования повторяют и полученное в результате масло янтарного цвета хранят при -20°С в течение 16 ч с получением 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (35,1 г, 86%): GC-MS m/z 265 (M+).
С. Способы получения мочевины
С1а. Общий способ синтеза мочевин путем реакции изоцианата с анилином.
Синтез
N-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил) мочевины
Figure 00000059
Раствор 4-хлор-3-(трифторметил)фенил изоцианата (14,60 г, 65,90 ммоль) в СН2Cl2 (35 мл) добавляют по каплям к суспензии 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина (Способ А2, Стадия 4; 16,0 г, 65,77 ммоль) в CH2Cl2 (35 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Полученные твердые вещества желтого цвета удаляют фильтрацией, затем промывают CH2Cl2 (2 мл) и сушат при пониженном давлении (приблизительно 1 мм Hg) с получением N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевине в виде твердого вещества небелого цвета (28,5 г, 93%): температура плавления 207-209°С; 1H-ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,77 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Гц, 1 Н), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); ВЭЖХ ES-MS m/z 465 ((M+H)+).
C1b. Общий способ синтеза мочевин путем реакции изоцианата с анилином.
Синтез N-(4-бром-3-(трифторметил)(1)енил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
Figure 00000060
Раствор 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианата (Способ В1, Стадия 2; 8,0 г, 30,1 ммоль) в СН2Cl2 (80 мл) добавляют по каплям к раствору 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина (Способ А2, Стадия 4; 7,0 г, 28,8 ммоль) в СН2Cl2 (40 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученные твердые вещества желтого цвета удаляют фильтрацией, затем промывают CH2Cl2 (2 мл) и сушат при пониженном давлении (приблизительно 1 мм Hg) при 40°С с получением N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевину в виде твердого вещества светло-желтого цвета (13,2 г, 90%): температура плавления 203-205°С; 1H-ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,77 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 7,16 (m, 3Н), 7,37 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,58 (m, 3Н), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,1 1 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,77 (brd, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); ВЭЖХ ES-MS m/z 509 ((M+H)+).
С1с. Общий способ синтеза мочевин путем реакции изоцианата с анилином.
Синтез N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(2-метил-4-(2-(N-метилкарбамоил)(4-пиридилокси))фенил)мочевины
Figure 00000061
Раствор 2-метил-4-(2-(N-метилкарбамоил)(4-пиридилокси))анилина (Способ А5; 0,11 г, 0,45 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) обрабатывают Et3N (0,16 мл) и 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианатом (0,10 г, 0,45 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней, затем обрабатывают водой (5 мл). Водный слой повторно экстрагируют EtOAc (3 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(2-метил-4-(2-(N-метилкарбамоил)(4-пиридилокси))фенил)мочевине в виде масла коричневого цвета (0,11 г, 0,22 ммоль): 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 7,03 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,15 (dd, J=5,5, 2,6, Гц, 1Н), 7,38 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,62 (app d, J=2,6 Гц, 2Н), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,12(s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,50 (d, J=5,5 Гц,,1Н), 8,78 (q, J=5,2, 1Н), 9,52 (s, 1Н); ВЭЖХ ES-MS m/z 479 ((M+H)+).
C1d. Общий способ синтеза мочевин путем реакции изоцианата с анилином.
Синтез N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-аминофенил)мочевины
Figure 00000062
К раствору 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианата (2,27 г, 10,3 ммоль) в CH2Cl2 (308 мл) добавляют р-фенилендиамин (3,32 г, 30,7 ммоль) в одной порции. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, обрабатывают CH2Cl2 (100 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Полученные твердые вещества розового цвета растворяют в смеси EtOAc (110 мл) и МеОН (15 мл), и прозрачный раствор промывают 0,05 н. раствором HCl. Органический слой концентрируют при пониженном давлении получая неочищенную N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-аминофенил)мочевину (3,3 г): при ТСХ (100% EtOAc) получают Rf 0,72.
С1е. Общий способ синтеза мочевин путем реакции изоцианата с анилином.
Синтез N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-этоксикарбонилфенил)мочевины
Figure 00000063
К раствору этил 4-изоцианатобензоата (3,14 г, 16,4 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) добавляют 4-хлор-3-(трифторметил)анилин (3,21 г, 16,4 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную суспензию разводят CH2Cl2 (50 мл) и фильтруют с получением N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-этоксикарбонилфенил)мочевину в виде твердого вещества белого цвета (5,93 г, 97%): при ТСХ (40% EtOAc/60% гексана) получают Rf 0,44.
C1f. Общий способ синтеза мочевин путем реакции изоцианата с анилином.
Синтез N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевины
Figure 00000064
К раствору 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианата (1,21 г, 5,46 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляют 4-(3-карбоксифенокси)анилин (Способ А11; 0,81 г, 5,76 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, в течение ночи, затем обрабатывают МеОН (8 мл) и перемешивают дополнительно в течение 2 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученные твердые вещества коричневого цвета растирают в порошок с раствором 1:1 EtOAc/гексана с получением N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевину в виде небелого твердого вещества (1,21 г, 76%).
С2а. Общий способ синтеза мочевины путем реакции анилина с N,N'-карбонилдиимидазолом с последующим введением второго соединения анилина.
Синтез
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
Figure 00000065
К раствору 2-метокси-5-(трифторметил)анилина (0,15 г) в безводном СН2Cl2 (15 мл) при 0°С добавляют CDI (0,13 г). Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем обрабатывают 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином (0,18 г). Полученный желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, затем обрабатывают H2O (125 мл). Полученную водную смесь экстрагируют EtOAc (2 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок (90% EtOAc/10% гексана). Полученные твердые вещества белого цвета собирают путем фильтрации и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаточное масло очищают с помощью колоночной хроматографии (градиент от 33% EtOAc/67% гексана до 50% EtOAc/50% гексана до 100% EtOAc) с получением N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевине в виде твердого вещества светло-рыжевато-коричневого цвета (0,098 г, 30%); при ТСХ (100% EtOAc) получают Rf 0,62; 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,76 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 7,1-7,6 и 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J=4,8 Гц, 1H), 9,55 (s, 1 H); FAB-MS m/z 461 ((M+H)+).
C2b. Общий способ синтеза мочевины путем реакции анилина с карбонилдиимидазолом с последующим введением второго соединения анилина. Симметричные мочевины как побочные продукты способа реакции N,N'-карбонилдиимидазола.
Синтез бис(4-(2-([N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
Figure 00000066
К перемешиваемому раствору 3-амино-2-метоксихинолина (0,14 г) в безводном CH2Cl2 (15 мл) при 0°С добавляют CDI (0,13 г). Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь обрабатывают 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином (0,18 г). Полученный раствор желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, затем обрабатывают водой (125 мл). Полученную водную смесь экстрагируют EtOAc (2 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок (90% EtOAc/10% гексана). Полученные твердые вещества белого цвета собирают путем фильтрации и промывают EtOAc с получением бис(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевину (0,081 г, 44%): при ТСХ (100% EtOAc) получают Rf 0,50; 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,76 (d, J=5,1 Гц, 6Н), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,75 (d, J=4,8 Гц, 2H), 8,86 (s, 2H); ВЭЖХ ES-MS m/z 513 ((M+H)+).
С2с. Общий способ синтеза мочевин путем реакции изоцианата с анилином.
Синтез N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил-N'-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)фенил)мочевины
Figure 00000067
К перемешиваемому раствору 2-метокси-5-(трифторметил)фенилизоцианата (0,10 г, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл) добавляют 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион (Способ A3, Стадия 3; 0,12 г, 0,47 ммоль) в одной порции. Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч, затем обрабатывают CH2Cl2 10 мл) и МеОН (5 мл). Полученную смесь последовательно промывают 1 н. раствором HCl (15 мл) и насыщенным раствором NaCl (15 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил-N'-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)фенил)мочевину в виде твердого вещества белого цвета (0,2 г, 96%): при ТСХ (70% EtOAc/30% гексана) получают Rf 0,50; 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 3,95 (s, 3Н), 7,31-7,10 (m, 6Н), 7,57 (d, J=9,3 Гц, 2H), 7,80 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,53 (br s, 2H), 9,57 (s, 1H), 11,27 (br s, 1Н); ВЭЖХ ES-MS 472,0 ((М+Н)+), 100%).
C2d. Общий способ синтеза мочевины путем реакции анилина с N,N'-карбонилдиимидазолом с последующим введением второго соединения анилина.
Синтез N-(5-(трет-бутил)-2-(2,5-диметилпирролил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
Figure 00000068
К перемешиваемому раствору CDI (0,21 г, 1,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют 5-(трет-бутил)-2-(2,5-диметилпирролил)анилин (Способ А4, Стадия 2; 0,30 г, 1,24 ммоль) в одной порции. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем в одной порции добавляют 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин (0,065 г, 0,267 ммоль). Полученную смесь нагревают при 36°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (5 мл). Полученную смесь последовательно промывают водой (15 мл) и 1 н. раствором HCl (15 мл), сушат (MgSO4) и фильтруют через слой силикагеля (50 г) с получением N-(5-(трет-бутил)-2-(2,5-диметилпирролил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевину в виде твердого вещества желтого цвета (0,033 г, 24%): при ТСХ (40% EtO Ас/60% гексана) получают Rf 0,24; 1H ЯМР-спектроскопия (ацетон-d6) 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 5,83 (s, 2H), 6,87-7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1Н), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,57 (d, 1Н), 8,80 (br s, 1Н); ВЭЖХ ES-MS 512 ((M+H)+), 100%).
С3. Комбинаторный способ синтеза дифенилмочевин с использованием трифосгена
Один из анилинов, предназначенных для связывания, растворяют в дихлорэтане (0,10 М). Данный раствор вносят в сосуд объемом 8 мл (0,5 мл), содержащий дихлорэтан (1 мл). К данной смеси добавляют раствор бис(трихлорметил)карбоната (0,12 М в дихлорэтан, 0,2 мл, 0,4 эквивалента), в затем диизопропилэтиламин (0,35 М в дихлорэтан, 0,2 мл, 1,2 эквивалента). Емкость закрывают крышкой и нагревают при 80°С в течения 5 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры в течение приблизительно 10 ч. Добавляют второе соединения анилина (0,10 М в дихлорэтане, 0,5 мл, 1,0 эквивалент), а затем диизопропилэтиламин (0,35 М в дихлорэтане, 0,2 мл, 1,2 эквивалента). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают МеОН (0,5 мл). Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают продукты ВЭЖХ с обращенной фазой.
С4. Общий способ синтеза мочевины путем реакции анилина с фосгеном с последующим введением второго соединения анилина.
Синтез N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
Figure 00000069
К перемешиваемому раствору фосгена (1,9 М в толуоле; 2,07 мл, 0,21 г, 1,30 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0°С добавляют безводный пиридин (0,32 мл), а затем 2-метокси-5-(трифторметил)анилин (0,75 г). Желтому раствору дают нагреться до комнатной температуры, в процессе чего образуется осадок. Смесь желтого цвета перемешивают в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученные сухие вещества обрабатывают безводным толуолом (20 мл), а затем 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином (полученным, как описано в Способе А2; 0,30 г), и полученную суспензию нагревают при 80°С в течение 20 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют водой (100 мл), затем подщелачивают насыщенным раствором NaHCO3 (2-3 мл). Основной раствор экстрагируют EtOAc (2 мл). Органические слои раздельно промывают насыщенным раствором NaCl, объединяют, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный розово-коричневый остаток растворяют в МеОН и адсорбируют на SiO2 (100 г). При колоночной хроматографии (300 г SiO2; градиент от 1% Et3N/33% EtOAc/66% гексана до 1% Et3N/99% EtOAc до 1% Et3N/20% МеОН/79% EtOAc) с последующим концентрированием при пониженном давлении при 45°С получают теплый концентрированный раствор в EtOAc, который обрабатывают гексаном (10 мл) с целью медленного образования кристаллов N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридиноокси)фенил)мочевины (0,44 г): при ТСХ (1% Et3N/99% EtOAc) получают Rf 0,40.
D. Взаимопревращение мочевин
D1a. Превращение ω-аминофенилмочевин в ω-(ароиламино)фенилмочевины.
Синтез N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(3-метоксикарбонилфенил)карбоксиаминофенил)мочевины
Figure 00000070
К раствору N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-аминофенил)мочевины (Способ C1d; 0,050 г, 1,52 ммоль), моно-метилизофталата (0,25 г, 1,38 ммоль), HOBT·H2O (0,41 г, 3,03 ммоль) и N-метилморфолина (0,33 мл, 3,03 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляют EDCI·HCl (0,29 г, 1,52 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разводят EtOAc (25 мл) и последовательно промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученные сухие вещества растирают в порошок с раствором EtOAc (80% EtOAc/20% гексана) с получением N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(3-метоксикарбонилфенил)карбоксиаминофенил)мочевину (0,27 г, 43%): температура плавления 121-122°С; при ТСХ (80% EtOAc/20% гексана) получают Rf 0,75.
D1b. Преващение ω-карбоксифенилмочевин в ω-(арилкарбамоил)фенилмочевины.
Синтез N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(3-метилкарбамоилфенил)карбамоилфенил) мочевины
Figure 00000071
К раствору N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(3-метилкарбамоилфенил)карбок-сиаминофенил)мочевины (0,14 г, 0,48 ммоль), 3-метилкарбамоиланилина (0,080 г, 0,53 ммоль), НОВТ·Н2О (0,14 г, 1,07 ммоль) и N-метилморфолина (0,5 мл, 1,07 ммоль) в ДМФ (3 мл) при 0С добавляют EDCI·HCl (0,10 г, 0,53 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Полученную смесь обрабатывают водой (10 мл) и экстрагируют EtOAc (25 мл). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Полученные твердые вещества желтого цвета растворяют в EtOAc (3 мл), затем фильтруют через слой силикагеля (17 г, градиент от 70% EtOAc/30% гексана до 10% МеОН/90% EtOAc) с получением N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(3-метилкарбамоилфенил)карбамоилфенил)мочевину в виде твердого вещества белого цвета (0,097 г, 41%): температура плавления 225-229°С; при ТСХ (100% EtOAc) получают Rf 0,23.
D1c. Комбинаторный подход к превращению ω-карбоксифенилмочевин в ω-(арилкарбамоил)фенилмочевины.
Синтез N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-пиридил)карбамоил)фенил)карбамоил)фенил)мочевины
Figure 00000072
Смесь N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевины (Способ C1f; 0,030 г, 0,067 ммоль) и N-циклогексил-N'-(метилполистирол)карбодиимида (55 мг) в 1,2-дихлорэтан (1 мл) обрабатывают раствором 3-аминопиридина в CH2Cl2 (1 М; 0,074 мл, 0,074 ммоль). (В случаях нерастворимости или мутности добавляют ДМСО в маленьких количествах). Полученную смесь нагревают при 36°С в течение ночи. Мутные реакции затем обрабатывают ТГФ (1 мл) и продолжают нагревание в течение 18 ч. Полученные смеси обрабатывают поли(4-(изоцианатометил)стиролом) (0,040 г), и полученную смесь перемешивают при 36°С в течение 72 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Полученный раствор фильтруют через слой силикагеля (1 г). Концентрирование при пониженном давлении приводит к получению N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-пиридил)карбамоил)фенил)карбамоил)фенил)мочевины (0,024 г, 59%): при ТСХ (70% EtOAc/30% гексана) получают Rf 0,12.
D2. Превращение ω-карбоалкоксиарилмочевин в ω-карбамоиларилмочевины.
Синтез N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(3-метилкарбамоилфенил)карбоксиаминофенил)мочевины
Figure 00000073
К образцу N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(3-карбометоксифенил) карбоксиаминофенил)мочевины (0,17 г, 0,34 ммоль) добавляют метиламин (2 М в ТГФ; 1 мл, 1,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют при пониженном давлении с получением N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(3-метилкарбамоилфенил)карбоксиаминофенил)мочевину в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 247°С; при ТСХ (100% EtOAc) получают Rf 0,35.
D3. Превращение ω-карбоалкоксиарилмочевин в ω-карбоксиарилмочевины.
Синтез N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-карбоксифенил)мочевины
Figure 00000074
К суспензии N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-этоксикарбонилфенил)мочевины (см. Способ С1е; 5,93 г, 15,3 ммоль) в МеОН (75 мл) добавляют водный раствор KOH (2,5 М, 10 мл, 23 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре перегонки в течение 12 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой (50 мл), затем обрабатывают 1 н. раствором HCl для подведения рН до 2-3. Полученные сухие вещества собирают и сушат при пониженном давлении с получением N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-карбоксифенил)мочевины в виде твердого вещества белого цвета (5,05 г, 92%).
D4. Общий способ превращения ω-алкокси сложных эфиров в ω-алкиламиды.
Синтез N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил-N'-((4-(3-(5-(2-диметиламиноэтил)карбамоил)пиридил)оксифенил)мочевины
Figure 00000075
Стадия 1. Синтез N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-((4-(3-(5-карбоксипиридил) оксифенил)мочевины
N-(4-[хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-((4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил) оксифенил)мочевину синтезируют из 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианата и 4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)оксианилина (Способ А14, Стадия 2) методом, аналогичным Способу С1а. Суспензию N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-((4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)оксифенил)мочевины (0,26 г, 0,56 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывают раствором КОН (0,14 г, 2,5 ммоль) в воде (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь подводят до рН 5 1 н. раствором HCl. Полученный осадок удаляют фильтрацией и промывают водой. Полученные сухие вещества растворяют в EtOH (10 мл), и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении. Процедуру EtOH/концентрирования повторяют дважды с получением N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-((4-(3-(5-карбоксипиридил)оксифенил)мочевины (0,18 г, 71%).
Figure 00000076
Стадия 2. Синтез N-(хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-((4-(3-(5-(2-диметиламиноэтил)карбамоил)пиридил)оксифенил)мочевины
Смесь N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-((4-(3-(5-карбоксипиридил)-оксифенил)мочевины (0,050 г, 0,011 ммоль), N,N-диметилэтилендиамина (0,22 мг, 0,17 ммоль), НОВТ (0,028 г, 0,17 ммоль), N-метилморфолина (0,035 г, 0,28 ммоль) и EDCI·HCl (0,032 г, 0,17 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор разделяют между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывают водой (35 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве CH2Cl2 (приблизительно 2 мл). Полученный раствор обрабатывают добавлением по каплям Et2O с получением N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-((4-(3-(5-(2-диметил- аминоэтил)карбамоил)пиридил)оксифенил)мочевины в виде осадка белого цвета (0,48 г, 84%): 1H ЯМР-спектроскопия (ДМСО-d6) 2,10 (s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); ВЭЖХ ES-MS m/z 522 ((М+Н)+).
D5. Общий способ снятия защиты с N-(-силилоксиалкил)амидов.
Синтез N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-гидрокси)этилкарбамоил)пиридилоксифенил)мочевины.
Figure 00000077
К раствору N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилок-си)этилкарбамоил)пиридилоксифенил)мочевины (получают методом, аналогичным Способу С1а; 0,25 г, 0,37 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (1,0 М в ТГФ; 2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем обрабатывают водой (10 мл). Водную смесь экстрагируют EtOAc (3 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO2; градиент от 100% гексана до 40% EtOAc/60% гексана) с получением N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-гидрокси)этилкарбамоил)пиридилоксифенил)мочевину в виде твердого вещества белого цвета (0,019 г, 10%).
Ниже представлены соединения, приведенные далее в Таблицах, которые синтезируют согласно вышеприведенным Детальным экспериментальным процедурам:
Синтез примеров соединения
(для получения характеристик соединений см. Таблицы)
Номер 1: 4-(3-N-метилкарбамоилфенокси)анилин получают согласно способу А13. Согласно способу С3, 3-трет-бутиланилин реагирует с бис(трихлорметил)карбонатом, а затем с 4-(3-N-метилкарбамоилфенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 2: 4-Фтор-1-нитробензол и р-гидроксиацетофенон реагируют согласно Способу А13, Стадия 1, с получением 4-(4-ацетилфенокси)-1-нитробензола. 4-(4-ацетилфенокси)-1-нитробензол восстанавливают согласно Способу А13, Стадия 4 с получением 4-(4-ацетилфенокси)анилин. Согласно способу С3, 3-трет-бутиланилин реагирует с бис(трихлорметил)карбонатом, а затем с 4-(4-ацетилфенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 3: Согласно способу C2d, 3-трет-бутиланилин обрабатывают CDI, а затем 4-(3-N-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилином, который получают согласно способу А8, с образованием мочевины.
Номер 4: 6-трет-бутил-2-метоксианилин превращают в 5-трет-бутил-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 4-(3-N-метилкарбамоилфенокси)анилин, полученный соответственно способу А13, реагирует с изоцианатом согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 5: Согласно способу C2d, 6-трет-бутил-2-метоксианилин реагирует с CDI, а затем с 4-(3-N-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилином, который получают согласно способу А8, с образованием мочевины.
Номер 6: 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион получают согласно способу A3. В соответствии со способом 2d, 5-трет-бутил-2-метоксианилин реагирует с CDI, а затем с 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дионом с получением мочевины.
Номер 7: 4-(1-оксоизоиндолин-5-илокси)анилин синтезируют согласно способу А12. Согласно способу 2d, 5-трет-бутил-2-метоксианилин реагирует с CDI, а затем с 4-(1-оксоизоиндолин-5-илокси)анилином с получением мочевины.
Номер 8: 4-(3-N-метилкарбамоилфенокси)анилин синтезируют согласно способу А13. В соответствии со способом С2а, 2-метокси-5-(трифторметил)анилин реагирует с CDI, а затем с 4-(3-N-метилкарбамоилфенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 9: 4-Гидроксиацетофенон реагируете 2-хлор-5-нитропиридином с образованием 4-(4-ацетилфенокси)-5-нитропиридина согласно способу A3, Стадия 2. В соответствии со способом А8, Стадия 4, 4-(4-ацетилфенокси)-5-нитропиридин восстанавливают до 4-(4-ацетилфенокси)-5-аминопиридина. 2-Метокси-5-(трифторметил)анилин превращают в 2-метокси-5-(трифторметил)фенилизоцианат согласно способу В1. Изоцианат реагирует с 4-(4-ацетилфенокси)-5-аминопиридином в соответствии со способом С1а с образованием мочевины.
Номер 10: 4-фтор-1-нитробензол и р-гидроксиацетофенон реагируют согласно способу А13, Стадия 1, с образованием 4-(4-ацетилфенокси)-1-нитробензола. 4-(4-ацетилфенокси)-1-нитробензол восстанавливают согласно способу А13, Стадия 4 с получением 4-(4-ацетилфенокси)анилин. В соответствии со способом С3, 5-(трифторметил)-2-метоксибутиланилин реагирует с бис(трихлорметил)карбонатом, а затем с 4-(4-ацетилфенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 11: 4-Хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3а, реагирует с 3-аминофенолом согласно способу А2, стадия 4, с использованием DMAC вместо ДМФ, что дает 3-(-2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. В соответствии со способом С4, 2-метокси-5-(трифторметил)анилин реагирует с фосгеном, а затем с 3-(-2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 12: 4-хлорпиридин-2-карбонилхлорид, соль HCl реагирует с аммонием согласно способу А2, Стадия 3b, с образованием 4-хлор-2-пиридинкарбоксамида. 4-хлор-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 3-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с использованием DMAC вместо ДМФ, что дает 3-(2-карбамоил-4-пиридилокси)анилин. В соответствии со способом С2а, 2-метокси-5-(трифторметил)анилин реагирует с фосгеном, а затем с 3-(2-карбамоил-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 13: 4-Хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид синтезируют согласно способу А2, Стадия 3b. 4-Хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4 с использованием DMAC вместо ДМФ, что дает 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. Согласно способу С2а, 2-метокси-5-25(трифторметил)анилин реагирует с CDI, а затем с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 14: 4-Хлорпиридин-2-карбонил хлорид соль HCl реагирует с аммонием согласно способу А2, Стадия 3b, с образованием 4-хлор-2-пиридинкарбоксамида. 4-Хлор-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, при использовании DMAC вместо ДМФ, что дает 4-(2-карбамоил-4-пиридилокси)анилин. Согласно способу С4, 2-метокси-5-(трифторметил)анилин реагирует с фосгеном, а затем с 4-(2-карбамоил-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 15: Согласно способу C2d, 5-(трифторметил)-2-метоксианилин реагирует с CDI, а затем с 4-(3-N-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилином, который получают согласно способу А8, с образованием мочевины.
Номер 16: 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-метиланилин синтезируют согласно способу А5. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. Изоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-метиланилином согласно способу С1 с с получением мочевины.
Номер 17: 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилин синтезируют согласно способу А6. 5-(Трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(Трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилином в соответствии со способом С1а с получением мочевины.
Номер 18: Согласно способу А2, Стадия 4, 5-амино-2-метилфенол реагируете 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3b, что дает 3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-4-метиланилин. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(Трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-4-метиланилином согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 19: 4-Хлорпиридин-2-карбонилхлорид реагирует с этиламином согласно способу А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N-этил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, что дает 4-(2-(N-этилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. 5-(Трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат в соответствии со способом В1. 5-(Трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-этилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 20: Согласно способу А2, Стадия 4, 4-амино-2-хлорфенол реагирует с 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом, который синтезируют в соответствии со способом А2, Стадия 3b, что дает 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилин. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилином в соответствии со способом С1а с образованием мочевины.
Номер 21: 4-(4-метилтиофенокси)-1-нитробензол окисляют согласно способу А19, Стадия 1, что приводит к образованию 4-(4-метилсульфонилфенокси)-1-нитробензола. Нитробензол восстанавливают согласно способу А19, Стадия 2 с образованием 4-(4-метилсульфонилфенокси)-1-анилина. Согласно способу С1а, 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(4-метилсульфонилфенокси)-1-анилином с образованием мочевины.
Номер 22: 4-(3-карбамоилфенокси)-1-нитробензол восстанавливают до 4-(3-карбамоилфенокси)анилина согласно способу А15, Стадия 4. В соответствии со способом С1а, 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(3-карбамоилфенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 23: 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион синтезируют согласно способу A3. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(трифторметил)-2-метоксифенил изоцианат реагирует с 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дионом согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 24: 4-хлорпиридин-2-карбонилхлорид реагирует с диметиламином в соответствии со Способом А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N,N-диметил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно Способу А2, Стадия 4, что дает 4-(2-(N,N-диметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. 5-(Трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N,N-диметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 25: 4-(1-оксоизоиндолин-5-илокси)анилин синтезируют согласно способу А12. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин обрабатывают CDI, а затем 4-(1-оксоизоиндолин-5-илокси)анилином согласно способу C2d с получением мочевины.
Номер 26: 4-Гидроксиацетофенон реагирует с 4-фторнитробензолом в соответствии со Способом А13, Стадия 1, что дает 4-(4-ацетилфенокси)нитробензол. Нитробензол восстанавливают согласно способу А13, Стадия 4, с получением 4-(4-ацетилфенокси)анилин, который превращают в 4-(4-(1-(N-метокси)иминоэтил)феноксианилин соль HCl в соответствии со Способом А16. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(4-(1-(N-метокси)иминоэтил)феноксианилином солью HCl в соответствии со Способом С1а с получением мочевины.
Номер 27: 4-хлор-N-метилпиридинкарбоксамид синтезируют, как описано в Способе А2, Стадия 3b. Хлорпиридин реагирует с 4-аминотиофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 4-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилина. 5-(Трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(Трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилином согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 28: 5-(4-аминофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-дион синтезируют согласно способу А9. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(трифторметил)-2-метоксифенил изоцианат реагирует с 5-(4-аминофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-дион согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 29: 4-Хлор-N-метилпиридинкарбоксамид синтезируют, как описано в Способе А2, Стадия 3b. Хлорпиридин реагирует с 3-аминотиофенолом в соответствии со Способом А2, Стадия 4, с образованием 3-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилина. 5 - (Трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(Трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 3-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилином согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 30: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид реагирует с изопропиламином согласно способу А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N-изопропил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 4-(2-(N-изопропилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенил изоцианат согласно способу В1. 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-изопропилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 31: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А14. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилином в соответствии со Способом С1а с получением мочевины. N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N-(4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)окси)фенил)мочевину омыляют согласно способу D4, Стадия 1, соответствующую кислоту связывают с 4-(2-аминоэтил)морфолином с получением амид согласно способу D4, Стадия 2.
Номер 32: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А14. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилином в соответствии со способом С1а с образованием мочевины. N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)окси)фенил)мочевину омыляют согласно способу D4, Стадия 1, соответствующую кислоту связывают с метиламином согласно способу D4, Стадия 2 с получением амид.
Номер 33: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А14. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин в соответствии со Способом С1а с получением мочевины. N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)окси)фенил)мочевину омыляют согласно способу D4, Стадия 1, и соответствующую кислоту связывают с N,N-диметилэтилендиамином согласно способу D4, Стадия 2 с получением амид.
Номер 34: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенил изоцианат согласно способу В1. 4-(3-карбоксифенокси)анилин реагирует с 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианатом согласно способу С1f с получением N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевину, которую связывают с 3-аминопиридин согласно способу D1c.
Номер 35: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 4-(3-карбоксифенокси)анилин реагирует с 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианатом согласно способу С1f с образованием N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевины, которую связывают с N-(4-фторфенил)пиперазином согласно способу D1c.
Номер 36: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 4-(3-карбоксифенокси)анилин реагирует с 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианатом согласно способу C1f с образованием N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевины, которую связывают с 4-фторанилином согласно способу D1c.
Номер 37: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 5-(Трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 4-(3-карбоксифенокси)анилин реагирует с 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианатом согласно способу C1f с образованием N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевины, которую связывают с 4-(диметиламино)анилином согласно способу D1c.
Номер 38: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 4-(3-карбоксифенокси)анилин реагирует с 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианатом согласно способу C1f с образованием N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевины, которую связывают с 6-амино-2-метоксипиридином согласно способу D1c.
Номер 39: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 4-(3-карбоксифенокси)анилин реагирует с 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианатом согласно способу C1f с образованием N-(5-(дифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевины, которую связывают с 4-морфолиноанилином согласно способу D1c.
Номер 40: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 5-(трифторметил)-2-метоксианилин превращают в 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат согласно способу В1. 4-(3-Карбоксифенокси)анилин реагирует с 5-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианатом согласно способу C1f с образованием N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(3-карбоксифенил) мочевины, которую связывают с N-(2-пиридил)пиперазином согласно способу D1c.
Номер 41: 4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)анилин синтезируют согласно способу А13. В соответствии со Способом С3, 4-хлор-3-(трифторметил)анилин превращают в изоцианат, затем проводят реакцию с 4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 42: 4-(2-N-метилкарбамил-4-пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А2. 4-Хлор-3-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(2-N-метилкарбамил-4-пиридилокси)анилином согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 43: 4-Хлорпиридин-2-карбонилхлорид, соль HCl реагирует с аммиаком согласно способу А2, Стадия 3b, с образованием 4-хлор-2-пиридинкарбоксамида. 4-хлор-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 4-(2-карбамоил-4-пиридилокси)анилина. В соответствии со способом С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-карбамоил-4-пиридилокси)анилином с образованием мочевины.
Номер 44: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид, соль HCl реагирует с аммонием согласно способу А2, Стадия 3b, с образованием 4-хлор-2-пиридинкарбоксамида. 4-хлор-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 3-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 3-(2-карбамоил-4-пиридилокси)анилина. Согласно способу С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 3-(2-карбамоил-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 45: 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид, который синтезируют в соответствии со Способом А2, Стадия 3а, реагирует с 3-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 3-(-2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. Согласно способу С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 46: 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион синтезируют согласно способу A3. В соответствии со способом С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дионом с получением мочевины.
Номер 47: 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-метиланилин синтезируют согласно способу А5. В соответствии со способом С1 с 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дионом с получением мочевины.
Номер 48: 4-(3-N-метилсульфамоил)фенилокси)анилин синтезируют согласно способу А15. В соответствии со способом С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-N-метилсульфамоил)фенилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 49: 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилин синтезируют согласно способу А6. В соответствии со способом С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилином с получением мочевины.
Номер 50: Согласно способу А2, Стадия 4, 5-амино-2-метилфенол реагирует с 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3b, с образованием 3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-4-метиланилина. В соответствии со способом С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-4-метиланилином с получением мочевины.
Номер 51: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид реагирует с этиламином согласно способу А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N-этил-2-пиридинкарбоксамид реагирует 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 4-(2-(N-этилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. Согласно Способу С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-этилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 52: Согласно способу А2, Стадия 4, 4-амино-2-хлорфенол реагирует с 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3b, с образованием 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилина. В соответствии со Способом С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилином с получением мочевины.
Номер 53: 4-(4-метилтиофенокси)-1-нитробензол окисляют согласно способу А19, Стадия 1, с образованием 4-(4-метилсульфонилфенокси)-1-нитробензола. Нитробензол восстанавливают согласно способу А19, Стадия 2, с образованием 4-(4-метилсульфонилфенокси)-1-анилина. Согласно способу С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(4-метилсульфонилфенокси)-1-анилином с получением мочевины.
Номер 54: 4-бромбензолсульфонил хлорид реагирует с метиламином согласно способу А15, Стадия 1, с образованием N-метил-4-бромбензолсульфонамида. N-метил-4-бромбензолсульфонамид связывают с фенолом согласно способу А15, Стадия 2, с получением 4-(4-(N-метилсульфамоил)фенокси)бензол. 4-(4-(N-метилсульфамоил)фенокси)бензол превращают в 4-(4-(N-метилсульфамоил)фенокси)-1-нитробензол согласно способу А15, Стадия 3. 4-(4-(N-метилсульфамоил)фенокси)-1-нитробензол восстанавливают до 4-(4-N-метилсульфамоил)фенилокси)анилина согласно способу А15, Стадия 4. В соответствии со способом С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-N-метилсульфамоил)фенилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 55: 5-гидрокси-2-метилпиридин связывают с 1-фтор-4-нитробензолом согласно способу А18, Стадия 1, с образованием 4-(5-(2-метил)пиридилокси)-1-нитробензола. Метилпиридин окисляют в соответствии с карбоновой кислотой, затем эстерифицируют согласно способу А18, Стадия 2, с образованием 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нитробензола. Нитробензол восстанавливают согласно Способу А18, Стадия 3, с образованием 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)анилина. Анилин реагирует с 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианатом согласно способу С1а с получением мочевины.
Номер 56: 5-гидрокси-2-метилпиридин связывают с 1-фтор-4-нитробензолом в соответствии со Способом А18, Стадия 1, с образованием 4-(5-(2-метил)пиридилокси)-1-нитробензола. Метилпиридин окисляют в соответствии с карбоновой кислотой, затем эстерифицируют согласно Способу А18, Стадия 2, с образованием 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нитробензола. Нитробензол восстанавливают согласно Способу А18, Стадия 3, с образованием 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)анилина. Анилин реагирует с 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианатом согласно способу С1а с образованием N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(метоксикарбонил)-5-пиридилокси)фенил)мочевины. Сложный метиловый эфир реагирует с метиламином согласно способу D2 с получением N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-5-пиридилокси)фенил)мочевины.
Номер 57: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-аминофенил)мочевину получают согласно способу C1d. N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-аминофенил)мочевину связывают с моно-метилизофталатом согласно способу D1a с получением мочевины.
Номер 58: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-аминофенил)мочевину получают согласно способу C1d. N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-аминофенил)мочевину связывают с моно-метилизофталатом согласно способу D1a с получением N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-(3-метоксикарбонилфенил)карбоксиаминофенил)мочевину. Согласно способу D2, N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-(3-метоксикарбонилфенил)карбоксиаминофенил)мочевина реагирует с метиламином с образованием соответствующего метиламида.
Номер 59: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид реагирует с диметиламином согласно способу А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N,N-диметил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, что дает 4-(2-(N,N-диметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. В соответствии со способом С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N,N-диметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 60: 4-гидроксиацетофенон реагирует с 4-фторнитробензолом согласно способу А13, Стадия 1, с образованием 4-(4-ацетилфенокси)нитробензола. Нитробензол восстанавливают согласно способу 13, Стадия 4, с получением 4-(4-ацетилфенокси)анилин, который превращают в 4-(4-(1-(N-метокси)иминоэтил)феноксианилин соль HCl согласно способу А16. В соответствии со способом С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(4-ацетилфенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 61: 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензол синтезируют согласно способу А13, Стадия 2. 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензол связывают с 4-(2-аминоэтил)морфолином согласно Способу А13, Стадия 3, что дает 4-(3-(N-(2-морфолинилэтил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензол. В соответствии со способом А13, Стадия 4, 4-(3-(N-(2-морфолинилэтил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензол восстанавливают до 4-(3-(N-(2-морфолинилэтил)карбамоил)фенокси)анилина. Согласно Способу С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-(N-(2-морфолинилэтил)карбамоил)фенокси)анилином с образованием мочевины.
Номер 62: 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензол синтезируют согласно способу А13, Стадия 2. 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензол связывают с 1-(2-аминоэтил)пиперидином согласно способу А13, Стадия 3, что дает 4-(3-(N-(2-пиперидилэтил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензол. Согласно способу А13, Стадия 4, 4-(3-(N-(2-5 пиперидилэтил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензол восстанавливают до 4-(3-(М-(N-пиперидилэтил)карбамоил)фенокси)анилина. Согласно способу С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-(N-(2-пиперидилэтил)карбамоил)фенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 63: 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензол синтезируют согласно способу А13, Стадия 2. 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензол связывают с тетрагидрофурфуриламином согласно способу А13, Стадия 3, что дает 4-(3-(N-(тетрагидрофурилметил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензол. Согласно способу А13, Стадия 4, 4-(3-(N-(тетрагидрофурилметил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензол восстанавливают до 4-(3-(N-(тетрагидрофурилметил)карбамоил)фенокси)анилина. Согласно способу С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-(N-(тетрагидрофурилметил)карбамоил)фенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 64: 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензол синтезируют согласно способу А13, Стадия 2. 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензол связывают с 2-аминометил-1-этилпирролидином в соответствии со Способом А13, Стадия 3, что дает 4-(3-(N-((1-метилпирролидинил)метил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензол. Согласно способу А13, Стадия 4, 4-(3-(N-((1-метилпирролидинил)метил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензол восстанавливают до 4-(3-(N-((1-метилпирролидинил)метил)карбамоил)фенокси)анилина. В соответствии со Способом С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-(N-((1-метилпирролидинил)метил)карбамоил)фенокси)анилином с получением мочевины.
Номер 65: 4-Хлор-N-метилпиридинкарбоксамид синтезируют, как описано в Способе А2, Стадия 3b. Хлорпиридин реагирует с 4-аминотиофенолом согласно способу 30 А2, Стадия 4, что дает 4-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилин. Согласно способу С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилином с получением мочевины.
Номер 66: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид реагирует с изопропиламином согласно способу А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N-изопропил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом в соответствии со Способом А2, Стадия 4, что дает 4-(2-(N-5 изопропилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. Согласно способу С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-изопропилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с образованием мочевины.
Номер 67: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-этоксикарбонилфенил)мочевину синтезируют согласно Способу С1е. N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-этоксикарбонилфенил)мочевину омыляют согласно способу D3 с образованием N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-карбоксифенил)мочевины. N-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-карбоксифенил)мочевину связывают с 3-метилкарбамоиланилином согласно способу D1b с образованием N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(4-(3-метилкарбамоилфенил)карбамоилфенил)мочевины.
Номер 68: 5-(4-аминофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-дион синтезируют согласно способу А9. В соответствии со способом С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 5-(4-аминофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-дионом с получением мочевины.
Номер 69: 4-хлор-N-метилпиридинкарбоксамид синтезируют, как описано в Способе А2, Стадия 3b. Хлорпиридин реагирует с 3-аминотиофенолом согласно способу А2, Стадия 4, что дает 3-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилин. Согласно способу С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 3-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилином с получением мочевины.
Номер 70: 4-(2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А10. По С1а, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридилокси)анилином с образованием мочевины.
Номер 71: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А14. 4-Хлор-3-(трифторметил)-2-метоксифенилизоцианат реагирует с 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилином согласно способу С1а с получением мочевины. N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)окси)фенил)мочевину омыляют согласно способу D4, Стадия 1, и соответствующую кислоту связывают с 4-(2-аминоэтил)морфолином с получением амид.
Номер 72: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А14. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилином согласно способу С1а с получением мочевины. N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)окси)фенил)мочевину омыляют по способу D4, Стадия 1, и соответствующую кислоту связывают с метиламином согласно способу D4, Стадия 2, получая амид.
Номер 73: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А14. 4-Хлор-3-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилином согласно способу С1а с получением мочевины. N-(5-(трифторметил)-2-метоксифенил)-N'-(4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)окси)фенил)мочевину омыляют согласно способу D4, Стадия 1, и соответствующую кислоту связывают с N,N'-диметилэтилендиамином согласно способу D4, Стадия 2, с получением амид.
Номер 74: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид, соль HCl реагирует с 2-гидроксиэтиламином согласно способу А2, Стадия 3b, с образованием 4-хлор-N-(2-триизопропилсилилокси)этилпиридин-2-карбоксамида. 4-хлор-N-(2-триизопропилсилилокси)этилпиридин-2-карбоксамид реагирует с триизопропилсилил хлоридом, а затем с 4-аминофенолом согласно способу А17 с образованием 4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этилкарбамоил)пиридилоксианилина. Согласно способу С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этилкарбамоил)пиридилоксианилином с образованием N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилокси) этилкарбамоил)пиридилоксифенил)мочевины.
Номер 75: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилином согласно способу C1f с получением мочевины, которую связывают с 3-аминопиридином согласно способу D1c.
Номер 76: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-карбоксифенокси)анилином по Способу C1f с образованием мочевины, которую связывают с N-(4-ацетилфенил)пиперазином согласно способу D1c.
Номер 77: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-карбоксифенокси)анилином согласно способу C1f с получением мочевины, которую связывают с 4-фторанилином согласно способу D1c.
Номер 78: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-карбоксифенокси)анилином согласно способу C1f с получением мочевины, которую связывают с 4-(диметиламино)анилином согласно способу D1c.
Номер 79: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-карбоксифенокси)анилином согласно способу C1f с получением мочевины, которую связывают с N-фенилэтилендиамином согласно способу D1c.
Номер 80: 4-(3-гарбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-карбоксифенокси)анилином согласно способу C1f с получением мочевины, которую связывают с 2-метоксиэтиламином согласно способу D1c.
Номер 81: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-карбоксифенокси)анилином согласно способу C1f с получением мочевины, которую связывают с 6-амино-2-метоксипиридином согласно способу D1c.
Номер 82: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-карбоксифенокси)анилином согласно способу C1f с получением мочевины, которую связывают с 4-морфолиноанилином согласно способу D1c.
Номер 83: 4-(3-карбоксифенокси)анилин синтезируют согласно способу А11. 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(3-карбоксифенокси)анилином согласно способу C1f с получением мочевины, которую связывают с N-(2-пиридил)пиперазином согласно способу D1c.
Номер 84: 4-хлорпиридин-2-карбонилхлорид, соль HCl реагирует с 2-гидроксиэтиламином по Способу А2, Стадия 3b, с образованием 4-хлор-N-(2-триизопропилсилилокси)этилпиридин-2-карбоксамида. 4-хлор-N-(2-триизопропилсилилокси)этилпиридин-2-карбоксамид реагирует с триизопропилсилил хлоридом, а затем с 4-аминофенолом согласно Способу А17 с образованием 4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этилкарбамоил)пиридилоксианилина. Согласно способу С1а 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этилкарбамоил)пиридилоксианилином, что дает N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-триизопропилсилилокси)этилкарбамоил)пиридилоксифенил)мочевину. С мочевины снимают защиту согласно способу D5 с получением N-(4-хлор-3-((трифторметил)фенил)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-гидрокси)этилкарбамоил)пиридилоксифенил)мочевину.
Номер 85: 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А2. 4-бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат согласно способу В1. Согласно способу С1а, 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 86: 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилин синтезируют согласно способу А6. 4-Бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат согласно способу В1. В соответствии со способом С1а, 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилином с получением мочевины.
Номер 87: Согласно способу А2, Стадия 4, 4-амино-2-хлорфенол реагируете 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3b, что дает 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилин. 4-бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат согласно способу В1. По способу С1а, 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилином с получением мочевины.
Номер 88: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид реагирует с этиламином согласно способу А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N-этил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 4-(2-(N-этилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. 4-бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат согласно способу В1. По способу С1а, 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(2-(N-этилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 89: 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3а, реагирует с 3-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 3-(-2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. 4-бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат согласно способу В1. По способу С1а 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 3-(-2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 90: Согласно способу А2, Стадия 4, 5-амино-2-метилфенол реагируете 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3b, с образованием 3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-4-метиланилина. 4-бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат согласно способу В1. Согласно способу С1а, 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 2-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-4-метиланилином с получением мочевины.
Номер 91: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид реагирует с диметиламином согласно способу А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N,N-диметил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 4-(2-(N,N-диметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. 4-бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат согласно способу В1. По способу С1а 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(2-(N,N'-диметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 92: 4-хлор-N'-метилпиридинкарбоксамид синтезируют, как описано в Способе А2, Стадия 3b. Хлорпиридин реагирует с 4-аминотиофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 4-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилина. 4-бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат согласно способу В1. В соответствии со способом С1а 4-бром-3-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилином с образованием мочевины.
Номер 93: 4-Хлор-N-метилпиридинкарбоксамид синтезируют как описано в Способе А2, Стадия 3b. Хлорпиридин реагирует с 3-аминотиофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 3-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилина. 4-бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат согласно способу В1. По способу С1а 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 3-(4-(2-(N-метилкарбамоил)фенилтио)анилином с получением мочевины.
Номер 94: 4-(2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А10. 4-бром-3-(трифторметил)анилин превращают в 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат согласно способу В1. Согласно способу С1а 4-бром-3-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил)пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 95: 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин синтезируют в соответствии со Способом А2. 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин синтезируют в соответствии со Способом А7. 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин превращают в 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенил изоцианат согласно способу В1. По способу С1а 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 96: 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилин синтезируют согласно способу А6. 4-Хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин синтезируют согласно способу А7. 4-Хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин превращают в 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенил изоцианат по способу В1.
В соответствии со способом С1а 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилином с образованием мочевина.
Номер 97: Согласно способу А2, Стадия 4, 4-амино-2-хлорфенол реагирует с 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3b, с образованием 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилина. 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин синтезируют согласно способу А7. 4-Хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин превращают в 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенилизоцианат согласно способу В1. Соответственно способу С1а 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилином с получением мочевины.
Номер 98: 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3а, реагирует с 3-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин синтезируют согласно способу А7. 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин превращают в 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенилизоцианат согласно способу В1. Соответственно способу С1а 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 3-(-2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 99: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид реагирует с этиламином в соответствии со Способом А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N-этил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 4-(2-(N-этилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин синтезируют согласно способу А7. 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин превращают в 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенилизоцианат согласно Способу В1. Соответственно способу С1а 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенилизоцианат реагирует с 4-(2-(N-этилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 100: 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид реагирует с диметиламином согласно способу А2, Стадия 3b. Полученный 4-хлор-N,N-диметил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 4-(2-(N,N-диметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин синтезируют согласно способу А7. 4-Хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анилин превращают в 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенил изоцианат согласно способу В1. По способу С1а 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенил изоцианат реагирует с 4-(2-(N,N-диметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с получением мочевины.
Номер 101: 4-Хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид, который синтезируют согласно способу А2, Стадия 3а, реагирует с 3-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с образованием 3-(-2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. 2-амино-3-метоксинафталин синтезируют, как описано в Способе A1. Согласно способу С3 2-амино-3-метоксинафталин реагирует с бис(трихлорметил)карбонатом, а затем с 3-(-2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с образованием мочевины.
Номер 102: 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин синтезируют согласно способу А2. 5-трет-бутил-2-(2,5-диметилпирролил)анилин синтезируют в соответствии со Способом А4. 5-трет-бутил-2-(2,5-диметилпирролил)анилин реагирует с CDI, а затем с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином согласно способу C2d с получением мочевины.
Номер 103: 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид синтезируют согласно способу А2, Стадия 3b. 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид реагирует с 4-аминофенолом согласно способу А2, Стадия 4, с использованием DMAC вместо ДМФ с образованием 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилина. Согласно способу С2b после реакции 3-амино-2-метоксихинолина с CDI проводят реакцию с 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилином с образованием бис(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины.
В Таблицах ниже приведены соединения, которые синтезируют в соответствии с представленными выше детальными экспериментальными процедурами.
Таблицы
Соединения, приведенные в Таблицах 1-6 ниже, синтезируют в соответствии с основными способами, представленными выше, и более детальными примерами процедур, которые находятся в перечне пунктов выше, а характеристические признаки указаны в таблицах.
3-трет-бутилфенилмочевины
Figure 00000078
5-трет-бутил-2-метоксифенилмочевины
Figure 00000079
5-(трифторметил)-2-метоксифенилмочевины
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
3-(трифторметил)-4-хлорфенилмочевины
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
3-(трифторметил)-4-бромфенилмочевины
Figure 00000091
Figure 00000092
5-(трифторметил)-4-хлор-2-метоксифенилмочевины
Figure 00000093
Дополнительные мочевины
Figure 00000094
Предшествующие примеры можно повторить с подобным успехом при замене приведенных в основном или специальном описании реагентов и/или оперируя условиями проведения реакции, соответствующими данному изобретению, для соединений, использованных в предшествующих примерах.
Из предшествующего описания компетентный в данной области специалист может легко установить основные характеристики данного изобретения и, не выходя из рамок его идеи и объема, может получить различные изменения и модификации изобретения с целью адаптации его к различными вариантам применения и условиям.

Claims (66)

1. Соединение общей формулы
Figure 00000095
или его фармацевтически приемлемая соль, где
D представлено -NH-C(O)-NH-,
А - замещенная структура, содержащая до 40 атомов углерода формулы -L-(M-L1)q, где L представляет собой пиридил или фенил, замещенный галогеном или С1-4алкилом, или 6-членную азотсодержащую гетероциклическую структуру, связанную непосредственно с D, L1 содержит возможно замещенные С5-7арильную или C5-8 азотсодержащую гетероциклическую группу, М является мостиковой группой, имеющей по меньшей мере один атом, выбранный из -О-, -S-, -CO-NH-, -NH-CO-, q - целое число, равное 1 или 2, и
В представляет собой замещенные или незамещенные С6-14арильную группу, или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы,
причем L1 является замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -SO2RX, -C(O)RX и -C(NRy)Rz, причем если L1 является фенилом, то -SO2RX не может представлять собой -SO3Н;
Ry - С1-4алкоксигруппа,
Rz - гидроксигруппа, С1-4алкильная или С1-4алкоксигруппа,
Rx означает Rz или NRaRb, где Ra и Rb
а) независимо представлены водородом; С1-4алкильной группой,
возможно замещенной гидроксигруппой, С1-4алкоксигруппой или С5-6 гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена С1-4алкилом, или аминогруппой, возможно замещенной С1-4алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - С1-4алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной С1-4алкильными группами, или
С4-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным С1-4алкоксигруппой; или
б) Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую группу, замещенную фенилом, который может быть замещен С1-4алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном;
причем если В является замещенным остатком, то заместители выбраны из группы, состоящей из галогена и Wn, где n=1-3;
при этом каждый из W независимо выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила, возможно замещенного галогеном вплоть до пергалогена; С1-4 алкокси, замещенной галогеном вплоть до пергалогена; феноксигруппы, замещенной в фенильном кольце моно-С1-4алкиламиногруппой; 5-6-членной азотсодержащей гетероарильной группы, замещенной С1-4алкильными группами;
L1 может быть дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила и С1-4алкокси.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
Ry представляет собой С1-4 алкоксигруппу;
Rz представляет собой гидроксигруппу, С1-4алкил или C1-4 алкоксигруппу;
Ra и Rb представляют собой независимо водород, С1-С4 алкильную группу, возможно замещенную гидрокси, C1-C4 алкоксигруппу, С3-13гетероциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из О и N, которая может быть замещена C1-4алкилом, или аминогруппой, возможно замещенной C1-4 алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - C1-4 алкильная группа;
W является независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкила, возможно замещенного галогеном вплоть до пергалогена; C1-4 алкокси, замещенной галогеном вплоть до пергалогена; феноксигруппы, замещенной в фенильном кольце моно-С1-4алкиламиногруппой; 5-6-членной азотсодержащей гетероарильной группы, замещенной С1-4 алкильными группами.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что М представляет собой одну или более мостиковых групп, выбранных из -О- и -S-.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В в формуле I является незамещенной фенильной группой, незамещенной пиридильной группой, незамещенным пиримидинилом, фенильной группой, замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и Wn, пиримидинильной группой, замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и Wn, или замещенной пиридильной группой, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и Wn.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В в формуле I представляет собой замещенную фенильную группу, замещенную 1-3 раза одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4 алкила и C1-C4 алкоксигруппы, замещенных галогеном вплоть до образования пергалоидного C1-C4 алкила и пергалоидной C1-C4 алкоксигруппы.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В представляет собой замещенную или незамещенную 6-членную азотсодержащую гетероарильную структуру, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена и Wn.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В представляет собой замещенную фенильную, незамещенную фенильную, замещенную пиримидинильную, незамещенную пиримидинильную, замещенную пиридильную или незамещенную пиридильную группу.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанная замещенная циклическая структура L1 содержит 5-6-членную арильную структуру или C5-8 азотсодержащую гетероциклическую группу.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1 представлена фенилом, пиридинилом или пиримидинилом.
10. Соединение по п.3, отличающееся тем, что L1 представлена фенилом, пиридинилом или пиримидинилом.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1 представлена фенилом, пиридинилом или пиримидинилом.
12. Соединение по п.5, отличающееся тем, что L1 представлена фенилом, пиридинилом или пиримидинилом.
13. Соединение по п.6, отличающееся тем, что L1 представлена фенилом, пиридинилом или пиримидинилом.
14. Соединение по п.7, отличающееся тем, что L1 представлена фенилом, пиридинилом или пиримидинилом.
15. Соединение по п.11, отличающееся тем, что М представляет собой по меньшей мере одну мостиковую группу -О-.
16. Соединение по п.12, отличающееся тем, что М представляет собой по меньшей мере одну мостиковую группу -О-.
17. Соединение по п.13, отличающееся тем, что М представляет собой по меньшей мере одну мостиковую группу -О-.
18. Соединение по п.14, отличающееся тем, что М представляет собой по меньшей мере одну мостиковую группу -О-.
19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1 дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C4 алкила C1-C4 алкоксигруппы.
20. Соединение по п.10, отличающееся тем, что L1 дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C4 алкила и C1-C4 алкоксигруппы.
21. Соединение по п.15, отличающееся тем, что L1 дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C4 алкила и C1-C4 алкоксигруппы.
22. Соединение по п.16, отличающееся тем, что L1 дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C4 алкила и C1-C4 алкоксигруппы.
23. Соединение по п.17, отличающееся тем, что L1 дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C4 алкила и C1-C4 алкоксигруппы.
24. Соединение по п.18, отличающееся тем, что L1 дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C4 алкила и C1-C4 алкоксигруппы.
25. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1 замещен -C(O)RX.
26. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1 замещен -SO2RX.
27. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1 замещен только -C(O)Rx.
28. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1 замещен только -SO2RX.
29. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1 замещен -C(O)Rх или -SO2Rх, где Rx представлено NRaRb.
30. Соединение по п.10, отличающееся тем, что L1 замещен -C(O)Rх, где Rx представляет собой NRaRb, a Ra и Rb представлены
а) независимо водородом; C1-4 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксигруппой; C1-4 алкоксигруппой или С5-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая необязательно замещена C1-4 алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - C1-4 алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной C1-4 алкильными группами, или С4-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным C1-4 алкоксигруппой; или
б) Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую структуру, замещенную фенилом, который может быть замещен C1-4 алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном.
31. Соединение по п.15, отличающееся тем, что L1 замещено -C(O)Rх, где Rx означает NRaRb, а Ra и Rb независимо представлены водородом или С1-4алкильной группой, необязательно замещенной гидроксигруппой, С1-4алкоксигруппой или С5-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена С1-4алкилом, или аминогруппой, возможно замещенной С1-4алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - С1-4алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной C1-4 алкильными группами, или С4-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным С1-4алкоксигруппой; или
Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую группу, замещенную фенилом, который может быть замещен С1-4алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном.
32. Соединение по п.16, отличающееся тем, что L1 является замещенным -C(O)Rх, где Rx означает NRaRb, a Ra и Rb независимо представлены водородом или C1-4 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксигруппой, С1-4алкоксигруппой или С5-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена C1-4 алкилом, или аминогруппой, возможно замещенной С1-4алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - С1-4алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной
С1-4алкильными группами, или С4-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным С1-4 алкоксигруппой; или
Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую группу, замещенную фенилом, который может быть замещен C1-4 алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном.
33. Соединение по п.17, отличающееся тем, что L1 является замещенным -C(O)Rx, где Rx означает NRaRb, a Ra и Rb независимо представлены водородом или С1-4алкильной группой, необязательно замещенной гидроксигруппой, С1-4алкоксигруппой или С5-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена С1-4алкилом, или аминогруппой, возможно замещенной С1-4алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - С1-4алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной С1-4алкильными группами, или С4-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным С1-4алкоксигруппой; или
Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую группу, замещенную фенилом, который может быть замещен С1-4алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном.
34. Соединение по п.18, отличающееся тем, что L1 является замещенным -C(O)Rх, где Rx означает NRaRb, a Ra и Rb независимо представлены водородом или С1-4алкильной группой, необязательно замещенной гидроксигруппой, С1-4алкоксигруппой или С5-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена C1-4 алкилом, или аминогруппой, возможно замещенной С1-4алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - С1-4алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной С1-4алкильными группами, или С4-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным C1-4алкоксигруппой; или
Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую группу, замещенную фенилом, который может быть замещен С1-4алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном.
35. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, выбранную из группы, состоящей из
а) основных солей органических кислот и неорганических кислот, выбранных из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты (соль тозилат), 1-нафталинсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты и миндальной кислоты, и
б) кислых солей органических и неорганических оснований, содержащих катионы, выбранные из группы, состоящей из катионов щелочных металлов, катионов щелочно-земельных металлов, катиона аммония, алифатических замещенных катионов аммония и ароматических замещенных катионов аммония.
36. Соединение по п.2, отличающееся тем, что оно представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, выбранную из группы, состоящей из
а) основных солей органических кислот и неорганических кислот, выбранных из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты (соль тозилат), 1-нафталинсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты и миндальной кислоты, и
б) кислых солей органических и неорганических оснований, содержащих катионы, выбранные из группы, состоящей из катионов щелочных металлов, катионов щелочно-земельных металлов, катиона аммония, алифатических замещенных катионов аммония и ароматических замещенных катионов аммония.
37. Соединение по п.30, отличающееся тем, что оно представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, выбранную из группы, состоящей из
а) основных солей органических кислот и неорганических кислот, выбранных из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты (соль тозилат), 1-нафталинсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты и миндальной кислоты, и
б) кислых солей органических и неорганических оснований, содержащих катионы, выбранные из группы, состоящей из катионов щелочных металлов, катионов щелочно-земельных металлов, катиона аммония, алифатических замещенных катионов аммония и ароматических замещенных катионов аммония.
38. Соединение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемой солью является тозилат (соль п-толуолсульфоновой кислоты).
39. Соединение общей формулы
Figure 00000096
или его фармацевтически приемлемая соль, где
D представлено -NH-C(O)-NH-,
А - замещенная структура, содержащая до 40 атомов углерода, формулы -L-(M-L1)q,
где L представляет собой 6-членную арильную структуру или 6-членную азотсодержащую гетероарильную структуру, связанную непосредственно с D, L1 содержит замещенную циклическую структуру, выбранную из фенила или пиридинила, М является мостиковой группой, содержащей по меньшей мере один атом, выбранной из -О-, -S-, -CO-NH-, NH-CO-, q означает 1;
В представляет собой замещенные или незамещенные фенильную группу, нафтильную или 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу,
где L1 является замещенной по меньшей мере одним заместителем -C(O)Rх;
Rx означает NRaRb, причем Ra и Rb
а) независимо представлены водородом,
С1-4алкильной группой, необязательно замещенной гидроксигруппой, C1-4алкоксигруппой или С5-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая необязательно замещена С1-4алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - С1-4алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной С1-4алкильными группами, или С4-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным C1-4 алкоксигруппой; или
б) Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую структуру, замещенную фенилом, который может быть замещен C1-4алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном;
где В является замещенным, L является замещенным или L1 является дополнительно замещенным, при этом заместители выбраны из группы, состоящей из галогена вплоть до пергалоидного соединения и Wn, где n=1-3:
при этом каждый из W независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, возможно замещенного галогеном вплоть до пергалогена; С1-4алкокси, замещенной галогеном вплоть до пергалогена; феноксигруппы, замещенной в фенильном кольце моно-С1-4алкиламиногруппой; 5-6-членной азотсодержащей гетероарильной группы, замещенной С1-4алкильными группами,
где М - по меньшей мере одна мостиковая группа, выбранная из группы, состоящей из -О-, -S-, -CO-NH- и NH-CO.
40. Соединение по п.39, отличающееся тем, что заместители для В и L и дополнительные заместители для L1 выбраны из группы, состоящей из С1-С4алкила, замещенного галогеном вплоть до пергалоидзамещенного С1-С4алкила, галогена, С1-С4алкоксигруппы, замещенной галогеном вплоть до пергалоидзамещенной С1-С4алкоксигруппы.
41. Соединение по п.39, отличающееся тем, что L1 является замещенным C(O)Rх.
42. Соединение по п.41, отличающееся тем, что Rx представлено NRaRb и Ra и Rb независимо представлены водородом и С1-4алкильной группой.
43. Соединение по п.39, отличающееся тем, что оно представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, выбранную из
группы, состоящей из
а) основных солей органических кислот и неорганических кислот, выбранных из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты (соль тозилат), 1-нафталинсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты и миндальной кислоты, и
б) кислых солей органических и неорганических оснований, содержащих катионы, выбранные из группы, состоящей из катионов щелочных металлов, катионов щелочно-земельных металлов, катиона аммония, алифатических замещенных катионов аммония и ароматических замещенных катионов аммония.
44. Соединение общей формулы
Figure 00000096
или его фармацевтически приемлемая соль, где
D представлено -NH-C(O)-NH-,
А - замещенная структура, содержащая до 40 атомов углерода, формулы -L-(M-L1)q, где L представляет собой замещенную или незамещенную С1-4алкилом фенильную или пиридинильную группу, связанную непосредственно с D, L1 содержит замещенную фенильную, пиридинильную или пиримидинильную структуру, М является мостиковой группой, содержащей по меньшей мере один атом, которая выбрана из -О-, -S-, -CO-NH-, -NH-CO-; q означает 1,
В является замещенной или незамещенной фенильной или пиридинильной группой, связанной непосредственно с D,
причем L1 является замещенной по меньшей мере одним заместителем -C(O)Rх
Rx означает NRaRb, причем Ra и Rb
а) независимо представлены водородом,
С1-4алкильной группой, необязательно замещенной гидроксигруппой,
С1-4алкоксигруппой или С5-6гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая необязательно замещена С1-4алкильными группами, или фенилом, или -OSi(Rf)3, где Rf - С1-4алкильная группа; фенилом, возможно замещенным галогеном, аминогруппой, которая может быть замещенной С1-4алкильными группами, или С4-6 гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, которая может быть замещена пиридилом; пиридилом, возможно замещенным С1-4алкоксигруппой; или
б) Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую азотсодержащую структуру, замещенную фенилом, который может быть замещен С1-4алкилкарбонилом, пиридилом или галогеном;
где В является замещенным, L является замещенным или L1 является дополнительно замещенным, при этом заместители выбраны из группы, состоящей из галогена вплоть до пергалоидного соединения и Wn, где n=1-3;
при этом каждый из W независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, возможно замещенного галогеном вплоть до пергалогена; С1-4алкокси, замещенной галогеном вплоть до пергалогена; феноксигруппы, замещенной в фенильном кольце моно-С1-4алкиламиногруппой; 5-6-членной азотсодержащей гетероарильной группы, замещенной С1-4алкильными группами.
45. Соединение по п.44, отличающееся тем, что заместители для В и L и дополнительные заместители для L1 выбраны из группы, состоящей из
С1-С4алкила, необязательно замещенного галогеном вплоть до пергалоидзамещенного С1-С4алкила, галогена, С1-С4алкоксигруппы, и
С1-С4алкоксигруппы, замещенной галогеном вплоть до пергалоидзамещенной C1-C4алкоксигруппы.
46. Соединение по п.44, отличающееся тем, что L1 является замещенным C(O)Rх.
47. Соединение по п.46, отличающееся тем, что Rx представлено NRaRb и Ra и Rb независимо представлены водородом и С1-4алкильной группой.
48. Соединение по п.44, отличающееся тем, что оно представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, выбранную из группы, состоящей из
а) основных солей органических кислот и неорганических кислот, выбранных из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты (соль тозилат), 1-нафталинсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты и миндальной кислоты, и
б) кислых солей органических и неорганических оснований, содержащих катионы, выбранные из группы, состоящей из катионов щелочных металлов, катионов щелочно-земельных металлов, катиона аммония, алифатических замещенных катионов аммония и ароматических замещенных катионов аммония.
49. Соединение по п.48, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемой солью является тозилат (соль п-толуолсульфоновой кислоты).
50. Соединение по п.49, отличающееся тем, что соединением по формуле I является N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-4-(2-(N-метилкарбамоил-4-пиридилокси)фенил)мочевина.
51. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора киназы raf, содержащая соединение по п.1 или фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I и физиологически приемлемый носитель.
52. Фармацевтическая композиция по п.51, предназначенная для подавления роста раковых клеток, в которой фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из
а) основных солей органических или неорганических кислот, выбранных
из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты (соль тозилат), 1-нафталинсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты и миндальной кислоты, и
б) кислых солей органических и неорганических оснований, содержащих катионы, выбранные из группы, состоящей из катионов щелочных металлов, катионов щелочно-земельных металлов, катиона аммония, алифатических замещенных катионов аммония и ароматических замещенных катионов аммония.
53. Фармацевтическая композиция по п.52, предназначенная для подавления роста раковых клеток, в которой фармацевтически приемлемой солью является соль п-толуолсульфоновой кислоты (тозилат).
54. Фармацевтическая композиция по п.53, предназначенная для подавления роста раковых клеток, в которой соединением по формуле I является N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-4-(2-(N-метилкарбамоил-4-пиридилокси)фенил)мочевина.
55. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора киназы raf, содержащая соединение по п.2, соответствующее формуле I, или его фармацевтически приемлемую соль и физиологически приемлемый носитель.
56. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора киназы raf, содержащая соединение по п.30, соответствующее формуле I, или его фармацевтически приемлемую соль и физиологически приемлемый носитель.
57. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора киназы raf, содержащая соединение по п.39, соответствующее формуле I, или его фармацевтически приемлемую соль и физиологически приемлемый носитель.
58. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора киназы raf, содержащая соединение по п.44, соответствующее формуле I, или его фармацевтически приемлемую соль и физиологически приемлемый носитель.
59. Соединение формулы (I), где А и D имеют значения, определенные в п.1, и В выбран из группы, состоящей из
3-трет-бутилфенила;
5-трет-бутил-2-метоксифенила;
5-(трифторметил)-2-фенила;
3-(трифторметил)-4-хлорфенила;
3-(трифторметил)-4-бромфенила;
5-(трифторметил)-4-хлор-2-метоксифенила; или В=А представлено 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенилом.
60. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-трет-бутилфенил мочевин:
N-(3-трет-бутилфенил)-N'-(4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)фенилмочевины
и
N-(3-трет-бутилфенил)-N'-(4-(4-ацетилфенокси)фенилмочевины;
5-трет-бутил-2-метоксифенил мочевин:
N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-N'-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)-фенил)мочевины,
N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-N'-(1-оксоизоиндолин-5-илокси)фенил)-мочевины,
N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-N'-(4-(4-метокси-3-(N-метилкарбамоил)фенокси)фенил)мочевины и
N-(5-трет-бутил-2-метокифенил)-N'-(4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)-фенил)мочевины;
2-метокси-5-(трифторметил)фенилмочевин:
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-карбамоил-4-пиридилокси)-фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-карбамоил-4-пиридилокси)-фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилтио)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(2-хлор-4-(2-N-метилкарбамоил)(4-пиридилокси))фенил)мочевины и
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-хлор-4-(2-(N'-метилкарбамоил)-(4-пиридилокси))фенил)мочевины;
4-хлор-3-(трифторметил)фенилмочевин:
N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил-N'-(3-(2-карбамоил-4-пиридилокси)фенил)-мочевины,
N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридил-окси)фенил)мочевины,
N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-карбамоил-4-пиридилокси)-фенил)мочевины и
N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины;
4-бром-3-(трифторметил)фенил мочевины:
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилтио)фенил)мочевины,
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(2-хлор-4-(2-(N-метилкарбамоил)-(4-пиридилокси))фенил)мочевины и
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-хлор-4-(2-(N-метилкарбамоил) (4-пиридилокси))фенил)мочевины и
2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенилмочевин:
N-(2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N'-(2-хлор-4-(2-(N-метилкарбамоил)(4-пиридилокси))фенил)мочевины и
N-(2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-хлор-4-(2-(N-метилкарбамоил)(4-пиридилокси))фенил)мочевины.
61. Способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток, опосредованным киназой raf, отличающийся тем, что вводят соединение формулы I по п.1.
62. Способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток, опосредованным киназой raf, отличающийся тем, что вводят соединение формулы I по п.30.
63. Способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток, опосредованным киназой raf, отличающийся тем, что вводят соединение формулы I по п.39.
64. Способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток, опосредованным киназой raf, отличающийся тем, что вводят соединение формулы I по п.44.
65. Способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток, опосредованным киназой raf, отличающийся тем, что вводят соединение формулы (I), где А и D имеют значения, определенные в п.1, и В выбран из группы, состоящей из
3-трет-бутилфенила;
5-трет-бутил-2-метоксифенила;
5-(трифторметил)-2-фенила;
3-(трифторметил)-4-хлорфенила;
3-(трифторметил)-4-бромфенила;
5-(трифторметил)-4-хлор-2-метоксифенила; или В=А представлено 4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенилом.
66. Способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток, опосредованным киназой raf, отличающийся тем, что вводят соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-трет-бутилфенил мочевин:
N-(3-трет-бутилфенил)-N'-(4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)фенилмочевины и
N-(3-трет-бутилфенил)-N'-(4-(4-ацетилфенокси)фенил мочевины; 5-трет-бутил-2-метоксифенил мочевин:
N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-N'-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)-фенил)мочевины,
N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-N'-(1-оксоизоиндолин-5-илокси)фенил)-мочевины,
N-(5-трет-бутил-метоксифенил)-N'-(4-(4-метокси-3-(N-метилкарбамоил)фенокси)фенил)мочевины и
N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-N'-(4-(3-(N-метилкарбамоил)фенокси)-фенил)мочевины;
2-метокси-5-(трифторметил)фенил)мочевин:
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-карбамоил-4-пиридилокси)-фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-карбамоил-4-пиридилокси)-фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилтио)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(2-хлор-4-(2-(N-метилкарбамоил)-(4-пиридилокси))фенил)мочевины и
N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-хлор-4-(2-N'-метилкарбамоил)-(4-пиридилокси))фенил)мочевины;
4-хлор-3-(трифторметил)фенил мочевин:
N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-карбамоил-4-пиридилокси)-фенил)мочевины,
N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-карбамоил-4-пиридилокси)-фенил)мочевины и
N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины;
4-бром-3-(трифторметил)фенил мочевин:
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилтио)фенил) мочевины,
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(2-хлор-4-(2-(N-метилкарбамоил)-(4-пиридилокси))фенил)мочевины и
N-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-N'-(3-хлор-4-(2-(N-метилкарбамоил)-(4-пиридилокси))фенил)мочевины и
2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенил мочевин:
N-(2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины,
N-(2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N'-(2-хлор-4-(2-(N-метилкарбамоил)(4-пиридилокси))фенил)мочевины и
N-(2-метокси-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N'-(3-хлор-4-(2-(N-метилкарбамоил)(4-пиридилокси))фенил)мочевины.
RU2001122818/04A 1999-01-13 2000-01-12 Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) RU2319693C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US60/115877 1999-01-13
US60/115,877 1999-01-13
US09/257,266 1999-02-25
US09/425,228 1999-10-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2001122818A RU2001122818A (ru) 2003-07-20
RU2319693C2 RU2319693C2 (ru) 2008-03-20
RU2319693C9 true RU2319693C9 (ru) 2008-08-20

Family

ID=30442271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001122818/04A RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2000-01-12 Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)

Country Status (5)

Country Link
US (3) US7351834B1 (ru)
AR (1) AR077485A2 (ru)
ME (1) ME00275B (ru)
RU (1) RU2319693C9 (ru)
ZA (1) ZA200105751B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2631611C2 (ru) * 2011-12-21 2017-09-25 Эколь Политекник Федераль Де Лозанна (Эпфл) Ингибиторы пути передачи сигнала notch и их применение при лечении рака

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
EP3581228A1 (en) * 2003-02-21 2019-12-18 ResMed Pty Ltd Nasal assembly for delivering breathable gas to a patient
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2516931C (en) * 2003-02-28 2014-09-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2526285A1 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Inhibitors of p38 and methods of using the same
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
DK1663978T3 (da) * 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
US7829560B2 (en) * 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
UA91520C2 (en) 2004-09-29 2010-08-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Thermodynamically stable form of tosylate
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
EP1809636A1 (en) * 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
UA93673C2 (ru) * 2005-03-07 2011-03-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Фармацевтическая композиция, которая содержит омега-карбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения paka
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
DK1957461T3 (en) * 2005-11-14 2016-12-19 Genentech Inc Bisamidhæmmere the hedgehog-signalling
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
EP2338488A1 (en) * 2006-05-26 2011-06-29 Bayer HealthCare, LLC Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
JP2009544617A (ja) 2006-07-21 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの製剤
EP2074226A2 (en) * 2006-09-19 2009-07-01 Novartis AG Biomarkers of target modulation, efficacy, diagnosis and/or prognosis for raf inhibitors
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
US20100113533A1 (en) * 2006-11-14 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph II of 4-[4-(Amino)-3- Fluorophenoxy]-N-Methylpyridine-2-Carboxamide
CA2675980C (en) 2007-01-19 2016-06-21 Bayer Healthcare Llc Use of dast for treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors
WO2008115263A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009111280A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
CA2716947A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
CN102015707A (zh) * 2008-02-29 2011-04-13 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
CL2009000448A1 (es) * 2008-02-29 2009-11-27 Genentech Inc Compuestos derivados de 3-sulfonilamino-n-(1h-pirazolo-[3,4-b]piridin-5il)benzamida; procesos de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como sarcoma, carcinoma, adenoma, entre otros.
WO2010048304A2 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Bayer Healthcare Llc Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma
US20100183600A1 (en) * 2008-12-05 2010-07-22 Arqule, Inc. RAF Inhibitors and Their Uses
WO2010100127A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
US9181238B2 (en) 2010-02-05 2015-11-10 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors
AR081060A1 (es) 2010-04-15 2012-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Procedimiento para preparar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida
JP2013529619A (ja) 2010-06-25 2013-07-22 ノバルティス アーゲー タンパク質キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール化合物および組成物
EP2640384A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
WO2012068549A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
CA2855243C (en) 2011-11-11 2020-04-14 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
LT2782557T (lt) 2011-11-23 2018-12-27 Array Biopharma, Inc. Farmacinės kompozicijos
US9968603B2 (en) 2013-03-14 2018-05-15 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
EP3039424B1 (en) 2013-08-28 2020-07-29 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same
WO2016005874A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of regorafenib and its crystalline forms
JP2017524034A (ja) 2014-08-08 2017-08-24 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッドＦｏｒｓｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４， Ｉｎｃ． 受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の安定で可溶な製剤およびその調製の方法
RU2568638C1 (ru) * 2015-02-26 2015-11-20 Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ β-МОДИФИКАЦИЯ 4-[4-({ [4-ХЛОРО-3-(ТРИФТОРОМЕТИЛ) ФЕНИЛ]КАРБАМОИЛ} АМИНО)ФЕНОКСИ]-N-МЕТИЛ-ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА п-ТОЛУОЛСУЛЬФОНАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ
WO2017134588A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of ibrutinib
US11712418B2 (en) 2017-05-26 2023-08-01 Bruin Biosciences, Inc. Chemoembolization agents
US11179322B2 (en) 2018-07-10 2021-11-23 Novocure Gmbh Methods and compositions for treating tumors with TTFields and sorafenib
WO2020071451A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for a therapy comprising a sorafenib compound
CA3118324A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in biomarker-identified patients with non-covalent inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
US11648248B1 (en) 2022-01-12 2023-05-16 King Abdulaziz University Potent antimicrobial compounds with a pyridazine nucleus

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US502504A (en) 1893-08-01 Hermann thoms
US1742156A (en) 1928-01-03 1929-12-31 Brandau Georg Mudguard for vehicles
US2093265A (en) 1931-03-31 1937-09-14 Ici Ltd Process for the manufacture of diaryl ureas
US2046375A (en) 1931-06-04 1936-07-07 Ici Ltd p-halogen-omicron-alkoxy-aniline derivatives and process of preparing the same
US2288422A (en) 1938-11-11 1942-06-30 Gen Aniline & Film Corp Mixed ureas
US2973386A (en) 1943-01-05 1961-02-28 Harry A Weldon Purification of sym dichloro-bis (2, 4, 6-trichlorophenyl)urea
DE920245C (de) 1950-04-29 1954-11-18 Variapat Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen, farblosen, wasserloeslichen Trifluormethyl- und Sulfosaeuregruppen enthaltenden unsymmetrischen Harnstoffen bzw. Thioharnstoffen
US2683082A (en) 1950-12-09 1954-07-06 Ethyl Corp Nu-aryl-nu'-(p-hydroxyphenyl) ureas as antioxidants for petroleum hydrocarbon fuels
US2722544A (en) 1950-12-26 1955-11-01 Variapat Ag Trifluoromethyl halogenated diphenylcarbamide sulfonic acids and their preparation
US2781330A (en) 1953-02-09 1957-02-12 Monsanto Chemicals Rubber containing urea compound as an anti-exposure cracking agent
NL90162C (ru) 1953-03-06
US2745874A (en) 1953-06-18 1956-05-15 Geigy Ag J R Insecticidal derivatives of diphenyl urea
NL193403A (ru) 1953-12-22 1924-02-17
US2877268A (en) 1956-12-24 1959-03-10 Monsanto Chemicals Substituted ureas
US2960488A (en) 1958-04-25 1960-11-15 Eastman Kodak Co Poly-alpha-olefins containing substituted ureas
NL254871A (ru) 1959-08-14
NL277511A (ru) 1961-04-21
US3200035A (en) 1962-06-01 1965-08-10 Ciba Ltd Treatment of synthetic products, especially synthetic fibers
US3284433A (en) 1963-07-17 1966-11-08 Merck & Co Inc 4-phenoxy-carbanilides
US3424761A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424762A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H Certain 3-ureidopyrrolidines
US3424760A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3743498A (en) 1967-10-31 1973-07-03 Du Pont Method of selectively controlling undesirable vegetation
US3547940A (en) 1967-10-31 1970-12-15 Du Pont Substituted ureido isoxazoles
SE370866B (ru) 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
US3646059A (en) 1969-05-05 1972-02-29 Du Pont Plant growth regulatory ureidopyrazoles
US3754887A (en) 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
BE754782A (fr) 1969-08-14 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives du thiophene a action herbicide
US3823161A (en) 1970-05-07 1974-07-09 Exxon Research Engineering Co Aminothiophene derivatives
US3860645A (en) 1973-05-23 1975-01-14 Givaudan Corp Bacteriostatic substituted carbanilides
US4111680A (en) 1973-07-27 1978-09-05 Shionogi & Co., Ltd. Herbicidal compositions containing 3-isoxazolylurea derivatives
US4212981A (en) 1973-07-27 1980-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing 3-isoxazolylurea derivatives
US4062861A (en) 1973-07-27 1977-12-13 Shionogi & Co., Ltd. 3-Isoxazolylurea derivatives
US4001256A (en) 1973-12-26 1977-01-04 The Upjohn Company Pyridylalkyl phenyl ureas and their n-oxides
US4009847A (en) 1974-04-17 1977-03-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted thienyl)ureas and 1-tertiary-alkyl-3-(substituted thietyl)ureas as antihypertensive agents
US3990879A (en) 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4111683A (en) 1975-06-27 1978-09-05 Chevron Research Company N-alkyl or alkoxy-N'-substituted hydrocarbyl urea
US4173637A (en) 1976-10-29 1979-11-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-Benzoyl-N'-pyridyloxy phenyl urea and insecticidal compositions thereof
JPS5840946B2 (ja) 1976-10-29 1983-09-08 石原産業株式会社 Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリジルオキシフエニルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する殺虫剤
US4071524A (en) 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4183854A (en) 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4042372A (en) 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
DE2817449A1 (de) 1978-04-21 1979-10-31 Bayer Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS5562066A (en) 1978-11-03 1980-05-10 Toshihiko Okamoto N-(2-substituted-4-pyridyl)-urea and thio urea, their preparation and plant growth regulator
JPS55124763A (en) 1979-03-19 1980-09-26 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 5-trifluoromethyl-2-pyridone derivative
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4468380A (en) 1979-12-26 1984-08-28 Eli Lilly And Company Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
CH649078A5 (de) 1980-01-25 1985-04-30 Reanal Finomvegyszergyar Verfahren zur herstellung von n-mono- oder disubstituierten n-aryl-harnstoff-derivaten.
US4526997A (en) 1981-05-06 1985-07-02 Doherty George O P O Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
US4511571A (en) 1981-10-20 1985-04-16 Ciba Geigy Corporation N-(2-Pyridyloxyphenyl)-N'-benzoyl ureas, pesticidal compositions containing same and pesticidal methods of use
US4473579A (en) 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US4623662A (en) 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
DE3211851A1 (de) 1982-03-31 1983-10-06 Basf Ag Dihydrothiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS58203957A (ja) 1982-05-25 1983-11-28 Ube Ind Ltd 尿素誘導体の製法
CA1254212A (en) 1982-11-12 1989-05-16 Shiro Hirai Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same
DE3540377A1 (de) 1985-11-14 1987-05-21 Bayer Ag Thienooxazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer
DE3541631A1 (de) 1985-11-26 1987-05-27 Bayer Ag Selektiv-fungizide verwendung von thienylharnstoff-derivaten
AU594098B2 (en) 1985-12-11 1990-03-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
DE3785507T2 (de) 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
NZ221964A (en) 1986-10-03 1990-03-27 Ishihara Sangyo Kaisha Benzoylurea compounds and insecticidal compositions
EP0264904A3 (en) 1986-10-23 1988-08-17 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pharmaceutical compositions containing benzoyl urea derivatives
DE3636190A1 (de) 1986-10-24 1988-04-28 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n,n-diaryl-harnstoffen
JPH06100808B2 (ja) 1987-05-28 1994-12-12 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法
FR2639636B1 (fr) 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
JPH02196719A (ja) 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 粉末状医薬組成物
JPH02237922A (ja) 1989-01-24 1990-09-20 Green Cross Corp:The 抗ウィルス剤
JP3002204B2 (ja) * 1989-03-13 2000-01-24 株式会社東芝 時系列信号認識装置
US4973675A (en) 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
JPH0395153A (ja) 1989-06-15 1991-04-19 Mitsubishi Kasei Corp ジフェニル尿素誘導体
IL95860A0 (en) 1989-10-13 1991-07-18 Ciba Geigy Ag Thienylthioureas,-isothioureas and-carbodiimides
US5399566A (en) 1990-06-19 1995-03-21 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivatives having angiotensin II antagonism
US5319099A (en) 1991-01-21 1994-06-07 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone compounds useful as antiinflammatory agents
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5185358A (en) 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
WO1993018028A1 (en) 1992-03-12 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5ht1c antagonists
US5312820A (en) 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
JP2717481B2 (ja) 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
DK41193D0 (da) 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5596001A (en) 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
JPH07141053A (ja) 1993-11-17 1995-06-02 Nec Niigata Ltd クロック発生回路
CH686211A5 (de) 1994-01-27 1996-02-15 Ciba Geigy Ag Motten- und Koferschutzmittel.
DE4412334A1 (de) 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5470882A (en) 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5597719A (en) 1994-07-14 1997-01-28 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Interaction of RAF-1 and 14-3-3 proteins
DK0708085T3 (da) 1994-10-19 2002-11-11 Novartis Ag Antivirale ethere af aspartatproteasesubstrat-isostere
CA2161376C (en) 1994-10-27 2005-01-11 Toshiaki Minami Reversible multi-color thermal recording medium
US5597830A (en) * 1994-12-20 1997-01-28 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
TW313568B (ru) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US5814646A (en) 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
NO307879B1 (no) * 1995-09-18 2000-06-13 Sankyo Co Nye ureaderivater med ACAT-inhiberende aktivitet og farmasøytisk preparat inneholdende disse
US6075040A (en) 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
EP0882715B1 (en) * 1995-12-28 2003-04-23 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Novel n-(unsubstituted or substituted)-4-substituted-6-(unsubstituted or substituted)phenoxy-2-pyridinecarboxamides or thiocarboxamides, processes for producing the same, and herbicides
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) * 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
EP0802187B1 (en) 1996-04-15 2000-02-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Hydroxypyridine derivatives, their production and their pharmaceutical use
JPH09301858A (ja) 1996-05-13 1997-11-25 Senju Pharmaceut Co Ltd グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤
AU3499497A (en) * 1996-06-27 1998-01-14 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6218539B1 (en) * 1996-06-27 2001-04-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
FR2755967B1 (fr) * 1996-11-21 1999-01-29 Pf Medicament Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5929250A (en) * 1997-01-23 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
ID22781A (id) * 1997-04-04 1999-12-09 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan nikotinamida
US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999023091A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
WO1999037604A2 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
US20020065296A1 (en) * 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
TWI284642B (en) * 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
KR100709497B1 (ko) * 1999-03-12 2007-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 소염제로서 유용한 화합물 및 이의 제조방법
DE60024830T2 (de) * 1999-07-09 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
US6525046B1 (en) * 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) * 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KURIC M.V. et al. Optical properties of segmented oligourethane with azomethine terminal fragments "Vysokomolekulyamye Soedineniya, Seriya A i Seriya В. (1996), 38 (12), 2038-2041. KUBO KAZUO et al. Novel Potent Orally Active Selective VEGFR-2 Tyrosine Kinase Inhibitors: Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Antitumor Activities of N-Phenyl-N'-{4-(4-quinolyloxy)phenyl}ureas. Journal of Medicinal Chemistry. (2005), 48 (5), 1359-1366. WINKLER JAMES D. et al. Preparation of quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. (1996), 279 (2), 956-966. DEARDEN J.C. et al. TI Quantitative structure-biodegradability studies: an investigation of the MITI aromatic compound database. NATO ASI Srv., (1996), 23, 93-104 (СА 127: 273945). BONWICK G. A et al. Production of murine monoclonal antibodies against sulcofuron and flucofuron by in vitro immunization. Journal of Immunol *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2631611C2 (ru) * 2011-12-21 2017-09-25 Эколь Политекник Федераль Де Лозанна (Эпфл) Ингибиторы пути передачи сигнала notch и их применение при лечении рака

Also Published As

Publication number Publication date
AR077485A2 (es) 2011-08-31
US20020137774A1 (en) 2002-09-26
US20080153823A1 (en) 2008-06-26
ME00275B (me) 2011-02-10
ZA200105751B (en) 2003-07-14
RU2319693C2 (ru) 2008-03-20
US7351834B1 (en) 2008-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2319693C9 (ru) Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
JP3845792B2 (ja) ＲＡＦキナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20010011135A1 (en) Omega-carboxyaryl subsituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2549558C (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1, 35, 36, 39, 43, 44, 48-51, 54-60

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20110329

RZ4A Other changes in the information about an invention