JP2009544617A - ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの製剤 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：
【化１】

で示される化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物；および、親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分を含む製剤を提供し；いくつかの態様において、該製剤は液体である。他の態様において、製剤は固体である。このような製剤の製造法も提供する。

Description

技術分野
本発明は、一般的にベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の製剤に関する。さらに具体的には、本明細書の記載は、｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン、それらの互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの互変異性体の薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む投与製剤、ならびにこのような製剤を製造するおよび使用するための方法に関する。

背景
癌の発症におけるキナーゼの関与は既知である。例えば、腫瘍形成と関連することが既知であるキナーゼは、Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を含む。両方の型のキナーゼが最後に転写因子をリン酸化するシグナル形質導入経路の一部である。該経路内で、Ｒａｆキナーゼは、多数の細胞機能、例えば、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスに影響して調節するＲａｓ／マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ（ＮＩＡＰＫ）シグナル伝達モジュールの一部である。

いくつかのＲａｆキナーゼ阻害剤は、インビトロおよび／またはインビボアッセイで腫瘍細胞増殖を阻害する効果を示すと記載されている（例えば、米国特許第６，３９１，６３６、６，３５８，９３２、６，０３７，１３６、５，７１７，１００、６，４５８，８１３、６，２０４，４６７および６，２６８，３９１号、参照）。他の特許および特許出願は、白血病を処置するための（例えば、米国特許第６，２６８，３９１および６，２０４，４６７、ならびに公開された米国特許出願第２００２０１３７７７４；２００２００８２１９２；２００１００１６１９４；および２００１０００６９７５号、参照）、または、乳癌を処置するための（例えば、米国特許第６，３５８，９３２；５，７１７，１００；６，４５８，８１３；６，２６８，３９１；および６，２０４，４６７、ならびに公開された米国特許出願第２００１００１４６７９号、参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤の使用を提供している。早期臨床試験において、Ｂ−Ｒａｆも阻害するＲａｆ−１キナーゼの阻害剤は、癌治療の治療剤として有望であることが示されている（Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248 (2002); Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002)）。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、例えば、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）は、発生の細胞増殖および分化、リモデリング、ならびに成体組織の再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129:895-898 (1995); van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10:251-337 (1994)。ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦサブファミリーメンバーは、血管透過性および内皮細胞移動および増殖を誘導し、ならびに血管形成および脈管形成を誘導することができる。Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25 (1997); Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264:20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84:1470-1478 (1989); Leung, D. et al., Science 246:1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8:38013806 (1989)。

血管形成は、組織で新規血管を形成することによる進行であり、癌細胞の増殖に重要である。癌において、一群の癌細胞が特定のサイズ、直径約１から２ｍｍに達すると、拡散が癌細胞へ十分な酸素および栄養分を供給することが十分でないため、癌細胞はより大きく腫瘍を発達させるために血液供給を発達させなければならない。したがって、血管形成と関連するキナーゼの阻害による血管形成の阻害は、癌細胞の増殖を停止することが期待される。

腫瘍の増殖を阻害し、癌を処置し、細胞周期停止を調節し、および／またはキナーゼ、例えば、Ｒａｓ、Ｒａｆ、変異型Ｂ−Ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ２（Ｋ−ＤＲ、Ｆｌｋ−１）、ＦＧＦＲ２／３、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲＰ、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する、血管形成を阻害する化合物の１つのクラスは、ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルとして既知である化合物のクラスである。様々なベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の合成および使用方法は、ＷＯ２００３／０８２２７２およびＷＯ２００５／０３２４５８および米国仮特許出願、２００５年８月３０日に出願された６０／７１２，５３９号；２００５年１０月２７日に出願された６０／７３１，５９１；２００６年２月１７日に出願された６０／７７４，６８４；および２００５年８月３０日に出願された６０／７１３，１０８（これらの文献の内容を出典明示により全ての目的のために本明細書に包含させる）に記載されている。ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルにより示された優れた生物活性にもかかわらず、生理学的ｐＨで化合物の水難溶性のため、このクラスの化合物の製剤化への困難性が維持されている。

要約
１つの局面において、ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの製剤および薬剤ならびにこのような製剤および薬剤の製造および使用方法を提供する。製剤は、特に、カプセルおよび錠剤形態の｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミンの固体および液体製剤を含む。製剤を経口的にまたは当分野で既知の他の方法により投与してもよい。記載されている製剤は、製剤化されていない化合物と比較して、ベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の改良された水性溶解性および改良されたインビボ暴露／薬物動力学を提供する。

１つの局面において、本発明は、式Ｉ

で示される化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物、および、親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分を含む製剤を提供する。例えば、該成分は親水性溶媒および親油性溶媒の混合物、または親水性溶媒、親油性溶媒および乳化剤の混合物であってよい。

いくつかの態様において、該製剤は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物、親水性溶媒、親油性溶媒および乳化剤を含む。

いくつかの態様において、該製剤は液体製剤である。他の態様において、該製剤は固体製剤である。

さらなる局面において、本明細書に記載されている製剤はカプセルまたは錠剤内に含まれていてもよい。他の態様において、カプセルまたは錠剤内に含まれている、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量は、包括的に約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。いくつかの態様において、該カプセルまたは錠剤はポリマーまたはゼラチンで被覆されているか、または、ゼラチンシース内に包まれている。該カプセルは硬シェルカプセルであってよく、さらにバンドシール付き頭部（head section）および体部（body section）を有してもよい。

さらなる局面において、方法は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を、親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分と混合および／またはミックスし、製剤を形成することを含む製剤の製造法を提供する。該方法はさらに該化合物、塩、または混合物および該成分を抗酸化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、着色剤、または任意のそれらの２種以上の混合物と混合し、製剤を形成することを含んでもよい。いくつかの態様において、該化合物、塩、または混合物および該成分は、例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物から選択される製剤助剤を使用して混合される。

いくつかの態様において、１種以上のカプセルまたは錠剤を含む貯蔵容器、本明細書に記載されている製剤を含む１種以上のカプセルまたは錠剤を含む医薬包装容器も提供する。

本発明製剤は、処置を必要とする対象の癌の処置および／または血管形成の阻害における医薬製剤または薬剤として有用である。したがって、さらなる局面において、該製剤を対象に投与することを含む、対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法を提供する。癌の処置方法に関するいくつかの態様において、該製剤を対象の血漿中でＣｍａｘの約０．１から約１０μｇ／ｍＬの式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を提供するために十分な量で投与する。癌の処置方法の他の態様において、該製剤を対象の血漿中でＡＵＣの約０．０１から約１０ｍｇ＊分／ｍＬの式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を提供するために十分な量で投与する。このような処置方法において、該製剤を１日または１週間に１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与する。癌の処置方法の他の態様において、処置される癌は、膀胱、乳房、脳、癌腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸、胃、消化管、神経膠腫、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経内分泌、非小細胞肺、小細胞肺、脾臓、前立腺、腎臓細胞、小細胞急性骨髄性白血病、肉腫、および／または甲状腺癌である。

ベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の製剤を提供する。このような製剤をＭＡＰＫ経路の重要なキナーゼ酵素であるＲＡＦキナーゼを阻害するために使用してもよい。該製剤は、例えば、癌を有する患者の処置および／またはＲＡＦキナーゼの阻害剤の要求に有用である。

下記略語および定義を本明細書中で使用する：

“吸収担体”は、吸収および／または液体製剤を吸収するために使用される、通常、固体の物質を意味する。

“ＡＰＩ”は、活性医薬成分の略語である。本明細書で使用される、特記されない限り、ＡＰＩは、化合物：｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミンを意味する。

“ＡＵＣ”は、時間に対する血液血漿中の化合物の濃度のグラフにおける曲線下面積の略語である。

“ＢＣＳ”は、水性溶解性および腸透過性に基いて薬剤を分類する科学的概念である生物薬剤学分類システムの略語である。例えば、Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000;およびAmidon, G. L., H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison, Pharmaceutical Research, 12:413-420 (1995)、参照。

“セルロース”は、医薬製剤で使用するための既知のセルロース、限定はしないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、第２２０８、２９０６、２９１０番）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、およびそれらの混合物の様々な形態を含む。本発明の製剤で使用するための微結晶セルロースの適当な形態は、限定はしないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.から入手できる）として購入できる物質、およびそれらの混合物を含む。

“Ｃｍａｘ”は、化合物が投与された対象の血漿、組織または血液中の化合物の最高濃度を意味する略語である。Ｃｍａｘは、一般的に化合物の対象への投与後数分から数時間内で起こり、そして、化合物の内因性物理化学的および生物学的特性に依存する。

クロスカルメロースナトリウムは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。

“クロスポビドン”は、一般的に１，０００，０００以上と実験的に決定された平均分子量を有する、１−ビニル−２ピロリジノンの不水溶性架橋ホモポリマーである。

“シクロデキストリン”は、少なくとも６個のＤ−（＋）−グルコピラノース単位を含む、環状オリゴ糖ファミリーを意味する。

本明細書で使用される“乳化剤”は、エマルジョンの形成を促進する物質を意味する。

本明細書で使用される“エマルジョン”は、他の液体中での非混和液の分散を意味する。“マイクロエマルジョン”は、親油性液体、親水性液体、および１種以上の界面活性剤の透明な等方性の液体混合物を意味する。

“ＥｔＯＡｃ”は、酢酸エチルの略語である。

“ＥｔＯＨ”は、エタノールの略語である。

本明細書で使用される“脂肪酸”は、任意の大グループの一塩基酸、とりわけ動物および植物脂肪および油で見いだされたものを意味する。いくつかの態様において、該脂肪酸は、カルボン酸が炭素鎖の１つの末端にある６から２２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル基である。

本明細書で使用される“グリセリド”は、１種以上の酸とグリセロールで形成されるエステルを意味する。いくつかの態様において、該酸は脂肪酸である。中鎖グリセリドは、６から１２個の炭素原子、または、いくつかの態様において、６から１０個の炭素原子を含む中鎖脂肪酸のグリセロールエステルである。中鎖脂肪酸は、カプロン酸（Ｃ６）；カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）およびラウリン酸（Ｃ１２）を含む。長鎖グリセリドは、１２から２２個の炭素原子、または、いくつかの態様において、１２から１８個の炭素原子を含む長鎖脂肪酸のグリセロールエステルである。

“ＨＤＰＥ”は、高密度ポリエチレンの略語である。

“ＨＧＣ”は、硬ゼラチンカプセルの略語である。

“ＨＰＬＣ”は、高速液体クロマトグラフィーの略語である。

“ＨＰＭＣ”は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの略語である。

本明細書で使用される“親水性”は、水に容易に溶解するか、または水を溶解する物質を意味する。“親水性溶媒”は、溶質を溶解させるか、または分散させ、そして、また、それ自体水に溶解するか、または水を溶解する溶媒である。

“ＬＡＨ”は、水素化リチウムアルミニウムの略語である。

本明細書で使用される“脂質”は、水に不溶性であるが、非極性有機溶媒に溶解でき、そして油性に接触する、限定はしないが、脂質、油、ロウ、ステロールおよびトリグリセリドを含む、全ての有機化合物のグループを意味する。

本明細書で使用される“親油性”は、脂質に容易に溶解するか、または脂質を溶解する物質を意味する。“親油性溶媒”は、溶質を溶解させるか、または分散させ、そして、また、それ自体脂質に溶解するか、または脂質を溶解する溶媒である。

“ＬＣＭＳ”は、液体クロマトグラフィー質量分析の略語である。

“ＭｅＯＨ”は、メタノールの略語である。

“ＭＰＥＧ”は、一般式ＣＨ_３Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｎＨを有するポリエーテルであり、そして幅広い平均分子量を有する、メトキシポリエチレングリコールの略語である。特に記載のない限り本明細書で使用されるとき、ＭＰＥＧは約１００から約２０，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有してもよい。

“ＭＴＢＥ”は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの略語である。

“ＮＭＭ”は、核磁気共鳴の略語である。

“ＰＥＧ”は、一般式ＨＯ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｎＨを有するポリエチレンオキシドのポリエーテルポリマーであり、そして幅広い平均分子量を有する、ポリエチレングリコールの略語である。いくつかの態様において、ＰＥＧは約１００ｇ／ｍｏｌから約１，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。いくつかの態様において、ＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する。他の態様において、ＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。

本明細書で使用される“リン脂質”は、主に脂肪酸、リン酸基、および単一の有機分子、例えば、グリセロールから成るリン含有脂質を意味する。リン脂質は、また、ホスファチジドを意味してもよい。

“ＰＥＯ”は、ポリオキシエチレンの略語である。特に記載のない限り本明細書で使用されるとき、ポリオキシエチレンは２０，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有するエチレングリコールのポリエーテルポリマーである。いくつかの態様において、ＰＥＯの平均分子量は２０，０００ｇ／ｍｏｌ以上３００，０００ｇ／ｍｏｌまでである。ＰＥＯは他のポリマーを有するコポリマーの形態で使用してもよい。

本明細書で使用される、ポビドンは、幅広い平均分子量を有する１−ビニル−２−ピロリジノンのポリマーである。いくつかの態様において、ポビドンは約２，５００ｇ／ｍｏｌから約３００，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する。

“ＲＨ”は、相対湿度の略語である。

“ｒｔ”は、室温の略語である。

“ＳＥＤＤＳ”は、自己乳化薬物送達システムの略語である。

“ＳＭＥＤＤＳ”は、自己マイクロエマルジョン化薬物送達システムの略語である。

本明細書で使用される“ソルビタン”は、脱水ソルビトールを意味する。

“デンプン”は、アミラーゼおよびアミロペクチンからなる複合糖質を意味する。“プレゼラチン化デンプン”は、水の存在下で全てのまたは一部の顆粒を破壊するように化学的におよび／または機械的に処理され、次に乾燥されたデンプンである。プレゼラチン化デンプンのいくつかの型はそれらを圧縮可能および流動可能な性質となるように修飾されていてもよい。

本明細書で使用される“糖脂肪酸”は、脂肪酸と糖部分が結合していることを意味する。

“ＴＢＡＣｌ”は、ｔｅｒｔ−ブチル塩化アンモニウムの略語である。

“ＴＦＡＡ”は、トリフルオロ酢酸の略語である。

“ＴＩＦＦ”は、テトラヒドロフランの略語である。

“ＴＬＣ”は、薄相クロマトグラフィーの略語である。

“薬学的に許容される塩”は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。無機酸の塩は、例えば、アルカリ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウム；アルカリ土類金属、例えば、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム；およびアンモニアを含む。有機塩基の塩は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩は、例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸およびリン酸を含む。有機酸の塩は、例えば、ギ酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩は、例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。

本明細書で使用される“対象”は、本明細書に記載されている製剤および方法の有利な効果を経験できるすべての動物を意味する。したがって、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、本明細書で提供される癌の処置法にしたがって化合物の有利な効果を経験できるすべての動物に投与してもよい。好ましくは、該動物は哺乳動物、特にヒトであるが、それに限定する意図はない。他の適当な動物の例は、限定はしないが、ラット、マウス、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどを含む。

本明細書で使用される“処置”は、障害または疾患と関連する症状の緩和、または、さらなる進行の停止もしくは遅延またはこれらの症状の悪化、または、疾患または障害の予防または阻止を意味する。例えば、癌の内容において、治療の成功は、腫瘍の増殖速度の減少、腫瘍の増殖の停止、腫瘍のサイズの減少、癌の部分的なまたは完全な緩解、または、生存率もしくは臨床的有用性の増加により評価されるような、症状の緩和、または、疾患の進行の停止もしくは遅延を含んでもよい。

本明細書で使用される“溶媒和物”は、溶媒と結晶形態の化合物の結合を意味する。該溶媒結合は、一般的に、化合物の合成、結晶化および／または再結晶の溶媒の使用のためである。

本明細書で使用される“水和物”は、結晶形態の水と化合物の結合を意味する。該水結合は、一般的に、化合物の合成、結晶化および／または再結晶の水の使用のためであり、また、化合物の吸湿性の結果であってもよい。

本明細書で使用される記載されている数値と関連する“約”は、記載されている数値の±１０％内の値を意味する。

特記されない限り、本明細書で使用される“単数形”は、“１つ以上”を意味する。

下記カテゴリー、例えば、親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、吸収担体、ポリマー担体、さらなる成分、または被覆剤で特定されるいくつかの物質は、他のカテゴリーの一部として記載されていないが、１つ以上のこれらのカテゴリーに分類されてもよいことは、当業者により容易に理解できる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースは、いくつかの態様において、ポリマー担体であり、そして／または、他の態様において、カプセルまたは錠剤に対する被覆として使用してもよい。さらなる例として、商標名ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／２４の下に販売されている化合物は、乳化剤および親油性溶媒の両方であってよい。１つのカテゴリーだけでなく複数のカテゴリーに属する他のこのような物質は、当業者により容易に特定できる。

一般的には、ベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の製剤を提供する。さらに具体的には、本明細書の本発明は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む製剤、およびこのような製剤の製造および使用のための方法に関する。本明細書中で使用されるとき、式Ｉは、構造：

を有する化合物である、｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミンを意味する。

式Ｉの化合物は、また、溶媒和物および／または水和物の形態で存在でき、すべてのこのような溶媒和物および水和物は式Ｉの化合物および構造により包含されることが当業者に理解できる。

また、本発明の有機化合物が互変異性体の現象を示してもよいと理解すべきである。明細書内の記載されている化学構造が、一度に１つの可能な互変異性体形態のみを示しているとき、式Ｉの化合物は記載されている構造のすべての互変異性体形態を包含すると理解すべきである。例えば、式Ｉの化合物の１つの可能な互変異性体を、互変異性体Ｉａ：

として示す。

当業者は、式Ｉの化合物およびそれらの互変異性体が、また、溶媒和物および／または水和物形態で存在してもよく、また、式Ｉの化合物および／または構造により包含されると認識および理解できる。同様に、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩も、対応する式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または水和物を包含する。

いくつかの態様において、製剤は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物、および、親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分を含む製剤を記載している。いくつかの態様において、該成分は親水性溶媒および親油性溶媒の混合物を含む。他の態様において、該成分は親水性溶媒、親油性溶媒および乳化剤の混合物を含む。

液体製剤
１つの局面において、本明細書に記載されている製剤は液体製剤である。いくつかのこのような態様において、本記載の親水性溶媒は、限定はしないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール、グリセリン、グリコフロール、ＭＰＥＧ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＰＥＧ、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される。いくつかの態様において、ＰＥＧは約１００ｇ／ｍｏｌから約１，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。いくつかの態様において、ＭＰＥＧは約１００ｇ／ｍｏｌから約１，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。

いくつかの態様において、親水性溶媒は、エタノール、ＰＥＧ、または任意のそれらの２種以上の混合物である。いくつかのこのような態様において、エタノールは、製剤の総重量に基づいて約１５％までの濃度で存在する。他のこのような態様において、ＰＥＧは、製剤の総重量に基づいて約９０％までの濃度で存在する。

記載されている製剤の使用のために適当な親油性溶媒は、限定はしないが、脂肪酸、例えば、限定はしないが、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミチン酸ステアリン酸およびステアリン酸；中鎖グリセリド、例えば、限定はしないが、グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリル酸およびカプリン酸エステル、また、中鎖モノ−、ジ−、およびトリグリセリドとして既知であり、商標名、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２、ＬＡＢＲＡＦＡＣ ＣＣ（登録商標）およびＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭの下に販売されているもの；長鎖グリセリド（Ｃ_１２−Ｃ_１８脂肪酸の）、例えば、限定はしないが、コーン油、綿実油、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油およびダイズ油；脂肪酸のエチルエステル、例えば、リノール酸エチルおよびオレイン酸エチル；ＤＬ−α−トコフェロール；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、プロピレングリコールモノ−もしくはジ−ラウレート；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミテート、モノステアリン酸ソルビタンおよびトリオレイン酸ソルビタン；様々なグリセリルエーテルおよび脂肪酸から形成されるポリグリセリン脂肪酸エステルを含む。いくつかの態様において、親油性溶媒はオレイン酸である。いくつかの態様において、親油性溶媒で製造された製剤は液体製剤であるにもかかわらず、親油性溶媒は室温で固体または半固体である。エステル化で使用されるポリグリセロールの例は、ジグリセロール、テトラグリセロール、ヘキサグリセロール、デカグリセロール、デカグリセロールなどを含む。ポリグリセロールと反応させる脂肪酸の例は、オレイン酸、リノール酸、ステアリン酸などを含む。ポリグリセリン脂肪酸エステルの例は、ＰＬＵＲＯＬ ＯＬＥＩＱＵＥ ＣＣ ４９７（オレイン酸ポリグリセリル； Gattefosse Co.）、ＰＬＵＲＯＬ ＳＴＥＡＲＩＱＵＥ（ポリパルミチン酸ステアリン酸グリセリン； Gattefosse Co.）、ＤＧＭＯ−Ｃ（ジモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＴＥＴＲＡＧＬＹＮ １−０（テトラモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＨＥＸＡＧＬＹＮ １−０（ヘキサモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ヘキサＧＬＹＮ ５−０（ヘキサグリセリルペンタオレエート； Nikkol Co.）、ＤＥＣＡＧＬＹＮ ５−０（デカグリセリルペンタオレエート； Nikkol Co.）、ＤＥＣＡＧＬＹＮ １０−０（デカグリセリルデカオレエート； Nikkol Co.）などを含む。

記載されている製剤で使用するために適当な乳化剤は、限定はしないが、糖脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０；限定はしないが、ステアリン酸ポリオキシル４０およびオレイン酸ポリオキシル４０を含むポリオキシエチレンモノ−およびジ−脂肪酸エステル；商標名、例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標） ４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標） ５０／１３、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標） Ｍ １９４４ ＣＳおよびＬＡＢＲＡＰＩＬ（登録商標） Ｍ２１２５ ＣＳの下に販売されている、Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−およびジ−エステルおよびＣ_８−Ｃ_２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物；商標名、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬＰ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０およびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ６０、各々の下に販売されている、ポリオキシエチレンヒマシ油化合物、例えば、限定はしないが、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油；限定はしないが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルおよびポリオキシル１０オレイルエーテルを含むポリオキシエチレンアルキルエーテル；商標名、ＶＩＴＡＭＩＮ Ｅ ＴＰＧＳ（登録商標）の下に販売されているものでもよいＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸；グリセリルモノ−、ジ−およびトリ−エステル；Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、およびトリ−エステル；スクロースモノ−、ジ−およびトリ−エステル；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

本明細書に記載されている液体製剤は、また、薬学的に許容される添加物、例えば、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含んでもよい。記載されている製剤で使用するために適当な抗酸化剤は、限定はしないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エチレンジアミンテトラ酢酸、エチレンジアミンテトラ酢酸の塩、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥのエステル、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な防腐剤は、限定はしないが、ブチルパラベン、ソルビン酸カルシウム、エチルパラベン、メチルパラベン、モノチオグリセロール、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な甘味剤は、限定はしないが、アスパルテーム、グリチルリチン塩、グリチルリチン酸モノアンモニウム、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、糖、スクラロース、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な香味剤は、限定はしないが、クエン酸、メントール、ペパーミント油、クエン酸ナトリウム、バニリン、エチルバニリン、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な着色剤は、限定はしないが、ＦＤ＆Ｃ ｂｌｕｅ ＃１、ＦＤ＆Ｃ ｂｌｕｅ ＃２、ＦＤ＆Ｃ ｇｒｅｅｎ ＃３、ＦＤ＆Ｃ ｒｅｄ ＃３、ＦＤ＆Ｃ ｒｅｄ ＃４、ＦＤ＆Ｃ ｙｅｌｌｏｗ ＃５、ＦＤ＆Ｃ ｙｅｌｌｏｗ ＃６、Ｄ＆Ｃ ｂｌｕｅ ＃４、Ｄ＆Ｃ ｇｒｅｅｎ ＃５、Ｄ＆Ｃ ｇｒｅｅｎ ＃６、Ｄ＆Ｃ ｏｒａｎｇｅ ＃４、Ｄ＆Ｃ ｏｒａｎｇｅ ＃５、酸化鉄、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

本発明の液体製剤中の活性医薬成分の量は意図される適用で変化し、そして、それは、本明細書の記載に基づく任意の特定の適用に対する適当な量を決定することは当業者には容易である。本明細書に記載されている液体製剤のいくつかの態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．１ｗｔ％から約４０ｗｔ％の量で存在する。他のこのような態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．２ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量で存在する。さら他の態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量で存在する。

いくつかの態様において、親水性溶媒は製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する。他の態様において、乳化剤は製剤の総重量に基づいて約５ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在する。さら他の態様において、親油性溶媒は製剤の総重量に基づいて約５０ｗｔ％までで存在する。

液体製剤はカプセル内に包含されていてもよい。いくつかの態様において、カプセルは硬シェルカプセル、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、天然プルランカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースシェルカプセルである。いくつかの態様において、カプセル中の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量は、約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。いくつかの態様において、カプセルはポリマーまたはゼラチンで被覆されているか、または、ゼラチンシース内に包含されている。カプセルは硬シェルカプセルであってよく、さらにバンドシール付き頭部および体部を有してもよい。

本明細書に記載されている製剤は安定である。実施例の部の表５は液体製剤の典型的な安定性データを記載している。したがって、いくつかの態様において、記載されている製剤のＡＰＩの分解生成物の量は、５０℃および７５％相対湿度で３か月製剤の保存後、一般的に製剤の総重量に基づいて１０重量％未満である。他の態様において、分解生成物の量は、５０℃および７５％相対湿度状態で３か月製剤の保存後、製剤の総重量に基づいて８％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満またはさらに１重量％未満である。

固体製剤
さらなる局面において、本明細書に記載されている製剤は固体製剤である。いくつかのこのような態様において、親水性溶媒は、限定はしないが、ＰＥＧ、ＭＰＥＧ、ＰＥＯ、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。いくつかの態様において、親水性溶媒は室温で固体である。このような室温で固体親水性溶媒は、あるいは、親水性ロウを意味してもよい。いくつかの態様において、ＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する。いくつかのこのような態様において、ＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。他のこのような態様において、ＰＥＧは約３，０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。いくつかの態様において、ＭＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する。いくつかのこのような態様において、ＭＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。他のこのような態様において、ＭＰＥＧは約３，０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。いくつかの態様において、ＰＥＯは約２０，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する。他の態様において、ＰＥＯは約２０，０００ｇ／ｍｏｌから約３００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。

記載されている製剤で使用するために適当な親油性溶媒は、室温で液体、半固体または固体であってよく、限定はしないが、脂肪酸、例えば、限定はしないが、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミチン酸ステアリン酸およびステアリン酸；中鎖グリセリド、例えば、限定はしないが、グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリル酸およびカプリン酸エステル、また、中鎖モノ−、ジ−、およびトリグリセリドとして既知であり、商標名、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２、ＬＡＢＲＡＦＡＣ ＣＣ（登録商標）およびＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭの下に販売されているもの；長鎖グリセリド（Ｃ_１２−Ｃ_１８脂肪酸の）、例えば、限定はしないが、コーン油、綿実油、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油およびダイズ油；脂肪酸のエチルエステル、例えば、リノール酸エチルおよびオレイン酸エチル；ＤＬ−α−トコフェロール；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、プロピレングリコールモノ−もしくはジ−ラウレート；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンおよびトリオレイン酸ソルビタン；様々なグリセリルエーテルおよび脂肪酸から形成されるポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでもよい。エステル化で使用されるポリグリセロールの例は、ジグリセロール、テトラグリセロール、ヘキサグリセロール、デカグリセロール、デカグリセロールなどを含む。ポリグリセロールと反応させる脂肪酸の例は、オレイン酸、リノール酸、ステアリン酸などを含む。ポリグリセリン脂肪酸エステルの例は、ＰＬＵＲＯＬ ＯＬＥＩＱＵＥ ＣＣ ４９７（オレイン酸ポリグリセリル； Gattefosse Co.）、ＰＬＵＲＯＬ ＳＴＥＡＲＩＱＵＥ（ポリパルミチン酸ステアリン酸グリセリン； Gattefosse Co.）、ＤＧＭＯ−Ｃ（ジモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＴＥＴＲＡＧＬＹＮ １−０（テトラモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＨＥＸＡＧＬＹＮ １−０（ヘキサモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ヘキサＧＬＹＮ ５−０（ヘキサグリセリルペンタオレエート； Nikkol Co.）、ＤＥＣＡＧＬＹＮ ５−０（デカグリセリルペンタオレエート； Nikkol Co.）、ＤＥＣＡＧＬＹＮ １０−０（デカグリセリルデカオレエート； Nikkol Co.）などを含む。いくつかの態様において、親油性溶媒はオレイン酸である。

記載されている製剤で使用するために適当な乳化剤は、限定はしないが、糖脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０；限定はしないが、ステアリン酸ポリオキシル４０およびオレイン酸ポリオキシル４０を含むポリオキシエチレンモノ−およびジ−脂肪酸エステル；商標名、例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標） ４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標） ５０／１３、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標） Ｍ １９４４ ＣＳおよびＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標） Ｍ２１２５ ＣＳの下に販売されている、Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−およびジ−エステルおよびＣ_８−Ｃ_２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物；商標名、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬＰ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０およびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ６０、各々の下に販売されている、ポリオキシエチレンヒマシ油化合物、例えば、限定はしないが、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油；限定はしないが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルおよびポリオキシル１０オレイルエーテルを含むポリオキシエチレンアルキルエーテル；商標名、ＶＩＴＡＭＩＮ Ｅ ＴＰＧＳ（登録商標）の下に販売されているものでもよいＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸；グリセリルモノ−、ジ−およびトリ−エステル；スクロースモノ−、ジ−およびトリ−エステル；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；または任意のそれらの２種以上の混合物を含んでもよい。

いくつかの態様において、親水性溶媒は製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する。他の態様において、乳化剤は製剤の総重量に基づいて約５ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在する。さらに他の態様において、親油性溶媒は製剤の総重量に基づいて約５０ｗｔ％までで存在する。いくつかの態様において、ＰＥＧは製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する。

他の態様において、固体製剤は、さらにポリマー担体を含む。本発明のポリマー担体は、薬物を送達するための媒体として使用するための適当なポリマーである。したがって、例えば、ポリマー担体は、薬物の対象への送達を容易にできる、吸収担体、崩壊剤、結合剤または希釈剤であってよい。記載されている製剤で使用するために適当なポリマー担体は、限定はしないが、酢酸フタル酸セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ポリアニオン性−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、微結晶セルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリレートポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、約２０，０００から約２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニル、約２，５００から約３００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、プレゼラチン化デンプン、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

他の態様において、固体製剤は、さらにリン脂質担体、例えば、限定はしないが、ジホスファチジルグリセロール、糖脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

いくつかの態様において、固体製剤は、さらに吸収担体を含む。記載されている製剤で使用するために適当な吸収担体は、限定はしないが、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ベントナイト、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、タルク、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

上記これらの成分および物質に加えて、本明細書に記載されている固体製剤は、さらなる成分を含んでもよい。このようなさらなる成分は、限定はしないが、架橋ポビドン；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース；架橋β−シクロデキストリンポリマー；架橋デキストラン；クロスカルメロース；架橋カルボマー；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；アクリル酸のホモポリマー、アクリル酸誘導体のホモポリマー、アクリル酸およびアクリル酸誘導体のコポリマーから選択されるアクリル酸樹脂；または任意のそれらの２種以上の混合物から選択してよい。本明細書で使用される、アクリル酸誘導体は、ポリマー化されていてもよいアクリル酸結合を含むこれらの化合物であり、限定はしないが、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド、アクリル酸エチルなど、または任意のそれらの２種以上の混合物を含むことができる。

本明細書に記載されている固体製剤は、また、薬学的に許容される添加物、例えば、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含んでもよい。記載されている製剤で使用するために適当な抗酸化剤は、限定はしないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エチレンジアミンテトラ酢酸、エチレンジアミンテトラ酢酸の塩、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥのエステル、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な防腐剤は、限定はしないが、ブチルパラベン、ソルビン酸カルシウム、エチルパラベン、メチルパラベン、モノチオグリセロール、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な甘味剤は、限定はしないが、アスパルテーム、グリチルリチン塩、グリチルリチン酸モノアンモニウム、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、糖、スクラロース、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な香味剤は、限定はしないが、クエン酸、メントール、ペパーミント油、クエン酸ナトリウム、バニリン、エチルバニリン、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な着色剤は、限定はしないが、ＦＤ＆Ｃ ｂｌｕｅ ＃１、ＦＤ＆Ｃ ｂｌｕｅ ＃２、ＦＤ＆Ｃ ｇｒｅｅｎ ＃３、ＦＤ＆Ｃ ｒｅｄ ＃３、ＦＤ＆Ｃ ｒｅｄ ＃４、ＦＤ＆Ｃ ｙｅｌｌｏｗ ＃５、ＦＤ＆Ｃ ｙｅｌｌｏｗ ＃６、Ｄ＆Ｃ ｂｌｕｅ ＃４、Ｄ＆Ｃ ｇｒｅｅｎ ＃５、Ｄ＆Ｃ ｇｒｅｅｎ ＃６、Ｄ＆Ｃ ｏｒａｎｇｅ ＃４、Ｄ＆Ｃ ｏｒａｎｇｅ ＃５、酸化鉄、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

本明細書に記載されている固体製剤中の活性医薬成分の量は意図される適用で変化し、そして、それは、本明細書の記載に基づく任意の特定の適用に対する適当な量を決定することは当業者には容易である。本明細書に記載されている固体製剤のいくつかの態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．１ｗｔ％から約４０ｗｔ％の量で存在する。他のこのような態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．２ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量で存在する。さらに他の態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量で存在する。

いくつかの態様において、本明細書に記載されている製剤は、固体溶液または分散体である。いくつかのこのような態様において、製剤はカプセルまたは錠剤内に包含される。いくつかの態様において、カプセルは、硬シェルカプセル、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、天然プルランカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースシェルカプセルである。いくつかの態様において、カプセルまたは錠剤内の、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量は、約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。いくつかの態様において、カプセルまたは錠剤はポリマーまたはゼラチンで被覆されるか、またはゼラチンシース内に包含される。カプセルは硬シェルカプセルであってよく、さらにバンドシール付き頭部および体部を有してもよい。カプセルまたは錠剤はゼラチンシース内に包含されていてよく、ゼラチンシースは、さらに薬学的に許容される着色剤、甘味剤、乳白剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を包含してよい。所望により、カプセルまたは錠剤は甘味剤、セルロースポリマー、ポリメタクリレートポリマー、ポリ酢酸フタル酸ビニル(polyvinyl acetate phthalate)、ゼラチン、または任意の２種以上の混合物で被覆されていてもよい。セルロースポリマーをカプセルまたは錠剤を被覆するために使用する態様において、セルロースポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択してもよい。ポリメタクリレートポリマーをカプセルまたは錠剤を被覆するために使用する態様において、ポリメタクリレートポリマーは、メタクリル酸コポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸エチルメタクリル酸メチル−メチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（アクリル酸エチルメタクリル酸メチル）、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択してもよい。

方法
さらなる局面において、本明細書に記載されている製剤の製造法を提供する。したがって、いくつかの態様において、方法は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を、親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分と混合し、製剤を形成することを含む。他の態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、さらに抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物と混合する。適当な親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、抗酸化剤、防腐剤、甘味剤、香味剤および着色剤は上記のとおりである。いくつかの態様において、親水性溶媒は製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在してよい。いくつかの態様において、親油性溶媒は製剤の総重量に基づいて約５０ｗｔ％までで存在する。他の態様において、乳化剤は製剤の総重量に基づいて約１０ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在する。いくつかの態様において、抗酸化剤は製剤の総重量に基づいて約１ｗｔ％までで存在する。他の態様において、甘味剤は製剤の総重量に基づいて約２ｗｔ％までで存在する。他の態様において、香味剤は製剤の総重量に基づいて約２ｗｔ％までで存在する。

いくつかの態様において、製剤の製造法は液体製剤を製造する。このような液体製剤は上記されている。方法のいくつかのこのような態様において、親水性溶媒は、製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までのＰＥＧ、または任意の２種以上の混合物を含む。方法の他のこのような態様において、親水性溶媒は製剤の総重量に基づいて約１５ｗｔ％までのエタノールを含む。いくつかの態様において、方法は、さらに製剤を有する少なくとも１個のカプセルを形成することを含む。このようなカプセルにおいて、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの２種以上の混合物の全量は、約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。いくつかのこのような方法において、カプセルが形成されるとき、カプセルは、限定はしないが、上記のカプセルであってよい。いくつかの態様において、カプセルはカプセルをバンドシールすることによりバンドシール付きであってよい。

カプセルのシールは当業者に既知の多数の方法により達成できる。いくつかの態様において、シール方法は、キャップ部内側の縁部分に水性アルコールを噴霧して硬シェルカプセルに粘着性ゲルを形成し、キャップ部分をボディ部の上部分に被せて、カプセルを形成し、カプセルを約３５℃から約５５℃の高温に暴露し、そして粘着性ゲルを固着させることを含む。他の態様において、カプセルはバンドシールされている。

いくつかの態様において、上記方法は固体製剤を製造する。このような固体製剤は上記されている。方法のいくつかの態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を製剤助剤と混合する。このような態様において、製剤助剤は、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物から選択される。いくつかの態様において、製剤助剤は、噴霧乾燥により除去し、そして／または製剤を薬学的に許容される担体上に噴霧被覆し、固相分散体を形成し、そして／または固体分散体を磨砕し、粒状物を形成する。いくつかの態様において、このような方法により形成される粒状物は２５０μｍ未満のサイズを有する。いくつかの態様において、粒状物を篩過し（すなわち、ふるいを通す）、粒状物を有するカプセルの充填のための一様なサイズ分布を提供する。錠剤をカプセルの代わりに製造する態様において、粒状物を担体、抗酸化剤、着色剤、乳白剤、および／または任意のそれらの２種以上の混合物と混合し、第２の混合物を形成し、これを次に錠剤に圧縮する。

いくつかの態様において、該方法は式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物と親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分を混合して製剤を形成し、そして製剤を溶解させ溶解製剤を形成することを含む。１つの態様において、次に該溶解製剤をカプセルに充填する。適当なカプセルはワンおよびツーピースのカプセル両方を含む。さらなる態様において、該溶解製剤を球形化して球形化製剤を形成し、カプセルに充填するか、または錠剤形態に圧縮する。本明細書で使用される、球形化は粒状物の形状を球形に変化することを意味するために使用する。当業者は機械的方法を含む、球形に形作られた粒状物を製造するための多数の方法を理解している。さらにさらなる態様において、該溶解製剤は錠剤に形成される。さらにさらなる態様において、該溶解製剤を冷却して冷却製剤を形成し、冷却製剤を粉砕し、篩過し、賦形剤と混合し、および／または錠剤に圧縮することにより製造する。他の態様において、該溶解製剤を噴霧乾燥または噴霧凝結してもよい。記載されている方法により形成された錠剤は、いくつかの態様において、一対のカウンター回転、チルド成形ロール（chilled molding rolls）を有するカレンダー成形を使用して形成される。したがって、固体製剤の製造法は、限定はしないが、上記および下記実施例の熱溶解法、および上記および下記実施例の溶媒溶解／蒸発法を含む。

包装
医薬包装は該産業に遍在しており、ほとんどは記載されている製剤に適当である。本発明製剤の医薬包装および／または容器は、本明細書に記載されている製剤の１つ以上のカプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤に対する貯蔵容器を含む。貯蔵容器のこのような態様は、例えば、高密度ポリエチレンを含む、多くの薬学的に適合性のあるポリマー、ガラスおよび金属の何らかからなるものを含む。記載されている医薬包装は本明細書に記載されている製剤の少なくとも１個のカプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤を有するブリスター包装を含む。さらに、このような貯蔵容器はコットンまたはレーヨンコイルおよび／または熱誘導シールを含んでもよい。適当な包装は当業者に広く既知であり、本記載の広範な局面の限定はしない。

処置法
さらなる局面において、対象の癌を処置する、血管形成を阻害する、および／またはＲＡＦキナーゼを阻害するための方法を提供する。いくつかの態様において、該方法は癌の処置を必要とする対象に本明細書に記載されている製剤を投与することを含む。いくつかの態様において、該方法は血管形成阻害を必要とする対象に本明細書に記載されている製剤を投与することを含む。他の態様において、該方法はＲＡＦキナーゼ阻害を必要とする対象に本明細書に記載されている製剤を投与することを含む。該製剤は、一般的に対象の血漿中で式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物のＣ_Ｍａｘ約０．１から約１０μｇ／ｍＬおよび／またはＡＵＣＯ約０．０１から約１０ｍｇ＊分／ｍＬを提供するように十分な量で投与する。下記表２および６は、指示された投与速度で空腹イヌ科動物におけるいくつかの異なる製剤のＡＰＩの実験的データを示す。しかしながら、典型的な投与速度を制御試験で使用したが、対象へのＡＰＩの投与用量は対象の体重キログラムあたり約１．０から約５０ｍｇの範囲である。

対象の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物での処置レジメンおよび処置法を提供する。いくつかの態様において、対象の癌を処置する、および／または血管形成を阻害する方法は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の製剤を１日に１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与することを含む。いくつかの態様において、このような製剤の投与は、７、１４、２１または２８日間毎日このような製剤の投与、次に７または１４日間該製剤の投与なしの処置サイクルを含む。他の態様において、該処置サイクルは、７日間毎日該製剤の投与、次に７日間該化合物の投与なしを含む。いくつかの態様において、該処置サイクルを１回以上繰り返す。

上記の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、対象の様々な癌の処置のために使用してもよい。いくつかの態様において、処置される癌は、限定はしないが、膀胱、乳房、脳、癌腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸、胃、消化管、神経膠腫、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経内分泌、非小細胞肺、小細胞肺、脾臓、前立腺、腎臓細胞、小細胞急性骨髄性白血病、肉腫、および／または甲状腺癌から選択される。

本発明のすべての製剤、方法または包装において、カプセルが提供されるとき、錠剤をまた提供してもよく、そして錠剤が提供されるとき、カプセルをまた提供してもよい。錠剤および／またはカプセルが提供されるとき、カシェ剤および／またはトローチ剤をまた提供してもよいと考慮する。

当業者は、容易に、記載されている全ての範囲が、また、必ず、全ての目的のために全ての部分的な範囲についても記載されているものであり、そして、全てのこのような部分的な範囲が、また、本発明の一部および一組を形成することを理解できる。全ての記載されている範囲は、十分に記載されていて実施可能であり、少なくとも同等の１／２、１／３、１／４、１／５、１／１０などに分割されている同じ範囲で容易に理解できる。非限定的な例として、本明細書に記載されているそれぞれの範囲を容易に１／３以下、１／３および１／３以上などに崩壊させることができる。

本明細書に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許および他の文献は、それぞれ個々の刊行物、特許出願、特許または他の文献が具体的におよび個々に出典明示によりその内容を包含させることを指示されているように、出典明示により本明細書に包含させる。本明細書に出典明示により包含される定義が、本明細書の定義に矛盾する範囲であるときは除外する。

このように一般に記載されている本態様を、説明の目的のために提供され本発明を限定することを意図しない下記実施例を参照することにより、さらに容易に理解できる。

実施例
化合物名は、Advanced Chemistry Development, Inc., から利用できるＡＣＤ Ｎａｍｅバージョン５．０７ソフトウェア（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １４、２００１）、ChemInnovation Software, Inc., から利用できるＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ ＮａｍＥｘｐｅｒｔ＋ＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒＴＭブランドソフトウェアおよびCambridgeSoft Corporation（Cambridge、ＭＡ）から利用できるＣｈｅｒｎＯｆｆｉｃｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａソフトウェアパッケージバージョン７．０で利用できるＡｕｔｏＮｏｒｎバージョン２．２を使用して提供した。いくつかの化合物および出発物質は標準ＩＵＰＡＣ名を使用して名付けた。

様々な出発物質は市販品から得ることができるか、当業者に既知の方法により製造できる。

実施例１：｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン（式Ｉ）の合成
工程１

５００ｍＬ三口フラスコに自動撹拌棒を装着し、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）で満たした。容器を密閉し、真空にし、火力乾燥した。該器具を室温に冷却し、アルゴンでパージした。反応フラスコに４−アミノ−３−ニトロフェノール １ａ（３．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピリジン−２−カルボキシレート １ｂ（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を激しく撹拌し、１００℃に〜１４時間加熱した。反応物を氷冷リン酸バッファー（ｐＨ＝７）に注ぎ、反応フラスコをＭＴＢＥおよび水で濯いだ。合わせた二相混合物をセライト（＞２ｃｍパッド）を介して濾過した。層を分割し、分離し、水性相をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗残渣をＳｉＯ_２に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（４：１、２：１、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４．９２ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、７４％収率）の１ｃを黄褐色の固体として得た。

工程２

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８５ｍＬ）中の１ｃ（５．６２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡＡ（２．４ｍＬ、３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に冷却浴を除去し、反応物を室温に２時間維持した。反応物を０℃に冷却し、ＴＢＡＣｌ（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ_２ＳＯ_４（３．２ｍＬ、４．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）、および１０％のＮａＯＨ（３４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を激しく４時間室温で撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた層を分割し、分離した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗残渣をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（４：１、２：１、１：１、１：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、７６％）の１ｄを黄色−橙色の固体として得た。

工程３

Ｎ_２でパージした火力乾燥５００ｍＬ三口丸底フラスコをＬＡＨ（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２４０ｍＬ）で満たした。得られた懸濁液を０℃に冷却し、内部反応温度を５℃以下で維持しながら１ｄ（２０．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ_４（２．２７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間室温で撹拌した。反応が完全に完了後、反応混合物を連続して水（３ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（３ｍＬ）および水（９ｍＬ）の滴下で処理した。得られた混合物をセライトを介して濾過し、残った固体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、得られた粗残渣をＳｉＯ_２に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製し、７．６３ｇ（２７．７ｍｍｏｌ、４６％）の赤色−橙色の固体を１ｅとして得た。

工程４

１００ｍＬ丸底フラスコを１ｅ（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ_２（６．５２ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）で満たした。得られた懸濁液を室温で２日撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、残った固体を連続してＣＨＣｌ_３およびＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製し、７９０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ、５８％）の橙色の固体を１ｆとして得た。

工程５

ケトン１ｇ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、２５．７５ｍＬ、１３６．５ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（２２．４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、残った溶液を１００℃に１０分加熱した。室温に冷却後、１ｈの溶液をＮＨ_４ＯＨ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の１ｆ（２５ｇ、９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）は１ｆの完全な消費を示した。粗生成物を水性スラリーに濃縮し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２で分割した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、３１．６ｇの１ｉ（８３ｍｍｏｌ）を橙色の固体（９１％収率）として得た。さらなる精製は必要なかった。

工程６

ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中でスラリーの１ｉ（４５．７６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）にＮ_２を２０分間散布し、次にＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．７７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液で満たした。反応物をＨ_２でパージし、Ｈ_２雰囲気下で２日間維持した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、回収した固体を連続してＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させ、得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２と共沸し、一晩真空下で乾燥させ、４０．１７ｇ（１１５ｍｍｏｌ）の１ｊを黄褐色の粉末（９６％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３３６．１（ＮＭ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．８１分。

工程７

４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（２３．３７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４６０ｍＬ）中の１ｊ（４０．１７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。反応物を室温で１６時間維持した。反応が完了したと判断した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＦｅＣｌ_３（２０．５２ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）を含む３Ｌ分液漏斗に加えた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（水性相を貯めた）。有機層を合わせ、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、水および塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。貯めた水性相を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液の添加により塩基性（ｐＨ＝１０）にし、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を含む３Ｌ分液漏斗に加えた。混合物を激しく撹拌し、得られたエマルジョンを濾紙を介して濾過し、次に層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、あらかじめ抽出した物質に加え、濃縮した。合わせた生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）でトリチュレートし、ＳｉＯ_２に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。該物質をＣＨ_２Ｃｌ_２で最後に粉砕し、純粋な白色の固体として式Ｉの化合物を製造した。

実施例２：ＡＰＩの溶解性
｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミンは実質的に水に不溶性である。様々なｐＨでの該化合物の水性溶解性を下記表１に記載している。
表１：異なるｐＨ値でのＡＰＩの溶解性

様々な非水性溶媒を、式１の形成において使用するためにそれらの適合性を評価するために評価した。試験の結果に基づいて、下記適当な溶媒、ＰＥＧ４００、オレイン酸、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、モノラウリン酸ソルビタンおよびモノオレイン酸ソルビタンを、式１を形成するために選択した。

実施例３：ＡＰＩの経口溶液製剤
イヌ科動物モデルをＡＰＩのインビボ暴露を試験するために使用し、様々な製剤アプローチをイヌ科動物暴露を増加する試みで調査された。これらの製剤アプローチは、微粒化、固体分散、共溶媒溶液を含む液体および半固体製剤、結晶化抑制剤としてポリマーを含む共溶媒溶液、ミセル形成製剤、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＤＤＳを含んでいた。

微粒化粉末製剤は最初に２００ｍＬ丸底フラスコ中でＡＰＩ（１．０ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解することにより製造される。次にフラスコ内部の撹拌プレートに撹拌棒を固定し、溶液を高速設定で撹拌する。連続的な撹拌をしながら、５ｍＬの水を１０秒ごとにフラスコに全１００ｍＬの水まで加える。得られた薬剤懸濁液をさらに２０分撹拌する。次に懸濁液を媒体フリットガラスろ過漏斗を使用して真空濾過する。固体物質を一晩４０℃で真空下（３０ｉｎ．Ｈｇ）で乾燥させる。次に固体物質を乳鉢に置き、乳棒で粉末にする。次に粉末サンプルを結晶度および粒子サイズを証明するため偏光顕微鏡法で検査する。平均粒子サイズが３−５ミクロンの範囲であることを証明されたとき、５０ｍｇの粉末をそれぞれの多くのＨＧＣに充填した。

固体分散製剤は最初に２０ｍＬねじぶた付ガラスバイアル中でＡＰＩおよびポビドン（４０ｋＤ分子量）を１：９および１：１９比でメタノールに混合し溶解することにより製造する。約２ｍＬのＭｅＯＨが完全に１．５ｇの１：１９ 薬物：ポビドン混合物を溶解するために必要である。約１ｍＬのＭｅＯＨが完全に０．５ｇの１：９ 薬物：ポビドン混合物を溶解するために必要である。得られた粘着性溶液を撹拌プレート上に置く。撹拌しながら、粘着性溶液を部分的に窒素ガス気流で蒸発させる。次に極度の粘着性溶液を４０℃の真空オーブンに移す。真空オーブン中の真空度をバブリングの最初の兆候が現れるまで上げる。次にバイアルを真空オーブン中に一晩置き、溶媒を完全に蒸発させる。得られた乾燥塊をスパチュラを使用してバイアル中に充填する。０．５グラムの１：９混合物および１．０ｇの１：１９混合物をそれぞれの多くのＨＧＣに充填した。

共溶媒製剤は超音波によって補助しながら、５０ｍｇのＡＰＩを９５０ｍｇの溶媒または溶媒混合物に６０度で溶解することにより製造する。１グラムのそれぞれの製剤をＨＧＣに充填する。さらに、親水性ポリマー、ＨＰＭＣおよびポビドンを薬物の起こりうる結晶化の阻害剤としてＡＰＩの共溶媒溶液に加える。ＨＰＭＣ（１２０ｃｐｓ）を５９％のＰＥＧ４００および３９％のプロピレングリコール共溶媒製剤中で２％ｗ／ｗで使用する。ＨＰＭＣを徐々に加えるが、完全にこれらの製剤に溶解せず懸濁液となり、これをＨＧＣに充填する。１０ｋＤおよび４０ｋＤ分子量のポビドンをＰＥＧ４００に１０、２０、３０および４０％ｗ／ｗで溶解し、製剤をＨＧＣに充填する。ポビドンを、また、ＬＡＢＲＡＳＯＬＲおよびＰＥＧ４００またはポリソルベート（ＴＷＥＥＮＯ）およびＰＥＧ４００のいずれかの混合物に加えた。

ミセル製剤はＡＰＩを可溶性にする溶媒系に溶媒させる１種以上の界面活性剤を含む。すべてのビヒクルは個々の成分を指示された比率で計量することにより製造する。ＡＰＩを９５０ｍｇのビヒクルあたり５０ｍｇで加える。試験のいくつかの界面活性剤は室温で固体である。したがって、ときどき薬物を混合物への溶解を達成するために、それらを超音波処理しながらビヒクル−薬物混合物を加熱する必要がある。半固体製剤の加熱（６０度までの温度）は、また、ときどきＨＧＣをこれらの製剤で充填するために必要である。１グラムのそれぞれの製剤をそれぞれのＨＧＣに充填する。

ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤は１種以上の界面活性剤、極性／親水性成分および油／脂肪親和性成分（例えば、脂肪酸および／または脂肪酸エステル）を含む。油の存在にもかかわらず、該製剤は等方性、すなわち、透過性の単相系である。ビヒクルは個々の賦形剤を指示された比率で計量することにより製造する。ＡＰＩを９５０ｍｇのビヒクルあたり５０ｍｇで加える。薬物溶解を補助するため、薬物−ビヒクル混合物を加熱（６０度までの温度）しながら超音波処理する。１グラムのそれぞれの製剤をそれぞれのＨＧＣに充填した。

表２は、体重ｋｇあたり５ｍｇのＡＰＩの投与量レベルで空腹イヌ科動物の様々な医薬製剤に対するＣ_ｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）およびＡＵＣ_ｏ→∞（ｎｇ・分／ｍＬ）データを示す。
表２：様々な製剤型のＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｏ→∞値

ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ：ポリオキシル３５ヒマシ油

微粒化ＡＰＩ粉末（３−５μｍ）の小さい粒子サイズにもかかわらず、該物質は非常に乏しいインビボ薬物動態パラメータを生じた。これらの結果は水性媒体へのＡＰＩの低溶解性および遅い溶解速度の両方と一致する。ｐＨ７での水性溶解性は１μｇ／ｍＬ以下である。ＡＰＩは微粒化固体投与量形態で生物学的利用不可能であるため、液体製剤がバイオアベイラビリティを改善する１つの代替法を示す。

不水溶性化合物の典型的な液体製剤は、非水性共溶媒系（例えば、６０：４０ ＰＥＧ４００：プロピレングリコール）または親水性ポリマー（例えば、５９：３９：２ ＰＥＧ４００：プロピレングリコール：ＨＰＭＣ）を有する非水性共溶媒系を有する製剤を含む。ＨＰＭＣを有する後記製剤は、ポリマーを有さない前記製剤よりも乏しい薬物動態パラメータを生じた。共溶媒としてのプロピレングリコールのＰＥＧ４００溶液またはミセル製剤への添加は両方とも、バイオアベイラビリティおよび投与量−暴露比例に関して１００％ＰＥＧ４００製剤よりも好結果を示した。

ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳアプローチを使用する予備的インビボ試験は、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤がイヌ科動物モデルのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣに関して有意に高いＡＰＩ暴露を生じることができることを示した。プロトタイプＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＥＤＳ製剤で得られたインビボ結果は見込みがあるため、さらなる改良工程はこのアプローチで実施した。

表３は、表４に記載されている経口溶液製剤で使用される物質を、使用される販売者および略語と共に記載している。表４のそれぞれの製剤１−３３において、親油性成分および乳化剤を４０ｍＬガラスバイアルに計って入れ、徹底的に混合する。製剤中に存在するとき、抗酸化剤、甘味剤および香味剤を乳化剤−親油性成分溶液に加え、超音波および振動の補助を使用して溶解する。このプラセボ製剤を使用してＡＰＩ溶液製剤を製造する。５０ｍｇ／ｇ（すなわち、５％ｗ／ｗ）の混合物を１．１ｇのＡＰＩを２０．９ｇのそれぞれのプラセボ製剤に溶解することにより製造する。この混合物を水浴中で断続的超音波で約４５℃に加熱し、透明な溶液が得られるまで振動する。同時に、５ｍｇ／ｇ（すなわち、０．５％ｗ／ｗ）の溶液を０．１ｇのＡＰＩを１９．９ｇのそれぞれのプラセボ製剤に溶解させることにより製造する。溶液を透明な２０ｍＬガラスバイアルに充填し、５０℃／７５％ＲＨで２から３か月、物理的および化学的安定性評価に付す。製剤の安定性は表５に要約している。
表３：様々な販売者から入手できる物質のリスト

表４：マイクロエマルジョン製剤

註：すべての製剤はＰＥＧ４００で１００％ｗ／ｗまで補った。
すべての成分は％ｗ／ｗに基づいていた。
１：１０％エタノールを含む
２：３．７４％のＡＰＩ濃度
３：４．６７％のＡＰＩ濃度
４：サッカリンナトリウムを含む

表５：表４に存在する製剤に対する安定性情報

註：“−”により示されるときすべての時点でサンプルをアッセイしなかった
製剤１−２９の安定性を５０℃／７５％ＲＨで評価した。
製剤３０−３３の安定性を４０℃／７５％ＲＨで評価した。
１：１０％エタノールを含む
２：３．７４％のＡＰＩ濃度
３：４．６７％のＡＰＩ濃度

溶液製剤３０を経口的に、１日に１回、１、３、６および１０ｍｇ／ｋｇ／日のＡＰＩの用量で２８日間、雄および雌ビーグル犬に投与した。血漿薬物動態パラメータを表６に要約している。
表６：血漿薬物動態パラメータ

平均±ＳＤ；Ｎ／Ａ＝適用できない
^ａｔ_１／２の調和平均
略語：Ｃｍａｘ、最大血漿濃度；
ｔｍａｘ、最大濃度到達時間；
ＡＵＣ_{（０→２４）}、２４時間の投与間隔内の血漿濃度−時間曲線下面積；
ＡＵＣ_{（０→∞）}、時間０から時間無限の血漿濃度−時間曲線下面積；
ｔ_ｉ／２、血漿半減期

実施例４：ＡＰＩの硬シェルカプセル製剤
ＡＰＩを含む硬シェル（ゼラチンおよびＨＰＭＣ）カプセルを、０．７ｍＬのＡＰＩ溶液製剤をＰＲＯＦＩＬＬ（登録商標）システム（ＴＯＲＰＡＣＯ、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ、ＮＪ）を下記プロトコール１に記載のとおりに使用してサイズ００、透明、２−ピースの硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）およびサイズ００、透明、２−ピースのＨＰＭＣカプセルの製剤１および２（２８ｍｇのＡＰＩに相当）にカプセル化することにより製造した。溶液−充填、硬シェルカプセルを：最初に水／エタノール（１：１）溶液の霧状物をカプセル頭部のくぼみ内部に（加湿）噴霧し、粘着ゲルを形成し；頭部をカプセル体部上にしっかりと置き；形成されたカプセルを３５−５５℃に１０−１５分（加熱）暴露し；そして、最後に、粘着ゲル密閉し形成することにより密閉させた。実際の製造においては、密閉カプセルを漏出の予防、異物混入防止、および／または種類および用量同定のためにさらにバンドシールを付けてもよい；しかしながら、これらの実施例で製造されたカプセルはバンドシールしなかった。これらのプロトタイプＡＰＩ、２８ｍｇのカプセル製剤は物理的および化学的安定性評価のために製造した。

プロトコール１：
Ａ．表４の製剤１−３３および表７の３４−５７に示されるようにＡＰＴを選択された非水性ビヒクルに溶解する
Ｂ．透明溶液に混合する
Ｃ．濾過し、脱気する
Ｄ．サイズ００ＨＧＣまたはＨＰＭＣカプセルに製剤する
Ｅ．カプセルを水性アルコール溶液の補助剤で密閉する
Ｆ．カプセルを密閉する

ＡＰＩ２８ｍｇの硬シェルカプセル製剤の物理学的および化学的安定性を環境条件下、４０±２℃／７５±５％ＲＨ（促進された安定性条件）で評価した。ＡＰＩカプセルの物理的安定性を充填製剤から外観のすべての変化およびＡＰＩの再結晶に対して評価する。化学的安定性を適当なＨＰＬＣ分析法を使用して親ＡＰＩおよびその崩壊生成物に対してアッセイすることにより評価した。溶解試験をＵＳＰ溶解装置を使用してカプセルで実施する。

限定はしないが、ツーピース硬ゼラチンカプセル（ＨＯＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルおよび天然プルランカプセル（ＮＰＣＡＰＳ（Ｄ）を含む、いくつかの異なる型のツーピース硬カプセルを使用した。使用されるカプセルは所望により乳白剤、例えば、二酸化チタンおよび着色剤を含んでもよい。市販のＨＧＣ充填機も使用する（QUALICAPS F-40-LIQFIL SUPER40、QUALICAPS F-80-LIQFIL SUPER80、QUALICAPS F-120-LIQFIL SUPER120、QUALICAPS F-150-LIQFIL SUPER150およびCAPSUGEL CFS 1000 Capsule Filling and Sealing Machineのような機械を含む）。市販のＨＧＣ密閉機を使用する（QUALICAPS S40 HICAPSEALおよびQUALICAPS S-100 HICAPSEAL機械を含む）。

表７で提供される下記製剤は、工場で硬シェルカプセルへカプセル化するために製造され得るＡＰＩ製剤の組成物のさらなる説明の目的のためであり、いかなる場合にも本明細書の記載の範囲を限定すると取ってはならない。
表７：液体製剤

註：提供される全ての量は％ｗ／ｗである。

実施例５：ＡＰＩの軟シェルカプセル製剤
ＡＰＩを含む充填製剤を、ＡＰＩを溶媒ビヒクルに５０から２００ｍｇ／ｇの範囲の濃度で溶解することにより製造した。脱イオン水を製剤重量の４％、８％、１０％、１２％および１６％（例えば、４％および１６％の水付加実験のために、それぞれ４ｍｇおよび１６ｍｇの水を１００ｍｇ製剤に加えた）を穏やかに混合しながらそれぞれの製剤に導入した。ゼラチンシェルからカプセル化充填製剤への水分移行およびその逆を再現するために、軟ゼラチンカプセル製造および後の平衡化処理のそれぞれの間で、これらの量の水を製剤に加えた。これらの製剤の物理的安定性を−２０℃、５℃および環境温度で評価した。この評価において、溶液をＡＰＩの結晶形成の存在のための一般的な間隔で視覚的におよび顕微鏡的に観察した。これらの製剤の化学的安定性を環境条件下、４０±２℃／７５±５％ＲＨ（促進された安定性条件）で評価した。

何らかのＡＰＩ結晶化が生じないことにより示された異なる保存条件下で安定性を示した溶液充填製剤を、さらに軟ゼラチンシェル−充填薬液適合性試験のために選択した。それぞれのビヒクルに対する物理的に安定なＡＰＩ濃度は８％までの水を含む製剤に基づいており、実際ではカプセル化充填製剤中の平衡水含有量であった。

ＡＰＩ軟ゼラチンエアー充填カプセルを０．５ｍＬＡＰＩ溶液製剤３１および３５をエアー充填物にカプセル化することにより製造する。次にエアー充填物を溶解ゼラチンを使用して密閉する。これらのプロトタイプＡＰＩエアー充填カプセル製剤を物理的および化学的安定性評価のために製造する。

ＡＰＩ軟ゼラチンエアー充填カプセルの物理的および化学的安定性を環境条件下、４０±２℃／７５±５％ＲＨ（促進された安定性条件）で評価する。ＡＰＩカプセルの物理的安定性を充填製剤から外観のすべての変化およびＡＰＩの再結晶に対して評価する。化学的安定性を適当なＨＰＬＣ分析法を使用して親ＡＰＩおよびその崩壊生成物に対してアッセイすることにより評価する。溶解試験をＵＳＰ溶解装置を使用してカプセルで実施する。

軟ゼラチンカプセルを、ゼラチンシース製剤の溶解塊を貯蔵庫から２つの冷ドラムに送達して半溶解状態の２つのシースゼラチンを形成する、慣用のロータリー押し抜き機工程を使用して製造してもよい。次にこれらのリボン状物をローラーの周りに送達し、対立した押し抜き機穴を含む１組のローラー押し抜き機の収束角で共に持ってくる。

カプセル化充填製剤をウェッジ型成分に送達し、次々にゼラチンリボンにより覆われた押し抜き機穴に注入する。シート内部押し抜き機穴に装着されているあらかじめ決定された量の充填製剤と共にゼラチンリボン状物を連続的に伝達させる。次にシートを共に圧縮し、シートの対立した刃が共に動き、装着された充填製剤の周囲に連続的なゼラチンシースを形成するように、それぞれの押し抜き機周囲を分離する。これらの形成された軟ゼラチンカプセルを回収し、さらに制御乾燥条件下で乾燥させる。次に乾燥軟ゼラチンカプセルを適当に分類し、検査し、精製し、印刷し、包装する。

当業者に既知の様々なシース製剤を本発明の充填製剤を包含するために使用してもよい。適当なシース製剤は、ゼラチン、可塑剤、水、乳白剤、着色剤、香味料、および保湿剤を含んでもよい。ゼラチンは、通常、約５０から約３００の範囲のブルーム強度（すなわち、１１２ｇの標準６．６６７％ｗ／ｖゼラチンゲルに１０℃で１２．５ｍｍ直径プランジャー４ｍｍで圧縮するために必要とされるグラムの力）を有し、ＡまたはＢ型ゼラチンまたはそれらの混合物であってよい。石灰化骨、酸骨、ウシ、ブタ、サカナゼラチン、または任意のそれらの２種以上の混合物を使用してもよい。可塑剤は、好ましくは、グリセリン、ソルビトール、ソルビトールスペシャル（ソルビトールおよびソルビタンの混合物）、マルチトール、または任意のそれらの２種以上の混合物である。

二酸化チタンは一般的にゼラチンシース製剤中で使用される乳白剤である。香味料は非還元糖、例えば、キシリトール、マルチトールまたはＬｙｃａｓｉｎ ＲＴＭを含む。いくつかの適当な保湿剤の例は、セルロース、セルロース化合物、デンプン、デンプン化合物、植物ガム、非吸湿性、モノ−、ジ−およびオリゴ糖、および二酸化ケイ素を含む。様々なＦＤ＆ＣおよびＤ＆Ｃ着色剤をカプセルに所望の色を与えるために使用してもよい。

実施例６：ＡＰＩの固体投与製剤
上記ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤は、所望のＡＰＩ用量をより少ない嚥下を容易にする少量サイズカプセルを生じる。しかしながら、より多量のＡＰＩを送達するために大容量のＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤を包含するために必要なサイズのカプセルは、とりわけ小児および高齢者患者により嚥下されるには非常に大きいかもしれない。消費者に受け入れられるために、医薬投与量形態は容易に嚥下されるサイズの形態にすべきである。圧縮固体投与量形態（すなわち、錠剤および／または圧縮粉末）は、より多量でさえ小サイズ投与量形態を提供できる。したがって、本明細書の１つの目的は、胃腸管でＡＰＩの溶解速度を改良し、したがって、これらの圧縮固体投与量形態からそのバイオアベイラビリティを改良することである。

主な固体投与製剤はホットメルト（Hot Melt）方法または溶媒溶解／蒸発方法のいずれかを使用して製造する。

ホットメルト方法。ホットメルト方法において、一次製剤成分をブレンダーで混合し、粉末混合を形成し、溶解させ、溶解塊を徹底的に混合し、均一薬剤溶液または薬剤分散を得る。あるいは、粉末混合の混合および溶解操作は、また、ホットメルト押出機、好ましくは単軸または二軸−スクリュー押し出し機で約４０から約１６０℃の温度範囲で実施してもよい。次に溶解塊を直接ツー−ピースカプセルに充填するか、または最初に球形化し、次にツー−ピース硬カプセルに充填する。溶解塊は、また、一組の二重反転チルド成形ロールからなるカレンダー成形を使用して所望の型錠剤に形成することができる。あるいは、溶解塊を冷却し、さらに粉砕を介して処理し、篩過し、他の賦形剤と混合し、錠剤投与製剤に圧縮する。

製剤５８
ポビドンおよびＡＰＩを７０±１０℃で高剪断力ミキサーを使用する徹底的に混合しながらＰＥＧ８０００およびステアリン酸ポリオキシル１５０の溶解担体に溶解する。得られた溶液をＶＭＡ１０高剪断力造粒機（L.B. Bohle, Inc.から入手できる）のボウルに移し、７０±１０℃を維持する。あるいは、該溶液を直接、ＶＭＡ１０のボウルで７０±１０℃で製造してもよい。溶液を撹拌器で混合しながら、クロスポビドンをゆっくりボウルに加える。クロスポビドンの添加が完了したら、ボウルの含有物を徹底的に混合して均一分散を得る。次に撹拌器で連続的に、および、チョッパーで断続的に混合しながら、該分散物をゆっくり室温に冷却する。次に一次製剤の形成された粒状物を分類し、篩過する。次に篩過粒状物（３３４ｍｇ；５０ｍｇのＡＰＩに相当）をＰＲＯＦＩＬＬＯ系（TORPACO, Fairfield, N7から入手できる）を使用してサイズ０ツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。あるいは、篩過粒状物をクロスポビドン、微結晶セルロースおよび二酸化ケイ素とＶ−ブレンダーで混合する。物質を４００ｍｇの平均重量の錠剤（５０ｍｇのＡＰＩに相当）に圧縮する。錠剤およびカプセルを最後にＨＤＰＥボトルまたはブリスターパックにパッケージする。
一次製剤

錠剤製剤

製剤５９
この製剤は製剤５８に使用された方法と類似の方法で製造した。
一次製剤

錠剤製剤

製剤６０
ＡＰＩを高剪断力ミキサーを使用して徹底的に混合しながらＭＰＥＧ５０００（ＭＰＥＧ５０００；Dow Chemical Co.）およびコハク酸ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ビタミンＥ ＴＰＧＳＴ^ＴＭ；Eastman Chemical Co.）の溶解担体に６０±１０℃で溶解した。得られた溶液を６０±１０℃を維持しながらＶＭＡＩＯ高剪断力造粒機（L.B. Bohle Inc.）のボウルに移す。あるいは、該溶液を直接、ＶＭＡ１０のボウルで６０±１０℃で製造してもよい。該溶液を撹拌器で混合しながら、クロスポビドンをボウルにゆっくり加える。クロスポビドンの添加が完了したら、ボウルの含有物を徹底的に混合して均一分散を得る。次に撹拌器で連続的に、および、チョッパーで断続的に混合しながら、該分散物をゆっくり室温に冷却する。次に一次製剤（この時点では固体分散体となっている）の形成された粒状物を分類し、篩過する。篩過粒状物をクロスポビドンおよびタルクとＶ−ブレンダーで混合する。物質を６００ｍｇの平均充填重量の錠剤（５０ｍｇのＡＰＩに相当）に圧縮する。次に錠剤をＨＤＰＥボトルまたはブリスターパックにパッケージする。
一次製剤

錠剤製剤

製剤６１
ＡＰＩをプロペラ・ブレードを使用して徹底的に混合しながらＰＥＧ１０００およびＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４の溶解担体に７０±１０℃で溶解した。得られた溶液を５０±１０℃に冷却し、次に熱溶解溶液の２５０ｍｇ部分を手動で容積式ピペットを使用してサイズ２硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）に充填する。充填硬シェルカプセルを：最初に水／エタノール（１：１）溶液の霧状物をカプセル頭部のくぼみ内部に（加湿）噴霧し、粘着ゲルを形成し；頭部をカプセル体部上にしっかりと置き；形成されたカプセルを３５−５５℃に１０−１５分（加熱）暴露し；そして、最後に、粘着ゲル密閉し形成することにより密閉させた。したがって、それぞれのカプセルは５０ｍｇのＡＰＩおよび２００ｍｇの担体を含む。カプセルをＨＤＰＥボトルにパッケージする。
一次製剤

錠剤製剤

溶媒溶解／蒸発方法を使用する固体溶液および分散。溶媒溶解／蒸発方法において、一次製剤成分を混合し、共通の溶媒に溶解する。真空下での慣用のトレイ乾燥またはスプレー乾燥のいずれかを使用して、溶媒を混合物から除去する。そうして得られた固体塊を挽き、篩過し、ツー−ピース硬カプセルに充填する。あるいは、これらの製剤をさらに粉砕し、篩過し、および／または他の賦形剤と混合し、そして錠剤投与製剤へ圧縮することを介して処理してもよい。

製剤６２
ポビドンおよびＡＰＩを透明溶液が得られるまで混合しながら、７０±１０℃で丸底フラスコで製剤助剤、例えば、ＭｅＯＨ（１００ｍｇのＡＰＩ毎に２ｍＬのＭｅＯＨ）に溶解する。次にＰＥＧ５０００を加え、混合物を激しく混合する。次に該溶液を含有するフラスコをロータリーエバポレーターに接続し、ＭｅＯＨを真空下で７０±１０℃で除去する。混合物からＭｅＯＨの除去後、次にフラスコを冷水浴に置き、真空をさらに２時間維持する。得られた固体をトレイ上にフラスコから移し、真空下で室温でさらに６時間乾燥させ、全ての残ったＭｅＯＨを除去する。次に該分散体を挽き、２５０ミクロン未満サイズの粒状物をさらなる試験のために篩過により回収する。

該篩過粒状物（４００ｍｇ；１００ｍｇのＡＰＩに相当）をサイズ０ツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。あるいは、該篩過粒状物をクロスポビドン、微結晶セルロース（ＭＣＣ）および二酸化ケイ素とミニブレンダーで混合する。次に該物質を５５０ｍｇ平均重量（１００ｍｇのＡＰＩに相当）の錠剤に圧縮する。該錠剤およびカプセルをＨＤＰＥボトルまたはブリスターパックにパッケージする。
一次製剤

^１製剤助剤は処理後、完全に除去する
錠剤製剤

全ての多くの適当な器具を混合、押出、分粒、カプセル化、密閉、充填、圧縮および他の医薬製剤を製造する処理を補助するために利用できる。ツーピース硬カプセルの様々な型は、限定はしないが、ツーピースＨＧＣ、ＨＰＭＣカプセルおよび天然プルランカプセルを含む。全てのこのようなカプセルシェルは、乳白剤、例えば、タルクおよび二酸化チタン、ならびに着色剤を含んでもよい。本明細書に記載されているものは実験処理で使用された非常に多くの器具であるが、産業規模で存在する多数の異なる生産、モデルおよび製造のときに、いかなる場合も限定する意図はない。例えば、混合装置は、ＰＫ Ｖ−ブレンダー、コーンタンブラーブレンダー、Glatt Air Techniques and Niro Phanma Systemから入手できる流動層造粒機、遊星ミキサーおよびリボンブレンダーを含んでもよい。ホットメルト押出装置は、American Leistritz Extruder Corporationから入手できる、ＺＳＥ１８ＨＰ；ＺＳＥ２７ＨＰ；ＺＳＥ４０ＨＰ；Ｍｉｃｒｏ１８；およびＭｉｃｒｏ２７共ロータリングおよびカウンターロータリング二軸スクリュー押し出し機；Brabender Measurement & Control Systemsの単軸１９／２０ＤＮ、および二軸ＤＳＥ２５＆ＤＳＥ３５共ロータリング＆カウンターロータリング二軸スクリュー押し出し機；およびCaleva Process Solutions Ltdから入手できるＣａｌｅｖａ Ｅｘｔｒｕｄｅｒｓ Ｍｏｄｅｌｓ２０、４０および１００を含んでもよい。分類装置は、Quadroから入手できるＣｏｍｉｌ Ｓｉｚｅｒｓ；Fitzpatrickから入手できるＨａｍｍｅｒｍｉｌｌ ｓｉｚｅｒｓ；多くの販売者のＯｓｃｉｌｌａｔｏｒ ｓｉｚｅｒｓを含んでもよい。溶解塊を充填するための硬カプセル充填機、例えば、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ Ｆ−４０−Ｌ１ＱＦＩＬｓｕｐｅｒ４０、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ Ｆ−８０ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ８０、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ Ｆ−１２０−ＬＩＱＦＥＬｓｕｐｅｒ１２０、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ Ｆ−１５０ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ１５０、およびＣａｐｓｕｇｅｌ ＣＦＳ １０００ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｆｉｌｌｉｎｇ ａｎｄ Ｓｅａｌｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ。硬カプセル密閉機、例えば、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ Ｓ−４０ ＨＩＣＡＰＳＥＡＬおよびＱＵＡＬＩＣＡＰＳ Ｓ−１００ ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ。固体粉末を充填するための硬カプセル充填機はＭＧ２のＭＧ、ＢｏｓｃｈのＧＫＦおよびＩＡＡのＺａｎａｓｉを含む。錠剤圧縮装置はＭａｎｅｓｔｙ、ＦｅｔｔｅおよびＣｏｕｒｔｏｙから入手できる。錠剤被覆装置は、Ｎｉｒｏ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓ、例えば、ＳＩＲＯＣＣＯ（登録商標）；ＭＵＬＴＩ−ＰＲＯＣＥＳＳＯＲ（登録商標）；ＭＰ−ＭＩＣＲＯ（登録商標）；ＳＴＲＥＡ−１（登録商標）；およびＭＰ−１ ＭＵＬＴＩ−ＰＲＯＣＥＳＳＯＲ（登録商標）ならびにＧｌａｔｔ、例えば、それらの流動層造粒器／乾燥機／塗装機から入手できる。

錠剤投与製剤のさらなる修飾。錠剤投与量形態は、また、外観、正確さ、および／または味覚を改良するために被覆されていてもよい。いくつかの場合において、錠剤は糖、セルロースポリマーおよび／またはポリメタクリレートポリマーで被覆されている。市販されている被覆物質のいくつかの例は、商標名ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）下で販売されているものである。被覆物質は、さらに薬学的に許容される着色剤および／または限定はしないが、乳白剤、例えば、二酸化チタンまたはタルクを含む薬学的に許容される乳白剤を含んでもよい。あるいは、錠剤製剤は、ゼラチンで被覆されているか、またはゼラチンシース内にカプセル化されていてもよい。ゼラチンシース物質は、さらに薬学的に許容される着色剤および／または薬学的に許容される乳白剤を含んでもよい。

Claims (68)

1. 式Ｉ
   

   

   で示される化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物；および、
   親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分を含む製剤。
2. 成分が親水性溶媒および親油性溶媒の混合物である、請求項１に記載の製剤。
3. 成分が親水性溶媒、親油性溶媒および乳化剤の混合物である、請求項１に記載の製剤。
4. 製剤が液体製剤である、請求項１、２または３に記載の製剤。
5. 親水性溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール、グリセリン、グリコフロール、メトキシポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
6. 親油性溶媒が、脂肪酸、中鎖グリセリド、長鎖グリセリド、脂肪酸のエチルエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリル酸エステル；グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリン酸エステル；または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
7. 乳化剤が、糖脂肪酸エステル；スクロースモノ−、ジ−もしくはトリ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノ−もしくはジ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−脂肪酸エステル；Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−もしくはジ−エステルの混合物；Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−エステル、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
8. 親油性溶媒が、コーン油、綿実油、ＤＬ−α−トコフェロール、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、オリーブ油、パルミチン酸ステアリン酸、ピーナッツ油、ペパーミント油、オレイン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、サフラワー油、ゴマ油、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ダイズ油、ステアリン酸、テトラモノオレイン酸グリセリル、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
9. 乳化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、オレイン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、コハク酸ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコール、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
10. さらに、抗酸化剤、着色剤、シクロデキストリン、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項４に記載の製剤。
11. ポリエチレングリコールが約１００ｇ／ｍｏｌから約１，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そして、メトキシポリエチレングリコールが約１００ｇ／ｍｏｌから約１，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項５に記載の製剤。
12. 式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．１ｗｔ％から約４０ｗｔ％の量である、請求項４に記載の製剤。
13. 式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．２ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量である、請求項１２に記載の製剤。
14. 式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量である、請求項１３に記載の製剤。
15. 親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項４に記載の製剤。
16. 乳化剤が、存在するとき、製剤の総重量に基づいて約５ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在する、請求項４に記載の製剤。
17. 親油性溶媒が製剤の総重量に基づいて約５０ｗｔ％までで存在する、請求項４に記載の製剤。
18. 製剤がカプセル内に包含されている、請求項４に記載の製剤。
19. カプセル内の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である、請求項１８に記載の製剤。
20. 製剤が式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含む、請求項４に記載の製剤。
21. 親水性溶媒が、エタノール、ポリエチレングリコール、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項４に記載の製剤。
22. エタノールが製剤の総重量に基づいて約１５ｗｔ％までで存在する、請求項２１に記載の製剤。
23. ポリエチレングリコールが製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項２１に記載の製剤。
24. 製剤が固体製剤である、請求項１、２または３の製剤。
25. 親水性溶媒が、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
26. 親油性溶媒が、脂肪酸、中鎖グリセリド、長鎖グリセリド、脂肪酸のエチルエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリル酸エステル；グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリン酸エステル；または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
27. 乳化剤が、糖脂肪酸エステル；スクロースモノ−、ジ−もしくはトリ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノ−もしくはジ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−脂肪酸エステル；Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−もしくはジ−エステルの混合物；Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−エステル、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
28. 親油性溶媒が、コーン油、綿実油、ＤＬ−α−トコフェロール、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、オリーブ油、パルミチン酸ステアリン酸、ピーナッツ油、ペパーミント油、オレイン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、サフラワー油、ゴマ油、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ダイズ油、ステアリン酸、テトラモノオレイン酸グリセリル、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
29. 乳化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、オレイン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、コハク酸ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコール、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
30. さらに、ポリマー担体、リン脂質担体、吸収担体、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項２４に記載の製剤。
31. ポリマー担体が、酢酸フタル酸セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ポリアニオン性−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−（３−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、微結晶セルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリレートポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−メチルメタクリレート−メチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、約２０，０００から約２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニル、約２，５００から約３００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、プレゼラチン化デンプン、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される、請求項３０に記載の製剤。
32. リン脂質担体が、ジホスファチジルグリセロール、糖脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される、請求項３０に記載の製剤。
33. 吸収担体が、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ベントナイト、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、タルク、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項３０に記載の製剤。
34. ポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有し、そして、メトキシポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する、請求項２５に記載の製剤。
35. ポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そして、メトキシポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項３４に記載の製剤。
36. ポリエチレングリコールが製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項２５に記載の製剤。
37. さらに、抗酸化剤、着色剤、シクロデキストリン、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項２４に記載の製剤。
38. 式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．１ｗｔ％から約４０ｗｔ％の量である、請求項２４に記載の製剤。
39. 式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．２ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量である、請求項３８に記載の製剤。
40. 式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量である、請求項３９に記載の製剤。
41. 親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項２４に記載の製剤。
42. 乳化剤が、存在するとき、製剤の総重量に基づいて約５ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在する、請求項２４に記載の製剤。
43. 親油性溶媒が製剤の総重量に基づいて約５０ｗｔ％までで存在する、請求項２４に記載の製剤。
44. 製剤がカプセルまたは錠剤内に包含されている、請求項２４に記載の製剤。
45. カプセルまたは錠剤内の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である、請求項４４に記載の製剤。
46. 製剤が式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含む、請求項２４に記載の製剤。
47. （ａ）式Ｉ：
    

    

    で示される化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を、親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分と共に混合し、製剤を形成することを含む方法。
48. 親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項４７に記載の方法。
49. 乳化剤が製剤の総重量に基づいて約１０ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在する、請求項４７に記載の方法。
50. 親油性溶媒が製剤の総重量に基づいて約５０ｗｔ％までで存在する、請求項４７に記載の方法。
51. 式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物および成分を、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物と混合することを含む、請求項４７に記載の方法。
52. 製剤が液体製剤である、請求項４７、４８、４９、５０または５ｌに記載の方法。
53. 親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％まででポリエチレングリコール、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項５２に記載の方法。
54. 親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約１５ｗｔ％まででエタノールを含む、請求項５２に記載の方法。
55. さらに（ｂ）製剤を有する少なくとも１個のカプセルを形成することを含む、請求項５２に記載の方法。
56. カプセル内の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が約１ｍｇから約４００ｍｇである、請求項５５に記載の方法。
57. （なし）
58. カプセルがゼラチンカプセルまたは硬シェルカプセルである、請求項５５に記載の方法。
59. 製剤が固体製剤である、請求項４７、４８、４９、５０または５１に記載の方法。
60. 式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物および成分を製剤助剤と混合する、請求項５９に記載の方法。
61. 製剤助剤がメタノール、エタノール、またはそれらの混合物である、請求項６０に記載の方法。
62. 混合後、製剤助剤を除去することを含む、請求項６０に記載の方法。
63. さらに製剤を有する少なくとも１個のカプセルまたは錠剤を形成することを含む、請求項５９に記載の方法。
64. カプセルまたは錠剤内の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が約１ｍｇから約４００ｍｇである、請求項６３に記載の方法。
65. さらに
    （ｂ）製剤を溶解して溶解製剤を形成し；そして、
    （ｃ）溶解製剤から錠剤を形成することを含む、請求項５９に記載の方法。
66. 錠剤を一組のカウンターロータリング、チルド成形ロールを含むカレンダー成形を使用して形成させる、請求項６５に記載の方法。
67. さらに（ｄ）溶解製剤から粒状物を形成することを含む、請求項６５に記載の方法。
68. （ｄ）溶解製剤をスプレー乾燥またはスプレー凍結することを含む、請求項６７に記載の方法。