MX2009000770A - Formulaciones para eteres de piridilo de bencimidazolilo. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan formulaciones que comprenden: un compuesto de la Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma; y un ingrediente seleccionado a partir de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos; donde el compuesto de la Fórmula (I) es: En algunas modalidades, las formulaciones son líquidos. En otras modalidades, las formulaciones son sólidas. También se proporcionan métodos para preparar tales formulaciones.

Description

FORMU LACION ES PARA ÉTERES DE PI RI DILO DE BENCI MIDAZOLILO Campo de la invención La invención se refiere en términos generales a formulaciones de compuestos de éter de piridilo de bencimidazolilo. Más específicamente, la descripción en la presente pertenece a formulaciones de dosis que comprenden, {1 -metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-im idazol-2-il)-p¡ridin-4-iloxi]-1 H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina, un tautómero de la misma , una sal farmacéuticamente aceptable de la m isma, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos, y a métodos para preparar y utilizar tales formulaciones.

Discusión de antecedentes La intervención de cinasas en el desarrollo del cáncer es bien conocida. Por ejemplo, las cinasas conocidas por asociarse con la tumorigénesis incluyen la cinasas de serina/treonina Raf y las cinasas de tirosina receptora (RTKs). Ambos tipos de cinasas son parte de una trayectoria de transducción de señales que en último término fosforilan los factores de transcripción. Dentro de la trayectoria, las cinasas Raf son parte del módulo de señalización de la Cinasa de Proteínas Activadas por Ras/Mitógenos (MAPK - Mitogen-Activated Protein Kinase) que influyen y regulan muchas funciones celulares tales como proliferación , diferenciación , sobrevivencia , transformación oncogénica y apoptosis. Se han descrito varios inhibidores de cinasa Raf que presentan eficacia para inhibir la proliferación de células tumorosas de pruebas in vitro e/o in vivo (ver, por ejemplo, las Patentes de E.U. Nos. 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467 y 6,268,291). Otras patentes y solicitudes de patentes sugieren el uso de inhibidores de cinasa Raf para tratar la leucemia (ver, por ejemplo, las Patentes de E.U. Nos. 6,268,391 y 6,204,467 y las Solicitudes de Patente de E.U. Nos. 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975), o para tratar cáncer de mama (ver, por ejemplo, las Patentes de E.U. Nos. 6,358,932; 5,717,100; 6,458,813; 6,268,391; y 6,204,467, y la Solicitud de Patente de E.U. No. 20010014679). En pruebas clínicas iniciales, los inhibidores de cinasa Raf-1 que inhiben también B-Raf han mostrado ser prometedores como agentes terapéuticos en la terapia contra el cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design (Diseño Farmacéutico Actual) 8:2243-2248 (2002); Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002)). Las cinasas tirosinas receptoras (RTKs), tales como los receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR -vascular endotelial growth factor), son polipéptidos de transmembrana que regulan el crecimiento celular del desarrollo y la diferenciación, remodelación y regeneración de tejidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology (Gaceta de Biología Celular) 729:895-898 (1995); van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell. Biol. 70:251-337 (1994). Los VEGF y los miembros de la subfamilia VEGF son capaces de inducir la permeabilidad vascular y la migración y proliferación celular endotelial, así como también inducir la angiogénesis y la vasculogénesis. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25 (1997); Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264:20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84:1470-1478 (1989); Leung, D. et al., Science 246:1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8:3801-3806 (1989). La angiogénesis es el proceso por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos en un tejido, y es crítica para el desarrollo de células cancerosas. En el cáncer, una vez que un grupo de células cancerosas alcanza un determinado tamaño, apenas de 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un riego sanguíneo con objeto de que el tumor crezca más grande dado que la difusión no es suficiente para irrigar las células cancerosas con suficiente oxígeno y nutrientes. Consecuentemente, se espera que la inhibición de la angiogénesis por la inhibición de las cinasas involucradas en la angiogénesis detenga el crecimiento de las células cancerosas. Una clase de compuestos que inhiben la angiogénesis, inhiben el crecimiento de tumores, tratan el cáncer, modulan la detención del ciclo celular, y/o inhiben las cinasas tales como Ras, Raf, B-Raf muíante, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFR , CSF-1R es la clase de compuestos conocidos como éteres de piridilo de bencímidazolilo. Los métodos para la síntesis y uso de diversos compuestos de éter de piridilo de bencímidazolilo se ha descrito en WO 2003/082272 y WO 2005/032458 y en los Números de Solicitud Provisional de E. U . 60/71 2, 539 presentados el 30 de Agosto de 2005; 60/731 , 591 presentada el 27 de Octubre de 2005; 60/774,684 presentada el 17 de Febrero de 2006; y 60/71 3, 1 08 presentada el 30 de Agosto de 2005, cuyas descripciones completas se incorporan en la presente por referencia para todos los propósitos. No obstante la excelente actividad biológica mostrada por éteres de piridilo de bencimidazolilo, existen retos en la formulación de esta clase de compuestos debido a la baja solubilidad del agua de los com puestos con un pH fisiológico.

Breve descripción de la invención En un aspecto, se proporcionan las form ulaciones y medicamentos de éteres de piridilo de bencimidazolilo y los métodos para elaborar y utilizar tales formulaciones y med icamentos. Las formulaciones indican formulaciones sólidas y l íquidas de {1 -metil-5-[2-(5-(trifluorometil- 1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina en forma de cápsulas y tabletas, entre otras. Las formulaciones pueden administrarse oralmente o por otros métodos conocidos en la materia. Las formulaciones incorporadas proporcionan una solubilidad acuosa mejorada y una exposición in-vivo/farmacocinética mejora de los com puestos de éter de piridilo de bencimidazolilo en comparación con los compuestos no formulados. En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación que comprende un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la m isma, y un ingrediente seleccionado a partir de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos: Por ejemplo, el ingrediente puede ser una mezcla de solvente hidrofílico y solvente lipofílico, o una mezcla de solvente hidrofílico, solvente lipofílico y emulsor. En algunas modalidades, la formulación comprende un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico y un emulsor. En algunas modalidades, la formulación es una formulación l íquida. En otras modalidades, la formulación es una formulación sólida. En otro aspecto, las formulaciones descritas en la presente pueden incluirse dentro de una cápsula o una tableta. En otras modalidades, la masa total del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la m isma, contenida dentro de la cápsula o tableta, oscila desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 400 mg , inclusive.

En algunas modalidades, la cápsula o tableta se encuentra recubierta con polímero o gelatina, o se encapsula en un revestimiento de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de coraza dura y puede tener además una sección de cabeza precintada y una sección de cuerpo. En otro aspecto, se proporcionan métodos para producir una formulación, que comprende combinar y/o mezclar un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, con un ingrediente seleccionado a partir de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos, para formar una formulación. Los métodos pueden incluir además la combinación del compuesto, sal o mezcla y el ingrediente con un antioxidante, un conservador, un edulcorante, un agente saborizante, un colorante, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos, a fin de formar una formulación. En algunas modalidades, el compuesto, sal o mezcla y el ingrediente se combinan utilizando un adyuvante de formulación seleccionado a partir de, por ejemplo, metanol, etanol o una mezcla de los mismos. En algunas modalidades también se proporcionan un recipiente de envase farmacéutico, que comprende: un recipiente de almacenam iento que comprende una o más cápsulas o tabletas, una o más cápsulas o tabletas que comprenden una formulación como la incorporada en la presente. Las formulaciones inventivas son útiles como formulaciones farmacéuticas o medicamentos en el tratamiento del cáncer y/o la inhibición de la angiogénesis en un paciente con necesidad del mismo. Consecuentemente, en otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar el cáncer e/o inhibir la angiogénesis en un paciente, que comprende administrarle las formulaciones al paciente. En algunas modalidades relacionadas con los métodos para tratar el cáncer, la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmáx de desde aproximadamente 0. 1 hasta aproximadamente 1 0 µg/mL del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, en el plasma del paciente. En otras modalidades del método para tratar el cáncer, la formulación es administrada en una cantidad suficiente para proporcionar una AUC de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg*min/ml_ del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, en el plasma del paciente. En tales métodos de tratamiento, la formulación se administra una vez, dos, tres, cuatro veces, o más diariamente o semanalmente. En otras modalidades del método para tratar el cáncer, el cáncer a tratarse es cáncer de vejiga, de mama, de cerebro, carcinoma, leucemia linfoide crónica , leucemia mielógena crónica, colorrectal, gástrico, estromal gastrointestinal, de glioma , de linfoma , de melanoma, de mieloma múltiple, de enfermedad mielo-proliferativa, neuroendócrino, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, carcinomas broncopulmonares microcíticos, pancreático, de próstata, de células renales, leucemia mielógena aguda microcítica , sarcoma y/o de tiroides.

Descripción detallada de la modalidad preferida Se proporcionan formulaciones de compuestos de éter de piridilo de bencimidazolilo. Tales formulaciones pueden utilizarse para inhibir cinasa de RAF, una importante enzima de cinasa en la trayectoria de MAPK. Las formulaciones son útiles, por ejemplo, para tratar pacientes con cáncer y/o una necesidad para un inhibidor de cinasa RAF. Las siguientes abreviaciones y definiciones se utilizan a lo largo de esta solicitud. "Vehículo adsorbente" se refiere a materiales, generalmente sólidos, empleados para adsorber y/o absorber una formulación líquida. "API" es una abreviación para ingrediente farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, API se refiere al compuesto: {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina. "AUC" es una abreviación para el área bajo la curva en una gráfica de la concentración de un compuesto en el plasma sanguíneo con el transcurso del tiempo. "BCS" es una abreviación para el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica la cual es un marco general científico para clasificar sustancia de fármaco basadas en su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal. Ver, por ejemplo, Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System (Guía para la Industria: Desistimiento de estudios de biodisponibilidad n vivo y bioequivalencia para las formas de dosis orales sólidas de liberación inmediata basadas en un sistema de clasificación biofarmacéutico), Departamento de Salud y Servicios Humanos de E.U. Administración de Fármacos y Alimentos Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER - Center for Drug Evaluation and Research), Agosto de 2000; y Amidon, G. L, H. Lennernás, V. P. Shah, y J. R. Crison, Pharmaceutical Research (Investigación Farmacéutica), 2:413-420 (1995). "Celulosa" incluye las diversas formas de celulosa conocida para su uso en formulaciones farmacéuticas, incluyendo pero sin limitarse a, celulosa de etilo, acetato de celulosa, calcio de celulosa de carboximetilo, celulosa de carboximetilo de sodio, celulosa de metilo, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de metilo de hidroxipropilo, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), ftalato de celulosa de hidroxipropilmetilo, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina para su uso en formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible por FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.), y mezclas de los mismos. "Cmáx" es una abreviación que se refiere a la máxima concentración observada de un compuesto en el plasma, tejido, o sangre de un paciente en el que se ha administrado el compuesto. Cmáx ocurre típicamente desde algunos minutos hasta algunas horas después de la administración de un compuesto a un paciente, y es dependiente de las propiedades fisicoqu ímicas y biológicas intrínsecas del compuesto. El sodio de croscarmelosa es celulosa de carboximetilcelulosa de sodio reticulado. "Crospovidona" es un homopol ímero reticulado insoluble en agua de 1 -vinil-2-pirrolidinona que tiene típicamente un peso molecular promedio determinado empíricamente mayor que 1 ,000, 000. "Ciclodextrina" se refiere a una familia de oligosacáridos cíclicos que contienen al menos seis unidades de D-(+)-glucopiranosa. "Emulsor", como se utiliza en la presente, se refiere a un material que mejora la formación de una emulsión . "Emulsión", como se utiliza en la presente, se refiere a una dispersión de un líq uido inmiscible en otro líquido. "Microemulsión" se refiere a una mezcla líquida isotrópica transparente de un l íquido lipofílico, un l íquido hidrofílico y uno o más agentes tensioactivos. "EtOAc" es una abreviación para el acetato de etilo. "EtOH" es una abreviación para el etanol . "Ácido graso", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquiera de los miembros de un grupo grande de ácidos monobásicos, especialmente los encontrados en grasas y aceites animales y vegetales. En algunas modalidades, el ácido graso es un grupo alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 6 a 22 carbonos, donde el ácido carboxílico se encuentra en un térm ino de la cadena de carbono.

"Glicéridos", como se utiliza en la presente, se refiere a ésteres formados entre uno o más ácidos y glicerol . En algunas modalidades, los ácidos son ácidos grasos. Los glicéridos de cadena media son ésteres de glicerol de ácidos grasos de cadena media que contienen desde 6 hasta 1 2 átomos de carbono, o, en algunas modalidades, 6 a 10 átomos de carbono. Los ácidos grasos de cadena media incluyen: ácido capróico (C6) ; ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C 1 0) y ácido láurico (C 1 2) . Los glicéridos de cadena larga son ésteres de glicerol de ácidos grasos de cadena larga que contienen desde 12 hasta 22 átomos de carbono, o en algunas modalidades, 1 2 hasta 1 8 átomos de carbono. " HDPE" es una abreviación para polietileno de alta densidad. "HGC" es una abreviación para cápsula de gelatina dura. "HPLC" es una abreviación para cromatografía líquida de alto rendim iento. "HPMC" es una abreviación para metilcelulosa de hídroxipropilo. "Hidrofílico", como se utiliza en la presente, se refiere a una material que se disuelve fácilmente en agua o disuelve el agua . "Solventes hidrofílicos" son solventes que disuelven o dispersan un soluto y que por sí mismos se disuelven también en agua o disuelven el agua. "LAH" es una abreviación para hidruro de alum inio de litio. "Lípido" , como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier grupo de compuestos orgánicos, incluyendo, pero sin lim itarse a las grasas, aceites, ceras, esteróles, y triglicéridos, que son insolubles en agua pero solubles en solventes orgánicos no polares y sin aceitosos al tacto. "Lipofílico" , como se utiliza en la presente, se refiere a un material que se disuelve fácilmente en l ípidos o disuelve l ípidos. "Solventes lipofílicos" son solventes que disuelven o dispersan un soluto y que por sí mismos se disuelven en lípidos o disuelven l ípidos. "LCMS" es una abreviación para la espectroscopia de masa de cromatografía l íquida. "MeOH" es una abreviación para metanol . "MPEG" es una abreviación para metoxipolietilenglicol, un poliéter que tiene la fórmula general C H30[CH2C H20]nH , y que tiene una amplia gama de peso molecular promedio. Como se utiliza en la presente y excepto como se indica de otra manera, MPEG puede tener un peso molecular promedio de desde aproximadamente 1 00 hasta aproximadamente 20, 000 g/mol o superior. "MTBE" es una abreviación para éter de metil-rerí-butilo. "NMR" es una abreviación para la resonancia magnética nuclear. " PEG" es una abreviación para polietilenglicol , un polímero de poliéter de polietilenóxido y que tiene la fórmula general HO[CH2CH20]nH , y que tiene una amplia gama de peso molecular promedio. En algunas modalidades, el PEG tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 1 00 g/mol hasta aproximadamente 1 ,000 g/mol. En algunas modalidades, el PEG tiene un peso molecular promedio superior que aproximadamente 1 , 000 g/mol. En otras modalidades, el PEG tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 1 , 000 g/mol hasta aproximadamente 20,000 g/mol. "Fosfolípido" , como se utiliza en la presente, se refiere a lípidos con contenido de fósforo que se encuentran compuestos básicamente de ácidos grasos, un grupo fosfato, y una molécula orgánica sencilla, por ejemplo, glicerol . Los fosfol ípidos también pueden ser referidos como fosfátidos. " PEO" es una abreviación para el polioxietileno. Como se utiliza en la presente, y excepto como se indica de otra manera, polioxietileno es un pol ímero de poliéter de etilenglicol que tiene un peso molecular promedio superior que 20, 000 g/mol. En algunas modalidades, el peso molecular promedio de PEO es desde más de 20, 000 hasta 300, 000 g/mol. El PEO puede utilizarse en forma de copolímeros con otros polímeros. La povidona, como se utiliza en la presente, es un polímero de 1 -vinil-2-pirrolidinona, y que tiene una amplia gama de peso molecular promedio. En algunas modalidades, la povidona tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 2 , 500 g/mol hasta aproximadamente 300,000 g/mol o superior. "RH" es una abreviación para humedad relativa, "rt" es una abreviación para temperatura ambiente. "SEDDS" es una abreviación para los sistemas de suministro de fármacos auto-emulsores.

"SMEDDS" es una abreviación para los sistemas de suministro de fármacos auto-microemulsores. "Sorbitan", como se utiliza en la presente, se refiere a sorbitol deshidratado. "Almidón" se refiere a un carbohidrato complejo que consiste de amilasa y amilopectina. "Almidón pregelatinizado" es un almidón que se ha procesado químicamente y/o mecánicamente para romper todos los gránulos o parte de los mismos en presencia de agua y subsecuentemente secado. Algunos tipos de almidón pregelatinizado pueden modificarse para brindarles una consistencia comprimible y fluida. "Ácido graso de azúcar", como se utiliza en la presente, se refiere a un ácido graso con un residuo de azúcar anexo. "TBACI" es una abreviación para el cloruro de tert-butilamonio. "TFAA" es una abreviación para ácido trifluoroacético. "THF" es una abreviación para tetrahidrofurano. "TLC" es una abreviación para el cromatógrafo de capa delgada. Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido básico o acídico. Las sales de bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, metales álcali tales como sodio o potasio; metales alcalinotérreos magnesio o aluminio; y amoníaco. Las sales de bases orgánicas incluyen, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, y trietanolamina. Las sales de ácidos inorgánicos incluyen , por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Las sales de ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succíníco, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Las sales de aminoácidos básicos incluyen , por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Las sales de aminoácidos acídicos incluyen , por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico. El término "paciente" , como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de las formulaciones y métodos incorporados en la presente. Consecuentemente, se prOporciona en la presente un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o mezclas de cualesquier dos o más de las mismas pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos del compuesto de acuerdo con los métodos para tratar el cáncer. Preferentemente, el animal es un mam ífero, y en particular un ser humano, aunque no pretende ser tan limitado. Los ejemplos de otros animales adecuados incluyen, pero no se limitan a, ratas, ratones, monos, perros, gatos, ganado, caballos, cerdos, ovejas y lo similar. "Tratar", como se utiliza en la presente, se refiere a un alivio de síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o a detener o dism inuir del progreso o empeoramiento ulterior de esos síntomas, o prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, en el contexto del cáncer, un tratamiento exitoso puede incluir un alivio de síntomas, o a detener o disminuir el progreso de la enfermedad , medido por una reducción en la tasa de crecimiento de un tumor, un alto en el crecim iento del tumor, una reducción en el tamaño del tumor, remisión parcial o completa del cáncer o una mayor tasa de sobrevivencia o beneficio clínico. "Solvato" , como se utiliza en la presente, se refiere a una asociación de un solvente con un compuesto en forma cristalina. Típicamente, la asociación de solventes se debe al uso del solvente en la síntesis, cristalización, y/o recristalización del compuesto. "Hidrato" , como se utiliza en la presente, se refiere a una asociación de agua con un compuesto, en forma cristalina. Típicamente, la asociación de agua se debe al uso del agua en la síntesis, cristalización, y/o recristalización del compuesto, y también puede ser resultado de la naturaleza higroscópica del compuesto. "Aproximadamente" como se utiliza en la presente en conjunto con un valor numérico declarado, se refiere a un valor de ±1 0% del valor numérico declarado. Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, "un" o "una" se refiere a "uno(a) o más" . Como comprenderán aquellos expertos en la materia, algunos materiales identificados a continuación pertenecientes a una categoría tal como un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor, un veh ículo adsorbente, un vehículo polimérico, un ingrediente adicional, o como un material de recubrimiento puede pertenecer a una o más de estas categorías, aunque no se liste como parte de las demás categorías. Por ejemplo, la celulosa de hidroxipropilo es un vehículo polimérico en algunas modalidades y/o puede utilizarse como un recubrimiento para una cápsula o tableta en otras modalidades. Como otro ejemplo, el compuesto vendido bajo el nombre comercial GELUCI RE 44/14 puede ser tanto un emulsor como un solvente lipofílico. Otros materiales pertenecientes a más de una categoría , pero listados únicamente en una categoría, serán fácilmente identificados por el experto en la materia. En términos generales, se proporcionan las formulaciones de compuestos de éter de piridilo de bencimidazolilo. Más específicamente, la invención en la presente se pertenece a formulaciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de las mismas, y a métodos para preparar y utilizar tales formulaciones. Como se utiliza a lo largo de esta descripción, la Fórmula I se refiere a {1 -metil-5-[2-(5-trifluorometil- 1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzoímidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina, teniendo un compuesto la estructura: Aquellos expertos en la materia comprenderán que un compuesto de la Fórmula I también puede existir en forma de solvatos y/o hidratos y que todos esos solvatos e hidratos son abarcados por el compuesto y estructura de la Fórmula I . También debe comprenderse que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden presentar el fenómeno de tautomerismo. Dado que una estructura química dibujada en la descripción únicamente puede representar una forma tautomérica posible a la vez, debe comprenderse que el com puesto de la Fórmula I abarca cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada. Por ejemplo, a continuación. Se muestra un tautómero posible del compuesto de la Fórmula I como Tautómero la: Aquellos expertos en la materia reconocerán y comprenderán que el compuesto de la Fórmula I y los tautomeros de los mismos, también pueden existir en formas de solvato y/o hidrato y también se encuentran incluidas por el compuesto y/o estructura de la Fórmula I . De manera similar, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I abarcan también los solvatos y/o hidratos correspondientes de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I . En algunas modalidades, se describen las formulaciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , o una mezcla de cualesquier dos o más de las mismas, y un ingrediente seleccionado a partir de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el ingrediente comprende una mezcla de un solvente hidrofílico y un solvente lipofílico. En otras modalidades, el ingrediente comprende una mezcla de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico y un emulsor.

Formulaciones l íquidas En un aspecto, las formulaciones incorporadas en la presente son formulaciones líquidas. En algunas de tales modalidades, los solventes hidrofílicos de la presente invención se seleccionado a partir de, pero no se limitan a éter de monoetilo de dietilenglicol , etanol , glicerina, glicofurol , un MPEG, N-metil-2-pirrolidona, un PEG , carbonato de propileno, propilenglicol, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el PEG tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 100 g/mol hasta aproximadamente 1 , 000 g/mol . En algunas modalidades, el MPEG tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 1 00 g/mol hasta aproximadamente 1 ,000 g/mol . En algunas modalidades, el solvente hidrofílico es etanol, un PEG , o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. En algunas de tales modalidades, el etanol se encuentra presente en una concentración de hasta aproximadamente 1 5% con base en el peso total de la formulación . En otras modalidades, el PEG se encuentra presente en una concentración de hasta aproximadamente 90% con base en el peso total de la formulación . Los solventes lipofílicos adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas pueden incluir, pero no se lim itan a un ácido graso tal como, pero sin limitarse a, ácido linoléico, linolénico, oléico, palmitosteárico y esteárico; un glicérido de cadena media tal como, pero sin limitarse a, ésteres de ácido cáprico y mono-, di- o tri-caprílico de glicerilo, también conocidos como mono-, di- o triglicéridos de cadena media y vendidos bajo los nombres comerciales de MIG LYOL® 812, LABRAFAC CC® y CAPMUL® MCM ; un glicérido de cadena larga (o ácidos grasos C1 2-Ci 8) tales como, sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de hierbabuena, aceite de cártamo, aceite de sésamo, y aceite de soja; un éster etílico de un ácido graso tal como linoleato de etilo y oleato de etilo; DL-a-tocoferol; un éster de ácido graso de propilenglicol tal como, pero sin limitarse a mono- o dilaureato de propilenglicol ; un éster de ácido graso de sorbitan tal como, pero sin limitarse a, monolaureato de sorbitan , monooleato de sorbitan , monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan y trioleato de sorbitan; un éster de ácido graso de poliglicerilo formado a partir de diversos éteres de glicerilo y ácidos grasos. En algunas modalidades, el solvente lipofílico es ácido oléico. En algunas modalidades, los solventes lipofílicos son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente, incluso a pesar de que la formulación preparada con el solvente lipofílico es una formulación líquida. Los ejemplos de poligliceroles utilizados en la esterificación incluyen diglicerol, tetraglicerol , hexaglicerol, decaglicerol, decaglicerol y lo similar. Los ejemplos de ácidos grasos reaccionados con poligliceroles incluyen ácido oléico, ácido linoléico, ácido esteárico y lo sim ilar. Los ejemplos de éster de ácido graso de poliglicerilo incluyen PLU ROL OLEIQUE CC 497 (oleato de poliglicerilo; Gattefosse Co.) , PLU ROL STEARIQUE (palmitoestearato de poliglicerilo; Gattefosse Co. ) , DGMO-C (monooleato de diglicerilo; Nikkol Co.), TETRAGLYN 1 -0 (monooleato de tetraglicerilo; Nikkol Co. ), HEXAGLYN 1 -0 (monooleato de hexaglicerilo; Nikkol Co. ), H EXAGLYN 5-0 (pentaoleato de hexaglicerilo; Nikkol Co. ) DECAGLYN 5-0 (pentaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co. ) DECAGLYN 1 0-0 (decaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), y lo similar. Los emulsores adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas pueden incluir, pero no se limitan a, un éster de ácido graso de azúcar; un éster de ácido graso de sorbitan de polioxietileno tal como, pero sin limitarse a, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80; un éster de ácido mono- y digraso de polioxietileno que incluye, pero sin limitarse a estearato de polioxilo 40 y oleato de polioxilo 40; una mezcla de mono- y diésteres de polioxietileno de ácidos grasos C8-C22 y mono-, di- y triésteres de glicerilo de ácidos grasos C8-C22 vendidos bajo nombres comerciales tales como LABRASOL®, GELUCI RE® 44/14, GELUCIRE® 50/1 3, LABRAFI L® 1 944 CS y LABRAFI L® M2125 CS; un compuesto de aceite de ricino de polioxietileno tal como, pero sin limitarse a, aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40 y aceite de ricino de polioxilo 60, se venden bajo nombres comerciales tales como CREMOPHOR® ELP , CREMOPHOR® RH 40 y CREMOPHOR® RH 60, respectivamente; un éter de alquilo de polioxietileno incluyendo pero sin limitarse a éter de cetoestearilo de polioxilo 20 y éter de oleílo de polioxilo 10; succinato de polietilenglicol de DL-a-tocoferilo como puede venderse bajo el nombre comercial VITAM I N E TPGS®; un mono-, di- y triéster de glicerilo; mono-, di- o triésteres de glicerilo de ácido graso C8-C22 ; un mono-, di- o triéster de sucrosa; sulfosuccinato de dioctilo de sodio; sulfato de laurilo de sodio; o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Las formulaciones líquidas incorporadas en la presente también pueden incluir aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un antioxidante, un agente colorante, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los antioxidantes adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisola butilada, hidroxitolueno butilado, ácido etilenodiaminatetraacético, sales de ácido etilendiaminatetraacético, galato de propilo, metabisulfito de sodio, vitamina E, ésteres de Vitamina E, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los conservadores adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero sin limitarse a, butilparabeno, sorbato de calcio, etilparabeno, metilparabeno, monotioglicerol, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, sorbato de sodio, ácido sórbico, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los edulcorantes adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, aspartame, sales de glicirricina , glicirricinato de monoamonio, sacarina, calcio de sacarina , sodio de sacarina, azúcar, sucralosa, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los agentes saborizantes adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, mentol, aceite de hierbabuena, citrato de sodio, vanilina, vanilina etílica, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los agentes colorantes adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen , pero no se limitan a, FD&C azul #1 , FD&C azul #2, FD&C verde #3, FD&C rojo #3, FD&C rojo #4, FD&C amarillo #5, FD&C amarillo #6, D&C azul #4, D&C verde #5, D&C verde #6, D&C naranja #4, D&C naranja #5, óxidos de hierro, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos.

La cantidad de ingrediente farmacéutico activo en formulaciones líquidas de la invención varía con la solicitud destinada, y se encuentra dentro del dominio de aquellos expertos en la materia para determinar la cantidad apropiada para cualquier solicitud particular con basado en la presente descripción. En algunas modalidades de las formulaciones l íquidas descritas en la presente, el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, se encuentra presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % en peso hasta aproximadamente 40 % en peso con base en el peso total de la formulación. En otras modalidades, el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la m isma , se encuentra presente en una cantidad desde aproximadamente 0.2% en peso hasta aproximadamente 20% en peso con base en el peso total de la formulación. Aún en otras modalidades, el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, se encuentra presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5% en peso hasta aproximadamente 10% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, el solvente hidrofílico se encuentra presente hasta aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras modalidades, el emulsor se encuentra presente en desde aproximadamente 5% en peso hasta aproximadamente 50% con base en el peso total de la formulación . Aún en otras modalidades, el solvente lipofílico se encuentra presente hasta aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. Las formulaciones líquidas pueden incluirse dentro de una cápsula. En algunas modalidades, la cápsula es una cápsula de coraza dura, una cápsula de gelatina dura, una cápsula de gelatina suave, una cápsula de pululan natural o una cápsula de coraza de metilcelulosa de hidroxipropilo. En algunas modalidades, la masa total del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, en la cápsula oscila desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 400 mg . En algunas modalidades, la cápsula se recubre con polímero o gelatina, o se encapsula dentro de un revestimiento de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de coraza dura y puede tener además una sección de cabeza precintada y una sección de cuerpo. Las formulaciones descritas en la presente son estables. La Tabla 5 en la sección de Ejemplos describe detalladamente los datos de estabilidad a manera de ejemplo para las formulaciones líquidas. Consecuentemente, en algunas modalidades, la cantidad de degradantes del API en las formulaciones incorporadas, es típicamente menor que 1 0% en peso con base en el peso total de la formulación después del almacenam iento de la formulación durante tres meses a 50°C y con una humedad relativa del 75%. En otras modalidades, la cantidad de degradantes es menor al 8%, menor al 5%, menor al 4% , menor al 3% , menor al 2% , o incluso menor al 1 % en peso con base en el peso total de la formulación después del almacenamiento de la formulación durante tres meses a 50°C y condiciones de humedad relativa al 75%.

Formulaciones sólidas En otro aspecto, las formulaciones incorporadas en la presente son formulaciones sólidas. En algunas de tales modalidades, el solvente hidrofílico incluye, pero no se limita a, un PEG, un MPEG , un PEO, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el solvente hidrofílico es un sólido a temperatura ambiente. Tal temperatura ambiente, los solventes hidrofílicos sólidos pueden ser referidos alternativamente como ceras hidrofílicas. En algunas modalidades, el PEG tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1 ,000 g/mol, o superior. En algunas de tales modalidades, el PEG tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 1 ,000 g/mol hasta aproximadamente 20,000 g/mol. En otras de tales modalidades, el PEG tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 3,000 g/mol hasta aproximadamente 20, 000 g/mol. En algunas modalidades, el MPEG tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 1 ,000 g/mol o superior. En algunas modalidades, el MPEG tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 1 ,000 g/mol hasta aproximadamente 20,000 g/mol . En otras de tales modalidades, el M PEG tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 3, 000 g/mol hasta aproximadamente 20,000 g/mol. En algunas modalidades, el PEO tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 20, 000 g/mol o superior. En otras modalidades, el PEO tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 20, 000 g/mol hasta aproximadamente 300,000 g/mol. Los solventes lipofílicos adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas pueden ser líquidas, semisólidas o sólidas a temperatura ambiente y pueden incluir, pero no se lim itan a, un ácido graso tal como, pero sin limitarse a, ácido linoléico, linolénico, oléico, palmitoesteárico y esteárico; un glicérido de cadena media tal como, pero sin limitarse a, ésteres de ácido cáprico y mono-, di- o tricaprílico de glicerilo, también conocidos como mono-, di- y triglicéridos de cadena media y vendidos bajo los nombres comerciales tales como MIGLYOL® 81 2 , LABRAFAC CC® y CAPMUL® MCM; un glicérido de cadena larga (de ácidos grasos C1 2-C 8) tal como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de hierbabuena, aceite de cártamo, aceite de sésamo y aceite de soja; un éster etílico de un ácido graso tal como linoleato de etilo y oleato de etilo; DL-a-tocoferol; un éster de ácido graso de propilenglicol tal como, pero sin limitarse a, mono- o dilaureato de propilenglicol; un éster de ácido graso de sorbitan tal como, pero sin limitarse a, monolaureato de sorbitan , monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan , monoestearato de sorbitan y trioleato de sorbitan; un éster de ácido graso de poliglicerilo formado a partir de diversos éteres de glicerilo y ácidos grasos. Los ejemplos de poligliceroles utilizados en la esterificación incluyen diglicerol, tetraglicerol, hexaglicerol, decaglicerol , decaglicerol y lo similar. Los ejemplos de ácidos grasos reaccionados con poligliceroles incluyen ácido oléico, ácido linoléico, ácido esteárico y lo similar. Los ejemplos de éster de ácido graso de poliglicerilo incluyen PLUROL OLEIQUE CC 497 (oleato de poliglicerilo; Gattefosse Co. ) , PLUROL STEARIQU E (palmitoestearato de poliglicerilo; Gattefosse Co. ), DGMO-C (monooleato de diglicerilo; Nikkol Co.) , TETRAGLYN 1 -0 (monooleato de tetraglicerilo; Nikkol Co. ), HEXAGLYN 1 -0 (monooleato de hexaglicerilo; Nikkol Co. ), H EXAGLYN 5-0 (pentaoleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.) DECAGLYN 5-0 (pentaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.) DECAGLYN 10-0 (decaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.) , y lo similar. En algunas modalidades, el solvente lipofílico es ácido oléico. Los emulsores adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas pueden incluir, pero no se limitan a, un éster de ácido graso de azúcar; un éster de ácido graso de sorbitan de polioxietileno tal como, pero sin limitarse a, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80; un éster de ácido mono- y digraso de polioxietileno que incluye, pero sin limitarse a estearato de polioxilo 40 y oleato de polioxilo 40; una mezcla de mono- y diésteres de polioxietileno de ácidos grasos C8-C22 y mono-, di- y triésteres de glicerilo de ácidos grasos C8-C22 vendidos bajo nombres comerciales tales como LABRASOL®, GELUCI RE® 44/14, GELUCI RE® 50/1 3, LABRAFI L® M 1 944 CS y LABRAFI L® M21 25 CS; un compuesto de aceite de ricino de polioxietileno tal como, pero sin limitarse a, aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40 y aceite de ricino de polioxilo 60, se venden bajo nombres comerciales tales como CREMOPHOR® ELP , CREMOPHOR® RH 40 y CREMOPHOR® RH 60, respectivamente; un éter de alquilo de polioxietileno incluyendo pero sin limitarse a éter de cetoestearilo de polioxilo 20 y éter de oleílo de polioxilo 1 0; succinato de polietilenglicol de DL-a-tocoferilo como puede venderse bajo el nombre comercial VITAMI N E TPGS®; un mono-, di- y triéster de glicerilo; mono-, di- o triésteres de glicerilo de ácido graso C8-C22 ; un mono-, di- o triéster de sucrosa; sulfosuccinato de dioctilo de sodio; sulfato de laurilo de sodio; o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el solvente hidrofílico se encuentra presente hasta en aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación . En otras modalidades, el emulsor se encuentra presente desde aproximadamente 5% en peso hasta a proximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. Aún en otras modalidades, el solvente lipofílico se encuentra presente hasta en aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación . En algunas modalidades, el PEG se encuentra presente hasta en aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación . En otras modalidades, las formulaciones sólidas comprenden además un vehículo polimérico. Los veh ículos poliméricos de la invención son polímeros adecuados para su uso como un medio para suministrar una sustancia de fármacos. Consecuentemente, por ejemplo, un veh ículo polimérico puede ser un veh ículo adsorbente, desintegrante, aglutinante o diluyente que facilite el suministro de una sustancia de fármaco a un paciente. Los vehículos poliméricos adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ftalato de acetato de celulosa, sodio de croscarmelosa, crospovidona, ciclodextrinas, ß-ciclodextrinas, hidroxipropil.-ß-ciclodextrinas, ?-ciclodextrinas, ß-ciclodextrinas polianiónicas, sulfobutiléter-7- -ciclodextrina, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa de hidroxipropilo, ftalato de metilcelulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa, celulosa microcristalina , copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de polimetacrilato, poli(ácido metacrílico-metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico-acrilato de etilo) , copolímero de metacrilato de amonio, poli(acrilato de etilo-metilmetacrilato-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) , poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) , alcohol polivin ílico con un peso molecular promedio de desde aproximadamente 20, 000 hasta aproximadamente 200,000 g/mol , polivinilpirrolidina/vinilacetato, povidona con un peso molecular promedio de desde aproximadamente 2, 500 hasta aproximadamente 300,000 g/mol , glicolato de almidón de sodio, almidón , almidón pregelatinizado, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. En otras modalidades, las formulaciones sólidas comprenden además un vehículo de fosfol ípido tal como, pero sin limitarse a, difosfatidilglicerol , un glicol ípido, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina , fosfatidiletanolamina, f osfatidi Ig licerol , fosfatidilinositol, fosfatidilserina, esfingomielina, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. En algunas modalidades, las formulaciones sólidas comprenden además un vehículo adsorbente. Los vehículos adsorbentes adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a silicato de magnesio de aluminio, silicato de aluminio, bentonita, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio, lactosa, manitol , celulosa microcristalina, dióxido de silicio, glicolato de almidón de sodio, sorbitol, almidón, sucrosa, talco o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Además de esos ingredientes y materiales listados con anterioridad , las formulaciones sólidas incorporadas en la presente pueden incluir ingredientes adicionales. Tales ingredientes adicionales pueden seleccionarse a partir de, pero sin limitarse a povidona reticulada; carboximetilcelulosa de sodio reticulada; polímero de ß-ciclodextrina reticulada; dextrano reticulado; croscarmelosa ; carbómero reticulado; succinato de hidroxipropilmetilcelulosa-acetato; pirrolidona de polivinilo; resinas acrílicas seleccionadas a partir de homopol ímeros de ácido acrílico, homopolímeros de derivados de ácido acrílico, copol ímeros de ácido acrílico y derivados de ácido acrílico; o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Como se utilizan en la presente, los derivados de ácido acrílico son aquellos compuestos que contienen un enlace de acrilato que puede polimerizarse y puede incluir, pero sin limitarse a, ácido metacrílico, metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, acrilato de etilo y lo similar, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Las formulaciones sólidas incorporadas en la presente pueden incluir también aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un antioxidante, - un agente colorante, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los antioxidantes adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen pero no se limitan a, palmitato de ascorbilo, hidroxianisola butilada, hidroxitolueno butilado, ácido etilenodiaminatetraacético, sales de ácido etilendiaminatetraacético, galato de propilo, metabisulfito de sodio, vitam ina E, ésteres de Vitamina E, o una mezcla de cualesquier dos o más de los m ismos. Los conservadores adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen , pero sin limitarse a, butilparabeno, sorbato de calcio, etilparabeno, metilparabeno, monotioglicerol , sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, sorbato de sodio, ácido sórbico, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los edulcorantes adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, aspartame, sales de glicirricina, glicirricinato de monoamonio, sacarina, calcio de sacarina , sodio de sacarina, azúcar, sucralosa, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los agentes saborizantes adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen , pero no se limitan a , ácido cítrico, mentol, aceite de hierbabuena, citrato de sodio, vanilina, vanilina etílica, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los agentes colorantes adecuados para su uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, FD&C azul #1 , FD&C azul #2 , FD&C verde #3, FD&C rojo #3, FD&C rojo #4, FD&C amarillo #5, FD&C amarillo #6 , D&C azul #4, D&C verde #5, D&C verde #6, D&C naranja #4, D&C naranja #5, óxidos de hierro, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. La cantidad de ingrediente farmacéutico activo en formulaciones líquidas de la invención varía con la solicitud destinada , y se encuentra dentro del dominio de aquellos expertos en la materia para determinar la cantidad apropiada para cualquier solicitud particular con basado en la presente descripción. En algunas modalidades de las formulaciones l íquidas descritas en la presente, el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, se encuentra presente en una cantidad desde aproximadamente 0. 1 % en peso hasta aproximadamente 40% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras modalidades, el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualésquier dos o más de la misma, se encuentra presente en una cantidad desde aproximadamente 0.2% en peso hasta aproximadamente 20% en peso con base en el peso total de la formulación. Aún en otras modalidades, el com puesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma , se encuentra presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5% en peso hasta aproximadamente 1 0% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones de la presente descripción son soluciones o dispersiones sólidas. En algunas de tales modalidades, las formulaciones se encuentran incluidas en una cápsula o tableta. En algunas modalidades, la cápsula es una cápsula de coraza dura, una cápsula de gelatina dura, una cápsula de gelatina suave, cápsula de pululano natural, o una cápsula de coraza de metilcelulosa de hidroxipropilo. En algunas modalidades, la masa total del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la m isma , en la cápsula o tableta oscila desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 400 mg . En algunas modalidades, la cápsula o tableta se encuentra recubierta con pol ímero o gelatina, o se encapsula en un revestim iento de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de coraza dura y puede tener además una sección de cabeza precintada y una sección de cuerpo. Las cápsulas o tabletas pueden encapsularse en un revestim iento de gelatina y el revestim iento de gelatina puede incluir además un agente colorante farmacéuticamente aceptable, un edulcorante, un opacificador, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Opcionalmente, las cápsulas o tabletas pueden recubrirse con un edulcorante, un polímero de celulosa, un polímero de polimetacrilato, ftalato de acetato de polivinilo, una gelatina o una mezcla de cualesquier dos o más. En modalidades donde se utilizan pol ímeros de celulosa para recubrir una cápsula o tableta, el pol ímero de celulosa puede seleccionarse a partir de hidroxietilmetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa , o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. En modalidades donde se utiliza un polímero de polimetacrilato para recubrir una cápsula o tableta, el pol ímero de polimetacrilato puede seleccionarse a partir de copolímeros de ácido metacrílico, poli(ácido metacrílico-metilmetacrilato), poli (ácido metacrílico-etilacrilato), copol ímero de metacrilato de amonio, pol i (acri lato de etilo-metilmetacrilato-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) , poli(acrilato de etilo-metilmetacrilato-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) , poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) , o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos.

Métodos En otro aspecto, se proporcionan los métodos para producir formulaciones incorporadas en la presente. Consecuentemente, en algunas modalidades, los métodos comprenden combinar un compuesto de la Fqrmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la m isma, con un ingrediente seleccionado a partir de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos para formar una formulación . En otras modalidades, el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, se combina además con un antioxidante, un agente colorante , un agente saborizante, un conservador, un edulcorante, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Los solventes hidrofílicos, solventes lipofílicos, emulsores, antioxidantes, conservadores, edulcorantes, agente saborizantes agentes colorantes adecuados son como los descritos con anterioridad. En algunas modalidades, el solvente hidrofílico puede estar presente hasta en aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, el solvente lipofílico se encuentra presente hasta en aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras modalidades, el emulsor se encuentra presente desde aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, el antioxidante encuentra presente hasta en aproximadamente 1% con base en el peso total de la formulación. En otras modalidades, el edulcorante se encuentra presente hasta en aproximadamente 2% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras modalidades, el agente saborizante se encuentra presente hasta en aproximadamente 2% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, el método para producir una formulación produce una formulación líquida. Tales formulaciones líquidas son descritas con anterioridad. En algunas de tales modalidades de los métodos, el solvente hidrofílico comprende un PEG, o una mezcla de cualesquier dos o más hasta en aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras de tales modalidades de los métodos, el solvente hidrofílico comprende etanol hasta en aproximadamente 15% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, los métodos incluyen además la formación de al menos una cápsula con la formulación. En tales cápsulas, la masa total del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de dos o más de la misma oscila desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 400 mg . En algunos de tales métodos donde se forma una cápsula, la cápsula puede ser, pero sin limitarse a, aquellas cápsulas como las descritas con anterioridad . En algunas modalidades, la cápsula puede precintarse al precintar la cápsula. El sellado de cápsulas puede realizarse por muchos métodos conocidos por aquellos expertos en la materia. En algunas modalidades, los métodos de sellado incluyen atomizar un vapor de alcohol y solución de agua sobre un borde interno de la sección de cabeza para ocasionar que la cápsula de coraza dura forme un gel adhesivo, colocar la sección de cabeza en posiciones sobre la sección de cuerpo a fin de formar la cápsula, exponer la cápsula a una temperatura elevada de desde aproximadamente 35°C hasta aproximadamente 55°C y permitir el fraguado del gel adhesivo. En otras modalidades, las cápsulas se precintan. En algunas modalidades, los métodos incorporados con anterioridad producen una formulación sólida. Tales formulaciones sólidas son descritas con anterioridad . En algunas modalidades del método, el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, se combinan en un adyuvante de formulación . En tales modalidades, el adyuvante de formulación se selecciona a partir de metanol , etanol, o una mezcla de los mismos. En algunas modalidades, el adyuvante de formulación se extrae por secado por aspersión, y/o recubriendo por atomización de la formulación sobre un vehículo farmacéuticamente aceptable para formar una dispersión sólida y/o moliendo la dispersión sólida para formar gránulos. En algunas modalidades, los gránulos formados por tales métodos tienen un tamaño menor que 250 µ??. En algunas modalidades, los gránulos son filtrados (es decir, pasan por un filtro) para proporcionar una granulometería uniforme para el llenado de una cápsula con los gránulos. En modalidades donde se preparan tabletas en lugar de cápsulas, los gránulos se mezclan con un vehículo, un antioxidante, un agente colorante, un o pacificador y/o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos a fin de formar una segunda mezcla, la cual se presiona después dentro de la tableta. En algunas modalidades, los métodos comprenden combinar un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, con un ingrediente seleccionado a partir de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos para formar una formulación , y fundir la formulación para formar una formulación fundida. Después, la formulación fundida llena una cápsula, en una modalidad. Las cápsulas adecuadas incluyen tanto cápsulas de una pieza como de dos piezas. En otra modalidad, la formulación fundida se esferoniza a fin de formar una formulación esferonizada que llena después una cápsula, o que se presiona dentro de una forma de tableta. Como se utiliza en la presente, esferonizada se utiliza para referirse a cambiar la forma de los gránulos en esferas.

Aquellos expertos en la materia reconocerán muchas maneras para producir gránulos de forma esférica, incluyendo métodos mecánicos. Aún en otra modalidad, la formulación fundida se forma dentro de una tableta. Aún en otra modalidad, la formulación fundida se enfría para formar una formulación enfriada y la formulación enfriada es procesada al moler, cribar, mezclar con un excipiente y/o al comprimirse en una tableta. En otras modalidades, la formulación fundida puede secarse por aspersión o congelarse por aspersión . Las tabletas formadas por los métodos descritos, en algunas modalidades, se forman utilizando una prensa de moldeo con un par de rodillos de moldeo enfriados con conteo de giros. Consecuentemente, los métodos para preparar las formulaciones incluyen , pero no se limitan a métodos de termoimpresión como los descritos con anterioridad y a continuación en los ejemplos, y métodos de disolución/evaporación de solventes como los descritos con anterioridad y a continuación en los ejemplos.

Envase Los envases farmacéuticos son ubicuos en toda la industria y la mayor parte de ellos son adecuados para las formulaciones descritas. Los envases y/o recipientes farmacéuticos para formulaciones inventivas pueden incluir un recipiente de almacenam iento para una o más cápsulas, tabletas, obleas o grageas de formulaciones incorporadas en la presente. Tales modalidades de recipientes de almacenamiento incluyen aquellos elaborados de cualquier número de polímeros farmacéuticamente compatibles, vidrios, y metales, incluyendo por ejemplo, políetileno de alta densidad. Los envases farmacéuticos descritos incluyen envases alveolados con al menos una cápsula, tableta, oblea o gragea de la(s) formulación(es) descrita(s) en la presente. Además, tales recipientes de almacenam iento pueden incluir un algodón o bobina de rayón y/o un sello de inducción térmica. El envase adecuado es ampliamente conocido por aquellos expertos en la materia y no se limita a los aspectos más amplios de esta descripción .

Métodos de tratamiento En otro aspecto, se proporcionan los métodos para tratar el cáncer, inhibir la angiogénesis, y/o inhibir la cinasa RAF en un paciente. En algunas modalidades, el método comprende administrarle a un paciente con necesidad de un tratamiento de cáncer, una formulación incorporada en la presente. En algunas modalidades, el método comprende administrarle a un paciente con necesidad de un inhibidor de angiogénesis, una formulación incorporada en la presente. En otras modalidades, los métodos comprenden administrarle a un paciente con necesidad de un inhibidor de cinasa RAF, una formulación incorporada en la presente. Típicamente, las formulaciones se administran en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmáx de aproximadamente 0. 1 a aproximadamente 1 0 Mg/mL y/o una AUC0?» de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 0 mg*min/ml_ del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, en el plasma del paciente. Las Tablas 2 y 6, mostradas a continuación , muestran los datos experimentales para diversas formulaciones muestran los datos experimentales para diferentes de API en caninos que han ayunado en las tasas de dosis indicadas. Sin embargo, aunque se utilizaron tasas de dosis a manera de ejemplo en estudios controlados, las dosis administradas de API en un paciente pueden oscilar desde aproximadamente 1 .0 hasta aproximadamente 50 mg por kilogramo de masa corporal del paciente. Se proporcionan los reg ímenes y métodos de tratamiento para tratar un paciente con un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma. En algunas a modalidades, los métodos para tratar el cáncer e/o inhibir la angiogénesis en un paciente incluyen administrarle una formulación de un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos, una vez, dos, tres veces, cuatro o más veces diarias. En algunas modalidades, la administración de tales formulaciones incluye ciclos de tratamiento para administrar tales formulaciones diariamente durante 7, 14, 21 , o 28 d ías, seguido de 7 o 14 d ías sin la administración de la formulación . En otras modalidades , el ciclo de tratamiento incluye la administración de la formulación diariamente durante 7 días, seguido por 7 días sin la administración del compuesto. En algunas modalidades, el ciclo de tratamiento se repite una o más veces. Como se observa con anterioridad, un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, puede utilizarse para el tratamiento de diversos cánceres en un paciente. En algunas modalidades, el cáncer a tratarse, se selecciona a partir de, pero no se limita a cáncer de vejiga, de mama, de cerebro, carcinoma, leucemia linfoide crónica, leucemia mielógena crónica , colorrectal , gástrico, estromal gastrointestinal, de glioma, de linfoma, de melanoma, de mieloma múltiple, de enfermedad mielo-proliferativa, neuroendócrino, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, carcinomas broncopulmonares microcíticos, pancreático, de próstata, de células renales, leucem ia mielógena aguda microcítica, sarcoma y/o de tiroides. En cualquier formulación, método o envase de la presente invención se considera donde así se proporcionan las cápsulas, también pueden proporcionarse tabletas y donde así se proporcionan las tabletas, también pueden proporcionarse cápsulas. Donde así se proporcionen tabletas y/o cápsulas, también pueden proporcionarse obleas y/o grageas. Un experto en la materia identificará fácilmente que todos los rangos descritos pueden y necesariamente describen también todos los subrangos en la presente para todos los propósitos y que todos esos subrangos también forman parte y parcela de esta invención. Cualquier rango listado puede reconocerse fácilmente al describir suficientemente y habilitar el mismo rango que es segmentado en al menos mitades, tercios, cuartos, quintos, décimos iguales, etc. Como ejemplo no limitante, cada rango descrito la presente puede segmentarse fácilmente en un tercio menor, un tercio medio y un tercio superior, etc. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes expedidas, y otros documentos referidos en esta especificación se incorporan en la presente por referencia como si cada publicación individual , solicitud de patente expedida, u otro documento se indicase específica e individualmente para incorporarse por referencia en su totalidad. Las definiciones que se encuentren incluidas en el texto e incorporadas por referencia se excluyen al grado de que contradicen las definiciones en esta descripción. Las presentes modalidades, así descritas en térm inos generales, se comprenderán más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración y no pretenden ser limitantes de la presente invención .

Experimental La nomenclatura para los compuestos se proporcionó utilizando el software ACD Ñame versión 5.07 ( 14 de Noviembre de 2001 ) disponible por Advanced Chemistry Development, Inc. , Chem l nnovation NamExpert + software de la marca NomenclatorTM disponible por Chem lnnovation Software, Inc. , y AutoNom versión 2.2 disponible en el paquete de software ChemOffice® Ultra versión 7.0 disponible por CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA) . Algunos de los compuestos y materias primas se nombraron utilizando I nomenclatura convencional de la I U PAC. Pueden obtenerse diversas materias primas a partir de fuentes comerciales y prepararse por métodos conocidos por el experto en la materia.

Ejemplo 1: Síntesis de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benozimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina (Fórmula I) Paso 1 Se ajustó un matraz de tres cuellos de 500 ml_ con un agitador mecánico y se cargó con K2C03 (4.15 g, 30 mmol). El recipiente se selló, evacuó y se secó con fuego. El aparato se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purgó con argón. Al matraz de reacción se añadió 4-amino-3-nitrofenol 1a (3.08 g, 20 mmol), 4-cloropiridina-2-carboxilato de ferí-butilo 1b (5.2 g, 24 mmol) y DMSO seco (30 ml_). La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 100°C durante ~14 horas. La reacción se vertió sobre regulador de fosfato congelado (pH = 7) y el matraz de reacción se enjuagó bien con MTBE y agua. La mezcla bifásica combinada se filtró a través de Celite (relleno de >2 cm). Las capas se dividieron y separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE (3*100 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua (5*100 mL), se secaron (MgS04) y evaporaron. El residuo crudo se adsorbió sobre Si02 y se purificaron por cromatografía flash (4:1, 2:1, 1:1 hexanos/EtOAc) para entregar 4.92 g (14.9 mmol, rendimiento del 74%) de 1c como un sólido café amarillento. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.8, 5.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.15 (br s, 2H), 1.62 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 165.8, 164.0, 151.8, 151.5, 143.4, 143.2, 131.5, 129.8, 121.0, 118.0, 114.2, 113.1, 83.0, 28.4; pf 163-166°C. Paso 2 A una solución de 1c (5.62 g, 17 mmol) en CH2CI2 (85 ml_) a 0°C se le añadió TFA A (2.4 ml_, 3.6 g, 17 mmol). El baño de enfriamiento se extrajo después y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió TBACI (2.5 g, 8.5 mmol), Me2S04 (3.2 mL, 4.3 g, 34 mmol) y NaOH al 10% (34 mL). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y las capas resultantes se dividieron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3*100 mL) y las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (2*100 mL), se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo crudo se adsorbió sobre gel de sílice y se t purificó por cromatografía flash (4:1, 2:1, 1:1, 1:2 hexanos/EtOAc) para entregar 4.5 g (13.0 mmol, 76%) de 1d como un sólido amarillo-naranja. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.54' (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (br d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (app dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 165.9, 164.1, 151.5, 144.7, 142.1, 130.4, 118.8, 115.5, 114.1, 112.9, 82.9, 30.4, 28.5; pf 187-189 °C.

Paso 3 Un matraz de fondo redondo con tres cuellos de 500 mL seco por fuego purgado con N2 se cargó con LAH (3.0 g, 75 mmol) y THF seco (240 mL). La suspensión resultante se enfrió a 0°C y 1d (20.7 g, 60 mmol) se añadió lentamente mientras se mantiene la temperatura de reacción interna bajo 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas seguida de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió NaBH (2.27 g, 60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional a temperatura ambiente. Después de que la reacción se consideró completa, la mezcla de reacción se trató con la adición sucesiva gota a gota de agua (3 mL), NaOH al 15% (3 mL) y agua (9 mL). La mezcla resultante se filtró mediante Celite y los sólidos restantes se enjuagaron con EtOAc y MeOH. Las porciones orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo crudo resultante se adsorbió sobre Si02 y se purificó por cromatografía flash (97:3 CH2CI2/MeOH) para entregar 7.63 g (27.7 mmol, 46%) de un sólido rojo-naranja como 1e. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.75, 1H), 6.92 (dd, J = 9.35 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.07 (d, J = 5.23 Hz, 3H).

Paso 4 Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con 1e (1.38 g, 5.0 mmol), Mn02 (6.52 g, 7.5 mmol) y CHCI3 (20 mL). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró mediante Celite y los sólidos remanentes se enjuagaron sucesivamente con CHCI3 y EtOH. Las porciones orgánicas combinadas se evaporaron, adsorbieron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía flash (98:2 CH2CI2/MeOH) para entregar 790 mg (2.89 mmol, 58%) de un sólido naranja como 1f. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.01 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.47, 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 5.23 Hz, 3H).

Paso 5 La cetona 1 g (Lancaster, 25.75 mL, 1 36.5 mmol) se añadió a una solución de acetato de sodio (NaOAc) (22.4 g , 273 mmol) en H20 (60 mL) y la solución resultante se calentó a 100°C durante 1 0 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de 1 h se añadió a una suspensión de 1 f (25 g, 91 mmol) en N H4OH (1 50 mL) y MeOH (450 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. TLC (95: 5 CH2CI2/MeOH) mostró un consumo completo de 1 f. El producto crudo se concentró en una pasta acuosa y se dividió con Na2C03 saturado y CH2CI2. La fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2, y los orgánicos combinados se enjuagaron con salmuera , se secaron con MgS0 y se concentraron para entregar 31 .6 g de 1 i (83 mmol) como un sólido naranja (rendimiento del 91 %). No se requirió ninguna purificación adicional .

Paso 6 11 « Una pasta aguada de 1¡ (45.76 g, 120 mmol) en MeOH (220 ml_) y EtOAc (200ml_) se roció con N2 durante 20 minutos, y después se cargó con una suspensión de Pd/C al 10% (12.77 g, 120 mmol) en MeOH (60 ml_). La reacción se purgó con H2 y se mantuvo bajo una atmósfera de H2 durante 2 días. La reacción se filtró mediante un relleno de Celite y los sólidos recogidos se enjuagaron sucesivamente con MeOH y EtOAc. Los filtrados orgánicos combinados se evaporaron y el sólido resultante se volvieron aceótropos con CH2CI2 y se secaron durante la noche al vacío para entregar 40.17 g (115 mmol) de 1j como un polvo de color marrón (rendimiento del 96%). LCMS m/z 336.1 (MH + ), rR= 1.81 min. Paso 7 Se añadió isotiocianato de 4-(trifluorometil)fenilo (23.37 g, 115 mmol) a una solución de agitación de 1j (40.17 g, 115 mmol) en MeOH (460 mL) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se consideró completa la reacción, se añadió una solución de FeCI3 (20.52 g, 126.5 mmol) en MeOH (50 ml_) a la reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción cruda se añadió a un embudo separador de 3 L con contenido de EtOAc (750 ml_) y agua (750 ml_). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (se conservó la fase acuosa). Las capas orgánicas se combinaron, se enjuagaron con una solución de Na2C03 acuosa saturada, agua, y salmuera, después se secaron (MgS04) y concentraron. La fase acuosa conservada se volvió básica (pH = 10) por la adición de una solución de Na2C03 acuosa saturada y la pasta resultante se añadió a un embudo separador de 3 L con contenido de EtOAc (500 mL). La mezcla se agitó y la emulsión resultante se filtró a través de papel de filtro, y después se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2*500 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se enjuagaron con salmuera y se secaron (MgS04), se añadieron al material previamente extraído y se concentraron. El producto combinado se trituró con CH2CI2 (500 mL), se adsorbieron sobre Si02 y se purificaron por cromatografía flash. Una trituración final del material con CH2CI2 produjo el compuesto de la Fórmula I como un sólido puro y blanco. LCMS m/z 519.1 (MH + ); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (app d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, ÍH), 6.96 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS m/z = 519.0, fR= 2.57 minutos (MH+); Anál. cale, para C24H16F6N60: C 55.6, H 3.11, N 16.21; Encontrado: C 55.81 , H 3.43, N 16.42; pf: 217-220°C (dec.) Ejemplo 2: Solubilidad del API La {1 -metil-5-[2-(5-trtfluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzoim idazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina es prácticamente insoluble en agua. La solubilidad acuosa del compuesto en diversos pHs se lista en la siguiente Tabla 1 .

TABLA 1 : Solubilidad de API en diferentes valores de pH Se evaluaron diversos solventes no acuosos para probar su conveniencia de uso en la preparación de la Fórmula 1 . Con base en los resultados de los estudios, se seleccionaron los siguientes solventes adecuados para preparar la Fórmula 1 : PEG 400, ácido oléico, aceite de ricino de polioxilo 35, polisorbato 20 polisorbato 80, monolaurato de sorbitan y monooleato de sorbitan .

Ejemplo 3: Formulaciones de solución oral de API Se utilizaron modelos caninos para estudiar la exposición in-vivo del API y se exploraron diversos planteamientos de formulación en un intento por incrementar la exposición en caninos. Estos planteamientos de formulación incluyeron: micronización, dispersiones sólidas, formulaciones líquidas y semisólidas que incluyeron soluciones cosolventes, soluciones cosolventes que contienen un polímero como un retardante de cristalización , formulaciones de formación de colonias micelares, SEDDS y SMDDS. Las formulaciones micronizadas en polvo se preparan al disolver inicialmente el API ( 1 .0 g) en acetona (20 m L) en un matraz de fondo redondo de 200 mL. Después, el frasco se mantiene en una placa de agitación con una barra de agitación en su interior y la solución se agita a la más alta velocidad. Aunque se agita continuamente, se añaden 5 mL de agua al matraz cada 1 0 segundos hasta tener un total de 1 00 m L de agua. La suspensión de fármacos resultante se deja agitar durante 20 minutos adicionales. Después, la suspensión se. filtra al vacío utilizando un filtro de embudo de vidrio poroso intermedio. El material sólido se seca durante la noche a 40°C al vacío (30 en Hg . ) . Después, el material sólido se coloca en un mortero y se convierte en polvo con un triturador. Las muestras de polvo se examinan con posterioridad bajo un microscopio de luz polarizada para verificar la cristalinidad y el tamaño de las partículas. Cuando se verifica que el tamaño de las partículas se encuentra en el rango de 3-5 mieras, llenando con 50 mg de polvo cada HGCs.

Las formulaciones de dispersión sólida se preparan al mezclar y disolver inicialmente el API y la povidona (peso molecular de 40 kD) en relaciones de 1 :9 y 1 : 19, en metanol en frascos de 20 mL de vidrio con tapa roscada. Se necesitan aproximadamente 2 m L de MeOH para disolver completamente 1 .5 g de la mezcla de fármaco: povidona de 1 : 1 9. Se necesita aproximadamente 1 mL de MeOH para disolver completamente 0.5 g de la mezcla de fármaco: povidona 1 :9. Las soluciones viscosas resultantes se colocan en una placa de agitación. Mientras se agita, las soluciones viscosas se evaporan parcialmente con un flujo de gas nitrógeno. Después, las soluciones extremadamente viscosas se transfieren a un horno al vacío a 40°C. El vacío en el horno al vacío se incrementa hasta que aparecen los primeros signos de burbujeo. Después, los frascos permanecen en el horno al vacío durante toda la noche para permitir una evaporación completa del solvente. Las masas secas resultantes se comprimen en los frascos utilizando una espátula. Se llena medio gramo de las mezclas 1 :9 y 1 .0 g de la mezcla de 1 : 19 en cada HGC. Las formulaciones cosolventes se preparan disolviendo 50 mg del API en 950 mg de un solvente o mezcla solvente a 60°C, ayudada por sonicación. Se utiliza un gramo de cada formulación para llenar un HGC. Además, se añaden polímeros hidrofílicos, HPMC y povidona a las soluciones cosolventes del API como inhibidores de cristalización potencial del fármaco. Se utiliza H PMC (1 20 cps) a 2% p/p en formulaciones cosolventes de PEG 400 al 59% y de propilenglicol al 39% . La HPMC ( 120 cps) se añade gradualmente, pero no se disuelve completamente e n estas formulaciones dando como resultado suspensiones que llenan las HGCs. La povidona con pesos moleculares de 1 0 kD y 40 kD se disuelve en PEG 400 a 10, 20, 30 y 40% p/p y las formulaciones llenan las HGCs. También se añadió povidona a las mezclas de LABRASOL® y PEG 400 o Polisorbato (TWEEN®) y PEG 400. Las formulaciones micelares contienen uno o más agentes tensioactivos disueltos en un sistema solvente que solubiliza el API . Todos los veh ículos se preparan al pesar los ingredientes individuales en los porcentajes indicados. El API se añade a 50 mg por 950 mg del vehículo. Algunos de los agentes tensioactivos en el estudio son sólidos a temperatura ambiente. Por lo tanto, algunas veces es necesario calentar las mezclas de vehículo-fármaco mientras se sonican para alcanzar una disolución de fármaco en la mezcla. El calentamiento de las formulaciones semisólidas (a temperaturas de hasta 60°C) algunas veces también es necesario para llenar la HGC con esta formulaciones. Se usa un gramo de cada formulación para llenar cada HGC. Las formulaciones de SEDDS y SM EDDS contienen uno o más agentes tensioactivos, componente(s) polar(es)/hidrofílico(s) y aceite(s)/componente(s) lipof ílico(s) (por ejemplo, ácidos grasos y/o ésteres de ácido graso). A pesar de la presencia de un aceite o aceites, las formulaciones son isotrópicas, es decir, sistemas monofásicos transparentes. Los vehículos se preparan al pesar los excipientes individuales en los porcentajes indicados. Se añaden 50 mg de API por 950 mg del veh ículo. Las mezclas de vehículo de fármaco se sonican con calentamiento (a temperaturas de hasta 60°C), para adyuvar en la disolución del fármaco. Se utiliza un gramo de cada formulación para llenar cada HGC. La Tabla 2 muestra los datos de Cmáx (ng/mL) y AUC0-.~ (ng min/mL) para diversas formulaciones farmacéuticas en caninos sometidos a ayuno con un nivel de dosis de 5 mg de API por kg de masa corporal .

TABLA 2: Valores de Cmáx y AUC0?«. en diversos tipos de formulación CREMOPHOR® EL: Aceite de ricino de polioxilo 35 A pesar del tamaño de partícula más pequeño del polvo de API micronizado (3-5 pm), el material entregó parámetros farmacocinéticos in vivo muy malos. Estos resultados son consistentes tanto con una baja solubilidad como una tasa de disolución lenta del API en un medio acuoso. La solubilidad acuosa con un pH de 7 se encuentra debajo de 1 pg/mL. Dado que el API no se encuentra biodisponible en forma de dosis sólida micronizada, las formulaciones líquidas representan una alternativa para mejorar la biodisponibilidad. Las formulaciones líquidas a manera de ejemplo para un compuesto insoluble en agua incluyen aquellas formulaciones con un sistema cosolvente no acuoso (por ejemplo, 60:40 PEG 400:propilenglicol) o un sistema cosolvente no acuoso con un polímero hidrofílico (por ejemplo, 59:39:2 PEG 400:propilenglicol:HPMC). Esta última formulación con HPMC entregó parámetros farmacocinéticos que fueron peores que los de la primera formulación sin polímero. La adición de propilenglicol, como cosolvente, a soluciones de PEG 400, o formulaciones micelares mostraron tanto ventaja sobre la formulación de PEG 400 al 100% en términos de biodisponibilidad como una proporcionalidad de exposición a la dosis. Un estudio in vivo exploratorio que emplea los planteamientos SEDDS y SMEDDS indicó que las formulaciones SEDDS y SMEDDS podrían entregar una exposición del API significativamente más alta en términos de Cmáx y AUC en modelos caninos. Debido a los prometedores resultados in vivo obtenidos con el prototipo de las formulaciones SEDDS y SMEDDS, se realizó trabajo de refinación adicional con este planteamiento. La Tabla 3 lista los materiales utilizados en las formulaciones de la solución oral descritos en la Tabla 4, junto con los proveedores y abreviaciones utilizados(as). Para cada formulación 1 -33 en la Tabla 4, el componente lipof ílico y emulsor se pesan en un frasco de vidrio de 40 ml_ y se mezclan a conciencia. El antioxidante, edulcorante y agente saborizante, si se encuentran presentes en la formulación , se añaden y disuelven en la solución del componente lipofílico-emulsor con ayuda de la sonicación y del mezclador. Esta preparación de placebo se utiliza para elaborar las formulaciones de solución de API . Se prepara una mezcla de 50 mg/g (es decir, 5% p/p) al disolver 1 .1 g de API en 20.9 g de cada preparación de placebo. Esta mezcla se calienta aproximadamente a 45°C en un baño de agua con sonicación intermitente y mezclando hasta obtener una solución transparente. De manera similar, se prepara una solución de 5 mg/g (es decir, 0.5% p/p) al disolver 0. 1 g de API en 1 9.9 g de cada preparación de placebo. Las soluciones llenan frascos de vidrio transparente de 20 mL y se someten a una evaluación de estabilidad física y química a 50°C/HR de 75% durante dos o tres meses. La estabilidad de las formulaciones se resume en la Tabla 5.

TABLA 3: Lista de materiales disponibles por diversos proveedores Material Proveedor Abreviación Aceite de ricino hidrogenado de BASF Crem. RH40 polioxilo 40 (CREMOPHOR® RH 40) Aceite de ricino hidrogenado de BASF Crem. EL polioxilo 35 (CREMOPHOR® ELP) Polisorbato 80 (TWEEN® 80) Croda Tween 80 Polisorbato 20 (TWEEN® 20) Croda Tween 20 Ácido oléico Croda Ácido oléico Mono- y diglicéridos de ácidos ABITEC MCM caprílico y cáprico (CAPMUL® MCM) PEG 400 DOW PEG 400 Hidroxitolueno butilado Eastman BHT Chemicals Hidroxianisola butilada Eastman BHA Chemicals Tocoferol Spectrum Tocoferil Sacarina Spectrum Sacarina Sal de mono-amonio de una MAFCO MAGNASWEET® saponina triterpenoide derivada de una raíz de regaliz Aceite de hierbabuena Arista Indus Aceite de hierbabuena Frascos de vidrio Eagle N/A Picher TABLA 4: Formulaciones de microemulsión Todos los ingredientes se basaron en % p/p.

Contiene etanol al 1 0%. Concentración de API 3.74% Concentración de API 4.67% Contiene sodio de sacarina TABLA 5: Información de estabilidad para las formulaciones presentadas en la Tabla 4 Forma 0.5% (5 mg/g) Formulación de 5.0% (50 mg/g) Formulación API de API # % API detectado Apariencia % API detectado Apariencia en la formulación física en la formulación física I nicial 3 meses 3 meses Inicial 3 meses 3 meses 1 0.48 - Transpar. 4.70 - Transpar. 2 0.49 0.50 Transpar. 4.78 4.77 Transpar. 3 0.48 0.48 Precipite. 4.91 4.82 Nebuloso 4 0.48 0.47 Transpar. 4.77 4.68 Nebuloso 5 0.47 0.48 Transpar. 4.60 4.89 Transpar. 6 0.51 - Transpar. 5.07 - Transpar. 7 0.50 0.51 Transpar. 5.04 4.98 Nebuloso 8 0.50 - Transpar. 4.97 - Transpar. 9 0.47 0.50 Transpar. 4.66 4.82 Transpar. 10 0.49 0.48 Transpar. 4.98 4.87 Transpar. 1 1 0.49 - Transpar. 4.81 - Transpar. 1 2 0.47 0.49 Transpar. 4.81 4.91 Transpar. 1 3 0.49 - Transpar. 4.68 - Transpar. 14 0.50 - Transpar. 5.01 - Transpar. 15 0.48 0.49 Transpar. 4.74 4.90 Transpar. 16 0.46 0.48 Transpar. 4.74 4.85 Transpar. 1 7 0.50 0.49 Transpar. 5.00 4.87 Transpar. 1 8 0.45 0.46 Transpar. 4.55 4.89 Transpar. indica por Se evaluó la estabilidad de las formulaciones 1 -29 en 50°C/HR al 75% Se evaluó la estabilidad de las formulaciones 30-33 en 40°C/HR al 75% 1 : Contiene etanol al 1 0% . 2: Concentración de API 3.74% 3: Concentración de API 4.67% La formulación de la solución 30 se administró oralmente, una vez al día, en dosis de 1 , 3, 6 y 1 0 mg/kg/día de API durante 28 días en perros Beagle machos y hembras. Los parámetros farmacocinéticos de plasma se resumen en la Tabla 6.

TABLA 6: Parámetros farmacocinéticos de plasma Media ± SD; N/A = no aplicable; aMedio armónico para t1 2 Abreviaciones: Cmáx, máxima concentración de plasma; tmáx, tiempo para la máxima concentración; AUC (o? 24 ) . área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo en un intervalo de dosificación de 24 horas; AUC(o-,-.), área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo entre el tiempo 0 e infinito en el tiempo; t 2, vida media de plasma.

Ejemplo 4: Formulaciones de API de cápsula de coraza dura Las cápsulas de coraza dura (gelatina y HPMC) con contenido de API se elaboraron al encapsular las formulaciones de solución de API de 0.7 mL en las Formulaciones 1 y 2 (equivalentes a 28 mg de API) en cápsulas de gelatina dura de 2 piezas transparentes de tamaño 00 (HGC - hard-gelatin capsules) y en cápsulas de HPMC de 2 piezas transparentes de tamaño 00 utilizando un sistema PROFI LL® (TORPAC®, Fairfield , NJ), como se describe en el Protocolo 1 , descrito a continuación. Las cápsulas de coraza dura llenas con la solución se sellaron al: atom izar primeramente un vapor de solución de agua/etanol (1 : 1 ) sobre el borde interior de la cabeza de cápsula (hidratación) a fin de formar un gel adhesivo; colocar ajustadamente la cabeza en su lugar sobre el cuerpo de cápsula; exponer la cápsula formada a 35-55°C durante 1 0-1 5 minutos (calentamiento); y, finalmente, permitir que fragüe el sello de gel adhesivo. En una configuración de elaboración actual, las cápsulas selladas pueden precintarse adicionalmente para evitar filtraciones, para resistencia contra alteraciones y/o para la identificación de la marca y la dosis; sin embargo, las cápsulas producidas en estos ejemplos no estaban precintadas. Estas formulaciones de cápsula de 28 mg de API prototipo se elaboraron para su evaluación de estabilidad física y qu ímica. Protocolo 1 : A. Disolver el API en el vehículo no acuoso seleccionado como se observa en las Formulaciones 1 -33 en la Tabla 4 y 34-57 en la Tabla 7.

B. Mezclar hasta obtener una solución clara. C. Filtrar y desairear. D. Distribuir en cápsulas HGC o H PMC de tamaño 00. E . Sellar las cápsulas con ayuda de una solución hidroalcohólica. F. Sellar las cápsulas. Las estabilidades físicas y qu ímicas del API , formulaciones de 28 mg en cápsulas de coraza dura se evaluaron bajo condiciones ambientales y a 40±2°C/RH de 75±5% (condiciones de estabilidad acelerada) . La estabilidad física de cápsulas de API evalúa cualesquier cambios en la apariencia física y recristalización del API , a partir de la formulación de llenado. La estabilidad química se evaluó al probar el API padre, y sus productos de degradación utilizando procedimientos analíticos de HPLC adecuados. Las pruebas de disolución se lleva a cabo en cápsulas utilizando un aparato de disolución de USP. Se utilizaron varios tipos diferentes de cápsulas duras de dos piezas, e incluyen, pero no se limitan a cápsulas de gelatina dura de dos piezas (HGC), cápsulas de metilcelulosa de hidroxipropilo (H PMC) y cápsulas de pululano natural (NPCAPS®. Las cápsulas utilizadas pueden incluir opcionalmente opacificadores tales como dióxido de titanio y colorantes. También se utilizan máquinas comerciales de llenado de HGC e incluyen máquinas tales como QUALICAPS F-40-LIQFI L SUPER40, QUALICAPS F-80-LIQFIL SUPER80, QUALICAPS F-1 20-LIQFI L S UPER 120, QUALICAPS F- 150-LIQFI L SUPER 150 y una máquina de llenado y sellado de cápsulas CAPSUG EL CFS 1000. Se utilizan las máquinas comerciales de sellado HGC e incluyen las máquinas QUALICAPS S-40 H ICAPSEAL y QUALICAPS S-1 00 HICAPSEAL. Las siguientes formulaciones proporcionadas en la Tabla 7 se brindan para propósitos de ilustrar adicionalmente las composiciones de las formulaciones API que pueden prepararse para encapsularse dentro de cápsulas de coraza dura en el laboratorio y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance de la presente descripción .

TABLA 7: Formulaciones l íquidas Nota: Todas las cantidades proporcionadas se brindan en % p/p Ejemplo 5: Formulaciones de API de cápsula de coraza suave Las formulaciones de llenado con contenido del API se prepararon disolviendo API en los vehículos solventes en concentraciones que oscilan desde 50 hasta 200 mg/g. El agua desionizada se introdujo en cada formulación a 4%, 8%, 10%, 12% y 16% de peso de formulación (por ejemplo, se añadieron 4 mg y 16 mg de agua a 100 mg de la formulación para experimentos de adición de 4% y 16% de agua, respectivamente) con un suave mezclado. Estos niveles de agua se añaden a una formulación para imitar ía migración de agua de la coraza de gelatina a la formulación de llenado encapsulado y viceversa durante la elaboración de cápsula de gelatina suave y procesos de equilibrio subsecuente, respectivamente. La estabilidad física de estas formulaciones se evaluó a -20°C, 5°C y temperatura ambiente. En esta evaluación, se observaron las soluciones visualmente y microscópicamente a intervalos regulares para la presencia de formación de cristales de API. La estabilidad química de estas formulaciones se evaluó bajo condiciones ambientales y a 40±2°C/RH del 75±5% (condiciones de estabilidad acelerada). Las formulaciones de llenado de solución que mostraron estabilidad bajo diferentes condiciones de almacenamiento, como se indica por la ausencia de cualquier cristalización de API, se seleccionaron para estudios adicionales de compatibilidad de llenado de coraza de gelatina suave. Las concentraciones de API físicamente estables para cada vehículo se basaron en formulaciones con contenido de hasta 8% de agua, como se supuso que era el contenido de agua de equilibrio en una formulación de llenado encapsulada. Las cápsulas llenas con aire de gelatina suave de API se elaboran al encapsular las formulaciones de solución de API de 5 ml_ 31 y 35 en los llenados de aire. Después , los llenados de aire se sellan utilizando gelatina fundida. Estas formulaciones de cápsulas llenas con aire de API prototipo se elaboran para evaluación de estabilidad física y química. La estabilidad física y química de las cápsulas llenas con aire de gelatina suave de API se evalúa bajo condiciones ambientales y a una RH de 75±5% (condiciones de estabilidad acelerada). La estabilidad física de cápsulas de API se evalúa para cualesquier cambios en la apariencia física y para la recristalizacipn del API derivado de la formulación de llenado. La estabilidad química se evalúa al probar el API original y sus productos de degradación utilizando procedimientos analíticos de HPLC. Las pruebas de disolución se llevan a cabo en cápsulas de API utilizando un aparato de disolución de USP. Las cápsulas de gelatina suave pueden producirse utilizando un proceso de boquilla giratoria convencional en el cual una masa fundida de una formulación de revestimiento de gelatina se alimenta desde un depósito sobre dos tambores enfriados para formar dos revestim ientos de gelatina en un estado semi-fundido. Estas cintas se introducen después alrededor de los rodillos y se juntan en un ángulo convergente entre un par de boquillas de rodillo que incluyen cavidades de boquilla opuestas . Una formulación de llenado para encapsularse se alimenta en un componente con forma de cuña que a su vez se inyecta dentro de las cavidades de boquilla cubiertas por una cinta de gelatina . Las cintas de gelatina se transportan continuamente entre las boquillas, cuando una cantidad predeterminada de la formulación de boquilla queda entrampada entre las hojas al interior de las cavidades de boquilla. Después, las hojas se presionan conjuntamente, y se cortan alrededor de cada boquilla de manera tal que los bordes opuestos de las hojas fluyan conjuntamente para formar un revestimiento de gelatina continuo alrededor de la formulación de llenado entrampado. Estas cápsulas de gelatina suave formadas se recogen y secan adicionalmente bajo condiciones de secado controlado. Después, las cápsulas de gelatina suave secadas son clasificadas, revisadas, pulidas, impresas y envasadas apropiadamente. Diversas formulaciones de revestimiento conocidas por aquellos expertos en la materia pueden utilizarse para encapsular las formulaciones de llenado de la presente invención. Las formulaciones de revestimiento adecuadas pueden incluir gelatina, plastificante(s), agua, opacificador(es), colorantes, modificadores del gusto, y agentes retenedores de humedad. Normalmente, la gelatina tiene una resistencia a la multiplicación (es decir, la fuerza en gramos requerida para presionar 4 mm un émbolo de diámetro de 1 2.5 m m dentro de 1 1 2 g de un gel de gelatina convencional al 6.667% p/v a 1 0°C) en el rango de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300, y pueden ser gelatinas de Tipo A o B o una mezcla de las mismas. Pueden utilizarse hueso limado, hueso ácido, gelatinas bovinas, porcinas, de pescado o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. Preferentemente, el plastificante es glicerina, sorbitol, especial de sorbitol (una mezcla de sorbitol y sorbitan) , maltitol o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. El dióxido de titanio es un opacificador utilizado típicamente en formulaciones de revestimiento de gelatina. Los modificadores del gusto incluyen azúcares no reductores tales como xilitol , maltitol o Licasina RTM. Algunos ejemplos de agentes retenedores de humedad adecuados incluyen celulosas, compuestos de celulosa, almidones, compuestos de almidón, gomas vegetales, mono y di oligosacáridos no higroscópicos, y dióxido de silicio. Pueden utilizarse diversos colorantes FD&C y D&C para impartirle el color deseado a la cápsula.

Ejemplo 6: Formulaciones de dosis sólidas de API Las formulaciones SEDDS y SMEDDS , introducidas con anterioridad, brindan una cápsula de tamaño más reducido que es más fácil de tragar cuando la dosis de API deseada es más pequeña . Sin embargo, el tamaño de una cápsula requerida para encapsular volúmenes más grandes de formulaciones de SEDDS y SMEDDS para proporcionar dosis de API más grandes puede ser demasiado grande para ser tragado, especialmente por pacientes más jóvenes y más viejos. Con objeto de que sea aceptable para el consumidor, la forma de dosis farmacéutica debe tener un tamaño que sea fácilmente tragable. Las formas de dosis sólidas comprimidas (es decir, tabletas y/o polvos densificados) ofrecerían formas de dosis de tamaño más pequeño incluso en dosis más grandes. Consecuentemente, un objetivo de la presente descripción es mejorar la tasa de disolución de la API en el tracto gastrointestinal y mejorar así su biodisponibilidad a partir de estas formas de dosis sólidas comprimidas. Las formulaciones de dosis sólidas primarias se preparan utilizando se métodos de termoimpresión o métodos de disolución/evaporación de solventes. Métodos de termoimpresión. En los métodos de termoimpresión, los componentes de la formulación primaria se mezclan en una mezcladora para formar una mezcla en polvo, se funde y la masa fundida se mezcla a conciencia hasta obtener una solución de fármaco o dispersión de fármaco homogénea. Alternativamente, las operaciones de mezcla y fundido en la mezcla de polvo pueden realizarse en un extrusor de termoimpresión , preferentemente en un extrusor de un tornillo o de dos tornillos en un rango de temperatura desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 160°C. La masa fundida llena después directamente cápsulas de dos piezas, o se esferoniza primeramente y después llena cápsulas duras de dos piezas. La masa fundida también podría fundirse en la tableta de forma deseada utilizando una prensa de moldeo consistente en un par de rodillos de moldeo enfriados contrarrotativos. Alternativamente, la masa fundida es enfriada y procesada adicionalmente a través de molido, cribado, mezclado con otros existentes y compresión en una formulación de dosis de tableta.

Formulación 58 La povidona y el API se disuelven en un vehículo fundido de PEG 8000 y estearato de polioxilo 1 50 a 70±1 0°C con un mezclado a conciencia utilizando una mezcladora de alto cizallam iento. La solución resultante se transfiere al tazón de un granulador de alto cizallamiento VMA10 (disponible por L. B. Bohle, Inc. ) , mantenido a 70± 10°C. Alternativamente, la solución podría prepararse directamente en tazón del VMA 1 0 a 70± 1 0°C. Mientras se mezcla la solución con el agitador, se añade la crospovidona lentamente al tazón . Una vez que se completa la adición de crospovidona, el contenido del tazón se mezcla a conciencia para obtener una dispersión homogénea. Después, la dispersión se enfría lentamente a temperatura ambiente mientras se mezcla con el agitador continuamente y con el troceador intermitentemente. Posteriormente, los gránulos formados de la formulación primaria se dimensionan y examinan . Los gránulos examinados (334 mg ; equivalente a 50 mg de API) llenan después cápsulas de gelatina dura de dos piezas de Tamaño 0 utilizando un sistema PROFI LL® (disponible por TORPAC®, Fairfield , NJ) . Alternativamente, los gránulos examinados se mezclan con crospovidona, celulosa microcristalina y dióxido de silicio en una mezcladora V. El material se comprime en tabletas con un peso promedio de 400 mg (equivalente a 50 mg de API). Las tabletas y cápsulas se envasan finalmente en botellas de H DPE o envases alveolados.

Formulación primaria Formulación de tabletas Ingrediente Cantidad por tableta Formulación primaria 334 mg (equivalente a 50 mg de API) Crospovidona 46 mg Celulosa microcristalina 1 5 mg Dióxido de silicio 5 mg TOTAL 400 mg Formulación 59 Esta formulación se preparó de manera análoga a la utilizada para la formulación 58 Formulación primaria Formulación de tabletas Formulación 60 El API se disolvió en un veh ículo fundido de MPEG 5000 (MPEG 5000; Dow Chemical Co.) y succinato de polietilenglicol 1 000 de DL-a-tocoferilo (Vitamina E TPGS ™ ; Eastman Chemical Co. ) a 60± 1 0°C con un mezclado a conciencia utilizando una mezcladora de alto cizallamiento. La solución resultante se transfirió al tazón de un granulador de alto cizallamiento VMA1 0 (L. B. Bohle I nc. ), mantenido a 60±1 0°C un mezclado a conciencia utilizando una mezcladora de alto cizallamiento. Alternativamente, la solución podría prepararse directamente en el tazón del VMA1 0 a 60± 1 0°C. Mientras se mezcla la solución con el agitador, se añade lentamente crospovidona lentamente al tazón. Una vez que se completa la adición de crospovidona, el contenido del tazón se mezcla a conciencia para obtener una dispersión homogénea. Después, la dispersión se enfría lentamente a temperatura ambiente mientras se mezcla con el agitador continuamente y con la troceadora intermitentemente. Después, los gránulos formados de la formulación primaria, ahora una dispersión sólida, se dimensionan y examinan . Los gránulos examinados se mezclan con crospovidona y talco en un mezclador V. El material se comprime en tabletas de peso de llenado promedio de 600 mg (equivalente a 50 mg del API). Después, las tabletas se envasan en botellas de HDPE o envases alveolados. Formulación primaria I ngrediente % p/p API 1 2.5 MPEG 5000 35 Crospovidona 37.5 Vitamina E TPGS 1 5 TOTAL 100 Formulación de tabletas Formulación 61 El API se disuelve en un vehículo fundido de PEG 1 000 y GELUCI RE® 44/14 a 70±10°C con una mezcla a conciencia utilizando un aspa impulsora. La solución resultante se enfría a 50±1 0°C y después un alícuota de 250 mg de la solución fundida llena manualmente una cápsula de gelatina dura (HGC) de tamaño 2 utilizando una pipeta de desplazamiento positivo. Las cápsulas de coraza dura , llenas, se sellan al: atomizar primeramente un vapor de agua/solución de etanol ( 1 : 1 ) sobre el borde interior de la cabeza de cápsula (hidratación) para formar un gel adhesivo; colocar la cabeza en su lugar sobre el cuerpo de cápsula ajustadamente; exponer la cápsula formada a 35-55°C durante 1 0-1 5 minutos (calentamiento) ; y finalmente, permitir que fragüe el sello de gel adhesivo. Consecuentemente, cada cápsula contiene 50 mg de API y 200 mg de vehículo. Las cápsulas se envasan en botellas de HDPE.

Formulación primaria Formulación de tabletas Soluciones sólidas y dispersión que utiliza métodos disolución/evaporación de solventes. En los métodos de disolución/evaporación de solventes, los componentes de la formulación primaria se mezclan y disuelven en un solvente común . El solvente se extrae de la mezcla utilizando ya sea a un secado de bandeja convencional al vacío o secado por aspersión. La masa sólida así obtenida se muele, criba y llena cápsulas duras de dos piezas. Alternativamente, estas formulaciones pueden procesarse adícionalmente a través de molido, criba y/o mezcla con otros existentes, y se com prime en una formulación de dosis de tableta.

Formulación 62 La povidona y el API se disuelven en un ayudante de formulación tal como MeOH (2 mL de MeOH por cada 1 00 mg de API) a 70±1 0°C en un matraz de fondo redondo mezclando hasta que se obtuvo una solución transparente. Después se añade PEG 8000 y se mezcla vigorosamente. Posteriormente, el matraz que contiene la solución se anexa a un evaporador giratorio y se extrae el MeOH al vacío a 70±1 0°C. Después de la extracción del MeOH de la mezcla, el matraz se coloca después en un baño de agua helada y se mantiene el vacío durante 2 horas más . El sólido resultante se transfiere del matraz sobre una bandeja y se seca al vacío a temperatura ambiente durante 6 horas adicionales para eliminar cualquier MeOH residual . Después, se muele la dispersión y los gránulos menores a 250 mieras son recogidos para su examinación en estudios adicionales. Los gránulos examinados (400 mg ; equivalente a 1 00 mg de API) llenan una cápsula de gelatina fura de dos piezas tamaño 0. Alternativamente, los gránulos examinados se mezclan con crospovidona, celulosa microcristalina (MCC - microcrystalline cellulose) y dióxido de silicio en una minimezcladora. Después, el material se comprime en tabletas de 550 mg de peso promedio (equivalentes a 1 00 mg del API). Las tabletas y cápsulas se envasan en botellas de HDPE o envases alveolados.

Formulación primaria Los adyuvantes de formulación se eliminan completamente Formulación de tabletas Se encuentra disponible un amplio número de aparatos apropiados para ayudar en la mezcla, extrusión , dimensionamiento, sellado, llenado, presión y otros procesos para preparar formulaciones farmacéuticas. Diversos tipos de cápsulas duras de dos piezas incluyen, pero no se lim itan a, HGCs de dos piezas, cápsulas de HPMC y cápsulas de pululano natural. Todas esas corazas de cápsula pueden incluir opacificadores tales como talco y dióxido de titanio y colorantes.

En la presente se listan numerosos aparatos que fueron utilizados en los procesos experimentales, pero que no pretenden ser limitantes de ninguna manera como muchos(as) diferentes marcas, modelos y fabricantes que existen en el mercado industrial. Por ejemplo, el equipo de mezclado puede incluir Mezcladoras PK-V, mezcladoras de tambor cónico, granuladores de lecho fluido disponibles por Glatt Air Techniques y Niro Pharma System , mezcladoras planetarias y mezcladoras de cinta. El equipo de extrusión por termoimpresión puede incluir los extrusores de dos tornillos corrotativos y contrarrotativos ZSE 1 8 HP; ZSE 27 HP ; ZSE 40 HP; Micro 1 8 y Micro 27 de American Leistritz Extruder Corporation); los extrusores de un tornillo 19/20 DN y de dos tornillos DSE 25 & DSE 35 corrotativos y contrarrotativos de Brabender Measurement & Control Systems) ; y extrusores Caleva Modelos 20, 40 y 100 disponibles por Caleva Process Solutions Ltd. El equipo de dimensionamiento puede incluir dimensionadores cornil disponibles por Quadro; dimensionadores Hammermill disponibles por Fitzpatrick; dimensionadores Oscillator disponibles por un cierto número de proveedores. Las máquinas de llenado de cápsulas duras para llenar una masa fundida tal como QUALICAPS F-40-LIQFI Lsuper40, QUALICAPS F-80-LIQFI Lsuper80, QUALICAPS F-1 20-LIQFI Lsuper1 20, QUALICAPS F- 150-LIQFILsuper150 y la máquina de llenado y sellado de cápsulas Capsugel CFS 1000. Las máquinas de sellado de cápsulas duras tales como QUALICAPS S-40 HICAPSEAL y QUALICAPS S-1 00 H ICAPSEAL. Las máquinas de llenado de cápsulas duras para llenar polvos sólidos incluyen la MG de MG2 , la GKF de Bosch y la Zanasi de I MA. El equipo de prensa de tabletas disponible por Manesty, Fette y Courtoy. El equipo de recubrimiento de tabletas disponible por Niro Pharma systems tal como SIROCCO®; MULTI-PROCESSOR®; MP-MICRO®; STREA-1 ®; y MP-1 MULTI-PROCESSOR® y Glatt tal como su granulador/secador/recubridor de lecho fluido. Modificaciones adicionales de las formulaciones de dosis de tabletas. Las formas de dosis de tabletas también pueden recubrirse para mejorar la apariencia, elegancia y/o gusto. En algunos casos, la tableta es recubierta con azúcar, polímero de celulosa y/o polímero de polimetacrilato. Algunos ejemplos de materiales de recubrimiento comercialmente disponibles se encuentran bajo los nombres comerciales OPADRY®, SURELEASE®, AQUACOAT® y EU DRAG IT®. El material de recubrimiento puede contener además un agente colorante farmacéuticamente aceptable y/o un opacificador farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a opacificadores tales como dióxido de titanio o talco. Alternativamente, la formulación de tabletas puede recubrirse con gelatina o encapsularse dentro de un revestimiento de gelatina. El material de revestimiento de gelatina puede contener además un agente colorante farmacéuticamente aceptable y/o un opacificador farmacéuticamente aceptable.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una formulación, que comprende: un compuesto de la fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma; y un ingrediente seleccionado a partir de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos; donde el compuesto de la Fórmula I es: ingrediente es una mezcla de un solvente hidrofílico y un solvente lipofílico. 3. La formulación según la reivindicación 1 , donde el ingrediente es una mezcla de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico y un emulsor. 4. La formulación según la reivindicación 1 , 2 o 3, donde la formulación es una formulación líquida. 5. La formulación según la reivindicación 4, donde el solvente hidrofílico es éter de monoetilo de de dietilenglicol , etanol, glicerina, glicofurol, metoxipolietilenglicol, N-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol , carbonato de propileno, propilenglicol , o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. 6. La formulación según la reivindicación 4, donde el solvente lipofílico es un ácido graso, un glicérido de cadena media, un glicérido de cadena larga, un éster etílico de un ácido graso, un éster de ácido graso de propilenglicol, un éster de ácido graso de sorbitan, un éster de ácido graso de poliglicerilo, un éster de ácido mono-, di- o tricapríl ico de glicerilo; ésteres de ácido mono-, di- o tricáprico de glicerilo; o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 7. La formulación según la reivindicación 4, donde el emulsor es un éster de ácido graso de azúcar; un éster de ácido mono-, di- o tri-graso de sacarosa; un compuesto de aceite de ricino de polioxietileno; un éster de ácido graso de sorbitan de polioxietileno; un éster de ácido mono- o di-graso de polioxietileno; un éter de alquilo de polioxietileno; un éster de ácido mono-, di- o tri-graso de glicerilo; una mezcla de mono o diéster de polioxietileno de un ácido graso C 8- C22 I un mono-, di- o triéster de ácido graso C8-C22 - o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 8. La formulación según la reivindicación 4, donde el solvente lipofílico es aceite de maíz, aceite de semilla de algodón , DL-a-tocoferol, oleato de etilo, linoleato de etilo, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de g licerilo, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido oléico, aceite de oliva, ácido palmitoesteárico, aceite de maní, aceite de hierbabuena, oleato de poliglicerilo, monolaureato de propilenglicol, dilaureato de propilenglicol, aceite de cártamo, aceite de sésamo, monolaureato de sorbitan, monooleato de sorbitan , m onopalmitato de sorbitan , m onoestearato de sorbitan , trioleato de sorbitan, aceite de soja, ácido esteárico, nrjonooleato de tetraglicerilo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. 9. La formulación según 4, donde el emulsor es aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 60, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, estearato de polioxilo 40, oleato de polioxilo 40, éter de cetoestearilo de polioxilo 20, éter de oleílo de polioxilo 1 0, succinato de polietilenglicol de DL-a-tocoferilo, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 1 0. La formulación según la reivindicación 4, que comprende además un antioxidante, un agente colorante, una ciclodextrina, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 1 1 . La formulación según la reivindicación 5, donde el polietilenglicol tiene un tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 100 g/mol hasta aproximadamente 1 ,000 g/mol, y el metoxipolietilenglicol tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 100 g/mol hasta aproximadamente 1 , 000 g/mol. 1 2. La formulación según la reivindicación 4, donde el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de las mismas, se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0. 1 % en peso hasta aproximadamente 40% en peso con base en el peso total de la formulación. 1 3. La formulación según la reivindicación 1 2, donde la cantidad del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, es desde aproximadamente 0.2% en peso hasta aproximadamente 20% en peso con base en el peso total de la formulación. 14. La formulación según la reivindicación 1 3, donde la cantidad del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de las mismas, es desde aproximadamente 0.5% en peso hasta aproximadamente 1 0% en peso con base en el peso total de la formulación. 1 5. La formulación según la reivindicación 4, donde el solvente hidrofílico se encuentra presente hasta en aproximadamente 90% con base en el peso total de la formulación. 16. La formulación según la reivindicación 4, donde el emulsor, si se encuentra presente, va desde aproximadamente 5% en peso hasta aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. 1 7. La formulación según la reivindicación 4, donde el solvente lipof ílico se encuentra presente hasta en aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. 18. La formulación según la reivindicación 4, donde la formulación se encuentra contenida en una cápsula. 1 9. La formulación según la reivindicación 1 8, donde la masa total del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de las mismas, en la cápsula oscila desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 400 mg. 20. La formulación según la reivindicación 4, donde la formulación comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I . 21 . La formulación según la reivindicación 4, donde el solvente hidrofílico comprende etanol, un polietilenglicol o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 22. La formulación según la reivindicación 21 , donde el etanol se encuentra presente hasta en aproximadamente 1 5% en peso con base en el peso total de la formulación. 23. La formulación según la reivindicación 21 , donde el polietilenglicol se encuentra presente hasta en aproximadamente, 90% en peso con base en el peso total de la formulación. 24. La formulación según la reivindicación 1 , 2, o 3, donde la formulación es una formulación sólida. 25. La formulación según la reivindicación 24, donde el solvente hidrofílico es metoxipolietilenglicol, polietilenglicol, óxido de polietileno o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 26. La formulación según la reivindicación 24, donde el solvente lipofílico es un ácido graso, un glicérido de cadena media, un glicérido de cadena larga, un éster etílico de un ácido graso, un éster de ácido graso de propilenglicol, un éster de ácido graso de sorbitan, un éster de ácido graso de poliglicerilo, un éster de ácido mono-, di- o tricaprílico de glicerilo; ésteres de ácido mono-, di- o tricáprico de glicerilo; o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 27. La formulación según la reivindicación 24, donde el emulsor es un éster de ácido graso de azúcar; un éster de ácido mono-, di- o tri-graso de sacarosa; un compuesto de aceite de ricino de polioxietileno; un éster de ácido graso de sorbitan de polioxietileno; un éster de ácido mono- o di-graso de polioxietileno; un éter de alquilo de polioxietileno; un éster de ácido mono-, di- o tri-graso de glicerilo; una mezcla de mono- o diéster de polioxietileno de un ácido graso C8-C22 ; un mono-, di- o triéster de glicerilo de un ácido graso C8-C22 , o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 28. La formulación según la reivindicación 24, donde el solvente lipofílico es aceite de maíz, aceite de semilla de algodón , DL-a-tocoferol , oleato de etilo, linoleato de etilo, beheriato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido oléico, aceite de oliva, ácido palmitoesteárico, aceite de maní, aceite de hierbabuena, oleato de poliglicerilo, monolaureato de propilenglicol, dilaureato de propilenglicol , aceite de cártamo, aceite de sésamo, monolaureato de sorbitan, monooleato de sorbitan, m onopalmitato de sorbitan , m onoestearato de sorbitan, trioleato de sorbitan, aceite de soja, ácido esteárico, monooleato de tetraglicerilo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. 29. La formulación según la reivindicación 24, donde el emulsor es aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 60, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, estearato de polioxilo 40, oleato de polioxilo 40, éter de cetoestearilo de polioxilo 20, éter de oleílo de polioxilo 1 0, succinato de polietilenglicol de DL-a-tocoferilo, sulfosuccinato de dioctilo de sodio, sulfato de laurilo de sodio, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 30. La formulación según la reivindicación 24, que comprende además un vehículo polimérico, un veh ículo de fosfolípido, un veh ículo adsorbente, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 31 . La formulación según la reivindicación 30, donde el vehículo polimérico se selecciona a partir de ftalato de acetato de celulosa , sodio de croscarmelosa, crospovidona, ciclodextrinas, ß-ciclodextrinas, hidroxipropil-p-ciclodextrinas, ?-ciclodextrinas, ß-ciclodextrinas polianiónicas, sulfobutiléter-7- -ciclodextrina, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa de hidroxipropilo, ftalato de metilcelulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa , celulosa microcristalina , copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de polimetacrilato, poli(ácido metacrílico-metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico-acrilato de etilo) , copolímero de metacrilato de amonio, poli(acrilato de etilo-metilmetacrilato-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) , poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) , alcohol polivin ílico con un peso molecular promedio de desde aproximadamente 20,000 hasta aproximadamente 200,000 g/mol, pol ivinilpirrolid ina/vinilacetato , povidona con un peso molecular promedio de desde aproximadamente 2,500 hasta aproximadamente 300,000 g/mol, glicolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 32. La formulación según la reivindicación 30, donde el vehículo de fosfolípido se selecciona a partir de difosfatidilglicerol , glucolípidos, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol , fosfatidilinositol, fosfatidilserina, esfingomielina, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 33. La formulación según la reivindicación 30, donde el vehículo adsorbente es silicato de magnesio de aluminio, silicato de aluminio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio, lactosa, manitol , celulosa microcristalina, dióxido de silicio, glicolato de almidón de sodio, sorbitol, almidón , sacarosa, talco o mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 34. La formulación según la reivindicación 25, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1000 g/mol o superior, y el metoxipolietilenglicol tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1000 g/mol o superior. 35. La formulación según la reivindicación 34, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 1 000 g/mol hasta aproximadamente 20,000 g/mol y el metoxipolietilenglicol tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 1 000 g/mol hasta aproximadamente 20,000 g/mol. 36. La formulación según la reivindicación 25, donde el polietilenglicol se encuentra presente hasta en aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. 37. La formulación según la reivindicación 24, que comprende además un antioxidante, un agente colorante, una ciclodextrina, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 38. La formulación según la reivindicación 24, que comprende además el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, en una cantidad de desde aproximadamente 0. 1 % en peso hasta aproximadamente 40% en peso con base en el peso total de la formulación. 39. La formulación según la reivindicación 38, donde la cantidad del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, es desde aproximadamente 0.2% en peso hasta aproximadamente 20% en peso con base en el peso total de la formulación. 40. La formulación según la reivindicación 39, donde la cantidad del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, es desde aproximadamente 0.5% en peso hasta aproximadamente 1 0% en peso con base en el peso total de la formulación. 41 . La formulación según la reivindicación 24, donde el solvente hidrofílico se encuentra presente hasta en aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. 42. La formulación según la reivindicación 24, donde el emulsor, si se encuentra presente, va desde aproximadamente 5% en peso hasta aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación . 43. La formulación según la reivindicación 24, donde el solvente lipofílico se encuentra presente hasta en aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación . 44. La formulación según la reivindicación 24, donde la formulación se encuentra contenida en una cápsula o tableta. . 45. La formulación según la reivindicación 44, donde la masa total del com puesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, en la cápsula o tableta oscila desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 400 mg . 46. La formulación según la reivindicación 24, donde la formulación comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I . 47. Un método que comprende: (a) combinar un compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, con un ingrediente seleccionado a partir de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos, para formar una formulación; donde el compuesto de la Fórmula I es: 48. El método según la reivindicación 47", donde el solvente hidrofílico se encuentra presente hasta en aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. 49. El método según la reivindicación 47, donde el emulsor se encuentra presente desde aproximadamente 1 0% en peso hasta aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. 50. El método según la reivindicación 47, donde el solvente lipofílico se encuentra hasta en aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación . 51 . El método según la reivindicación 47, que comprende además combinar el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, y el ingrediente, con un antioxidante , un agente colorante, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos. 52. El método según la reivindicación 47 , 48, 49, 50, o 51 , donde la formulación es una formulación líquida. 53. El método según la reivindicación 52, donde el solvente hidrofílico comprende un polietilenglicol, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos hasta en aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación . 54. El método según la reivindicación 52, donde el solvente hidrofílico comprende etanol hasta en aproximadamente 1 5% en peso con base en el peso total de la formulación. 55. El método según la reivindicación 52, que comprende además (b) formar al menos una cápsula con la formulación. 56. El método según la reivindicación 55, donde la masa total del compuesto de la Fórmula I , la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o la mezcla de cualesquier dos o más de la misma , en la cápsula va desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 400 mg . 57. El método según la reivindicación 55, donde la cápsula es una cápsula de gelatina o una cápsula de coraza dura. 58. El método según la reivindicación 47, 48 , 49, 50 o 51 , donde la formulación es una formulación sólida. 59. El método según la reivindicación 58, donde el compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma , y el ingrediente se combinan en un adyuvante de formulación . 60. El método según la reivindicación 59, donde el adyuvante de formulación es metanol, etanol o una mezcla de los mismos. 61 . El método según la reivindicación 59, que comprende además eliminar el adyuvante de formulación después de la combinación. 62. El método según la reivindicación 58, que comprende además formar al menos una cápsula o tableta con la formulación. 63. El método según la reivindicación 62, donde la masa total del compuesto de la Fórmula I , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma, en la cápsula o tableta va desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 400 mg. 64. El método según la reivindicación 58, que comprende además: (a) fundir la formulación para formar una formulación fundida; y (b) formar una tableta a partir de la formulación fundida. 65. El método según la reivindicación 64, donde la tableta se forma utilizando una prensa de moldeo que comprende un par de rodillos de moldeo enfriados contrarrotativos. 66. El método según la reivindicación 64, que comprende además: (a) formar gránulos a partir de la formulación fundida. 67. El método según la reivindicación 66, donde comprende deshidratar por aspersión o congelar por aspersión formulación fundida. RESUM E N Se proporcionan formulaciones que comprenden: un compuesto de la Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de cualesquier dos o más de la misma; y un ingrediente seleccionado a partir de un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico, un emulsor, o una mezcla de cualesquier dos o más de los mismos; donde el compuesto de la Fórmula (I) es: En algunas modalidades, las formulaciones son líquidos. En otras modalidades, las formulaciones son sólidas. También se proporcionan métodos para preparar tales formulaciones.