ES2340631T3 - Formulaciones para eteres de bencimidazolil piridilo. - Google Patents
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Abstract
Una formulación, que comprende: un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos; y un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos; en donde el compuesto de la Fórmula I es: **(Ver fórmula)**
Description
Formulaciones para éteres de bencimidazolil
piridilo.
Esta invención pertenece de manera general a
formulaciones de compuestos de éter de bencimidazolil piridilo. Más
específicamente, la descripción aquí pertenece a formulaciones de
dosificación que comprenden,
{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina,
un tautómero de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de la
misma, o una mezcla de cualquiera de dos o más de las mismas, y con
métodos para preparar y utilizar tales formulaciones.
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Se conoce bien la participación de las cinasas
en el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, las cinasas conocidas por
estar asociadas con tumorigenia incluyen las cinasas serina/treonina
Raf y receptores con actividad de tirosina cinasa (RTK). Ambos
tipos de cinasas son parte de una ruta de transducción de señal que
finalmente fosforila los factores de transcripción. Dentro de la
ruta, las cinasas Raf son parte del módulo de señalización de
Proteína Cinasa Activada por Ras/Mitógeno (MAPK) que influencia y
regula muchas funciones celulares tales como proliferación,
diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y
apoptosis.
Se han descrito varios inhibidores de cinasa Raf
ya que exhiben eficacia en la inhibición de la proliferación de
células neoplásicas en ensayos in vitro y/o in vivo
(ver, por ejemplo, Patente Estadounidense Nos. 6,391,636,
6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467, y 6,268,391).
Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de
inhibidores de cinasa Raf para tratar leucemia (ver, por ejemplo,
Patente Estadounidense Nos. 6,268,391, y 6,204,467, y Solicitud de
Patente Estadounidense publicada Nos. 20020137774; 20020082192;
20010016194; y 20010006975), o para tratar cáncer de mama (ver, por
ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 6,358,932; 5,717,100;
6,458,813; 6,268,391; y 6,204,467, y Solicitud de Patente
Estadounidense publicada No. 20010014679). En los ensayos clínicos
tempranos, los inhibidores de cinasa Raf-1 que
también inhiben B-Raf han mostrado ser promisorios
como agentes terapéuticos en terapia de cáncer (Crump, Current
Pharmaceutical Design 8: 2243-2248 (2002);
Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8:
2249-2253 (2002)).
Los receptores con actividad de tirosina cinasa
(RTK), tales como receptores de factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGFR), son polipéptidos de transmembrana que regulan el
crecimiento celular en el desarrollo y la diferenciación,
remodelación, y regeneración de los tejidos adultos. Mustonen, T.
et al., J. Cell Biology 129: 895-898 (1995);
van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10:
251-337 (1994). Los VEGF y los miembros de la
subfamilia VEGF son capaces de inducir permeabilidad vascular y
migración y proliferación celular endotelial, así como también
inducen la angiogenia y vasculogenia. Ferrara, N. et al.,
Endocrinol. Rev. 18: 4-25 (1997); Connolly, D.
et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024
(1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84:
1470-1478 (1989); Leung, D. et al., Science
246: 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al.,
EMBO J 8: 3801-3806 (1989).
La angiogenia es el proceso por el cual se
forman nuevos vasos sanguíneos en un tejido, y es crítico para el
crecimiento de células neoplásicas. En el cáncer, una vez un nido de
células neoplásicas alcanza un cierto tamaño, de aproximadamente 1
a 2 mm de diámetro, las células neoplásicas desarrollarían un
suministro de sangre con el fin de hacer crecer más el tumor cuando
la difusión no es suficiente para suministrar a las células
neoplásicas bastante oxígeno y nutrientes. Así, se espera que la
inhibición de la angiogenia por la inhibición de las cinasas
involucradas en la angiogenia detenga el crecimiento de las células
neoplásicas.
Una clase de compuestos que inhiben la
angiogenia, inhiben el crecimiento de tumores, tratan el cáncer,
modulan la detención del ciclo celular, y/o inhiben las cinasas
tales como Ras, Raf, B-Raf mutante, VEGFR2 (KDR,
Flk-1),
FGFR2/3, c-Kit, PDGFR\beta, CSF-1R que son la clase de compuestos conocidos como éteres de bencimidazolil piridilo. Se han descrito los métodos para la síntesis y uso de varios compuestos de éter de bencimidazolil piridilo en la WO 2003/082272 y WO 2005/032458 y en los Números de Solicitud Provisional Estadounidense 60/712,539 presentada en Agosto 30, 2005; 60/731,591 presentada en Octubre 27, 2005; 60/774,684 presentada en febrero 17, 2006; y 60/713,108 presentada en Agosto 30, 2005, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia para todos los propósitos. A pesar de la excelente actividad biológica mostrada por los éteres de bencimidazolil piridilo, existen retos en la formulación de esta clase de compuestos debido a la baja solubilidad en agua de los compuestos en pH fisiológico.
FGFR2/3, c-Kit, PDGFR\beta, CSF-1R que son la clase de compuestos conocidos como éteres de bencimidazolil piridilo. Se han descrito los métodos para la síntesis y uso de varios compuestos de éter de bencimidazolil piridilo en la WO 2003/082272 y WO 2005/032458 y en los Números de Solicitud Provisional Estadounidense 60/712,539 presentada en Agosto 30, 2005; 60/731,591 presentada en Octubre 27, 2005; 60/774,684 presentada en febrero 17, 2006; y 60/713,108 presentada en Agosto 30, 2005, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia para todos los propósitos. A pesar de la excelente actividad biológica mostrada por los éteres de bencimidazolil piridilo, existen retos en la formulación de esta clase de compuestos debido a la baja solubilidad en agua de los compuestos en pH fisiológico.
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En un aspecto, se proporcionan formulaciones y
medicamentos de éteres de bencimidazolil piridilo y los métodos
para hacer y utilizar tales formulaciones y medicamentos. Las
formulaciones incluyen formulaciones líquidas y sólidas de
{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)
amina en forma de cápsula y comprimido, entre otras. Se pueden
administrar las formulaciones oralmente o mediante otros métodos
conocidos en la técnica. Las formulaciones incorporadas
proporcionan solubilidad acuosa mejorada y
exposición/farmacocinéticas in-vivo mejoradas
de los compuestos de éter de bencimidazolil piridilo en comparación
con los compuestos no formulados.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una formulación que comprende un compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de
dos o más de los mismos, y un ingrediente seleccionado de un
disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o
una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos:
Por ejemplo, el ingrediente puede ser una mezcla
de disolvente hidrófilo y disolvente lipófilo, o una mezcla de
disolvente hidrófilo, disolvente lipófilo, y emulsificante.
En algunas realizaciones, la formulación,
comprende un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los
mismos, un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, y un
emulsificante.
En algunas realizaciones, la formulación es una
formulación líquida. En otras realizaciones, la formulación es una
formulación sólida.
En otro aspecto, las formulaciones descritas
aquí pueden estar contenidas dentro de una cápsula o comprimido. En
otras realizaciones, la masa total del compuesto de la Fórmula I,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de
cualquiera de dos o más de los mismos, contenida dentro de la
cápsula o comprimido, varía de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 400 mg, inclusive. En algunas realizaciones, la
cápsula o comprimido se recubre con polímero o gelatina, o se
encapsula dentro de una cubierta de gelatina. La cápsula puede ser
una cápsula de cubierta dura y puede tener adicionalmente una
sección de cuerpo y una sección superior selladas con banda.
En otro aspecto, se proporcionan lo métodos para
producir una formulación, que comprende combinar y/o mezclar un
compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, con
un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un
disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos, para formar una formulación. Los
métodos pueden incluir adicionalmente combinar el compuesto, sal o
mezcla y el ingrediente con un antioxidante, un conservante, un
endulzante, un agente saborizante, un agente colorante, o una mezcla
de cualquiera de dos o más de los mismos, para formar una
formulación. En algunas realizaciones, se combinan el compuesto,
sal, o mezcla y el ingrediente utilizando un auxiliar de
formulación seleccionado de, por ejemplo, metanol, etanol, o una
mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, también se proporciona
un recipiente de empaque farmacéutico, que comprende: un envase de
almacenamiento que comprende una o más cápsulas o comprimidos, la
una o más cápsulas o comprimidos que comprenden una formulación
como se incorpora aquí.
Las formulaciones de la invención son útiles
como formulaciones farmacéuticas o medicamentos en el tratamiento
de cáncer y/o inhibición de angiogenia en un sujeto en necesidad del
mismo. Así, en otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar
cáncer y/o inhibir angiogenia en un sujeto, que comprende
administrar las formulaciones al sujeto. En algunas realizaciones
relacionadas con los métodos para tratar cáncer, se administra la
formulación en una cantidad suficiente para proporcionar un
C_{max} de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 \mug/mL del
compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, en el
plasma del sujeto. En otras realizaciones del método para tratar
cáncer, se administra la formulación en una cantidad suficiente
para proporcionar un AUC de aproximadamente 0.01 a aproximadamente
10 mg*min/mL del compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos, en el plasma del sujeto. En tales
métodos de tratamiento, se administra la formulación una vez, dos
veces, tres, cuatro veces, o más diariamente o semanalmente. En
otras realizaciones del método para tratar cáncer, el cáncer a ser
tratado es cáncer de vejiga, mama, cerebro, carcinoma, leucemia
linfoide crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer colorrectal,
gástrico, gastrointestinal estrómico, glioma, linfoma, melanoma,
mieloma múltiple, enfermedad mieloproliferativa, neuroendocrina,
carcinoma macrocítico de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón,
cáncer pancreático, de próstata, de célula renal, leucemia mielógena
aguda microcítica, sarcoma, y/o cáncer de tiroides.
Se proporcionan formulaciones de compuestos de
éter de bencimidazolil piridilo. Tales formulaciones de pueden
utilizar para inhibir la cinasa RAF, una enzima cinasa importante en
la ruta MAPK. Las formulaciones son útiles, por ejemplo, en el
tratamiento de pacientes con cáncer y/o una necesidad de un
inhibidor de la cinasa RAF.
Se utilizan las siguientes abreviaturas y
definiciones a lo largo de esta solicitud:
"Portador adsorbente" se refiere a
materiales, usualmente sólidos, empleados para adsorber y/o absorber
una formulación líquida.
"API" es una abreviatura para ingrediente
farmacéutico activo. Como se utiliza aquí, a menos que se
especifique otra cosa, API se refiere al compuesto:
{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometoil-fenil)
amina.
"AUC" es una abreviatura para un área bajo
la curva en una gráfica de concentración de un compuesto en plasma
sanguíneo durante el tiempo.
"BCS" es una abreviatura para Sistema de
Clasificación Biofarmacéutico que es una estructura científica para
clasificar sustancias de fármacos basada en su permeabilidad
intestinal y solubilidad acuosa. Ver, por ejemplo, Guidance for
Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid
Oral Dosage Forms Based on a Biofarmaceutics Classification System,
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug
Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
August 2000; y Amidon, G. L., H. Lennernäs, V. P. Shah, and J. R.
Crison, Farmaceutical Research, 12:413-420
(1995).
"Celulosa" incluye las varias formas de
celulosa conocidas para uso en formulaciones farmacéuticas, que
incluye pero no se limitan a, etil celulosa, acetato de celulosa,
carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio,
metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Números. 2208, 2906,
2910), ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, celulosa
microcristalina, y sus mezclas. Las formas adecuadas de celulosa
microcristalina para uso en formulación de la invención incluyen,
pero no se limitan a, los materiales vendidos como
AVICEL-PH-101,
AVICEL-PH-103 AVICEL
RC-581,
AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC
Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook,
Pa.), y sus mezclas.
"C_{max}" es una abreviatura que se
refiere a la concentración máxima observada de un compuesto en el
plasma, tejido, o sangre de un sujeto al que se ha administrado el
compuesto. C_{max} ocurre típicamente dentro de varios minutos a
varias horas luego de la administración de un compuesto a un sujeto,
y es dependiente de las propiedades fisicoquímicas y biológicas
intrínsecas del compuesto.
La croscarmelosa de sodio es carboximetil
celulosa de sodio reticulada.
"Crospovidona" es un homopolímero
reticulado insoluble en agua de
1-vinil-2-pirrolidinona
que tiene típicamente un peso molecular promedio determinado
empíricamente de más de 1,000,000.
"Ciclodextrina" se refiere a una familia de
oligosacáridos cíclicos que contienen por lo menos seis unidades
D-(+)-glucopiranosa.
"Emulsificante", como se utiliza aquí, se
refiere a un material que promueve la formación de una emulsión.
"Emulsión", como se utiliza aquí se refiere
a una dispersión de un líquido inmiscible en otro líquido.
"Microemulsión" se refiere a una mezcla líquida isotrópica
clara de un líquido lipófilo, un líquido hidrófilo, y uno o más
tensoactivos.
"EtOAc" es una abreviatura para acetato de
etilo.
"EtOH" es una abreviatura para etanol.
"Ácido Graso" como se utiliza aquí, se
refiere a cualquiera de los miembros de un grupo de ácidos
monobásicos grandes, especialmente aquellos encontrados en aceites
y grasas animales y vegetales. En algunas realizaciones el ácido
graso es alquilo de cadena recta o ramificada o grupo alquenilo que
tiene 6 a 22 carbonos, en donde el ácido carboxílico está en un
terminal de la cadena carbono.
"Glicéridos", como se utiliza aquí, se
refiera a ésteres formados entre uno o más ácidos y glicerol. En
algunas realizaciones los ácidos son ácidos grasos. Los glicéridos
de cadena mediana son ésteres de glicerol de ácidos grasos de
cadena mediana que contienen de 6 a 12 átomos de carbono, o, en
algunas realizaciones, 6 a 10 átomos de carbono. Los ácidos grasos
de cadena mediana incluyen: ácido caproico (C6); ácido caprílico
(C8), ácido cáprico (C10), y ácido laúrico (C12). Los glicéridos de
cadena largas son ésteres de glicerol de ácidos grasos de cadena
larga que contienen de 12 a 22 átomos de carbono, o en algunas
realizaciones, 12 a18 átomos de carbono.
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"HDPE" es una abreviatura para polietileno
de alta densidad.
"HGC" es una abreviatura para cápsula de
gelatina dura
"HPLC" es una abreviatura para
cromatografía líquida de alto desempeño.
"HPMC" es una abreviatura para
hidroxipropil metilcelulosa.
"Hidrófilo", como se utiliza aquí, se
refiere a un material que se disuelve fácilmente en agua o que el
agua lo disuelve. "Disolventes Hidrófilos" son disolventes que
disuelven o dispersan un soluto y que en sí mismo también se
disuelven en agua o el agua los disuelve.
"LAH" es una abreviatura para hidruro de
litio aluminio.
"Lípido" como se utiliza aquí, se refiere a
cualquiera de un grupo de compuestos orgánicos, que incluyen, pero
no se limitan a las grasas, aceites, ceras, esteroles, y
triglicéridos, que son insolubles en agua pero solubles en
disolventes orgánicos no polares, y son aceitosos al tacto.
"Lipófilos", como se utiliza aquí, se
refiere a un material que se disuelve fácilmente en lípidos o
disuelve los lípidos. "Disolventes Lipófilos" son disolventes
que disuelven o dispersan un soluto y que en si mimos se disuelven
en lípidos o los lípidos los disuelven.
"LCMS" es una abreviatura para
espectroscopia de masa de cromatografía líquida.
"MeOH" es una abreviatura para metanol.
"MPEG" es una abreviatura para
metoxipolietilenglicol, un poliéter que tiene la fórmula general
CH_{3}O[CH_{2}
CH_{2}O]_{n}H, y que tiene un amplio rango de peso molecular promedio. Como se utiliza aquí excepto que se indique otra cosa, MPEG puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 100 aproximadamente 20.000 g/mol, o más
CH_{2}O]_{n}H, y que tiene un amplio rango de peso molecular promedio. Como se utiliza aquí excepto que se indique otra cosa, MPEG puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 100 aproximadamente 20.000 g/mol, o más
"MTBE" es una abreviatura para éter de
metil-terc-butilo.
"RMN" es una abreviatura para resonancia
magnética nuclear.
"PEG" es una abreviatura para
polietileneglicol, un polímero poliéter de óxido de polietileno y
que tiene la fórmula general
HO[CH_{2}CH_{2}O]_{n}H, y que tiene un amplio
rango de peso molecular promedio. En algunas realizaciones, el PEG
tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 100 g/mol
a aproximadamente 1,000 g/mol. En algunas realizaciones el PEG
tiene un peso molecular promedio de más de aproximadamente 1,000
g/mol. En otras realizaciones, el PEG tiene un peso molecular
promedio de entre aproximadamente 1,000 g/mol a aproximadamente
20,000 g/mol.
"Fosfolípido", como se utiliza aquí se
refiere a lípidos que contienen fósforo que están compuestos
principalmente de ácidos grasos, un grupo fosfato, y una molécula
orgánica simple, por ejemplo glicerol. Los fosfolípidos también se
denominan como glicerol fosfolípidos.
"PEO" es una abreviatura para
polioxietileno. Como se utiliza aquí y excepto cuando se indique de
otra forma, el polioxietileno es un polímero poliéter de
etilenglicol que tiene un peso molecular promedio de más 20,000
g/mol. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del PEO
es de más de 20,000 hasta 300,000 g/mol. El PEO se puede utilizar
en la forma de copolímeros con otros polímeros.
La povidona, como se utiliza aquí, es un
polímero de
1-vinil-2-pirrolidona,
y tiene un amplio rango de peso molecular promedio. En algunas
realizaciones, la povidona tiene un peso molecular promedio de entre
aproximadamente 2,500 g/mol a aproximadamente 300,000 g/mol, o
más.
"RH" es una abreviatura para humedad
relativa.
"ta" es una abreviatura para temperatura
ambiente.
"SEDDS" es una abreviatura para sistemas de
suministros de fármacos autoemulsificantes.
"SMEDDS" es una abreviatura para sistemas
de suministro de fármacos automicroemulsificantes.
"Sorbitán", como se utiliza aquí, se
refiere a sorvitol deshidratado
"Almidón" se refiere a un complejo
carbohidrato que consiste de amilasa y amilopectina. "Almidón
pregelatinizado" es almidón que se ha procesado química y/o
mecánicamente hasta romper todo o parte de los gránulos en la
presencia de agua y secado posteriormente. Algunos tipos de almidón
pregelatinizados se pueden modificar para hacerlos de carácter
comprimible y fluible.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Ácido graso o azúcar" como se utiliza
aquí, se refiere a un ácido graso con un grupo funcional azúcar
adherido.
"TBACl" es una abreviatura para cloruro de
terc-butilamonio.
"TFAA" es una abreviatura para ácido
trifluoroacético
"THF" es una abreviatura para
tetrahidrofurano.
"TLC" es una abreviatura para cromatografía
de capa delgada.
Una "sal farmacéuticamente aceptable"
incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido
inorgánico, ácido orgánico o aminoácido ácido o básico. Las sales
de bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, metales alcalinos tal
como sodio o potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio y
magnesio o aluminio; y amoniaco. Las sales de bases inorgánicas
incluyen, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina,
picolina, etanolamina, dietanolamina, y trietanolamina. Las sales
de ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
Las sales de ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido fórmico,
ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido
málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico. Las sales de los aminoácidos
básicos incluyen, por ejemplo, arginina, glicina y ornitina. Los
aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido glutámico y ácido
aspártico.
El término "sujeto" como se utiliza aquí,
se refiere a cualquier animal que puede experimentar los efectos
benéficos de las formulaciones y métodos incorporados aquí. Así, un
compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o mezclas de cualquiera de dos o más de los mismos se puede
administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos
benéficos del compuesto de acuerdo con los métodos para tratar
cáncer suministrados aquí. Preferiblemente, el animal es un
mamífero y en particular un humano, aunque no está destinado a ser
limitado de esa forma. Ejemplos de otros animales adecuados incluyen
pero no se limitan a, ratas, ratones, monos, perros, gatos, ganado,
caballos, cerdos, ovejas y similares.
"Tratamiento", como se utiliza aquí, se
refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o
enfermedad, o detener o reducir la progresión adicional o el
empeoramiento de aquellos síntomas, o la prevención o profilaxis de
la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro el contexto de cáncer
el tratamiento exitoso puede incluir un alivio de síntomas, o la
detención o la reducción de la progresión de la enfermedad, según se
mide por una reducción en el índice de crecimiento de un tumor, una
detención en el crecimiento del tumor, una reducción en el tamaño
de un tumor, remisión parcial o completa del cáncer, o tasa de
supervivencia incrementada o beneficio clínico.
"Solvato", como se utiliza aquí, se refiere
a una asociación de un disolvente con un compuesto, en la forma
cristalina. La asociación de disolvente se debe típicamente al uso
del disolvente en la síntesis, cristalización y/o recristalización
del compuesto.
"Hidrato", como se utiliza aquí, se refiere
a una asociación de agua con un compuesto, en la forma cristalina.
La asociación de agua se debe típicamente al uso del agua en la
síntesis, cristalización, y/o recristalización del compuesto, y
también puede ser un resultado de la naturaleza higroscópica del
compuesto.
"Aproximadamente" como se utiliza aquí, en
conjunto con un valor numérico establecido, se refiere a un valor
dentro \pm10% del valor numérico establecido.
Como se utiliza aquí, y a menos que se
especifique otra cosa, "un" o "una" se refiere a "uno o
más".
Como lo entenderá fácilmente el experto en la
técnica, algunos materiales identificados adelante que pertenecen a
una categoría tal como un disolvente hidrófilo, un disolvente
lipófilo, un emulsificante, un portador adsorbente, un portador
polimérico, un ingrediente adicional, o como un material de
recubrimiento pueden caer dentro de una o más de aquellas
categorías, aunque no se enumeran como parte de otras categorías.
Por ejemplo, la hidroxipropilcelulosa es un portador de polímero en
algunas realizaciones, y/o se pueden utilizar como un recubrimiento
para una cápsula o comprimido en otras realizaciones. Como otro
ejemplo, el compuesto vendido bajo el nombre comercial GELUCIRE
44/14 puede ser un disolvente lipófilo y emulsificante. Otros
materiales pertenecen a más de una categoría, pero se enumeran en
solo una categoría, que los identificará fácilmente el experto en la
técnica.
Se proporcionan las formulaciones de compuestos
de éter de bencimidazolil piridilo, en general. Más específicamente,
la invención aquí pertenece a formulaciones que comprenden un
compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, y con
métodos para preparar y utilizar tales formulaciones. Como se
utiliza a través de esta descripción, la Fórmula I se refiere a
{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-oxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina,
un compuesto que tiene la estructura:
Se entenderá por aquellos expertos en la
técnica, que un compuesto de la Fórmula I, también puede existir en
la forma de solvatos y/o hidratos y que todos esos solvatos e
hidratos están abarcados por el compuesto y la estructura de la
Fórmula I.
También se debe entender que los compuestos
orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno
del tautomerismo. Como una estructura química dibujada dentro de la
descripción solo se puede representar una posible forma tautomérica
a la vez, se debe entender que el compuesto de la Fórmula I abarca
cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada. Por ejemplo,
se muestra adelante un tautómero posible del compuesto de la
Fórmula I como Tautómero Ia:
Aquellos expertos en la técnica, reconocerán y
entenderán que el compuesto de la Fórmula I, y los tautómeros del
mismo, también pueden existir en las formas de solvato y/o hidrato y
también están abarcados por el compuesto y/o estructura de la
Fórmula I. de manera similar, las sales farmacéuticamente aceptables
del compuesto de la Fórmula I también abarcan los correspondientes
solvatos y/o hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables del
compuesto de la Fórmula I.
En algunas realizaciones, se describen
formulaciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de
dos o más de los mismos, y un ingrediente seleccionado de un
disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o
una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. En algunas
realizaciones, el ingrediente comprende una mezcla de un disolvente
hidrófilo y un disolvente lipófilo. En otras realizaciones, el
ingrediente comprende una mezcla de un disolvente hidrófilo, un
disolvente lipófilo, y un emulsificante.
En un aspecto, las formulaciones incorporadas
aquí son formulaciones líquidas. En algunas de tales realizaciones,
los disolventes hidrófilos de la presente descripción se seleccionan
de, pero no se limitan a dietilenglicol monoetil éter, etanol,
glicerina, glicofurol, una MPEG,
N-metil-2-pirrolidona,
una PEG, propilen carbonato, propilenglicol, o una mezcla de
cualquiera de dos o más de estos. En algunas realizaciones, el PEG
tiene un peso molecular promedio de entre 100 g/mol a 1,000 g/mol.
En algunas realizaciones, el MPEG tiene un peso molecular promedio
de entre 100 g/mol a 1,000 g/mol.
En algunas realizaciones, el disolvente
hidrófilo es etanol, un PEG, o una mezcla de cualquiera de dos o más
de los mismos. En algunas de tales realizaciones, el etanol está
presente en una concentración de hasta aproximadamente 15% con base
en el peso total de la formulación. En otra de tales realizaciones,
el PEG está presente en una concentración de hasta aproximadamente
el 90% con base en el peso total de la formulación.
Los disolventes lipófilos adecuados para uso en
las formulaciones incorporadas puede incluir, pero no se limitan a
un ácido graso tal como, pero no limitado a ácido linoleico, ácido
linolénico, ácido oleico, ácido palmitoesteárico, y ácido
esteárico; un glicérido de cadena mediana tal como, pero no limitado
a, ésteres de ácido mono-di- o tricaprílico y
cáprico de glicerilo, también conocidos como
mono-di- y triglicéridos de cadena mediana y
vendidos bajo nombres comerciales tal como MIGLIOL® 812, LABRAFAC
CC®, y CAPFUL® MCM; un glicérido de cadena larga (de ácidos grasos
C_{12}-C_{18}) tal como, pero no limitado a,
aceite de maíz; aceite de semilla de algodón, behenato de
glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo,
palmitoestearato de glicerilo, aceite de oliva, aceite de maní,
aceite de menta, aceite cártamo, aceite de sésamo, y aceite de
soya; un etil éster de un ácido graso tal como linoleato de etilo y
oleato de etilo;
DL-\alpha-tocoferol; un éster de
ácido graso de propilenglicol tal como, pero no limitado a, mono- o
di-laurato de propilenglicol; un éster de ácido
graso de sorbitán tal como, pero no limitado a monolaurato de
sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán,
monoestearato de sorbitán, y trioleato de sorbitán; un éster de
ácido graso de poliglicerilo formado de varios ácidos grasos y
ésteres de glicerilo. En algunas realizaciones, el disolvente
lipófilo es ácido oleico. En algunas realizaciones, los disolventes
lipófilos son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente, aunque
la formulación preparada con el disolvente lipófilo es una
formulación líquida. Ejemplos de poligliceroles utilizados en
esterificación incluyen diglicerol, tetraglicerol, hexaglicerol,
decaglicerol, y similares. Ejemplos de ácidos grasos que han
reaccionado con poligliceroles incluyen ácido oleico, ácido
linoleico, ácido esteárico, y similares. Ejemplos de ésteres de
ácidos grasos de poliglicerilo incluyen PLUROL OLEIQUE CC 497
(oleato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), PLUROL STEARIQUE
(palmitoestearato de poliglicerilo; Gattefosse Co.),
DGMO-C (monooleato de diglicerilo; Nikkol Co.),
TETRAGLIN 1-0 (monooleato de tetraglicerilo; Nikkol
Co.), HEXAGLIN 1-0 (monooleato de hexaglicerilo;
Nikkol Co.), HEXAGLIN 5-0 (pentaoleato de
hexaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLIN 5-0
(pentaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLIN
10-0 (decaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), y
similares.
Los emulsificantes adecuados para uso en las
formulaciones incorporadas pueden incorporar incluir, pero no se
limitan a un éster de ácido graso de azúcar; un éster de ácido graso
de sorbitán polioxietileno tal como, pero no limitado a,
polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, y polisorbato 80; un
éster de ácido graso de mono-y
di-polioxietileno que incluye, pero no se limita a
estearato de polioxilo 40 y oleato de polioxilo 40; una mezcla de
mono-y di-esteres de polioxietileno
de ácidos graso C_{8}-C_{22} y
mono-di- y tri-ésteres de glicerilo
C_{8}-C_{22} vendidos bajos los nombres
comerciales LABRASOL®, GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, LABRAFIL®
M 1944 CS, y LABRAFIL® M2125 CS; un compuesto de aceite de ricino
polioxietileno tal como, pero no limitado a, aceite de ricino
polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40, y aceite de
ricino hidrogenado polioxilo 60, como se venden bajo los nombres
comerciales tal como CREMOFOR® ELP, CREMOFOR® RH 40, y CREMOFOR® RH
60, respectivamente; un alquiléter de polioxietileno incluye pero no
se limita a cetostearil éter polioxilo 20, y oleil éter polioxilo
10; succinato de polietilenglicol
DL-\alpha-tocoferilo como se
vende bajo el nombre comercial VITAMIN E TPGS®; un
mono-di- y tri-éster de glicerilo; un
mono-di- y tri-éster de glicerilo de ácidos grasos
C_{8}-C_{22}; un mono, di-, y tri-éster de
sacarosa; dioctil sulfosuccinato de sodio, lauril sulfato de sodio;
o una mezcla cualquiera de dos o más de los mismos.
Las formulaciones líquidas incorporadas aquí
también pueden incluir aditivos farmacéuticamente aceptables tal
como un antioxidante, un agente colorante, un agente saborizante, un
conservante, un endulzante o una mezcla de cualquiera o dos o más
de los mismos. Los antioxidantes adecuados para uso en las
formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ácido
ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado,
hidroxitolueno butilado, ácido etilendiaminatetraacético, sales
ácido de etilendiaminatetraacético, propilgalato, metabisulfito de
sodio, vitamina E, ésteres de Vitamina E, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos. Los conservantes adecuados para uso en
la formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a,
butilparabeno, sorbato de calcio, etilparabeno, metilparabeno,
monotioglicerol, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de
sodio, sorbato de sodio, ácido sórbico, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos. Endulzantes adecuados para uso en las
formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a,
aspartame, sales de glicirrizina, glicirrizinato de monoamonio,
sacarina, sacarina de calcio, sacarina de sodio, azúcar, sucralosa,
o mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los agentes
saborizantes adecuados para uso en la formulaciones incorporadas
incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, mentol, aceite de
menta, citrato de sodio, vainillina, etil vainillina, o una mezcla
de cualquiera de dos o más de los mismas. Agentes colorantes
adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero
no se limitan a, azul FD&C#1, azul FD&C#2, verde FD&C
#3, rojo FD&C #3, rojo FD&C #4, amarillo FD&C #5,
amarillo FD&C #6, auzl D&C#4, verde D&C #5, verde
D&C #6, naranja D&C #4, naranja D&C #5, óxidos de
hierro, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.
La cantidad de ingrediente farmacéutico activo
en las formulaciones líquidas de la invención varía con la
aplicación propuesta, y está bien dentro de la experticia de los
especialistas en la técnica para determinar la cantidad apropiada
para cualquier aplicación particular basada en la descripción
presente. En algunas realizaciones de las formulaciones líquidas
descritas aquí, el compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla cualquiera de
dos o más de los mismos, está presente en una cantidad de 0.1% en
peso a 40% en peso con base en el peso total de la formulación. En
otras de tales realizaciones, el compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de
dos o más de los mismos, está presente en una cantidad de 0.2% en
peso a 20% en peso con base en el peso total de la formulación. En
aún otras realizaciones, el compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos, está presente en una cantidad de
aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 10% en peso con base
en el peso total de la formulación.
En algunas realizaciones, el disolvente
hidrófilo está presente en hasta aproximadamente 90% en peso con
base en el peso total de la formulación. En otras realizaciones, el
emulsificante está presente en aproximadamente 5% en peso
aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la
formulación. En aún otras realizaciones, el disolvente lipófilo
está presente en aproximadamente el 50% en peso con base en el peso
total de la formulación.
Las formulaciones líquidas pueden estar
contenidas dentro de una cápsula. En algunas realizaciones, la
cápsula es una cápsula de cubierta dura, una cápsula de gelatina
dura, una cápsula de gelatina blanda, cápsula pullulan natural, o
una cápsula de cubierta de hidroxipropil metilcelulosa. En algunas
realizaciones, la masa total de compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de
dos o más de los mismos, en una cápsula varía de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones, la cápsula
se cubre con polímero o gelatina, o se encapsula dentro de un
revestimiento de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de
cubierta dura y puede adicionalmente tener una sección de cuerpo y
una sección superior selladas con
banda.
banda.
Las formulaciones descritas aquí son estables.
La tabla. 5 en la sección de ejemplo detalla datos de estabilidad
de ejemplo para las formulaciones líquidas. Así en algunas
realizaciones, la cantidad de degradantes del API en las
formulaciones incorporadas, es típicamente menor del 10% en peso con
base en el peso total de la formulación después de almacenamiento
de la formulación durante tres meses a 50ºC y 75% de humedad
relativa. En otras realizaciones, la cantidad de degradantes es
menor del 8%, menor del 5%, menor del 4%, menor del 3%, menor del
2% o aún menor del 1% en peso con base en el peso total de la
formulación después de almacenamiento de la formulación durante 3
meses a 50ºC y condiciones de humedad relativa del 75%
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, las formulaciones incorporadas
aquí son formulaciones sólidas. En algunas de tales realizaciones,
el disolvente hidrófilo incluye, pero no se limita a, PEG, MPEG,
PEO, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. En
algunas realizaciones, el disolvente hidrófilo es sólido a
temperatura ambiente. A tal temperatura ambiente, los disolventes
sólidos hidrófilos se pueden denominar alternativamente como ceras
hidrófilas. En algunas realizaciones el PEG tiene un peso molecular
promedio de 1,000 g/mol o más. En algunas de tales realizaciones,
el PEG tiene un peso molecular promedio de 1,000 g/mol a 20,000
g/mol. En otras de tales realizaciones, el PEG tiene un peso
molecular promedio de entre 3,000 g/mol a 20,000 g/mol. En algunas
realizaciones, el MPEG tiene un peso molecular promedio de 1,000
g/mol o más. En algunas de tales realizaciones, el MPEG tiene un
peso molecular promedio de entre 1,000 g/mol a 20,000 g/mol. En
otras de tales realizaciones, el MPEG tiene un peso molecular
promedio de entre 3,000 g/mol a 20,000 g/mol. En algunas
realizaciones, el PEO tiene un peso molecular promedio de 20,000
g/mol o más. En otras realizaciones, el PEO tiene un peso molecular
promedio de entre 20,000 g/mol a 300,000 g/mol.
Los disolventes lipófilos adecuados para uso en
las formulaciones incorporadas pueden ser líquidos, semisólidos, o
sólidos a temperatura ambiente y pueden incluir, pero no limitarse
a, un ácido graso tal como, pero no limitado a, ácido linoleico,
linolénico, oleico, palmitoesteárico y esteárico; un glicérido de
cadena mediana tal como, pero no limitado a, ésteres de ácido
mono-,di-, o tricaprílico y cáprico de glicerilo también conocidos
como mono-, di-, y triglicéridos de cadena mediana y vendidos bajo
los nombres comerciales MIGLIOL® 812, LABRAFAC CC®, y CAPMUL® MCM;
y a glicéridos de cadena larga (de ácidos grasos
C_{12}-C_{18}) tal como, pero no limitado a,
aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo,
monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo,
palmitoestarato de glicerilo, aceite de oliva, aceite de maní,
aceite de menta, aceite de cárcamo, aceite de sésamo, y aceite de
soya; un etil éster de un ácido graso tal como linoleato de etilo y
oleato de etilo;
DL-\alpha-tocoferol; un éster de
ácido graso de propilenglicol tal como, pero no limitado a, mono- o
di-laurato de propilenglicol; un éster de ácido
graso de sorbitán tal como, pero no limitado a, monolaurato de
sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán,
monoestearato de sorbitán, y trioleato de sorbitán; un éster de
ácido graso de poliglicerilo formado de varios éteres de glicerilo y
ácidos grasos. Ejemplos de poligliceroles utilizados en la
esterificación incluyen diglicerol, tetraglicerol, hexaglicerol,
decaglicerol, y similares. Ejemplos de ácidos grasos que reaccionan
con poligliceroles incluyen ácido oleico, ácido linoleico, ácido
esteárico, y similares. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos
poliglicerilo incluye PLUROL OLEIQUE CC 497 (oleato de
poliglicerilo; Gattefosse Co.), PLUROL STEARIQUE (palmitoestearato
de poliglicerilo; Gattefosse Co.), DGMO-C
(monooleato de diglicerilo; Nikkol Co.), TETRAGLIN
1-0 (monooleato de tetraglicerilo; Nikkol Co.),
HEXAGLIN 1-0 (monooleato de hexaglicerilo; Nikkol
Co.), HEXAGLIN 5-0 (pentaoleato de hexaglicerilo;
Nikkol Co.), DECAGLIN 5-0 (pentaoleato de
decaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLIN 10-0
(decaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), y similares. En algunas
realizaciones el disolvente lipófilo es ácido oleico.
Los emulsificantes adecuados para uso en las
formulaciones incorporadas pueden incluir, pero no se limitan a un
éster de ácido graso de azúcar; un éster de ácido graso de
polioxietileno sorbitán tal como, pero no limitado a, polisorbato
20, polisorbato 40, polisorbato 60, y polisorbato 80; un éster de
ácido mono y digraso de polioxietileno que incluye, pero no se
limita a, estearato de polioxilo 40 y oleato de polioxilo 40; una
mezcla de mono- y di- ésteres de polioxietileno de ácidos graso
C_{8}-C_{22} y mono-, di-,y
tri-esteres de glicerilo de ácidos graso
C_{8}-C_{22} según se vende bajo los nombres
comerciales LABRASOL®, GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, LABRAFIL®
M 1944 CS, y LABRAFIL® M2125 CS; un compuesto de aceite de ricino de
polioxietileno, tal como, pero no limitado a, aceite de ricino
polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40, y aceite
de ricino hidrogenado polioxilo 60, como se venden bajo los nombres
comerciales CREMOFOR® ELP, CREMOFOR® RH 40, y CREMOFOR® RH 60,
respectivamente; un alquiléter de polioxietileno que incluye pero no
se limita a éter cetostearilo polioxilo 20, y oleiléter polioxilo
10; succinato de polietilenglicol
DL-\alpha-tocoferilo como se
venden bajo la marca comercial VITAMIN E TPGS®; un mono-, di-, y tri
éster de glicerilo; un mono-, di-, y tri éster de sacarosa; dioctil
sulfosuccinato de sodio, lauril sulfato de sodio; o una mezcla de
cualquiera de dos o más de los mismos.
En algunas realizaciones, el disolvente
hidrófilo está presente en aproximadamente 90% en peso con base en
el peso total de la formulación. En otras realizaciones, el
emulsificante está presente de aproximadamente 5% en peso a
aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la
formulación. En aún otras realizaciones, el disolvente lipófilo
está presente en hasta aproximadamente 50% en peso con base en el
peso total de la formulación. En algunas realizaciones, el PEG está
presente en hasta aproximadamente 90% en peso con base en el peso
total de la formulación.
En otras realizaciones, las formulaciones
sólidas comprenden adicionalmente un portador polimérico. Los
portadores poliméricos de la invención son polímeros adecuados para
uso como un medio para suministrar una sustancia de fármaco. Así,
por ejemplo, un portador polimérico puede ser un portador
adsorbente, desintegrante, aglutinante o diluyente que facilitará
el suministro de una sustancia de fármaco a un sujeto. Los
portadores poliméricos adecuados para uso en las formulaciones
incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ftalato acetato de
celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ciclodextrinas,
\beta-ciclodextrinas,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas,
\gamma-ciclodextrinas,
ciclodextrinas-\beta polianiónicas,
ciclodextrinas-\beta-7-sulfobutiléter,
hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, copolímeros de ácido
metacrílico, polímeros de polimetacrilato, poli (metil metacrilato
de ácido metacrílico), poli(acrilato de etilo de ácido
metacrílico), copolímero de metacrilato de amonio,
poli(cloruro de metacrilato
trimetilamonioetil-metilmetacrilato-etil
acrilato), poli(metil metacrilato-etil
acrilato), alcohol polivinílico con un peso molecular promedio de
aproximadamente 20,000 a aproximadamente 200,000 g/mol,
polivinilpirrolidina/vinilacetato, povidona con un peso molecular
promedio de aproximadamente 2,500 a aproximadamente 300,000 g/mol,
glicolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, o
una mezcla de cualquier de dos o más de los mismos.
En otras realizaciones, las formulaciones
sólidas comprenden adicionalmente un portador fosfolípido tal como,
pero no limitado a, difosfatidilglicerol, un glicolípido, ácido
fosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilserina,
esfingomielina, o una mezcla de cualquier de dos o más de los
mismos.
En algunas realizaciones, las formulaciones
sólidas comprenden adicionalmente un portador adsorbente. Los
portadores adsorbentes adecuados para uso en las formulaciones
incorporadas, incluyen, pero no se limitan a, silicato de magnesio
aluminio, silicato de aluminio, bentonita, carbonato de calcio,
fosfato de d calcio, lactosa, manitol, celulosa microcristalina,
dióxido de silicio, glicolato de almidón de sodio, sorbitol,
almidón, sacarosa, talco, o una mezcla de cualquier de dos o más de
los mismos.
En adición a aquellos ingredientes y materiales
enumerados anteriormente, las formulaciones sólidas incorporadas
aquí pueden incluir ingredientes adicionales. Tales ingredientes
adicionales se pueden seleccionar de, pero no se limitan a povidona
reticulada; carboximetilcelulosa de sodio reticulada; polímero de
\beta-ciclodextrina reticulada; dextrano
reticulado, croscarmelosa; carbómero reticulado; succinato de
acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; povidona; resinas acrílicas
seleccionadas de homopolímero de ácidos acrílicos, homopolímeros de
derivados de ácidos acrílicos, copolímeros de ácidos acrílicos y
derivados de ácidos acrílicos; o una mezcla de cualquier de dos o
más de los mismos. Como se utiliza aquí, derivados de ácido acrílico
son aquellos compuestos que contienen un enlace acrilato que se
puede polimerizar y puede incluir, pero no se limita a, ácido
metacrílico, metacrilato de metilo, metacrilato de butilo,
metacrilato de dimetilaminoetilo, cloruro de metacrilato de
trimetilamonioetilo, acrilato de etilo, y similares, o una mezcla de
cualquiera de dos o más de los mismos.
Las formulaciones sólidas incorporadas aquí
también pueden incluir aditivos farmacéuticamente aceptable tales
como un antioxidante, un agente colorante, un agente saborizante, un
conservante, un endulzante, o una mezcla de cualquiera de dos o más
de los mismos. Los antioxidantes adecuados para uso en las
formulaciones incorporadas incluyen pero no se limitan a, ácido
ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado,
hidroxitolueno butilado, ácido etilendiaminatetraacético, sales de
ácido etilendiaminatetraacético, propilgalato, meta bisulfito de
sodio, vitamina E, ésteres de Vitamina E, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos. Los conservantes adecuados para uso en
las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a,
butilparabeno, sorbato de calcio, etilparabeno, metilparabeno,
monotioglicerol, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de
sodio, sorbato de sodio, ácido sórbico, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos. Los endulzantes adecuados para uso en
las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a,
aspartame, sales de glicirrizina, glicirrizinato de monoamonio,
sacarina, sacarina de calcio, sacarina de sodio, azúcar, sucralosa,
o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los agentes
saborizantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas
incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, mentol, aceite de
menta, citrato de sodio, vainillina, etil vainillina, o una mezcla
de cualquiera de dos o más de los mismos. Los agentes colorantes
adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero
no se limitan a, azul FD&C#1, azul FD&C#2, verde FD&C
#3, rojo FD&C #3, rojo FD&C #4, amarillo FD&C #5,
amarillo FD&C #6, azul D&C #4, verde D&C #5, verde
D&C #6, naranja D&C #4, naranja D&C #5, óxidos de
hierro, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.
La cantidad de ingredientes farmacéuticos
activos en las formulaciones sólidas incorporadas aquí varían con
la aplicación propuesta, y está bien dentro de la experticia de
aquellos especialistas para determinar la cantidad apropiada de
cualquier aplicación particular basada en la descripción presente.
En algunas realizaciones de las formulaciones sólidas descritas
aquí el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los
mismos, está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% en
peso a aproximadamente 40% en peso con base en el peso total de la
formulación. En otras de tales realizaciones, el compuesto de la
Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos está presente en
una cantidad de aproximadamente 0.2% en peso a aproximadamente de
20% en peso con base en el peso total de la formulación. En aún
otras realizaciones, el compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de
dos o más de los mismos, está presente en una cantidad de
aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 10% en peso con base
en el peso total de la formulación.
En algunas realizaciones las formulaciones de la
presente descripción son soluciones sólidas, o dispersiones. En
algunas de tales realizaciones las formulaciones están contenidas
dentro de una cápsula o un comprimido. En algunas realizaciones, la
cápsula es una cápsula de cubierta dura, una cápsula de gelatina
blanda, una cápsula pullulan natural, o una cápsula de cubierta de
hidroxipropil metilcelulosa En algunas realizaciones, la masa total
del compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos,
en la cápsula o comprimido varía de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones la cápsula o
comprimido se cubre con polímero o gelatina, o se encapsula dentro
de un revestimiento de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de
cubierta dura y puede tener adicionalmente una sección de cuerpo y
una sección superior selladas con banda. Las cápsulas, o comprimidos
se pueden encapsular dentro de un revestimiento de gelatina y la
cubierta de gelatina puede incluir adicionalmente un agente
colorante farmacéuticamente aceptable, un endulzante, un
opacificante o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.
Opcionalmente, las cápsulas o comprimidos se pueden cubrir con un
endulzante, un polímero de celulosa, un polímero de
polimetacrilato, ftalato polivinil acetato, una gelatina, o una
mezcla de cualquiera de dos o más. En las realizaciones en donde se
utilizan polímeros de celulosa para recubrir una cápsula o
comprimido, el polímero de celulosa se puede seleccionar de
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa,
ftalato acetato de celulosa, o una mezcla de cualquiera de dos o
más de los mismos. En realizaciones en donde se utiliza un
polimetacrilato para recubrir una cápsula o comprimido, el polímero
de polimetacrilato se puede seleccionar de copolímeros de ácido
metacrílico, poli (metilmetacrilato-ácido metacrílico), poli
(etilacrilato-ácido metacrílico), copolímero de metacrilato amonio,
poli (cloruro de
trimetilamonioetil-metilmetacrilato-metacrilato-etil
acrilato-), poli (metil metacrilato-etil
acrilato-), o una mezcla de cualquiera de dos o más de los
mismos.
En otro aspecto, se proporcionan aquí métodos
para producir formulaciones incorporadas. Así, en algunas
realizaciones los métodos comprenden combinar un compuesto de la
Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, con un ingrediente
seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un
emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos
para formar una formulación. En otras realizaciones, el compuesto
de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, se combina
adicionalmente con un antioxidante, un agente colorante, un agente
saborizante, un conservante, un endulzante, o una mezcla de
cualquiera de dos o más de los mismos. Los disolventes hidrófilos
adecuados, disolventes lipófilos, emulsificantes, antioxidantes,
conservantes, endulzantes, agentes saborizante y agentes colorantes
son como se describió anteriormente. En algunas realizaciones el
disolvente hidrófilo puede estar presente en hasta aproximadamente
90% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas
realizaciones, el disolvente lipófilo está presente en hasta
aproximadamente el 50% en peso con base en el peso total de la
formulación. En otras realizaciones, el emulsificante está presente
de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 50% en peso con
base en el peso total de la formulación. En algunas realizaciones
el antioxidante está presente en aproximadamente 1% en peso con
base en el peso total de la formulación. En otras realizaciones, el
endulzante está presente en aproximadamente 2% en peso con base en
el peso total de la formulación. En otras realizaciones, el agente
saborizante está presente en hasta aproximadamente 2% en peso con
base en el peso total de la formulación.
En algunas realizaciones, el método para
producir una formulación produce una formulación líquida. Tales
formulaciones líquidas son como se describió anteriormente. En
algunas de tales realizaciones de los métodos, el disolvente
hidrófilo comprende un PEG, o una mezcla de cualquiera de dos o más
en hasta aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de
la formulación. En otras de tales realizaciones de los métodos, el
disolvente hidrófilo comprende etanol en hasta aproximadamente 15%
en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas
realizaciones, los métodos incluyen adicionalmente formar por lo
menos una cápsula con la formulación. En tales cápsulas, la masa
total del compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los
mismos varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg. En
algunos de tales métodos en donde se forma una cápsula, la cápsula
puede ser, pero no se limita a, aquellas cápsulas como se describió
anteriormente. En algunas realizaciones, la cápsula se puede sellar
con bandas.
El sellado de las cápsulas se puede lograr
mediante muchos métodos conocidos por aquellos expertos en la
técnica. En algunas realizaciones, los métodos de sellado incluyen
rociar una mezcla de solución de alcohol y agua sobre un labio
interno de la sección superior para hacer que la cápsula de cubierta
dura forme un gel adhesivo, colocar la sección superior en posición
sobre la sección de cuerpo para formar la cápsula, exponer la
cápsula a una temperatura elevada de entre aproximadamente 35ºC a
aproximadamente 55ºC, y permitir al gel adhesivo fijarse. En otras
realizaciones, las cápsulas se sellan con banda.
En algunas realizaciones, los métodos
incorporados anteriormente producen una formulación sólida. Tales
formulaciones sólidas se describieron anteriormente. En algunas
realizaciones del método, el compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de
dos o más de los mismos, se combinan en una formulación auxiliar.
En tales realizaciones, la formulación auxiliar se selecciona a
partir de metanol, etanol, o una mezcla de los mismos. En algunas
realizaciones, la formulación auxiliar se remueve mediante
secado-rociado, y/o recubrimiento por rociado de la
formulación sobre un portador farmacéuticamente aceptable para
formar una dispersión sólida, y/o moler la dispersión sólida para
formar gránulos. En algunas realizaciones los gránulos formados
mediante tales métodos tienen un tamaño de menos de 250 \mum. En
algunas realizaciones, los gránulos se tamizan (es decir se pasan a
través de un tamiz) para proporcionar una distribución de tamaño
uniforme para llenar una cápsula con los gránulos. En las
realizaciones en donde se preparan comprimidos en lugar de cápsulas
se mezclan los gránulos con un portador, un antioxidante, un agente
colorante, un opacificante, y/o una mezcla de cualquiera de dos o
más de los mismos para formar una segunda mezcla, que luego se
presiona dentro del comprimido.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden
combinar un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los
mismos, con un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo,
un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos para formar una formulación, y fundir la
formulación para formar una formulación fundida. Luego se llena una
cápsula con la formulación fundida, en una realización. Las cápsulas
adecuadas incluyen cápsulas de una y de dos piezas. En otra
realizaciones, la formulación fundida se esferoniza para formar una
formulación esferonizada que luego se carga en una cápsula, o se
presiona dentro de una forma de comprimido. Como se utiliza aquí,
el esferonizado se utiliza para referirse a cambiar la forma de los
gránulos en esferas. Aquellos expertos en la técnica reconocerán
muchas formas de producir gránulos con forma esférica, que incluyen
métodos mecánicos. En aún otras realizaciones, la formulación
fundida se forma en un comprimido. En aún otra realización, la
formulación fundida se enfría para formar una formulación enfriada y
una formulación enfriada se procesa para molido, tamizado, mezcla
con excipiente, y/o para compresión dentro de un comprimido. En
otras realizaciones, la formulación fundida puede ser secada por
rociado o congelada-rociada. Los comprimidos
formados por los métodos descritos aquí están, en algunas
realizaciones, formados utilizando una calandria de moldeo con un
par de rodillos de moldeo congelados, contrarrotatorios, así, los
métodos para preparar formulaciones sólidas incluyen, pero no se
limitan a los métodos de fundido por calor como se describió
anteriormente y como se describe adelante en los ejemplos y los
métodos de disolución/evaporación de disolventes como se describió
anteriormente y como se describe en los ejemplos.
Los empaques farmacéuticos están en cualquier
parte en la industria y en su mayoría son bien adecuados para las
formulaciones descritas. Los empaques farmacéuticos y/o envases para
formulaciones de la invención pueden incluir un recipiente de
almacenamiento para una o más cápsulas, comprimidos, cápsula
comprimida, o pastilla de las formulaciones incorporadas aquí.
Tales realizaciones de recipientes de almacenamiento incluyen aquí
desechos de cualquiera de un número de polímeros farmacéuticamente
compatibles, vidrios y metales que influyen por ejemplo polietileno
de alta densidad. Los empaques farmacéuticos descritos incluyen
empaques blíster, con por lo menos una cápsula, comprimido, cápsula
comprimida o pastilla de las formulaciones descritas aquí.
Adicionalmente, tales recipientes de almacenamiento pueden incluir
una bobina de algodón o de rayón y/o sello de inducción por calor.
El empaque adecuado se conoce ampliamente por los expertos en la
técnica y no limitan los aspectos más amplios de esta
descripción.
En otro aspecto, se proporcionan los métodos
para tratar el cáncer, que inhiben la angiogenia, y/o que inhiben
la cinasa RAF en un sujeto. En algunas realizaciones, el método
comprende administrar a un sujeto en necesidad de un tratamiento
contra el cáncer, una formulación incorporada aquí. En algunas
realizaciones, el método comprende administrar a un sujeto en
necesidad de un inhibidor de angiogenia, una formulación incorporada
aquí. En otras realizaciones, los métodos comprenden administrar a
un sujeto en necesidad de un inhibidor de cinasa RAF, una
formulación incorporada aquí. Las formulaciones se administran
típicamente en una cantidad suficiente para proporcionar un
C_{max} de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 \mug/mL y/o
un AUC_{0 \rightarrow \infty} de aproximadamente 0.01 a
aproximadamente 10 mg*min/mL del compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos, en el plasma de un sujeto. Las tablas 2
y 6, adelante, muestran datos experimentales para varias
formulaciones diferentes de API en caninos en ayunas en los índices
de dosificación indicados. Sin embargo, aunque los índices de
dosificaciones de ejemplos se utilizan en estudios controlados, las
dosificaciones administradas de API en un sujeto pueden variar de
aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de masa
corporal de del sujeto.
Se proporcionan los métodos y regímenes de
tratamiento para tratar un sujeto con un compuesto de la Fórmula I,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de
cualquiera de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones,
los métodos para tratar el cáncer y/o inhibir la angiogenia en un
sujeto incluyen administrar una formulación de un compuesto de la
Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, una vez, dos
veces, tres veces, cuatro veces o más veces al día. En algunas
realizaciones, la administración de tales formulaciones incluyen
ciclos de tratamiento para administrar tales formulaciones
diariamente durante 7, 14, 21, o 28 días, seguido por 7 o 14 días
sin administración de la formulación. En otras realizaciones, el
ciclo de tratamiento incluye la administración de la formulación
diariamente durante 7 días, seguido por 7 días sin administración
del compuesto. En algunas realizaciones, el ciclo de tratamiento se
repite una o más veces.
Como se anotó anteriormente, un compuesto de la
Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
mezcla de cualquiera de dos o más de los mimos, se puede utilizar
para el tratamiento de varios cánceres en un sujeto. En algunas
realizaciones, el cáncer a ser tratado se selecciona de, pero no se
limita a, de vejiga, de mama, de cerebro, carcinoma, leucemia
linfocrónica, leucemia mielógena crónica, cáncer colorrectal,
gástrico, gastrointestinal estrómico, glioma, linfoma, melanoma,
mieolema múltiple, enfermedad mieloproliferativa, cáncer
neuroendocrino, carcinoma macrocítíco de pulmón, carcinoma
microcítíco de pulmón, cáncer pancreático, de próstata, de célula
renal, leucemia mielógena aguda microcítica, sarcoma,y/o cáncer de
tiroides.
Se contempla que en cualquier formulación,
método o empaque de la presente invención en donde así se
suministren cápsulas, también se pueden suministrar comprimidos y
cuando así se suministren comprimidos, también se pueden
proporcionar cápsulas. Cuando así se suministren comprimidos y/o
cápsulas, también se pueden proporcionar cápsulas comprimidas y/o
pastillas.
El experto en la técnica se dará cuenta
fácilmente de que todos los rangos discutidos pueden
innecesariamente también describir todos los subrangos allí para
todos los propósitos y que todos esos subrangos también forman
parte integrante de esta invención. Cualquier rango enumerado puede
ser reconocido fácilmente por describir de manera suficiente y
permitir que el mismo rango sea desglosado en por lo menos mitades
iguales, terceras partes, cuartas partes, quintas partes, décimas
partes, etc. Como un ejemplo no limitante, cada rango discutido
aquí puede ser desglosado fácilmente en una tercera parte inferior,
la tercera parte media y la tercera parte superior, etc.
Todas las publicaciones, solicitudes de patente,
patentes publicadas, y otros documentos relacionados en esta
especificación se incorporan aquí como referencia como si cada
publicación individual, solicitud de patente, patente publicada u
otro documento se indicara específica e individualmente por estar
incorporado como referencia en su totalidad. Las definiciones que
están contenidas en el contexto incorporado como referencia se
excluyen al grado en que ellas contradigan las definiciones en esta
descripción.
Las presentes realizaciones, aquí descritas en
forma general, se entenderán más fácilmente como referencia de los
siguientes ejemplos, que se le suministran por vía de ilustración y
no están destinados a limitar la presente invención.
Se proporciona la nomenclatura para los
compuestos utilizando software ACD Name version 5.07 (Noviembre 14,
2001) disponible de Advanced Chemistry Development, Inc., software
de marca ChemInnovación NamExpert + NomenclatorTM disponible de
Chemlnnovación Software, Inc., y AutoNom versión 2.2 disponible en
el paquete de software ChemOffice® Ultra versión 7.0 disponible de
CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA). Se mencionan algunos de
los compuestos y materiales de partida utilizando nomenclatura
IUPAC estándar.
Se pueden obtener varios materiales de partida
de fuentes comerciales y preparar mediante métodos conocidos por un
experto en la técnica.
Etapa
1
Se ajusta un matraz de tres cuellos de 500 mL
con un agitador mecánico y se carga con K_{2}CO_{3} (4.15 g, 30
mmol). Se sella el recipiente, se evacúa, y se seca con una llama.
Se enfría el aparato a ta y se purga con argón. Se agrega al matraz
de reacción
4-amino-3-nitrofenol
1a (3.08 g, 20 mmol),
4-cloropiridina-2-carboxilato
de terc-butilo 1b (5.2 g, 24 mmol) y DMSO seco (30
mL). Se agita la mezcla resultante vigorosamente y se calienta a
100ºC durante \sim14 h. Se vierte la reacción sobre amortiguador
de fosfato frío (pH = 7) y se enjuaga bien el matraz de reacción
con MTBE y agua. Se filtra la mezcla bifásica combinada a través de
Celita (almohadilla >2 cm). Las capas se dividen en partes y se
separan y se extrae la fase acuosa con MTBE (3 x 100 mL). Se lavan
las capas orgánicas combinadas con agua (5 x 100 mL), se secan
(MgSO_{4}), y se evaporan. Se adsorbe el residuo crudo en
SiO_{2}, y se purifica mediante cromatografía flash (4: 1, 2:1, 1:
1 hexanos/EtOAc) para proporcionar 4.92 g (14.9 mmol, 74% de
rendimiento) de 1c como un sólido marrón amarillo. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J =
2.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz,
1 H), 6.94 (dd, J = 2.8, 5.8, Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1 H),
6.15 (br s, 2 H), 1.62 (s, 9 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 165.8, 164.0, 151.8, 151.5, 143.4, 143.2, 131.5, 129.8,
121.0, 118.0, 114.2, 113.1, 83.0, 28.4; pf
163-166ºC.
Etapa
2
Se agrega a una solución de 1c (5.62 g, 17 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (85 mL) a 0ºC TFAA (2.4 mL, 3.6 g, 17 mmol).
Luego se remueve el baño frío y la reacción se mantiene a ta durante
2 h. Se enfría la reacción a 0º C y se agregan TBACl (2.5 g, 8.5
mmol), Me_{2}SO_{4} (3.2 mL, 4.3 g 34 mmol), y 10% de NaOH (34
mL). Se agita la mezcla resultante vigorosamente durante 4 h a ta.
Se diluye la reacción con agua y las capas resultantes se dividen
en partes y se separan. Se extrae la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL), y se lavan las capas orgánicas
combinadas con solución salina (2 x 100 mL), se secan (MgSO_{4}),
y se evaporan. Se adsorbe el residuo crudo en gel de sílice y se
purifica mediante cromatografía flash (4: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2
hexanos/BtOAc) para dar 4.5 g (13.0 mmol, 76%) de 1d como un sólido
amarillo-naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (br d, J = 4.7 Hz, 1 H),
7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (app dd,
J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H). 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3 H),
1.59 (s, 9 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 165.9,
164.1, 151.5, 144.7, 142.1, 130.4, 118.8, 115.5, 114.1, 112.9,
82.9, 30.4, 28.5; pf 187-189ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se carga un matraz de fondo redondo de tres
cuellos de 500 mL secado con una llama purgado con N_{2} con LAH
(3.0 g, 75 mmol) y THF seco (240 mL). Se enfría la suspensión
resultante a 0ºC y se agrega lentamente 1d (20.7 g, 60 mmol)
mientras que se mantiene la temperatura de reacción interna bajo
5ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h seguido por
agitación a ta durante la noche. Se agrega NaBH_{4} (2.27 g, 60
mmol) y se agita la mezcla de reacción durante una hora adicional a
ta. Después que se juzga completa la reacción, se trata la mezcla
de reacción con adición en forma de gota continua de agua (3 mL),
15% de NaOH (3 mL), y agua (9 mL). Se filtra la mezcla resultante a
través de Celita, y se lavan los sólidos restantes con EtOAc y
MeOH. Se evaporan las porciones orgánicas combinadas y se adsorbe el
residuo crudo resultante en SiO_{2} y se purifica mediante
cromatografía flash (97: 3 CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para proporcionar
7.63 g (27.7 mmol, 46%) de un sólido rojo-naranja
como 1e. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.40 (d, J =
5.5 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1H). 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d,
J = 2.75 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 6.75 (m, 2 H), 4.68
(s, 2 H), 3.07 (d, J = 5.23 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se carga un matraz de fondo redondo de 100 mL
con 1e (1.38 g, 5.0 mmol), MnO_{2} (6.52 g, 75 mmol) y CHCl_{3}
(20 mL). Se agita la suspensión resultante a ta durante 2 d. Se
filtra la mezcla de reacción a través de Celita, y se lavan los
sólidos restantes sucesivamente con CHCl_{3} y EtOH. Se evaporan
las porciones orgánicas combinadas, se absorben en gel de sílice, y
se purifican mediante cromatografía flash (98: 2
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar 790 mg (2.89 mmol, 58%) de un
sólido naranja como 1f. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
10.01 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.96
(d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.48 Hz, 1 H), 7.29 (d, J =
2.75 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 2.47, 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.35
Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 5.23 Hz, 3 H).
Etapa
5
Se agrega cetona 1 g (Lancaster, 25.75 mL, 136.5
mmol) a una solución de acetato de sodio (NaOAc) (22.4 g, 273 mmol)
en H_{2}O (60 mL) y se calienta la solución resultante a 100ºC
durante 10 min. Después de enfriar a ta, se agrega la solución de
1h a una suspensión de 1f (25 g, 91 mmol) en NH_{4}OH (150 mL) y
MeOH (450 mL). Se agita la mezcla resultante a ta durante la noche.
El TLC (95: 5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH) muestra el consumo completo de
1f. Se concentra el producto crudo en una lechada acuosa, y se
divide en partes con Na_{2}CO_{3} saturado y CH_{2}Cl_{2}.
Se extrae la fase acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2}, y se lavan
los orgánicos combinados con solución salina, se secan con
MgSO_{4}, y se concentran para dar 31.6 g de 1i (83 mmol) como un
sólido naranja (91% de rendimiento). No se requiere purificación
adicional.
Etapa
6
Se burbujea una lechada de 1i (45.76 g, 120
mmol) en MeOH (220 mL) y EtOAc (200 mL) con N_{2} durante 20 min,
y luego se carga con una suspensión de 10% de Pd/C (12.77 g, 120
mmol) en MeOH (60 mL). Se purga la reacción con H_{2} y se
mantiene bajo una atmósfera de H_{2} durante 2 d. Se filtra la
reacción a través de una almohadilla de Celita y se lavan los
sólidos recolectados sucesivamente con MeOH y EtOAc. Se evaporan los
filtrados orgánicos combinados, y se azeotropiza el sólido
resultante con CH_{2}Cl_{2} y se seca durante la noche, bajo
vacío, para dar 40.17 g (115 mmol) de 1j como un polvo castaño (96%
de rendimiento). LCMS m/z 336.1 (MH^{+}), t_{R} = 1.81 min.
Etapa
7
Se agrega isotiocianato de
4-(trifluorometil)fenilo (23.37 g, 115 mmol) a una solución
agitada de 1j (40.17 g, 115 mmol) en MeOH (460 mL) a ta. Se
mantiene la reacción a ta durante 16 h. Después que se juzga
completa la reacción, se agrega una solución de FeCl_{3} (20.52
g, 126.5 mmol) en MeOH (50 mL) a la reacción y se agita la mezcla
resultante a ta durante la noche. Se agrega la mezcla de reacción
cruda a un embudo de separación de 3 L que contiene EtOAc (750 mL)
y agua (750 mL). Se separan las capas, y se extrae la fase acuosa
con EtOAc (fase acuosa conservada). Se combinan las capas
orgánicas, se lavan con solución de Na_{2}CO_{3} acuosa
saturada, agua, y solución salina, luego se secan (MgSO_{4}), y se
concentran. Se hace básica la fase acuosa conservada (pH = 10)
mediante adición de solución de Na_{2}CO_{3} acuosa saturada y
se agrega la lechada resultante a un embudo de separación de 3 L
que contiene EtOAc (500 mL). Se agita la mezcla y se filtra la
emulsión resultante a través de papel de filtro, y luego se separan
las capas y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 500 mL). Se
combinan las capas orgánicas, se lavan con solución salina, luego se
secan (MgSO_{4}), se agregan al material extraído previamente y
se concentran. Se tritura el producto combinado con CH_{2}Cl_{2}
(500 mL), se adsorbe en SiO_{2} y se purifica mediante
cromatografía flash. Una trituración final del material con
CH_{2}Cl_{2} produce el compuesto de la Fórmula I como un sólido
blanco, puro. LCMS m/z 519.1 (MH+); ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),
7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (app d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.23 (d,
J = 1.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J =
2.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H); LCMS m/z = 519.0, t_{R} = 2.57
min (MH+); Anal. calculado para C_{24}H_{16}F_{6}N_{6}O: C
55.6, H 3.11, N 16.21; Encontrado: C 55.81, H 3.43, N 16.42; pf:
217-220ºC (dec.).
La
{1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometilfenil)
amina es prácticamente insoluble en agua. Se enumera la solubilidad
acuosa del compuesto a varios pH en la siguiente Tabla 1.
Se evalúan varios disolventes no acuosos para
valorar su conveniencia de uso en la formulación de la Fórmula 1.
Con base en los resultados de los estudios, se seleccionan los
siguientes disolventes adecuados para formular la Fórmula 1: PEG
400, ácido oleico, aceite de ricino de polioxilo 35, polisorbato 20,
polisorbato 80, monolaurato de sorbitán y monooleato de
sorbitán.
Se utilizan modelos caninos para estudiar la
exposición in vivo del API y se exploran varios métodos de
formulación en un intento por incrementar la exposición canina.
Esos métodos de formulación incluyen: micronización, dispersiones
sólidas, líquidas y formulaciones semisólidas que incluyen
soluciones de codisolventes, soluciones de codisolventes que
contienen un polímero como un retardante de cristalización,
formulaciones formadoras de micelas, SEDDS, y SMDDS.
Se preparan formulaciones en polvo micronizadas
al disolver inicialmente el API (1.0 g) en acetona (20 mL) en un
matraz de fondo redondo de 200-mL. El matraz se
mantiene sobre una placa de agitación con una barra de agitación en
su interior y la solución se agita en la configuración de velocidad
más alta. Mientras se agita continuamente, se agrega 5 mL de agua
al matraz cada 10 seg hasta un total de 100 mL de agua. La
suspensión de fármaco resultante se agita durante 20 minutos
adicionales. Después se filtra la suspensión al vacío utilizando un
filtro de embudo mediano de vidrio sinterizado. El material sólido
se seca durante la noche a 40ºC, bajo vacío (30 pulg. de Hg). Luego
se coloca el material sólido en un mortero y se convierte en polvo
con un pistilo. Las muestras en polvo se examinan después bajo
microscopio de luz polarizada para verificar la cristalinidad y
tamaño de partícula. Cuando se verifica que el tamaño de partícula
promedio está en el rango de 3-5 micras, se carga
50 mg de polvo en cada uno de un numero de HGC.
Las formulaciones de dispersión sólidas se
preparan al mezclar inicialmente y disolver el API y la povidona
(peso molecular 40 kD), en una relación 1:9 y 1:19, en metanol en
frascos de vidrio de tapa rosca de 20 mL. Se necesita
aproximadamente 2 mL de MeOH para disolver completamente 1.5 g de la
mezcla de fármaco: povidona 1:19. Se necesita aproximadamente 1 mL
de MeOH para disolver completamente 0.5 g de la mezcla fármaco:
povidona 1:9. Se colocan las soluciones viscosas resultantes en una
placa de agitación. Mientras se agita, se evaporan parcialmente las
soluciones viscosas con una corriente de gas nitrógeno. Las
soluciones extremadamente viscosas se transfieren luego a un horno
de vacío a 40ºC. El vacío en el horno de vacío se incrementa hasta
que aparecen los primeros síntomas de burbujeo. Se dejan reposar
los frascos en el horno de vacío durante la noche para permitir la
evaporación completa del disolvente. Masas secas o resultantes se
muelen en los frascos utilizando una espátula. La mitad de un gramo
de las mezclas 1:9 y 1.0 g de la mezcla 1:19 se cargan en cada uno
de un número de HGC.
Se preparan formulaciones de codisolvente al
disolver 50 mg de API en 950 mg de un disolvente o mezcla de
disolvente a 60ºC, ayudado por sonicación. Un gramo de cada
formulación se carga en un HGC. Adicionalmente, los polímeros
hidrófilos, HPMC y povidona se agregan a las soluciones
codisolventes de API como inhibidores de cristalización del
fármaco. Se utiliza HPMC (120 cps) en 2% p/p en 59% PEG 400 y 39% de
formulaciones de codisolvente de propilenglicol. Se agrega HPMC
gradualmente pero no se disuelve completamente en estas
formulaciones resultando en suspensiones que se cargan en HGC. Se
disuelve povidona de 10 kD y 40 kD de peso molecular en PEG 400 en
10, 20, 30, y 40% p/p y las formulaciones cargan en HGC. También se
agrega povidona a las mezclas de LABRASOL® y PEG 400 o polisorbato
(TWEEN®) y PEG 400.
Las formulaciones micelares contienen uno o más
tensoactivos disueltos en un sistema de disolvente que solubiliza
el API. Se preparan todos los vehículos al pesar los ingredientes
individuales en los porcentajes indicados. Se agrega API en 50 mg
por 950 mg de vehículo. Algunos de los tensoactivos en el estudio
son sólidos a temperatura ambiente. Por lo tanto, algunas veces es
necesario calentar las mezclas de fármaco-vehículo
mientras se sonican para lograr la disolución del fármaco en la
mezcla. En algunos casos también es necesario calentar las
formulaciones semisólidas (a temperaturas hasta de 60ºC) para
cargar los HGC con estas formulaciones. Cada HGC se carga con un
gramo de cada formulación.
Las formulaciones SEDDS y SMEDDS contienen uno o
más tensoactivos, componentes polares/hidrófilos y
aceites/componentes lipófilos) (por ejemplo, ácidos grasos y/o
ésteres ácido graso). A pesar de la presencia de un aceite o
aceites, las formulaciones son isotrópicas, es decir, sistemas de
una fase transparentes. Los vehículos se preparan al pesar los
excipientes individuales en los porcentajes indicados. Se agrega API
en 50 mg por 950 mg de vehículo. Las mezclas de
vehículo-fármaco se sonican con calefacción (a
temperaturas hasta 60ºC), para ayudar en la disolución del fármaco.
Se carga cada HGC con un gramo de cada formulación.
La tabla 2 muestra los datos C_{max} (ng/mL) y
AUC_{0 \rightarrow \infty} (ng\cdotmin/mL) para varias
formulaciones farmacéuticas en caninos en ayunas en un nivel de
dosificación de 5 mg de API por kg de masa corporal.
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A pesar del tamaño de partícula más pequeño del
polvo API micronizado (3-5 \mum), el material
produjo parámetros farmacocinéticos muy pobres in vivo.
Estos resultados son consistentes con el bajo índice de disolución y
la baja solubilidad del API en un medio acuoso. La solubilidad
acuosa pH 7 está por debajo de 1\mu g/mL. Debido a que el API no
está biodisponible a partir de una forma de dosificación sólida
micronizada, las formulaciones líquidas representan una alternativa
para mejorar la biodisponibilidad.
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Formulaciones líquidas de ejemplo para un
compuesto insoluble en agua incluyen aquellas formulaciones con un
sistema codisolvente no acuoso (por ejemplo, PEG 400: propilenglicol
60:40) o un sistema de codisolventes no acuoso con polímero
hidrófilo (por ejemplo, PEG 400: propilenglicol HPMC 59:39:2:). La
última formulación con HPMC produjo parámetros farmacocinéticos que
fueron muy pobres que aquellos con la formulación más reciente sin
el polímero. La adición de propilenglicol como un codisolvente, para
las soluciones PEG 400, o las formulaciones micelares muestran
ventaja sobre el 100% de la formulación PEG 400 en términos de
biodisponibilidad y exposición a dosis en forma proporcional.
Un estudio exploratorio in vivo que
emplea métodos SEDDS y SMEDDS indican que las formulaciones SEDDS y
SMEDDS pueden producir significativamente mayor exposición API en
términos de C_{max} y AUC en modelos caninos. Debido a los
resultados promisorios in vivo obtenidos con las
formulaciones prototipo SEDDS y SMEEDS, se hace un trabajo de
refinación adicional con este método.
La tabla 3 enumera materiales utilizados en las
formulaciones de solución oral descritas en la tabla 4, junto con
los vendedores y las abreviaturas utilizadas. Para cada una de las
formulaciones 1-33 en la tabla 4, el componente
lipófilo y el emulsificante se pesan en un frasco de vidrio de 40 mL
y se mezclan vigorosamente. El antioxidante, endulzante, y
saborizante, si están presentes en la formulación, se agregan y
disuelven en la solución de componente
lipófilo-emulsificante con la ayuda de sonicación y
centrifugación. Esta preparación de placebo se utiliza para
elaborar las formulaciones de solución API. Se prepara una mezcla
de. 50 mg/g (es decir, 5% p/p) al disolver 1.1 g de API en 20.9 g
de cada preparación de placebo. Esta mezcla se calienta a
aproximadamente 45ºC en un baño de agua con sonicación intermitente
y centrifugación hasta que se obtiene una solución clara. De manera
similar se prepara una solución de 5 mg/g (es decir, 0.5% p/p) al
disolver 0.1 g de API en 19.9 g de cada preparación de placebo. Las
soluciones se cargan en frascos de vidrio claro, de, 20 mL, y se
someten a evaluación de estabilidad física y química a 50ºC/75% de
RH durante dos a tres meses. La estabilidad de las formulaciones se
resume en la tabla 5.
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Se administra la formulación de solución 30
oralmente, una vez al día, en dosis de 1, 3, 6, y 10 mg/kg/día de
API durante 28 días en perros Beagle machos y hembras. Se resumen
los parámetros farmacocinéticos del plasma en la Tabla 6.
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Las cápsulas de cubierta dura (gelatina y HPMC)
que contienen API, se elaboran al encapsular 0.7 mL de las
formulaciones de solución API en las Formulaciones 1 y 2
(equivalente a 28 mg de API) en cápsulas de gelatina dura de tamaño
00, claras, de 2 piezas (HGC) y cápsulas de HPMC de tamaño 00,
claras, de 2 piezas utilizando un sistema PROFILE® (TORPAC®,
Fairfield, NJ), como se bosqueja en el Protocolo 1, adelante. Se
sellan las cápsulas de cubierta dura cargadas con la solución
mediante: primero rociar una solución de niebla de agua/etanol (1:
1) en el labio interno de la parte superior de la cápsula
(humectación) para formar un gel adhesivo; colocar la parte
superior en un lugar sobre el cuerpo de la cápsula herméticamente;
exponer la cápsula formada a 35-55º C durante
10-15 minutos (calentar); y, finalmente, fijar el
sello de gel adhesivo. En un configuración de fabricación actual,
las cápsulas selladas pueden adicionalmente ser selladas mediante
una banda para prevenir escapes, para resistencia a la violación,
y/o para identificación de dosis y de marca; sin embargo, las
cápsulas producidas en estos ejemplos no se sellan con bandas.
Estas formulaciones de cápsula de prototipo API, 28 mg, se elaboran
para evaluación de estabilidad física y química.
Protocolo 1:
- A.
- Disolver API en el vehículo acuoso no seleccionado como se muestra en las Formulaciones 1-33 en la Tabla 4 y 34-57 en la Tabla 7.
- B.
- Mezclar a una solución clara.
- C.
- Filtrar y desairear.
- D.
- Dispensar en cápsulas de tamaño 00 HGC o HPMC.
- E.
- Sellar las cápsulas con la ayuda de una solución hidroalcohólica
- F.
- Sellar las cápsulas.
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Se evalúan las estabilidades químicas y físicas
de formulaciones API, formulaciones de 28 mg en cápsulas de
cubierta dura bajo condiciones ambiente y a 40\pm2ºC/75\pm5% de
RH (condiciones de estabilidad acelerada). Se evalúa la estabilidad
física de las cápsulas de API para cualesquier cambios en la
apariencia física y para recristalización de API, a partir de la
formulación de carga. Se evalúa la estabilidad química al valorar
el API progenitor, y sus productos de degradación utilizando
procedimientos analíticos HPLC adecuados. Se lleva a cabo prueba de
disolución en cápsulas utilizando un aparato de disolución USP.
Se utilizan varios tipos diferentes de cápsulas
duras de 2 piezas, e incluyen, pero no se limitan a cápsulas de
gelatina dura de dos piezas (HGC), cápsulas de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y cápsulas de pullulan natural
(NPCAPS®). Las cápsulas utilizadas pueden contener opcionalmente
opacificantes tales como dióxido de titanio y colorantes. También
se utilizan máquinas para relleno HGC comerciales y se incluyen
tales máquinas como QUALICAPS
F-40-LIQFIL SUPER40, QUALICAPS
F-80-LIQFIL SUPER80, QUALICAPS
F-120-LIQFIL SUPER120, QUALICAPS
F-150-LIQFIL SUPER150, y una Máquina
de Carga y Sellado de Cápsula CAPSUGEL CFS 1000. Se utilizan
máquinas de sellado HGC comerciales y se incluyen máquinas
QUALICAPS S-40 HICAPSEAL y QUALICAPS
S-100 HICAPSEAL.
Las siguientes formulaciones proporcionadas en
la Tabla 7 son para el propósito de ilustrar adicionalmente las
formulaciones de composiciones de API que se pueden preparar para
encapsular en cápsulas de cubierta dura en el laboratorio, y no se
toman ninguna forma como el limitante del alcance la presente
descripción.
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Se preparan formulaciones que contienen API, al
disolver API en los vehículos disolventes de concentraciones que
varían de 50 a 200 mg/g. se introduce agua desionizada en cada
formulación a 4%, 8%, 10%,12%, y 16% de peso de la formulación (por
ejemplo, 4 mg y 16 mg de agua que se agregan a 100 mg de la
formulación para experimentos de adición de 4% y 16% de agua,
respectivamente) con mezcla gentil. Estos niveles de agua se agregan
a una formulación para imitar la migración de agua de la cubierta
de gelatina en la formulación de relleno encapsulado y viceversa
durante la fabricación de la cápsula de gelatina blanda y en
posterior proceso de equilibrio, respectivamente. La estabilidad
física de estas formulaciones se evalúa a -20ºC, 5ºC, y a
temperatura ambiente. En esta evaluación, se observan soluciones
visualmente y microscópicamente a intervalos regulares para detectar
la presencia de formación de cristales API. La estabilidad química
de estas formulaciones se evalúa bajo condiciones ambiente y a
40\pm2ºC/75\pm5% de RH (condiciones de estabilidad
aceleradas).
Las formulaciones de carga de solución que
muestran estabilidad bajo diferentes condiciones de almacenamiento,
como se indica en la ausencia de cualquier cristalización de API, se
seleccionan para estudios de compatibilidad adicionales de carga de
cubiertas de gelatina blanda. Las concentraciones API
específicamente estables para cada vehículo se basan en
formulaciones que contienen hasta 8% de agua, ya que se asume que
tiene el contenido de agua en equilibrio en una formulación de
carga encapsulada.
Se fabrican cápsulas de gelatina blanda cargadas
de aire API al encapsular las formulaciones de solución API de 0.5
ml 31 y 35 en las cargas de aire. Las cargas de aire se sellan
utilizando gelatina fundida. Estas formulaciones de cápsula
cargadas con aire API de prototipo se fabrican para evaluación de
estabilidad física y química.
Se evalúa la estabilidad física y química de las
cápsulas de gelatina blanda cargadas con aire API y bajo
condiciones ambiente a 40\pm2ºC/75 \pm5% de RH (condiciones de
estabilidad aceleradas). Se evalúa la estabilidad física de las
cápsulas API para cualquier cambio en la apariencia física y para
recristalización del API a partir de la formulación de carga. Se
evalúa la estabilidad química al ensayar el API progenitor y sus
productos de degradación utilizando procedimientos analíticos HPLC
adecuados. Se llevan a cabo pruebas de disolución en cápsulas API
utilizando un aparato de disolución USP.
Se puede introducir cápsulas de gelatina blanda
utilizando procesos de boquillas giratorias convencionales en las
que una masa fundida de una formulación de gelatina se carga desde
un reservorio sobre dos tambores congelados para formar dos láminas
de gelatina en un estado semifundido. Estas cintas se cargan luego
alrededor de rodillos y se ponen juntas en un ángulo convergente
entre un par de boquillas de rodillo que incluyen cavidades de
boquilla opuestas.
Se carga una formulación de relleno para ser
encapsulada en un componente con forma de cuña que a su vez se
inyecta en las cavidades de boquilla cubiertas por una cinta de
gelatina. Las cintas de gelatina se transportan continuamente entre
las boquillas, con una cantidad predeterminada de la formulación de
carga que se atrapa entre las láminas dentro de las cavidades de
boquilla. Estas láminas se presionan juntas, y se pasan alrededor
de cada boquilla con el fin de que los bordes opuestos de las
láminas fluyan para formar una lámina de gelatina alrededor de la
formulación de carga atrapada. Se recolectan estas cápsulas de
gelatina blanda formadas y se secan adicionalmente bajo condiciones
de secado controlado. Luego se clasifican las capsulas de gelatina
blanda secas, se inspeccionan, se pulen, se imprimen y se empacan
apropiadamente.
Varias formulaciones de lámina conocidas por
aquellos expertos en la técnica se pueden utilizar para encapsular
las formulaciones de carga de la presente invención. Las
formulaciones de lámina adecuadas pueden incluir gelatina,
plastificantes, agua, opacificantes, colorantes, modificadores de
sabor, y agentes que retienen la humedad. La gelatina normalmente
tendrá una resistencia al desvaste (es decir, la fuerza en gramos
requerida para presionar un émbolo de 12.5 mm de diámetro 4 mm en
112 g de un gel de gelatina estándar de 6.667% p/v a 10ºC) en el
rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 300, y pueden ser
gelatinas tipo A o B o una mezcla de las mismas. Se puede utilizar
hueso limado, hueso ácido, gelatinas de bovino, porcino, pescado, o
una mezcla de cualquiera de dos o más de las mismas. Preferiblemente
el plastificante es glicerina, sorbitol, especialmente sorbitol
(una mezcla de sorbitol y sorbitán), maltitol o una mezcla de
cualquiera de dos de los mismos.
El dióxido de titanio es un opacificante
utilizado típicamente en las formulaciones de revestimiento de
gelatina. Los modificadores de sabor incluyen azúcares no
reductores tal como xilitol, maltitol, o licasin RTM. Algunos
ejemplos de agentes retenedores de humedad adecuados incluyen
celulosas compuestos de celulosas, almidones, compuestos de
almidones, gomas vegetales, mono, di y oligosacáridos no
higroscópicos y dióxido de silicio. Se pueden utilizar varios
colorantes FD&C y D&C para impartir el color deseado a la
cápsula.
Las formulaciones SEDDS y SMEDDS, presentadas
anteriormente, producen una cápsula de menor tamaño que es más
fácil de tragar cuando la dosis API deseada es más pequeña. Sin
embargo, el tamaño de una cápsula requerida para encapsular grandes
volúmenes de formulaciones de SEDDS y SMEDDS para suministrar dosis
mayores de API puede ser muy grande para ser tragada, especialmente
por pacientes muy jóvenes y muy viejos. Con el fin de ser aceptable
para el consumidor, la forma de dosificación farmacéutica debe ser
de un tamaño que se pueda tragar fácilmente. Las formas de
dosificación sólidas comprimidas (es decir comprimidos y/o polvos
densificados), ofrecerían formas de dosificación en tamaños más
pequeñas aún en dosis mayores. Así, un objeto de la presente
descripción es mejorar el índice de disolución del API en el tubo
gastrointestinal y por lo tanto mejorar su biodisponibilidad a
partir de estas formas de dosificación sólida comprimidas.
Se preparan formulaciones de dosificación sólida
principales utilizando los métodos de fundido por calor o métodos
de disolución de disolvente/método de evaporación.
Métodos de fundido por calor. En los métodos de
fundido por calor, se mezclan los componentes de formulación
principal en un mezclador para formar una mezcla de polvo, fundido y
la masa de fundido se mezcla vigorosamente para obtener una
solución de fármaco homogénea por dispersión de fármaco.
Alternativamente, las operaciones de mezcla y fundido en la mezcla
de polvo también se pueden llevar a cabo en un extrusor de fundido
por calor, preferiblemente en un extrusor de tornillo gemelo o
sencillo a una temperatura que varía de aproximadamente 40 a
aproximadamente 160ºC. La masa fundida se carga luego directamente
en cápsulas de dos piezas o se esferoniza primero y luego se carga
en cápsulas duras de dos piezas. La masa fundida también se puede
moldear en el comprimido con forma deseada utilizando una
calandradora de moldeo que consiste en un par de rodillos de moldeo
congelados contrarrotatorios. Alternativamente, la masa fundida se
enfría y se procesa adicionalmente al moler, tamizar, mezclar con
otros excipientes, y comprimir en una formulación de dosificación de
comprimido.
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Se disuelve polidona y API en un portador
fundido de PEG 8000 y estearato de polioxilo 150 a 70\pm10ºC con
mezcla utilizando un mezclador de alto corte. La solución resultante
se transfiere a una taza de un granulador de alto corte de VMA 10
(disponible de L.B. Bohle, Inc.), mantenido a 70 \pm 10ºC.
Alternativamente, la solución se puede preparar directamente en la
taza del VMA 10 a 70 \pm 10ºC. Mientras se mezcla la solución con
el agitador, se agrega crospovidona lentamente a la taza. Una vez se
completa la adición de crospovidona, se mezclan los contenidos de
la taza vigorosamente para obtener una dispersión homogénea. Luego
se enfría la dispersión lentamente a temperatura ambiente aunque
mezclando con el agitador continuamente, e intermitentemente con el
triturador. Los gránulos formados de la formulación principal se
tamizan y se clasifican. Los gránulos tamizados (334 mg;
equivalentes a 50 mg API) se cargan luego en cápsulas de gelatina
dura de dos piezas tamaño 0 utilizando un sistema PROFILL®
(disponible de TORPAC®, Fairfield, NJ). Alternativamente, los
gránulos tamizados se mezclan con crospovidona, celulosa
microcristalina, y dióxido de silicio en un mezclador V. El material
se comprime en comprimidos de 400 mg de peso promedio (equivalentes
a 50 mg de API). Los comprimidos y las cápsulas se empacan
finalmente en botellas HDPE o empaques blíster.
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Se prepara esta formulación en una forma análoga
a aquella utilizada para la Formulación 58.
Se disuelve API en un portador fundido de MPEG
5000 (MPEG 5000; Dow Chemical Co.) y succinato de
DL-\alpha-tocoferil
polietilenglicol 1000 (Vitamin E TPGS^{TM}; Eastman Chemical Co.)
a 60 \pm 10ºC con mezcla a fondo utilizando un mezclador de alto
corte. Se transfiere la solución resultante en la taza de un
granulador de alto corte VMA10 (L.B. Bohle Inc.), se mantiene a 60
\pm 10ºC. Alternativamente, se podría preparar la solución
directamente en la taza del VMA10 a 60 \pm 10ºC. Mientras que se
mezcla la solución con el agitador, se agrega lentamente
crospovidona a la taza. Una vez se completa la adición de
crospovidona, se mezclan los contenidos de la taza a fondo para
obtener una dispersión homogénea. Luego se enfría la dispersión
lentamente a temperatura ambiente mientras que se mezcla con el
agitador continuamente, e intermitentemente con el triturador. Los
gránulos formados a partir de la formulación principal, ahora una
dispersión sólida, luego se dimensionan y se tamizan. Se mezclan
los gránulos tamizados con crospovidona y talco en un mezclador V.
Se comprime el material en comprimidos de 600 mg de peso de carga
promedio (equivalente a 50 mg API). Luego se empacan los comprimidos
en botellas HDPE o empaques blíster.
Se disuelve API en un portador fundido de PEG
1000 y GELUCIRE® 44/14 a 70 \pm 10ºC con mezcla a fondo utilizando
una paleta propulsora. Se enfría la solución resultante a 50 \pm
10ºC, y luego se carga manualmente con 250 mg de una alícuota de la
solución fundida caliente en una cápsula de gelatina dura de tamaño
2 (HGC) utilizando una pipeta de desplazamiento positivo. Se sellan
las cápsulas de cubierta dura, cargadas al: primero rociar una
solución de niebla de agua/etanol (1: 1) en el labio interno de la
parte superior de la cápsula (humectación) para formar un gel
adhesivo; colocar la parte superior en un lugar sobre el cuerpo de
la cápsula herméticamente; exponer la cápsula formada a
35-55ºC durante 10-15 minutos
(calentar); y, finalmente, fijas el sello de gel adhesivo. Cada
cápsula contiene así 50 mg de API y 200 mg de portador. Se empacan
las cápsulas en botellas HDPE.
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Soluciones Sólidas y Dispersión Utilizando
Métodos de Disolución/Evaporación de disolvente. En los métodos de
disolución/evaporación del disolvente, se mezclan los componentes de
la formulación principal y se disuelven en un disolvente común. Se
remueve el disolvente de la mezcla utilizando una bandeja para
secado convencional bajo vacío o secado por rociado. Se muele la
masa sólida de esta manera obtenida, se tamiza, y se carga en
cápsulas duras de dos piezas. Alternativamente, estas formulaciones
se pueden procesar adicionalmente a través de molido, tamizado, y/o
mezclado con otros excipientes, y se comprimen en una formulación de
dosificación de comprimido.
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Se disuelven povidona y API en un auxiliar de
formulación tal como MeOH (2 mL de MeOH por cada 100 mg de API) a
70 \pm 10ºC en un matraz de fondo redondo con mezclado hasta que
se obtienen una solución clara. Luego se agrega PEG 8000 y se
mezcla vigorosamente la mezcla. Luego se adhiere el matraz que
contiene la solución a un evaporador rotatorio y se remueve el MeOH
bajo vacío a 70 \pm 10ºC. después de la remoción de MeOH de la
mezcla, se coloca luego el matraz en un baño de agua fría y el vacío
se mantiene durante otras 2 horas. Se transfiere el sólido
resultante del matraz en una bandeja y se seca bajo vacío a
temperatura ambiente durante otras 6 horas para remover cualquier
MeOH residual. Luego se muele la dispersión y se recolectan los
gránulos de menos de 250 micras de tamaño mediante tamizado para
estudios adicionales.
Se cargan los gránulos tamizados (400 mg;
equivalente a 100 mg de API) en una cápsula de gelatina dura de dos
piezas de tamaño 0. Alternativamente, se mezclan los gránulos
tamizados con crospovidona, celulosa microcristalina (MCC), y
dióxido de silicio en un minimezclador. Luego se comprime el
material en comprimidos de 550 mg de peso promedio (equivalente a
100 mg de API). Se empacan los comprimidos y las cápsulas en
botellas HDPE, o empaques blíster.
Están disponibles cualquiera de un número de
aparatos apropiados para ayudar en la mezcla, extrusión,
clasificación, encapsulación, sellado, cargado, prensado, y otros
procesos en la preparación de formulaciones farmacéuticas. Varios
tipos de cápsulas duras de dos piezas incluyen, pero no se limitan
a, los HGC de dos piezas, cápsulas HPMC, y cápsulas de pullulan
natural. Todas tales cubiertas de cápsulas pueden contener
opacificantes tales como talco y dióxido de titanio, y colorantes.
Se enumeran aquí diversos aparatos que se utilizan en los procesos
experimentales, pero no están destinados a limitar en ninguna forma
ya que muchas elaboraciones, modelos, y fabricaciones distintas
existen en el ámbito industrial. Por ejemplo, los equipos de mezcla
pueden incluir Mezcladores PK V, mezcladores de tambor cónico,
granuladores de lecho fluido disponibles de Glatt Air Techniques y
Niro Pharma System, mezcladores planetarios, y mezcladores de cinta.
El equipo de extrusión de fusión por calor puede incluir extrusores
de tornillo gemelos corotatorios y contrarrotatorios ZSE 18 HP; ZSE
27 HP; ZSE 40 HP; Micro 18; y Micro 27 disponibles de American
Leistritz Extruder Corporation); extrusores de tornillo gemelos
corotatorios y contrarrotatorios DSE 25 & DSE 35 y de tornillo
individual 19/20 DN de Brabender Measurement & Control
Systems); y Modelos Extrusores Caleva 20, 40, y 100 disponibles de
Caleva Process Solutions Ltd. El equipo de clasificación puede
incluir clasificadores Comil disponibles de Quadro; clasificadores
Hammermill disponibles de Fitzpatrick; clasificadores Oscillator de
un número de vendedores. Las máquinas para carga de cápsulas duras
para cargar una masa fundida tales como las máquinas de Carga y
Sellado de Cápsula QUALICAPS
F-40-LIQFILsuper40, QUALICAPS
F-80-LIQFILsuper80, QUALICAPS
F-120-LIQFILsuper120, QUALICAPS
F-150-LIQFILsuper150, y Capsugel
CFS 1000. Las máquinas para sellado de cápsula dura tales como las
máquinas QUALICAPS S-40 HICAPSEAL y QUALICAPS
S-100 HICAPSEAL. Las máquinas para carga de cápsulas
duras para cargar polvos sólidos incluyen la MG de MG2, la GKF de
Bosch, y la Zanasi de IMA. El equipo para prensado de comprimido
disponible de Manesty, Fette, and Courtoy. El equipo para
recubrimiento de comprimido disponible de Niro Pharma Systems tales
como SIROCCO®; MULTI-PROCESSOR®;
MP-MICRO®; STREA-1®; y
MP-1 MULTI-PROCESSOR® y Glatt tal
como su granulador/secado/recubridor de lecho fluido.
Modificaciones Adicionales de las Formulaciones
de Dosificación de Comprimido. También se pueden recubrir las
formas de dosificación de comprimido para mejorar la apariencia,
elegancia, y/o sabor. En algunos casos, se recubre el comprimido
con un azúcar, polímero de celulosa, y/o polímero de
polimetacrilato. Algunos ejemplos de materiales de recubrimiento
disponibles comercialmente están bajo los nombres comerciales
OPADRY®, SURELEASE®, AQUACOAT®, y EUDRAGIT®. El material de
recubrimiento puede contener adicionalmente un agente de coloración
farmacéuticamente aceptable y/o un opacificante farmacéuticamente
aceptable, que incluyen pero no se limita a opacificantes tales
como dióxido de titanio o talco. Alternativamente, se puede recubrir
la formulación de comprimido con gelatina o encapsular dentro de
una cubierta de gelatina. El material de cubierta de gelatina puede
contener adicionalmente un agente de coloración farmacéuticamente
aceptable y/o un opacificante farmacéuticamente aceptable.
Claims (15)
1. Una formulación, que comprende:
un compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de
dos o más de los mismos; y un ingrediente seleccionado de un
disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o
una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos;
en donde el compuesto de la Fórmula I es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. La formulación de la reivindicación 1, en
donde el ingrediente es una mezcla de un disolvente hidrófilo y un
disolvente lipófilo.
3. La formulación de la reivindicación 1, en
donde el ingrediente es una mezcla de un disolvente hidrófilo, un
disolvente lipófilo, y un emulsificante.
4. La formulación de la reivindicación 1, 2, o
3, en donde la formulación es una formulación líquida.
5. La formulación de la reivindicación 4, en
donde el disolvente hidrófilo es dietilenglicol monoetil éter,
etanol, glicerina, glicofurol, metoxipolietilenglicol,
N-metil-2-pirrolidona,
polietilenglicol, carbonato de propileno, propilenglicol, o una
mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.
6. La formulación de la reivindicación 4, en
donde el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los
mismos, está en una cantidad de 0.1% en peso a 40% en peso con base
en el peso total de la formulación.
7. La formulación de la reivindicación 4, en
donde la formulación está contenida dentro de una cápsula.
8. La formulación de la reivindicación 4, en
donde el disolvente hidrófilo comprende etanol, un polietilenglicol,
o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.
9. La formulación de la reivindicación 1, 2, o
3, en donde la formulación es una formulación sólida.
10. La formulación de la reivindicación 9, en
donde el disolvente hidrófilo es metoxipolietilenglicol,
polietilenglicol, óxido de polietileno, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos.
11. La formulación de la reivindicación 9, que
comprende adicionalmente un portador polimérico, un portador
fosfolípido, un portador adsorbente, o una mezcla de cualquiera de
dos o más de los mismos.
12. La formulación de la reivindicación 10, en
donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 1000
g/mol o más, y el metoxipolietilenglicol tiene un peso molecular
promedio de 1000 g/mol o más.
13. La formulación de la reivindicación 9, en
donde la formulación está contenida dentro de una cápsula o
comprimido.
14. La formulación de la reivindicación 9, en
donde la formulación comprende una sal farmacéuticamente aceptable
del compuesto de la Fórmula I.
15. Un método para producir una formulación que
comprende:
combinar un compuesto de la Fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera
de dos o más de los mismos, con un ingrediente seleccionado de un
disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o
una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, para formar una
formulación;
en donde el compuesto de la Fórmula I es:
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