PT2046292E - Formulações de éteres benzimidazolil-piridílicos - Google Patents

Description

ΡΕ2046292 1

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE ÉTERES BENZIMIDAZOLIL-PIRIDÍLICOS"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se genericamente com formulações de compostos éteres benzimidazolil-piridilicos. Mais especificamente, esta descrição relaciona-se com formulações de dosagem compreendendo {l-metil-5-[2-(5-trifluorometil-lH-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina, um seu tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu tautómero, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, e com métodos para a preparação e utilização dessas formulações.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 envolvimento de quinases no desenvolvimento do cancro é bem conhecido. Por exemplo, quinases que se sabe estarem associadas à tumorigénese incluem as quinases de serina/treonina Raf e as tirosina quinases receptoras (RTKs) . Ambos os tipo de quinases são parte de uma via de transdução de sinais que por fim fosforilam os factores de transcrição. No seio da via, as quinases Raf são parte do módulo de sinalização Ras/proteina quinase activada por PE2046292 mitogénio (MAPK) que influencia e regula muitas funções celulares tais como proliferação, diferenciação, sobrevivência, transformação oncogénica e apoptose.

Foram descritos vários inibidores de quinase Raf como apresentando eficácia na inibição da proliferação de células tumorais em ensaios in vitro e/ou in vivo (ver, e.g., patentes U.S. N°s 6391636, 6358932, 6037136, 5717100, 6458813, 6204467 e 6268391). Outras patentes e pedidos de patentes sugerem a utilização de inibidores de quinase Raf para tratamento de leucemia (ver, e.g., patentes U.S. N°s 6268391 e 6204467, e pedidos de patente U.S. publicados N°s 20020137774; 20020082192; 20010016194; e 20010006975), ou para tratamento de cancro da mama (ver, e.g., patentes U.S. N°s 6358932; 5717100; 6458813; 6268391; e 6204467, e pedido de patente U.S. publicado N° 20010014679). Em ensaios clinicos iniciais, os inibidores de quinase Raf-1 que também inibem B-Raf mostraram ser prometedores como agentes terapêuticos na terapêutica do cancro (Crump, Current Pharmaceutical Design 5:2243-2248 (2002); Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002)).

As tirosina quinases receptoras (RTKs), tais como os receptores do factor de crescimento do endotélio vascular (VEGFR), são polipéptidos transmembranares que regulam o crescimento celular do desenvolvimento e diferenciação, remodelação e regeneração de tecidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 729:895-898 (1995); van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10:251-337 3 ΡΕ2046292 (1994). 0 VEGF e os membros da subfamília VEGF são capazes de induzir permeabilidade vascular e migração e proliferação das células endoteliais, bem como de induzir angio-génese e vasculogénese. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25 (1997); Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264:20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clln. Invest. 84:1470-1478 (1989); Leung, D. et al., Science 246:1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO 75:3801-3806 (1989). A angiogénese é o processo em que novos vasos sanguíneos são formados num tecido, e é crítico para o crescimento das células cancerígenas. No cancro, uma vez que um grupo de células cancerígenas atinge um certo tamanho, aproximadamente 1 a 2 mm de diâmetro, as células cancerígenas têm de desenvolver um fornecimento de sangue para que o tumor cresça uma vez que a difusão não é suficiente para fornecer às células cancerígenas suficiente oxigénio e nutrientes. Assim, espera-se que a inibição da angiogénese pela inibição de quinases envolvidas na angiogénese faça parar o crescimento de células cancerígenas.

Uma classe de compostos que inibe a angiogénese, inibe o crescimento de tumores, trata o cancro, modula a paragem do ciclo celular e/ou inibe quinases tais como Ras, Raf, B-Raf mutante, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFRp, CSF-1R é a classe de compostos conhecida como éteres benzimidazolil-piridílicos. Os métodos para a síntese e utilização de vários compostos éteres benzimidazolil- 4 ΡΕ2046292 piridílicos foram descritos nos documentos WO 2003/082272 e WO 2005/032458 e nos pedidos provisórios U.S. Números 60/712539 apresentado em 30 de Agosto de 2005; 60/731591 apresentado em 27 de Outubro de 2005; 60/774684 apresentado em 17 de Fevereiro de 2006; e 60/713108 apresentado em 30 de Agosto de 2005, cujas descrições completas são aqui dadas para todos os efeitos como incorporadas por citação. Apesar da excelente actividade biológica apresentada pelos éteres benzimidazolil-piridílicos, há desafios à formulação desta classe de compostos devido à baixa solubilidade em água dos compostos ao pH fisiológico.

SUMÁRIO

Num aspecto, são proporcionadas formulações e medicamentos de éteres benzimidazolil-piridílicos e métodos para a sua preparação e utilização dessas formulações e medicamentos. As formulações incluem formulações sólidas e líquidas de {l-metil-5-[2-(5-trifluorometil-lH-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-lH-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)amina em forma de cápsula e de comprimido, entre outras. As formulações podem ser administradas oralmente ou outros métodos conhecidos na técnica. As formulações das formas de realização apresentam solubilidade aquosa melhorada e exposição/farmacocinética in vivo melhorada dos compostos éteres benzimidazolil-piridílicos em comparação com os compostos não formulados.

Num aspecto, a presente invenção proporciona uma PE2046292 formulação compreendendo a composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, e um ingrediente seleccionado de um solvente hidrófilo, um solvente lipófilo, um emul-sionante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles:

Por exemplo, o ingrediente pode ser uma mistura de solvente hidrófilo e solvente lipófilo, ou uma mistura de solvente hidrófilo, solvente lipófilo e emulsionante.

Em algumas formas de realização, a formulação compreende um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, um solvente hidrófilo, um solvente lipófilo, e um emulsionante.

Em algumas formas de realização, a formulação é uma formulação liquida. Noutras formas de realização, a formulação é uma formulação sólida.

Noutro aspecto, as formulações aqui descritas podem estar contidas dentro de uma cápsula ou comprimido. 6 ΡΕ2046292

Noutras formas de realização, a massa total do composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, contida dentro da cápsula ou comprimido, varia de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg, inclusivé. Em algumas formas de realização, a cápsula ou comprimido está revestido com polimero ou gelatina, ou está encapsulado dentro de um invólucro de gelatina. A cápsula pode ser uma cápsula com invólucro duro e pode ainda ter uma secção de cabeça selada com uma banda e uma secção de corpo.

Noutro aspecto, são proporcionados métodos para a produção de uma formulação, compreendendo a combinação e/ou mistura de um composto de Fórmula I, de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, com um ingrediente seleccionado de um solvente hidrófilo, um solvente lipófilo, um emulsionante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, para formar uma formulação. Os métodos podem ainda incluir a combinação do composto, sal ou mistura e o ingrediente com um anti-oxidante, um conservante, um edulcorante, um agente aromatizante, um agente corante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, para formar uma formulação. Em algumas formas de realização, o composto, sal, ou mistura e o ingrediente são combinados utilizando um auxiliar de formulação seleccionado de, e.g., metanol, etanol, ou uma sua mistura.

Também são proporcionados em algumas formas de 7 ΡΕ2046292 realização, um recipiente de embalagem farmacêutica, compreendendo: um recipiente de armazenagem compreendendo uma ou mais cápsulas ou comprimidos, compreendendo as uma ou mais cápsulas ou comprimidos a formulação aqui descrita.

As formulações da invenção são úteis como formulações farmacêuticas ou medicamentos no tratamento de cancro e/ou inibição da angiogénese num indivíduo dela necessitado. Assim, noutro aspecto, são proporcionados métodos para tratamento de cancro e/ou inibição da angiogénese num indivíduo, compreendendo a administração das formulações ao indivíduo. Em algumas formas de realização relacionadas com métodos de tratamento do cancro, a formulação é administrada numa quantidade suficiente para proporcionar uma Cmax desde cerca de 0,1 a cerca de 10 pg/mL do composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, no plasma do indivíduo. Noutras formas de realização do método de tratamento do cancro, a formulação é administrada numa quantidade suficiente para proporcionar uma AUC de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg.min/mL do composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, no plasma do indivíduo. Nesses métodos de tratamento, a formulação é administrada uma, duas, três, quatro ou mais vezes por dia ou por semana. Noutras formas de realização do método de tratamento do cancro, o cancro a ser tratado é cancro da bexiga, mama, cérebro, carcinoma, leucemia linfóide crónica, leucemia mielogénea crónica, 8 ΡΕ2046292 colorrectal, gástrico, do estroma gastrointestinal, glioma, linfoma, melanoma, mieloma múltiplo, doença mielo-proliferativa, neuroendócrino, do pulmão de células não pequenas, do pulmão de células pequenas, pancreático, da próstata, das células renais, leucemia mielogénea aguda de células pequenas, sarcoma, e/ou cancros da tiróide.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA São proporcionadas formulações de compostos éteres benzimidazolil-piridilicos. Essas formulações podem ser utilizadas para inibir quinase RAF, uma importante enzima quinase da via MAPK. As formulações são úteis, por exemplo, no tratamento de doentes com cancro e/ou necessidade de um inibidor de quinase RAF.

As seguintes abreviaturas e definições são utilizadas ao longo deste pedido: "Transportador adsorvente" refere-se aos materiais, geralmente sólidos, utilizados para adsorver e/ou absorver uma formulação liquida. "API" é uma abreviatura do ingrediente farmacêutico activo. Tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, API refere-se ao composto: {l-metil-5-[2-(5-trifluorometil-lH-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina. 9 PE2046292 "ATJC" é uma abreviatura da área sob a curva num gráfico da concentração de um composto no plasma sanguíneo ao longo do tempo. "BCS" é uma abreviatura do Sistema de Classificação Biofarmacêutico que é um quadro científico para a classificação de substâncias farmacológicas com base na sua solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal. Ver, por exemplo, Guidance for Industry: Waiver of In vivo

Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug

Evaluation and Research (CDER), August 2000; e Amidon, G. L., H. Lennernas, V. P. Shah, e J. R. Crison,

Pharmaceutical Research, 72:413-420 (1995). "Celulose" inclui as diversas formas de celulose conhecidas para utilização em formulações farmacêuticas, incluindo mas não limitadas a etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetil-celulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (e.g., n°s 2208, 2906, 2910), ftalato de hidroxipropilmetilcelu lose, celulose microcristalina e as suas misturas. Formas adequadas de celulose microcristalina para utilização em formulações da invenção incluem, mas não estão limitadas a materiais comercializados como AVICEL-PH- 101, AVICEL-PH-

103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponíveis de FMC 10 PE2046292

Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.), e as suas misturas. "Cmax" é uma abreviatura que se refere à concentração máxima observada de um composto no plasma, tecidos, ou sangue de um indivíduo ao qual o composto foi administrado. A Cmax normalmente ocorre dentro de vários minutos a várias horas após a administração de um composto a um indivíduo, e está dependente das propriedades físico-químicas e biológicas intrínsecas do composto. A croscarmelose de sódio é carboximetilcelulose de sódio reticulada. "Crospovidona" é um homopolímero de l-vinil-2-pirrolidona, reticulado, insolúvel em água, tipicamente tendo peso molecular médio determinado empiricamente de mais de 1000000. "Ciclodextrina" refere-se a uma família de oli-gossacáridos cíclicos contendo pelo menos seis unidades de D- ( + )-glucopiranose. "Emulsionante", tal como utilizado aqui, refere-se a um material que promove a formação de uma emulsão. "Emulsão", tal como utilizado aqui, refere-se a uma dispersão de um líquido imiscível noutro líquido. "Microemulsão" refere-se a uma mistura líquida isotrópica 11 PE2046292 límpida de um líquido lipófilo, um líquido hidrófilo, e um ou mais tensoactivos. "EtOAc" é uma abreviatura de acetato de etilo. "EtOH" é uma abreviatura de etanol. "Ácidos gordos", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer dos membros de um grupo grande de ácidos monobásicos, especialmente os encontrados em gorduras e óleos animais e vegetais. Em algumas formas de realização do ácido gordo é um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada tendo 6 a 22 carbonos, em que o ácido carboxílico está numa extremidade da cadeia carbonada. "Glicéridos", tal como aqui utilizado, refere-se aos ésteres formados entre um ou mais ácidos e glicerol. Em algumas formas de realização, os ácidos são ácidos gordos. Glicéridos de cadeia média são ésteres de glicerol de ácidos gordos de cadeia média contendo de 6 a 12 átomos de carbono ou, em algumas formas de realização, de 6 a 10 átomos de carbono. Os ácidos gordos de cadeia média incluem: ácido capróico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (CIO) e ácido láurico (C12) . Os glicéridos de cadeia longa são ésteres de glicerol de ácidos gordos de cadeia longa contendo de 12 a 22 átomos de carbono, ou em algumas formas de realização, de 12 a 18 átomos de carbono. PE2046292 "HDPE" é uma abreviatura de polietileno de baixa densidade. "HGC" é uma abreviatura de cápsula de gelatina dura. "HPLC" é uma abreviatura de cromatografia liguida de alto desempenho. "HPMC" é uma abreviatura de hidroxipropilmetil- celulose. "Hidrófilo", tal como aqui utilizado, refere-se a material que se dissolve prontamente em água ou dissolve água. "Solventes hidrófilos" são solventes que dissolvem ou dispersam um soluto e que eles próprios também se dissolvem em água ou dissolvem água. "LAH" é uma abreviatura de hidreto de alumínio e lítio. "Lípido", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer de um grupo de compostos orgânicos, incluindo mas não limitados a gorduras, óleos, ceras, esteróis e triglicéridos, que são insolúveis em água mas solúveis em solventes orgânicos não polares, e são oleosos ao toque. "Lipófilo", tal como aqui utilizado, refere-se a um material que se dissolve prontamente em lípidos ou 13 ΡΕ2046292 dissolve lípidos. "Solventes lipófilos" são solventes que dissolvem ou dispersam um soluto e que ele próprio se dissolve em lipidos ou dissolve lipidos. "LCMS" é uma abreviatura de cromatografia liquida acoplada a espectroscopia de massa. "MeOH" é uma abreviatura de metanol. "MPEG" é uma abreviatura de metoxipolietilenoglicol, um poliéter que tem a fórmula geral [CH2CH20]nH, e que tem uma gama ampla de peso molecular médio. Tal como aqui utilizado e excepto como indicado de resto, MPEG pode ter um peso molecular médio de cerca de 100 a cerca de 20000 g/mol, ou superior. "MTBE" é uma abreviatura de éter t-butil metilico. "NMR" é uma abreviatura de ressonância magnética nuclear. "PEG" é uma abreviatura de polietilenoglicol, um polimero poliéter de poli(óxido de etileno) e que tem a fórmula geral HO [CH2CH2O]nH, e tendo uma gama ampla de peso molecular médio. Em algumas formas de realização, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 100 g/mol a cerca de 1000 g/mol. Em algumas formas de realização, o PEG tem um peso molecular médio superior a cerca de 1000 g/mol. 14 PE2046292

Noutras formas de realização, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 1000 g/mol a cerca de 20000 g/mol. "Fosfolipido", tal como aqui utilizado, refere-se a lipidos contendo fósforo que são constituídos sobretudo por ácidos gordos, um grupo fosfato e uma molécula orgânica simples, e.g. glicerol. Os fosfolípidos também podem ser referidos como fosfatidos. "PEO" é uma abreviatura de polioxietileno. Tal como aqui utilizado, e excepto quando indicado de outro modo, o polioxietileno é um polímero poliéter de etilenoglicol tendo um peso molecular médio superior a 20000 g/mol. Em algumas formas de realização, o peso molecular médio do PEO é de mais do que 20000 até 300000 g/mol. O PEO pode ser utilizado na forma de copolímeros com outros polímeros.

Povidona, tal como aqui utilizado, é um polímero de l-vinil-2-pirrolidona, e que tem uma ampla gama de peso molecular médio. Em algumas formas de realização, a povidona tem um peso molecular médio de cerca de 2500 g/mol a cerca de 300000 g/mol, ou superior. "RH" é uma abreviatura de humidade relativa. "ta" é uma abreviatura de temperatura ambiente. "SEDDS" é uma abreviatura de sistemas de adminis- 15 PE2046292 tração de fármacos auto-emulsionantes ("self-emulsifying drug delivery Systems"). "SMEDDS" é uma abreviatura de sistemas de administração de fármacos auto-microemulsionantes ("self-microemulsifymg drug delivery Systems"). "Sorbitano", tal como aqui utilizado, refere-se a sorbitol desidratado. "Amido" refere-se a um hidrato de carbono complexo que consiste em amilase e amilopectina. "Amido pré-gelatinizado" é amido que foi processado quimicamente e/ou mecanicamente para ruptura de todos ou de parte dos grânulos na presença de água e subsequentemente seco. Alguns tipos de amido pré-gelatinizado podem ser modificados para os tornar compressíveis e com carácter de fluidez. "Ácido gordo de açúcar", tal como aqui utilizado, refere-se a um ácido gordo com uma unidade de açúcar ligada. "TBAC1" é uma abreviatura de cloreto de terc-butilamónio. "TFAA" é uma abreviatura de ácido trifluoro- acético. "THF" é uma abreviatura de tetra-hidrofurano. 16 ΡΕ2046292 "TLC" é uma abreviatura de cromatografia em camada fina.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico, ou aminoácido básico ou ácido. Os sais de bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais alcalinos tais como sódio ou potássio; metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio ou alumínio; e amoníaco. Os sais de bases orgânicas incluem, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina. Os sais de ácidos inorgânicos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico. Os sais de ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido p-toluenossulfónico. Os sais de aminoácidos básicos incluem, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Os aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico. 0 termo "indivíduo," tal como aqui utilizado, refere-se a todo o animal que pode experimentar os efeitos vantajosos das formulações e métodos aqui descritos. Assim, um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente 17 ΡΕ2046292 aceitável, ou misturas de quaisquer dois ou mais deles podem ser administrados a qualquer animal que pode experimentar os efeitos vantajosos do composto de acordo com os métodos de tratamento do cancro aqui proporcionados. De preferência, o animal é um mamífero, e em particular um ser humano, embora não se pretenda que seja tão limitado. Exemplos de outros animais apropriados incluem, mas não estão limitados a ratos, murganhos, macacos, cães, gatos, gado bovino, cavalos, porcos, ovelhas, e outros semelhantes. "Tratar", tal como aqui utilizado, refere-se a um alívio dos sintomas associados a uma patologia ou doença, ou à paragem ou abrandamento da progressão ou agravamento desses sintomas, ou à prevenção ou profilaxia da doença ou patologia. Por exemplo, no contexto do cancro, o tratamento com êxito pode incluir um alívio dos sintomas, ou a paragem ou abrandamento da progressão da doença, medida por uma redução na taxa de crescimento de um tumor, ou paragem ou abrandamento do crescimento do tumor, uma redução do tamanho do tumor, remissão parcial ou completa do cancro, ou taxa de sobrevivência aumentada ou vantagem clínica. "Solvato", tal como aqui utilizado, refere-se a uma associação de um solvente com um composto, na forma cristalina. A associação de solvente geralmente é tipicamente devida à utilização do solvente na síntese, cristalização e/ou recristalização do composto. 18 PE2046292 "Hidrato", tal como aqui utilizado, refere-se a uma associação de água com um composto, na forma cristalina. A associação de água é tipicamente devida à utilização da água na síntese, cristalização e/ou recristalização dos compostos, e também pode ser um resultado da natureza higroscópica do composto. "Cerca de", tal como aqui utilizado em conjunto com um valor numérico indicado, refere-se a um valor dentro de ±10% do valor numérico indicado.

Tal como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, "um" ou "uma" refere-se a "um ou mais".

Será prontamente entendido pelos especialistas na matéria que alguns materiais a seguir identificados como pertencentes a uma categoria tal como solvente hidrófilo, solvente lipófilo, emulsionante, veículo adsorvente, veículo polimérico, ingrediente adicional ou como material de revestimento pode enquadrar-se em uma ou mais dessas categorias, embora não esteja listado como parte das outras categorias. Por exemplo, a hidroxipropilcelulose é um veículo polimérico em alguns formas de realização, e/ou pode ser utilizado como um revestimento de uma cápsula ou comprimido noutras formas de realização. Como outro exemplo, o composto vendido com o nome comercial GELUCIRE 44/14 pode ser tanto um emulsionante como um solvente lipófilo. Outros desses materiais pertencentes a mais do que uma categoria, mas listados só numa categoria, serão facilmente identificados por um especialista na matéria. 19 ΡΕ2046292 São genericamente proporcionadas formulações de compostos éteres benzimidazolil-piridílicos. Mais especifi-camente, a invenção refere-se aqui a formulações compreendendo um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuti-camente aceitável ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, e a métodos para a preparação e utilização dessas formulações. Tal como utilizado ao longo desta descrição, a Fórmula I refere-se a {l-metil-5-[2-(5-trifluorometil-lH-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-lH-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina, um composto que tem a estrutura :

Será entendido pelos especialistas na matéria que um composto de Fórmula I também podem existir na forma de solvatos e/ou hidratos e que todos esses solvatos e hidratos estão abrangidas pelo composto e estrutura de Fórmula I.

Também deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo com a invenção podem apresentar o fenómeno 20 PE2046292 da tautomeria. Como uma estrutura química desenhada na descrição só pode representar uma forma tautomérica possível de cada vez, deve entender-se que o composto de Fórmula I abrange qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada. Por exemplo, um tautómero possível do composto de Fórmula I está ilustrado a seguir como Tautómero Ia:

Os especialistas na matéria irão reconhecer e compreender que o composto de Fórmula I, e os seus tautó-meros, também podem existir em formas de solvato e/ou hidrato e também estão abrangidos pelo composto e/ou estrutura de Fórmula I. Da mesma forma, os sais farmaceu-ticamente aceitáveis do composto de Fórmula I também abrangem os correspondentes solvatos e/ou hidratos dos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula I.

Em algumas formas de realização, são descritas formulações compreendendo um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, e um ingrediente seleccionado de um solvente hidrófilo, um solvente lipófilo e um emulsionante, 21 ΡΕ2046292 ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Em algumas formas de realização, o ingrediente compreende uma mistura de um solvente hidrófilo e um solvente lipófilo. Noutras formas de realização, o ingrediente compreende uma mistura de um solvente hidrófilo, um lipófilo solvente e um emulsionante.

Formulações líquidas

Num aspecto, as formulações aqui descritas são formulações líquidas. Em algumas dessas formas de realização, os solventes hidrófilos da presente descrição são seleccionados de, mas não estão limitados a éter monoetí-lico de dietilenoglicol, etanol, glicerina, glicofurol, um MPEG, N-metil-2-pirrolidona, um PEG, carbonato de propi-leno, propilenoglicol, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Em algumas formas de realização, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 100 g/mol a cerca de 1000 g/mol. Em algumas formas de realização, o MPEG tem um peso molecular médio de cerca de 100 g/mol a cerca de 1000 g/mol.

Em algumas formas de realização, o solvente hidrófilo é o etanol, um PEG, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Em algumas dessas formas de realização, o etanol está presente numa concentração de até cerca de 15% com base no peso total da formulação. Noutras dessas formas de realização, o PEG está presente numa concentração de até cerca de 90% com base no peso total da formulação. 22 ΡΕ2046292

Os solventes lipófilos adequados para utilização nas formulações aqui descritas podem incluir, mas não estão limitados a um ácido gordo tal como, mas não limitado a ácido linoleico, linolénico, oleico, palmitoesteárico e ácido esteárico; um glicérido de cadeia média, tal como, mas não limitado a mono-, di- ou tri-ésteres glicerilicos de ácido caprilico e cáprico, também conhecidos como mono-, di- e triglicéridos de cadeia média vendidos com nomes comerciais tais como MIGLYOL® 812, LABRAFAC CC®, e CAPMUL® MCM; um glicérido de cadeia longa (de ácidos gordos em C12-Ci8) , tais como, mas não limitados a, óleo de milho; óleo de algodão, beenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, azeite, óleo de amendoim, essência de hortelã-pimenta, óleo de cártamo, óleo de sésamo e óleo de soja; um éster etilico de um ácido gordo tal como linoleato de etilo e oleato de etilo; DL-a-tocoferol, um éster de ácido gordo e propilenoglicol tal como, mas não limitado a, mono- ou di-laurato de propilenoglicol, um éster de ácido gordo e sorbitano, tal como, mas não limitado a monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, e trioleato de sorbitano; um éster de ácido gordo de poliglicerilo formado a partir de vários éteres de glicerilo e ácidos gordos. Em algumas formas de realização, o solvente lipófilo é ácido oleico. Em algumas formas de realização, os solventes lipófilos são sólidos ou semi-sólidos à temperatura ambiente, embora a formulação preparada com o solvente lipófilo 23 ΡΕ2046292 seja uma formulação líquida. Exemplos de poligliceróis utilizados na esterificação incluem diglicerol, tetraglice-rol, hexaglicerol, decaglicerol, decaglicerol, e outros semelhantes. Exemplos de ácidos gordos que reagem com poligliceróis incluem ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico, e outros semelhantes. Exemplos de ésteres de poliglicerilo de ácidos gordos incluem PLUROL OLEIQUE CC 497 (oleato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), PLUROL STEARIQUE (palmitoestearato de poliglicerilo; Gattefosse Co.) , DGMO-C (monooleato de diglicerilo; Nikkol Co.), TETRAGLYN 1-0 (monooleato de tetraglicerilo; Nikkol Co.) , HEXAGLYN 1-0 (monooleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), HEXAGLYN 5-0 (pentaoleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLYN 5-0 (pentaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLYN 10-0 (decaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), e outros semelhantes.

Os emulsionantes adequados para utilização em formulações de acordo com a invenção podem incluir, mas não estão limitados a um éster de ácido gordo de açúcar, um éster de ácido gordo e polioxietileno sorbitano, tal como, mas não limitado a polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, e polissorbato 80; um mono- e di-éster de ácido gordo e polioxietileno incluindo mas não limitado a estearato polioxil 40 e oleato polioxil 40; uma mistura de polioxietileno mono- e di-ésteres de ácidos gordos C8-C22 e mono-, di-, e tri-ésteres de glicerilo de ácidos gordos Cg-C22 vendidos com nomes comerciais tais como LABRASOL®, GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, LABRAFIL® M 1944 CS, e 24 ΡΕ2046292 LABRAFIL® M2125 CS; um composto de polioxietileno-óleo de rícino tal como, mas não limitado a polioxil 35-óleo de rícino, polioxil 40-óleo de rícino hidrogenado, e polioxil 60-óleo de rícino hidrogenado, vendidos com marcas comerciais tais como CREMOPHOR® ELP, CREMOPHOR® RH 40, e CREMOPHOR® RH 60, respectivamente; um éter alquílico de polioxietileno, incluindo mas não limitado a éter cetoestearílico de polioxil 20, e éter oleílico de polioxil 10; succinato de polietilenoglicol-DL-a-tocoferilo que pode ser vendido com a marca comercial VITAMINA E TPGS ®; um mono-, di- e tri-éster de glicerilo; mono-, di-, e tri-ésteres glicerilo de ácidos gordos C8-C22; um mono-, di- e tri-éster de sacarose; dioctilsulfossuccinato sódio; laurilsulfato de sódio; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes.

As formulações líquidas aqui descritas podem também incluir aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como um anti-oxidante, um agente corante, um agente aro-matizante, um conservante, um edulcorante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. Os anti-oxidantes adequados para utilização em formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butila-do, ácido etilenodiaminotetraacético, sais do ácido etile-nodiaminotetraacético, gaiato de propilo, metabissulfito de sódio, vitamina E, ésteres de vitamina E, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. Os conservantes adequados para utilização nas formulações da invenção incluem, mas 25 ΡΕ2046292 não se limitam a, butilparabeno, sorbato de cálcio, etilparabeno, metilparabeno, monotioglicerol, sorbato de potássio, propilparabeno, benzoato de sódio, sorbato de sódio, ácido sórbico, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Os edulcorantes adequados para utilização nas formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a aspártamo, sais glicirrizina, glicirrizinato de monoamónio, sacarina, sacarina de cálcio, sacarina de sódio, açúcar, sucralose, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Os agentes aromatizantes adequados para utilização em formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a ácido citrico, mentol, essência de hortelã-pimenta, citrato de sódio, vanilina, etil vanilina, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Os agentes corantes adequados para utilização em formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a FD&C azul #1, FD&C azul #2, FD&C verde #3, FD&C vermelho #3, FD&C vermelho #4, FD&C amarelo #5, FD&C amarelo #6, D&C azul #4, D&C verde #5, D&C verde #6, D&C cor de laranja #4, D&C cor de laranja #5, óxidos de ferro, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. A quantidade de ingrediente farmacêutico activo em formulações liquidas da invenção varia com a aplicação pretendida, e está bem dentro da capacidade dos especialistas na matéria determinar a quantidade adequada para qualquer aplicação particular com base nesta descrição. Em algumas formas de realização das formulações liquidas aqui descritas, o composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer PE2046292 dois ou mais deles, está presente numa quantidade de cerca de 0,1% a 40% em peso com base no peso total da formulação. Noutras dessas formas de realização, o composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, está presente numa quantidade de 0,2% em peso a 20% em peso com base no peso total da formulação. Em ainda outras formas de realização, o composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, está presente numa quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 10% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas formas de realização, o solvente hidrófilo está presente até 90% em peso com base no peso total da formulação. Noutras formas de realização, o emulsionante está presente de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso com base no peso total da formulação. Em ainda outras formas de realização, o solvente lipófilo está presente até 50% em peso com base no peso total da formulação.

As formulações liquidas podem estar contidas dentro de uma cápsula. Em algumas formas de realização, a cápsula é uma cápsula de invólucro duro, uma cápsula de gelatina dura, uma cápsula de gelatina mole, uma cápsula de pululano natural, ou uma cápsula de invólucro de hidroxi-propilmetilcelulose. Em algumas formas de realização, a massa total de composto de Fórmula I, de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma mistura de quaisquer 27 PE2046292 dois ou mais deles, na cápsula varia de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg. Em algumas formas de realização, a cápsula está revestida com polimero ou gelatina, ou está encapsulada dentro de um invólucro de gelatina. A cápsula pode ser uma cápsula de invólucro duro e pode ainda ter uma secção de cabeça selada com uma banda e uma secção de corpo.

As formulações aqui descritas são estáveis. A Tabela 5 na secção dos Exemplos apresenta pormenores exemplificativos da estabilidade para formulações liquidas. Assim, em algumas formas de realização, a quantidade de produtos de degradação do API nas formulações exemplificadas é normalmente inferior a 10% em peso com base no peso total da formulação após a armazenagem da formulação durante três meses a 50°C e 75% de humidade relativa. Noutras formas de realização, a quantidade de produtos de degradação é inferior a 8%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2% ou até menos de 1% em peso, com base no peso total da formulação após a armazenagem da formulação durante três meses em condições de 50 °C e 75% de humidade relativa.

Formulações sólidas

Noutro aspecto, as formulações aqui descritas são formulações sólidas. Em algumas dessas formas de realização, o solvente hidrófilo inclui, mas não está limitado a um PEG, um, MPEG, um PEO, ou uma mistura de quaisquer dois 28 ΡΕ2046292 ou mais deles. Em algumas formas de realização, o solvente hidrófilo é um sólido à temperatura ambiente. Essa temperatura ambiente, os solventes hidrófilos sólidos poderão, alternativamente, ser referidos como ceras hidrófilas. Em algumas formas de realização, o PEG tem um peso molecular médio de 1000 g/mol ou mais. Em algumas dessas formas de realização, o PEG tem um peso molecular médio de 1000 g/mol a 20,000 g/mol. Noutras dessas formas de realização, o PEG tem um peso molecular médio de 3000 g/mol a 20000 g/mol. Em algumas formas de realização, o MPEG tem um peso molecular médio de 1000 g/mol ou mais. Em algumas dessas formas de realização, o MPEG tem um peso molecular médio de 1000 g/mol a 20000 g/mol. Noutras dessas formas de realização, o MPEG tem um peso molecular médio de 3000 g/mol a 20000 g/mol. Em algumas formas de realização, o PEO tem um peso molecular médio de 20000 g/mol ou mais. Noutras formas de realização, o PEO tem um peso molecular médio de 20000 g/mol a 300000 g/mol.

Os solventes lipófilos adequados para utilização em formulações da invenção podem ser líquidos, semi-sólidos, ou sólidos à temperatura ambiente e podem incluir, mas não limitados a um ácido gordo, tal como mas não limitado aos ácidos linoleico, linolénico, oleico, palmitoesteárico e ácido esteárico; um glicérido de cadeia média tal como, mas não limitado a mono-, di- ou tri-ésteres de glicerilo de ácido caprílico e cáprico, também conhecidos como mono-, di- e triglicéridos de cadeia média e vendidos com nomes comerciais como MIGLYOL® 812, LABRAFAC 29 ΡΕ2046292 CC® e CAPMUL® MCM, um glicérido de cadeia longa (ácidos gordos em C12-C18), tais como mas não limitados a óleo de milho, óleo de algodão, beenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, azeite, óleo de amendoim, essência de hortelã-pimenta, óleo de cártamo, óleo de sésamo e óleo de soja; um éster etílico de um ácido gordo tal como linoleato de etilo e oleato de etilo; DL-a-tocoferol, um éster de propilenoglicol éster de ácido gordo tal como, mas não limitado a mono- ou dilaurato de propilenoglicol, um éster de sorbitano de um ácido gordo, tal como, mas não limitado a monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano e trioleato de sorbitano; um éster de poliglicerilo de ácido gordo formado a partir de vários éteres glicerílicos e ácidos gordos. Exemplos de poligliceróis utilizados na esterificação incluem diglicerol, tetraglicerol, hexa-glicerol, decaglicerol, decaglicerol e outros semelhantes. Exemplos de ácidos gordos que reagem com poligliceróis incluem ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico e outros semelhantes. Exemplos de ésteres poliglicerílicos de ácidos gordos incluem PLUROL OLEIQUE CC 497 (oleato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), PLUROL STEARIQUE (palmitoestearato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), DGMO-C (monooleato de diglicerilo; Nikkol Co.), TETRAGLYN 1-0 (monooleato de tetraglicerilo; Nikkol Co.), HEXAGLYN 1-0 (monooleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), HEXAGLYN 5-0 (pentaoleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLYN 5-0 (pentaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLYN 10-0 30 ΡΕ2046292 (decaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.) e outros semelhantes. Em algumas formas de realização, o solvente lipófilo é ácido oleico.

Os emulsionantes adequados para utilização em formulações da invenção podem incluir, mas não estão limitados a um éster de ácido gordo de açúcar; um éster de polioxietileno sorbitano de ácidos gordos, tal como, mas não limitado a polissorbato 20, polissorbato 40, polissor-bato 60 e polissorbato 80; um mono- e di-éster de polioxietileno e ácido gordo incluindo mas não limitado a estearato polioxil 40 e oleato polioxil 40; uma mistura de polioxietileno mono- e di-ésteres de ácidos gordos em Cs-C22 e mono-, di- e tri-ésteres glicerilicos de ácidos gordos em C8-C22 vendidos com nomes comerciais tais como LABRASOL®, GELUCBRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, LABRAFIL® M 1944 CS, e LABRAFIL® M2125 CS; um composto de poli-oxietileno-óleo de ricino tal como, mas não limitado a polioxil 35-óleo de ricino, polioxil 40-óleo de ricino hidrogenado, e polioxil 60-óleo de ricino hidrogenado, comercializados com nomes comerciais tais como CREMOPHOR® ELP, CREMOPHOR® RH 4 0 e CREMOPHOR® RH 60, respectivamente; um éter alquilico de polioxietileno incluindo mas não limitado a éter cetoestearilico de polioxil 20, e éter oleilico de polioxil 10; succinato de polietilenoglicol-DL-α-tocoferilo comercializado com a marca comercial VITAMIN E TPGS®; um mono-, di- e tri-éster de glicerilo; um mono-, di- e tri-éster de sacarose; dioctilsulfosuccinato de sódio; laurilsulfato de sódio; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. 31 ΡΕ2046292

Em algumas formas de realização, o solvente hidrófilo está presente até cerca de 90% em peso com base no peso total da formulação. Noutras formas de realização, o emulsionante está presente de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso com base no peso total da formulação. Em ainda outras formas de realização, o solvente lipófilo está presente até cerca de 50% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas formas de realização, o PEG está presente até cerca de 90% em peso com base no peso total da formulação.

Noutras formas de realização, as formulações sólidas compreendem ainda um veiculo polimérico. Os veículos poliméricos da invenção são polimeros adequados para utilização como um meio para administrar uma substância farmacológica. Assim, por exemplo, um veiculo polimérico pode ser um veiculo adsorvente, desintegrante, aglutinante ou diluente que vai facilitar a administração de uma substância farmacológica a um individuo. Os veículos poliméricos adequados para utilização nas formulações da invenção incluem, mas não estão limitadas a acetato ftalato de celulose, croscarmelose de sódio, crospovidona, ciclo-dextrinas, β-ciclodextrinas, hidroxipropil-β-ciclodex-trinas, γ-ciclodextrinas, β-ciclodextrinas polianiónicas, éter sulfobutílico de 7- β-ciclodextrina, hidroxietilcelu-lose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, celulose microcristalina, copolímeros do ácido metacrílico, 32 PE2046292 polímeros de polimetacrilato, poli(ácido metacrílico-metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico-acrilato de etilo), copolímero de metacrilato de amónio, poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo), poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo), álcool polivinílico com um peso molecular médio de cerca de 20000 a cerca de 200000 g/mol, polivinilpirro-lidina/acetato de vinilo, povidona com um peso molecular médio de cerca de 2500 a cerca de 300000 g/mol, amido glicolato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes.

Noutras formas de realização, as formulações sólidas compreendem ainda um veículo de fosfolípido tal como, mas não limitado a difosfatidilglicerol, um glico-lípido, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidil-etanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidil-inositol, fos-fatidilserina, esfingomielina, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes.

Em algumas formas de realização, as formulações sólidas compreendem ainda um veículo adsorvente. Os veículos adsorventes adequados para utilização em formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a silicato de alumínio e magnésio, silicato de alumínio, bentonite, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico, lactose, manitol, celulose microcristalina, dióxido de silício, amido glicolato de sódio, sorbitol, amido, sacarose, talco, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. 33 ΡΕ2046292

Além dos ingredientes e materiais listados acima, as formulações sólidas da invenção aqui apresentadas podem incluir ingredientes adicionais. Esses ingredientes adicionais podem ser seleccionados de, mas não estão limitados a povidona reticulada; carboximetilcelulose de sódio reticulada; polímero de β-ciclodextrina reticulada; dextrano reticulado; croscarmelose; carbómero reticulado; acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose; polivinil pirrolidona; resinas acrílicas seleccionadas de homopolí-meros de ácido acrílico, homopolímeros de derivados do ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico e derivados do ácido acrílico; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Tal como aqui utilizados, os derivados do ácido acrílico são aqueles compostos que contêm uma ligação acrilato que pode ser polimerizada e podem incluir, mas não estão limitados a ácido metacrílico, metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo, acrilato de etilo, e outros semelhantes, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles.

As formulações sólidas aqui descritas também podem incluir aditivos farmaceuticamente aceitáveis como um anti-oxidante, um agente corante, um agente aromatizante, conservante, edulcorante, ou Uma Mistura de quaisquer dois ou mais deles. Os anti-oxidantes adequados para utilização nas formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidro- 34 ΡΕ2046292 xianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido etileno-diaminotetraacético, sais do ácido etilenodiaminotetra-acético, gaiato de propilo, metabissulfito de sódio, vitamina E, ésteres da Vitamina E, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Os conservantes adequados para utilização nas formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a butilparabeno, sorbato de cálcio, etilparabeno, metilparabeno, monotioglicerol, sorbato de potássio, propilparabeno, benzoato de sódio, sorbato de sódio, ácido sórbico, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Os edulcorantes adequados para utilização nas formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a aspártamo, sais de glicirrizina, glicirrizinato de mono-amónio, sacarina, sacarina de cálcio, sacarina de sódio, açúcar, sucralose, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Os agentes aromatizantes adequados para utilização nas formulações da presente invenção incluem, mas não estão limitados a ácido cítrico, mentol, essência de hortelã-pimenta, citrato de sódio, vanilina, etil vanilina, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Os agentes corantes adequados para utilização nas formulações da presente invenção incluem, mas não estão limitados a FD&C azul #1, FD&C azul #2, FD&C verde #3, FD&C vermelho #3, FD&C vermelho #4, FD&C amarelo #5, FD&C amarelo #6, D&C azul #4, D&C verde #5, D&C verde #6, D&C cor de laranja #4, D&C cor de laranja #5, óxido de ferro, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. A quantidade de ingrediente farmacêutico activo 35 PE2046292 em formulações sólidas aqui descritas varia com a aplicação pretendida, e está bem dentro da capacidade dos especialistas na matéria determinar a quantidade adequada para qualquer aplicação particular com base nesta descrição. Em algumas formas de realização das formulações sólidas aqui descritas, o composto de Fórmula I, um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, está presente numa quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 40% em peso com base no peso total da formulação. Noutras formas de realização, o composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, está presente numa quantidade de cerca de 0,2% em peso a cerca de 20% em peso com base no peso total da formulação. Em ainda outras formas de realização, o composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, está presente numa quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 10% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas formas de realização, as formulações da presente descrição são soluções sólidas, ou dispersões. Em algumas dessas formas de realização, as formulações estão contidas dentro de uma cápsula ou de um comprimido. Em algumas formas de realização, a cápsula é uma cápsula de invólucro duro, uma cápsula de gelatina dura, uma cápsula de gelatina mole, uma cápsula de pululano natural, ou uma cápsula com invólucro de hidroxipropilmetilcelulose. Em algumas formas de realização, a massa total do composto de 36 ΡΕ2046292 Fórmula I, de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, na cápsula ou no comprimido varia de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg. Em algumas formas de realização, a cápsula ou comprimido está revestida com polímero ou gelatina, ou está encapsulada dentro de um invólucro de gelatina. A cápsula pode ser uma cápsula de invólucro duro e pode ainda ter uma secção de cabeça selada com uma banda e uma secção de corpo. As cápsulas ou comprimidos podem estar encapsulados dentro de um invólucro de gelatina e o invólucro de gelatina pode ainda incluir um agente corante farmaceuticamente aceitável, um edulcorante, um opacificante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Opcionalmente, as cápsulas ou comprimidos podem estar revestidos com um edulcorante, um polímero de celulose, um polímero de polimetacrilato, acetato ftalato de polivinilo, uma gelatina ou uma mistura de quaisquer dois ou mais. Em formas de realização em que polímeros de celulose são utilizados para revestir uma cápsula ou comprimido, o polímero de celulose pode ser seleccionado de metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidro-xietilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipro-pilmetilcelulose, etilcelulose, acetato ftalato de celulose, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Em formas de realização em que um polímero de polimetacrilato é utilizado para revestir uma cápsula ou comprimido, o polímero de polimetacrilato pode ser seleccionado de copolímeros do ácido metacrílico, poli(ácido metacrílico-metacrilato de metilo) , poli(ácido metacrílico-acrilato de etilo), copolímero de metacrilato de amónio, poli(acrilato 37 PE2046292 de etilo-metacrilato de metilo-cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo), poli (acrilato de etilo-metacrilato de metilo), ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Métodos

Num outro aspecto, são proporcionados os métodos para a produção das formulações aqui descritas. Assim, em algumas formas de realização, os métodos compreendem combinar um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles com ingrediente seleccionado de um solvente hidrófilo, um solvente lipófilo, um emulsionante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles para formar uma formulação. Noutras formas de realização, o composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, é ainda combinado com um anti-oxidante, um agente corante, um agente aromatizante, um conservante, um edulcorante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Os solventes hidrófilos, solventes lipófilos, emulsionantes, anti-oxidantes, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, e agentes corantes são tal como descrito acima. Em algumas formas de realização, o solvente hidrófilo pode estar presente até cerca de 90% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas formas de realização, o solvente lipófilo está presente até cerca de 50% em peso com base no peso total da formulação. Noutras formas de realização, o emulsionante está presente de cerca de 10% em peso a cerca 38 ΡΕ2046292 de 50% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas formas de realização, o anti-oxidante está presente até cerca de 1% em peso com base no peso total da formulação. Noutras formas de realização, o edulcorante está presente até cerca de 2% em peso com base no peso total da formulação. Noutras formas de realização, o agente aromatizantes está presente até cerca de 2% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas formas de realização, o método de produção de uma formulação produz uma formulação liquida. Essas formulações liquidas estão descritas acima. Em algumas dessas formas de realização dos métodos, o solvente hidrófilo compreende um PEG, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais até cerca de 90% em peso com base no peso total da formulação. Noutras dessas formas de realização dos métodos, o solvente hidrófilo compreende etanol até cerca de 15% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas formas de realização, os métodos incluem ainda a formação de pelo menos uma cápsula com a formulação. Nessas cápsulas, a massa total do composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de dois ou mais desses varia na gama de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg. Em alguns desses métodos em que é formada uma cápsula, a cápsula pode ser, mas não está limitada às cápsulas tal como descrito acima. Em algumas formas de realização, a cápsula pode ser selada por banda de selagem de cápsulas. A selagem das cápsulas pode ser realizada por PE2046292 muitos métodos conhecidos pelos especialistas na matéria. Em algumas formas de realização, os métodos de selagem incluem a pulverização de uma névoa de uma solução de álcool água para dentro de um lábio da secção de cabeça para fazer com que a cápsula de invólucro duro forme um gel adesivo, colocando a secção da cabeça em posição sobre a secção do corpo para formar a cápsula, expondo a cápsula a uma temperatura elevada de cerca de 35°C a cerca de 55°C, e deixando que o gel adesivo endureça. Noutras formas de realização, as cápsulas são seladas com uma banda.

Em algumas formas de realização, os métodos descritos acima produzem uma formulação sólida. Essas formulações sólidas estão descritos acima. Em algumas formas de realização do método, o composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, são combinados num auxiliar de formulação. Nessas formas de realização, o auxiliar é de formulação é seleccionado de metanol, etanol, ou de uma sua mistura. Em algumas formas de realização, o auxiliar de Formulação é removido por secagem por atomização, e/ou por revestimento por pulverização da formulação num veiculo farmaceuticamente aceitável para formar uma dispersão sólida, e/ou moagem da dispersão sólida para formar grânulos. Em algumas formas de realização, os grânulos formados por esses métodos têm um tamanho inferior a 250 pm. Em algumas formas de realização, os grânulos são seleccionados (i.e., passados através de um peneiro) para proporcionar uma distribuição de tamanho uniforme para o 40 ΡΕ2046292 enchimento de uma cápsula com os grânulos. Em formas de realização em que são preparados comprimidos em vez de cápsulas, os grânulos são misturados com um veiculo, um anti-oxidante, um agente corante, um opacificante e/ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles para formar uma segunda mistura, que é então pressionada no comprimido.

Em algumas formas de realização, os métodos incluem a combinação de um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, com um ingrediente seleccionado de um solvente hidrófilo, um solvente lipófilo, um emulsionante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles para formar uma formulação, e fusão da formulação para formar uma formulação fundida. A formulação fundida é então cheia numa cápsula, numa forma de realização. As cápsulas adequadas incluem tanto cápsulas de uma como de duas partes. Noutra forma de realização, a formulação fundida é esferificada para formar uma formulação esferificada que depois é cheia numa cápsula, ou prensadas em forma de comprimido. Tal como utilizado, esferificado é utilizado para referir a alteração da forma de grânulos em esferas. Os especialistas na matéria vão reconhecer muitas maneiras de produzir grânulos de forma esférica, incluindo métodos mecânicos. Ainda noutra forma de realização, a formulação fundida é formado num comprimido. Ainda noutra forma de realização, a formulação fundida é arrefecida para formar uma formulação arrefecida e a formulação arrefecida é processada por moagem, peneiração, mistura com um excipiente, e/ou PE2046292 compressão num comprimido. Noutras formas de realização, a formulação fundida pode ser seca por atomização ou seca por congelação. Os comprimidos formado pelos métodos descritos são, em algumas formas de realização, formados através de uma calandra de moldagem com um par de rolos de moldagem refrigerados em contra-rotação. Assim, os métodos de preparação de formulações sólidas incluem, mas não estão limitados a métodos de fusão a quente, como descrito acima e adiante nos exemplos, e métodos de dissolução em solven-te/evaporação, tal como descrito acima e adiante nos exemplos.

Embalagem

As embalagens farmacêuticas estão ubiquas em toda a indústria e a maioria é adequada para as formulações descritas. As embalagens farmacêuticas e/ou recipientes para as formulações da invenção podem incluir um recipiente de armazenagem para uma ou mais cápsulas, comprimidos, cachets, ou pastilhas de formulações aqui descritas. Essas formas de realização de recipientes de armazenagem incluem os feitos de qualquer número de polímeros farmaceuticamente compatíveis, vidros, e metais, incluindo por exemplo, polietileno de alta densidade. As embalagens farmacêuticas descritas incluem embalagens blister, com pelo menos uma cápsula, comprimido, cachet ou pastilha da ou das formulações aqui descritas. Além disso, esses recipientes de armazenagem podem incluir uma espiral de algodão e rayon e/ou um selo de indução térmica. A embalagem adequada é 42 PE2046292 amplamente conhecida pelos especialistas na matéria e não é limitativas dos aspectos mais amplos desta descrição. Métodos de tratamento

Noutro aspecto, são proporcionados métodos para tratamento do cancro, inibição da angiogénese, e/ou inibição de quinase RAP num individuo. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração a um individuo necessitado de tratamento contra o cancro, de uma formulação aqui descrita. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração a um individuo necessitado de um inibidor da angiogénese, de uma formulação aqui descrita. Noutras formas de realização, os métodos compreendem a administração a um individuo necessitado de um inibidor de quinase RAF, da formulação aqui descrita. As formulações são tipicamente administradas numa quantidade suficiente para proporcionar uma Cmax de cerca de 0,1 a cerca de 10 pg/mL e/ou uma AUCcu°° de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg.mL/min do composto de Fórmula I, de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, no plasma do indivíduo. As Tabelas 2 e 6, adiante, mostram os dados experimentais para diversas formulações diferentes de API em caninos em jejum nas taxas de dosagem indicadas. No entanto, embora as taxas de dosagem exemplificadas fossem utilizadas em estudos controlados, as doses de API administradas a um indivíduo podem variar de cerca de 1,0 a cerca de 50 mg por quilo de massa corporal do indivíduo. 43 ΡΕ2046292 São proporcionados os regimes de tratamento e métodos de tratamento de um indivíduo com um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Em algumas formas de realização, os métodos de tratamento do cancro e/ou de inibição da angiogénese num indivíduo incluem a administração de uma formulação de um composto de Fórmula I, de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, uma, duas, três vezes, quatro ou mais vezes por dia. Em algumas formas de realização, a administração dessas formulações inclui ciclos de tratamento de administração dessas formulações diariamente durante 7, 14, 21 ou 28 dias, seguidos por 7 ou 14 dias sem administração da formulação. Noutras formas de realização, o ciclo de tratamento inclui a administração da formulação diariamente durante 7 dias, seguidos por 7 dias sem a administração do composto. Em algumas formas de realização, o ciclo de tratamento é repetido uma ou mais vezes.

Como referido acima, um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, pode ser utilizado para o tratamento de vários tipos de cancro num indivíduo. Em algumas formas de realização, o cancro a ser tratado é seleccionado de, mas não está limitado a cancro da bexiga, mama, cérebro, carcinoma, leucemia linfóide crónica, leucemia mielogénea crónica, colorrectal, gástrico, do estroma gastrointestinal, glioma, linfoma, melanoma, mieloma 44 ΡΕ2046292 múltiplo, doença mielo-proliferativa, neuroendócrino, do pulmão de células não pequenas, do pulmão de células pequenas, pancreático, da próstata, das células renais, leucemia mielogénea aguda de células pequenas, sarcoma, e/ou cancros da tiróide.

Em qualquer formulação, método ou embalagem da presente invenção considera-se que onde são proporcionadas cápsulas, também são proporcionados comprimidos e onde são proporcionados comprimidos também podem ser proporcionadas cápsulas. Onde se proporciona comprimidos e/ou cápsulas, também se pode proporcionar cachets e/ou pastilhas.

Um especialista na matéria vai prontamente perceber que todas as gamas discutidas podem e necessariamente descrevem também todas as subgamas para todos os efeitos e que todas essas subgamas também fazem parte e são uma parcela desta invenção. Qualquer gama listada pode ser facilmente reconhecida como descrevendo suficientemente e permitindo que essa mesma gama seja dividido em pelo menos metades, terços, quartos, quintos, décimos, etc. iguais. Como um exemplo não limitativo, cada gama aqui discutida pode ser facilmente repartida num terço inferior, terço médio e terço superior, etc.

Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes concedidas e outros documentos referidos nesta especificação são aqui dados como incorporados por citação, como se cada publicação individual, pedido de patente, 45 PE2046292 patente concedida, ou outro documento fosse especificamente e individualmente indicado para ser integralmente incorporado por citação. As definições que estão contidas no texto incorporado por citação estão excluídas na medida em que contradigam definições desta descrição.

As presentes formas de realização, assim descritas genericamente, serão compreendidas mais facilmente por referência aos seguintes exemplos, que são apresentados a titulo ilustrativo e não se pretendem ser limitativos da presente invenção.

PARTE EXPERIMENTAL A nomenclatura dos composto foi obtida utilizando o software ACD Name versão 5,07 (14 de Novembro de 2001) disponível de Advanced Chemistry Development, Inc., software da marca Chemlnnovation NamExpert + NomenclatorTM disponível de Chemlnnovation Software, Inc., e AutoNom versão 2.2 disponível no pacote de software ChemOffice® Ultra version 7.0 disponível de CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA) . Alguns dos compostos e materiais de partida foram designados utilizando a nomenclatura convencional da IUPAC. Vários materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais e preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria. 46 ΡΕ2046292 EXEMPLO 1: Síntese de {l-metil-5-[2-(5-trifluo-rometil-lH-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-lH-benzoimida-zol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina (Fórmula I).

Passo 1

mw«

Um balão de 500 mL com três tubuladuras foi equipado com um agitador mecânico e carregado com K2CO3 (4,15 g, 30 mmol). O recipiente foi selado, evacuado, e seco à chama. 0 dispositivo foi arrefecido até à ta e purgado com árgon. Ao balão reaccional adicionou-se 4- amino-3-nitrofenol la (3,08 g, 20 mmol), 4-cloropiridino-2-carboxilato de terc-butilo lb (5,2 g, 24 mmol) e DMSO seco (30 mL) . A mistura resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 100°C durante ~14 h. A reacção foi vertida sobre tampão fosfato (pH = 7) gelado e o balão de reacção foi bem lavado com MTBE e água. A mistura bifásica congelada foi filtrada através de Celite (camada com > 2 cm) . As camadas separaram-se e foram isoladas e a fase aquosa foi extraida com MTBE (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 100 mL) , secas (MgSC>4) , e evaporadas. O resíduo em bruto foi adsorvido em S1O2, e purificado por cromatografia "flash" (hexanos/EtOAc 4:1, 2:1, 1:1) para dar 4,92 g (14,9 mmol, 74% de rendimento) de 47 PE2046292 lc como um sólido amarelo acastanhado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 2,8, 8, 8 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 2,8, 5,8, Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,15 (br s, 2H) , 1,62 (s, 9H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 165,8, 164,0, 151,8, 151,5, 143,4, 143,2, 131,5, 129,8, 121,0, 118,0, 114,2, 113,1, 83,0, 28,4; p.f. 163-166°C.

Passo 2

A uma solução de lc (5, 62 g, 17 inmol) em CH2CI2 (85 mL) a 0°C adicionou-se TFAA (2,4 mL, 3,6 g, 17 mmol). O banho de arrefecimento foi então retirado e a reacção foi mantida à ta durante 2 h. A reacção foi arrefecida a 0°C e adicionou-se TBAC1 (2,5 g, 8,5 mmol), Me2SC>4 (3,2 mL, 4,3 g 34 mmol) , e NaOH a 10% (34 mL) . A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 4 h à ta. A reacção foi diluída com água e as camadas resultantes foram deixadas separar e isoladas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 mL) , e as camadas orgânicas separadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL) , secas (MgSC>4) e evaporadas. O resíduo em bruto foi adsorvido em gel de sílica e purificado por cromatografia "flash" (hexanos/EtOAc 4:1, 2:1, 1:1, 1:2) 48 ΡΕ2046292 para dar 4,5 g (13,0 mmol, 76%) de ld como um sólido 1 amarelo alaranjado. H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,04 (br d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,25 (dd ap, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H) , 6,91 (m, 2H) , 3,04 (d, J = 4,9 Hz, 3H) , 1,59 (s, 9H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 165, 9, 164, 1, 151,5, 144,7, 142,1, 130,4, 118,8, 115,5, 114,1, 112,9, 82,9, 30,4, 28,5; p.f. 187-189°C.

Passo 3

Um balão de 50 0 mL de fundo redondo com três tubuladuras seco à chama purgado com N2 foi carregado com LAH (3,0 g, 75 mmol) e THF seco (240 mL) . A suspensão resultante foi arrefecida a 0°C e adicionou-se lentamente ld (20,7 g, 60 mmol) enquanto se mantinha a temperatura interna da reacção abaixo de 5°C. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 h seguida por agitação à ta durante a noite. Adicionou-se NaBH4 (2,27 g, 60 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais uma hora à ta. Depois de a reacção ter sido considerada completa, a mistura reaccional foi tratada com adição gota a gota sucessiva de água (3 mL) , NaOH a 15% (3 mL) e água (9 mL) . A mistura 49 ΡΕ2046292 resultante foi filtrada através de Celite, e os sólidos remanescentes foram lavados com EtOAc e MeOH. As porções orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo em bruto resultante foi adsorvido em S1O2 e purificado por cromatografia "flash" (CH2Cl2/MeOH 97:3) para dar 7,63 g (27 ,7 mmo1, 46%) de um sói .ido verme lho alaranjado como le. NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , í 3,05 (br s, 1H) , 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = ; 3,75 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 9,35 Hz, 1H) , 6, 75 (m, 2 H) , 4, 68 (s, 2H) , 3, 07 (d , J = 5,23 Hz, 3H) .

Passo 4

Um balão de fundo redondo de 100 mL foi carregado com le (1,38 g, 5,0 mmol) , MnC>2 (6,52 g, 75 mmol) e CHCI3 (20 mL) . A suspensão resultante foi agitada à ta durante 2 d. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite, e os sólidos remanescentes foram lavados sucessivamente com CHCI3 e EtOH. As porções orgânicas combinadas foram evaporadas, absorvidas em gel de sílica e purificadas por cromatografia "flash" (CH2Cl2/MeOH 98:2) para dar 790 mg 1

(2,89 mmol, 58%) de um sólido cor de laranja como lf. H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,01 (s, 1H) , 8,64 (d, J = 5,5 Hz 50 ΡΕ2046292 1Η), 8,09 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz' 1H) ' 7'37 (d' J = 2,48 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 2,75 Hz, 1H) , 7,08 (dd, J = 2,47, 5,5 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 9,35 Hz, 1H) , 3,08 (d, J = 5,23 Hz, 3H).

Passo 5

Adicionou-se cetona lg (Lancaster, 25,75 mL, 136,5 inmol) a uma solução de acetato de sódio (NaOAc) (22,4 g, 273 mmol) em H20 (60 mL) e a solução resultante foi

aquecida a 100°C durante 10 min. Após arrefecimento até à ta, a solução de lh foi adicionada a uma suspensão de lf (25 g, 91 mmol) em NH4OH (150 mL) e MeOH (450 mL) . A

mistura resultante foi agitada à ta durante a noite. A TLC (CH2Cl2/MeOH 95:5) mostrou o consumo completo de lf. O produto em bruto foi concentrado numa suspensão aquosa, e partilhado com Na2C03 saturado e CH2C12. A fase aquosa foi extraida três vezes com CH2C12, e os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos com MgS04, e concentrados para dar 31,6 g de li (83 mmol) como um sólido cor de laranja (91% de rendimento). Não foi necessária purificação adicional. ΡΕ2046292 51

Passo 6

Uma suspensão de li (45,76 g, 120 mmol) em MeOH (220 mL) e EtOAc (200 mL) foi desoxigenada com N2 durante 20 min, e depois carregada com uma suspensão de Pd a 10% sobre C (12,77 g, 120 mmol) em MeOH (60 mL) . A reacção foi purgada com H2 e mantida sob uma atmosfera de H2 durante 2 d. A reacção foi filtrada através de uma camada de Celite e os sólidos recolhidos foram lavados sucessivamente com MeOH e EtOAc. Os filtrados orgânicos combinados foram evaporados, e o sólido resultante foi azeotropado com CH2CI2 e seco durante a noite, em vácuo, para dar 40,17 g (115 mmol) de lj como um pó castanho dourado (96% de rendimento). LCMS m/z 336,1 (MH ), ór = 1,81 min.

Passo 7

52 PE2046292

Adicionou-se isotiocianato de 4- (trifluorome-til)fenilo (23,37 g, 115 mmol) a uma solução com agitação de lj (40,17 g, 115 mmol) em MeOH (460 mL) à ta. A reacção foi mantida à ta durante 16 h. Depois de a reacção ter sido considerada completa, adicionou-se uma solução de FeCl3 (20,52g, 126,5 mmol) em MeOH (50 mL) à reacção e a mistura resultante foi agitada à ta durante a noite. A mistura reaccional em bruto foi adicionada a uma ampola de separação de 3 L contendo EtOAc (750 mL) e água (750 mL) . As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (a fase aquosa foi guardada). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de Na2C03, água, e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secas (MgS04) e concentradas. A fase aquosa que tinha sido guardada foi tornada básica (pH = 10) por adição de solução aquosa saturada de Na2CC>3 e a suspensão resultante foi adicionada a uma ampola de separação de 3 L contendo EtOAc (500 mL) . A mistura foi agitada e a emulsão resultante foi filtrada através de papel de filtro, e as camadas foram então separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secas (MgS04) , adicionadas ao material extraído previamente e concentradas. O produto combinado foi triturado com CH2CI2 (500 mL) , adsorvido em S1O2 e purificado por cromatografia "flash". Uma trituração final do material com CH2CI2 produziu o composto de Fórmula I como um sólido branco, puro. LCMS m/z 519,1 (MH+); 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,61 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 53 PE2046292

1H) , 7,59 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,38 (d ap, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6, 96 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H) , 6, 93 (dd, J = 2,5, 5,5 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) ; LCMS m/z = 519,0, tR = 2,57 min (MH+) ; Anal. calculada para C24H16F6N6O: C 55, 6, H 3,11, N 16,21; Determinada: C 55,81, H 3,43, N 16 ,42; p.f . : 217-220°C (dec) .

EXEMPLO 2: Solubilidade da API A {l-metil-5-[2-(5-trifluorometil-lH-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-lH-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)amina é praticamente insolúvel em água. A solubilidade aquosa do composto a vários pH está listada na Tabela 1 a seguir. TABELA 1: Solubilidade da API a diferentes valores de pH. PH Solubilidade (mg/mL) 1,36 0,7094 2,19 0,1253 3, 75 0,0019 5, 78 0,0004 10,13 0,003 11,00 0,003 Vários solventes não aquosos foram avaliados para verificar a sua adequação para utilização na formulação de Fórmula 1. Com base nos resultados dos estudos, foram seleccionados os seguintes solventes apropriados para a 54 PE2046292 formulação da Fórmula 1: PEG 400, ácido oleico, óleo de rícino polioxil 35 polissorbato 20 polissorbato 80, monolaurato de sorbitano e monooleato de sorbitano.

EXEMPLO 3: Formulações de solução oral de API

Foram utilizados modelos caninos para estudar a exposição in vivo do API e foram exploradas várias abordagens de formulação na tentativa de aumentar a exposição canina. Estas abordagens de formulação incluíram: microni-zação, dispersões sólidas, formulações liquidas e semi-sólidas que incluíram soluções de co-solventes, soluções de co-solventes contendo um polímero como um retardador de cristalização, formulações formadoras de micelas, SEDDS e SMDDS.

As formulações pó micronizado são preparadas por inicialmente dissolução do API (1,0 g) em acetona (20 mL) num balão de fundo redondo de 200 mL. O balão é então mantido sobre uma placa de agitação com uma barra de agitação dentro e a solução agitada com regulação para a velocidade mais alta. Enquanto se agita continuamente, adiciona-se 5 mL de água ao balão a cada 10 segundos até um total de 100 mL de água. A suspensão de fármaco resultante é deixada com agitação durante mais 20 minutos. A suspensão é então filtrada em vácuo utilizando um filtro de frita de vidro média. O material sólido é durante a noite a 40°C, em vácuo (30 polegadas de Hg) . O material sólido é então colocado num almofariz e pulverizado com um pilão. Amostras de pó são então examinadas ao microscópio de luz polarizada 55 PE2046292 para verificar a cristalinidade e o tamanho das partículas. Quando se verifica que o tamanho médio das partículas está na gama de 3-5 micrometros, 50 mg de pó são colocados em cada uma de uma série de HGCs.

As formulações em dispersão sólida são preparadas por dissolução e mistura inicial do API e povidona (peso molecular de 40 kD) , nas proporções de 1:9 e 1:19, em metanol, em frascos de vidro de 20 mL com tampa de rosca. São necessários cerca de 2 mL de MeOH para dissolver completamente 1,5 g da mistura de fármaco:povidona 1:19. E necessário cerca de 1 mL de metanol para dissolver completamente 0,5 g da mistura de fármaco:povidona 1:9. As soluções viscosas resultantes são colocadas numa placa de agitação. Enquanto se agita, as soluções viscosas são parcialmente evaporadas com um caudal de azoto gasoso. As soluções extremamente viscosas são então transferidas para uma estufa de vácuo a 40°C. O vácuo na estufa de vácuo é aumentado até surgirem os primeiros sinais de borbulhar. Os frascos são então deixados na estufa de vácuo durante a noite para permitir a evaporação completa do solvente. As massas secas resultantes são esmagadas nos frascos utilizando uma espátula. Procedeu-se ao enchimento de metade de um grama das misturas 1:9 e 1,0 g das misturas 1:19 em cada uma de uma série de HGCs.

As formulações co-solventes são preparadas por dissolução de 50 mg de API em 950 mg de um solvente ou mistura de solventes a 60°C, auxiliada por sonicação. Procede-se ao enchimento de uma HGC com um grama de cada 56 ΡΕ2046292 formulação. Além disso, adiciona-se polímeros hidrófilos, HPMC e povidona às soluções co-solventes do API como inibidores de cristalização potenciais do fármaco. É utilizada HPMC (120 cps) a 2% p/p em formulações co-solventes de PEG 400 a 59% e propilenoglicol a 39%. A HPMC é adicionada gradualmente, mas não se dissolve completamente nestas formulações, resultando em suspensões cujo enchimento é feito em HGCs. Povidona de 10 kD e 40 kD de peso molecular é dissolvida em PEG 400 a 10, 20, 30 e 40% p/p e o enchimento das formulações é feito em HGCs. Também foi adicionada povidona a misturas de LABRASOL® e PEG 400 ou Polissorbato (Tween®) e PEG 400.

As formulações micelares contêm um ou mais tenso-activos dissolvidos num sistema de solventes que solubiliza o API. Todos os veículos são preparados por pesagem dos ingredientes individual nas percentagens indicadas. O API é adicionado a 50 mg por 950 mg do veículo. Alguns dos tensoactivos do estudo são sólidos à temperatura ambiente. Portanto, é por vezes necessário aquecer as misturas de fármaco e veículo enquanto são sonicadas para se obter a dissolução do fármaco na mistura. O aquecimento de formulações semi-sólidas (a temperaturas até 60°C) às vezes também é necessário o enchimento das HGC com estas formulações. Procede-se ao enchimento de cada HGC com um grama de cada formulação.

As formulações SEDDS SMEDDS contêm um ou mais tensoactivos, componentes polares/hidrófilos, e componentes oleosos/lipófilos (por exemplo, ácidos gordos e/ou ésteres 57 PE2046292 de ácidos gordos) . Apesar da presença de um ou mais óleos, as formulações são isotrópicas, i.e., sistemas monofásicos transparentes. Os veículos são preparados por pesagem dos excipientes individuais nas percentagens indicadas. O API é adicionado a 50 mg por 950 mg do veículo. As misturas de fármaco-veículo são sonicadas com aquecimento (a temperaturas até 60°C) para auxiliar na dissolução do fármaco. Procedeu-se ao enchimento de cada HGC com um grama de cada formulação. A Tabela 2 mostra os dados da Cmax (ng/mL) e AUCo->°° (ng.mL/min) para várias formulações farmacêuticas em caninos em jejum a um nível de dosagem de 5 mg de API por kg de massa corporal. TABELA 2: Valores de Cmax e AUCo_~ em vários tipos de formulações

Abordagem de formulação Chbx ng/mL AUCc^, ng.min/mL Solução de PEG 400 786 1509732 Pó micronizado 10 47499 Solução co-solvente não aquosa de 60% de PEG 400/40% de propilenoglicol 1005 1510273 Solução co-solvente não aquosa com polímero de 59% de PEG 400/39% de propilenoglicol/2% de HFMC 375 767139 Solução micelar de 35% de PEG 400/35% de LABRQASOIiD/30% de CREMOPHOF® EL 996 1795874 Solução SEDDS 33% de polissorbato 80/33% de ácido oleico/34% de PEG 400 2280 2431413 Solução SEDDS 33% de CREMOPHOF® EL L/33% de ácido oleico/34% de PEG 400 2280 2970518 CREMOPHOF®) EL: Polioxil 35 óleo de rícino 58 ΡΕ2046292

Apesar do menor tamanho de partículas do pó de API micronizado (3-5 pm) , o material produziu parâmetros farmacocinéticos muito pobres in vivo. Estes resultados são consistentes tanto com a sua baixa solubilidade como com a velocidade de dissolução lenta do API num meio aquoso. A solubilidade em água a pH 7 é inferior a 1 pg/mL. Uma vez que o API não está biodisponível a partir de uma forma de dosagem sólida micronizada, as formulações líquidas representam uma alternativa para melhorar a biodisponibilidade.

Formulações líquidas exemplificativas para um composto insolúvel em água incluem as formulações com um sistema co-solvente não aquoso (por exemplo, PEG 400: propilenoglicol 60:40) ou um sistema co-solvente não aquoso com um polímero hidrófilo (por exemplo, PEG 400 : propilenoglicol:HPMC 59:39:2). Esta última formulação com HPMC deu parâmetros farmacocinéticos que eram mais fracos do que os da formulação anterior sem o polímero. A adição de propilenoglicol, como um co-solvente, a soluções de PEG 400, ou formulações micelares mostraram ambas vantagem em relação à formulação com PEG 400 a 100% em termos de biodisponibilidade e da proporcionalidade da exposição à dose.

Um estudo exploratório in vivo utilizando as abordagens SEDDS e SMEDDS indicou que as formulações SEDDS 59 PE2046292 e SMEDDS poderia produzir significativamente maior exposição ao API em termos de Cmax e AUC em modelos caninos. Devido aos resultados promissores obtidos in vivo com as formulações protótipo SEDDS e SMEEDS, o trabalho de aperfeiçoamento foi feito com esta abordagem. A Tabela 3 lista materiais utilizados nas formulações de solução oral descritas na Tabela 4, juntamente com os fornecedores e as abreviaturas utilizadas. Para cada uma das formulações 1-33 da Tabela 4, o componente lipófilo e emulsionante são pesados num frasco de vidro de 40 mL e muito bem misturados. O anti-oxidante, edulcorante e agente aromatizante, se presentes na formulação, são adicionados e dissolvidos na solução de emulsionante-componente lipófilo com a ajuda de sonicação e vortexação. Esta preparação placebo é utilizada para fazer as formulações de solução do API. Uma mistura de 50 mg/g (i.e., 5% p/p) é preparada por dissolução de 1,1 g de API em 20,9 g de cada preparação placebo. Esta mistura é aquecida a cerca de 45°C num banho com água com sonicação intermitente e vortexação até se obter uma solução transparente. Analogamente, uma solução a 5 mg/g (i.e., 0,5% p/p) é preparada pela dissolução de 0,1 g de API em 19,9 g de cada preparação placebo. Procede-se ao enchimento das soluções em frascos de vidro de 20 mL, e são submetidas à avaliação da estabilidade fisica e quimica, a 50°C/75% de HR durante dois a três meses. A estabilidade das formulações está sumariada na Tabela 5. 60 ΡΕ2046292 TABELA 3: Lista de materiais disponíveis de vários fornecedores

Material Fornecedor Abreviatura Polioxil 40-óleo de rícino hidrogenado (CREMOPHOR® RH 40) BASF Crem. RH40 Polioxil 35-óleo de rícino (CREMOPHOR® EL) BASF Crem. EL Polissorbato 80 (TWEEN® 80) Croda Tween 80 Polissorbato 20 (TWEEN® 20) Croda Tween 20 Ácido oleico Croda Ácido oleico Mono- e di-glicéridos dos ácidos caprílico e cáprico (CAPMUL® MCM) ABITEC MCM PEG 400 DOW PEG 400 Hidroxitolueno butilado Eastman Chemicals BHT Hidroxianisole butilado Eastman Chemicals BHA Tocoferol Spectrum Tocoferol Sacarina Spectrum Sacarina Sal de mono-amónio de uma saponina triterpenóide derivada de raiz de alcaçuz MAFCO MAGNASWEET® Essência de hortelã-pimenta Arista Indus Essência de hortelã-pimenta Frascos de vidro Eagle Picher N/A TABELA 4: Formulações de microemulsões

Forni.# Ehulsionante Gcrrpcnente lipófilo fflT BHA Tooo- ferol Sacarina lyfegna- sweet Essência de hortelã-pimenta Tipo o. O Tipo o, o Q. O Q. O o. O Q. O Q. O Q. O 1 Crem.RH40 20 Ásido oleico 20 0,02 0,02 0,05 0,4 0 0 2 Crem.EL 40 MM 10 0,02 0 0 0 0 0 3 Crem.EL· 40 MM 20 0,02 0,02 0,05 0 0,1 0 4 Crem.EL· 20 MM 20 0 0 0,05 0 0,1 0,1 5 Cren.EL 40 Ásido oleico 20 0 0 0,05 0,4 0 0,1 PE2046292 (continuação)

Form.# Etnulsionante Ccmponente lipófilo EHT BHA Toco- ferol Sacarina Magna- sweet Essência de hortelã-pimenta Tipo O. O Tipo o. 0 O. 0 O. 0 o. 0 o. 0 o. 0 o. 0 6 Crem.FH40 40 Ácido oleico 10 0 0,02 0 0,4 0,1 0,1 7 Crem.FH40 20 NEM 20 0,02 0 0 0,4 0,1 0,1 8 Tween 80 40 IMEM 20 0 0 0 0,4 0 0 9 Tween 80 20 Ácido oleico 10 0 0,02 0,05 0 0 0,1 10 Tween 80 20 IYCM 20 0,02 0,02 0 0,4 0 0,1 11 Tween 80 20 Ácido oleico 10 0,02 0 0,05 0,4 0,1 0 12 Tween 80 40 Ácido oleico 20 0,02 0,02 0 0 0,1 0,1 13 Tween 80 40 IMEM 10 0 0,02 0,05 0,4 0,1 0 14 Tween 80 40 Ácido oleico 10 0,02 0 0,05 0 0 0,1 15 Crem.EL 40 Ácido oleico 20 0 0 0 0 0 0 16 Crem.EL 40 Ácido oleico 10 0,02 0 0,05 0,4 0 0 17 Crem.EL 20 Ácido oleico 10 0,02 0,02 0,05 0,4 0,1 0,1 18 Crem.EL 20 Ácido oleico 20 0 0 0 0 0 0 19 Crem.FH40 20 Ácido oleico 10 0 0,02 0 0 0 0 20 Tween 80 30 Nenhum 0 0,02 0,02 0 0 0 0 21 Crem.EL 30 Ácido oleico 15 0,02 0 0 0,4 0,1 0,05 22 Crem.FH40 30 Ácido oleico 15 0,02 0 0 0,4 0,1 0,05 23 Crem.EL 30 MM 15 0 0,02 0,05 0,4 0,1 0,05 24 Tween 80 30 Ácido oleico 15 0 0,02 0 0,4 0,1 0,05 25 Crem.EL 40 Ácido oleico 20 0 0 0,05 0,4 0 0,1 26 Tween 80 40 Ácido oleico 20 0,02 0,02 0 0 0,1 0,1 27 Crem.EL 40 Ácido oleico 20 0 0 0 0 0 0 281 Tween 80 30 Nenhum 0 0,02 0,02 0 0 0 0 29 Tween 80 40 Nenhum 0 0,02 0,02 0 0 0 0 302 Tween 80 28 Ácido oleico 14 0 0 0 0 0 0 312 Crem.EL 28 Ácido oleico 14 0 0 0 0 0 0 323 Crem.EL 28 Ácido oleico 14 0 0 0 0,4 0,1 0,05 333 Crem.EL 28 Ácido oleico 14 0 0 0 0,44 0,1 0,05

Nota: Todas as formulações foram completadas até 100% p/p ccm EE3 400. Todos os ingredientes foram baseados an % p/p. 1: Oontán etanol a 10% 2: Concentração do API 3,74% 3: Concentração do API 4,67% 4: Contém sacarina de sódio 62 ΡΕ2046292 TABELA 5: Informação sobre a estabilidade para as formulações apresentadas na Tabela 4

Formulação de API a 5% (5 mg/g) Formulação de API a 5% (5 mg/g) Form.# % de API detectada na formulação Aspecto físico % de API detectada na formulação Aspecto físico Inicial 3 Meses 3 Meses Inicial 3 Meses 3 Meses 1 0,48 - Transparente 4,70 - Transparente 2 0,49 0,50 Transparente 4,78 4,77 Transparente 3 0,48 0,48 Precipitação 4,91 4,82 Transparente 4 0,48 0,47 Transparente 4,77 4,68 Transparente 5 0,47 0,48 Transparente 4,60 4,89 Transparente 6 0,51 - Transparente 5,07 - Transparente 7 0,50 0,51 Transparente 5,04 4,98 Transparente 8 0,50 - Transparente 4,97 - Transparente 9 0,47 0,50 Transparente 4,66 4,82 Transparente 10 0,49 0,48 Transparente 4,98 4,87 Transparente 11 0,49 - Transparente 4,81 - Transparente 12 0,47 0,49 Transparente 4,81 4,91 Transparente 13 0,49 - Transparente 4,68 - Transparente 14 0,50 - Transparente 5,01 - Transparente 15 0,48 0,49 Transparente 4,74 4,90 Transparente 16 0,46 0,48 Transparente 4,74 4,85 Transparente 17 0,50 0,49 Transparente 5,00 4,87 Transparente 18 0,45 0,46 Transparente 4,55 4,89 Transparente 19 0,49 - Transparente 4,69 - Transparente 20 0,48 0,50 Transparente 4,72 4,86 Transparente 21 0,46 0,48 Transparente 4,73 4,83 Transparente 22 0,48 0,49 Transparente 4,71 4,85 Transparente 23 0,47 0,48 Transparente 4,66 4,80 Transparente 24 0,47 0,49 Transparente 4,71 4,88 Transparente 25 0,49 0,50 Transparente 4,71 4,91 Transparente 26 0,50 - Transparente 5,03 - Transparente 27 0,48 0,48 Transparente 4,75 4,76 Transparente 281 0,48 0,51 Transparente 4,74 4,94 Transparente 29 0,46 0,49 Nebulosa 4,64 4,88 Transparente 3 O2 - - - 3,63 3,63 Transparente ΡΕ2046292 (continuação)

Form.# Formulação de API a 5% (5 mg/g) Formulação de API a 5% (5 mg/g) % de API detectada na formulação Aspecto físico % de API detectada na formulação Aspecto físico Inicial 3 Meses 3 Meses Inicial 3 Meses 3 Meses 312 - - - 3,65 3,63 Transparente 323 - - - 4,44 4,55 Transparente 333 - - - 4,62 - -

Nota: Nem todas as amostras foram avaliadas nos mesmos pontos de tempo, como indicado por Avaliou-se a estabilidade das formulações 1-29 a 50°C/75% de HR Avaliou-se a estabilidade das formulações 30-33 a 40°C/75% de HR 1: Contém etanol a 10%. 2: Concentração de API 3,74% 3: Concentração de API 4,67%_ A formulação em solução 30 foi administrada oralmente, uma vez por dia, em doses de 1, 3, 6 e 10 mg/kg/dia de API durante 28 dias em cães Beagle machos e fêmeas. Os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos estão sumariados na Tabela 6. TABELA 6: Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos

Dia Dose (mg/kg) t-max (h) Çmax (pg/rtiL) AUC (0.24) (mg.min/mL) AUC (ο-,.) (mg.min/mL) tl/23 (h) 1 3,2+0,6 0,26+0,07 0,22+0,06 0,61+0,16 35 1 3 3,0+0,0 0,79+0,17 0,64+0,18 1,4+0,6 22 6 3,0+0,0 1,4+0,3 1,1+0,3 1,9+0,4 18 10 3,0+0,0 2,3+0,7 1,9+0,5 3,1+0,8 16 1 2,8+0,6 0,24+0,05 0,15+0,04 N/A 12 14 3 2,5+0,9 0,67+0,09 0,32+0,06 N/A 7,9 6 2,3+1,0 1,4+0,3 0,64+0,16 N/A 7,3 10 2,8+0,6 2,8+0,7 1,5+0,4 N/A 8,8 PE2046292 (continuação)

Dia Dose (mq/kg) tmax (h) Qnax (pg/mL) AUC (CU24) (mg.min/mL) AUC (cu») (mg.min/mL) tl/23 (h) 1 2,7+0,8 0,27+0,07 0,16+0,05 N/A 12 28 3 2,8+0,6 0,69+0,13 0,32+0,07 N/A 8,2 6 2,7+0,8 1,5+0,3 0,67+0,17 N/A 7,7 10 3,0+0,0 3,0+0,8 1,6+0,4 N/A 9,1 Média ± DP; N/A = não aplicável; a Média harmónica para ti/2

Abreviaturas: C^x, concentração plasmática máxima; t^, tempo até à concentração máxima; AUC((^24), área sob a curva de concentração em função do tempo dentro de um intervalo de administração de 24 h; AUC(c^), área sob a curva de concentração em função do tempo entre o tempo 0 e tempo infinito; ti/2, semi-vida plasmática._ EXEMPLO 4: Formulações de API em cápsulas de invólucro duro

As cápsulas de gelatina dura (gelatina e HPMC) contendo API, foram fabricadas por encapsulamento de 0,7 mL das formulações em solução de API nas Formulações 1 e 2 (equivalente a 28 mg de API) em cápsulas de gelatina dura (HGC) com duas partes, transparentes de tamanho 00, e cápsulas de HPMC com 2 partes utilizando um sistema PROFILE® (TORPAC®, Fairfield, NJ), tal como descrito no Protocolo 1, adiante. As cápsulas de invólucro duro, cheias de solução, foram seladas: em primeiro lugar por pulverização de uma névoa de solução de água/etanol (1:1) no bordo interior da cabeça da cápsula (hidratação) para formar um gel adesivo; colocação ajustando bem a cabeça no seu lugar sobre o corpo PE2046292 cápsula; exposição da cápsula formada a 35-55°C durante 10-15 minutos (aquecimento); e, finalmente, permitindo o endurecimento do gel adesivo. Num ambiente de produção real, as cápsulas seladas podem ainda ser seladas com uma banda para evitar fugas, para conferir resistência à adulteração e/ou para identificação da marca e da dose; no entanto, as cápsulas produzidas nestes exemplos não foram seladas com banda. Estas formulações protótipo em cápsulas de API, 28 mg, foram fabricadas para avaliação da estabilidade fisica e quimica.

Protocolo 1: A. Dissolver o API no veículo não aquoso seleccionado, tal como ilustrado nas Formulações 1-33 da Tabela 4 e 34-57 da Tabela 7. B. Misturar até se obter uma solução transparente. C. Filtrar e desarejar. D. Distribuir por cápsulas HGC ou HPMC de tamanho 00. E. Selar as cápsulas com o auxílio de uma solução hidroalcoólica. F. Selar as cápsulas.

As estabilidades física e química do API, formulações de 28 mg em cápsulas de invólucro duro, foram avaliadas em condições ambientais e a 40±2°C/75±5% de HR (condições de estabilidade aceleradas). A estabilidade física de cápsulas de API é avaliada para quaisquer alterações de aspecto físico e para a recristalização do PE2046292 API, a partir da formulação de enchimento. A estabilidade química foi avaliada por doseamento do API mãe, e dos seus produtos de degradação utilizando processos analíticos de HPLC adequados. 0 ensaio de dissolução é realizado em cápsulas utilizando um aparelho de dissolução USP.

Foram utilizados vários tipos diferentes de cápsulas duras com duas partes, e incluem, mas não estão limitadas a cápsulas de gelatina dura com duas partes (HGC), cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), e cápsulas de pululano natural (NPCAPS®). As cápsulas utilizadas podem opcionalmente conter opacificantes tais como dióxido de titânio e corantes. Também são utilizadas máquinas de enchimento de HGC comerciais e incluem máquinas tais como QUALICAPS F-40-LIQFIL SUPER40, QUALICAPS F-80-LIQFIL SUPER80, QUALICAPS F-120-LIQFIL SUPER120, QUALICAPS F-150-LIQFIL SUPER150, e a uma máquina de enchimento e selagem de cápsulas CAPSUGEL CFS 1000. São utilizadas máquinas de selagem de HGC e incluem as máquinas QUALICAPS S-40 HICAPSEAL e QUALICAPS S-100 HICAPSEAL.

As seguintes formulações apresentadas na Tabela 7 são para fins de ilustração adicional das composições de formulações de API que podem ser preparadas para encapsulação em cápsulas de invólucro duro no laboratório, e não devem ser tomadas por qualquer forma como limitativas do âmbito da presente descrição. PE2046292 TABELA 7: Formulações líquidas

Formula ção API Polissorbato 20 Ácido oleico Cremophor® RH 40 Labrasol® Vitamina E TPGS PEG 400 34 5 30 15 - - - 50 35 7,5 30 15 - - - 47,5 36 10 30 15 - - - 45 37 5 20 15 10 - - 50 38 7,5 20 15 10 - - 47,5 39 10 20 15 10 - - 45 40 5 30 10 - - - 55 41 7,5 30 10 - - - 52,5 42 10 30 10 - - - 50 43 5 - - - 20 - 75 44 7,5 - - - 20 - 72,5 45 10 - - - 20 - 70 46 5 - - - 30 - 65 47 7,5 - - - 30 - 62,5 48 10 - - - 30 - 60 49 5 - 10 - 30 - 55 50 7,5 - 10 - 30 - 52,5 51 10 - - - 30 - 50 52 5 - - - - 10 85 53 7,5 - - - - 10 82,5 54 10 - - - - 10 80 55 5 - - - - 40 55 56 7,5 - - - - 40 52,5 57 10 - - - - 40 50 Nota: Todas as quantidades proporcionadas são em % p/p. EXEMPLO 5: Formulações de API em cápsulas de invólucro mole

Formulações de enchimento contendo API foram preparadas por dissolução do API nos veículos solventes em concentrações variando de 50 a 200 mg/g. Introduziu-se água desionizada em cada formulação a 4%, 8%, 10%, 12% e 16% do peso da formulação (por exemplo, adicionou-se 4 mg e 16 mg PE2046292 de água a 100 mg de formulação para experiências de adição de 4% e 16% de água, respectivamente) com mistura suave. Estes niveis de água foram adicionados a uma formulação para imitar a migração de água do invólucro de gelatina para a formulação de enchimento encapsulada e vice-versa durante o fabrico da cápsula de gelatina mole e processos de equilibração subsequentes, respectivamente. A estabilidade fisica destas formulações foi avaliada a -20°C, 5°C e à temperatura ambiente. Nesta avaliação, as soluções foram observadas visualmente e microscopicamente a intervalos regulares quanto à presença da formação de cristais de API. A estabilidade química destas formulações foi avaliada em condições ambientais e a 40 ± 2°C/75 ± 5% de HR (condições de estabilidade aceleradas).

As formulações de enchimento de solução que apresentaram estabilidade em diferentes condições de armazenagem, conforme indicado pela ausência de cristalização do API, foram seleccionadas para estudos de compatibilidade adicionais de invólucros de gelatina mole cheios.

As concentrações de API fisicamente estáveis para cada veículo foram baseadas em formulações contendo até 8% de água, uma vez que foi assumido ser o teor de água no equilíbrio em formulação de enchimento encapsulada.

As cápsulas de gelatina mole com API cheias a ar foram produzidas por encapsulação de 0,5 mL das formulações de solução de API 31 e 35 nos espaços de ar. Os espaços de 69 ΡΕ2046292 ar são então selados utilizando gelatina fundida. Estas formulações protótipo de API em cápsula cheias a ar são fabricadas para avaliação da estabilidade quimica e fisica. A estabilidade fisica e quimica e de cápsulas de gelatina mole de API cheias a ar é avaliada em condições ambientais e a 40±2°C/75±5% de HR (condições de estabilidade aceleradas). A estabilidade fisica das cápsulas de API é avaliada para quaisquer alterações de aspecto fisico quanto à recristalização do API do formulação de enchimento. A estabilidade quimica é avaliada para o API mãe e os seus produtos de degradação utilizando processos de HPLC analiticos adequados. 0 ensaio de dissolução é realizado em cápsulas do API utilizando um aparelho de dissolução USP.

As cápsulas de gelatina mole podem ser produzidas utilizando um processo rotativo convencional em que uma massa fundida de uma formulação de invólucro de gelatina é alimentada a partir de um reservatório a dois tambores refrigerados para formar duas bainhas de gelatina num estado semi-fundido. Estas fitas são então alimentadas em torno de rolos e unidas num ângulo convergente entre um par cilindros de punção que incluem cavidades opostas. A formulação de enchimento a ser encapsulada é alimentada a um componente em forma de cunha que por sua vez é injectado nas cavidades dos punções cobertas por uma 70 ΡΕ2046292 fita de gelatina. As fitas de gelatina são continuamente transmitidas entre os punções, com uma quantidade predeterminada de formulação de enchimento a ficar retida entre as folhas no interior das cavidades dos punções. As folhas são então pressionadas conjuntamente, e seccionadas em torno de cada punção para que os bordos opostos das folhas fluam conjuntamente para formar um invólucro de gelatina continua ao torno da formulação de enchimento retida. Estas cápsulas de gelatina mole formadas são colhidas e secas adicionalmente em condições de secagem controladas. As cápsulas de gelatina mole secas são então seleccionadas, inspeccionadas, polidas, impressas e devidamente embaladas. Várias formulações de invólucro conhecidas pelos especialistas na matéria podem ser utilizadas para encapsular as formulações de enchimento da presente invenção. As formulações de invólucro adequadas podem incluir gelatina, plastificante(s), água, opacificante(s), corantes, modificadores de sabor e agentes de retenção de humidade. A gelatina vai normalmente ter uma resistência bloom (ou seja, a força em gramas necessária para pressionar um êmbolo de 12,5 mm de diâmetro 4 milimetros em 112 g de gel de gelatina corrente 6,667% p/v a 10°C) na gama de cerca de 50 a cerca de 300, e podem ser gelatinas do tipo A ou B ou uma sua mistura. Pode utilizar-se gelatina de ossos de adição de cal, de ossos de adição de ácido, bovina, porcina, de peixe, ou uma mistura de quaisquer duas ou mais destas. 0 plastificante de preferência é glicerina, sorbitol, 71 PE2046292 sorbitol especial (uma mistura de sorbitol e sorbitano), maltitol, ou uma mistura de quaisquer dois mais destes. 0 dióxido de titânio é um opacificante tipicamente utilizado em formulações de invólucro de gelatina. Os modificadores de sabor incluem açúcares não redutores tais como xilitol, maltitol, ou Lycasin RTM. Alguns exemplos de agentes de retenção de humidade adequados incluem celuloses, compostos de celulose, amidos, compostos de amido, gomas vegetais, mono-, di- e oligossacáridos não higros-cópicos e dióxido de silício. Vários corantes FD&C e D&C podem ser utilizados para conferir à cápsula a cor dese-j ada. EXEMPLO 6: Formulações de API de dosagem sólidas

As formulações SEDDS e SMEDDS, introduzidas acima, dão uma cápsula de tamanho mais pequeno que é mais fácil de engolir quando a dose de API desejada é mais pequena. No entanto, o tamanho de uma cápsula necessário para encapsular um maior volume de formulações SEDDS e SMEDDS para administrar doses de API maiores pode ser grande demais para ser engolido, especialmente pelos doentes mais jovens e mais velhos. Para ser aceitável para o consumidor, a forma de dosagem farmacêutica deve ser de um tamanho que seja facilmente engolido. As formas de dosagem farmacêuticas sólidas comprimidas (ou seja, comprimidos e/ou pós densifiçados) ofereceriam formas de dosagem mais pequenas mesmo para doses maiores. Assim, um objectivo da 72 ΡΕ2046292 presente descrição é melhorar a taxa de dissolução do API no tracto gastrointestinal e melhorar assim a sua bio-disponibilidade a partir destas formas de dosagem farmacêuticas sólidas comprimidas.

As formulações de dosagem farmacêutica sólidas primárias são preparadas utilizando métodos de fusão a quente ou métodos de dissolução/evaporação de solvente. Métodos de fusão a quente. Nos métodos de fusão a quente, os componentes da formulação primária são misturados em misturador para formar uma mistura em pó, fundidos e a massa fundida é bem misturada para se obter uma solução homogénea de fármaco ou dispersão de fármaco. Alternativamente, as operações de mistura e fusão da mistura do pó também podem ser realizadas numa extrusora de fusão a quente, de preferência numa extrusora de parafuso simples ou duplo a uma temperatura de cerca de 40 a cerca de 160°C. O enchimento da massa fundida é feito directamente em cápsulas com duas peças, ou é esferificada primeiro e depois é feito o enchimento em cápsulas duras de duas peças. A massa fundida também poderia ser moldada na forma de comprimido desejada utilizando uma calandra de moldagem consistindo num par de rolos de moldagem refrigerados contra-rotativos. Alternativamente, a massa fundida é arrefecida e adicionalmente processada por moagem, penei-ração, mistura com outros excipientes, e compressão numa formulação de dosagem em comprimido. 73 ΡΕ2046292

Formulação 58

Povidona e API são dissolvidos num veiculo fundido de PEG 8000 e estearato polioxil 150 a 70 ± 10°C com mistura completa utilizando um misturador de alto cisalhamento. A solução resultante é transferida para a cuba de um moinho de alto corte VMA10 (disponível de L. B. Bohle, Inc.), mantida a 70 ± 10°C. Alternativamente, a solução pode ser preparada directamente na cuba do VMA10 a 70 ± 10°C. Enquanto se mistura a solução com o agitador, adiciona-se crospovidona lentamente à cuba. Uma vez completada a adição da crospovidona, o conteúdo da cuba é bem misturado para se obter uma dispersão homogénea. A dispersão é então lentamente arrefecida até à temperatura ambiente enquanto se mistura com o agitador continuamente, com o interruptor rotativo de forma intermitente. Os grânulos formados da formulação primária são depois calibrados e seleccionados. Procede-se então ao enchimento dos grânulos seleccionados (334 mg, equivalente a 50 mg de API) em cápsulas de gelatina dura com duas partes de tamanho 0 utilizando um sistema PROFILL® (disponível de partir de TORPAC®, Fairfield, NJ) . Alternativamente, os grânulos seleccionados são misturados com crospovidona, celulose microcristalina e dióxido de silicio num misturador com tambor em V. O material é submetido a compressão em comprimidos de 400 mg de peso médio (equivalente a 50 mg de API) . Os comprimidos e as cápsulas 74 PE2046292 são finalmente embalados em frascos de HDPE ou embalagens blister.

Formulação primária

Ingrediente o\° P P API 15 PEG 8000 50 Povidona K-17 5 Crospovidona 20 Estearato polioxil 150 10 TOTAL 100

Formulação de comprimidos

Ingrediente Quantidade por comprimido Formulação primária 334 mg (Equivalente a 50 mg de API) Crospovidona 4 6 mg Celulose microcristalina 15 mg Dióxido de silício 5 mg TOTAL 400 mg

Formulação 59

Esta formulação foi preparada de modo análogo ao utilizado para a Formulação 58. 75 ΡΕ2046292

Formulação primária

Ingrediente % p/p API 12,5 PEG 20000 50,0 Amido glicolato de sódio 20,0 Vitamina E TPGS 10,0 Ácido oleico 7,5 TOTAL 100

Formulação de comprimidos

Ingrediente Quantidade por comprimido Formulação primária 400 mg (Equivalente a 50 mg de API Amido glicolato de sódio 90 mg Dióxido de silício 10 mg TOTAL 50 0 mg

Formulação 60 0 API foi dissolvido num veiculo fundido de MPEG 5000 (MPEG 5000, Dow Chemical Co.) e succinato de DL-a-tocoferil polietilenoglicol 1000 (vitamina E TPGS™; Eastman Chemical Co.), 60 ± 10°C com mistura completa, utilizando um misturador de alto cisalhamento. A solução resultante foi transferida para a cuba de um granulador de alto cisalhamento VMA10 (L. B. Bohle Inc.), mantido a 60 ± 10°C. Alternativamente, a solução pode ser preparada directamente na cuba do VMA10 a 60 ± 10°C. Enquanto se mistura a solução com o agitador, adiciona-se crospovidona lentamente à cuba. 76 PE2046292

Uma vez completada a adição da crospovidona, o conteúdo da cuba é bem misturado para se obter uma dispersão homogénea. A dispersão é então arrefecida lentamente até à temperatura ambiente enquanto se mistura com o agitador continuamente, com o interruptor rotativo intermitentemente. Os grânulos formados da formulação primária, agora uma dispersão sólida, são depois calibrados e seleccionados. Os grânulos seleccionados são misturados com crospovidona e talco e num misturador de tambor em V. 0 material é submetido a compressão em comprimidos de 600 mg de peso médio de enchimento (equivalente a 50 mg de API). Os comprimidos são então embalados em frascos de HDPE ou embalagens blister.

Formulação primária

Ingrediente % p/p API 12,5 MPEG 5000 35 Crospovidona 37,5 Vitamina E TPGS 15 TOTAL 100

Formulação de comprimidos

Ingrediente Quantidade por comprimido Formulação primária 400 mg (Equivalente a 50 mg de API) Crospovidona 18 0 mg Talco 2 0 mg TOTAL 60 0 mg PE2046292

Formulação 61 0 API é dissolvido num veiculo fundido de PEG 1000 e GELUCIRE® 44/14 a 70 ± 10°C misturando bem utilizando uma pá de hélice. A solução resultante é arrefecida a 50 ± 10 °C, e uma aliquota de 250 mg da solução fundida quente é então manualmente cheia numa cápsula de gelatina dura (HGC) de tamanho 2 com uma pipeta volumétrica. As cápsulas de invólucro duro, cheias, são seladas: primeiro por pulverização de uma névoa de solução de água/etanol (1:1) para o bordo interior da cabeça da cápsula (hidratante) para formar um gel adesivo; colocando a secção da cabeça em posição firmemente sobre a secção do corpo da cápsula; expondo a cápsula formada a 35°-55°C durante 10-15 minutos (aquecimento); e finalmente deixando que o selo de gel adesivo endureça. Cada cápsula contém assim 50 de API e 200 mg de veiculo. As cápsulas são embaladas em frascos de HDPE .

Formulação primária

Ingrediente o\° 73 73 API 20 PEG 1000 40 GELUCIRE® 44/14 40 TOTAL 100 78 PE2046292

Formulação de comprimidos

Ingrediente Quantidade por comprimido Formulação primária 250 mg (Equivalente a 50 mg de API) Enchimento de cápsulas 250 mg

Soluções e dispersão sólidas utilizando métodos de dissolução/evaporação de solvente. Nos métodos de dissolução/evaporação de solvente, os componentes da formulação primária são misturados e dissolvidos num solvente comum. 0 solvente é removido da mistura utilizando secagem em vácuo em tabuleiro convencional ou secagem por atomi-zação. A massa sólida assim obtida é triturada, peneirada e feito o enchimento em cápsulas duras com duas partes. Alternativamente, estas formulações podem ser adicionalmente processadas por moagem, peneiração e/ou mistura com outros excipientes, e compressão numa formulação de dosagem em comprimidos.

Formulação 62

Dissolve-se povidona e API num auxiliar de formulação tal como MeOH (2 mL de MeOH para cada 100 mg de API) a 70 ± 10°C num balão de fundo redondo até se obter uma solução transparente. Adiciona-se então PEG 8000 e a mistura é misturada vigorosamente. 0 balão contendo a solução é então ligado a um evaporador rotativo e o MeOH removido em vácuo a 70 ± 10°C. Após a remoção do metanol da PE2046292 mistura, o balão é então colocado num banho de água fria e o vácuo mantido durante outras 2 horas. 0 sólido resultante é transferido do balão para um tabuleiro e seco em vácuo à temperatura ambiente durante mais 6 horas para remover qualquer MeOH residual. A dispersão é então morda e grânulos de tamanho inferior a 250 micrometros são colhidos por peneiração para estudos adicionais.

Procede-se ao enchimento dos grânulos seleccio-nados (400 mg; equivalente a 100 mg de API) são numa cápsula de gelatina dura de duas partes tamanho 0. Alternativamente, os grânulos seleccionados são misturados com crospovidona, celulose microcristalina (MCC) e dióxido de silicio num mini misturador. O material é depois submetido a compressão em comprimidos de 550 mg de peso médio (equivalente a 100 mg de API) . Os comprimidos e cápsulas são embalados em frascos de HDPE ou embalagens de blisters.

Formulação primária

Ingrediente % p/p API 25 PEG 8000 50 Povidona K-30 25 Metanol Auxiliar de formulação1 TOTAL 100 1 Os auxrliares de formulação são completamente retirados após o processamento. 80 ΡΕ2046292

Formulação de comprimidos

Ingrediente Quantidade por comprimido Formulação primária 400 mg (Equivalente a 100 mg de API) Crospovidona 10 0 mg Celulose microcristalina 4 0 mg Dióxido de silício 10 mg Total 550 mg

Quaisquer de vários aparelhos apropriados estão disponíveis para ajudar na mistura, extrusão, calibração, encapsulação, selagem, enchimento, prensagem, e outros processos na preparação de formulações farmacêuticas. Vários tipos de cápsulas duras de duas peças incluem mas não se limitam a cápsulas de HGCs de duas peças, cápsulas de HPMC e cápsulas de pululano natural. Todos esses invólucros de cápsulas podem conter opacificantes tais como talco e dióxido de titânio, e corantes. Estão aqui listados numerosos aparelhos que foram utilizados nos processos experimentais, mas não têm a intenção de ser limitativos uma vez que existem muitas marcas, modelos e fabricantes diferentes no ambiente industrial. Por exemplo, o equipamento de mistura pode incluir misturadores de tambor em V PK, misturadores de cuba oscilante em cone, granuladores de leito fluidizado disponíveis de Glatt Air Techniques e Niro Pharma System, misturadores planetários, e misturadores de fita. O equipamentos de extrusão com fusão a quente pode incluir extrusoras de parafuso duplo em co-rotação ou em contra-rotação ZSE 18 HP; ZSE 27 HP; ZSE 40 HP; Micro 18 e 81 ΡΕ2046292

Micro 27 disponíveis de American Leistritz Extruder Corporation); extrusora de parafuso simples DN 19/20, extrusoras de parafuso duplo co-rotativo e contra-rotativo DSE 25 e DSE 35 de Brabender Measurement & Control Systems); e extrusoras Caleva modelos 20, 40 e 100 disponíveis de Caleva Solutions Ltd. O equipamento de calibração pode incluir calibradores Comil disponíveis de Quadro; calibradores trituradores de martelos disponíveis de Fitzpatrick; calibradores osciladores de vários fornecedores. As máquinas de enchimento de cápsulas duras para enchimento de uma massa fundida tal como QUALICAPS F-4 0-LIQFILsuper4 0, QUALICAPS F-80-LIQFILsuper80, QUALICAPS F-120-LIQFILsuperl20, QUALICAPS F-150-LIQFILsuperl50, e as máquinas de enchimento e selagem de cápsulas Capsugel CFS 1000. Máquinas de selagem de cápsulas duras tais como QUALICAPS S-40 HICAPSEAL e QUALICAPS S-100 HICAPSEAL. Máquinas de enchimento de cápsulas duras para enchimento de pós sólidos incluem a MG de MG2, a GKF da Bosch, e a Zanasi de IMA. Equipamentos para prensagem de comprimidos disponível de Manesty, Fette, e Courtoy. Equipamento para revestimento de comprimidos disponível de Niro Pharma Sistemas tal como SIROCCO®; MULTI-PROCESSOR®; MP-MICRO®; STREA-1® e MULTI-PROCESSADOR® MP-1 e Glatt tal como um granulador de leito fluidizado/secador/revestidor.

Outras modificações das formulações de dosagem em comprimidos. As formas de dosagem em comprimidos também podem ser revestidas para melhorar o aspecto, elegância e/ou sabor. Em alguns casos, o comprimido é revestido com 82 ΡΕ2046292 um açúcar, polímero de celulose e/ou polímero de polime-tacrilato. Alguns exemplos de materiais de revestimento disponíveis comercialmente têm os nomes comerciais OPADRY®, SURELEASE®, AQUACOAT® e EUDRAGIT®. 0 material de revestimento pode ainda conter um agente corante farmaceu-ticamente aceitável e/ou um opacificante farmaceuticamente aceitável, incluindo mas não limitado a opacificantes tais como dióxido de titânio ou talco. Alternativamente, a formulação em comprimidos pode ser revestida com gelatina ou encapsulada num invólucro de gelatina. 0 material do invólucro de gelatina pode ainda conter um agente corante farmaceuticamente aceitável e/ou um opacificador farmaceu-ticamente aceitável.

Lisboa, 20 de Abril de 2010

Claims (15)

1. ΡΕ2046292 1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação, compreendendo: um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuti-camente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles; e um ingrediente seleccionado de um solvente hidrófilo, um solvente lipófilo, um emulsionante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles; em que o composto de Fórmula I é:
2. 2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o ingrediente é uma mistura de um solvente hidrófilo e um solvente lipófilo.
3. 3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o ingrediente é uma mistura de um solvente hidrófilo, um solvente lipófilo e um emulsionante. 2 PE2046292
4. 4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que a formulação é uma formulação liquida.
5. 5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o solvente hidrófilo é éter monoetilico de dietile-noglicol, etanol, glicerina, glicofurol, metoxipolietileno-glicol, N-metil-2-pirrolidona, polietilenoglicol, carbonato de propileno, propilenoglicol, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles.
6. 6. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o composto de Fórmula I, um seu sal farmaceutica-mente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, está numa quantidade de 0,1% em peso a 40% em peso com base no peso total da formulação.
7. 7. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que a formulação está contida numa cápsula.
8. 8. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o solvente hidrófilo compreende etanol, um polietilenoglicol ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes.
9. 9. Formulação de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que a formulação é uma formulação sólida.
10. 10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, em que o solvente hidrófilo é metoxipolietilenoglicol, polietilenoglicol, óxido de polietileno ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. 3 ΡΕ2046292
11. 11. Formulação de acordo com a reivindicação 9, compreendendo ainda um veiculo polimérico, um veiculo fosfolipido, um veículo adsorvente ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes.
12. 12. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que o polietilenoqlicol tem um peso molecular médio de 1000 mg/mol ou mais, e o metoxipolietilenoglicol tem um peso molecular médio de 1000 g/mol ou mais.
13. 13. Formulação de acordo com a reivindicação 9, em que a formulação está contida numa cápsula ou comprimido .
14. 14. Formulação de acordo com a reivindicação 9, em que a formulação compreende um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula I.
15. 15. Método de produção de uma formulação compreendendo: combinação de um composto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, com um ingrediente seleccionado de um solvente hidrófilo, um solvente lipófilo, um emulsio-nante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais deles, para formar uma formulação; PE2046292 em que o composto de Fórmula I é:

    Lisboa, 20 de Abril de 2010