KR20090117833A

KR20090117833A - Ｒａｆ 키나제 억제제의 고체 형태

Info

Publication number: KR20090117833A
Application number: KR1020097020657A
Authority: KR
Inventors: 아매드 하샤쉬; 강웬 엘. 린; 어거스투스 오. 오카마페
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-28
Publication date: 2009-11-12
Also published as: AU2008251764B2; MY148438A; MX2009009344A; US20100209418A1; NZ579084A; MA31259B1; SG179423A1; TN2009000356A1; AR065565A1; GT200900237A; IL200441A0; CN101679372A; JP2010520215A; RU2009136308A; ZA200905618B; WO2008140850A1; CA2678335A1; TW200846341A; ECSP099673A; PE20081801A1

Abstract

본 발명은 Raf 키나제 억제제 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태, 및 그의 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.

Raf 키나제 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제, 흑색종, 유방암, 전립선암

Description

ＲＡＦ 키나제 억제제의 고체 형태{SOLID FORMS OF A RAF KINASE INHIBITOR}

종양형성과 관련된 것으로 알려진 키나제로는 Raf 세린/트레오닌 키나제 및 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 들 수 있다.

Raf 세린/트레오닌 키나제는 외부 세포 자극에 반응하여 복잡한 전사 프로그램을 제어하는 Ras/미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 신호전달 모듈의 필수 성분이다. Raf 유전자는 ras 종양형성 유전자와 결합하는 것으로 알려진 고도로 보존된 세린-트레오닌-특이적 단백질 키나제를 코딩한다. 이는 수용체 티로신 키나제, p21 ras, Raf 단백질 키나제, Mek1 (ERK 활성화제 또는 MAPKK) 키나제 및 ERK (MAPK) 키나제로 이루어진 것으로 여겨지는 신호 도입 경로의 일부이며, 궁긍적으로 전사 인자를 인산화한다. 상기 경로에서, Raf 키나제는 Ras에 의해 활성화되며, 이중 특이성 트레오닌/티로신 키나제인 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제의 두 이소형 (Mek1 및 Mek2로 지칭됨)을 인산화 및 활성화한다. 두 Mek 이소형은 모두 미토겐 활성화된 키나제 1 및 2 (MAPK, 세포외 리간드 조절된 키나제 1 및 2 또는 Erk1 및 Erk2로도 지칭됨)를 활성화한다. MAPK는 전사 인자를 포함한 다수의 기질을 인산화하여 이들의 전사 프로그램을 개시한다. Ras/MAPK 경로에서 Raf 키나제의 참여는 많은 세포 기능, 예컨대 증식, 분화, 생존, 종양성 형질전환 및 아팝토시스에 영향을 미치고, 이를 조절한다.

여러 신호전달 경로에서 Raf의 필수 역할 및 포지션은 포유동물 세포에서 탈조절 및 우성 억제 Raf 돌연변이체를 이용한 연구 뿐만 아니라 유기체 모델의 생화학적 및 유전학적 기술을 이용한 연구로부터 입증된 바 있다. 다수의 경우, 세포 티로신 인산화를 자극하는 수용체에 의한 Raf의 활성화는 Raf의 상류로 작용하는 것으로 나타난 Ras의 활성에 의존적이다. 활성화된 후, Raf-1은 Mek1을 인산화 및 활성화하여 하류 이펙터, 예컨대 MAPK (미토겐-활성화된 단백질 키나제; 문헌 [Crews et al., 1993, Cell 74:215])에 신호를 전달한다. Raf 세린/트레오닌 키나제는 동물 세포의 증식에 관여하는 주요 Ras 이펙터인 것으로 간주된다 (문헌 [Avruch et al., 1994, Trends Biochem. Sci. 19:279]).

Raf 키나제는 Ras와 상호작용하여 MAPK 키나제 경로, 조직 분포 및 세포내 위치지정을 활성화하는 능력에 의해 구분되는 3가지 별개의 이소형, Raf-1 (c-Raf), A-Raf 및 B-Raf를 갖는다 (문헌 [Marias et al., Biochem. J. 351:289-305, 2000; Weber et al., Oncogene 19:169-176, 2000; Pritchard et al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995]). Ras 유전자 중 하나의 활성화 돌연변이는 전체 종양의 약 20％에서 발견될 수 있으며, Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 전체 종양의 약 30％에서 활성화된다 (문헌 [Bos et al., Cancer Res. 49:4682-4689, 1989; Hoshino et al., Oncogene 18:813-822, 1999]). 최근 연구 결과, 피부 모반에서의 B-Raf 돌연변이는 멜라닌세포성 신생물의 개시에서 결정적인 단계인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Pollock et al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002]). 또한, 가장 최근 연구에서, B-Raf의 키나제 도메인의 활성화 돌연변이가 흑색종의 약 66％, 결장 암종의 12％ 및 간암의 14％에서 일어나는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Davies et al., Nature 417:949-954, 2002; Yuen et al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002; Brose et al., Cancer Research 62:6997-7000, 2002]).

상당한 미충족 의료 수요를 여전히 나타내는 흑색종은 특히 진행된 전이 상태에서 불량한 예후를 갖는 복잡한 다유전자적 질환이다. B-Raf 원종양 유전자의 활성화 체세포 돌연변이는 최근 다양한 악성 종양, 가장 빈번하게는 흑색종에서 발견되었다. 흑색종의 대략 70％는 B-Raf의 돌연변이되고 활성화된 형태 (V600E)를 발현하는 데, 이는 약물 개발에 탁월한 표적이 된다. 게다가, 흑색종의 또다른 10-15％는 돌연변이체 N-Ras를 발현하는 데, 이는 흑색종 세포의 성장 및 생존에서 MAPK 경로의 중요성을 추가 입증한다.

Raf 키나제의 수준에서 Ras/Raf/MEK/ERK 경로의 억제제는 과발현되거나 돌연변이된 수용체 티로신 키나제, 활성화된 세포내 티로신 키나제를 갖는 종양, 비정상적으로 발현되는 Grb2 (Sos 교환 인자로 Ras를 자극하는 어댑터 단백질)를 갖는 종양 및 Raf 그 자체의 활성화 돌연변이를 갖는 종양에 대한 치료제로서 잠재적으로 효과적일 수 있다. 초기 임상 실험에서, 또한 B-Raf를 억제하는 Raf-1 키나제의 억제제가 암 요법에서 치료제로서의 유망성을 나타낸 바 있다 (문헌 [Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002; Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002]).

RNA 안티센스 기술을 이용하여 세포주에서 Raf 발현을 중단시키는 것은 Ras 및 Raf-매개된 종양형성 모두를 저해하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991; Monia et al, Nature Medicine 2(6):668-675, 1996]). 또한, Raf 키나제에 대해 불활성화된 항체 투여, 또는 우성 음성 Raf 키나제 또는 우성 음성 MEK, Raf 키나제의 기질의 공동 발현은 형질전환된 세포를 정상 성장 표현형으로 전환시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Daum et al., Trends Biochem. Sci 1994, 19:474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269:30105-8] 참조).

몇몇 Raf 키나제 억제제는 시험관내 및/또는 생체내 분석에서 종양 세포 증식을 억제하는 효능을 나타내는 것으로 기재된 바 있다 (예를 들어, 미국 특허 제6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467 및 6,268,391호 참조). 다른 특허 및 특허 출원은 백혈병 치료를 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 제6,268,391 및 6,204,467호, 및 공개된 미국 특허 출원 제20020137774; 20020082192; 20010016194; 및 20010006975호 참조), 또는 유방암 치료를 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 제6,358,932, 5,717,100, 6,458,813, 6,268,391 및 6,204,467호, 및 공개된 미국 특허 출원 제20010014679호 참조)를 제시한다.

혈관신생은 또한 암세포의 성장에서 중요한 역할을 한다. 암세포의 소(nest)가 일정 크기, 대략 직경 1 내지 2 mm에 도달하면, 확산으로는 암세포에 필요한 만큼의 산소 및 영양분을 공급하는 것이 충분하지 않을 것이므로 암세포는 종양을 보다 크게 성장시키기 위해서 혈액 공급을 발달시켜야 한다는 것이 알려져 있다. 따라서, 혈관신생의 억제는 암세포의 성장을 억제할 것으로 예상된다.

수용체 티로신 키나제 (RTK)는 발달 중인 세포 성장 및 분화, 셩체 조직의 리모델링 및 재생을 조절하는 막횡단 폴리펩티드이다 (문헌 [Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 729:895-898, 1995; van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 70:251-337, 1994). 성장 인자 또는 사이토킨으로 알려진 폴리펩티드 리간드는 RTK를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 신호전달 RTK는 리간드 결합 및 수용체의 외부 도메인의 배열 변화에 관여하여 그의 이량체화를 초래한다 (문헌 [Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, 1999; Ullrich, A. et al., Cell 57:203-212, 1990]). RTK에 대한 리간드의 결합은 특정 티로신 잔기에서 수용체의 트랜스-인산화, 및 세포질 기질 (Id)의 인산화를 위한 촉매 도메인의 후속적인 활성화를 초래한다.

RTK의 두 하위족은 혈관 내피에 특이적이다. 이들은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 하위족 및 Tie 수용체 하위족을 포함한다. 부류 V RTK는 VEGFR1 (FLT-1), VEGFR2 (KDR (인간), Flk-1 (마우스)) 및 VEGFR3 (FLT-4)을 포함한다 (문헌 [Shibuya, M. et al., Oncogene 5:519-525, 1990; Terman, B. et al., Oncogene 6:1677-1683, 1991; Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52:746-748, 1992]). VEGF 하위족의 구성원은 혈관 투과성 및 내피 세포 증식을 유도할 수 있는 것으로 기재되고, 또한 혈관신생 및 혈관형성의 주요 유도인자로 확인된 바 있다 (문헌 [Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25, 1997]).

VEGF는 FLT-1 및 Flk-1을 포함한 RTK와 특이적으로 결합하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [DeVries, C. et al., Science 255:989-991, 1992; Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:7533-7537, 1993]). VEGF는 내피 세포의 이동 및 증식을 자극하고, 시험관내 및 생체내 모두에서 혈관신생을 유도한다 (문헌 [Connolly, D. et al., J Biol. Chem. 264:20017-20024, 1989; Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84:1470-1478, 1989; Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25, 1997; Leung, D. et al., Science 246:1306-1309, 1989; Plouet, J. et al., EMBO J 8:3801-3806, 1989]).

다양한 배양된 내피 세포 시스템의 연구에서 VEGFR2가 혈관신생에서 VEGF의 하류 작용의 대부분을 매개하는 것으로 확립된 바 있다 (문헌 [Wey S. et al., Clinical Advances in Hematology and Oncology, 2:37-45, 2004]). 내피 세포의 VEGFR2 매개 증식은 Ras/Raf/Mek/Erk 경로의 활성화를 수반하는 것으로 생각된다 (문헌 [Veikkola T. et al., Cancer Res 60:203-212, 2000]). VEGFR2 발현은 흑색종, 유방암, 방광암, 폐암, 갑상선암, 전립선암 및 난소암에서 관찰된 바 있다 (상기 웨이(Wey) 등의 문헌 참조). 모노클로날 항체를 VEGFR2 (KDR)에 대해 중화하는 것은 종양 혈관신생을 차단하는 데 효과적인 것으로 밝혀진 바 있다 (문헌 [Kim et al., Nature 362:841, 1993; Rockwell et al., Mol. Cell Differ. 3:315, 1995]). 혈관신생은 암의 성장에 결정적이고, VEGF 및 VEGF-RTK에 의해 제어되는 것으로 알려져 있으므로, 혈관신생을 억제 또는 저해하며 VEGF-RTK를 억제하는 화합물을 개발하기 위해 상당히 노력해왔다.

혈소판 유도된 성장 인자 수용체 키나제 (PDGFR)는 또다른 유형의 RTK이다. PDGF 발현은 교아세포종 및 골육종에서 전립선 암종에 이르기까지 많은 다양한 고형 종양에서 나타난 바 있다. 이러한 다양한 종양 유형에서, PDGF 신호전달의 생물학적 역할은 암세포 성장의 자가분비 자극에서 인접한 기질 및 혈관신생을 포함한 보다 보다 정교한 국소분비 상호작용까지 다양할 수 있다. PDGF는 티로신 키나제 수용체 PDGFRα 및 PDGFRβ와 상호작용한다. 따라서, 작은 분자로 PDGFR 키나제 활성을 억제하는 것이 종양 성장 및 혈관신생을 방해할 것으로 예상된다.

섬유모세포 성장 인자 수용체 키나제 (FGFR)는 또다른 유형의 RTK를 나타낸다. 섬유모세포 성장 인자는 세포분열(mitogenesis), 혈관신생 및 상처 치유를 비롯한 다양한 활성에 관여하는 폴리펩티드 성장 인자의 한 부류이다. 이는 2 또는 3개의 면역글로불린 (Ig)-유사 도메인을 갖는 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포질 티로신 키나제 도메인을 함유하는, 관련성이 있지만 각각 별개인 티로신 키나제 수용체의 한 부류를 포함한다. 확인된 섬유모세포 성장 인자 수용체로는 FGFR1 (문헌 [Ruta, M et al, Oncogene 3:9-15, 1988]); FGFR2 (문헌 [Dionne, C et al., Cytogenet. Cell Genet. 60:34-36, 1992]); FGFR3 (문헌 [Keegan, K et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 88:1095-1099, 1991]); 및 FGFR4 (문헌 [Partanen, J et al., EMBO J. 10:1347-1354, 1991])를 들 수 있다.

암에서 섬유모세포 성장 인자 수용체, 특히 FGFR3의 역할은 명백하다. 14q32 상의 면역글로불린 중쇄 (IgH) 유전자좌로의 전좌에 의한 종양형성 유전자의 조절이상은 B-세포 종양의 병인에서 근본적인 사건이다. 다발성 골수종에서, IgH 유전자좌로의 전좌는 20 내지 60％의 경우에 발생한다. 대부분의 전좌에서 파트너 염색체는 알려져 있지 않지만; 다른 경우, 빈번히 포함되는 유일한 염색체인 11q13의 경우, 염색체 파트너의 다양한 배열이 확인된 바 있다. 버그사겔(Bergsagel) 등은 검출불가능한 14q32 전좌를 갖는 핵형의 세포주 8개 중 7개를 비롯한 21개의 골수종 세포주 중 15개에서 IgH 스위치 영역으로의 전좌 사건의 위치 마커로서 변칙적인 스위치 재조합 단편 (단지 1개의 스위치 영역으로부터의 서열을 함유하는 것으로 정의됨)을 확인하였다. 이들 전좌 절단점은 6개의 염색체 유전자좌, 즉, 4p16.3; 6; 8q24.13; 11q13.3; 16q23.1; 및 21q22.1을 포함한다 (문헌 [Bergsagel et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 93:13931-13936, 1996]). 체시(Chesi) 등 (문헌 [Nature Genet. 16:260-264, 1997])은, 5개의 골수종 세포주에서 및 10개의 원발성 종양 중 3개 이상에서 핵형 침묵(silent) 전좌 t(4;14)(pl6.3;q32.3)가 FGFR3의 돌연변이의 발현 증가 및 활성화를 나타내는 다발성 골수종과 관련된다는 것을 발견하였다. 염색체-4 절단점은 동원체에서 FGFR3 방향으로 70-kb 영역에 군집하였고, 이는 조절이상 종양형성 유전자인 것으로 생각되었다. 이러한 전좌를 갖는 2개의 세포주 및 1개의 원발성 종양은 치사성 난장이증(thanatophoric dwarfism)에서 이미 확인된 활성화 돌연변이를 갖는 FGFR3 대립 유전자를 선택적으로 발현하였다: tyr373 대 cys, lys650 대 glu, 및 lys650 대 met. K650E의 경우, 리간드의 부재 하에 FGFR3의 구조적 활성화가 형질감염 실험으로 증명된 바 있다. 체시 등 (1997)은, t(4;14) 전좌 후, 종양 진행 동안의 체세포 돌연변이가 종종 리간드의 부재하에 활성인 FGFR3 단백질을 생성함을 제안하였다.

라스무센, 티(Rasmussen, T) 등은 다발성 골수종에서의 t(4;14) 전좌에 대해 3 내지 24％의 빈도를 언급하였다 (문헌 [Rasmussen, T et al., Br. J. Haematol. 117:626-628, 2002]). 상기 전좌는 미결정 유의성 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)을 갖는 환자에서 상당히 낮은 빈도로 관찰되었는 데, 이는 MGUS에서 다발성 골수종으로의 전이에서의 역할을 시사한다. t(4;14) 전좌는 2가지 잠재적 종양형성 유전자에 영향을 미친다: FGFR3 및 다발성 골수종 세트 도메인 (MMSET). 라스무센 등 (2002)은 다발성 골수종에서 FGFR3 조절이상의 빈도 및 그의 예후적 가치를 조사하였 데, 110개의 다발성 골수종 골수 샘플 중 16개 (14.5％)에서 조절이상 FGFR3 발현이 발견되었다.

또한, 암종에서 FGFR3의 종양형성 유전자 역할을 나타내는 추가 증거가 제시되었다 (문헌 [Cappellen, D. et al., (Letter) Nature Genet. 23:18-20, 1999]). 카펠렌(Cappellen) 등은 2종의 보편적인 상피암인 방광암 및 경부암의 대부분에서 구조적으로 활성화된 FGFR3의 발현을 발견하였다. FGFR3은 방광암에서 가장 빈번히 돌연변이되는 (방광암의 30％ 초과에서 돌연변이됨) 종양형성 유전자인 것으로 나타났다. FGFR3은 뼈에서는 성장의 음성 조절자로서 및 몇몇 종양 유형에서는 종양형성 유전자로서 작용하는 반대 신호들을 매개하는 것으로 여겨진다. 이들 암에서 확인된 모든 FGFR3 미스센스 체세포 돌연변이는 치사성 이형성증(thanatophoric dysplasia)을 유발하는 배아 활성화 돌연변이로 확인되었다 (저자는, 두 돌연변이에서, 상피 세포에서 발현되는 FGFR3b 이소형이 뼈에서 발현되는 FGFR3c 이소형보다 2개의 아미노산을 더 함유하므로 이러한 동일성이 일어났음을 언급하였다). 상피 종양에서 FGFR3 변경 중 S249C 돌연변이가 가장 보편적이며, 이는 방광암의 5/9 및 자궁경부암의 3/3에 영향을 미쳤다.

활성화된 FGFR3이 c-Cb1-매개된 유비퀴틴화에 의한 라이소좀 분해에 표적이 되고, 연골무형성증 및 관련 연골이형성증(chondrodysplasias) 환자에서 발견된 활성화 돌연변이가 이 과정을 방해함으로써 활성화된 수용체를 재생시키고, FGFR3 신호를 증폭시킨다는 것을 나타낸 증거가 또한 제시되었다 (문헌 [Cho et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 101 :609-614, 2004]). 초(Cho) 등은, 이 메카니즘이 연골무형성증의 분자 병인에 기여하며, 치료 중재를 위한 잠재적 표적을 나타내는 것으로 제시하였다. 라이소좀 표적화 결함은 연골무형성증의 병인을 설명하기 위해 제시된 다른 메카니즘에 부가적이다.

다른 결과는 FGFR2 및 FGFR3이 종양형성에서 유의한 인자임을 나타낸다 (문헌 [Jang JH et al., "Mutations in fibroblast growth factor receptor 2 and fibroblast growth factor receptor 3 genes associated with human gastric and colorectal cancers" Cancer Res. 61(9):354 1-3, 2001]). 다발성 골수종, 방광암 및 종양형성에서의 그의 역할로 인해, 섬유모세포 성장 인자 수용체 키나제의 억제제, 특히 FGFR2 및 FGFR3의 억제제의 개발이 암 치료에서 중요한 역할을 할 것이다.

c-Kit는 PDGF 수용체 부류에 속하는 또다른 수용체 티로신 키나제이며, 조혈 전구 세포, 비만 세포 및 생식 세포에서 통상 발현된다. c-Kit 발현은 비만 세포 백혈병, 생식 세포 종양, 소세포 폐 암종, 위장관 기질 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 적백혈병, 신경아세포종, 흑색종, 난소 암종, 유방 암종을 비롯한 다수의 암과 관련되어 있었다 (문헌 [Heinrich, M. C. et al; J Clin. Onc. 20, 6 1692-1703, 2002 (review article); Smolich, B. D. et al., Blood, 97, 5; 1413-1421]).

CSF-1R (콜로니 자극 인자-1 (CSF-1)에 대한 수용체)의 과발현은 유방 암종, 난소 암종, 자궁내막 암종, 폐 암종, 신장 암종, 췌장 암종 및 전립성 암종을 비롯한 다수의 인간 암종과 관련되어 있었다 (문헌 [Sapi, E., Exp. Biol. Med 229:1-11, 2004]). CSF-1R은 티로신 키나제 수용체이고, 그의 리간드 CSF-1에 의해 활성화되는 경우에 세포 증식 및 분화를 제어하는 신호 도입 경로를 촉발시킨다. CSF-1R은 임신 및 수유 중에 유선에서 발현된다. 비정상적인 CSF-1R 발현은 전체 유방암의 58％, 침습 유방 암종의 85％와 관련되어 있었다 (상기 사피(Sapi) 문헌 참조).

예를 들어, 보다 양호한 생체이용률 및/또는 보다 양호한 안정성을 나타내는 개선된 약물 제제가 여전히 요구되므로, 모세관 증식을 억제하고, 종양 성장을 억제하며, 암을 치료하고, 세포 주기 정지를 조절하는 등의 현재 약물 분자의 신규한 또는 순수한 고체 형태가 지속적으로 필요하다. 본원에 기재된 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태는 상기 목적을 지향한다.

<본 발명의 개요>

본 발명은, 예를 들어 본원에서 제공된 XRPD, DSC 및 TGA 데이터로 특성화된 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 A-P를 제공한다.

본 발명은 본원에 기재된 고체 형태의 제조 방법 및 상기 방법으로 얻어진 생성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 본원에 기재된 고체 형태 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 조성물, 예컨대 제약 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 본 발명의 고체 형태 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물 대상체에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 본 발명의 고체 형태 또는 그의 제약 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MAPK 신호전달 경로 중 하나 이상의 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 방법, 또는 상기 대상체에서 MAPK 신호전달 경로 중 세린/트레오닌 키나제에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 본 발명의 고체 형태 또는 그의 제약 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 수용체 티로신 키나제를 억제하는 방법 또는 상기 대상체에서 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법 을 추가로 제공한다.

본 발명은 본원에 기재된 치료 방법 중 임의의 하나 이상에 따른 것과 같은 요법에서 사용하기 위한 본원의 고체 형태를 추가로 제공한다.

본 발명은 본원에 기재된 치료 방법 중 임의의 하나 이상에 따른 것과 같은 요법용 의약 제조에서 사용하기 위한 본원의 고체 형태를 추가로 제공한다.

도 1은 형태 A와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 2는 형태 B와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 3은 형태 C와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 4는 형태 D와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 5는 형태 E와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 6은 형태 F와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 7은 형태 G와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 8은 형태 H와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 9는 형태 I와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 10은 형태 J와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 11은 형태 K와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 12는 형태 L과 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 13은 형태 M과 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 14는 형태 N과 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 15는 형태 O와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 16은 형태 P와 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

도 17은 형태 A와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 18은 형태 B와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 19는 형태 C와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 20은 형태 D와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 21은 형태 E와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 22는 형태 F와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 23은 형태 G와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 24는 형태 H와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 25는 형태 I와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 26은 형태 J와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 27은 형태 K와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 28은 형태 L과 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 29는 형태 M과 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 30은 형태 N과 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 31은 형태 O와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 32는 형태 P와 일치하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

도 33은 형태 A와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 34는 형태 B와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 35는 형태 C와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 36은 형태 D와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 37은 형태 E와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 38은 형태 F와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 39는 형태 G와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 40은 형태 H와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 41은 형태 I와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 42는 형태 J와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 43은 형태 K와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 44는 형태 L과 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 45는 형태 M과 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 46은 형태 N과 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 47은 형태 O와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

도 48은 형태 P와 일치하는 TGA 온도기록도를 나타낸다.

본 발명은 특히, Raf 키나제 억제제 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (본 화합물의 일반적인 제조에 대해서는 실시예 17 참조)의 고체 형태 (형태 A-P)를 제공한다. 각각의 고체 형태는 하나 이상의 고체 상태 분석법, 예컨대 임의로 시차 주사 열량법 (DSC) 및/또는 열중량 분석 (TGA)에 의한 열 분석과 함께 X-선 분말 회절 (XRPD)로 확인될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "고체 형태"는 비결정성 및 결정성 고체 형태 둘 다를 포함한, 화합물 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 임의의 고체상 실시양태를 포함한다. 또한, 용어 "고체 형태"는 다양한 수화된 형태 및 용매화된 형태 뿐만 아니라 무수물 및 비용매화된 고체 모두를 포함한다.

본원에 기재된 각각의 고체 형태는 XRPD 패턴으로 특성화된다. XRPD 수집 파라미터는 실시예 18에서 제공된다. 일반적으로, XRPD 피크의 상대 강도는 특히 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 사용된 다양한 필터, 샘플 탑재 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 달라질 수 있다. 게다가, 기기 변화 및 기타 요인이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, XRPD와 관련하여 용어 "실질적으로"는 피크 할당이 약 ±0.2° 달라질 수 있음을 포함한다. 게다가, 사용된 기계 유형 및 설정에 따라 신규한 피크가 관찰될 수 있거나, 또는 존재하던 피크가 사라질 수 있다.

형태 A-P의 각각에 대해 대표적인 XRPD 패턴이 도면에서 제공되며, 상응하는 2θ 피크의 목록이 강도와 함께 표 A-P에서 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 고체 형태는 지정된 2θ 영역에 걸쳐 "실질적으로 피크 없음"으로 특성화된다. 이와 관련하여, 어구 "실질적으로 피크 없음"은 전체 패턴에서 가장 강한 피크 강도의 약 2％ 초과 강도를 갖는 검출가능한 피크가 지정된 영역에 없음을 의미한다.

본원에 기재된 고체 형태는 DSC 및 TGA에 의해 추가로 특성화된다. 열 데이터 수집을 위한 파라미터는 실시예 19에서 제공된다. DSC 또는 TGA 사건의 열적 값은 특히 입도 분포, 불순물의 존재, 가열 속도 및 사용된 기기 유형에 따라 달라질 수 있다. 따라서, DSC 및 TGA 온도기록도에 대한 온도 판독값은 약 ±4 ℃ 달라질 수 있으며, 따라서 명시된 도면에 나타낸 바와 같이 "실질적으로" DSC 또는 TGA 온도기록도를 갖는 고체 형태는 이러한 변화를 수용하는 것으로 이해된다.

고체 형태는, 예를 들어 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 함유하는 용액으로부터의 침전을 비롯한 표준 방법에 따라 제조될 수 있다. 침전은 온도 감소 (냉각), 용매 증발, 항용매의 첨가 (예를 들어, 직접적으로 층 확산 또는 증기 확산에 의해) 또는 이들 기술의 조합을 비롯한 다수의 통상적인 방법 중 임의의 방법으로 유도될 수 있다. 별법으로, 고체 형태는 유기 또는 수성 용매 중에서 고체 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 슬러리화하여 생성될 수 있다.

전형적으로, 동일한 물질의 상이한 고체 형태는, 예를 들어 흡습성, 용해성, 안정성 등에 관한 상이한 벌크 특성을 갖는다. 고융점을 갖는 형태는 종종 이러한 고체 형태를 함유하는 약물 제제의 저장 수명을 연장하는 데 유리한 양호한 열역학적 안정성을 갖는다. 저융점을 갖는 형태는 종종 열역학적으로는 덜 안정하지만, 증가된 수용해도로 인해 약물 생체이용률을 증가시키는 데 유리하다. 약한 흡습성을 갖는 형태는 열 및 습도에 관한 그의 안정성에 대해 바람직하며, 장기 저장 동안 분해를 방지한다. 무수 형태는 용매 또는 물 함량의 변화로 인한 중량 또는 조성의 변화에 관한 우려 없이 일관되게 생성될 수 있으므로 종종 바람직하다. 한편, 수화 또는 용매화된 형태는 덜 흡습성일 수 있으며, 저장 조건하에서 습도에 대해 개선된 안정성을 나타낼 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.

본 발명의 16개의 고체 형태가 하기에 보다 자세히 기재되어 있다.

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 A는 약 9.0°, 약 17.0°, 약 18.4 ° 및 약 25.3°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된 결정성 형태이고, 여기서 상기 패턴은 약 9.0° 미만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 14.5° 내지 약 16.0°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 추가로 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 12.1°, 약 14.1° 또는 약 18.7°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 19.5°, 약 21.8°, 약 21.0°, 약 22.7°, 약 27.0° 또는 약 28.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 고체 형태는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다 (피크는 표 A에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 A는 약 130 및 약 170 ℃에서의 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

형태 A에 관한 TGA 데이터는 수화물 또는 용매화물을 증명하였다. 전형적으로, TGA는 일수화물과 일치하는 3-3.5％ 질량 손실을 나타내었다. 따라서, 본 발명은 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 수화물 (일수화물 형태 포함)을 포함한다.

형태 A는 유기 용매 및 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 용액으로부터 상기 형태를 침전시켜 제조될 수 있다. 적합한 유기 용매는, 물과 혼화성이며, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민이 적어도 약간 용해될 수 있는 임의의 유기 용매를 포함한다. 유기 용매의 예로는 니트릴 (아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 알코올 (메탄올, 에탄올 등), 아세트산, 케톤 (아세톤, 메틸에틸 케톤 등), 에스테르 (에틸 아세테이트 등), 할로겐화 탄화수소 (염화메틸렌, 클로로벤젠 등) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 물의 존재하에 침전이 수행된다. 예를 들어, 유기 용매가 물을 함유할 수 있거나, 또는 침전이 습한 공기에 노출되어 수행될 수 있다.

형태 A는 당업자에게 이의 없이 명백한 다수의 이점을 갖는다. 예를 들어, 형태 A는 다양한 용매 조건으로부터의 침전으로 수득될 수 있는 데, 이는 상대적으로 긴 저장 수명을 가질 수 있는 비교적 안정한 형태임을 나타낸다. 또한, 형태 A가 수화물이므로, 생산 비용을 증가시킬 수 있는 철저히 건조된 용매의 사용이 제조시 요구되지 않고, 저장 중에 습기에 대한 노출이 무수물 또는 다른 형태에 대한 우려만큼 크지 않을 것이다.

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 형태 B는 약 8.7°, 약 12.2°, 약 13.6°, 약 17.9° 및 약 24.5°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화되고, 여기서 상기 패턴은 약 8.7° 미만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 16.3 °, 약 19.2° 또는 약 20.6°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 21.8°, 약 26.0°, 약 28.2° 또는 약 30.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 고체 형태는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다 (피크는 표 B에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 B는 약 210 ℃에서의 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 B는 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

TGA 및 DSC에 의한 열 분석은 형태 B가 대부분 무수화 또는 비용매화되었음을 제시한다. 형태 B를 특성화한 TGA 데이터에 대해 도 34를 참조한다.

형태 B는 유기 용매 및 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 용액으로부터 고체 형태의 침전을 비롯한 임의의 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 유기 용매로는, 예를 들어 케톤 (아세톤, 2-부타논, 메틸에틸 케톤 등), 에스테르 (에틸 아세테이트 등), 에테르 (디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 유기 용매는 실질적으로 물을 함유하지 않는다.

형태 B의 다수의 이점은 당업자에게 이의 없이 명백하다. 예를 들어, 무수 및 비용매화된 고체는 용매/물 함량의 변화로 인한 중량 또는 조성의 변화에 관한 우려 없이 재현가능하게 형성될 수 있다는 점에서 유리하다.

형태 C는 약 6.7°, 약 7.6°, 약 9.2°, 약 9.6° 및 약 15.3°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화되고, 여기서 상기 패턴은 약 9.8° 내지 약 11.0°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 14.6°, 약 17.6°, 약 18.8°, 약 19.4° 또는 약 20.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 패턴은 약 20.8°, 약 21.7°, 약 23.5°, 약 24.0°, 약 26.1°, 약 27.5°, 약 29.1° 또는 약 30.5°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 추가 실시양태, XRPD 패턴은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같다 (피크는 표 C에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 C는 약 183 ℃에서의 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 C는 실질적으로 도 19에서 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

DSC 및 TGA에 의한 열 분석은 형태 C가 수화 또는 용매화되었음을 제시한다. TGA 데이터 (도 35 참조)에 기초하여, 상기 샘플은 3개의 상이한 단계인 것으로 보이는 단계에서 그의 원 중량의 약 3.8％를 손실하였다.

형태 C는 지방족 탄화수소 용매 (알칸, 알켄, 알킨 등)에 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 현탁시키거나, 또는 지방족 탄화수소 용매 (헥산 등) 및 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 비롯한 다수의 방법으로 제조될 수 있다.

형태 D는 약 6.5° 및 약 11.6°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 7.5°, 약 9.3°, 약 14.8°, 약 15.5°, 약 17.4° 또는 약 18.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 패턴은 약 18.8°, 약 19.6°, 약 20.3°, 약 22.3°, 약 23.5°, 약 24.4°, 약 25.4°, 약 26.0° 또는 약 27.7°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, XRPD 패턴은 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같다 (피크는 표 D에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 D는 약 184 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 D는 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

TGA 및 DSC에 의한 열 분석은 형태 D가 수화 또는 용매화되었음을 제시한다. TGA 데이터 (도 36 참조)에 기초하여, 상기 샘플은 주위 온도 및 225 ℃ 사이에서 그의 원 질량의 총 약 6.79％를 손실하였다.

형태 D는 방향족 탄화수소 용매 (톨루엔 등)에 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 현탁시키거나, 또는 방향족 탄화수소 용매 (톨루엔 등) 및 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함한 임의의 다양한 방법으로 제조될 수 있다.

형태 E는 약 7.5° 및 약 10.6°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 6.8°, 약 9.8°, 약 10.6° 또는 약 16.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 패턴은 약 17.4°, 약 18.6°, 약 19.3°, 약 22.5°, 약 23.5°, 약 24.8° 또는 약 25.8°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 형태 E는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다 (피크는 표 E에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 E는 약 179 및 약 186 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 E는 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

TGA 및 DSC에 의한 열 분석은 형태 E가 무수물이거나 또는 비용매화되었음을 제시한다. 형태 E를 특성화한 TGA 데이터에 대해 도 37을 참조한다.

형태 E는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 임의로 환류하에 알코올, 예컨대 에탄올에 용해하여 균일 용액을 달성할 수 있다. 이어서, 상기 알코올을, 예를 들어 증류로 제거하여 슬러리를 생성할 수 있고, 이를 물로 처리 및 냉각할 수 있다. 고체 생성물을 단리하고, 세척하고, 일정 중량이 될 때까지 진공하에 건조할 수 있다.

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 형태 F는 약 5.8° 및 약 19.6°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로서 특성화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 15.8°, 약 16.8°, 약 17.5°, 약 18.2° 또는 약 18.8°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 20.3°, 약 21.7°, 약 22.7°, 약 23.0°, 약 24.3°, 약 25.7°, 약 27.9° 또는 약 29.5°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, XRPD 패턴은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같다 (피크는 표 F에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 F는 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

TGA 및 DSC에 의한 열 분석은 형태 F가 무수물이거나 또는 비용매화되었음을 제시한다. 형태 F를 특성화한 TGA 데이터에 대해 도 38을 참조한다.

형태 F는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 약 200 내지 230 ℃의 온도로 가열한 후 냉각하거나 또는 상기 과정의 생성물을 유기 용매에 현탁시킨 후 냉각하고, 침전시키는 것을 포함하는 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 용기 용매는 에틸 아세테이트 또는 다른 유기 에스테르를 포함할 수 있다.

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 형태 G는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 비결정성 또는 나노결정성 형태로 특성화된다 (피크는 표 G에 열거됨). 추가 실시양태에서, 형태 G는 약 228 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 G는 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

추가 실시양태에서, 형태 G는 실질적으로 도 39에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도로 특성화된다.

형태 G는 유기 용매, 예컨대 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 및 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.

형태 H는 약 9.6°, 약 13.8° 및 약 12.2°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화되고, 여기서 상기 패턴은 약 9.0° 미만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 11.5°, 약 11.8°, 약 15.8°, 약 16.7° 또는 약 19.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 20.7°, 약 21.8°, 약 22.2°, 약 22.6°, 약 24.3°, 약 24.9°, 약 25.6°, 약 28.0°, 약 29.9°, 약 32.9° 또는 약 35.1°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 고체 형태 (형태 H)는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다 (피크는 표 H에 열거됨).

추가 실시양태에서, 고체 형태는 약 159 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 상기 형태는 실질적으로 도 24에서 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

형태 H의 TGA 데이터는 수화물 또는 용매화물을 증명하였다. 전형적으로, TGA (도 40)는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 1 mol 당 에탄올 약 1 mol로 이루어진 에탄올 용매화물과 일치하는 6-8％ 질량 손실을 나타내었다.

형태 H는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 알코올 (예컨대, 에탄올)을 포함하는 용액을 냉각하거나 증발시켜 제조될 수 있다.

형태 I는 약 11.1° 및 약 32.4°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화되고, 여기서 상기 패턴은 약 12.5° 내지 약 14.5°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 12.1°, 약 15.3°, 약 17.1°, 약 18.9° 또는 약 19.5°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 20.5°, 약 21.9°, 약 22.1°, 약 24.3°, 약 26.3° 또는 약 27.9°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 형태 I는 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴으로 특성화된다 (피크는 표 I에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 I는 약 232 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 I는 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 나타낸다.

TGA 및 DSC에 의한 열 분석은 형태 I가 수화물 또는 용매화물임을 제시한다. 형태 I를 특성화한 TGA 데이터에 대해 도 41을 참조한다.

형태 I는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 디옥산을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시켜 제조될 수 있다. 침전은 디옥산 용액으로부터 고체 형태의 냉각 및 증발 결정화를 포함할 수 있다.

형태 J는 약 7.1°, 약 14.2° 및 약 29.5°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화되고, 여기서 상기 패턴은 약 11.0° 내지 약 12.5°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 10.5°, 약 12.9°, 약 17.8°, 약 18.7° 또는 약 20.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 패턴은 약 20.9°, 약 23.4°, 약 23.9°, 약 25.2°, 약 26.3°, 약 31.7°, 약 33.3° 또는 약 36.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 형태 J는 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된다 (피크는 표 J에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 J는 약 195 내지 약 205 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 추가로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 고체 형태는 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.

TGA (도 42) 및 DSC 분석은 모두 형태 J가 수화물 또는 용매화물임을 제시한다. 몇몇 실시양태에서, 형태 J는 N-메틸피롤리디논 용매화물이다.

형태 J는 N-메틸피롤리디논 또는 디메틸아세트아미드 중 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 용액으로부터 고체 형태를 침전시켜 제조될 수 있다.

형태 K는 약 6.4°, 약 10.6° 및 약 19.7°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화되고, 여기서 상기 패턴은 약 12.7°, 약 14.5°, 약 15.2° 또는 약 17.4°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 21.3°, 약 24.7°, 약 28.6° 또는 약 29.6°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 고체 형태는 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (피크는 표 K에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 K는 약 192 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 추가로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 K는 실질적으로 도 27에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

TGA 및 DSC 데이터는 형태 K가 무수물이거나 또는 비용매화되었음을 제시한다. 형태 K를 특성화한 TGA 데이터에 대해 도 43을 참조한다.

형태 K는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 메탄올을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시켜 제조될 수 있다.

형태 L은 약 9.1°, 약 10.1°, 약 11.1° 및 약 12.0°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화되고, 여기서 상기 패턴은 약 8.5° 미만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 14.9°, 약 16.1°, 약 17.2°, 약 18.3° 또는 약 19.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 20.3°, 약 21.2°, 약 22.2°, 약 23.3°, 약 24.0°, 약 25.8°, 약 27.5°, 약 28.1° 또는 약 30.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 고체 형태는 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴으로 특성화된다 (피크는 표 L에 열거됨).

형태 L은 약 212 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 추가로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 상기 고체 형태는 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

TGA (도 44) 및 DSC 분석은 모두 형태 L이 수화 또는 용매화되었음을 제시한다.

형태 L은 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 트리알킬아민 및 테트라히드로푸란을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시켜 제조될 수 있다.

형태 M은 약 10.4°, 약 14.7° 및 약 16.4°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 12.2°, 약 17.2°, 약 19.1° 또는 약 19.4°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 19.9°, 약 21.3°, 약 22.8°, 약 24.2°, 약 24.7°, 약 25.6° 또는 약 26.9°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다 (피크는 표 M에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 M은 약 214 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 추가로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 상기 고체 형태는 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.

TGA (도 45) 및 DSC에 의한 열 분석은 상기 고체 형태가 수화 또는 용매화되었음을 제시한다.

형태 M은 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 트리알킬아민, 및 에틸 아세테이트 또는 다른 유기 에스테르를 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시켜 제조될 수 있다.

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 형태 N은 약 10.0°, 약 15.3°, 약 16.1° 및 약 20.1°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 7.0° 미만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않고, 상기 패턴은 약 14.5°, 약 16.7°, 약 18.0°, 약 18.9°, 약 19.1° 또는 약 20.7°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 21.1°, 약 23.4°, 약 24.5°, 약 25.4°, 약 27.0°, 약 28.3° 또는 약 29.8°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 형태 N은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다 (피크는 표 N에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 N은 약 220 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 N은 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.

형태 N은 TGA 및 DSC 분석에 의해 수화물 또는 용매화물로 제시된다. 상기 고체 형태를 특성화한 TGA 데이터에 대해 도 46을 참조한다.

형태 N은 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜에 현탁시켜 제조될 수 있다.

형태 O는 약 12.6°, 약 17.2°, 약 25.3° 및 약 33.1°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화되고, 여기서 상기 패턴은 약 23.0° 내지 약 24.5°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 18.5°, 약 20.9°, 약 22.8°, 약 28.0° 또는 약 30.3°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 형태 O는 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다 (피크는 표 O에 열거됨).

추가 실시양태에서, 상기 고체 형태는 약 190 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 O는 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도로 특성화된다.

TGA 및 DSC 분석은 형태 O가 수화물 또는 용매화물임을 제시한다. 상기 고체 형태를 특성화한 TGA 데이터에 대해 도 47을 참조한다.

형태 O는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 메탄올을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시켜 제조될 수 있다.

형태 P는 약 7.2° 및 약 10.2°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태로 특성화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 8.4°, 약 13.7°, 약 17.0° 또는 약 19.6°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패턴은 약 21.4°, 약 22.7°, 약 23.3°, 약 23.7°, 약 25.4°, 약 28.1° 또는 약 31.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 형태 P는 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다 (피크는 표 P에 열거됨).

추가 실시양태에서, 형태 P는 약 212 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도로 특성화된다. 추가 실시양태에서, 형태 P는 실질적으로 도 32에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 나타낸다.

TGA 및 DSC에 의한 열 분석은 형태 P가 수화물 또는 용매화물임을 제시한다. 형태 P를 특성화한 TGA 데이터에 대해 도 48을 참조한다.

형태 P는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 트리알킬아민 및 에테르 (예컨대, 테트라히드로푸란)을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시켜 제조될 수 있다.

본 발명의 16종의 고체 형태 각각의 XRPD 패턴의 주요 피크를 하기 표 A-P에 열거한다.

본 발명은 효소 Raf 키나제의 억제 방법을 제공한다. 상기 효소는 p21^ras의 하류 이펙터이므로, 본 발명의 고체 형태는 raf 키나제 경로의 억제를 지시하는 인간 또는 가축 용도, 예를 들어 Raf 키나제에 의해 매개되는 종양 및/또는 암세포 성장의 치료에서 단독으로 또는 제약 조성물로서 유용하다. 특히, 암의 진행은 종종 Ras 단백질 신호 도입 캐스케이드에 의존적일 수 있고, 따라서 이는 Raf 키나제 활성을 억제하여 상기 캐스케이드를 방해함으로써 치료 가능하므로, 본 발명의 고체 형태는 인간 또는 동물 (예를 들어, 쥐(murine)) 암의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 고체 형태는 고형암, 예컨대 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장 암종), 골수 장애 (예를 들어, 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 적백혈병), 선종 (예를 들어, 융모 결장 선종), 육종 (예를 들어, 골육종) 등을 비롯한 다양한 암의 치료에 유용하다.

본원 전반에 걸쳐 사용된 용어 "암"은 키나제, 특히 Raf 키나제의 억제로 유익하게 치료될 수 있는 암 질환을 지칭하며, 예를 들어 고형암, 예컨대 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장 암종), 흑색종, 골수 장애 (예를 들어, 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 적백혈병), 선종 (예를 들어, 융모 결장 선종) 및 육종 (예를 들어, 골육종)을 비롯한 상기 기재된 것들을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 전립선암이다.

"Raf 억제제"는, 일반적으로 하기 실시예에 기재된 Raf/Mek 여과 분석에서 측정시 Raf 키나제 활성에 관한 IC₅₀이 약 100 μM 이하, 보다 전형적으로 약 50 μM 이하를 나타내는 화합물을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 본 발명의 고체 형태가 억제할 수 있는 Raf 키나제의 바람직한 이소형은 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf (Raf-1)를 포함한다. "IC₅₀"은 효소 (예를 들어, Raf 키나제)의 활성을 최대 수준의 절반으로 감소시키는 억제제의 농도이다.

본원에 열거된 질환의 치료 방법은 유효량의 본 발명의 고체 형태 또는 이를 함유하는 조성물을 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 질환과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "치료"는 질환을 예방, 억제 및/또는 완화시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 어구 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 제약제의 양을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 고체 형태의 유효량은 일반적으로 본원에 기재된 임의의 분석에 의해, 또는 당업자에게 공지되거나 이들에 의해 용이하게 규명된 다른 Raf 키나제 활성 분석에 의해, 또는 암 증상의 억제 또는 완화의 검출에 의해 Raf 활성을 검출가능하게 억제하는 데 충분한 임의의 양을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 고체 형태를 대상체에서 MAPK 신호전달 경로 중 하나 이상의 세린/트레오닌 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 MAPK 신호전달 경로 중 하나 이상의 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 방법, 또는 대상체에서 MAPK 신호전달 경로 중 세린/트레오닌 키나제에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용된 어구 "MAPK 신호 도입 경로"는 Ras-Raf-MEK1-ERK 신호전달 분자로 형성된 모듈에서 미토겐 활성화된 단백질 키나제 신호 도입 경로를 나타내는 약어이다.

본 발명의 상기 측면에 따른 치료 조성물은 이러한 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 비정상적 MAPK 신호전달에 의해 매개된 암으로 고생하는 환자)를 치료하는 데 유용하다. 비정상적 MAPK 신호전달에 의해 매개된 암 유형으로는, 예를 들어 흑색종, 유두상 갑상선암, 갑상선암, 난소암, 결장암, 췌장암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC)), 백혈병 (급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 급성 골수성 백혈병) 등을 들 수 있다. 비정상적 MAPK 신호전달은 Ras, Raf, MEK 또는 ERK의 야생형 또는 돌연변이체 형태를 억제하는 화합물을 투여하여 억제될 수 있다.

일 실시양태에서, 본 발명은 Ras (야생형 또는 돌연변이체 Ras)의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 임의의 고체 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 Raf (야생형 또는 돌연변이체 B-Raf)의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 임의의 고체 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 MEK의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 임의의 고체 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 ERK의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 임의의 고체 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 치료 조성물을 대상체에서 티로신 키나제 수용체를 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 VEGFR-2, PDGFR-β, pERK, bFGF, FGFR1, FGFR2, FGFR3, c-Kit 및 CSF-1R로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 티로신 키나제 수용체를 억제하는 방법, 또는 VEGFR-2, PDGFR-β, pERK, bFGF, FGFR1, FGFR2, FGFR3, c-Kit 및 CSF-1R 중 하나 이상에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 상기 측면에 따른 치료학적 고체 형태는 이러한 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 비정상적 티로신 키나제 수용체 신호전달에 의해 매개되는 암으로 고생하는 환자)를 치료하는 데 유용하다. 비정상적 티로신 키나제 수용체 신호전달에 의해 매개되는 암으로는, 예를 들어 흑색종, 유방암, 방광암, 폐암, 갑상선암, 전립선암, 난소암, 비만 세포 백혈병, 생식 세포 종양, 소세포 폐 암종, 위장관 기질 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 신경아세포종 및 췌장암을 들 수 있다. 비정상적 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 추가 암으로는 백혈병, 적백혈병, 생식 세포 종양, 소세포 폐 암종, 위장관 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 신경아세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 난소 암종 및 유방 암종을 들 수 있다.

일 실시양태에서, 본 발명은 VEGFR-2의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 고체 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 혈관신생을 억제하여 고형 종양을 치료하는 데 유용할 수 있다.

일 실시양태에서, 본 발명은 PDGFR-β의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 고체 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 c-Kit의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 고체 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 CSF-1R의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 고체 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 고체 형태는 시험관내 또는 생체내에서 암세포의 성장을 억제하는 데 유용하다. 본 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 적합한 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제로는, 예를 들어 처리제 및 약물 전달 개질제 및 증진제, 예컨대 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등 뿐만 아니라 이들 둘 이상의 임의 조합물을 들 수 있다. 다른 적합한 제약상 허용가능한 부형제는 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다.

담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 수용자 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 좌우될 것으로 이해될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 통상의 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 임상의의 기술 및 판단 범위 내에 있다.

본 발명의 목적을 위해, 치료 유효 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 투여량으로 수용자에게 투여되는 총 일일 투여량일 것이며, 예를 들어 일일 0.001 내지 1000 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 일일 1.0 내지 30 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 투여 단위 조성물은 일일 투여량을 구성할 정도의 그의 약수(submultiple)의 양을 함유할 수 있다.

본 발명의 고체 형태는 원하는 경우 통상의 비독성 제약상 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구, 비경구, 설하, 에어로졸화 또는 흡입 스프레이에 의해, 직장 또는 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온 삼투 장치의 이용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

약물의 직장 투여용 좌제는 약물을 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있고, 이는 상온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출할 것이다.

경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 입제를 들 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 또한 장용 코팅으로 제조될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태로는 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는 제약상 허용가능한 에멀젼, 액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 시클로텍스트린, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.

본 발명의 고체 형태는 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단일층 또는 다중층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학상 허용가능하고 대사성인 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)]을 참조한다.

본 발명의 고체 형태는 단독 활성 제약제로 투여될 수 있지만, 또한 암 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료제 및 항암제와 조합하여 유용하고, 본 발명에 개시된 화합물과 기타 항암제 또는 화학요법제의 조합은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6^th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾을 수 있다. 당업자는 약물과 관련 암의 특정한 특성에 기초하여 작용제들의 조합이 유용한 지를 분별할 수 있을 것이다. 이러한 항암제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 아팝토시스 유도제, 및 세포 주기 체크포인트 방해 작용제를 들 수 있다. 본 발명의 고체 형태는 또한 방사선 요법을 이용한 공동-투여시 유용하다.

따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제를 비롯한 공지된 항암제와 조합하여 사용된다.

에스트로겐 수용체 조절제는 메카니즘에 관계 없이 에스트로겐과 수용체의 결합을 방해 또는 억제하는 화합물이다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 타목시펜, 랄록시펜, 인독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존 및 SH646을 들 수 있다.

안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐과 안드로겐 수용체의 결합을 방해 또는 억제하는 화합물이다. 안드로겐 수용체 조절제의 대표예로는 피나스테리드 및 다른 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 들 수 있다. 레티노이드 수용체 조절제는 레티노이드와 레티노이드 수용체의 결합을 방해 또는 억제하는 화합물이다. 레티노이드 수용체 조절제의 예로는 벤자로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸로르니틴, LX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레티나미드 및 N4-카르복시페닐 레티나미드를 들 수 있다.

세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 세포 사멸을 유발하거나, 세포의 기능을 직접 방해하여 우선적으로 세포 증식을 억제하거나, 세포 유사분열을 억제 또는 방해하는 화합물이며, 예를 들어 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터컬레이터(intercalator), 저산소증 활성화 화합물, 미세소관 억제제/미세소관 안정화제, 유사분열 키네신 억제제, 유사분열 진행과 관련된 키나제 억제제, 항대사물질; 생물학적 반응 개질제; 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테아좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 들 수 있다. 세포독성제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피디움 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-무-(헥산-1,6-디아민)-무-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 아르세닉 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032 참조)을 들 수 있다. 저산소증 활성화 화합물의 대표예는 티라파자민이다. 프로테아좀 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 락타시스틴 및 보르테조미브를 들 수 있다. 미세소관 억제제/미세소관 안정화제의 예로는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 술폰아미드, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론 (예를 들어, 미국 특허 제6,284,781 및 6,288,237호 참조) 및 BMS188797을 들 수 있다. 토포이소머라제 억제제의 대표예로는 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드로옥시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사-히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난크리디니움, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조-[g]이소구이놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸-아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1'-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나를 들 수 있다. 유사분열 키네신, 예컨대 인간 유사분열 키네신 KSP의 억제제의 예는 PCT 공보 WO 01/30768 및 WO 01/98278, WO 03/050,064 (2003. 6. 19), WO 03/050,122 (2003. 6. 19), WO 03/049,527 (2003. 6. 19), WO 03/049,679 (2003. 6. 19), WO 03/049,678 (2003. 6. 19) 및 WO 03/39460 (2003. 5. 15), 및 계류중인 PCT 출원 US03/06403 (2003. 3. 4 출원), US03/15861 (2003. 5. 19 출원), US03/15810 (2003. 5. 19 출원), US03/18482 (2003. 6. 12 출원) 및 US03/18694 (1002. 6. 12 출원)에 기재되어 있다. 일 실시양태에서, 유사분열 키네신의 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제, Kif14의 억제제, Mphosph1의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 들 수 있다.

유사분열 진행과 관련된 키나제 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아우로라 키나제의 억제제, Polo-유사 키나제 (PLK)의 억제제 (예를 들어, PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 들 수 있다. 항증식제로는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 트리아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나스시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,1-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나스, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르브아존을 들 수 있다. 모노클로날 항체 표적화 치료제의 예로는 암세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착하는 세포독성제 또는 방사성동위원소를 갖는 치료제를 포함한다. 이들의 예로는 벡사르를 들 수 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소의 억제제이다. HMG-CoA 환원효소에 대해 억제 활성을 갖는 화합물은 당업계에 널리 공지된 분석, 예컨대 미국 특허 제4,231,938호 및 WO 84/02131에 기재 또는 언급된 분석으로 용이하게 확인될 수 있다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 로바스타틴 (MEVACOR (등록상표); 미국 특허 제4,231,938, 4,294,926 및 4,319,039호 참조), 심바스타틴 (ZOCOR (등록상표); 미국 특허 제4,444,784, 4,820,850 및 4,916,239호 참조), 프라바스타틴 (PRAVACHOL (등록상표); 미국 특허 제4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 및 5,180,589호 참조), 플루바스타틴 (LESCOL (등록상표); 미국 특허 제5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 및 5,356,896호 참조) 및 아토르바스타틴 (LIPITOR (등록상표); 미국 특허 제5,273,995, 4,681,893, 5,489,691 및 5,342,952호 참조)을 들 수 있다. 본 방법에서 사용될 수 있는 이들 및 추가의 HMG-CoA 환원효소 억제제의 구조식은 문헌 [M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Feb. 1996)]의 87면, 및 미국 특허 제4,782,084 및 4,885,314호에 기재되어 있다. 일 실시양태에서, HMG-CoA 환원효소 억제제는 로바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된다.

프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제는 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 억제하는 화합물이며, 예를 들어 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 제라닐제라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I (GGPTase-I) 및 제라닐제라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형-II (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase로 지칭됨)를 들 수 있다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제 화합물의 예로는 (±)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)퀴놀리논, (-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, 5(S)-n-부틸-1-(2,3-디메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸-2-피페라지논, (S)-1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-5-[2-(에탄술포닐)메틸)-2-피페라지논, 5(S)-n-부틸-1-(2-메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-2-메틸-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(2,2-디페닐에틸)-3-[N-(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일에틸)카르바모일]피페리딘, 4-{-[4-히드록시메틸-4-(4-클로로피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{-5-[4-히드록시메틸-4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)벤질]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2H-[1,2']비피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-[1,2']비피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-[3-(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일메틸)-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 18,19-디히드로-19-옥소-5H,17H-6,10:12,16-디메테노-1H-이미다조[4,3-c][1,11,4]디옥사아자시클로-노나데신-9-카르보니트릴, (±)-19,20-디히드로-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22H-벤조[d]이미다조[4,3-k]-[1,6,9,12]옥사트리아자-시클로옥타데신-9-카르보니트릴, 19,20-디히드로-19-옥소-5H,17H-18,21-에타노-6,10:12,16-디메테노-22H-이미다조[3,4-h][1,8,11,14]옥사트리아자시클로에이코신-9-카르보니트릴 및 (±)-19,20-디히드로-3-메틸-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22H-벤조[d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]옥사-트리아자시클로옥타데신-9-카르보니트릴을 들 수 있다. 페닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 다른 예는 다음의 공보 및 특허에서 찾을 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 제5,420,245호, 미국 특허 제5,523,430호, 미국 특허 제5,532,359호, 미국 특허 제5,510,510호, 미국 특허 제5,589,485호, 미국 특허 제5,602,098호, 유럽 특허 공개 0 618 221, 유럽 특허 공개 0 675 112, 유럽 특허 공개 0 604 181, 유럽 특허 공개 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 제5,661,152호, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 제5,571,792호, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 및 미국 특허 제5,532,359호. 혈관신생에 대한 페닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예에 관해서는 문헌 [European J. of Cancer 35(9): 1394-1401 (1999)]을 참조한다.

혈관신생 억제제는 메카니즘에 관계 없이 신규 혈관 형성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 혈관신생 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 표피-유도된, 섬유모세포-유도된 또는 혈소판-유도된 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-알파., 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제 (아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 소염제 (NSAID) 뿐만 아니라, 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적인 시클로옥시게나제-2 억제제 포함) (PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995); Clin, Orthop. 313:76 (1995); J Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); Cancer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)), 스테로이드성 소염제 (예컨대, 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제 (문헌 [Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)] 참조) 및 VEGF에 대한 항체 (문헌 [Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993)]; WO 00/44777; 및 WO 00/61186 참조)를 들 수 있다. 혈관신생을 조절하거나 억제하며, 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 치료제로는 응고 및 섬유소용해 시스템을 조절 또는 억제하는 작용제를 들 수 있다 (문헌 [Clin. Chem. La. Med. 35:679-692 (2000)]의 개관 참조). 응고 및 섬유소용해 경로를 조절 또는 억제하는 이러한 작용제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 헤파린 (문헌 [Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)] 참조), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제 (활성 트롬빈 활성화 섬유소용해 억제제 [TAFIa]의 억제제로도 알려짐) (문헌 [Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)] 참조)를 들 수 있다. TAFIa 억제제는 PCT 공보 WO 03/013,526 및 미국 일련 번호 제60/349,925호 (2002. 1. 18 출원)에 기재되어 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 선택적인 COX-2 억제제인 NSAID (일반적으로, 세포 또는 마이크로솜 분석으로 평가된 COX-2에 대한 IC₅₀/COX-1에 대한 IC₅₀의 비로 측정시, COX-1에 비해 COX-2를 100배 이상 억제하는 특이성을 가진 화합물로 정의됨)의 조합물을 포함한다. 이러한 화합물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 미국 특허 제5,474,995호 (1995. 12. 12 허여됨), 미국 특허 제5,861,419호 (1999. 1. 19 허여됨), 미국 특허 제6,001,843호 (1999. 12. 14 허여됨), 미국 특허 제6,020,343호 (2000. 2. 1 허여됨), 미국 특허 제5,409,944호 (1995. 4. 25 허여됨), 미국 특허 제5,436,265호 (1995. 7. 25 허여됨), 미국 특허 제5,536,752호 (1996. 7. 16 허여됨), 미국 특허 제5,550,142호 (1996. 8. 27 허여됨), 미국 특허 제5,604,260호 (1997. 2. 18 허여됨), 미국 특허 제5,698,584호 (1997. 12. 16 허여됨), 미국 특허 제5,710,140호 (1998. 1. 20 허여됨), WO 94/15932 (1994. 7. 21 공개됨), 미국 특허 제5,344,991호 (1994. 6. 6 허여됨), 미국 특허 제5,134,142호 (1992. 7. 28 허여됨), 미국 특허 제5,380,738호 (1995. 1. 10 허여됨), 미국 특허 제5,393,790호 (1995. 2. 20 허여됨), 미국 특허 제5,466,823호 (1995. 11. 14 허여됨), 미국 특허 제5,633,272호 (1997. 5. 27 허여됨) 및 미국 특허 제5,932,598호 (1999. 8. 3 허여됨) (상기 모두는 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 대표적인 COX-2의 억제제로는 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논; 및 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘을 들 수 있다. COX-2의 특이적 억제제로 기재되어 있고, 따라서 본 발명에 유용한 화합물 및 그의 합성 방법은 다음의 특허, 계류중인 출원 및 공보 (이들은 본원에 참고로 포함됨)에서 찾을 수 있다: WO 94/15932 (1994. 7. 21 공개됨), 미국 특허 제5,344,991호 (1994. 6. 6 허여됨), 미국 특허 제5,134,142호 (1992. 7. 28 허여됨), 미국 특허 제5,380,738호 (1995. 1. 10 허여됨), 미국 특허 제5,393,790호 (1995. 2. 20 허여됨), 미국 특허 제5,466,823호 (1995. 11. 14 허여됨), 미국 특허 제5,633,272호 (1997. 5. 27 허여됨), 미국 특허 제5,932,598호 (1999. 8. 3 허여됨), 미국 특허 제5,474,995호 (1995. 12. 12 허여됨), 미국 특허 제5,861,419호 (1999. 1. 19 허여됨), 미국 특허 제6,001,843호 (1999. 12. 14 허여됨), 미국 특허 제6,020,343호 (2000. 2. 1 허여됨), 미국 특허 제5,409,944호 (1995. 4. 25 허여됨), 미국 특허 제5,436,265호 (1995. 7. 25 허여됨), 미국 특허 제5,536,752호 (1996. 7. 16 허여됨), 미국 특허 제5,550,142호 (1996. 8. 27 허여됨), 미국 특허 제5,604,260호 (1997. 2. 18 허여됨), 미국 특허 제5,698,584호 (1997. 12. 16 허여됨) 및 미국 특허 제5,710,140호 (1998. 1. 20 허여됨). 혈관신생 억제제의 다른 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나스, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카르바메이트, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화된 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)을 들 수 있다.

세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제는 세포 주기 체크포인트 신호를 도입하는 단백질 키나제를 억제하여 암세포를 DNA 손상제에 민감하게 하는 화합물이다. 이러한 작용제로는 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제, 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제를 들 수 있고, 7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀) 및 BMS-387032로 구체적으로 예시된다.

세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제는 세포 표면 수용체 및 이들 표면 수용체의 신호 도입 캐스케이드 하류를 억제하는 제약제이다. 이러한 작용제로는 EGFR 억제제의 억제제 (예를 들어, 게피티니브 및 에를로티니브), ERB-2의 억제제 (예를 들어, 트라스투주마브), IGFR의 억제제, 사이토킨 수용체의 억제제, MET의 억제제, PI3K의 억제제 (예를 들어, LY294002), 세린/트레오닌 키나제 (이들로 한정되지는 않지만, 예컨대 WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 및 WO 02/083138에 기재된 Akt의 억제제를 포함함), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, BAY-43-9006), MEK의 억제제 (예를 들어, CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR의 억제제 (예를 들어, 와이어스(Wyeth) CCI-779)를 들 수 있다. 이러한 작용제는 소분자 억제제 화합물 및 항체 길항제를 포함한다.

아팝토시스 유도제로는 TNF-수용체 부류 구성원 (TRAIL 수용체 포함)의 활성화제를 포함한다.

본 발명의 몇몇 실시양태에서, 암 치료를 위해 본 발명의 고체 형태와의 조합에 유용한 대표적인 작용제로는, 예를 들어 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브 (글리벡), 안트라시클린, 리툭시마브, 트라스투주마브 뿐만 아니라 기타 암 화학요법제를 들 수 있다.

본 발명의 고체 형태와 조합하여 사용될 수 있는 상기 화합물은 본원에 참고로 포함된 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)]에 명시된 치료량 또는 당업계에 공지된 치료상 유용한 양으로 사용될 것이다.

본 발명의 고체 형태 및 기타 항암제는 권장되는 최대 임상 투여량 또는 그보다 낮은 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 활성 화합물의 투여량 수준은 목적하는 치료 반응을 얻기 위해 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 달라질 수 있다. 조합물은 개별 조성물로서 또는 두 작용제를 함유하는 단일 투여 형태로서 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되는 경우, 치료제는 개별 조성물로 제제화되어 동일한 시간 또는 상이한 시간에 제공될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로 제공될 수 있다.

항에스트로겐, 예컨대 타목시펜은 세포 주기 정지 유도를 통해 유방암의 성장을 억제하는 데, 이는 세포 주기 억제제 p27Kip의 작용을 필요로 한다. 최근, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 변경하여 세포 주기를 정지하는 그의 억제 활성을 약화시킴으로써, 항에스트로겐 내성에 기여하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Donovan et al., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001]). 도노반(Donovan) 등에 의해 보고된 바와 같이, MEK 억제제를 이용한 치료를 통해 MAPK 신호전달을 억제하는 것은 호르몬 불응성 유방암세포주에서 p27의 인상화 상태를 변화시켜 호르몬 민감성을 회복시킨다. 따라서, 일 측면에서, 본원에 기재된 임의의 고체 형태를 호르몬 의존성 암, 예컨대 유방암 및 전립선암의 치료에 사용하여 통상의 항암제를 이용하는 이들 암에서 일반적으로 발견되는 호르몬 내성을 역전시킬 수 있다.

혈액암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 염색체 전좌는 구조적으로 활성화된 BCR-AB1 티로신 키나제를 유발한다. 고통받는 환자는 글리벡, 소분자 티로신 키나제 억제제에 반응하고, 그 결과 Ab1 키나제 활성이 억제된다. 그러나, 진행된 상태의 질환을 가진 다수의 환자는 초기에는 글리벡에 반응하지만, 이 후 Ab1 키나제 도메인의 내성-부여 돌연변이로 인해 재발한다. 시험관내 연구는 BCR-Av1이 Raf 키나제 경로를 이용하여 그의 작용을 유발한다는 것을 입증하였다. 또한, 동일한 경로에서 하나 초과의 키나제 억제는 내성-부여 돌연변이에 대해 추가의 보호를 제공한다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, 본원에 기재된 임의의 고체 형태를 혈액암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에서 1종 이상의 추가 작용제, 예컨대 글리벡과 조합하여 사용함으로써 하나 이상의 추가 작용제에 대한 내성을 역전 또는 방지할 수 있다.

본원에 개시된 본 발명을 보다 효과적으로 이해할 수 있게 하기 위해서, 실시예를 하기에 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

실시예 1

형태 A의 제조

방법 1

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (753 mg)을 46％ 아세트산 및 54％ 물의 혼합물 17 mL에 현탁하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 85 ℃에서 24 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 2일 이상 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 1, 17 및 33 참조).

방법 2

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (649 mg)을 10 mL의 아세토니트릴에 용해하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 85 ℃에서 24 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 A와 일치하는 것으로 나타났다.

방법 3

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (200 mg)을 2 mL의 에틸 아세테이트에 현탁하고, 25 ℃에서 7일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 염화메틸렌으로 세척하고, 24시간 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 A와 일치하는 것으로 나타났다.

방법 4

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (200 mg)을 75％ 에틸 아세테이트 및 25％ 염화메틸렌의 혼합물 2 mL에 현탁하고, 25 ℃에서 7일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 24시간 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 A와 일치하는 것으로 나타났다.

실시예 2

형태 B의 제조

방법 1

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1 g)을 10 mL의 에틸 아세테이트에 가열하여 용해하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 65 ℃에서 4 ℃로 냉각하고, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 2일 이상 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 2, 18 및 34 참조).

방법 2

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (652 mg)을 4.5 mL의 아세톤에 용해하였다. 생성된 혼합물을 65 ℃에서 4 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 B와 일치하는 것으로 나타났다.

방법 3

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (652 mg)을 4.5 mL의 아세톤에 용해하였다. 생성된 혼합물을 24 ℃에서 4 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 24시간 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 B와 일치하는 것으로 나타났다.

방법 4

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (499 mg)을 5 mL의 에틸 아세테이트에 가열하여 용해하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 24 ℃에서 4 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척 하고, 24시간 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 B와 일치하는 것으로 나타났다.

방법 5

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (904 mg)을 6 mL의 2-부타논에 가열하여 용해하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 30 ℃에서 0 ℃로 냉각한 후, 0 ℃에서 60시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 B와 일치하는 것으로 나타났다.

실시예 3

형태 C의 제조

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (177 mg)을 18 mL의 헥산에 용해하였다. 생성된 혼합물을 65 ℃에서 4 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 3, 19 및 35 참조).

실시예 4

형태 D의 제조

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (182 mg)을 15 mL의 톨루 엔에 현탁하였다. 생성된 혼합물을 85 ℃에서 4 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 4, 20 및 36 참조).

실시예 5

형태 E의 제조

실시예 17을 참조한다.

결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 5, 21 및 37 참조).

실시예 6

형태 F의 제조

방법 1

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (300 mg)을 둥근 바닥 플라스크에서 오븐의 최대 가열 속도로 215 ℃까지 가열하고, 15분 동안 유지시켰다. 이어서, 상기 샘플을 오븐 (린드버그/블루(Lindberg/Blue) M +260 ℃ 메카니칼 컨벡션 오븐(Mechanical Convection Oven))의 최대 냉각 속도로 점차 냉각하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 6, 22 및 38 참조).

방법 2

방법 1로부터의 생성물을 1 mL의 에틸 아세테이트에 첨가하여 30 ℃에서 현탁액을 형성하였다. 상기 혼합물을 밤새 냉장고 (4 ℃)에 두었다. 이어서, 상등액을 흡인하고, 결정성 생성물을 50 ℃의 진공 오븐에서 40분 동안 건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 F와 일치하는 것으로 나타났다.

실시예 7

형태 G의 제조

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (930 mg)을 4 mL의 테트라히드로푸란 (THF)에 가열하여 용해하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 30 ℃에서 0 ℃로 냉각한 후, 0 ℃에서 60시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 7, 23 및 39 참조).

실시예 8

형태 H의 제조

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (853.28 mg)을 12 mL의 에탄올에 가열하여 용해하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 85 ℃에서 4 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 8, 24 및 40 참조).

실시예 9

형태 I의 제조

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (506 mg)을 15 mL의 디옥산에 가열하여 용해하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 30 ℃에서 0 ℃로 냉각한 후, 0 ℃에서 60시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 I와 일치하는 것으로 나타났다.

상기로부터의 여과물을 4일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고 (도 9, 25 및 41 참조), 이는 형태 I와 일치하는 것으로 나타났다.

실시예 10

형태 J의 제조

방법 1

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (840 mg)을 2.5 mL의 디메틸아세트아미드에 용해하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 85 ℃에서 4 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 50 ℃의 오븐에서 24시간 동안 건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 10, 26 및 42 참조).

여과물을 4일 동안 공기 건조하였다. 생성된 고체는 형태 J와 일치하는 것으로 나타났다.

방법 2

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (929 mg)을 3 mL의 N-메틸피롤리디논에 용해하였다. 생성된 혼합물을 24시간에 걸쳐 30 ℃에서 0 ℃로 냉각한 후, 0 ℃에서 60시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였고, 이는 형태 J와 일치하는 것으로 나타났다.

실시예 11

형태 K의 제조

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (758 mg)을 6 mL의 메탄올에 용해하였다. 생성된 혼합물을 65 ℃에서 4 ℃로 냉각한 후, 4 ℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 2일 동안 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 11, 27 및 43 참조).

실시예 12

형태 L의 제조

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (830 mg)을 THF 중 20％ 트리에틸아민 2.95 mL에 용해하였다. 상기 물질은 첨가 직후 용액으로부터 부서졌다. 샘플을 40 ℃에서 2시간 동안 평형을 유지시킨 후, 400분 동안 0 ℃로 냉각하 고, 7일 동안 0 ℃에서 20 ℃ 사이를 순환시켰다 (0 ℃에서 120분, 20 ℃로 승온 10분, 20 ℃에서 120분, 0 ℃로 감온 200분). 고체를 여과하고, 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 12, 28 및 44 참조).

실시예 13

형태 M의 제조

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (705 mg)을 에틸 아세테이트 중 20％ 트리에틸아민 9 mL에 현탁하였다. 상기 샘플을 40 ℃에서 2시간 동안 평형을 유지시킨 후, 400분 동안 0 ℃로 냉각하고, 7일 동안 0 ℃에서 20 ℃ 사이를 순환시켰다 (0 ℃에서 120분, 20 ℃로 승온 10분, 20 ℃에서 120분, 0 ℃로 감온 200분). 고체를 여과하고, 공기-건조하였다. 결정성 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 13, 29 및 45 참조).

실시예 14

형태 N의 제조

과량의 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 프로필렌 글리콜에서 평형을 유지시켰다. 상기 샘플을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 추가 일 수 동안 교반하지 않고 실온에 방치하였다. 이어서, 상기 샘플을 원심분리하고, 상등액을 흡인하고, 펠렛을 약 50 mL의 물로 세척하였다. 생성된 고체를 1일 동안 공기-건조하였다. 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 14, 30 및 46 참조 ).

실시예 15

형태 O의 제조

실시예 11로부터의 여과물을 4일 동안 공기-건조하였다. 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 15, 31 및 47 참조).

실시예 16

형태 P의 제조

실시예 12로부터의 여과물을 4일 동안 공기-건조하였다. 생성물을 XRPD, DSC 및 TGA로 분석하였다 (도 16, 32 및 48 참조).

실시예 17

1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 제조

방법 A

단계 1

500 mL의 3구 플라스크에 기계 교반기를 장착하고, K₂CO₃ (4.15 g, 30 mmol)으로 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 진공시키고, 화염 건조하였다. 상기 장치를 실온으로 냉각하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 반응 플라스크에 4-아미노-3-니트로페놀 1a (3.08 g, 20 mmol), tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 1b (5.2 g, 24 mmol) 및 건조 디메틸술폭시드 (DMSO) (30 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬히 교반하고, 약 14시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응물을 빙냉의 포스페이트 완충액 (pH = 7)에 붓고, 반응 플라스크를 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) 및 물로 잘 세정하였다. 합한 2상 혼합물을 셀라이트 (>2 cm 패드)를 통해 여과하였다. 층들을 분배 및 분리하고, 수성상을 MTBE (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (5 x 100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 증발시켰다. 조질의 잔류물을 SiO₂ 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (4:1, 2:1, 1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 4.92 g (14.9 mmol, 74％ 수율)의 1c를 황갈색 고체로 수득하였다.

단계 2

0 ℃에서 CH₂Cl₂ (85 mL) 중 1c (5.62 g, 17 mmol)의 용액에 TFAA (2.4 mL, 3.6 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 유지시켰다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고, TBACl (2.5 g, 8.5 mmol), Me₂SO₄ (3.2 mL, 4.3 g 34 mmol) 및 10％ NaOH (34 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 층을 분배 및 분리하였다. 수성상을 CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (4:1, 2:1, 1:1, 1:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 4.5 g (13.0 mmol, 76％)의 1d를 황색-오렌지색 고체로 수득하였다.

단계 3

N₂로 퍼징되고, 화염 건조된 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 LAH (3.0 g, 75 mmol) 및 건조 THF (240 mL)로 충전하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 5 ℃ 이하의 내부 반응 온도를 유지하면서 1d (20.7 g, 60 mmol)를 서서히 첨가하 였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH₄ (2.27 g, 60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후, 반응 혼합물을 물 (3 mL), 15％ NaOH (3 mL) 및 물 (9 mL)로 연속 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 남은 고체를 EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 합한 유기 부분을 증발시키고, 생성된 조질의 잔류물을 SiO₂ 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (97:3 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 1e로서 7.63 g (27.7 mmol, 46％)의 적색-오렌지색 고체를 수득하였다.

단계 4

100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1e (1.38 g, 5.0 mmol), MnO₂ (6.52 g, 75 mmol) 및 CHCl₃ (20 mL)으로 충전하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 남은 고체를 CHCl₃ 및 EtOH로 연속 세척하였다. 남은 유기 부분을 증발시키고, 실리카겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (98:2 CH₂Cl₂/Me0H)로 정제하여 1f로서 790 mg (2.89 mmol, 58％)의 오렌지색 고체를 수득하였다.

단계 5

케톤 1g (란캐스터(Lancaster), 25.75 mL, 136.5 mmol)를 H₂O (60 mL) 중 아세트산나트륨 (NaOAc) (22.4 g, 273 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 100 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1h의 용액을 NH₄OH (150 mL) 및 MeOH (450 mL) 중 1f (25 g, 91 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (95:5 CH₂Cl₂/MeOH) 결과, 1f의 소모가 완료된 것으로 나타났다. 조 생성물을 수성 슬러리로 농축하고, 포화 Na₂CO₃ 및 CH₂Cl₂ 사이 에 분배하였다. 수성상을 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하여 31.6 g의 1i (83 mmol)를 오렌지색 고체로 수득하였다 (91％ 수율). 추가 정제가 필요하지 않았다.

단계 6

MeOH (220 mL) 및 EtOAc (200 mL) 중 1i (45.76 g, 120 mmol)의 슬러리를 20분 동안 N₂를 이용해 살포한 후, MeOH (60 mL) 중 10％ Pd/C (12.77 g, 120 mmol)의 현탁액으로 충전하였다. 반응물을 H₂로 퍼징하고, H₂ 분위기하에 2일 동안 유지시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 수집한 고체를 MeOH 및 EtOAc로 연속 세척하였다. 합한 유기 여과물을 증발시키고, 생성된 고체를 CH₂Cl₂와 공비혼합하고, 진공하에 밤새 건조하여 40.17 g (115 mmol)의 1j를 황갈색 분말로 수득하였다 (96％ 수율). LCMS m/z 336.1 (MH⁺), t_R = 1.81분

단계 7

4-(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트 (23.37 g, 115 mmol)를 실온에서 MeOH (460 mL) 중 1j (40.17 g, 115 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 유지시켰다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후, MeOH (50 mL) 중 FeCl₃ (20.52 g, 126.5 mmol)의 용액을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc (750 mL) 및 물 (750 mL)을 함유하는 3 L 분별깔때기에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (수성상 보관). 유기층을 합하고, 포화 수성 Na₂CO₃ 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 건조하고 (MgSO₄), 농축하였다. 보관한 수성상에 포화 Na₂CO₃ 수용액을 첨가하여 염기성화하고 (pH = 10), 생성된 슬러리를 EtOAc (500 mL)를 함유하는 3 L 분별깔때기에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 생성된 에멀젼을 여과지를 통해 여과한 후, 층들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척한 후, 건조하고 (MgSO₄), 미리 추출된 물질에 첨가하고, 농축하였다. 합한 생성물을 CH₂Cl₂ (500 mL)로 처리하고, SiO₂ 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 물질을 CH₂Cl₂로 최종 처리 하여 화학식 I의 화합물을 순수한 백색 고체로 수득하였다.

방법 B

1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤을 아세트산나트륨 수용액에 첨가하였다. GC 결과 반응이 완료될 때까지 혼합물을 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 4-(4-메틸아미노-3-니트로페놀)피리딘-2-카르브알데히드의 에탄올/에틸 아세테이트 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 수산화암모늄을 첨가하고, HPLC 결과 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 일정 중량이 얻어질 때까지 황색 고체 (3)을 진공하에 건조하였다.

나트륨 디티오나이트 (Na₂S₂O₄) 및 탄산나트륨 (Na₂CO₃)의 수용액을 에탄올 중 (3)의 교반 현탁액에 나누어서 첨가하였다. Na₂S₂O₄ 및 Na₂CO₃의 첨가가 완료된 후, HPLC에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 일정 중량이 얻어질 때까지 황색 고체 (4)를 진공하에 건조하였다.

4-트리플루오로메틸페닐 이소티오시아네이트 (5)를 아세토니트릴 중 (4)의 교반 현탁액에 첨가하였다. HPLC에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 반응 혼합 물을 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 N,N-디이소프로필에틸아민 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (DMC)의 첨가가 완료될 때까지 N,N-디이소프로필에틸아민 및 DMC로 처리하였다. HPLC에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 반응 혼합물을 가열하고, 0.2 μm 필터를 통해 여과하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 냉각하였다. 표제 화합물을 여과하고, 아세토니트릴/물 용액으로 세척하고, 일정 중량이 얻어질 때까지 진공하에 건조하였다. 생성물을 충분량의 환류 에탄올에 용해하여 균일 용액을 달성하였다. 증류에 의해 에탄올을 제거하여 표제 화합물을 용액으로부터 결정화하였다. 에탄올의 증류 후, 생성된 슬러리를 물로 처리하고, 용액을 냉각하였다. 고체 생성물을 여과하고, 에탄올/물로 세척하고, 일정 중량이 될 때까지 진공하에 건조하여 표제 화합물 생성물을 회백색 내지 황색/갈색 고체로 수득하였다.

실시예 18

X-선 분말 회절 데이터 수집

Cu Kα 방사선을 이용하는 시마즈(Shimadzu) XRD-6000 X-선 분말 회절분석기를 사용하여 XRPD 분석을 수행하였다. 상기 기기에는 롱 파인 포커스 X-선 튜브가 구비되어 있었다. 튜브 전압 및 전류량을 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 슬릿 및 산란 슬릿은 1°로 설정하고, 수광 슬릿은 0.15 mm로 설정하였다. 회절 방사선을 NaI 섬광 검출기에서 검출하였다. 2.5에서 40°2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°단계)에서 θ-2θ 연속 스캔을 이용하였다. 실리콘 표준을 분석하여 기기 정렬을 확인하였다. XRD-6000 v. 4.1을 사용하여 데이터를 수집 및 분석하였 다.

실시예 19

열 데이터 수집

시차 주사 열량법 (DSC) (TQ1000, TA 인스트루먼츠(TA Instruments)) 및 열중량 분석 (TGA) (TQ500, TA 인스트루먼츠)에 대한 열 분석은 모두 40 mL/분의 불활성 질소 기체 흐름 하에 10 ℃/분의 가열 속도로 수행되었다.

실시예 20

Raf/Mek 여과 분석

완충액

분석 완충액: 50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl₂, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT

세척 완충액: 25 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM 피로인산나트륨, 500 mM NaCl

중지 시약: 30 mM EDTA

물질

Raf, 활성: 업스테이트 바이오테크(Upstate Biotech) #14-352

Mek, 불활성: 업스테이트 바이오테크 #14-205

³³P-ATP: NEN 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) #NEG 602 h

96웰 분석 플레이트: 팔콘 U-버텀(Falcon U-bottom) 폴리프로필렌 플레이트 #35-1190

필터 장치: 밀리포어(Millipore) #MAVM 096 OR

96웰 여과 플레이트: 밀리포어 임모빌론(Millipore Immobilon) 1 #MAIP NOB

섬광 유체: 월랙 옵티페이즈(Wallac Optiphase) "슈퍼믹스(SuperMix)" #1200-439

분석 조건

Raf: 대략 120 pM

Mek: 대략 60 nM

³³P-ATP: 100 nM

반응 시간: 실온에서 45-60분

분석 프로토콜

Raf 및 Mek를 분석 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl₂, 0.1 mM EDTA 및 1 mM DTT)에서 2X 최종 농도로 합하고, 폴리프로필렌 분석 플레이트 (팔콘 U-버텀 폴리프로필렌 96웰 분석 플레이트 #35-1190)의 각 웰에 15 μL씩 분배하였다. Raf 없이 Mek 및 DMSO를 함유한 웰에서 배경값을 측정하였다.

Raf/Mek 함유 웰에 100％ DMSO에서 희석한 10X raf 키나제 억제제 시험 화합물 3 μL를 첨가하였다. 각 웰에 분석 완충액에서 희석한 2.5X ³³P-ATP 12 μL를 첨가하여 raf 키나제 활성 반응을 개시하였다. 45-60분 후, 정지 시약 (30 mM EDTA) 70 μL를 첨가하여 반응을 정지하였다. 여과 플레이트를 70％ 에탄올로 5분 동안 미리 적신 후, 세척 완충액으로 여과하여 세정하였다. 이어서, 반응 웰로부터의 샘플 (90 μL)을 여과 플레이트에 옮겼다. 상기 여과 플레이트를 밀리포어 여과 장치를 이용하여 세척 완충액으로 6회 세척하였다. 상기 플레이트를 건조하고, 각 웰당 섬광 유체 (월랙 옵티페이즈 "슈퍼믹스" #1200-439) 100 μL를 첨가하였다. 이어서, 월랙 마이크로베타(Wallac Microbeta) 1450 판독기를 사용하여 CPM을 측정하였다.

본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형도 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 포함된다. 모든 특허, 특허 출원 및 저널 문헌을 포함한 본 출원에서 언급된 각각의 참조문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims

약 9.0°, 약 17.0°, 약 18.4 ° 및 약 25.3°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 9.0° 미만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 A).
제1항에 있어서, 상기 패턴이 약 14.5° 내지 약 16.0°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 추가로 포함하지 않는 고체 형태.
제1항에 있어서, 상기 패턴이 약 12.1°, 약 14.1° 또는 약 18.7°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제1항에 있어서, 상기 패턴이 약 19.5°, 약 21.8°, 약 21.0°, 약 22.7°, 약 27.0° 또는 약 28.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제1항에 있어서, 약 130 및 약 170 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제1항에 있어서, 수화물인 고체 형태.
제8항에 있어서, 일수화물인 고체 형태.
물의 존재하에 유기 용매 및 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제1항의 고체 형태의 제조 방법.
제10항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 8.7°, 약 12.2°, 약 13.6°, 약 17.9° 및 약 24.5°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 8.7° 미 만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 B).
제12항에 있어서, 상기 패턴이 약 16.3 °, 약 19.2° 또는 약 20.6°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제12항에 있어서, 상기 패턴이 약 21.8°, 약 26.0°, 약 28.2° 또는 약 30.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제12항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제12항에 있어서, 약 210 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제12항에 있어서, 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제12항에 있어서, 무수물이거나 또는 비용매화된 고체 형태.
유기 용매 및 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제12항의 고체 형태의 제조 방법.
제19항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 6.7°, 약 7.6°, 약 9.2°, 약 9.6° 및 약 15.3°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 9.8° 내지 약 11.0°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 C).
제21항에 있어서, 상기 패턴이 약 14.6°, 약 17.6°, 약 18.8°, 약 19.4° 또는 약 20.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제21항에 있어서, 상기 패턴이 약 20.8°, 약 21.7°, 약 23.5°, 약 24.0°, 약 26.1°, 약 27.5°, 약 29.1° 또는 약 30.5°(2θ)에서 하나 이상의 특징 적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제21항에 있어서, 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제21항에 있어서, 약 183 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제21항에 있어서, 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제21항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 지방족 탄화수소 용매에 현탁시키거나, 또는 지방족 탄화수소 용매 및 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제21항의 고체 형태의 제조 방법.
제28항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 6.5° 및 약 11.6°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 D).
제30항에 있어서, 상기 패턴이 약 7.5°, 약 9.3°, 약 14.8°, 약 15.5°, 약 17.4° 또는 약 18.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제30항에 있어서, 상기 패턴이 약 18.8°, 약 19.6°, 약 20.3°, 약 22.3°, 약 23.5°, 약 24.4°, 약 25.4°, 약 26.0° 또는 약 27.7°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제30항에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제30항에 있어서, 약 184 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제30항에 있어서, 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제30항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 방향족 탄화수소 용매에 현탁시키거나, 또는 방향족 탄화수소 용매 및 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제30항의 고체 형태의 제조 방법.
제37항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 7.5° 및 약 10.6°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 E).
제39항에 있어서, 상기 패턴이 약 6.8°, 약 9.8°, 약 10.6° 또는 약 16.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제39항에 있어서, 상기 패턴이 약 17.4°, 약 18.6°, 약 19.3°, 약 22.5°, 약 23.5°, 약 24.8° 또는 약 25.8°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제39항에 있어서, 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제39항에 있어서, 약 179 및 약 186 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제39항에 있어서, 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제39항에 있어서, 무수물이거나 또는 비용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 알코올을 포함하는 용 액으로부터 고체를 침전시키고, 진공하에 상기 고체를 건조하여 고체 형태를 수득하는 것을 포함하는, 제30항의 고체 형태의 제조 방법.
제46항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 5.8° 및 약 19.6°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 F).
제48항에 있어서, 상기 패턴이 약 15.8°, 약 16.8°, 약 17.5°, 약 18.2° 또는 약 18.8°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제48항에 있어서, 상기 패턴이 약 20.3°, 약 21.7°, 약 22.7°, 약 23.0°, 약 24.3°, 약 25.7°, 약 27.9° 또는 약 29.5°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제48항에 있어서, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제48항에 있어서, 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제48항에 있어서, 무수물이거나 또는 비용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 약 200 내지 230 ℃의 온도로 가열한 후 냉각하는 것을 포함하는, 제48항의 고체 형태의 제조 방법.
제54항의 방법으로 제조된 고체 형태.
실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 G).
제56항에 있어서, 약 228 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제57항에 있어서, 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제48항에 있어서, 비결정성 또는 나노결정성인 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 테트라히드로푸란을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제48항의 고체 형태의 제조 방법.
제60항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 9.6°, 약 13.8° 및 약 12.2°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 9.0° 미만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 H).
제62항에 있어서, 상기 패턴이 약 11.5°, 약 11.8°, 약 15.8°, 약 16.7° 또는 약 19.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제62항에 있어서, 상기 패턴이 약 20.7°, 약 21.8°, 약 22.2°, 약 22.6°, 약 24.3°, 약 24.9°, 약 25.6°, 약 28.0°, 약 29.9°, 약 32.9° 또는 약 35.1°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제62항에 있어서, 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제62항에 있어서, 약 159 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제62항에 있어서, 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제48항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
제48항에 있어서, 에탄올 용매화물인 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 에탄올을 포함하는 용 액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것으로 포함하는, 제62항의 고체 형태의 제조 방법.
제70항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 11.1° 및 약 32.4°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 12.5° 내지 약 14.5°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 I).
제72항에 있어서, 상기 패턴이 약 12.1°, 약 15.3°, 약 17.1°, 약 18.9° 또는 약 19.5°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제72항에 있어서, 상기 패턴이 약 20.5°, 약 21.9°, 약 22.1°, 약 24.3°, 약 26.3° 또는 약 27.9°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제72항에 있어서, 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 을 갖는 고체 형태.
제72항에 있어서, 약 232 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제72항에 있어서, 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제72항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 디옥산을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제72항의 고체 형태의 제조 방법.
제79항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 7.1°, 약 14,2° 및 약 29.5°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 11.0° 내지 약 12.5°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다 졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 J).
제81항에 있어서, 상기 패턴이 약 10.5°, 약 12.9°, 약 17.8°, 약 18.7° 또는 약 20.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제81항에 있어서, 상기 패턴이 약 20.9°, 약 23.4°, 약 23.9°, 약 25.2°, 약 26.3°, 약 31.7°, 약 33.3° 또는 약 36.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제81항에 있어서, 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제81항에 있어서, 약 195 내지 약 205 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제81항에 있어서, 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제81항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
제81항에 있어서, N-메틸피롤리디논 용매화물인 고체 형태.
N-메틸피롤리디논 중 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제81항의 고체 형태의 제조 방법.
제89항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 6.4°, 약 10.6° 및 약 19.7°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 K).
제91항에 있어서, 상기 패턴이 약 12.7°, 약 14.5°, 약 15.2° 또는 약 17.4°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제91항에 있어서, 상기 패턴이 약 21.3°, 약 24.7°, 약 28.6° 또는 약 29.6°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제91항에 있어서, 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제91항에 있어서, 약 192 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제91항에 있어서, 실질적으로 도 27에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제91항에 있어서, 무수물이거나 또는 비용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 메탄올을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제91항의 고체 형태의 제조 방법.
제98항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 9.1°, 약 10.1°, 약 11.1° 및 약 12.0°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 8.5° 미만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 L).
제100항에 있어서, 상기 패턴이 약 14.9°, 약 16.1°, 약 17.2°, 약 18.3° 또는 약 19.0°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제100항에 있어서, 상기 패턴이 약 20.3°, 약 21.2°, 약 22.2°, 약 23.3°, 약 24.0°, 약 25.8°, 약 27.5°, 약 28.1° 또는 약 30.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제100항에 있어서, 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제100항에 있어서, 약 212 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제100항에 있어서, 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제100항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 트리알킬아민 및 테트라히드로푸란을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제100항의 고체 형태의 제조 방법.
제107항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 10.4°, 약 14.7° 및 약 16.4°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 M).
제109항에 있어서, 상기 패턴이 약 12.2°, 약 17.2°, 약 19.1° 또는 약 19.4°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제109항에 있어서, 상기 패턴이 약 19.9°, 약 21.3°, 약 22.8°, 약 24.2°, 약 24.7°, 약 25.6° 또는 약 26.9°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제109항에 있어서, 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제109항에 있어서, 약 214 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제109항에 있어서, 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제109항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 트리알킬아민 및 에틸 아세테이트를 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제109항의 고체 형태의 제조 방법.
제116항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 10.0°, 약 15.3°, 약 16.1° 및 약 20.1°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 7.0° 미만의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 N).
제118항에 있어서, 상기 패턴이 약 14.5°, 약 16.7°, 약 18.0°, 약 18.9°, 약 19.1° 또는 약 20.7°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제118항에 있어서, 상기 패턴이 약 21.1°, 약 23.4°, 약 24.5°, 약 25.4°, 약 27.0°, 약 28.3° 또는 약 29.8°(2θ)에서 하나 이상이 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제118항에 있어서, 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제118항에 있어서, 약 220 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제118항에 있어서, 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제118항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 프로필렌 글리콜에 현탁시키는 것을 포함하는, 제118항의 고체 형태의 제조 방법.
제125항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 12.6°, 약 17.2°, 약 25.3° 및 약 33.1°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 상기 패턴은 약 23.0° 내지 약 24.5°의 2θ 값에서 실질적인 피크를 포함하지 않는, 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 O).
제127항에 있어서, 상기 패턴이 약 18.5°, 약 20.9°, 약 22.8°, 약 28.0 ° 또는 약 30.3°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제127항에 있어서, 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제127항에 있어서, 약 190 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제127항에 있어서, 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제127항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 메탄올을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제127항의 고체 형태의 제조 방법.
제133항의 방법으로 제조된 고체 형태.
약 7.2° 및 약 10.2°(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 고체 형태 (형태 P).
제135항에 있어서, 상기 패턴이 약 8.4°, 약 13.7°, 약 17.0° 또는 약 19.6°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제135항에 있어서, 상기 패턴이 약 21.4°, 약 22.7°, 약 23.3°, 약 23.7°, 약 25.4°, 약 28.1° 또는 약 31.2°(2θ)에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
제135항에 있어서, 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
제135항에 있어서, 약 212 ℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제135항에 있어서, 실질적으로 도 32에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
제135항에 있어서, 수화 또는 용매화된 고체 형태.
1-메틸-5-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 트리알킬아민 및 테트라히드로푸란을 포함하는 용액으로부터 고체 형태를 침전시키는 것을 포함하는, 제135항의 고체 형태의 제조 방법.
제142항의 방법으로 제조된 고체 형태.
제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태 또는 그의 제약 조성물을 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물 대상체에서 암을 치료하는 방법.
제145항에 있어서, 암 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제를 상기 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제145항에 있어서, 암 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제가 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리툭시마브 및 트라스투주마브로부터 선택되는 것인 방법.
제145항에 있어서, 암이 흑색종인 방법.
제145항에 있어서, 암이 유방암 또는 전립선암인 방법.
암 치료를 위한 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 용도.
암 치료용 의약 제조에서 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 용도.
제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MAPK 신호전달 경로 중 하나 이상의 세린/트레오닌 키나제를 억제하거나, 또는 상기 대상체에서 MAPK 신호전달 경로 중 세린/트레오닌 키나제에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법.
제152항에 있어서, 생물학적 상태가 흑색종, 유두상 갑상선암, 난소암, 결장암, 췌장암, 폐암 및 백혈병으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 VEGFR-2, FGFR-3, c-Kit, PDGFR-β 및 CSF-1R로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용체 티로신 키나제를 억제하거나, 또는 상기 대상체에서 상기 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법.
제154항에 있어서, 생물학적 상태가 비만 세포 백혈병, 적백혈병, 생식 세포 종양, 소세포 폐 암종, 위장관 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 신경아세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 난소 암종 및 유방 암종으로부터 선택되는 것인 방법.