JP6644765B2 - プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Description
R1は、O、NおよびSからなる群からそれぞれ独立して選択される1から4個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている6〜10員アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、H、2H、ハロ、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、CONH2、CONHC1〜3アルキル、CONHC6〜10アリール、SO2NH2、SO2NHC1〜3アルキル、SO2NHC6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、H、2H、ハロ、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、2H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3アルキルであり、1から2個のヒドロキシル、ハロおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5は、H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1〜3アルキル、CH2−O−C1〜3アルキルまたはCH2−O−C1〜3ハロアルキルであり、前記C1〜3アルキルは、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、H、2H、C1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、F、OHもしくはC1〜3アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5aおよびR5bは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基(bridging group)を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、2H、F、−OH、C1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、F、OHもしくはC1〜3アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5cおよびR5dは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成する)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
R1は、任意選択で置換されているC6〜10アリールであり、前記アリールは、H、2H、ハロ、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、CONH2、CONHC1〜3アルキル、CONHC6〜10アリール、SONH2、SONHC1〜3アルキル、SONHC6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、H、2H、ハロ、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、2H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3アルキルであり、1から2個のヒドロキシ、ハロおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5は、−H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1〜3アルキル、CH2−O−C1〜3アルキルまたはCH2−O−C1〜3ハロアルキルであり、前記C1〜3アルキルは、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、H、2H、C1〜3アルキルであり、またはR5aおよびR5bは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、F、C1〜3アルキルもしくはC1〜3アルコキシであり、またはR5cおよびR5dは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成する)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
XはNまたはCRであり;
R、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、2H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3アルキルであり、1から2個のヒドロキシ、ハロおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5は、−H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1〜3アルキル、CH2−O−C1〜3アルキルまたはCH2−O−C1〜3ハロアルキルであり、前記C1〜3アルキルは、任意選択で、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで置換されており;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、H、2H、C1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5aおよびR5bは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、2H、F、C1〜3アルキルもしくはC1〜3アルコキシであり、またはR5cおよびR5dは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成し;
R6、R7、R8およびR9は、H、2H、ハロ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルから、それぞれ独立して選択され、H、ハロ、ヒドロキシル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシおよびC3〜7シクロアルキルから選択される1から3個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており;または
R6およびR8は、部分的に飽和した二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環をヘテロアリール環と任意選択で形成し、前記二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環は、H、2H、ハロ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される1から3個の基で、任意選択で置換されている)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
R1は、O、NおよびSからなる群からそれぞれ独立して選択される1から4個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている6〜10員アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、H、2H、ハロ、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、CONH2、CONHC1〜3アルキル、CONHC6〜10アリール、SO2NH2、SO2NHC1〜3アルキル、SO2NHC6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、H、2H、ハロ、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、2H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3アルキルであり、1から2個のヒドロキシ、ハロおよびC1〜3ハロアルコキシで、それぞれさらに任意選択で置換されており;
R9は、独立して、H、またはN、OおよびS、SO、SO2から選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロビシクリルは、H、2H、アミノ(NH2)、ハロ、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、COOC1〜3アルキル、CONH2、CONHC1〜3アルキル、CONHC6〜10アリール、SO2NH2、SO2NHC1〜3アルキル、SO2NHC6〜10アリール−O−(CH2)−ヘテロシクリル(n=1〜3)、CONH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、前記C1〜3アルキルまたは−O−(CH2)−ヘテロシクリル、N、OおよびS、SO、SO2から選択される1から3個のヘテロ原子を有する前記ヘテロシクリルは、H、NH2、OH、ハロ、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシから選択される1から4個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されている)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
R1は、O、NおよびSからなる群からそれぞれ独立して選択される1から4個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている6〜10員アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、H、2H、ハロ、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、CONH2、CONHC1〜3アルキル、CONHC6〜10アリール、SO2NH2、SO2NHC1〜3アルキル、SO2NHC6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから、選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、H、2H、ハロ、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で、任意選択で置換されており;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、2H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3アルキルであり、任意選択で1から2個のヒドロキシル、ハロおよびC1〜3ハロアルコキシで置換されており;
R5は、−H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1〜3アルキル、CH2−O−C1〜3アルキルまたはCH2−O−C1〜3ハロアルキルであり、前記C1〜3アルキルは、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、H、2H、C1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5aおよびR5bは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、2H、F、−OH、C1〜3アルキルであり、前記アルキルは、F、OHおよびアルコキシもしくはC1〜3アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5cおよびR5dは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成する)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
(式中、
R1は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、ピラジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニルプリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾイミダゾリル、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ非置換であり、またはそれぞれ独立して、H、2H、ハロ、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されており;
R2、R3およびR4は、それぞれHであり;
R5は、H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1〜3アルキル、CH2−O−C1〜3アルキル、CH2−O−C1〜3アルキルまたはCH2−O−C1〜3ハロアルキルであり;
R5aおよびR5bは、それぞれH、F、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシであり、またはR5aおよびR5bは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、F、C1〜3アルキルもしくはC1〜3アルコキシであり、またはR5cおよびR5dは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成する)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
(式中、
R1は、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニルまたはフェニルであり、それぞれ非置換であり、またはH、2H、ハロ、CN、アセチレン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
R2、R3およびR4は、それぞれHであり;
R5は、独立して、H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C1〜3アルキル、CH2OH、CH2−O−C1〜3アルキル、CH2−O−C1〜3ハロアルキルであり;
R5aおよびR5bは、それぞれHであり;
R5cおよびR5dは、それぞれHである)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
(式中、
R1は、ピリジニルまたはピリミジニルであり、H、2H、ハロ、CN、アセチレン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
R2、R3およびR4は、それぞれHであり;
R5は、独立して、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CH2−O−C1〜3アルキルまたはCH2−O−C1〜3ハロアルキルであり;
R5aおよびR5bは、それぞれHであり;
R5cおよびR5dは、それぞれHである)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(5−フルオロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(6−フルオロ−2−モルホリノキナゾリン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(6−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、4−(5−アミノ−6−((3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)ピラジン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(2−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(2−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−モルホリノイソキノリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(5−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(6−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−モルホリノイソキノリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−エトキシ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミドおよび3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(メトキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミドから選択される。
R1は、任意選択で置換されているC6〜10アリールであり、前記アリールは、H、2H、ハロ、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、CONH2、CONHC1〜3アルキル、CONHC6〜10アリール、SO2NH2、SO2NHC1〜3アルキル、SO2NHC6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、H、2H、ハロ、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で、任意選択で置換されており;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、2H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3アルキルであり、1から2個のヒドロキシル、ハロおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5は、独立して、H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1〜3アルキル、CH2−O−C1〜3アルキルまたはCH2−O−C1〜3ハロアルキルであり、前記C1〜3アルキルは、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、H、2H、C1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5aおよびR5bは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、2H、F、−OH、C1〜3アルキルであり、前記アルキルは、F、OHおよびアルコキシもしくはC1〜3アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5cおよびR5dは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成する)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
(式中、
R1はフェニルであり、ハロ、CF3、CN、NH2、NHCOC1〜3アルキル、アセチレン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、SO2C1〜3アルキルおよびCOOCH3からなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R2、R3およびR4は、それぞれHであり;
R5は、独立して、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CH2−O−C1〜3アルキルであり;
R5aおよびR5bは、それぞれHであり、またはR5aおよびR5bは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、F、C1〜3アルキルもしくはC1〜3アルコキシであり、またはR5cおよびR5dは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成する)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
(式中、
R1はフェニルであり、H、2H、ハロ、CN、アセチレン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびCOOCH3からなる群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているフェニルであり;
R2、R3およびR4は、それぞれHであり;
R5は、独立して、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CH2−O−C1〜3アルキルであり;
R5aおよびR5bは、それぞれHであり、またはR5aおよびR5bは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、F、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシであり、またはR5cおよびR5dは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成する)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
Xは、NまたはCRであり;
R、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、2H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、CONH2、CONHC1〜3アルキル、CONHC6〜10アリール、SO2NH2、SO2NHC1〜3アルキル、SO2NHC6〜10アリールまたはC1〜3アルキルであり、1から2個のヒドロキシル、ハロおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5は、−H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1〜3アルキル、CH2−O−C1〜3アルキルまたはCH2−O−C1〜3ハロアルキルであり、前記C1〜3アルキルは、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、H、2H、C1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルは、H、F、OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5aおよびR5bは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、2H、F、−OH、C1〜3アルキルであり、前記アルキルは、F、OHおよびアルコキシもしくはC1〜3アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5cおよびR5dは互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成し;または
R5aおよびR5dは、任意選択で、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成するが、但し、−CH2−O−橋かけ基のO原子が、R5dで結合することが条件であり;
R6、R8およびR8は、H、2H、ハロ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、H、ハロ、ヒドロキシル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシおよびC3〜7シクロアルキルから選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており;または
R6およびR8は、部分飽和二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環を、ヘテロアリール環と、任意選択で形成し、前記二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環は、H、2H、ハロ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルから選択される1から3個の基で、任意選択で置換されている)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
(式中、
XはCRであり;
R2、R3およびR4は、それぞれHであり;
R5は、独立して、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CH2−O−C1〜3アルキルであり
R5aおよびR5bは、それぞれHであり、またはR5aおよびR5bは互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、H、F、C1〜3アルキルもしくはC1〜3アルコキシであり、またはR5cおよびR5dは互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−クロロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(+)3−アミノ−N−(3−((cis)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−((3S,4R)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−エトキシ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(メトキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される。
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−シクロプロポキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−フェノキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(5−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(シアノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(シアノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−((3S,4R)−4−アミノ−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(シアノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される。
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3モルホリノイソキノリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(6−フルオロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(6−フルオロキナゾリン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(2−モルホリノキナゾリン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(7−クロロイソキノリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(6−フルオロ−2−モルホリノキナゾリン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−モルホリノイソキノリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−モルホリノイソキノリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される。
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1−モルホリノイソキノリン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミドから選択される。
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される。
R1は、O、NおよびSからなる群からそれぞれ独立して選択される0から4個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている6〜10員アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、H、2H、ハロ、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、CONH2、CONHC1〜3アルキル、CONHC6〜10アリール、SO2NH2、SO2NHC1〜3アルキル、SO2NHC6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、H、2H、ハロ、CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で、任意選択で置換されており;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、2H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3アルキルであり、1から2個のヒドロキシル、ハロおよびC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R9は、H、またはN、OおよびS、SO、SO2から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロビシクリルは、H、2H、アミノ(NH2)、ハロ、CN、アセチレン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル、COOC1〜3アルキル、CONH2、CONHC1〜3アルキル、CONHC6〜10アリール、SO2NH2、SO2NHC1〜3アルキル、SO2NHC6〜10アリール、SO(N)NHC1〜3アルキル、SO(N)NHC6〜10アリール、−O−(CH2)−ヘテロシクリル(n=1〜3)、CONH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、前記C1〜3アルキルまたは−O−(CH2)−ヘテロシクリル、N、OおよびS、SO、SO2から選択される1から3個のヘテロ原子を有する前記ヘテロシクリルは、NH2、OH、ハロ、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ハロアルコキシから選択される1から4個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されている)、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物(式(I)、(Ia)、(II)または(III))は、当業者に公知の手順(方法1〜6)により得られる。例えば、スキーム1(方法1)に示されているように、3−アミノ−6−置換−ピラジン−2−カルボン酸は、メチル3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキシレートから開始して、その対応するメチル3−アミノ−6−置換−ピラジン−2−カルボキシレートから調製できる。次いで、保護(1−(2−アミノピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)化合物(例えばtert−ブチル(1−(2−アミノピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート)を、3−フルオロ−2−ニトロピリジンから開始して調製する。次いで、メチル3−アミノ−6−置換−ピラジン−2−カルボキシレートを、保護(1−(2−アミノピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)化合物と反応させ、次いで脱保護して、式(I)、(Ia)、(II)または(III)の3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−置換−ピラジン−2−カルボキサミドを得る。
低分解能MSの方法
Waters ZQ Mass Spectrometerを用いるAgilent 1100 HPLC−UV
酸性法:カラム:Sunfire C18、3×30mm、3.5μm、温度40℃、注入体積2μL;溶媒A:水中0.05%TFA;溶媒B:アセトニトリル;勾配:5〜95%。
塩基性法:カラム:Xbridge C18、3×30mm、3.5μm、温度40℃、注入体積2μL;溶媒A:水中5mM NH4OH;溶媒 B:アセトニトリル;勾配:5〜95%。
Waters SQ Mass Spectrometerを備えたWaters AcQuity
酸性法:カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm、温度50℃、注入体積1.5μL;溶媒A:水中0.05%TFA;溶媒B:アセトニトリル;勾配:1.7分で2〜98%。
中性法:カラム:Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mm − 50℃;溶媒A:水+3.75mM Amm Ace +2%CAN;溶媒B:ACN+3.75mM Amm Ace+5%水;勾配:1.7分で2〜98%B − 流量1mL/分。
Waters LCT Premier Mass Spectrometerを備えたWaters AcQuity UPLC−UV
酸性法:カラム:ACQUITY UPLC BEH C18、130Å、1.7μm、2.1mm×50 mm − 温度:50℃;溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;勾配:7.5分で2〜98%溶媒B;スキャン速度:120〜1100ダルトンの範囲で0.2秒
塩基性法:カラム:ACQUITY UPLC BEH C18、130Å、1.7μm、2.1mm×50mm − 温度:50℃;溶媒A:水+5mM NH4OH;溶媒B:アセトニトリル中5mM NH4OH;7.5分で勾配2〜98%;スキャン速度:120〜1100ダルトンの範囲で0.2秒
TopSpinプログラムでの制御下で、ICON−NMRを使用してBruker 400MHz NMR分光計で行った。別段の指示がない限り298Kでスペクトルを測定し、溶媒の化学シフトに対して言及した。
Waters PDA 2998 および/または Waters 3100 Mass Spectrometer detectionを備えたWaters 2545 HPLC Systemを使用して実行する。
塩基性法、UVで誘発:5mM NH4OHを含む水/アセトニトリル、流量75mL/分、注入体積1.5mL;カラム:Waters X−Bridge 30mm ID×50mm、5μm粒子
すべての方法は、開始の%アセトニトリルから最終の%アセトニトリルのフォーカス勾配で、初期保持を10秒間として3.5分間かけて実行する。勾配後、すべての方法は、30秒間かけて95%アセトニトリルとし、そこで1.5分間保持してから初期状態へ戻す。各勾配の初期および最終状態は以下の通りである:
方法0:5〜12%アセトニトリル
方法1:7.5〜20%アセトニトリル
方法2:10〜30%アセトニトリル
方法3:15〜40%アセトニトリル
方法4:25〜50%アセトニトリル
方法5:35〜60%アセトニトリル
方法6:45〜70%アセトニトリル
方法7:55〜80%アセトニトリル
方法8:65〜95%アセトニトリル
HRMS 高分解能マススペクトル
n−BuLi n−ブチルリチウム
DBAD ジイソブチルアゾジカルボキシレート
TFA トリフルオロ酢酸
hr 時間
g グラム
L リットル
equiv 当量
min 分
mmol ミリモル
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
N2 窒素
MTBE メチルtertブチルエーテル
mL ミリリットル
SiO2 シリカゲル
NaH 水素化ナトリウム
TLC 薄層クロマトグラフィー
KMnO4 過マンガン酸カリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
AMRI Albany Molecular Research Inc
NH4OH 水酸化アンモニウム
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
HCl 塩酸
DCE ジクロロエタン
NH3 アンモニア
HCOOH ギ酸
Boc tert−ブチルカルボキシレート
IPA イソプロパノール
mg ミリグラム
[実施例1]
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.07分間、M+H=317.8。
LC−MS(塩基性法):保持時間=0.93分間、M+H=299.0。
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.04分間、M+H=293。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.74 (s, 1H), 8.97 - 8.84 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.1, 4.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.49 (m, 3H), 1.45 - 1.14 (m, 3H).
[実施例2]
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dp, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (dt, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 1.37 (dtd, J = 13.9, 10.5, 3.6 Hz, 2H).
[実施例3]
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.13分間、M+H=353.5。
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.44分間、M+H=367.4。
LC−MS(塩基性法):保持時間=0.88分間、M+H=337.5。
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.12分間、M+H=603.4.
[実施例4]
LC−MS(酸性法)::保持時間=1.04分間、M+H=198.1
LC−MS(酸性法)::保持時間=1.39分間、M+H=366.4。
LC−MS(酸性法)::保持時間=2.30分間、M+H=640.7。
[実施例5]
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.13分間、M+H=353.5。
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.78分間、M+H=437.3
[実施例6]
[実施例7]
LC−MS(酸性法):保持時間=1.18分間、M+H=645.7。
LC−MS(酸性法):保持時間=1.03分間、M+H=545.6(M+H)。1H NMR (メタノール-d4) d: 8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.89-4.02 (m, 4H), 3.78 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.07 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.52-2.79 (m, 3H), 1.79 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.18-1.44 (m, 2H).
[実施例8]
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.30分間、M+H=582.5。
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.16分間、M+H=482.6。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.97 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 10H), 3.62 (s, 0H), 3.53 - 3.45 (m, 10H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 5H), 2.74 (s, 2H), 2.66 (t, J = 11.8 Hz, 6H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 1.54 (d, J = 11.9 Hz, 6H), 1.46 (s, 8H), 1.18 (s, 5H).
[実施例9]
[実施例10]
[実施例11]
[実施例12]
[実施例13]
ステップ1.tert−ブチル(4−メチル−1−(2−ニトロピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメートの合成
[実施例14]
[実施例15]
[実施例16]
[実施例17]
[実施例18]
[実施例19]
[実施例20]
[実施例21]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 12.2, 9.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.4, 3.9 Hz, 2H), 1.44 - 1.13 (m, 4H), 0.82 (s, 3H).
[実施例22]
[実施例23]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 5H), 7.87 - 7.60 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.01 - 1.73 (m, 3H), 1.64 (ddd, J = 13.5, 9.2, 4.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
[実施例25]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 4H), 1.07 (s, 2H), 0.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例26]
[実施例27]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (d, J = 11.6, 2.7 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 11.4, 3.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.37 (dt, J = 11.9, 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H).
[実施例28]
[実施例29]
[実施例30〜85]
[実施例80]
[実施例81]
[実施例82]
[実施例83]
[実施例84]
[実施例85]
LC−MS(酸性法):保持時間=0.63分間、M+H=240.1
LC−MS(酸性法):保持時間=1.44分間、M+H=310.2
LC−MS(酸性法):保持時間=0.68分間、M+H=327.3
LC−MS(酸性法):保持時間=1.51分間、M+H=427.2
LC−MS(酸性法):保持時間=1.05分、M−56+H=343.1
LC−MS(塩基性法):保持時間=1.38分間、M+H=355.1
PIMキナーゼ阻害活性
本出願の一部のPKC阻害剤と、構造的に比較可能なPIMキナーゼ阻害剤の間で比較するために、in vitro Caliperキナーゼアッセイを使用してPIM2の活性を測定した。ロボットアームを備えたInnovadyne Nanodrop Express(Thermo CatX、Caliper Twister II)およびインキュベータ(Liconic STX40、Thermo Cytomat 2C450)で、液体の取扱いおよびインキュベーションステップを行った。384ウェルマイクロタイターアッセイプレートを、ウェル当たり50nlの90%DMSO中の化合物溶液を添加することにより作成した。ペプチド/ATP−溶液(50mM HEPES、pH7.5、1mM DTT、0.02%Tween20、0.02%BSA、0.6%DMSO、10mM β−グリセロホスフェートおよび10μMオルトバナジウム酸ナトリウム、1mM MgCl2、25μM ATPおよび2μM S6 ペプチド)を、ウェル当たり4.5μl、および酵素溶液(50mM HEPES、pH7.5、1mM DTT、0.02%Tween20、0.02%BSA、0.6%DMSO、10mM β−グリセロホスフェートおよび10μMオルトバナジウム酸ナトリウム、1mM MgCl2、ならびに0.6nM PIM2酵素)を、ウェル当たり4.5μl段階的に添加することにより、キナーゼ反応を開始した。
PKCα/θ阻害活性に関して、本発明の化合物の選択性/オフターゲット能力を試験するために使用されるGSK−3アッセイの型は、以下を含む。1型:このアッセイに使用されるGSK−3特異的ペプチドは、グリコーゲンシンターゼのリン酸化反応部位に由来しており、配列は:YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEEである。in vivoでのグリコーゲンシンターゼと同様に、(S)は予めリン酸化されており、GSK−3の特異的リン酸化反応に関するコンセンサス部位3箇所に下線が引かれている。グリコーゲンシンターゼペプチドおよび[γ−33P]ATPを構成するために使用される緩衝液は、MOPS 25mM、EDTA 0.2mM、酢酸マグネシウム10mM、Tween−20 0.01%およびメルカプトエタノール7.5mMからなり、pH7.00であった。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、l00mMの最終濃度とした。DMSO中で様々な濃度を構成し、上のセクションに記載されている基質(GSK−3ペプチド)溶液と混合し(最終濃度20μM)、ウサギまたはヒトGSK−3αおよびGSK−3β(最終濃度0.5μM/mL酵素)と併せた。ATP混合物(最終濃度l0μM)中にスパイクした[γ−33P]ATP(500cpm/pmole)を添加して、反応を開始した。室温で30分後、l0μLのH3PO4/0.01%Tween−20(2.5%)を添加することにより反応を終了させた。一定体積(l0μL)の混合物を、P−30ホスホセルロース紙(Wallac&Berthold,EG&G Instruments Ltd,Milton Keynes)上にスポットした。H3PO4(0.5%)中で紙を4回、各回2分で洗浄し、空気乾燥させ、次いで、P−30ホスホセルロース紙に結合した合成グリコーゲンシンターゼペプチドに組み込まれた放射性ホスフェートを、Wallacマイクロベータシンチレーションカウンタで計数した。データの分析:4パラメータロジスティックカーブ曲線をモデルに当てはめることにより各阻害剤に対するIC50の値を計算した。cpm=下限値+(上限値−下限値)/(1+(IC50濃度)傾き)。
式Iの化合物を、公開されている方法(D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997;53:865-875)に従って、その活性について、様々なPKCアイソフォームで試験した。Sigmacote(Sigma SL−2)で予めシリコーン処理した96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート(Costar 3794)で、アッセイを行った。反応混合物(50μL)は、10μLの関連PKCアイソザイムを、25μLのPKC阻害化合物、ならびに20mMトリス−緩衝液pH7.4+0.1%BSA中の200μg/mL硫酸プロタミン、10mM Mg(NO3)2、10μM ATP(Boehringer 519987)および3750Bqの33P−ATP(Hartmann Analytic SFC301、110TBq/mmol)を含有する15μLの混合溶液と一緒に含有する。マイクロタイタープレート振とうインキュベータ(Biolabo Scientific Instruments)において、インキュベーションを32℃で15分間行った。10μlの0.5M Na2EDTA、pH7.4を添加することにより、反応を停止させた。50μlの混合物を、軽い圧力下で、予め湿らせたホスホセルロース紙(Whatmann 3698−915)にピペットする。組み込まれていないATPを、100μLの2回蒸留したH2Oで洗い流す。紙を2回、0.5%H3PO4で15分間、続いてEtOH中で5分間、洗浄する。その後、紙を乾燥させ、omnifilter(Packard 6005219)に置き、10μL/ウェルのMicroscint−O(Packard 6013611)と重ね合わせてから、Topcount放射活性カウンタ(Packard)で計数する。濃度が1〜1000mMの間の範囲である阻害剤の連続希釈物をインキュベートすることにより、上記の手順に従って、IC50測定を日常的なやり方で行う。S字状カーブを当てはめることにより、IC50値をグラフから計算する。
ヒト組換えPKCαを、上に記載したアッセイ条件下で使用する。式Iの化合物は、このアッセイで、PKCαをIC50≦1μMで阻害する。実施例2、9、75および76の化合物は、このアッセイで、PKCαをIC50<10nMで阻害する。
ヒト組換えPKCθを、Oxford Biomedical Researchから得、上のセクションA.1に記載したアッセイ条件下で使用する:式Iの化合物は、PKCαをIC50≦1μMで阻害する。実施例2、9、75および76の化合物は、このアッセイで、PKCθをIC50<10nMで阻害する。
本発明の化合物が、細胞アッセイにおいてPKC活性を阻害する能力を評価するために、92.1ブドウ膜黒色腫細胞およびTMD8B細胞リンパ腫細胞の増殖を選択的に阻害する能力について、SK−MEL−28細胞と比較して化合物を評価した。92.1ブドウ膜黒色腫細胞は、Gタンパク質αサブユニットであるGNAQの変異型の発現に依存し、この変異型は、PKCを経由してシグナル伝達して、成長および増殖を可能とする。TMD8細胞は、CD79の変異型の発現に依存し、この変異型はPKCを経由してシグナル伝達し、成長および増殖を可能とする。SK−MEL−28細胞は、B−Rafの変異型の発現に依存し、この変異型は、PKCを経由したシグナルを伝達して成長および増殖を可能とすることはない。したがって、PKC阻害剤は、92.1および/またはTMD8細胞に対して抗増殖活性を有するが、SK−MEL−28細胞には有さないと予想される。92.1細胞(GNAQ変異体)は、Martine Jager(Leiden University Medical Center、2300 RC Leiden、The Netherlands)から得た。SK−MEL−28細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)から得られる。細胞をRPMI 1640培地(Lonza)および10%BS(Lonza)で維持する。
各細胞株に対して、細胞密度は、40 000細胞/mlおよび50μl(2000細胞)に調整し、384ウェルアッセイプレートのウェルごとに添加してよい。試験化合物は、10mMの濃度でDMSOに再懸濁する。DMSOを用いた各化合物の連続3倍希釈を、384ウェルプレートで、Janus Liquid Dispenser (PerkinElmer)を使用して行った。各化合物の50nLの希釈物は、10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.12μM、0.041μM、0.014μM、0.0046μM、0.0015μM、0.00051μMの最終アッセイ濃度の細胞を含有するアッセイプレートに移す。
マウスに、92.1GNAQ変異ブドウ膜黒色腫細胞を移植して、PKC阻害剤のin vivoでの有効性を試験した。50Ll Matrigelおよび50uL PBS中に混合した5x106細胞を、各マウスに皮下注入した(腋窩部)。腫瘍が、mm3単位で体積150〜250mm3の大きさに達するまで腫瘍の成長をモニターし、腫瘍体積=(w2×l)/2、式中、単位mmでw=腫瘍の幅およびl=腫瘍の長さ、で計算した。腫瘍が必要とされる大きさに達した場合、10ml/kgの投与体積で、試験化合物を必要とされる用量およびスケジュールで投与した。動物を1週間に2回秤量し、投与体積を適切に調整した。キャリパーによる測定を使用して、腫瘍体積を1週間に2回測定し、腫瘍体積を長さ×幅2/2として計算した。強力かつ選択的なある種のPKC阻害剤(実施例2、9)に対してin−vivoでのデータを生成し、AEB071と比較した。本発明のPKC阻害剤は、AEB071の腫瘍停止(tumor stasis)と比較して、モデルで停止を達成しただけにすぎないAEB071の用量よりも少ない用量で腫瘍退縮を達成した。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]式IIの化合物
(式中、
XがNまたはCRであり;
R、R 2 、R 3 およびR 4 が、それぞれ独立して、H、 2 H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C 1 〜 3 アルコキシ、C 1 〜 3 ハロアルキルまたはC 1 〜 3 アルキルであり、前記C 1 〜 3 アルキルが、ヒドロキシル、ハロ、C 1 〜 3 アルコキシまたはC 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R 5 が、独立して、H、 2 H、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 OH、C 1 〜 3 アルキルであり、前記C 1 〜 3 アルキルが、F、OH、C 1 〜 3 アルコキシまたはC 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R 5a およびR 5b が、それぞれ独立して、H、 2 H、C 1 〜 3 アルキルであり、前記C 1 〜 3 アルキルが、F、OHもしくはC 1 〜 3 アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR 5a およびR 5b が、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R 5c およびR 5d が、それぞれ独立して、H、 2 H、F、−OH、C 1 〜 3 アルコキシ、C 1 〜 3 アルキルであり、前記C 1 〜 3 アルキルが、F、OHもしくはC 1 〜 3 アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR 5c およびR 5d が、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH 2 −O−橋かけ基を形成し;
R 6 、R 7 およびR 8 が、H、 2 H、ハロ、C 1 〜 3 アルキル、C 1 〜 3 ハロアルキル、C 1 〜 3 アルコキシ、C 1 〜 3 ハロアルコキシ、C 3 〜 7 シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、前記C 1 〜 3 アルキルが、F、OH、C 1 〜 3 アルコキシもしくはC 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;または
R 6 およびR 8 が、部分的に飽和した二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環をヘテロアリール環と任意選択で形成し、前記二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環が、 2 H、ハロ、C 1 〜 3 ハロアルキル、C 1 〜 3 アルコキシ、C 1 〜 3 ハロアルコキシ、C 3 〜 7 シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される1から3個の基で、任意選択で置換されている)または医薬的に許容可能なその塩。
[2]XがNであり、R 2 、R 3 およびR 4 が、それぞれ独立して、Hまたはハロである、上記[1]に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
[3]XがCRであり、R 2 、R 3 、R 4 およびR 8 が、それぞれ独立して、Hまたはハロである、上記[1]に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
[4]R 6 およびR 7 が、H、ハロ、C 1 〜 3 ハロアルキル、C 1 〜 3 ハロアルコキシ、C 3 〜 7 シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからそれぞれ独立して選択される、上記[3]に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
[5]R 5 が、−H、 2 HまたはCH 3 であり、R 5a およびR 5b が、それぞれHであり、R 5c およびR 5d が、それぞれHである、上記[4]に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
[6]3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−クロロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(+)3−アミノ−N−(3−((cis)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−((3S,4R)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−エトキシ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(メトキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される、上記[1]に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
[7]3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−シクロプロポキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−フェノキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(5−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(シアノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(シアノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−((3S,4R)−4−アミノ−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(シアノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される、上記[1]に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
[8]3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される、上記[1]に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
[9]上記[1]から[8]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩、および医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[10]治療有効量の上記[1]から[8]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を、それが必要と認められた対象に投与するステップを含む、プロテインキナーゼC(PKC)に関連した疾患または障害を処置する方法。
[11]プロテインキナーゼCに関連した前記疾患または障害が、ブドウ膜黒色腫である、上記[10]に記載の方法。
[12]前記ブドウ膜黒色腫が、GNAQまたはGNA11変異を有する対象で処置される、上記[11]に記載の方法。
[13]前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、上記[11]または[12]に記載の方法。
[14]プロテインキナーゼCに関連した前記疾患または障害が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、上記[10]に記載の方法。
[15]前記対象のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)が、CD79変異を有する対象で処置される、上記[14]に記載の方法。
[16]前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、上記[14]または[15]に記載の方法。
[17]プロテインキナーゼCに関連した免疫関連障害を処置する方法であって、前記免疫障害が、自己免疫性疾患、アレルギー反応および組織移植拒絶から選択され、治療有効量の上記[1]から[8]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を、それが必要と認められた対象に投与するステップを含む方法。
[18]前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、上記[17]に記載の方法。
[19]治療有効量の上記[1]から[8]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を、それが必要と認められた対象に投与するステップを含む、癌を処置する方法。
[20]前記癌が、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびイブルチニブ耐性癌から選択される、上記[16]に記載の方法。
[21]前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、上記[20]に記載の方法。
Claims (19)
- 式IIの化合物
XがNまたはCRであり;
R、R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、H、2H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルが、ヒドロキシル、ハロ、C1〜3アルコキシまたはC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5が、独立して、H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルが、F、OH、C1〜3アルコキシまたはC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R5aおよびR5bが、それぞれ独立して、H、2H、C1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルが、F、OHもしくはC1〜3アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5aおよびR5bが、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R5cおよびR5dが、それぞれ独立して、H、2H、F、−OH、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルであり、前記C1〜3アルキルが、F、OHもしくはC1〜3アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR5cおよびR5dが、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH2−O−橋かけ基を形成し;
R6、R7およびR8が、H、2H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、前記C1〜3アルキルが、F、OH、C1〜3アルコキシもしくはC1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;または
R6およびR8が、部分的に飽和した二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環をヘテロアリール環と任意選択で形成し、前記二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環が、2H、ハロ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される1から3個の基で、任意選択で置換されている)または医薬的に許容可能なその塩。 - XがNであり、R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、Hまたはハロである、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
- XがCRであり、R2、R3、R4およびR8が、それぞれ独立して、Hまたはハロである、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
- R6およびR7が、H、ハロ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからそれぞれ独立して選択される、請求項3に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
- R5が、−H、2HまたはCH3であり、R5aおよびR5bが、それぞれHであり、R5cおよびR5dが、それぞれHである、請求項4に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
- 3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−クロロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(+)3−アミノ−N−(3−((cis)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−((3S,4R)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−エチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−エトキシ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(メトキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。 - 3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(5−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−((3S,4R)−4−アミノ−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。 - 3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。 - 3−アミノ−N−(3−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項8に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。 - 3−アミノ−N−(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミドである請求項9に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
- 式IIの化合物
XがNまたはCRであり;
R、R 2 、R 3 およびR 4 が、それぞれ独立して、H、 2 H、ハロ、ヒドロキシ(−OH)、C 1 〜 3 アルコキシ、C 1 〜 3 ハロアルキルまたはC 1 〜 3 アルキルであり、前記C 1 〜 3 アルキルが、ヒドロキシル、ハロ、C 1 〜 3 アルコキシまたはC 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R 5 が、独立して、H、 2 H、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 OH、C 1 〜 3 アルキルであり、前記C 1 〜 3 アルキルが、F、OH、C 1 〜 3 アルコキシまたはC 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており;
R 5a およびR 5b が、それぞれ独立して、H、 2 H、C 1 〜 3 アルキルであり、前記C 1 〜 3 アルキルが、F、OHもしくはC 1 〜 3 アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR 5a およびR 5b が、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し;
R 5c およびR 5d が、それぞれ独立して、H、 2 H、F、−OH、C 1 〜 3 アルコキシ、C 1 〜 3 アルキルであり、前記C 1 〜 3 アルキルが、F、OHもしくはC 1 〜 3 アルコキシで、任意選択で置換されており、またはR 5c およびR 5d が、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−CH 2 −O−橋かけ基を形成し;
R 6 、R 7 およびR 8 が、H、 2 H、ハロ、C 1 〜 3 アルキル、C 1 〜 3 ハロアルキル、C 1 〜 3 アルコキシ、C 1 〜 3 ハロアルコキシ、C 3 〜 7 シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、前記C 1 〜 3 アルキルが、F、OH、C 1 〜 3 アルコキシもしくはC 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されている)または医薬的に許容可能なその塩。 - 請求項1から9および11のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩、および医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項10に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩、および医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- プロテインキナーゼC(PKC)に関連した疾患または障害を処置するための、請求項12に記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜黒色腫、黒色腫、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびイブルチニブ耐性癌から選択される癌である、医薬組成物。
- プロテインキナーゼCに関連した前記疾患または障害が、ブドウ膜黒色腫、黒色腫、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびイブルチニブ耐性癌から選択される癌である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、ブドウ膜黒色腫であり、GNAQまたはGNA11変異を有する対象で処置される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)が、CD79変異を有する対象で処置される、請求項15に記載の医薬組成物。
- プロテインキナーゼCに関連した免疫関連障害を処置するための医薬組成物であって、前記免疫障害が、自己免疫性疾患、アレルギー反応および組織移植拒絶から選択され、治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
- 前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項14から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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WO2020147525A1 (zh) * | 2019-01-16 | 2020-07-23 | 上海璎黎药业有限公司 | 吗啉基喹唑啉化合物的制备方法及其中间体 |
WO2020198469A1 (en) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Ideaya Biosciences Inc. | Method for treating epidermal growth factor receptor-driven cancers with protein kinase c inhibitors in combination with an egfr-tyrosine kinase inhibitor |
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CA3191363A1 (en) * | 2020-09-08 | 2022-03-17 | Ideaya Biosciences, Inc. | Pharmaceutical combination and tumor treatment |
Family Cites Families (169)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US15677A (en) * | 1856-09-02 | Improved cutting device for harvesters | ||
US4319039A (en) | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4294926A (en) | 1979-06-15 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
MX7065E (es) | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
JPS5889191A (ja) | 1981-11-20 | 1983-05-27 | Sankyo Co Ltd | 3−ヒドロキシ−ml−236b誘導体の製造法 |
AU570021B2 (en) | 1982-11-22 | 1988-03-03 | Novartis Ag | Analogs of mevalolactone |
US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4911165A (en) | 1983-01-12 | 1990-03-27 | Ethicon, Inc. | Pliabilized polypropylene surgical filaments |
US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4782084A (en) | 1987-06-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
US4885314A (en) | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
US5180589A (en) | 1988-03-31 | 1993-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability |
US5030447A (en) | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
US4916239A (en) | 1988-07-19 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof |
US5118853A (en) | 1988-10-13 | 1992-06-02 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins |
US5290946A (en) | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
US4929437A (en) | 1989-02-02 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors |
US5189164A (en) | 1989-05-22 | 1993-02-23 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
PH27357A (en) | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
US5420245A (en) | 1990-04-18 | 1995-05-30 | Board Of Regents, The University Of Texas | Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase |
US5475085A (en) | 1991-02-07 | 1995-12-12 | Molecumetics, Ltd. | Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same |
HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
EP0604181A1 (en) | 1992-12-21 | 1994-06-29 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and method of treatment |
DK0679157T3 (da) | 1993-01-15 | 1998-07-27 | Searle & Co | Nye 3,4-diarylthiophener og analoge deraf til anvendelse som antiinflammatoriske midler |
WO1994019357A1 (en) | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents |
US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
CA2118985A1 (en) | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
CA2160786A1 (en) | 1993-05-14 | 1994-11-24 | James C. Marsters, Jr. | Ras farnesyl transferase inhibitors |
US5602098A (en) | 1993-05-18 | 1997-02-11 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyltransferase |
US5380738A (en) | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
GB9602877D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-04-10 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
EP0670314A4 (en) | 1993-09-22 | 1996-04-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | FARNESYL-TRANSFERASE INHIBITOR. |
IL111235A (en) | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
US5721236A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-24 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5661152A (en) | 1993-10-15 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
ES2164716T3 (es) | 1993-10-15 | 2002-03-01 | Schering Corp | Compuestos triciclicos de carbamato utiles para inhibir la funcion de la proteina-g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas. |
DE69429440T2 (de) | 1993-10-15 | 2002-08-08 | Schering Corp | Tricyclische sulfonamide-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und fur die bekandlung von proliferativen erkrantungen |
US5719148A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
EP0725790B1 (en) | 1993-10-25 | 2001-04-18 | PARKE DAVIS & COMPANY | Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase |
US5344991A (en) | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
ATE177420T1 (de) | 1993-11-04 | 1999-03-15 | Abbott Lab | Cyclobutan-derivate als inhibitoren der squalen- synthetase und der protein-farnesyltransferase |
US5783593A (en) | 1993-11-04 | 1998-07-21 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
AU681454B2 (en) | 1993-11-05 | 1997-08-28 | Warner-Lambert Company | Substituted DI- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
IL111850A (en) | 1993-12-07 | 2002-11-10 | Lilly Co Eli | 3, 4 - Bite (indolyl) from cyclic amides that inhibit kinase C protein, their preparation and boils that contain |
US5484799A (en) | 1993-12-09 | 1996-01-16 | Abbott Laboratories | Antifungal dorrigocin derivatives |
US5545636A (en) | 1993-12-23 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
ATE290378T1 (de) | 1993-12-23 | 2005-03-15 | Lilly Co Eli | Proteinkinase c-inhibitoren |
US5393790A (en) | 1994-02-10 | 1995-02-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
WO1995024612A1 (de) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | International Business Machines Corporation | Verfahren und vorrichtung zur schnellen interpolation von zwischenwerten aus periodischen phasenverschobenen signalen und zur erkennung von defekten in einem drehkörper |
CN1151156A (zh) | 1994-03-15 | 1997-06-04 | 卫材株式会社 | 异戊二烯基转移酶抑制剂 |
HUT72440A (en) | 1994-03-31 | 1996-04-29 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
US5523430A (en) | 1994-04-14 | 1996-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Protein farnesyl transferase inhibitors |
US5510510A (en) | 1994-05-10 | 1996-04-23 | Bristol-Meyers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5563255A (en) | 1994-05-31 | 1996-10-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
CN1150419A (zh) | 1994-06-10 | 1997-05-21 | 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 | 新的法呢基转移酶抑制剂、其制法及其药物组合物 |
US5571792A (en) | 1994-06-30 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase |
WO1996005529A1 (en) | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Micron Optics, Inc. | Temperature compensated fiber fabry-perot filters |
ATE188464T1 (de) | 1994-08-11 | 2000-01-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte amidderivate |
CA2155448A1 (en) | 1994-08-11 | 1996-02-12 | Katerina Leftheris | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
EP0805154A1 (en) | 1994-08-12 | 1997-11-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N,n-disubstituted amic acid derivative |
DE4429506B4 (de) | 1994-08-19 | 2007-09-13 | Degussa Gmbh | Verfahren zur Extraktion natürlicher Carotinoid-Farbstoffe |
DE4429653C2 (de) | 1994-08-20 | 1997-04-03 | Anton Dr More | Konverter und Verfahren zum Frischen von Metallschmelzen insbesondere von Roheisen zu Stahl |
WO1996016443A1 (en) | 1994-11-22 | 1996-05-30 | Philips Electronics N.V. | Semiconductor device with a carrier body on which a substrate with a semiconductor element is fastened by means of a glue layer and on which a pattern of conductor tracks is fastened |
CA2204144A1 (en) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Francis J. Tinney | Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase |
AU703440B2 (en) | 1995-01-09 | 1999-03-25 | Magla International Ltd. | Wear resistant image printing on latex surfaces |
AU4915796A (en) | 1995-01-12 | 1996-07-31 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of prenyl transferases |
FR2729390A1 (fr) | 1995-01-18 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2730492B1 (fr) | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2730491B1 (fr) | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
US5684013A (en) | 1995-03-24 | 1997-11-04 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5700806A (en) | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
US5712280A (en) | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
AU5432696A (en) | 1995-04-07 | 1996-10-23 | Pharmacopeia, Inc. | Carbonyl-piperazinyl and piperidinil compounds which inhibit farnesyl protein transferase |
IL117798A (en) | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
US5891872A (en) | 1995-04-07 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds |
US5831115A (en) | 1995-04-21 | 1998-11-03 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase |
IL118101A0 (en) | 1995-05-03 | 1996-09-12 | Abbott Lab | Inhibitors of farnesyltransferase |
AU6034296A (en) | 1995-06-16 | 1997-01-15 | Warner-Lambert Company | Tricyclic inhibitors of protein farnesyltransferase |
FR2736641B1 (fr) | 1995-07-10 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AT402617B (de) | 1995-07-11 | 1997-07-25 | Datacon Schweitzer & Zeindl Gm | Anlage zum automatisierten, hermetischen anlage zum automatisierten, hermetischen verschliessen von gehäusen verschliessen von gehäusen |
FR2736638B1 (fr) | 1995-07-12 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CH690163A5 (fr) | 1995-07-28 | 2000-05-31 | Symphar Sa | Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers. |
US6020343A (en) | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
JP4533466B2 (ja) | 1995-11-06 | 2010-09-01 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ | 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤 |
ATE249463T1 (de) | 1995-11-17 | 2003-09-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilonderivate, herstellung und verwendung |
TW403754B (en) | 1995-11-20 | 2000-09-01 | Lilly Co Eli | Protein kinase c inhibitor |
JP2000500502A (ja) | 1995-11-22 | 2000-01-18 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
US6037350A (en) | 1995-12-08 | 2000-03-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quionlinone derivatives |
CA2240846C (en) | 1995-12-22 | 2002-07-16 | Schering Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
WO1997026246A1 (en) | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Warner-Lambert Company | Substituted histidine inhibitors of protein farnesyltransferase |
US6673927B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
WO1997038665A2 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
SI9720035B (sl) | 1996-04-12 | 2009-10-31 | Searle & Co | Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev |
SK161098A3 (en) | 1996-05-22 | 2000-06-12 | Warner Lambert Co | Inhibitors of protein farnesyl transferase |
WO1998002436A1 (en) | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
JP4579351B2 (ja) | 1996-12-03 | 2010-11-10 | スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ | エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用 |
CA2276150A1 (en) | 1996-12-30 | 1998-07-09 | Steven D. Young | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
EP1003374A4 (en) | 1996-12-30 | 2000-05-31 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE |
JP2002536968A (ja) | 1999-01-29 | 2002-11-05 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | Kdrに特異的な抗体およびその使用 |
GB9904387D0 (en) | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
WO2000061186A1 (en) | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Arch Development Corporation | Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy |
AU774748B2 (en) | 1999-10-27 | 2004-07-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
CA2397493A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Cytovia, Inc. | Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
US6737957B1 (en) | 2000-02-16 | 2004-05-18 | Verance Corporation | Remote control signaling using audio watermarks |
JP4234426B2 (ja) | 2000-11-07 | 2009-03-04 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | プロテインキナーゼcインヒビターとしてのインドリルマレイミド誘導体 |
US6645970B2 (en) | 2000-11-07 | 2003-11-11 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
WO2002083139A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
CA2442270C (en) | 2001-04-10 | 2009-09-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
US6958334B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-10-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
JP2004527531A (ja) | 2001-04-10 | 2004-09-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 癌を治療する方法 |
SE0102439D0 (sv) | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0102438D0 (sv) | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
WO2003013526A1 (en) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Merck & Co. Inc. | Anticoagulant compounds |
WO2003039460A2 (en) | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
JP2005515208A (ja) | 2001-12-06 | 2005-05-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂性キネシン阻害剤 |
WO2003049679A2 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
WO2003049678A2 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
AU2002357053B2 (en) | 2001-12-06 | 2008-05-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mitotic kinesin inhibitors |
DE60232994D1 (de) | 2001-12-06 | 2009-08-27 | Merck & Co Inc | Inhibitoren von mitotischem kinesin |
TWI324064B (en) | 2002-04-03 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
SE0203754D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
MXPA05011503A (es) | 2003-04-25 | 2006-05-31 | Johnson & Johnson | Inhibidores de la c-fms cinasa. |
JP2007524682A (ja) | 2004-02-12 | 2007-08-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体−5の調節物質としてのビピリジルアミド |
DE102004039789A1 (de) | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2006045096A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Resverlogix Corp. | Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
WO2006048771A1 (en) | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
PT1904482E (pt) | 2005-07-11 | 2011-04-01 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida |
TW200815426A (en) | 2006-06-28 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues II 333 |
CN102317469A (zh) * | 2007-02-08 | 2012-01-11 | 加利福尼亚大学董事会 | 黑素瘤中的gnaq突变 |
KR101514853B1 (ko) * | 2007-03-01 | 2015-04-24 | 노파르티스 아게 | Pim 키나제 억제제 및 이들의 사용 방법 |
RU2474580C2 (ru) * | 2007-07-19 | 2013-02-10 | Шеринг Корпорейшн | Гетероциклические амидные соединения как ингибиторы протеинкиназ |
PE20091309A1 (es) | 2007-12-21 | 2009-09-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de ciclohexilo como inhibidores de acetil coenzima a carboxilasa |
US8168794B2 (en) | 2008-03-03 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
SG188917A1 (en) | 2008-03-18 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Coating process for ophthalmic lenses |
PT2344474E (pt) * | 2008-09-02 | 2015-12-28 | Novartis Ag | Derivados de picolinamida como inibidores de cinase |
WO2010046780A2 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Institut Pasteur Korea | Anti viral compounds |
US8703962B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-04-22 | Purdue Pharma L.P. | Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands |
EP3354650B1 (en) | 2008-12-19 | 2022-02-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2012513410A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
CA2764818A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | California Capital Equity, Llc | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
US8415381B2 (en) | 2009-07-30 | 2013-04-09 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds and their uses |
MX2012002758A (es) * | 2009-09-04 | 2012-04-19 | Novartis Ag | Pirazinil-piridinas utiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas. |
WO2011068898A1 (en) | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
EP2552428A1 (en) * | 2010-03-30 | 2013-02-06 | Novartis AG | Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling |
JP2013530199A (ja) * | 2010-07-06 | 2013-07-25 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤として有用な環状エーテル化合物 |
EP2651405A2 (en) | 2010-12-14 | 2013-10-23 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors |
WO2012101064A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Novartis Ag | N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors |
UY33930A (es) | 2011-03-04 | 2012-10-31 | Novartis Ag | Inhibidores novedosos de quinasas |
JP2014506915A (ja) | 2011-03-04 | 2014-03-20 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としての四置換シクロヘキシル化合物 |
WO2012129562A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
RS54653B1 (en) | 2011-07-27 | 2016-08-31 | Astrazeneca Ab | 2- (2,4,5-SUBSTITUTED-ANILINO) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS EGFR MODULATORS USEFUL FOR CANCER TREATMENT |
EP2861585B1 (en) * | 2012-05-21 | 2019-01-09 | Novartis AG | Novel ring-substituted n-pyridinyl amides as kinase inhibitors |
CN103570625A (zh) | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 南京英派药业有限公司 | N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用 |
US20150336960A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-11-26 | Novartis Ag | Aryl-substituted fused bicyclic pyridazine compounds |
WO2014181287A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Piramal Enterprises Limited | Heterocyclyl compounds and uses thereof |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
-
2015
- 2015-08-04 JO JOP/2015/0187A patent/JO3589B1/ar active
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