TWI680968B - 蛋白質激酶ｃ抑制劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示PKC抑制劑。該等PKC抑制劑適用於治療PKC相關疾病，包括某些癌症。該等PKC抑制劑在較低劑量下具有改良之療效以實現腫瘤消退、改良之效力、PK概況、吸收、腸胃耐受性及激酶選擇性。

Description

蛋白質激酶C抑制劑及其使用方法
本發明係關於新化合物及其互變異構體與立體異構體，及其醫藥學上可接受之鹽、酯、代謝物或前藥，新化合物連同醫藥學上可接受之載劑的組合物，及新化合物單獨或與至少一種額外治療劑之組合在預防或治療癌症中之用途。
葡萄膜黑素瘤為成人中最常見的原發性眼內惡性腫瘤。某些蛋白質激酶抑制劑描述於國際公開案第WO 02/38561號及第WO 2008/106692號中。一種蛋白質激酶C(PKC)抑制劑索塔妥林(sotrastaurin)已展示具有針對某些PKC異型(isototype)之活性，且僅最近展示藉由靶向PKC/ERK1/2與PKC/NF-κB路徑來選擇性抑制含有GNAQ突變之葡萄膜黑素瘤細胞的生長(參見X.Wu等人在Mol.Cancer Ther.，第11卷，第1905-1914頁，2012中)。臨床試驗研究索塔妥林用於治療患有葡萄膜黑素瘤之患者之用途正在進行中。然而，仍未滿足之需要為提供治療葡萄膜黑素瘤之次世代PKC抑制劑，其在較低劑量下具有改良之療效以實現腫瘤消退、改良之效力、hERG活性、吸收、腸胃耐受性及激酶選擇性。
彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma；DLBCL)代表惡性淋巴瘤之最常見的次型且相對於形態學、生物學及臨床表現 為異質的。已展示PKC抑制劑索塔妥林(AEB071)選擇性抑制CD79突變DLBCL細胞之生長(參見T.Naylor等人在Cancer Res.，第71(7)卷，2643-2653,2011中)。另外，研究表明索塔妥林在與mTor抑制劑依維莫司(everolimus)(AfinitorTM)組合時展示顯著協同作用。臨床試驗研究索塔妥林用於治療患有含有CD79突變之DLBCL的患者之用途正在進行中。然而，仍未滿足之需要為提供治療DLBCL之次世代PKC抑制劑，其在較低劑量下具有改良之療效以實現腫瘤消退、改良之效力、PK概況、吸收、腸胃耐受性及激酶選擇性。
提供式(I)新化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥：
Figure 104125461-A0202-12-0002-2
其中：R1為視情況經取代之6-10員芳基或具有1至4個各自獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子之5-10員雜芳基，該雜芳基或芳基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基及具有1 至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基；R2、R3及R4各自獨立地為H、2H、鹵基、羥基(-OH)、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基或C1-3烷基，視情況經羥基、鹵基及C1-3鹵烷氧基中之一者至兩者取代；R5為H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1-3烷基、CH2-O-C1-3烷基或CH2-O-C1-3鹵烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代；R5a及R5b各自獨立地為H、2H、C1-3烷基，該C1-3烷基視情況經F、OH或C1-3烷氧基取代，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基或伸乙基橋聯基團；及R5c及R5d各自獨立地為H、2H、F、-OH、C1-3烷基，該C1-3烷基視情況經F、OH或C1-3烷氧基取代，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團。
在獨立實施例中，提供式(Ia)化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥：
Figure 104125461-A0202-12-0003-3
其中： R1為視情況經取代之C6-10芳基，該芳基視情況經一個至三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SONH2、SONHC1-3烷基、SONHC6-10芳基及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基；R2、R3及R4各自獨立地為H、2H、鹵基、羥基(-OH)、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基或C1-3烷基，視情況經羥基、鹵基及C1-3鹵烷氧基中之一者至兩者取代；R5為-H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1-3烷基、CH2-O-C1-3烷基或CH2-O-C1-3鹵烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代；R5a及R5b各自獨立地為H、2H、C1-3烷基，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基或伸乙基橋聯基團；及R5c及R5d各自獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3烷氧基，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團。
在獨立實施例中，提供式(II)化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥：
Figure 104125461-A0202-12-0005-4
其中：X為N或CR；R、R2、R3及R4各自獨立地為H、2H、鹵基、羥基(-OH)、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基或C1-3烷基，視情況經羥基、鹵基及C1-3鹵烷氧基中之一者至兩者取代；R5為-H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1-3烷基、CH2-O-C1-3烷基或CH2-O-C1-3鹵烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代；R5a及R5b各自獨立地為H、2H、C1-3烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基或伸乙基橋聯基團；R5c及R5d各自獨立地為H、2H、F、C1-3烷基或C1-3烷氧基，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團；及R6、R7、R8及R9各自獨立地選自H、2H、鹵基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基及4-7員雜環基，各自視情況經1至3個選自以下之取代基取代：H、鹵基、羥基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基及C3-7環烷基；或 其中R6及R8視情況與雜芳環形成部分飽和碳雙環或雜雙環，該碳雙環或雜雙環視情況經1至3個選自以下之基團取代：H、2H、鹵基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基。
在獨立實施例中，提供式(III)化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥：
Figure 104125461-A0202-12-0006-5
其中：R1為視情況經取代之6-10員芳基或具有1至4個各自獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子之5-10員雜芳基，該雜芳基或芳基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基；R2、R3及R4各自獨立地為H、2H、鹵基、羥基(-OH)、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基或C1-3烷基，各自進一步視情況經羥基、鹵基及C1-3鹵烷氧基中之一者至兩者取代；及R9獨立地為H或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基 或雜雙環基、SO、SO2，該雜環基或雜雙環基經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、胺基(NH2)、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-3炔基、C2-3烯基、COOC1-3烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基、-O-(CH2)-雜環基(n=1-3)、CONH2，該C1-3烷基或-O-(CH2)-雜環基、該具有1至3個選自N、O及S之雜原子的雜環基、SO、SO2各自視情況經1至4個選自以下之取代基取代：H、NH2、OH、鹵基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基。
在其他態樣中，本發明提供一種包含以下之醫藥組合物：式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中蛋白質激酶C相關病症、具體言之蛋白質激酶C同功異型物α及/或θ(PKCα/θ)相關病症之方法，其包含向該個體投與能有效抑制個體中PKCα/θ相關活性之量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物適用於治療癌症，包括例如黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及抗依魯替尼癌症(ibrutinib resistant cancer)。
本發明化合物亦用於治療公認需要此類治療之人類或動物個體中的免疫相關病症，包括(但不限於)自體免疫疾病、過敏性反應及組織移植排斥，包含向該個體投與能有效減少或防止個體中腫瘤生長之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供如本發明之實施方式中所描述之組合物、使用方法及製造式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽的方法。
圖1概述與索塔妥林相比實例2以劑量依賴性方式減少92.1葡萄膜黑素瘤異種移植物中之腫瘤增殖。
圖2概述與索塔妥林相比實例9以劑量依賴性方式減少92.1葡萄膜黑素瘤異種移植物中之腫瘤增殖。
圖3描繪與媒劑相比實例10及實例9之腫瘤體積在投藥後隨時間減小。
片語「烷基」係指不含有雜原子之烷基。因此該片語包括直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其類似基團。該片語亦包括直鏈烷基之分支鏈異構體，包括(但不限於)藉助於實例提供之以下各者：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)及其他。該片語亦包括環狀烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，且該等環經如上文所定義之直鏈與分支鏈烷基取代。因此，術語「C1-12烷基」包括一級烷基、二級烷基及三級烷基。烷基包括直鏈與分支鏈烷基及具有1至12個碳原子之環狀烷基。
如本文所用，「C1-6烷基」包括經取代或未經取代之具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。代表性C1-6烷基包括例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、三氟甲基、五氟乙基及其類似基團。C1-6烷基可經諸如鹵基、羥基、胺基、硝基及/或氰基及其類似基團取代。代表性C1-3鹵烷基及C1-3羥烷基包括氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、氟甲基、氟乙基、氯乙基、羥甲基、羥乙基及其類似基團。其他適合的經取代之C1-3烷基部分包括例如芳烷基、胺基烷基、胺基芳烷基、羰胺基烷基、烷基羰胺基烷基、芳基羰胺基烷基、芳烷基羰胺基烷基、胺基烷氧基烷基及芳胺基烷基。
如本文所用，「C1-6烷氧基」如本文所用係指自由基RO-，其中R為C1-6烷基。C1-6烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基及其類似基團。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氯基、溴基、氟基及碘基。「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-3烷基。術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-3烷氧基。羥基係指基團-OH。
「胺基」在本文中係指基團-NH2。術語「C1-3烷胺基」在本文中係指基團-NRR'，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-3烷基。術語「芳胺基」在本文中係指基團-NRR'，其中R為C6-10芳基，包括苯基，且R'為氫、C1-3烷基或C6-10芳基，包括苯基。術語「芳烷胺基」在本文中係指基團-NRR'，其中R為芳烷基，且R'為氫、C1-3烷基、芳基(包括苯基)或芳烷基。
術語「烷氧基烷基」係指基團-alk1-O-alk2，其中alk1為C1-3烷基，且alk2為C1-3烷基。術語「芳氧基烷基」係指基團-C1-3烷基-O-芳基，其中芳基為C6-10芳基，包括苯基。術語「芳烷氧基烷基」係指基團-伸烷基-O-芳烷基，其中芳烷基為低碳芳烷基。
術語「胺基羰基」在本文中係指基團-C(O)-NH2。「經取代之胺基羰基」在本文中係指基團-CO-NHR-或-C(O)-NRR'，其中R為C1-3烷基 或C6-10芳基，且R'為氫、C1-3烷基或C6-10芳基。在一些實施例中，R及R'連同與其附接之N原子可一起形成「雜環烷基羰基」基團。術語「羧基醯胺基」亦指基團-CONH2。術語「經取代之羧基醯胺」在本文中係指基團-CO-NHR-或-CO-NRR'，其中R為C1-3烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基，且R'為氫、C1-3烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基。術語「芳胺基羰基」在本文中係指基團-C(O)-NRR'，其中R為芳基，且R'為氫、C1-3烷基或芳基。術語「芳烷胺基羰基」在本文中係指基團-C(O)-NRR'，其中R為芳烷基，且R'為氫、C1-3烷基、芳基、苯基或芳烷基。
術語「胺基磺醯基」在本文中係指基團-SO2-NH2。「經取代之胺基磺醯基」在本文中係指基團-SO2-NHR-或-SO2-NRR'，其中R為C1-3烷基或C6-10芳基，且R'為氫或C1-3烷基或C6-10芳基。術語「磺醯胺基」係指基團-SONH2。術語「經取代之磺醯胺」在本文中係指基團-SO-NHR-或-SO-NRR'，其中R為C1-3烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基，且R'為氫或C1-3烷基、C6-10芳基及/或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基。術語「芳烷胺基磺醯基芳基」在本文中係指基團-芳基- S(O)2-NH-芳烷基。
術語「羰基」係指二價基團-C(O)-。「羧基」係指-C(=O)-OH。「烷氧羰基」係指酯-C(=O)-OR，其中R為C1-3烷基。「環烷基氧羰基」係指-C(=O)-OR，其中R為環烷基。術語「芳氧羰基」係指-C(=O)-OR，其中R為芳基。術語「雜環基氧羰基」係指-C(=O)-OR，其中R為雜環基。
術語「芳烷氧羰基」在本文中係指基團-(C=O)-O-芳烷基，其中芳烷基為araC1-3烷基。
術語「磺醯基」在本文中係指基團-SO2-。術語「硫基」在本文中係指基團-S-。「烷基磺醯基」係指具有結構-SO2R-之經取代之磺醯基，其中R為C1-3烷基。「烷基硫基」係指具有結構-SR-之經取代之硫基，其中R為C1-3烷基。因此，本發明化合物中所用之典型烷基磺醯基及低碳烷基硫基包括例如甲基磺醯基及甲基硫基(亦即，其中R為甲基)、乙基磺醯基及乙基硫基(亦即，其中R為乙基)，丙基磺醯基及丙基硫基(亦即，其中R為丙基)及其類似基團。術語「芳基磺醯基」在本文中係指基團-SO2-芳基。術語「芳烷基磺醯基」在本文中係指基團-SO2-芳烷基，其中芳烷基為araC1-3烷基。術語「磺醯胺基」在本文中係指-SO2NH2。
或者，術語「醯胺基」係指-C(=O)NH2且「羰胺基」係指二價基團-NH-(C=O)-，其中羰胺基之醯胺氮之氫原子可經C1-3烷基、C6-10芳基、芳烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基置換，該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基。該等基團包括諸如胺基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)及醯胺-NH-C(O)-R之部分，其中R為直鏈或分支鏈C1-3烷基、C3-8環烷基或C6-10芳基(包括苯基)、芳烷基及/或具有1至3個選自N、O及S之雜原子 的4-7員雜環基，該雜環基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基。
術語「C3-8環烷基」係指單環或多環、雜環或碳環C3-8烷基取代基。典型環烷基取代基具有3至8個主鏈(亦即，環)原子，其中各主鏈原子為碳或雜原子。術語「雜環烷基」在本文中係指在環結構中具有1至5個且更通常1至4個雜原子之環烷基取代基。本發明化合物中所用之適合雜原子為氮、氧及硫。代表性雜環烷基部分包括例如N-嗎啉基、哌嗪基、哌啶基及其類似基團。碳環烷基為所有環原子均為碳之環烷基。當與環烷基取代基結合使用時，術語「多環」在本文中係指稠合與非稠合烷基環狀結構。術語「碳雙環或碳雙環基」係指與另一碳環、芳環、雜環或雜芳環稠合之飽和或部分不飽和碳環。環烷基為未經取代或經取代的。
如本文所用，術語「經取代之雜環」或「雜環基(heterocyclic group/heterocyclyl)」係指含有選自氮、氧及硫之雜原子的任何3員或4員環或含有1至3個選自由氮、氧或硫組成之群的雜原子之5員、6員或7員環；其中5員環具有0-1個雙鍵且6員與7員環具有0-1個雙鍵或稠環具有0-2個雙鍵；其中氮與硫原子可視情況氧化；其中氮與硫雜原子可視情況四級化；且包括任何雙環基，其中以上雜環中之任一者與苯環或上文獨立定義之另一5員或6員雜環稠合且稱為雜雙環或雜雙環基。雜環基為未經取代的或經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基。
術語「雜環」因此包括氮為雜原子之環以及部分且充分飽和之環。例示性雜環包括(但不限於)例如：哌啶基、哌嗪基、1,2-噁嗪、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、N-甲基哌嗪基及嗎啉基，各自視 情況經取代。
雜環部分可為未經取代的或經獨立地選自以下之各種取代基單取代或雙取代：羥基、鹵基、側氧基(C=O)、烷基亞胺基(RN=，其中R為C1-3烷基或C1-3烷氧基)、胺基、C1-3烷胺基、C1-3二烷胺基、醯胺基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、環烷基或C1-3鹵烷基。
雜環基(heterocyclic group/heterocyclyl)可在如熟習有機與醫藥化學技術者結合本文揭示內容將顯而易知之各個位置處附接。根據本發明使用之雜環基、雜雙環基及經取代之雜環基之代表性實例列舉如下：
Figure 104125461-A0202-12-0013-6
術語「C6-10芳基」係指視情況經取代之具有6至10個或3至14個主鏈碳或雜原子之單環與多環芳族基團，且包括碳環芳基及雜環芳基。碳環芳基為芳環中所有環原子均為碳之C6-10芳基。用作本發明化合物中的取代基之例示性C6-10芳基部分包括苯基、萘基、異萘基及其類似 基團。
「芳烷基」係指經C6-10芳基取代之C1-3烷基或C1-6烷基。通常，本發明化合物中所用之芳烷基具有1至6個併入芳烷基之烷基部分內的碳原子。本發明化合物中所用之適合芳烷基包括例如苄基、吡啶甲基及其類似基團。
術語「雜芳基」係指5-10員碳環系統，其包括稠環系統，具有1至4個各自獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子。該雜芳基可視情況經一個或兩個取代基取代。術語「雜芳基」在本文中亦指在芳環中具有1至4個雜原子作為環原子、環原子之其餘部分為碳原子之C6-10芳基。例示性取代基包括(但不限於)鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基及具有1或2個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基。代表性雜芳基包括例如以下所展示之彼等基團。代表性雜芳基包括例如咪唑基、吡啶基(pyridinyl)(亦稱為吡啶基(pyridyl))、吡嗪基、氮雜環丁基、噻唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、氮雜環丁基、N-甲基氮雜環丁基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑基、異噁唑啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、苯并噻吩基二氮雜基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基及苯并噁唑基。雜芳基為未經取代的或經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基及具有1 至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基。
雜芳基可進一步經取代且可在如熟習有機與醫藥化學技術者結合本文揭示內容將顯而易知之各個位置處附接。根據本發明使用之雜芳基及經取代之雜芳基之代表性實例列舉如下：
Figure 104125461-A0202-12-0015-7
Figure 104125461-A0202-12-0016-8
Figure 104125461-A0202-12-0017-9
「視情況經取代」或「經取代」係指一或多個氫原子經單價或二價自由基置換。適合之取代基包括例如H、2H、鹵基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基；及其類似基團。
取代基自身可經取代。取代基上經取代之基團可為羧基、鹵 基、硝基、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、胺基羰基、-SR、硫醯胺基、-SO3H、-SO2R或C3-8環烷基，其中R通常為氫、羥基或C1-3烷基。
當經取代之取代基包括直鏈基團時，取代可在鏈內(例如，2-羥丙基、2-胺基丁基及其類似基團)或在鏈端(例如，2-羥乙基、3-氰基丙基及其類似基團)發生。經取代之取代基可為共價鍵結碳或雜原子之直鏈、分支鏈或環狀配置。
術語「2H」係指氫之重同位素，其亦稱為氘(D)。應理解，以上定義不意欲包括不許可的取代模式(例如，甲基經五個氟基取代或鹵素原子經另一鹵素原子取代)。該等不許可的取代模式為熟習此項技術者所熟知。
本發明化合物，包括式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物或其互變異構體以及醫藥學上可接受之鹽、酯、其中任一者之代謝物與前藥，可包含不對稱經取代之碳原子。該等不對稱經取代之碳原子可導致本發明化合物以對映異構體、非對映異構體及可根據絕對立體化學定義之其他立體異構形式存在，諸如以(R)-形式或(S)-形式存在。因此，本發明化合物之所有該等可能異構體、呈其光學純形式之個別立體異構體、其混合物、外消旋混合物(或「外消旋物」)、非對映異構體混合物以及單個非對映異構體包括於本發明中。如本文所用，術語「S」與「R」組態如由IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E,FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY,Pure Appl.Chem.45：13-30(1976)所定義。術語α及β用於環狀化合物之環位置。參考平面之α邊為在其上較佳取代基位於較低編號位置之邊。位於參考平面之對邊的彼等取代基被指定為β描述符。應注意，此用法不同於環狀立體母核之用法，其中「α」意謂「低於平面」且指示絕對組態。如本文所用，術語α與β組態如由化學文摘索引指南(CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE)-附錄IV(1987)第203段所定義。
根據本發明之一個態樣，提供式(I)新化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥：
Figure 104125461-A0202-12-0019-10
其中：R1為視情況經取代之6-10員芳基或具有1至4個各自獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子之5-10員雜芳基，該雜芳基或芳基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基；R2、R3及R4各自獨立地為H、2H、鹵基、羥基(-OH)、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基或C1-3烷基，視情況經羥基、鹵基及C1-3鹵烷氧基中之一者至兩者取代；R5為-H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1-3烷基、 CH2-O-C1-3烷基或CH2-O-C1-3鹵烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代；R5a及R5b各自獨立地為H、2H、C1-3烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基或伸乙基橋聯基團；及R5c及R5d各自獨立地為H、2H、F、-OH、C1-3烷基，該烷基視情況經F、OH及烷氧基或C1-3烷氧基取代，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團。
在一個實施例中，提供式(I)新化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥，其中：R1為吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑基、吡嗪基、喹啉基、氮雜喹啉基、異喹啉基嘌呤基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并咪唑基、苯基或萘基，各自未經取代或經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、N-嗎啉基、哌啶基及哌嗪基；R2、R3及R4各自為H；R5為H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1-3烷基、CH2-O-C1-3烷基或CH2-O-C1-3鹵烷基；R5a及R5b各自為H、F、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基或伸乙基橋聯基團；及R5c及R5d各自獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3烷氧基，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團。
在獨立實施例中，R5a與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團，其限制條件為-CH2-O-橋聯基團之O原子在R5d處形 成。在獨立實施例中，若僅R5a與R5b中之一者形成橋聯基團，則R5c與R5d或R5a與R5d形成橋聯基團。
在另一實施例中，提供式(I)新化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥，其中：R1獨立地為吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基或苯基，各自未經取代或經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、乙炔、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、N-嗎啉基、哌啶基及哌嗪基；R2、R3及R4各自為H；R5獨立地為H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C1-3烷基、CH2OH、CH2-O-C1-3烷基、CH2-O-C1-3鹵烷基；R5a及R5b各自為H；及R5c及R5d各自為H。
在另一實施例中，提供式(I)新化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥，其中：R1為吡啶基或嘧啶基，經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、乙炔、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、N-嗎啉基、哌啶基及哌嗪基；R2、R3及R4各自為H；R5獨立地為H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CH2-O-C1-3烷基或CH2-O-C1-3鹵烷基；R5a及R5b各自為H；及 R5c及R5d各自為H。
在另一實施例中，化合物或立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽選自：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三 氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-((1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氰基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-((1S,5R,8S)-8-胺基-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(二甲胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-((1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-氰基-3-氟吡啶-2- 基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氟喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5-(N-嗎啉基)-2-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺、(±)3-胺基-N-(3-((順)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(7-氟異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(7-氯異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-((3S,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2- 甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5-(N-嗎啉基)-2-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(二甲胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-及)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-及)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5-氟-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-氰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氟-2-(N-嗎啉基)喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、4-(5-胺基-6-((3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)吡嗪-2-基)-5-氟嘧啶-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-氰基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-及)吡啶-2-基)-6-(2-胺基-5-氯嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-4-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4- 甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5-(N-嗎啉基)-2-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺及3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
在另一實施例中，化合物或立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽選自：
Figure 104125461-A0202-12-0026-11
Figure 104125461-A0202-12-0027-12
Figure 104125461-A0202-12-0028-13
Figure 104125461-A0202-12-0029-14
Figure 104125461-A0202-12-0030-15
Figure 104125461-A0202-12-0031-16
Figure 104125461-A0202-12-0032-17
在獨立實施例中，提供式(Ia)化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥：
Figure 104125461-A0202-12-0032-18
其中： R1為視情況經取代之C6-10芳基，該芳基視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基；R2、R3及R4各自獨立地為H、2H、鹵基、羥基(-OH)、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基或C1-3烷基，視情況經羥基、鹵基及C1-3鹵烷氧基中之一者至兩者取代；R5獨立地為H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1-3烷基、CH2-O-C1-3烷基或CH2-O-C1-3鹵烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代；R5a及R5b各自獨立地為H、2H、C1-3烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基或伸乙基橋聯基團；及R5c及R5d各自獨立地為H、2H、F、-OH、C1-3烷基，該烷基視情況經F、OH及烷氧基或C1-3烷氧基取代，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團。
在獨立實施例中，R5a及R5d各自獨立地為H、2H、F、-OH、C1-3烷基，該烷基視情況經F、OH、C1-3烷氧基取代；或連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團，其限制條件為橋聯基團之氧原子在R5d處附接。
在獨立實施例中，若僅R5a與R5b中之一者形成橋聯基團，則R5c與R5d或R5a與R5d形成橋聯基團。
在獨立實施例中，提供式(Ia)化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥，其中：R1為苯基，經一個至三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CF3、CN、NH2、NHCOC1-3烷基、乙炔、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、N-嗎啉基、胡椒鹼基(piperinyl)、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、SO2C1-3烷基及COOCH3；R2、R3及R4各自為H；R5獨立地為H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CH2-O-C1-3烷基；R5a及R5b各自為H，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團；及R5c及R5d各自獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3烷氧基，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團。
在獨立實施例中，R5a及R5d各自獨立地為H、2H、F、-OH、C1-3烷基，該烷基視情況經F、OH及烷氧基或C1-3烷氧基取代，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團。
在獨立實施例中，若僅R5a與R5b中之一者形成橋聯基團，則R5c與R5d或R5a與R5d形成橋聯基團。
在另一實施例中，提供式(Ia)新化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥，其中：R1為苯基，經一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、乙炔、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、N-嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及 COOCH3；R2、R3及R4各自為H；R5獨立地為H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CH2-O-C1-3烷基；R5a及R5b各自為H，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基或伸乙基橋聯基團；及R5c及R5d各自獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3烷氧基，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團。
在另一實施例中，化合物或立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽選自：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5-(N-嗎啉基)-2-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺、3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺及3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺。
在另一實施例中，化合物或立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽選自：
Figure 104125461-A0202-12-0035-19
Figure 104125461-A0202-12-0036-20
在獨立實施例中，提供式(H)化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥：
Figure 104125461-A0202-12-0036-21
其中：X為N或CR；R、R2、R3及R4各自獨立地為H、2H、鹵基、羥基(-OH)、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基或C1-3烷基，視情況經羥基、鹵基及C1-3鹵烷氧基中之一者至兩者取代；R5為-H、2H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、C1-3烷基、CH2-O-C1-3烷基或CH2-O-C1-3鹵烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代；R5a及R5b各自獨立地為H、2H、C1-3烷基，該C1-3烷基視情況經H、F、OH、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基取代，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基或伸乙基橋聯基團； R5c及R5d各自獨立地為H、2H、F、-OH、C1-3烷基，該烷基視情況經F、OH及烷氧基或C1-3烷氧基取代，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團；或R5a與R5d視情況連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團，其限制條件為-CH2-O-橋聯基團之O原子在R5d處鍵結；及R6、R7及R8各自獨立地選自H、2H、鹵基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基及4-7員雜環基，視情況經1至3個選自以下之取代基取代：H、鹵基、羥基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基及C3-7環烷基；或其中R6及R8視情況與雜芳環形成部分飽和碳雙環或雜雙環，該碳雙環或雜雙環視情況經1至3個選自以下之基團取代：H、2H、鹵基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基及4-7員雜環基。
在獨立實施例中，提供式(II)化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥，其中：X為CR；R2、R3及R4各自為H；R5獨立地為H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CH2-O-C1-3烷基R5a及R5b各自為H，或R5a與R5b連接在一起形成亞甲基或伸乙基橋聯基團；R5c及R5d各自獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3烷氧基，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團；及R6及R7各自獨立地選自H、鹵基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、N-嗎啉基、胡椒鹼基及哌嗪基。
在另一實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自： 3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；(±)3-胺基-N-(3-((順)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-((3S,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-氰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；及3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
在另一實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)- 6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-異丙氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-環丙氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-苯氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(氰基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(氰基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-((3S,4R)-4-胺基-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6- (3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-氟-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；及3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(氰基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。在另一實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氟喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(7-氟異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(7-氯異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氟-2-(N-嗎啉基)喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺；及3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺。
在另一實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(1-(N-嗎啉基)異喹啉-3-基)吡嗪-2-甲醯胺。
在另一實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；及3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
在獨立實施例中，提供式(III)化合物、其互變異構體、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯(具有溶解性增強部分)或其前藥：
Figure 104125461-A0202-12-0043-22
其中：R1為視情況經取代之6-10員芳基或具有0至4個各自獨立地選自由 O、N及S組成之群的雜原子之5-10員雜芳基，該雜芳基或芳基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、C2-3炔基、C2-3烯基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基及C1-3鹵烷氧基；R2、R3及R4各自獨立地為H、2H、鹵基、羥基(-OH)、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基或C1-3烷基，視情況經羥基、鹵基及C1-3鹵烷氧基中之一者至兩者取代；及R9為H或具有1或2個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基或雜雙環基、SO、SO2，該雜環基或雜雙環基經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、2H、胺基(NH2)、鹵基、CN、乙炔、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-3炔基、C2-3烯基、COOC1-3烷基、CONH2、CONHC1-3烷基、CONHC6-10芳基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC6-10芳基、SO(N)NHC1-3烷基、SO(N)NHC6-10芳基、-O-(CH2)-雜環基(n=1-3)、CONH2，該C1-3烷基或-O-(CH2)-雜環基、該具有1至3個選自N、O及S之雜原子的雜環基、SO、SO2各自視情況經1至4個選自以下之取代基取代：NH2、OH、鹵基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基。
在一個實施例中R9為經取代之哌啶基。在一個實施例中，R9為選自以下結構之經取代之哌啶基：
Figure 104125461-A0202-12-0045-23
在獨立實施例中，R9選自視情況經取代之哌啶基、哌嗪基、1,2-噁嗪、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基及嗎啉基。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物之無毒酸或鹼土金屬鹽。此等鹽可在式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物之最終分離及純化期間當場製備，或藉由分別使鹼或酸官能基分別與適合之有機或無機酸或鹼反應來製備。代表性鹽包括(但不限於)以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如以下試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苄基與苯乙基之溴化物；及其他。藉此獲得水溶性或油溶性或分散性產物。
可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括諸如鹽酸、硫酸及磷酸之無機酸及諸如草酸、順丁烯二酸、甲磺酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。鹼加成鹽可在式(I)化合物之最終分離及純化期間當場製備，或分別藉由使羧酸部分與適合鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬及鹼土金屬之陽離子，諸如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及其類似鹽；以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括(但不限於)銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其類似物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之酯」係指在活體內水解之酯且包括易於在人體內分解留下母化合物或其鹽之酯。適合酯基包括例如衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸，尤其烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸之酯基，其中各烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯。
如本文所用之術語“醫藥學上可接受之前藥”係指本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無異常毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，滿足合理之利益/風險比，且對其預定用途有效；以及本發明化合物之兩性離子形式(若可能)。術語「前藥」係指例如藉由在血液中水解而在活體內快速轉化以產生上式之母化合物之化合物。詳盡論述提供於T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Series之第14卷及Edward B.Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，兩者均以引用的方式併入本文中。
熟習此項技術者將顯而易知，本發明化合物(包括式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物)或其互變異構體、前藥及立體異構體以及其中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酯及前藥可經由人類或動物體或細胞之代謝產生代謝物而在活體內經處理。如本文所用之術語「代謝物」係指在投與母化合物之後個體中所產生之任何衍生物的式。衍生物可藉由個體中之各種生物化學轉化(諸如，氧化、還原、水解或結合)由母化合物產生，且包括例如氧化物及去甲基化衍生物。本發明化合物之代謝物可使用此項技術中已知之常規技術識別。參見例如Bertolini,G.等人，J.Med.Chem.40：2011-2016(1997)；Shan,D.等人，J.Pharm.Sci.86(7)：765-767；Bagshawe K.,Drug Dev.Res.34：220-230(1995)；Bodor,N.,Advances in Drug Res.13：224-331(1984)；Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；及Larsen,I.K.,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人編，Harwood Academic Publishers,1991)。應理解，個別化合物，亦即式(I)、(II)或(III)之化合物或其互變異構體、前藥及立體異構體以及其中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酯及前藥的代謝物包括在本發明內。
在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之蛋白質激酶C相關病症的方法，其包含向該個體投與對個體中之PKC活性為有效之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物。適用於本發明之實踐的PKC抑制劑可抑制PKC之幾種同功異型物，特定言之其可選擇性抑制特定PKC同功異型物(例如，選擇性PKC抑制劑或同功酶選擇性PKC抑制劑)。PKC抑制劑能夠選擇性抑制PKC同功異型物，PKC同功異型物選自經典PKC同功異型物(α、β1、β2、γ)及新穎PKC同功異型物(δ、ε、η、θ)或非典型同功異型物(ζ、ι)，更佳選 自α、β(β1與β2同功異型物)及θ PKC同功異型物。較佳PKC抑制劑能夠選擇性抑制PKC α與θ同功異型物。適合PKC抑制劑包括順丁烯二醯亞胺衍生物，諸如美國專利第5,545,636號、第5,668,152號、第5,672,681號、第5,698,578號、第5,710,145號、第6,645,970號、第7,220,774號、第7,235,555號；美國公開案第2008/0318975號；歐洲專利第0776895 B1號、第0817627 B1號、第1449529 B1號、第1337527 B1號；及PCT公開案第WO03/082859號與第WO07/006,533號中所描述之化合物。上文所引用之參照案中之每一者以引用的方式併入本文中。如本文所用，術語「PKC抑制劑」係指蛋白質激酶C抑制劑，其可為盤式(多亞型)或選擇性之一或多種PKC同工酶。術語PKC一般係指同功異型物之整個家族：習知同功異型物α、β及γ；新穎同功異型物δ、ε、η及θ；及非典型同功異型物ξ與ι。術語「選擇性PKC抑制劑」係指與其他PKC同功異型物相比對一或多種PKC同功異型物擁有至少約20倍選擇性之PKC抑制劑。較佳地，選擇性為至少約100倍，更佳至少約500倍，最佳至少約1,000倍或至少約2,000倍。術語「選擇性PKC α/θ抑制劑(selective PKC alpha/theta inhibitor/selective PKC α/θ inhibitor)」係指相較於PKC之其他所揭示之同功異型物而更多選擇PKC之α及/或θ PKC同功異型物的蛋白質激酶C抑制劑。舉例而言，PKC α或PKC α與θ超過其他稱為PKC同功異型物者至少約20倍(較佳至少約100倍、更佳至少約500倍、最佳至少約1,000倍或至少約2,000倍)。
Goode等人在出版物J.Biol.Chem.，第267卷，第16878-16882頁(1992)中描述GSK3β藉由蛋白質激酶C同位素之差異調節。最近，Moore等人在出版物J.Biol.Chem.，第288卷，第3918-3928頁(2013)中描述GSK3α/β藉由蛋白質激酶C同位素α與Akt之雙重調節以促進血小板中之凝血酶介導之整合素α11b/β3活化及顆粒分泌。
在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之蛋白質激酶相關病症，具體言之蛋白質激酶C α、θ(PKCα/θ)相關病症之方法，其包含向該個體投與能有效治療個體中與PKCα/θ相關的癌症或腫瘤生長之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物。
在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之免疫相關病症，包括(但不限於)自體免疫疾病、過敏性反應及組織移植排斥的方法，其包含向該個體投與能有效減少或防止個體中腫瘤生長之量的式(I)、(II)或(III)之化合物。在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之惡性實體腫瘤的方法，其包含向該個體投與能有效減少或防止個體中腫瘤生長之量的式(I)、(II)或(III)之化合物。除在癌症治療及骨髓增生病中之潛在作用之外，此類抑制劑可適用於控制其他病理性病狀(諸如自體免疫疾病、過敏性反應)及器官移植排斥症候群中之免疫細胞的擴增。近期揭示內容索塔妥林代表影響早期T細胞活化之新類別的免疫抑制劑提供對本發明之發明選擇性PKC抑制劑將在治療免疫相關病症時有效之支持(Evenou等人，「The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics」，第330卷 第792-801頁，2009)。
在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之癌症、腫瘤的方法，其包含向該個體投與能有效減少或防止個體中腫瘤生長之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物。在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之惡性實體腫瘤的方法，其包含向該個體投與能有效減少或防止個體中腫瘤生長之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物。
在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之葡萄膜黑素瘤，包括含有GNAQ或GNA11突變的葡萄 膜黑素瘤之方法，其包含向該個體投與能有效減少或防止個體中腫瘤生長之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物。
在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之淋巴瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向該個體投與能有效減少或防止個體中腫瘤生長之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物。
在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之抗依魯替尼癌症的方法，其包含向該個體投與能有效減少或防止個體中腫瘤生長之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物。關於B細胞淋巴瘤及血液癌，PKC緊接著布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)下游，且提供支持本發明PKC抑制劑將在治療抗依魯替尼癌症及疾病時有效。Woyach等人已在出版物J.New England Medicine,DOI：10.1056/NEJMoa1400029,2014中描述且識別可介導依魯替尼抗藥性之某些特定突變。
在其他態樣中，本發明提供一種治療公認需要此類治療之人類或動物個體中之蛋白質激酶相關病症，具體言之蛋白質激酶C(PKCα/θ)相關病症的方法，其包含向該個體投與能有效減少或防止個體中與PKCα/θ相關病症相關的腫瘤生長之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物。術語「治療有效量」之PKC抑制劑係指PKC抑制劑之量將引發個體中之生物或醫學反應，例如減少或抑制酶或蛋白質活性及/或減輕症狀、緩解病狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在向個體投與時PKC抑制劑之量能有效地(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或減輕由PKC活性介導或與PKC活性相關之病狀或病症或疾病，諸如具有慢性活性B細胞受體信號傳遞之B細胞淋巴瘤(例如，CD79突變彌漫性大B細胞淋巴瘤)或含有GNAQ或GNA11突變之葡萄膜黑素瘤；及/或能有效地(2) 至少部分減少尺寸(腫瘤體積)或抑制腫瘤(實體或液體)之進一步生長。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在向個體、細胞或組織或非細胞生物材料或介質投與時本發明化合物之量能有效地至少部分減少或抑制具有慢性活性B細胞受體信號傳遞之B細胞淋巴瘤(較佳為CD79突變彌漫性大B細胞淋巴瘤)或含有GNAQ或GNA11突變之葡萄膜黑素瘤的生長。
如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似者。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在又其他實施例中，個體為人類。如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指減少或抑制給定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症係指(i)減輕疾病或病症(亦即，減緩或遏制或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展；(ii)緩解或減輕至少一個物理參數，包括不可由患者辨別之物理參數；(iii)調節疾病或病症，在物理上(例如，可辨別症狀之穩定)、生理上(例如物理參數之穩定)或兩者；或(iv)預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。一般而言，術語「治療(treating/treatment)」描述患者出於對抗疾病、病狀或病症之目的的管理及護理，且包括投與PKC抑制劑來預防症狀或併發症之發作、緩解症狀或併發症或消除疾病、病狀或病症。
在又其他態樣中，本發明提供治療需要此類治療之人類或動物個體中之PKC相關病症，包括本文所揭示之癌症的方法，其包含向該個體投與能有效減少或防止個體中腫瘤生長之量的式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物以及至少一種治療癌症之額外試劑。考慮將待用作組合治療劑之多種適合抗癌劑用於本發明之方法中。實際上，本發明涵蓋 (但不限於)投與諸如以下之許多抗癌劑：誘導細胞凋亡之試劑；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；藥物；生物模擬物；生物鹼；烷基化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；與抗癌藥物、毒素及/或放射性核素結合之單株抗體；生物反應改質劑(例如干擾素[例如IFN-a等]及介白素[例如IL-2等]等)；過繼免疫治療劑；造血生長因子；誘導腫瘤細胞分化之試劑(例如全反式視黃酸等)；基因治療試劑；反向治療試劑及核苷酸；腫瘤疫苗；血管生成抑制劑；及其類似物。適用於與所揭示之式(I)、(II)或(III)之化合物共投與之化學治療化合物及抗癌治療劑之許多其他實例為熟習此項技術者已知。
在較佳實施例中，待與本發明化合物組合使用之抗癌劑包含誘導或刺激細胞凋亡之試劑。誘導細胞凋亡之試劑包括(但不限於)輻射物(例如，W)；激酶抑制劑(例如，表皮生長因子受體[Epidermal Growth Factor Receptor；EGFR]激酶抑制劑、血管生長因子受體[Vascular Growth Factor Receptor；VGFR]激酶抑制劑、纖維母細胞生長因子受體[Fibroblast Growth Factor Receptor；FGFR]激酶抑制劑、血小板衍生生長因子受體[Platelet-derived Growth Factor Receptor；PGFR]I激酶抑制劑及Bcr-Abl激酶抑制劑(諸如STI-571、格列維克(Gleevec)及格列衛(Glivec))；反義分子；抗體[例如，赫賽汀(Herceptin)及美羅華(Rituxan)]；抗雌激素[例如，雷洛昔芬(raloxifene)及他莫昔芬(tamoxifen)]；抗雄激素[例如，氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、非那雄安(finasteride)、胺魯米特(aminoglutethamide)、酮康唑(ketoconazole)及皮質類固醇]；環加氧酶2(COX-2)抑制劑[例如，塞內昔布(Celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、NS-398及非類固醇消炎劑藥物(NSAID)]；及癌症化學治療藥物[例如，伊立替康(irinotecan)(坎普托沙(Camptosar))、CPT-11、氟達拉濱(fludarabine)(氟達拉(Fludara))、達卡巴嗪(dacarbazine) (DTIC)、地塞米松(dexamethasone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、麥羅塔(Mylotarg)、VP-16、順鉑(cisplatinum)、5-FU、阿黴素(Doxrubicin)、克癌易(Taxotere)或紫杉醇(taxol)]；細胞信號傳遞分子；神經醯胺及細胞因子；及星型包菌素(staurosprine)；及其類似物。
在又其他態樣中，本發明提供治療組合物，其包含至少一種式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物與醫藥學上可接受之載劑及視情況如癌症治療中通常所用的一或多種治療癌症之額外試劑之組合。
術語「癌症」係指可藉由抑制PKC有利地治療之癌症疾病，包括例如實體癌，諸如癌瘤(例如，肺、胰腺、甲狀腺、卵巢、膀胱、乳房、前列腺或結腸之癌瘤)、黑素瘤、骨髓病症(例如，葡萄膜黑素瘤、骨髓白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病)、腺瘤(例如，絨毛狀結腸腺瘤)及肉瘤(例如，骨肉瘤)。
「PKC抑制劑」在本文中用於指展現相對於PKCα/θ活性之IC50如下文中所描述之分析中所量測小於約100nM之化合物。在一些實施例中，PKC抑制劑之相對於PKCα/θ活性之IC50如下文中所描述之分析中所量測小於約50nM。在另其他實施例中，PKC抑制劑之相對於PKCα/θ活性之IC50如下文中所描述之分析中所量測小於約10nM。
在另一態樣中，本發明係關於抑制個體中之至少一種PKC同功異型物或治療個體中由PKC同功異型物(包括PKC同功異型物信號傳遞路徑)介導之生物病狀的方法，其包含投與能有效抑制個體中PKC同功異型物(PKCα、PKCθ)或PKC同功異型物信號傳遞路徑之包含至少一種式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物的治療組合物之步驟。該治療組合物適用於治療需要此類抑制劑之患者(例如，罹患由異常PKC信號傳遞介導之癌症的患者)。
在另一態樣中，本發明係關於抑制個體中之至少一種選自PKCα或PKCθ的絲胺酸/蘇胺酸激酶或治療由PKCα或PKCθ中之至少一者介 導之生物病狀的方法，其包含投與能有效抑制個體中激酶之包含至少一種式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物的治療組合物之步驟。治療化合物適用於治療需要此類抑制劑之患者(例如，罹患由異常PKC受體信號傳遞介導之癌症的患者)。
在另一態樣中，本發明係關於抑制個體中之PKCα或PKCθ的活性或治療需要此類治療之人類或動物個體中由PKCα或PKCθ中之至少一者介導之生物病狀的方法，其包含向該個體投與能有效抑制個體中激酶之量的至少一種式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物的步驟。治療化合物適用於治療需要此類抑制劑之患者(例如，罹患由異常絲胺酸/蘇胺酸激酶受體信號傳遞介導之癌症的患者)。
在其他態樣中，本發明係關於製備式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物的方法及適用於此類方法之合成中間物，如下文中詳細描述。合成方法
本發明化合物(式(I)、(Ia)、(II)或(III))可經由熟習此項技術者已知之程序(方法1-6)獲得。舉例而言，如流程1(方法1)中所展示，3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸可以3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯為起始物由其相應3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸甲酯製備。隨後以3-氟-2-硝基吡啶為起始物製備受保護之(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物(例如(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯)。隨後使3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸甲酯與受保護之(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物反應，隨後去保護產生式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺。
Figure 104125461-A0202-12-0055-24
或者，式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺可如方法2(流程2)中所描繪以少於一個合成步驟製備。舉例而言，如流程中2所展示，3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸可以3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯為起始物由其相應3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸甲酯製備。隨後以3-氟-2-硝基吡啶為起始物製備受保護之(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物 (例如(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯)。隨後使3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸甲酯與受保護之(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物反應，隨後去保護產生式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺。
Figure 104125461-A0202-12-0056-25
在替代方式中，式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺可如方法3(流程3)中所描繪獲得。舉例而言，以3-氟-2-硝基吡啶為起始物，製備受保護之(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物。隨後使受保護之(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物與3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸或受保護之酸(例如，3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯)反應產生3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-溴-吡嗪-2-甲醯胺。以兩個步驟將3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-溴-吡嗪-2-甲醯胺轉化為式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺。
Figure 104125461-A0202-12-0057-26
Figure 104125461-A0202-12-0058-27
在替代方式中，式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺可如方法4(流程4)中所描繪獲得。舉例而言，以3-氟-2-硝基吡啶為起始物，製備受保護之(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物。隨後使受保護之(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物與3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸或受保護之酸(例如，3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯)反應產生3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-溴-吡嗪-2-甲醯胺。以較少步驟將3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-溴-吡嗪-2-甲醯胺轉化為式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺。
Figure 104125461-A0202-12-0058-28
Figure 104125461-A0202-12-0059-29
在替代方式中，式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺可如方法5(流程5)中所描繪獲得。舉例而言，3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸可以3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯為起始物由其相應3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸甲酯製備。隨後使3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸與2-胺基-3-碘-吡啶反應產生中間物12，隨後將其轉化為(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物，隨後去保護產生式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺。
Figure 104125461-A0202-12-0059-30
Figure 104125461-A0202-12-0060-31
在又一替代方式中，式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺可如方法6(流程6)中所描繪以少於一個合成步驟製備。舉例而言，3-胺基-6-鹵基-取代之-吡嗪-2-甲酸可以少於一個步驟以3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯為起始物由其相應3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸甲酯製備。隨後使3-胺基-6-取代之-吡嗪-2-甲酸與2-胺基-3-碘-吡啶反應產生中間物12，隨後將其轉化為(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)化合物，隨後去保護產生式(I)、(Ia)、(II)或(III)之3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-取代之-吡嗪-2-甲醯胺。
Figure 104125461-A0202-12-0060-32
Figure 104125461-A0202-12-0061-33
本發明化合物適用於活體外或活體內抑制癌細胞之生長。化合物可單獨使用或與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一起以組合物形式使用。適合的醫藥學上可接受之載劑或賦形劑包括例如處理劑及藥物遞送改質劑與增強劑，諸如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、單醣、雙醣、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖、羥丙基-β-環糊精、聚乙烯吡咯啶酮、低熔點蠟、離子交換樹脂及其類似物以及其任何兩者或兩者以上之組合。其他適合的醫藥學上可接受之賦形劑描述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中，其以引用的方式併入本文中。
本發明化合物之有效量一般包括足以可藉由本文所描述之分析中之任一者、藉由一般技術者已知之其他PKC活性分析或藉由偵測癌症症狀之抑制或緩解來偵測抑制所揭示之PKC同功異型物活性的任何量。
可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之主體及特定投與模式而變化。然而，應理解，任何特定患者之特定劑量水準將視包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑、排泄速率、藥物組合及正經受治療之特定疾病的嚴重程度之多種因素而定。給定情況之治療有效量可易於藉由常規實驗確定且在普通臨床醫師之技術及判斷範圍內。
出於本發明之目的，治療有效劑量一般將為以單獨或分次劑量向宿主投與之每日總劑量，其可為例如每日每公斤體重0.001mg至 1000mg且更佳每日每公斤體重1.0mg至30mg之量。劑量單位組合物可含有其多重該等量之等分小劑量，以構成每日劑量。
本發明化合物可以視需要含有習知無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的劑量單位調配物形式經口、非經腸、舌下、藉由氣溶膠化或吸入噴霧、經直腸或局部投與。局部投與亦可包括使用經皮投與，諸如經皮貼片或離子電泳裝置。如本文所用之術語非經腸包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、胸骨內注射或輸液技術。
可根據已知技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，如為於1,3-丙二醇中之溶液。尤其可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
可藉由將藥物與諸如可可脂及聚乙二醇之適合的無刺激性賦形劑混合來製備用於直腸投與藥物之栓劑，其在常溫下為固態但在直腸溫度下為液態，因此將於直腸中熔融且釋放藥物。
用於經口投與之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉之惰性稀釋劑摻合。按正常實踐，此類劑型亦可包含惰性稀釋劑以外之額外物質，例如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。另外，錠劑及丸劑可用腸溶衣來製備。
用於經口投與之液體劑型可包括含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水)之醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏 劑。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、環糊精及甜味劑、調味劑及芳香劑。
本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如此項技術中已知，脂質體一般衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒、生理上可接受且可代謝之脂質。除本發明化合物之外，脂質體形式之本發明組合物還可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質為天然與合成之磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。形成脂質體之方法為此項技術中已知。參見例如Prescott編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.W.，第33頁及其以下諸頁(1976)。
雖然本發明化合物可以單獨活性藥劑投與，但其亦可與一或多種用於治療癌症之其他試劑組合使用。本發明化合物亦適用於與已知治療劑及抗癌劑組合，且當前所揭示之化合物與其他抗癌劑或化學治療劑的組合在本發明之範疇內。此類試劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology,V.T.Devita及S.Hellman(編者)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers中。基於藥物及所涉及的癌症之特殊特徵，一般技術者將能夠辨別有用之試劑的組合。此類抗癌劑包括(但不限於)以下：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃素受體調節劑、細胞毒素劑/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基(prenyl)-蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑及其他血管生成抑制劑、細胞增殖與存活信號傳遞之抑制劑、細胞凋亡誘導劑及干擾細胞週期檢查點之試劑。當與放射治療共投與時，本發明化合物亦為適用的。
因此，在本發明之一個實施例中，本發明化合物亦與已知抗癌劑組合使用，已知抗癌劑包括例如雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃素受體調節劑、細胞毒素劑、抗增殖劑、異戊二烯基- 蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑及其他血管生成抑制劑。
雌激素受體調節劑為干擾或抑制雌激素與受體結合之化合物，而與機制無關。雌激素受體調節劑之實例包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、LY353381、LY117081、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、4-[7-(2,2-二甲基-1-側氧基丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙及SH646。
雄激素受體調節劑為干擾或抑制雄激素與雄激素受體結合之化合物。雄激素受體調節劑之代表性實例包括非那雄安及其他5α-還原酶抑制劑尼魯米特(nilutamide)、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑(liarozole)及乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)。類視黃素受體調節劑為干擾或抑制類視黃素與類視黃素受體結合之化合物。類視黃素受體調節劑之實例包括貝瑟羅汀(bexarotene)、維甲酸(tretinoin)、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟甲基鳥胺酸、LX23-7553、反-N-(4'-羥苯基)維甲醯胺(retinamide)及N4-羧苯基維甲醯胺。
細胞毒素劑及/或細胞生長抑制劑為主要藉由直接干擾細胞起作用或抑制或干擾細胞有絲分裂來引起細胞死亡或抑制細胞增殖之化合物，包括烷基化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、缺氧可活化化合物、微管抑制劑/微管穩定劑、有絲分裂驅動蛋白抑制劑、有絲分裂進展中所涉及之激酶抑制劑、抗代謝物；生物反應改質劑；激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單株抗體靶向治療劑、拓撲異構酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑及泛素連接酶抑制劑。細胞毒素劑之實例包括(但不限於)瑟特耐福(sertenef)、惡病質素(cachectin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、他索那明(tasonermin)、氯尼達明(lonidamine)、卡鉑 (carboplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、潑尼氮芥(prednimustine)、二溴半乳糖醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、替莫唑胺(temozolomide)、庚鉑(heptaplatin)、雌氮芥(estramustine)、甲磺丙胺(improsulfan tosilate)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛鉑(lobaplatin)、沙鉑(satraplatin)、甲基絲裂黴素(profiromycin)、順鉑(cisplatin)、伊洛福芬(irofulven)、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、順-胺二氯(2-甲基-吡啶)鉑、苄基鳥嘌昤(benzylguanine)、葡磷醯胺、GPX100、(反,反,反)-雙-μ-(己烷-1,6-二胺)-μ-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、二吖嗪啶基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基胺基-10-羥基十一烷基)-3,7-二甲基黃嘌呤、左柔比星(zorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、比生群(bisantrene)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirarubicin)、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星(valrubicin)、胺柔比星(amrubicin)、抗新普拉通(antineoplaston)、3'-脫胺基-3'-(N-嗎啉基)-13-脫氧-10-羥基洋紅黴素(hydroxycarminomycin)、安那黴素(annamycin)、加柔比星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MEN10755及4-去甲氧基-3-脫胺基-3-氮丙啶基-4-甲磺醯基-道諾黴素(daunorubicin)(參見WO 00/50032)。缺氧可活化化合物之一代表性實例為替拉紮明(tirapazamine)。蛋白酶體抑制劑包括(但不限於)雷克塔西汀(lactacystin)及硼替佐米(bortezomib)。微管抑制劑/微管穩定劑之實例包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)、3',4'-二脫氫-4'-脫氧-8'-去甲長春鹼(norvincaleukoblastine)、多烯紫杉醇(docetaxol)、根瘤菌素(rhizoxin)、海兔毒素(dolastatin)、羥乙基磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)、奧瑞他汀(auristatin)、 西馬多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、長春氟寧(vinflunine)、念珠藻環肽(cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧苯基)苯磺醯胺、脫水長春鹼(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-L-脯胺酸-第三丁基醯胺、TDX258、埃博黴素(epothilone)(參見例如美國專利第6,284,781號及第6,288,237號)及BMS188797。拓撲異構酶抑制劑之代表性實例包括拓撲替康(topotecan)、海普胺(hycaptamine)、伊立替康(irinotecan)、魯比替康(rubitecan)、6-乙氧基丙醯基-3',4'-O-外-亞苄基-教酒菌素(chartreusin)、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4'：b,7]-吲哚嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-異丙胺基)乙基]-(20S)喜樹鹼、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)、索布佐生(sobuzoxane)、2'-二甲胺基-2'-脫氧-依託泊苷、GL331、N-[2-(二甲胺基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲醯胺、奧沙那寧(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲胺基]乙基]-5-[4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3',4'：6,7)萘并(2,3-d)-1,3-間二氧雜環戊烯-6-酮、2,3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶、6,9-雙[(2-胺基乙基)胺基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-胺基丙基胺基)-7,10-二羥基-2-(2-羥乙基胺甲基)-6H-吡唑并[4,5,1'-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙胺基)乙胺基]-7-甲氧基-9-側氧基-9H-噻
Figure 104125461-A0202-12-0066-214
-4-基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲胺基)乙基)吖啶-4-甲醯胺、6-[[2-(二甲胺基)乙基]胺基]-3-羥基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮及地美司鈉(dimesna)。有絲分裂驅動蛋白(諸如人類有絲分裂驅動蛋白KSP)之抑制劑的實例描述於PCT公開案WO 01/30768及WO 01/98278、WO 03/050,064(2003年6月19日)、WO 03/050,122(2003年6月19日)、WO 03/049,527(2003年6月19日)、WO 03/049,679(2003年6月19日)、WO 03/049,678(2003年6月19日)及WO 03/39460(2003年5月15日)及申請中的PCT申請案第US03/06403號(2003年3月4日申請)、第US03/15861號(2003年5月19日申請)、第US03/15810號(2003年5月19日申請)、第US03/18482號(2003年6月12日申請)及第US03/18694號(2003年6月12日申請)中。在一實施例中，有絲分裂驅動蛋白抑制劑包括(但不限於)KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑、Kifl4抑制劑、Mphosph1抑制劑及Rab6-KIFL抑制劑。
有絲分裂進展中所涉及之激酶抑制劑包括(但不限於)極光激酶抑制劑、Polo樣激酶(PLK)抑制劑(例如，PLK-1抑制劑)、bub-1抑制劑及bub-R1抑制劑。抗增殖劑包括反義RNA與DNA寡核苷酸，諸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231及INX3001；及抗代謝物，諸如依諾他濱(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、喃氟啶(tegafur)、噴司他汀(pentostatin)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、曲美沙特(trimetrexate)、氟達拉濱(fludarabine)、卡培他濱(capecitabine)、加洛他濱(galocitabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、福斯他濱鈉水合物、雷替曲塞(raltitrexed)、(paltitrexid)、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他濱(decitabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、奈拉濱(nelzarabine)、2'-脫氧-2'-亞甲基胞嘧啶核苷、2'-氟亞甲基-2'-脫氧胞嘧啶核苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺醯基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯醯基]甘胺醯胺基]-L-甘油-B-L-甘露-吡喃庚糖基]腺嘌呤、阿匹立定(aplidine)、依特那斯汀(ecteinascidin)、曲沙他濱(troxacitabine)、4-[2-胺基-4-側氧基4,6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩醯基-L-麩胺酸、胺基喋呤、5-氟 尿嘧啶、丙胺菌素(alanosine)、11-乙醯基-8-(胺甲醯基氧基甲基)-4-甲醯基-6-甲氧基-14-氧雜-1,1-二氮雜四環(7.4.1.0.0)-十四-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素(swainsonine)、洛美曲索(lometrexol)、右雷佐生(dexrazoxane)、蛋胺酶、2'-氰基-2'-脫氧-N4-軟脂醯基-1-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶及3-胺基吡啶-2-甲醛硫縮胺基脲。單株抗體靶向治療劑之實例包括具有附接至癌細胞特異性或靶細胞特異性單株抗體之細胞毒素劑或放射性同位素之彼等治療劑。實例包括例如百克沙(Bexxar)。HMG-CoA還原酶抑制劑為3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA還原酶抑制劑。具有針對HMG-CoA還原酶之抑制活性的化合物可易於藉由使用此項技術中熟知之分析，諸如美國專利第4,231,938號及WO 84/02131中所描述或所引用之分析來識別。可使用的HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包括(但不限於)洛伐他汀(lovastatin)(MEVACOR®；參見美國專利第4,231,938號、第4,294,926號及第4,319,039號)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR®；參見美國專利第4,444,784號、第4,820,850號及第4,916,239號)、普伐他汀(pravastatin)(PRAVACHOL®；參見美國專利第4,346,227號、第4,537,859號、第4,410,629號、第5,030,447號及第5,180,589號)、氟伐他汀(fluvastatin)(LESCOL®；參見美國專利第5,354,772號、第4,911,165號、第4,929,437號、第5,189,164號、第5,118,853號、第5,290,946號及第5,356,896號)及阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR®；參見美國專利第5,273,995號、第4,681,893號、第5,489,691號及第5,342,952號)。可用於本發明方法之此等及額外HMG-CoA還原酶抑制劑之結構式描述於M.Yalpani,「Cholesterol Lowering Drugs」,Chemistry & Industry，第85-89頁(1996年2月5日)之第87頁及美國專利第4,782,084號與第4,885,314號。在一實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀及辛伐他汀。
異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑為抑制異戊二烯基-蛋白質轉移酶(包括法呢基-蛋白質轉移酶(FPTase))、四異戊二烯基-蛋白質轉移酶類型I(GGPTase-I)及四異戊二烯基-蛋白質轉移酶類型II(GGPTase-II，亦稱為Rab GGPTase)中之任一者或任何組合之化合物。異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制性化合物之實例包括(±)-6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)喹啉酮、(-)-6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正丁基-1-(2,3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰苄基)-5-咪唑基甲基-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺醯基)甲基)-2-哌嗪酮、5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2,2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰苄基)-1H-咪唑-5-基乙基)胺甲醯基]哌啶、4-{-[4-羥甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苯甲腈、4-{-5-[4-羥甲基-4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苯甲腈、4-{3-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基)苄基]-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、4-{3-[4-(5-氯-2-側氧基-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、4-{3-[4-(2-側氧基-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基甲基]-3H-咪唑4-基甲基}苯甲腈、4-[3-(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、18,19-二氫-19-側氧基-5H,17H-6,10：12,16-二亞甲橋-1H-咪唑并[4,3-c][1,11,4]二氧雜氮雜環-十九烷-9-甲腈、(±)-19,20-二氫-19-側氧基-5H-18,21-乙橋-12,14-乙烯橋-6,10-亞甲橋-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k][1,6,9,12]氧雜三氮雜-環十八烷-9-甲腈、19,20-二氫-19-側氧基-5H,17H-18,21-乙橋-6,10：12,16-二亞甲橋-22H-咪唑并[3,4-h][1,8,11,14]氧雜三氮雜環二十烷-9-甲腈及(.+-.)- 19,20-二氫-3-甲基-19-側氧基-5H-18,21-乙橋-12,14-乙烯橋-6,10-亞甲橋-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k][1,6,9,12]氧雜-三氮雜環十八烷-9-甲腈。異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑之其他實例可見於以下公開案及專利中：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美國專利第5,420,245號、美國專利第5,523,430號、美國專利第5,532,359號、美國專利第5,510,510號、美國專利第5,589,485號、美國專利第5,602,098號、歐洲專利公開案0 618 221、歐洲專利公開案0 675 112、歐洲專利公開案0 604 181、歐洲專利公開案0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美國專利第5,661,152號、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美國專利第5,571,792號、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436及美國專利第5,532,359號。異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑對血管生成之作用的實例參見European J.of Cancer 35(9)：1394-1401(1999)。
血管生成抑制劑係指抑制新血管形成之化合物，而與機制無關。血管生成抑制劑之實例包括(但不限於)酪胺酸激酶抑制劑，諸如酪胺酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)與Flk-1/KDR(VEGFR2)之抑制劑；表 皮衍生、纖維母細胞衍生或血小板衍生之生長因子的抑制劑；基質金屬蛋白酶(matrix metalloprotease；MMP)抑制劑；整合素阻斷劑、干擾素-.α.、介白素-12、聚硫酸戊聚糖、環加氧酶抑制劑(包括非類固醇抗炎藥(NSAID)，如阿司匹林(aspirin)及布洛芬(ibuprofen))以及選擇性環加氧酶-2抑制劑(如塞內昔布(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib))(PNAS 89：7384(1992)；JNCI 69：475(1982)；Arch.Ophthalmol.108：573(1990)；Anat.Rec.,(238)：68(1994)；FEBS Letters 372：83(1995)；Clin,Orthop.313：76(1995)；J.Mol.Endocrinol.16：107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.75：105(1997)；Cancer Res.57：1625(1997)；Cell 93：705(1998)；Intl.J.Mol.Med.2：715(1998)；J.Biol.Chem.274：9116(1999))；類固醇抗炎藥(諸如皮質類固醇、鹽皮質激素、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylpred)、倍他米松(betamethasone))、羧胺三唑、康柏斯達汀A4(combretastatin A4)、角鯊胺、6-O-氯乙醯基-羰基)-煙麯黴醇、撒利多胺(thalidomide)、血管生長抑素、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med. 105：141-145(1985))及VEGF抗體(參見Nature Biotechnology,17：963-968(1999年10月)；Kim等人，Nature,362：841-844(1993)；WO 00/44777；及WO 00/61186)。調節或抑制血管生成且亦可與本發明化合物組合使用之其他治療劑包括調節或抑制凝血與纖維蛋白溶解系統之試劑(參見Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中之綜述)。此類調節或抑制凝血與纖維蛋白溶解路徑之試劑之實例包括(但不限於)肝素(參見Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素與羧肽酶U抑制劑(亦稱為活性凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]之抑制劑)(參見Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制劑已描述於PCT公開案WO 03/013,526及美國專利申請案號 60/349,925(2002年1月18日申請)中。本發明亦涵蓋本發明化合物與選擇性COX-2抑制劑(一般定義為抑制COX-2之特異性超過COX-1至少100倍之選擇性COX-2抑制劑，如藉由用細胞或微粒體分析評估之COX-2的IC50超過COX-1的IC50之比率所量測)NSAID之組合。此類化合物包括(但不限於)以下各者中所揭示之化合物：1995年12月12日發佈的美國專利第5,474,995號、1999年1月19日發佈的美國專利第5,861,419號、1999年12月14日發佈的美國專利第6,001,843號、2000年2月1日發佈的美國專利第6,020,343號、1995年4月25日發佈的美國專利第5,409,944號、1995年7月25日發佈的美國專利第5,436,265號、1996年7月16日發佈的美國專利第5,536,752號、1996年8月27日發佈的美國專利第5,550,142號、1997年2月18日發佈的美國專利第5,604,260號、1997年12月16日發佈的美國專利第5,698,584號、1998年1月20日發佈的美國專利第5,710,140號、1994年7月21日公佈的WO 94/15932、1994年6月6日發佈的美國專利第5,344,991號、1992年7月28日發佈的美國專利第5,134,142號、1995年1月10日發佈的美國專利第5,380,738號、1995年2月20日發佈的美國專利第5,393,790號、1995年11月14日發佈的美國專利第5,466,823號、1997年5月27日發佈的美國專利第5,633,272號及1999年8月3日發佈的美國專利第5,932,598號，以上所有者均以引用的方式併入本文中。適用於本發明方法之代表性COX-2抑制劑包括3-苯基-4-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；及5-氯-3-(4-甲磺醯基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶。描述為特異性COX-2抑制劑且因此適用於本發明之化合物及其合成方法可見於以下以引用的方式併入本文中之專利、申請中的申請案及公開案中：1994年7月21日公佈的WO 94/15932、1994年6月6日發佈的美國專利第5,344,991號、1992年7月28日發佈的美國專利第5,134,142號、1995年1月10日發佈的美國專利第5,380,738號、1995年2月20日發佈的美國專 利第5,393,790號、1995年11月14日發佈的美國專利第5,466,823號、1997年5月27日發佈的美國專利第5,633,272號、1999年8月3日發佈的美國專利第5,932,598號、1995年12月12日發佈的美國專利第5,474,995號、1999年1月19日發佈的美國專利第5,861,419號、1999年12月14日發佈的美國專利第6,001,843號、2000年2月1日發佈的美國專利第6,020,343號、1995年4月25日發佈的美國專利第5,409,944號、1995年7月25日發佈的美國專利第5,436,265號、1996年7月16日發佈的美國專利第5,536,752號、1996年8月27日發佈的美國專利第5,550,142號、1997年2月18日發佈的美國專利第5,604,260號、1997年12月16日發佈的美國專利第5,698,584號及1998年1月20日發佈的美國專利第5,710,140號。血管生成抑制劑之其他實例包括(但不限於)內皮生長抑素、烏克瑞恩(ukrain)、豹蛙酶(ranpirnase)、IM862、4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環氧乙基]-1-氧雜螺[2,5]辛-6-基(氯乙醯基)胺基甲酸5-甲氧酯、乙醯基地那林(acetyldinanaline)、5-胺基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲醯基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、CM101、角鯊胺、康柏斯達汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸鹽、7,7-(羰基-雙[亞胺基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亞胺基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亞胺基]-雙-(1,3-萘二磺酸鹽)及3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚啉酮(SU5416)。
干擾細胞週期檢查點之試劑為抑制轉導細胞週期檢查點信號之蛋白質激酶，藉此使癌細胞對DNA損傷劑敏感之化合物。此類試劑包括ATR、ATM、Chk1與Chk2激酶之抑制劑及cdk與cdc激酶抑制劑，且具體言之由7-羥基星形孢菌素(7-hydroxystaurosporin)、夫拉平度(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)及BMS-387032例示。
細胞增殖及存活信號傳遞路徑之抑制劑為抑制細胞表面受體及彼等表面受體下游之信號轉導級聯之藥劑。此類試劑包括以下各者之 抑制劑：EGFR抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib))、ERB-2抑制劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab))、IGFR抑制劑、細胞因子受體抑制劑、MET抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(包括(但不限於)Akt抑制劑，諸如描述於WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140及WO 02/083138中)、Raf激酶抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK抑制劑(例如CI-1040及PD-098059)及mTOR抑制劑(例如，雷帕黴素(rapamycin)、依維莫司及惠氏CCI-779(Wyeth CCI-779))。此類試劑包括小分子抑制劑化合物及抗體拮抗劑。
細胞凋亡誘導劑包括TNF受體家族成員(包括TRAIL受體)之活化劑。
在本發明之某些當前較佳實施例中，適用於與本發明化合物組合用於治療癌症之代表性試劑包括例如伊立替康、拓朴替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸卡鉑、順鉑、紫杉烷(taxanes)、替紮他濱(tezacitabine)、環磷醯胺、長春花生物鹼(vinca alkaloids)、伊馬替尼(imatinib)(GleevecTM)、尼羅替尼(nilotinib)(TasignaTM)、依維莫司(AfinitorTM)、蒽環黴素(anthracyclines)、利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗以及其他癌症化學治療劑。
以上待與本發明化合物組合使用之化合物將以如以引用的方式併入本文中之Physicians' Desk Reference(PDR)第47版(1993)中所指示之治療量使用，或以諸如一般技術者將已知之治療有用量使用。
本發明化合物及其他抗癌劑可以推薦之最大臨床劑量或以較低劑量投與。視投與途徑、疾病嚴重程度及患者反應而定，本發明組合物中活性化合物之劑量水準可改變，以便獲得所要治療反應。該組合可以獨立組合物形式或以含有兩種試劑之單一劑型投與。當以組合形式投與時，治療劑可調配為同時或不同時給與之獨立組合物，或可以 單一組合物形式給與之治療劑。
抗雌激素(諸如他莫昔芬)經由誘導細胞週期停滯、實現細胞週期抑制劑p27Kip之作用來抑制乳癌生長。最近，已展示Ras-Raf-MAP激酶路徑之活化改變p27Kip之磷酸化狀態，使得其遏制細胞週期之抑制活性減弱，藉此導致抗雌激素抗性(Donovan等人，J.Biol.Chem.276：40888,2001)。如由Donovan等人報導，經由用MEK抑制劑治療來抑制MAPK信號傳遞，改變激素耐火乳癌細胞株中p27之磷酸化狀態且因此恢復激素敏感性。因此，在一個態樣中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)及(IV)之化合物可用於治療激素依賴性癌症，諸如乳癌及前列腺癌，以用習知抗癌劑扭轉此等癌症中常見之激素抗性。
在血液癌(諸如慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia；CML))中，染色體位移造成組成性活化之BCR-ABl酪胺酸激酶。罹病患者由於Abl激酶活性之抑制而響應於小分子酪胺酸激酶抑制劑格列維克。然而，許多晚期疾病患者最初響應於格列維克，但隨後由於Abl激酶結構域中之抗性賦予突變而稍後復發。活體外研究已證明BCR-Avl採用Raf激酶路徑引發其效果。另外，抑制一種以上之相同路徑激酶提供針對抗性賦予突變之額外保護。因此，在本發明之另一態樣中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)及(IV)之化合物與至少一種額外試劑(諸如GleevecTM或TasignaTM)組合用於治療血液癌(諸如慢性骨髓性白血病(CML))，以扭轉或防止對至少一種額外試劑之抗性。
在另一態樣中，本發明係關於抑制個體中Jak/Stat信號傳遞路徑中之至少一種絲胺酸/蘇胺酸激酶或治療個體中由PKC信號傳遞路徑介導之生物病狀的方法，其包含投與能有效抑制個體中PKC信號傳遞路徑中之至少一種絲胺酸/蘇胺酸激酶的活性之包含至少一種式(I)、(Ia)、(II)或(III)之化合物的治療組合物。
根據本發明之此態樣的治療組合物適用於治療需要此類抑制劑 之患者(例如，罹患由異常PKC信號傳遞介導之癌症的患者)。由異常PKC信號傳遞介導之癌症類型包括例如黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及抗依魯替尼癌症、乳頭狀癌、甲狀腺癌、卵巢癌、結腸癌、胰腺癌、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)、血液癌、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)及急性骨髓白血病。
在一個實施例中，本發明提供一種抑制人類或動物個體中PKCα、PKCθ及GSKβ之方法。該方法包括向需要其之個體投與有效量之式(I)、(Ia)、(II)或(III)之任何實施例化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明將參考以下實例而更易於理解，該等實例以說明方式提供且不意欲限制本發明。
用於以下實例之化合物中的代表性側鏈一般可根據以下程序製備：
實例
參考以下實例，使用本文所描述之方法或此項技術中已知之其他方法合成較佳實施例之化合物。
化合物及/或中間物係藉由高效液相層析(HPLC)使用具有2695個分離模組之Waters Millenium層析系統(Milford,MA)表徵。分析管柱為來自Alltech(Deerfield,IL)之逆相菲羅門(Phenomenex)Luna C18-5μ，4.6×50mm。使用梯度溶離(流速為2.5mL/min)，通常以5%乙腈/95%水為起始物質且歷經10分鐘時段進展至100%乙腈。所有溶劑均含有0.1%三氟乙酸(TFA)。藉由在220nm或254nm下之紫外光(UV)吸收來偵測化合物。HPLC溶劑來自Burdick and Jackson(Muskegan,MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)。
在一些情況下，藉由薄層層析(TLC)使用玻璃或塑膠抵靠之矽膠板(諸如Baker-Flex矽膠1B2-F可撓性薄片)評估純度。TLC結果易於在紫外光下以肉眼偵測，或藉由採用熟知碘蒸氣及其他各種染色技術來偵測。
化合物及/或中間物藉由LCMS表徵。一般條件為如下。
使用電噴霧電離方法在LC/MS系統上自一系列具有以下組態之儀器獲取低解析度與高解析度質譜：裝備有Waters ZQ質譜儀及Schimadzu ELSD偵測器之低解析度按捷倫(Agilent)1100 HPLC-UV系統；裝備有Waters SQ質譜儀及Thermo CAD偵測器之低解析度Waters AcQuity UPLC-UV系統；裝備有Waters LCT Premier質譜儀之高解析度Waters AcQuity UPLC-UV系統。[M+H]+係指化學物質之質子化分子態離子。
分析儀器方法 低解析度MS方法
具有Waters ZQ質譜儀之按捷倫1100 HPLC-UV
酸性方法：管柱：Sunfire C18，3×30mm，3.5μm，溫度為40℃，2μL注射體積；溶劑A：0.05% TFA/水；溶劑B：乙腈；梯度：5-95%。
鹼性方法：管柱：Xbridge C18，3×30mm，3.5μm，溫度為40℃，2μL注射體積；溶劑A：5mM NH4OH/水；溶劑B：乙腈；梯度：5-95%。
低解析度MS方法
裝備有Waters SQ質譜儀之Waters AcQuity
酸性方法：管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm，溫度為50℃，1.5μL注射體積；溶劑A：0.05% TFA/水；溶劑B：乙腈；梯度：在1.7min內為2-98%。
中性方法：管柱：Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm-50℃；溶劑A：水+3.75mM Amm Ace+2% CAN；溶劑B：ACN+3.75mM Amm Ace+5%水；梯度：在1.7min內為2-98% B-1mL/min流速。
HRMS方法
裝備有Waters LCT Premier質譜儀之Waters AcQuity UPLC-UV
酸性方法：管柱：ACQUITY UPLC BEH C18，130Å，1.7μm，2.1mm×50mm-溫度：50℃；溶劑A：水+0.1%甲酸；溶劑B：乙腈+0.1%甲酸；梯度：在7.5min內為2-98%溶劑B；掃描速度：0.2s，在120-1100道爾頓之範圍內
鹼性方法：管柱：ACQUITY UPLC BEH C18，130Å，1.7μm，2.1mm×50mm-溫度：50℃；溶劑A：水+5mM NH4OH；溶劑B：於乙腈中之5mM NH4OH；梯度在7.5min內為2-98%；掃描速度：0.2s，在120-1100道爾頓之範圍內
在TopSpin程式控制下使用ICON-NMR在布魯克(Bruker)400MHz NMR光譜儀上進行核磁共振(NMR)分析。除非另外指示，否則在298K下量測光譜，且相對於溶劑化學位移引用。
藉由元素分析(Desert Analytics,Tucson,AZ)評估一些化合物之純度。
在實驗室裝置梅爾(Mel)-溫度設備(Holliston,MA)上測定熔點。
使用以下進行製備型分離
配備有Waters PDA 2998及/或Waters 3100質譜儀偵測之Waters 2545 HPLC系統。
酸性UV觸發：含0.1% TFA改質劑之水/乙腈，流動速率為75mL/min，1.5mL注射體積；管柱：Waters Sunfire 30mm ID×50mm，5μm粒子。
鹼性UV觸發：含5mM NH4OH之水/乙腈，流動速率為75 mL/min，1.5mL注射體積；管柱：Waters X-Bridge 30mm ID×50mm，5μm粒子
方法：
所有方法執行在3.5分鐘內自起始%乙腈至最終%乙腈之聚焦梯度初始保持10秒。梯度之後，所有方法轉至在30秒內95%乙腈且在此保持1.5分鐘，隨後返回至初始條件。各梯度之初始條件與最終條件為如下：
方法0：5-12%乙腈
方法1：7.5-20%乙腈
方法2：10-30%乙腈
方法3：15-40%乙腈
方法4：25-50%乙腈
方法5：35-60%乙腈
方法6：45-70%乙腈
方法7：55-80%乙腈
方法8：65-95%乙腈
應理解，根據較佳實施例之有機化合物可展現互變異構現象。由於本說明書內之化學結構僅可表示可能的互變異構形式之一，應理解，較佳實施例涵蓋所繪製結構之任何互變異構形式。
應理解，本發明不限於本文所闡述之用於說明的實施例，但包涵如處於以上揭示內容之範疇內的其所有該等形式。
在以下實例及本申請案通篇中，以下縮寫具有以下含義。若未定義，則術語具有其一般接受之含義。
縮寫
Figure 104125461-A0202-12-0079-34
Figure 104125461-A0202-12-0080-35
MS 質譜
HRMS 高解析度質譜
n-BuLi 正丁基鋰
DBAD 二異丁基氮雜二甲酸酯
TFA 三氟乙酸
hr 小時
g 公克
L 公升
equiv 當量
min 分鐘
mmol 毫莫耳
NaHCO3 碳酸氫鈉
N2 氮氣
MTBE 甲基第三丁基醚
mL 毫升
SiO2 矽膠
NaH 氫化鈉
TLC 薄層層析
KMnO4 高錳酸鉀
NH4Cl 氯化銨
HPLC 高效液相層析
AMRI 奧爾巴尼分子研究公司(Albany Molecular Research Inc)
NH4OH 氫氧化銨
DIAD 二異丙基氮雜二甲酸酯
HCl 鹽酸
DCE 二氯乙烷
NH3 氨
HCOOH 甲酸
Boc 甲酸第三丁酯
IPA 異丙醇
mg 毫克
實例1：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0081-36
1)合成3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸
Figure 104125461-A0202-12-0082-38
步驟1.合成3-胺基-6-(三甲基錫烷基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure 104125461-A0202-12-0082-39
在裝備有磁力攪拌器及回流冷凝器之500mL兩頸圓底燒瓶中，在rt(室溫)下在氬氣氛圍下將3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(25g，108mmol)及Pd(PPh3)4(6.23g，5.39mmol)懸浮於1,2-二甲氧乙烷(200ml)中。將混合物脫氣且用氬氣沖洗(兩次)，且經由注射器藉由橡膠隔片添加六甲基二錫(29.0mL，140mmol)，再次將混合物脫氣且用氬氣沖洗，且加熱至90℃後維持2h。將混合物冷卻至rt且在真空中濃縮。添加水(400mL)及乙酸乙酯(200mL)，攪拌20分鐘且經由矽藻土過濾。將濾液轉移至分離漏斗，分離各相且用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。在矽膠上用庚烷、隨後溶劑混合物(乙酸乙酯1：9庚烷)及最後溶劑混合物(乙酸乙酯2：8庚烷)過濾殘餘物，得到黃色固體3-胺基-6-(三甲基錫烷基)吡嗪-2-甲酸甲酯(20.92g)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.07min,M+H=317.8。
步驟2.合成3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure 104125461-A0202-12-0082-40
在裝備有磁力攪拌器及氬氣入口之500mL圓底燒瓶中，在rt下將3-胺基-6-(三甲基錫烷基)吡嗪-2-甲酸甲酯(20.92g，55.0mmol)、2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(14.38g，60.5mmol)、Pd2(dba)3(5.54g，6.05mmol)及P(o-Tol)3(3.79g，12.09mmol)溶解於DMF(100ml)中，隨後添加NEt3(10.72ml，77mmol)。在氬氣下將反應混合物加熱至110℃後維持1h。在冷卻至rt之後，反應混合物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯庚烷純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(7.8g)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=0.93min,M+H=299.0。
步驟3.合成3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸
Figure 104125461-A0202-12-0083-41
在裝備有磁力攪拌器之250mL圓底燒瓶中，在rt下將3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(7.8g，23.80mmol)溶解於二噁烷(100mL)中。在rt下將LiOH單水合物(2.008g，47.6mmol)溶解於水(25ml)中且添加且攪拌1h。懸浮液用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有機層用水(2×50mL)反萃取。用濃HCl將水層調節至pH 3且用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色粉末狀之3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸(6.89g)。LC-MS(鹼性方法)M+H=284.9。1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=13.04(s寬，0.84 H),8.92(d,1H,J=4.9Hz),8.71(s,1H),8.33(d,1H,J=8,1Hz),7.70-7.67(m,3H)。
2)合成3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶 -2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0084-42
步驟1.(1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0084-43
向裝備有磁力攪拌器及氮氣入口之100mL圓底燒瓶中添加THF(20mL)、3-氟-2-硝基吡啶(1.524g，10.73mmol)、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(2.256g，11.26mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.47g，26.8mmol)。將混合物加熱至70℃後維持24小時。將混合物冷卻且濃縮為黏稠殘餘物。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯-庚烷純化殘餘物，得到(1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(3.24g，98%產率)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.30min,M+H=323.3步驟2.(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0084-44
向裝備有磁力攪拌棒、用氮氣吹掃之250mL圓底燒瓶中添加(1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(3.2g,9.93mmol)、THF(75ml)及Pd/C(1.1g，10% Pd/木炭濕)。在氫氣氛圍下攪拌所得 混合物直至消耗所有(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。隨後用氮氣吹掃反應物，添加硫酸鎂且攪拌。混合物隨後經由矽藻土墊過濾。用過量DMC洗滌過濾墊。將濾液濃縮為黏稠殘餘物，在真空下固化。將固體乾燥至恆重且直接使用(2.9g，99.9%產率)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.04min,M+H=293。
步驟3.合成(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104125461-A0202-12-0085-45
向25ml燒瓶中添加3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸(332mg，1.168mmol)、DMF(4ml)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104125461-A0202-12-0085-215
(V)(454mg，1.194mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.8ml，4.58mmol)。使混合物攪拌約5分鐘，隨後添加(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(311mg，1.064mmol)。使所得混合物攪拌隔夜。殘餘物用飽和NaCl溶液(150mL)淬滅且用EtOAc萃取(2×250mL)。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮為暗色固體，其藉由矽膠層析使用乙酸乙酯-庚烷純化。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.22min,M+H=559。
步驟4.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0085-46
向100mL燒瓶中添加磁力攪拌器、(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯及二氯甲烷(10mL)。攪拌混合物直至所有固體溶解，且隨後在氮氣下在冰水浴中冷卻。向此混合物中添加三氟乙酸(10mL)。移除冰浴且在RT下攪拌混合物3小時。隨後濃縮混合物，且殘餘物隨後與甲苯(20mL)一起共蒸發。所得殘餘物隨後與鹽水(20mL)混合，用NaHCO3飽和且用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮為固體。將固體溶解於二氯甲烷中且用庚烷進行沈澱。將固體過濾且在真空下乾燥至恆重，以95%產率得到3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(223mg)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.1min,M+H=459
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.74(s,1H),8.97-8.84(m,1H),8.77(s,1H),8.30(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.42(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.06(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),3.11(dd,J=11.1,4.9Hz,2H),2.87-2.49(m,3H),1.45-1.14(m,3H)。
實例2：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0086-47
以類似於實例1(方法1)之方式製備3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺，其中使用3-胺基-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸替代3-胺基-6-(3-(三氟 甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸，以77%產率得到3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(1.21g)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.12min,M+H=475.2
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.86(s,1H),8.77(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.14(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),8.05(dp,J=8.5,1,4Hz,1H),7.72-7.57(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),3.29(s,3H),3.10(dt,J=12.7,4.0Hz,2H),2.82-2.71(m,2H),2.69-2.53(m,1H),1.93-1.69(m,2H),1.37(dtd,J=13.9,10.5,3.6Hz,2H)。
實例3：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0087-48
步驟1：合成(4-(羥甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0087-49
向25ml梨形燒瓶中添加3-氟-2-硝基吡啶(0.441g，3.1mmol)、(4-(羥甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.65g，2.82mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.839g，6.49mmol)及四氫呋喃(10mL)及磁力攪拌器。在氮氣下攪拌混合物且在70℃下加熱3天。隨後將混合物冷卻且濃縮為黏稠殘餘物，且在矽膠上直接層析(乙酸乙酯-庚烷)，以 65.8%產率得到(4-(羥甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.668g，1.858mmol)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.13min,M+H=353.5。
步驟2：合成(4-(甲氧基甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0088-50
向25mL梨形燒瓶中添加甲苯(8ml)、二噁烷(4ml)、(4-(羥甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.546g，1.549mmol)、硫酸二甲酯(0.293g，2.324mmol)、氫氧化鈉(0.124g，1.549mmol)及N,N,N-三甲基-1,苯基甲銨氯化物(0.288g，1.549mmol)。將所得混合物攪拌18小時。用40ml乙酸乙酯稀釋反應物且攪拌，隨後添加少量(一匙)MgSO4。將混合物攪拌約5min.，過濾且濃縮。所得殘餘物在矽膠上層析(乙酸乙酯-庚烷，梯度10-100%)，以96%產率得到(4-(甲氧基甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.556g，1.487mmol)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.44min,M+H=367.4。
步驟3：合成(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0088-51
向100mL圓底燒瓶中添加(4-(甲氧基甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基) 哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.697g，1.902mmol)、乙酸乙酯(20mL)及10%鈀/碳濕(約0.7g)。用氫氣吹掃燒瓶且在氫氣球下攪拌16hr。隨後向所得混合物中添加MgSO4(5公克)且攪拌。混合物隨後在氮氣錐體下經由MgSO4墊過濾。將濾液濃縮至乾燥，以98%產率得到(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.454g，1.322mmol)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=0.88min,M+H=337.5。
步驟4：合成(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0089-52
向25mL燒瓶中添加3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸(0.188g，0.66mmol)、DMF(2ml)、六氟磷酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104125461-A0202-12-0089-216
(HBTU)(0.25g，0.66mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.18ml，0.99mmol)。使混合物攪拌約60分鐘，隨後添加(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.111g，0.33mmol)。使所得混合物攪拌18小時，且隨後濃縮為黏稠殘餘物。使用乙酸乙酯及庚烷在矽膠上對殘餘物進行直接層析，得到(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.432g)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.12min,M+H=603.4。
步驟5：合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0090-53
向100ml燒瓶中添加磁力攪拌器、(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.199g，0.33mmol)及二氯甲烷(10mL)。攪拌混合物直至所有固體溶解，且隨後在氮氣下在冰水浴中冷卻。向此混合物中添加三氟乙酸(25mL)。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物3小時。隨後濃縮混合物，且殘餘物隨後與甲苯(30mL)一起共蒸發3次變為黏稠殘餘物。藉由逆相HPLC(方法3)純化殘餘物，以84%產率得到3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.142g，0.277mmol)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.04min,M+H=503.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1H),9.00(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.45(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),8.11(dd,J=4.8,1.6Hz,3H),7.78(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.16(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),3.13(s,3H),2.92(dt,J=11.0,7.1Hz,2H),2.68(dt,J=11.2,3.4Hz,2H),1.38-1.00(m,9H),0.94-0.77(m,1H)。
實例4：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0090-54
合成3-胺基-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲酸
Figure 104125461-A0202-12-0091-55
步驟1.合成3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0091-217
-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure 104125461-A0202-12-0091-56
在裝備有磁力攪拌器之500mL圓底燒瓶中，將3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(10g，43.1mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(13.68g，53.9mmol)、KOAc(7.61g，78mmol)及PdCl2(dppf)(79mg，0.108mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液脫氣且用氮氣沖洗(兩次)，且隨後在80℃下加熱3hr。將反應混合物冷卻至25℃且添加30mL DCM，且經由矽藻土過濾。濾液中添加60mL庚烷。將懸浮液濃縮至1/2體積，且過濾。固體用庚烷洗滌(3×20mL)且在真空下乾燥，得到3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0091-218
-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(12.85g，46.0mmol)。
LC-MS(酸性方法)：：滯留時間=1.04min,M+H=198.1
步驟2.合成3-胺基-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure 104125461-A0202-12-0092-57
在裝備有磁力攪拌器之15mL圓底燒瓶中，將4-(1-氯異喹啉-3-基)嗎啉(673mg，2.412mmol)、3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0092-219
-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(673mg，2.412mmol)、K3PO4(3.02ml，3.02mmol，1M)及PdCl2(dppf)(118mg，0.161mmol)於二噁烷(12mL)中之溶液脫氣且用氮氣沖洗(兩次)。將混合物在85℃下加熱3hr。將反應物冷卻至rt，且添加水(100mL)且用EtOAc萃取(3×50mL)，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由酸性HPLC管柱(方法4)純化，以62%產率得到3-胺基-6-(3(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(460mg，1.259mmol)。
LC-MS(酸性方法)：：滯留時間=1.39min,M+H=366.4。
步驟3.合成3-胺基-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲酸
Figure 104125461-A0202-12-0092-58
在裝備有磁力攪拌器之100mL圓底燒瓶中，向3-胺基-6-(3(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(460mg，1.259mmol)於THF(4mL)及MeOH(4.00mL)中之溶液中添加含LiOH.H2O(3.15mL，6.29mmol)之水(4mL)，且在25℃下攪拌2hr。將反應混合物濃縮。隨後添加5mL水且用0.5N HCl酸化至pH 5。將反應混合物過濾且用水洗滌(3×20mL)且乾燥，以85%產率提供3-胺基-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1- 基)吡嗪-2-甲酸(377mg，1.073mmol)。LC-MS(酸性方法)：：滯留時間=1.02min,M+H=352.4。
步驟4.合成3-胺基-N-(3-(4-甲基-4-特戊醯胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0093-59
在裝備有磁力攪拌器之100mL圓底燒瓶中，向3-胺基-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲酸於DMF(3mL)中之溶液中添加DIEA(0.149mL，0.854mmol)及HATU(156mg，0.410mmol)，隨後添加(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(105mg，0.342mmol)且在25℃下攪拌60hr。反應混合物中添加80mL水且用EtOAc萃取(3×40mL)，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由鹼性HPLC(方法3)純化，以49%產率得到3-胺基-N-(3-(4-甲基-4-特戊醯胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺(108mg，0.169mmol)。
LC-MS(酸性方法)：：滯留時間=2.30min,M+H=640.7。
步驟5.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0093-60
在裝備有磁力攪拌器之100mL圓底燒瓶中，在-20℃下冷卻TFA (0.650mL，8.44mmol)，緩慢地添加3-胺基-N-(3-(4-甲基-4-特戊醯胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺(108mg，0.169mmol)於DCM(0.18mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物45min。將反應混合物濃縮。粗產物藉由鹼性HPLC(方法3)純化，以34%產率得到3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(N-嗎啉基)異喹啉-1-基)吡嗪-2-甲醯胺(33mg，0.058mmol)。LC-MS(酸性方法)：：滯留時間=1.22min,M+H=540.6。1H NMR(甲醇-d4)d：8.89(s,1H),8.47(d,J=8.5Hz,1H),8.11(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.47-7.64(m,2H),7.28(ddd,J=8.5,7.0,1.1Hz,1H),7.14(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),7.03(s,1H),3.82-3.91(m,4H),3.56-3.65(m,4H),2.69-2.80(m,2H),2.56-2.68(m,2H),0.79-1.02(m,4H),0.49(br.s.,3H)。
實例5：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0094-61
合成(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0094-62
步驟1.合成(4-(羥甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0095-63
在25mL圓底燒瓶中混合3-氟-2-硝基吡啶(0.441g，3.1mmol)、(4-(羥甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.65g，2.82mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.2mL)及THF(10mL)。將混合物加熱至70℃後維持48hr。將混合物冷卻且濃縮為黏稠殘餘物。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷純化殘餘物，以98%產率得到之(4-(羥甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.668g)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.13min,M+H=353.5。
步驟2.合成(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0095-64
在50mL圓底燒瓶中混合(4-(羥甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.08g，3.06mmol)、DMF(10mL)及咪唑(0.459g，6.74mmol)隨後第三丁基氯二甲基矽烷(0.554g，3.68mmol)。使混合物攪拌直至所有醇轉化為矽烷基醚。混合物隨後濃縮且使用乙酸乙酯及庚烷在矽膠上層析，以99%產率得到(4-(((第三丁基 二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.178g)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.84min,M+H=467.3
步驟3.合成(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0096-65
以(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.178g)為起始物質，如實例1中所描述用氫氣及鈀處理硝基化合物，以85%產率得到(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.954g)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.78min,M+H=437.3
步驟4.合成(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0096-66
以(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2g，0.459mmol)為起始物質，如實例1中所描述製備(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，且直接使用。
步驟5.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0097-67
將來自步驟4之(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯以如實例1中所描述之方式經三氟乙酸處理，以21%產率得到3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.108g，0.217mmol)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=0.92min,M+H=489.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.55(s,1H),8.97(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.77(s,1H),8.39(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),8.26-7.65(m,4H),7.56(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.16(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),4.34(s,1H),3.23-3.07(m,3H),2.91(td,J=10.6,4.2Hz,2H),2.76-2.38(m,13H),1.69-1.43(m,3H)。
實例6：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0098-68
以如針對實例1(方法1)所描述之方式以85%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.0865g)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.24min,M+H=505.2。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.75(s,1H),8.92(s,1H),8.77(dd,J=4.6,1.3Hz,1H),8.11(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.08(br s,1H),8.06(dt,J=8.4,1.4Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,4.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.17(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.48(s,1H),2.97(td,J=11.3,3.0Hz,2H),2.75(dq,J=7.6,3.9Hz,4H),1.77(s,2H),1.47-1.16(m,4H)。
實例7：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0098-69
合成(1-(2-(3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0098-220
-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0099-70
步驟1.合成(1-(2-(3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0099-71
在裝備有磁力攪拌器之100mL圓底燒瓶中，在25℃下將3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸(1.044g，4.79mmol)、(1-(2-胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.4g，4.79mmol)、DIPEA(2.091mL，11.97mmol)及HATU(2.185g，5.75mmol)於DMF(15mL)中之溶液攪拌15hr。反應混合物用30mL水淬滅且用EtOAc萃取(3×20mL)。乙酸乙酯洗液經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷純化，以74%產率得到3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-溴吡嗪-2-甲醯胺(1.76g，3.57mmol)。LC-MS(酸性方法)：：滯留時間=1.17min,M+H=492.3。
步驟2.合成(1-(2-(3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0099-221
-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0100-72
在裝備有磁力攪拌器之15密封圓底燒瓶中，將3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-溴吡嗪-2-甲醯胺(220mg，0.447mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(142mg，0.559mmol)、KOAc(79mg，0.804mmol)及PdCl2(dppf)(16.35mg，0.022mmol)於二噁烷(2.5mL)中之溶液脫氣且用氮氣沖洗(兩次)，且在80℃下加熱3h。將反應混合物冷卻至rt，用30mL DCM稀釋且經由矽藻土過濾。濾液隨後用60mL庚烷稀釋，且隨後濃縮至1/2體積。過濾混合物，用庚烷洗滌固體(3×20mL)且在真空下乾燥，以71%產率得到(1-(2-(3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0100-222
-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(173mg，0.321mmol)。LC-MS(酸性方法)：：滯留時間=0.91min,M+H=458.4。
步驟3.合成(1-(2-(3-胺基-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0100-73
在裝備有磁力攪拌器之15mL圓底燒瓶中，將(1-(2-(3-胺基-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(316mg，0.497mmol)、4-(6-氯-5-(三氟甲基) 吡啶-2-基)嗎啉(190mg，0.710mmol)、K3PO4(1M)(0.923ml，0.923mmol)及PdCl2(dppf)(41.6mg，0.057mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液脫氣且用氮氣沖洗(兩次)。在80℃下攪拌2h.之後，將反應物冷卻至rt。將反應混合物添加至水(100mL)中且用EtOAc萃取(3×50mL)，隨後經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由HPLC(酸性方法3)純化，得到13%產率之(1-(2-(3-胺基-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(62mg，0.096mmol)。
LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.18min,M+H=645.7。
步驟4.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0101-74
在裝備有磁力攪拌器之100mL圓底燒瓶中，將TFA(0.370mL，4.81mmol)冷卻至-20℃，添加3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(62mg，0.096mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且在25℃下攪拌45min。將反應混合物濃縮。粗產物藉由HPLC(鹼性方法3)純化，以50%產率得到3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(26.3mg，0.048mmol)。
LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.03min,M+H=545.6(M+H)。
1H NMR(甲醇-d4)d：8.89(s,1H),8.76(s,1H),8.12(dd,J=4.9,1.4Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.20(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),3.89- 4.02(m,4H),3.78(t,J=4.9Hz,4H),3.07(d,J=12.0Hz,2H),2.52-2.79(m,3H),1.79(d,J=10.8Hz,2H),1.18-1.44(m,2H)。
實例8：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0102-75
步驟1：合成(1-(2-(3-胺基-6-(2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0102-76
向25mL圓底燒瓶中添加(5-胺基-6-((3-(4-((第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)吡嗪-2-基)
Figure 104125461-A0202-12-0102-223
酸(0.36g，0.787mmol)、4-(4-氯噻唑-2-基)嗎啉(0.161g，0.787mmol)、Pd(dppe)二氯化物(0.085g，0.116mmol)、1M磷酸鉀(1mL)及磁力攪拌器。所得混合物經氮氣脫氣，且隨後置放於80℃預熱油浴中且加熱2小時。自反應物移除熱量，冷卻且隨後傾入100ml二氯甲烷中。添加硫酸鎂以乾燥反應物，隨後過濾且濃縮為黏稠殘餘物。在矽膠上使用乙酸乙酯及庚烷對殘餘物進行層析，以37%產率得到(1-(2-(3-胺基-6-(2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.187g，0.289mmol)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.30min,M+H=582.5。
步驟2：合成3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0103-77
向100mL燒瓶中添加磁力攪拌器、(1-(2-(3-胺基-6-(2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.113g，0.194mmol)及二氯甲烷(5mL)。攪拌混合物直至所有固體溶解，且隨後在氮氣下在冰水浴中冷卻。向此混合物中添加三氟乙酸(15mL)。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物3小時。隨後濃縮混合物，且殘餘物隨後與甲苯(30mL)一起共蒸發3次變為黏稠殘餘物。藉由方法3純化殘餘物，以27%產率得到3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.026g，0.052mmol)。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.16min,M+H=482.6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.97(s,2H),8.85(s,2H),8.23(d,J=4.8Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,3H),7.22(d,J=18.0Hz,4H),7.03-6.95(m,3H),3.83-3.76(m,10H),3.62(s,0H),3.53-3.45(m,10H),3.08(d,J=11.5Hz,5H),2.74(s,2H),2.66(t,J=11.8Hz,6H),1.89(d,J=12.7Hz,5H),1.54(d,J=11.9Hz,6H),1.46(s,8H),1.18(s,5H)。
實例9：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0104-78
步驟1：合成(4-甲基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0104-79
向3-氟-2-硝基吡啶(11.2g，81mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液中添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(26g，121mmol)。添加二異丙基乙胺(Huenig's Base)(28.3mL，162mmol)，且將混合物加熱至85℃後維持18hr。將反應物冷卻至RT，且濃縮得到棕色固體。用200mL之4：1庚烷：EtOAc洗滌固體。將漿料濃縮至一半體積且過濾以收集棕色固體(26.2g，78mmol，96%)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.46min,M+H=337.4
步驟2：合成(4-甲基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0104-80
向(4-甲基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(11.6g，37.2mmol)於乙酸乙酯(200mL)中之溶液中添加10% Pd-C(3.48g)，且在RT下在H2氣球壓力下攪拌4h。將少量MgSO4添加至反應物 中且隨後經由矽藻土墊過濾反應混合物，隨後用乙酸乙酯(100mL)洗滌且濃縮濾液，得到棕色固體(8.54g，27.9mmol，85%)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.91min,M+H=307.4。
步驟3：合成(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0105-81
向3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸於二甲基甲醯胺(125mL)中之溶液中添加六氟磷酸((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲胺基)鏻(V)(1.8g，4.24mmol)及4-甲基嗎啉(1mL，9.79mmol)。在RT下攪拌反應物40分鐘。添加含(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之二甲基甲醯胺(25mL)，且在RT下攪拌反應物16hr。反應混合物用EtOAc稀釋且用NaHCO3(水溶液)(3×200mL)及鹽水(1×200mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於乙腈(30mL)中，且使混合物在RT下靜置一定時間段。藉由過濾收集黃色固體(1.39g，74%)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.13min,M+H=573.3。
步驟4：合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0105-82
將(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶 -3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.39g，2.06mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液冷卻至0℃。將2,2,2-三氟乙酸(2.4ml，31mmol)逐滴添加至該溶液中。將混合物升溫至22℃且攪拌4hr。濃縮反應混合物以移除DCM及過量TFA。產生紅色油狀物，將其溶解於100mL之CHCl3/IPA 3：1中，且添加飽和NaHCO3水溶液以中和該溶液。隨後在22℃下攪拌混合物16hr。將混合物轉移至分液漏斗，且將水層用CHCl3/IPA 3：1洗滌(3×100mL)。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到黃色固體。粗產物由乙腈再結晶。藉由過濾收集黃色固體(0.82g，83%)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.75min,M+H=473.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.92(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),8.68(s,1H),8.47-8.27(m,1H),8.12(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.83-7.50(m,2H),7.18(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),3.02-2.65(m,4H),1.54-1.24(m,4H),0.74(s,3H)。
實例10：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0106-83
以如針對實例1(方法1)所描述之方式以77%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(1.41g)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.0min,M+H=489.1 1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.81(s,1H),8.73(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.13(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.01(dp,J=8.4,1.4Hz,1H),7.75-7.54(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),3.04-2.74 (m,4H),1.67-1.35(m,4H),0.82(s,3H)。
實例11：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0107-84
步驟1：合成4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)嗎啉
Figure 104125461-A0202-12-0107-85
向圓底燒瓶中添加嗎啉(0.897g，10.3mmol)，且將二氯乙烷-第三丁醇溶液(1：1,30mL)在氮氣下攪拌且在冰水浴中冷卻。向此混合物中一次性添加氯化鋅(5.45g，40mmol)且攪拌30分鐘，隨後添加2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2.17g，10mmol)。在冰水浴溫度下攪拌所得溶液，隨後快速逐滴添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將反應物在冰水浴溫度下持續攪拌2小時，且隨後升溫至室溫且攪拌額外18小時。將反應物傾入200mL DCM中，攪拌且過濾。將濾液濃縮且在矽膠上使用乙酸乙酯庚烷層析，以76%產率產生4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)嗎啉(2.1g，7.61mmol)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.40min,M+H=268.4。
步驟2：合成(1-(2-(3-胺基-6-(2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0108-86
向10mL螺旋蓋小瓶中添加3-胺基-6-(2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲酸(0.104g，0.281mmol)(其類似於實例4製備)、DMF(2ml)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.12mL，0.689mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104125461-A0202-12-0108-224
(V)(0.128g，0.337mmol)。將混合物攪拌1小時。向所得混合物中添加(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.095g，0.309mmol)且攪拌20小時。濃縮反應物，且以14%產率獲得(1-(2-(3-胺基-6-(2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯且直接使用。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.46min,M+H=659.4。
步驟3：合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0108-87
向25mL燒瓶中添加(1-(2-(3-胺基-6-(2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.185g，0.281mmol)及二氯甲烷(10mL)，隨後在氮氣下攪拌且在冰水浴中冷卻。向此所得混合物中添加三氟乙酸(20mL)且攪 拌，且隨後升溫至室溫。將混合物攪拌兩個及一個半小時。隨後將混合物濃縮且隨後與甲苯(30mL)共蒸發。此共蒸發進行三次。混合物隨後藉由HPLC(方法4)層析。所得固體隨後用熱水濕磨，使其冷卻。將所得固體材料過濾且乾燥至恆重，以14%產率得到3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.0104g，0.281mmol)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.15min,M+H=559.4。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.55(s,1H),8.84(s,1H),8.69(s,1H),8.29(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.45(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.32(s,0H),7.10(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),5.64(d,J=81.5Hz,1H),5.32(s,1H),3.97(t,J=4.8Hz,4H),3.81(t,J=4.7Hz,4H),3.06-2.75(m,4H),1.61(ddd,J=13.5,9.3,4.0Hz,2H),1.42(dt,J=13.3,3.9Hz,2H),1.26(s,4H),0.97(s,3H),0.94-0.76(m,1H)。
實例12：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0109-88
步驟1：(1-(2-(3-胺基-6-(6-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0109-89
使(1-(2-(3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0110-225
-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(293mg，0.529mmol)、(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(125mg，0.637mmol)及K3PO4(1591μl，1.591mmol，1M水溶液)於二噁烷(2mL)中之混合物經N2流脫氣10min。隨後添加PdCl2(dppf)(19.41mg，0.027mmol)。將反應混合物脫氣5min且隨後在N2氛圍下在80℃下加熱5h。將反應混合物冷卻至RT，且經由矽藻土墊過濾且用DCM洗滌。濾液中添加水及DCM。水相進一步用DCM萃取2次。在真空下將合併之DCM相濃縮。將殘餘物溶解於MeOH及幾滴水中，隨後過濾。所得溶液隨後用製備型HPLC(C-18管柱，25-50% ACN/H2O w/0.1% TFA)分離。合併所要溶離份，且隨後進一步添加DCM及2M Na2CO3水溶液以使水相pH為8。水相用DCM萃取2次。將合併之DCM相蒸發，提供141mg(69%產率)(1-(2-(3-胺基-6-(6-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LC/MS：m/z M+H=588.6
步驟2：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0110-90
在0℃下向TFA(336μL，4.36mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加含(1-(2-(3-胺基-6-(6-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(128mg，0.218mmol)之DCM(2mL)。在真空下濃縮反應混合物。用DCM及水稀釋殘餘物，且隨後添加2N Na2CO3以實現水相之pH為12。鹼性水相藉由DCM萃取 3次。將合併之有機相濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/MeCN中，且隨後藉由製備型HPLC(C-18管柱，10-30% ACN/H2O w/0.1% TFA)分離。合併所要溶離份，且添加2N Na2CO3以實現pH為11。所得鹼性溶液藉由DCM萃取3次。在真空下將合併之DCM相濃縮，提供74mg(70%產率)3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)吡嗪-2-甲醯胺。LC/MS：m/z M+H=488.21H NMR(甲醇-d4)δ：9.15(s,1H),8.52(dd,J=9.7,2.9Hz,1H),8.17(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=9.3,5.3Hz,1H),7.87(ddd,J=9.2,8.2,2.9Hz,1H),7.68(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.21(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),3.37(s,2H),2.93(s,3H),2.80-2.90(m,2H),2.68-2.78(m,2H),0.98-1.07(m,2H),0.87-0.97(m,2H),0.42(s,3H)
實例13：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0111-91
1)合成3-胺基-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸
Figure 104125461-A0202-12-0111-92
步驟1.合成3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0111-226
-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure 104125461-A0202-12-0112-93
將3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(8.8g，38mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0112-227
)(9.6g，38mmol)及乙酸鉀(11g，110mmol)於二噁烷(200mL)中之混合物脫氣，且隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.4g，1.9mmol)。攪拌所得混合物且在氮氣氛圍下在80℃下加熱15h。添加其他4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0112-228
)(1.9g，7.6mmol)，且將反應混合物再加熱3h.，將反應混合物冷卻至室溫，且混合物用二氯甲烷稀釋且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠層析用梯度為0%-10%之甲醇/二氯甲烷純化，得到呈棕色固體狀之所要產物(9.5g，90%產率)。LC-MS(酸性方法)滯留時間=0.42min,M+H=198.1(LC-MS酸性方法)。
步驟2.合成2-溴-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶
Figure 104125461-A0202-12-0112-94
在室溫下將2-溴-4-氯-3-(三氟甲基)吡啶(200mg，0.768mmol)及氫氧化鈉水溶液(6N，0.640mL)於甲醇(7mL)中之混合物攪拌2h。用乙酸乙酯萃取混合物(3×10mL)，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得白色粉末(165mg，84%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.11min,M+H=257.9。
步驟3.合成3-胺基-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲 酯
Figure 104125461-A0202-12-0113-95
將3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0113-229
-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(180mg，0.645mmol)、2-溴-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(165mg，0.645mmol)及1M磷酸鉀(0.838mL，0.838mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液在真空下脫氣10min，且隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯-基)鈀(II)(25mg，0.032mmol)。將混合物在氮氣氛圍下在50℃下加熱3h。將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。水層中添加飽和氯化銨且用更多乙酸乙酯反萃取。合併之有機溶液藉由矽膠層析用梯度為0%-100%之乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈白色固體狀之所要產物(14mg，7%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.92min,M+H=329.3。
步驟4.合成3-胺基-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸
Figure 104125461-A0202-12-0113-96
在室溫下將3-胺基-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(14mg，0.043mmol)及氫氧化鈉水溶液(6N，0.071mL，0.43mmol)於甲醇(3mL)中之混合物攪拌5h。隨後將其在60℃下加熱1h。藉由使用濃HCl將pH調節至5。在真空中濃縮溶液，獲得白色粉末。其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.81min,M+H=315.0。
2)合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺 步驟1.合成(4-甲基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0114-97
將3-氟-2-硝基吡啶(550mg，3.87mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(871mg，4.06mmol)及三乙胺(1.61ml，11.6mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物加熱至100℃後維持6h。將混合物冷卻且濃縮為黏稠殘餘物。殘餘物用水稀釋且用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合併之有機層藉由矽膠層析用梯度為0%-100%之乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.3g，100%產率)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.28min,M+H=337.2。
步驟2.合成(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0114-98
向(4-甲基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(550mg，1.64mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加Pd/C(17mg，10% Pd/木炭濕)。在氫氣氛圍下攪拌所得混合物直至消耗所有(4-甲基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。隨後用氮氣吹掃反應物。混合物隨後經由矽藻土墊過濾。用過量DMC洗滌過濾墊。將濾液濃縮為黏稠殘餘物，在真空下固化。將固體乾燥至恆重且直接使 用(500mg，100%產率)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=0.78min,M+H=308.3。
步驟3.合成(1-(2-(3-胺基-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104125461-A0202-12-0115-99
在室溫下在氮氣氛圍下將3-胺基-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸(14mg，0.043mmol)、(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(13mg，0.043mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.019mL，0.11mmol)及六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基胺氧基)二甲胺基-(N-嗎啉基)-碳離子鹽(COMU)(44mg，0.10mmol)於二甲基甲醯胺(0.4ml)中之混合物攪拌60h。將殘餘物濃縮為暗色固體，藉由HPLC(Sunfire 30×50mm 5μm管柱ACN/H2O w/0.1% TFA 75mL/min.，.5mL注射)純化，得到黃色固體(25mg，81%產率)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.18min,M+H=603.2。
步驟4.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0115-100
在室溫下將(1-(2-(3-胺基-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(25 mg，0.041mmol)及三氟乙酸(0.32mL，4.2mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物攪拌12h。將所得殘餘物濃縮為暗色膠狀物，藉由HPLC(X-Bridge 30×50mm 5um管柱ACN/H2O w/5mM NH4OH 75mL/min.在5mL注射下)純化，得到黃色固體(5mg，23%產率)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=0.79min,M+H=502.9。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.70(d,J=5.77Hz,1 H)8.53(s,1 H)8.11(dd,J=5.02,1.51Hz,1 H)7.67(dd,J=7.91,1.63Hz,1 H)7.40(d,J=5.77Hz,1 H)7.16(dd,J=7.91,4.89Hz,1 H)4.08(s,3 H)2.85-3.00(m,2 H)2.72-2.85(m,2 H)1.28-1.50(m,4 H)0.81(s,3 H)。
實例14：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0116-101
步驟1.合成(1-(2-(3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0116-102
在裝備有磁力攪拌器之100mL圓底燒瓶中，使HBTU(2.23gm，5.87mmol)、3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸(1.17gm，5.39mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.28mL，7.34mmol)在DMF(15ml)中攪拌15分鐘，接著一次性添加(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸 第三丁酯(1.5gm，4.9mmol)。使反應物攪拌16hr。隨後將反應物傾入DMF中，且用50mL乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物合併且經鹽水隨後無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠使用乙醇-乙酸乙酯之0-10%梯度層析純化殘餘物，在蒸發含有所要產物之溶離份之後產生純的(1-(2-(3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.86gm，67.5%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.17min,M+H=508.3。
步驟2.合成(1-(2-(3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0117-230
-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0117-103
在裝備有磁力攪拌器之100mL圓底燒瓶中，將(1-(2-(3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.9gm，3.7mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1gm，4mmol)及乙酸鉀(0.54gm，5.5mmol)懸浮於二噁烷(15mL)中。所形成之懸浮液用氮氣軋泡20分鐘以移除溶解氧。隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.13gm，0.18mmol)，且在油浴中將反應物加熱至90℃。3hr之後，移除揮發物且用水洗滌懸浮於乙酸乙酯中之殘餘物以移除過量乙酸鉀。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用庚烷濕磨直至形成固體，將其過濾且用其他庚烷部分洗滌，產生呈棕色粉末狀之(1-(2-(3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0117-231
-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.32gm，46%產率)，其具有足夠純度用於進一步轉化。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.91min,M+H =554.4。
步驟3.合成2-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶。
Figure 104125461-A0202-12-0118-104
在100ml圓底燒瓶中，將2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(1.25gm，5.79mmol)連同3,3-二氟氮雜環丁烷(0.75gm，5.79mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.5ml，8.7mmol)一起溶解於DMF(30mL)中。16hr之後，將反應物冷卻，傾入水中且用50mL乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經鹽水及無水硫酸鈉乾燥。移除揮發物且藉由矽膠使用0-60%乙酸乙酯/庚烷之梯度層析純化殘餘物，產生純的2-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶(935mg，53%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.56min,M+H=273.3。
步驟4.合成(1-(2-(3-胺基-6-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104125461-A0202-12-0118-105
在10ml圓底燒瓶中，將(1-(2-(3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0118-232
-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(159mg，0.23mmol)與2-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶(50mg，0.183mmol)組合，且連同1M磷酸三鉀水溶液(0.3ml，0.3mmol)一起溶解於THF中。懸浮液藉由抽空脫氣且用氮 氣吹掃三次，隨後在氮氣下攪拌15分鐘。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，且隨後藉由預熱油浴將反應混合物加熱至50℃後維持16hr。移除反應揮發物，且將殘餘物溶解於DCM中且經由矽藻土過濾。隨後移除揮發物且藉由矽膠使用0-60%乙酸乙酯/庚烷之梯度層析純化殘餘物，獲得純的所要(1-(2-(3-胺基-6-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，54%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.27min,M+H=664.7。
步驟5.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0119-106
在10mL圓底燒瓶中，將(1-(2-(3-胺基-6-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯溶解於1.5mL二氯甲烷中，且用2,2,2-三氟乙酸(0.2ml，2.2mmol)處理。16小時之後，用飽和碳酸氫鈉溶液處理反應物直至達到pH 9。固體沈澱物形成且緩慢地再溶解。分離有機層，隨後經鹽水、無水硫酸鈉乾燥，且隨後蒸發。藉由矽膠使用0-10%乙醇/乙酸乙酯之梯度層析純化殘餘物，產生純的3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(49mg，78%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.88min,M+H=564.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.64(s,1H),8.11(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H), 7.65(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.17(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),4.51(t,J=12.0Hz,4H),2.99-2.74(m,4H),1.52-1.33(m,4H),0.81(s,3H)。
實例15：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0120-107
步驟1.合成2-氯-6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶。
Figure 104125461-A0202-12-0120-108
向100mL圓底燒瓶中添加甲苯(20mL)、2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(3g，13.8mmol)、環丙基
Figure 104125461-A0202-12-0120-233
酸(1.3g，15.3mmol)、三環己基膦(0.39g，1.4mmol)、磷酸三鉀(3.2g，15.3mmol)及水(1mL)。懸浮液藉由抽空脫氣且用氮氣吹掃三次，隨後在氮氣下攪拌15分鐘。添加二乙醯氧基鈀(0.16g，0.7mmol)，且隨後藉由預熱油浴將反應混合物加熱至100℃後維持16小時。此後，移除反應揮發物，將殘餘物溶解於DCM中，過濾且隨後藉由矽膠使用0-60%乙酸乙酯/庚烷之梯度層析純化，獲得純的所要產物2-氯-6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶(2gm，59%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.61min,M+H=222.2
步驟2.合成(1-(2-(3-胺基-6-(6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0121-109
向裝備有磁力攪拌器且用氮氣吹掃之10mL圓底燒瓶中添加2-氯-6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶(50mg，0.23mmol)、二噁烷(2mL)、(1-(2-(3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0121-234
-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(156mg，0.23mmol)及1M磷酸三鉀水溶液(0.29mL，0.29mmol)。在90℃下在氮氣氛圍下在油浴中攪拌所得混合物直至消耗所有2-氯-6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶(16hr)。隨後將混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾。用過量二氯甲烷洗滌過濾墊。將合併之濾液濃縮為黏稠殘餘物，且藉由矽膠使用0-75%乙酸乙酯/庚烷之梯度層析純化，產生(50mg，34%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.31min,M+H=613.2。
步驟3.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
Figure 104125461-A0202-12-0121-110
向10mL燒瓶中添加(1-(2-(3-胺基-6-(6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯、二氯甲烷(2mL)及2,2,2-三氟乙酸(0.1mL，1.2mmol)。16hr之後，用過量碳酸氫鈉飽和水溶液處理反應物直至達到pH 9。有機層經分離，隨後經鹽水及無水硫酸鈉乾燥。不純的最終化合物藉由矽膠使 用0-10%乙醇/乙酸乙酯之梯度層析純化，產生純的3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(41mg，93%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.22min,M+H=513.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.63(s,1H),8.14-8.09(m,2H),7.64(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.17(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),2.97-2.73(m,4H),2.26(ddd,J=7.7,4.5,2.5Hz,1H),1.45-1.31(m,4H),1.17-1.12(m,4H),0.75(s,3H)。
實例16：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0122-111
步驟1.合成(1-(2-(3-胺基-6-(6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0122-112
在裝備有磁力攪拌器之40mL小瓶中，將2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(J.Heterocyclic Chem.,28,971(1991))(40mg，0.190mmol)、(1-(2-(3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0122-235
-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.181mmol)、PdCl2(dppf)(6.61mg，0.09mmol)及磷酸鉀(1M，0.271 mL)懸浮於1,4-二噁烷(2ml)中，用N2脫氣10min.且加熱至90℃後維持4h。將混合物冷卻至rt且添加EtOAc(20mL)，經由矽藻土過濾，用EtOAc(920ml)洗滌，在真空中濃縮。藉由逆相高壓液相層析使用梯度為35-60% ACN 3.5min、經由X-Bridge 30×50mm 5um管柱ACN/H2O w 5mM NH4OH 75mL/min.、5mL注射3次之方法來純化固體，得到50mg(黃色固體)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.17min,M+H=603.7
步驟2.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0123-113
在裝備有磁力攪拌器之40mL小瓶中，向(1-(2-(3-胺基-6-(6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.083mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(64mL，0.830mmol)，且在環境溫度下使其攪拌30min。將反應物在真空中濃縮且中和，得到40mg標題化合物。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.83min,M+H=503.5。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.77(s,1H),8.24-8.10(m,2H),7.67(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.21(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),4.08(s,3H),3.37(s,1H),2.94(ddd,J=12.6,9.9,3.1Hz,2H),2.84(dt,J=12.0,4.6Hz,2H),1.51(ddd,J=13.6,9.8,4.1Hz,2H),1.39(dt,J=13.3,3.8Hz,2H),0.82(s,3H)。
實例17：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟 甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0124-114
步驟1.合成(4-乙基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104125461-A0202-12-0124-115
向裝備有磁力攪拌器之微波小瓶中添加含3-氟-2-硝基吡啶(205mg，1.44mmol)、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(329mg，1.443mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(559mg，4.33mmol)之乙醇(10mL)。在拜泰齊(Biotage)微波反應器中在100℃下加熱混合物30分鐘。將混合物冷卻且濃縮為黏稠殘餘物。藉由矽膠層析(使用甲醇/二氯甲烷作為溶離劑)純化殘餘物，得到(4-乙基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(337mg，67%產率)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.45min,M+H=351.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(dd,J=4.4,1.3Hz,1H),7.89(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.63(dd,J=8.3,4.4Hz,1H),6.52(s,1H),3.02-2.91(m,4H),2.18-2.06(m,2H),1.62(q,J=7.4Hz,2H),1.43-1.31(m,11H),0.75(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟2.合成(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-乙基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104125461-A0202-12-0125-116
向裝備有磁力攪拌器且用氮氣吹掃之圓底燒瓶中添加(4-乙基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(337mg，0.96mmol)、乙醇(10mL)及Pd/C(41mg，10% Pd/木炭濕)。在氫氣氛圍下攪拌所得混合物直至消耗所有(4-乙基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。反應物經由矽藻土墊過濾，隨後用甲醇及乙酸乙酯沖洗。在真空中濃縮濾液，隨後將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且經由硫酸鎂短墊過濾。濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-乙基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(268mg，87%產率)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.32min,M+H=321.1。
步驟3.合成(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-乙基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104125461-A0202-12-0125-117
向裝備有磁力攪拌器之20mL閃爍瓶中添加含3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸(61mg，0.22mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(120mg，0.32mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(73mg，0.56mmol)之DMF(2mL)。在rt下使混合物攪拌5分鐘，隨後添加(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-乙基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.187mmol)。在rt下使所得混合物攪拌隔夜，其後將其 過濾。濃縮濾液，隨後藉由逆相HPLC(35-60% ACN 3.5min梯度，X-Bridge 30×50mm 5μm管柱ACN/H2O w/5mm NH4OH，75mL/min.，以每次注射1.5mL注射4次)純化殘餘物，獲得(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-乙基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(81mg，66%產率)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.42min,M+H=587.0。
步驟4.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
Figure 104125461-A0202-12-0126-118
向裝備有磁力攪拌棒之20mL閃爍瓶中添加(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-乙基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(81mg，0.14mmol)及1,4-二噁烷(1ml)。隨後以逐滴方式添加4N HCl/1,4-二噁烷溶液(0.69mL，2.76mmol)。在rt下攪拌所得混合物3小時，在該時刻消耗所有(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-乙基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。將乙腈添加至反應混合物中，隨後過濾固體且用額外乙腈沖洗。在凍乾器上乾燥所得固體，獲得3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(57mg，77%產率)作為其鹽酸鹽。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.83min,M+H=487.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.59(s,1H),8.98(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.81(s,1H),8.44(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.08(s,5H),7.81-7.71(m,2H),7.33(dd,J=7.9,5.1Hz,1H),3.17-3.07(m,2H),2.93-2.84(m,2H),1.68 -1.58(m,2H),1.35-1.26(m,2H),1.06(q,J=7.5Hz,2H),0.53(t,J=7.5Hz,3H)。
實例18：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0127-119
步驟1.合成3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯。
Figure 104125461-A0202-12-0127-120
在裝備有磁力攪拌器及氮氣入口之圓底燒瓶中饋入3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0127-236
-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(906mg，3.25mmol)、2-溴-3-氯吡啶(500mg，2.6mmol)、PdCl2(dppf)DCM(149mg，0.18mmol)、磷酸鉀(3.6ml，3.6mmol，1M水溶液)及THF(10ml)。反應物經氮氣脫氣5分鐘，隨後在氮氣下將混合物加熱至55℃後維持16h。在冷卻至rt之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，隨後使層分離。有機層經硫酸鈉乾燥，乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(使用梯度為30-70%之乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑)純化，獲得3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(191mg)。由於產物之純度低，因此藉由逆相HPLC(15-40% ACN 3.5min.梯度，X-Bridge 30×50mm 5μm管柱ACN/H2O w/5mm NH4OH，75mL/min.，以每次注射1.5mL注射2次)再純化，獲得3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(91mg，13%產率)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=0.92min,M+H= 265.0。
步驟2.合成3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯。
Figure 104125461-A0202-12-0128-121
在裝備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中，在rt下將3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(91mg，0.34mMol)溶解於甲醇(4ml)中。且在rt下添加氫氧化鋰(0.52mL，1.03mmol，2N水溶液)且攪拌16h。在真空中移除揮發物，隨後用2N水溶液使含水殘餘物酸化直至達到pH 2。
將所得沈澱物過濾且用水沖洗，隨後在凍乾器上乾燥，得到呈淺黃色固體狀之3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(77mg，89%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.68min,M+H=251.4。
步驟3.合成(1-(2-(3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104125461-A0202-12-0128-122
向裝備有磁力攪拌棒之20mL閃爍瓶中添加含3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(38mg，0.15mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(84mg，0.22mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(51mg，0.39mmol)之DMF(1.5mL)。在rt下使混合物攪拌5分鐘，隨後添加(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.13mmol)。在rt下使所得混合物攪拌隔夜，其後將其過濾。濃 縮濾液，隨後藉由逆相HPLC(35-60% ACN 3.5min梯度，X-Bridge 30×50mm 5μm管柱ACN/H2O w/5mL NH4OH，75mL/min.，以每次注射1.5mL注射3次)純化殘餘物，獲得(1-(2-(3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(46mg，65%產率)，LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.35min,M+H=538.9。
步驟4.合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
Figure 104125461-A0202-12-0129-123
向裝備有磁力攪拌棒之20mL閃爍瓶中添加(1-(2-(3-胺基-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(46mg，0.085mmol)及二氯甲烷(1mL)。隨後以逐滴方式添加三氟乙酸(146mg，1.28mmol)。在rt下攪拌所得混合物16小時，在該時刻消耗所有(1-(2-(3-胺基-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-乙基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。濃縮反應混合物，隨後以兩個階段將二氯甲烷及2N碳酸鈉水溶液添加至所得殘餘物中。將有機相及水相(層)分離。有機層用額外2N碳酸鈉水溶液洗滌一次，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗混合物藉由逆相HPLC(25-50% ACN 3.5min梯度，X-Bridge 30×50mm 5μm管柱ACN/H2O w/5mm NH4OH，75mL/min.，以每次注射1.5mL注射2次)純化，獲得3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氯吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(25mg，67%產率)，LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.75min,M+H=439.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.82(s, 1H),8.77(s,1H),8.67(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8,14-8.06(m,2H),7.59(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),7.15(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),2.97-2.88(m,2H),2.77-2.67(m,2H),1.46-1.22(m,6H),0.71(s,3H)。
實例19：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0130-124
合成3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸
Figure 104125461-A0202-12-0130-125
步驟1.合成3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure 104125461-A0202-12-0130-126
將裝備有攪拌棒之微波小瓶裝入3-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104125461-A0202-12-0130-237
-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(515mg，約80%，1.847mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(81mg，0.099mmol)、2-溴-3-氟吡啶(250mg，1.421mmol)、碳酸銫(741mg，2.273mmol)及二噁烷(24mL)。將混合物脫氣5分鐘，隨後在微波反應器中在110℃下加熱反應物45分鐘。在冷卻至rt之後，反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc(35mL)洗滌 且在減壓下濃縮。隨後用MeOH(25mL)稀釋殘餘物，導致棕色固體沈澱。過濾此固體，得到250mg 3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯。LC-MS(方法3，鹼性)：滯留時間=0.84min,M+H=249.0。
步驟2.合成3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸
Figure 104125461-A0202-12-0131-127
在40ml小瓶中，將3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(95.0mg，3.83mmol)部分溶解於甲醇(5mL)中。向此混合物中添加含LiOH(860mg，11.48mmol)之水(0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物3h。在反應期間沈澱固體且過濾，得到1.13g 3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.70min,M+H=235.2。
步驟3：合成(1-(2-(3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0131-128
向3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸(500mg，2.135mmol)於DCM/DMA(2：1，4ml/2ml)中之溶液中添加(1-(2-胺基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(654mg，2.135mmol)、HBTU(1619mg，4.27mmol)及DIPEA(1.492mL，8.54mmol)。在rt下攪拌反應物16h，隨後用水淬滅。反應物隨後用DCM(25mL)稀釋且用水(15mL) 及鹽水(15mL)洗滌。有機層隨後經分離，經MgSO4乾燥且蒸發，得到微棕色固體，隨後經由鹼性HPLC純化，得到424.5mg之(1-(2-(3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.32min,M+H=523.3。
4)合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0132-129
在40mL小瓶中，將(1-(2-(3-胺基-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(424.5mg，0.812mmol)溶解於DCM(2.5ml)中。向此混合物中緩慢地添加HCl/二噁烷(2031μL，8.12mmol)。在添加期間形成橙色固體。將反應物保持攪拌18h，隨後過濾沈澱物。所得固體隨後用NaHCO3(10mL)稀釋，且用DCM萃取(2×15mL)。將有機層合併，經MgSO4乾燥且蒸發，得到170mg 3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=0.98min,M+H=423.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.81(s,1H),8.94(s,1H),8.58(dd,J=4.3,1.8Hz,1H),8.11(dd,J=4.8,1.6Hz,2H),7.90(ddd,J=11.3,8.4,1.3Hz,2H),7.65-7.52(m,2H),7.16(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.57(s,1H),2.96(td,J=11.0,2.7Hz,2H),2.74(dt,J=11.6,4.2Hz,2H),1.50(ddd,J=13.7,10.3,3.8Hz,2H),1.39-1.26(m,4H),0.79(s,3H)。
實例20：3-胺基-N-(3-((1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0133-130
步驟1：合成((1R,5S,8s)-3-(2-硝基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0133-131
向25mL梨形燒瓶中添加3-氟-2-硝基吡啶(0.56g，3.94mmol)、(1R,5S,8s)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基胺基甲酸第三丁酯(0.849g，3.75mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.11g，8.59mmol)及四氫呋喃(14mL)及磁力攪拌器。混合物在氮氣下攪拌且在70℃下加熱1天。隨後將混合物冷卻且濃縮為黏稠殘餘物，且在矽膠上直接層析(乙酸乙酯-庚烷)，以72%產率得到((1R,5S,8s)-3-(2-硝基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯(0.993g，2.71mmol)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.41min,M+H=349.6。
步驟2：合成((1R,5S,8s)-3-(2-胺基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0134-132
向100mL圓底燒瓶中添加((1R,5S,8s)-3-(2-硝基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯(0.99g，2.84mmol)、乙酸乙酯(50mL)及10%鈀/碳濕(1g)。用氫氣吹掃燒瓶且在氫氣球下攪拌16hr。隨後向所得混合物中添加MgSO4(5公克)且攪拌。混合物隨後在氮氣錐體下經由MgSO4墊過濾。將濾液濃縮至乾燥，以98%產率得到((1R,5S,8s)-3-(2-胺基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯(2.52g，1.322mmol)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.00min,M+H=319.5。
步驟3：合成((1R,5S,8s)-3-(2-(3-胺基-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0134-133
向10mL螺旋蓋小瓶中添加3-胺基-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸(0.257g，0.696mmol)(其類似於實例1(方法1)製備)、DMF(2.5mL)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.334g，0.258mmol)及六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲 基異
Figure 104125461-A0202-12-0135-238
(V)(0.421g，1.107mmol)。使混合物攪拌15分鐘。向所得混合物中添加((1R,5S,8s)-3-(2-胺基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯(0.235g，0.738mmol)，且使其攪拌18小時。將反應物濃縮且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷純化，以80%產率得到((1R,5S,8s)-3-(2-(3-胺基-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯(0.494g，0.556mmol)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.28min,M+H=670.8。
步驟4：合成3-胺基-N-(3-((1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0135-134
向100mL燒瓶中添加磁力攪拌器、((1R,5S,8s)-3-(2-(3-胺基-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯(0.61g，0.923mmol)及二氯甲烷(10mL)。攪拌混合物直至所有固體溶解，且隨後在氮氣下在冰水浴中冷卻。向此混合物中添加三氟乙酸(25mL)。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物2.5小時。隨後濃縮混合物，且殘餘物隨後與甲苯(30mL)一起共蒸發3次變為黏稠殘餘物。藉由逆相HPLC方法純化殘餘物，以15%產率得到3-胺基-N-(3-((1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.084g，0.277mmol)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.12min,M+H=570.6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.48(s,3H), 8.56(s,3H),8.22(d,J=4.8Hz,3H),7.77(d,J=9.0Hz,3H),7.37(d,J=7.9Hz,3H),6.99(dd,J=8.0,4.8Hz,3H),6.58(d,J=9.0Hz,3H),3.90-3.67(m,12H),3.59(t,J=4.8Hz,12H),3.06-2.74(m,9H),2.66(d,J=10.7Hz,6H),1.83(s,6H),1.20(d,J=12.5Hz,16H)。
實例21：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0136-135
以如針對實例1(方法1)所描述之方式以56%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.185g)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.11min,M+H=453.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.83(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,J=5.5Hz,1H),8.11(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.62(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.33(t,J=5.8Hz,1H),7.16(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.97(s,3H),2.95(dd,J=12.2,9.5Hz,2H),2.82-2.66(m,2H),1.53(ddd,J=13.7,10.4,3.9Hz,2H),1.44-1.13(m,4H),0.82(s,3H)。
實例22：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0136-136
以如針對實例1(方法1)所描述之類似方式以58%產率製備3-胺基- N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.01g)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=2.11min,M+H=452.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.91(d,J=1.2Hz,1H),8.57(dt,J=4.6,1.5Hz,1H),8.13(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),7.83(ddd,J=10.9,8.4,1.3Hz,1H),7.70(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.57(ddd,J=8.3,4.6,3.8Hz,1H),7.20(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),3.48(q,J=7.0Hz,7H),3.23(s,19H),3.06-2.84(m,6H),1.66(ddd,J=14.8,11.1,4.3Hz,2H),1.52(dt,J=13.1,3.0Hz,2H),1.18(t,J=7.0Hz,10H)。
實例23：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氰基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0137-137
以如針對實例7(方法2)所描述之類似方式以78%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(6-氰基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.016g)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.72min,M+H=448.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.79(s,3 H)1.29-1.38(m,2 H)1.39-1.52(m,2 H)2.73(d,J=11.80Hz,2 H)2.96(t,J=9.79Hz,2 H)3.17(d,J=3.51Hz,3 H)4.12(d,J=4.27Hz,1 H)7.17(dd,J=7.78,4.77Hz,1 H)7.62(dd,J=7.78,1.51Hz,1 H)8.11(dd,J=4.77,1.51Hz,1 H)8.18-8.29(m,2 H)8.93(s,1 H)10.70(s,1 H)。
實例24：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0138-138
以如針對實例1(方法1)所描述之類似方式以69%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.109g)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.92min,M+H=429.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1H),9.18(s,1H),8.95(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.52(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.26-8.15(m,5H),7.87-7.60(m,3H),7.35(dd,J=7.9,5.0Hz,1H),3.20-3.02(m,3H),2.97-2.79(m,3H),2.01-1.73(m,3H),1.64(ddd,J=13.5,9.2,4.1Hz,2H),1.36(s,1H),1.05(s,3H)。
實例25：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0138-139
以如針對實例1(方法1)所描述之類似方式以83%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(3.15g)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.02min,M+H=503.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.80(s,1H),8.84(s,1H),8.76(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.16(br s,1H),8.10(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.07(dt,J=8.4,1.4Hz,1H),7.96(br s,1H),7.65(dd,J=8.4,4.6Hz, 1H),7.59(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.16(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),2.95(td,J=11.5,2.9Hz,2H),2.75-2.68(m,2H),1.35-1.18(m,4H),1.07(s,2H),0.81(q,J=7.4Hz,2H),0.56(t,J=7.4Hz,3H)。
實例26：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0139-140
以如針對實例7(方法2)所描述之類似方式以49%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.018g)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.69min,M+H=460.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.92(s,4 H)1.56(d,J=13.05Hz,2 H)1.65-1.80(m,2 H)2.90-2.98(m,2 H)2.98-3.07(m,2 H)4.13(s,3 H)7.24(dd,J=8.03,5.02Hz,1 H)7.31(d,J=6.02Hz,1 H)7.71(dd,J=7.91,1.38Hz,1 H)8.14(dd,J=4.89,1.38Hz,1 H)8.74(d,J=6.02Hz,1 H)9.11(s,1 H)。
實例27：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0139-141
以如針對實例1(方法1)所描述之類似方式以49%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.018g)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間= 0.79min,M+H=519.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.78(s,1H),8.89(s,1H),8.79(dd,J=4.6,1.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.14-8.06(m,2H),7.98(s,1H),7.69(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),7.59(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.16(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),3.09(s,3H),2.97(d,J=11.6,2.7Hz,2H),2.73(dt,J=11.4,3.7Hz,2H),2.61(s,2H),1.37(dt,J=11.9,6.5Hz,3H),1.31-1.21(m,2H)。
實例28：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0140-142
以如針對實例1(方法1)所描述之類似方式以38%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.039g)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=0.96min,M+H=503.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.61(s,1H),8.95(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.40(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.22-8.06(m,2H),7.97(br s,1H),7.71(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.56(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.16(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.29(t,J=6.6Hz,2H),2.94-2.83(m,2H),2.71-2.63(m,2H),1.39(s,2H),1.27-1.13(m,4H),0.92(t,J=6.6Hz,2H)。
實例29：3-胺基-N-(3-((1S,5R,8S)-8-胺基-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0141-143
以如針對實例1所描述之類似方式以14%產率製備3-胺基-N-(3-((1S,5R,8S)-8-胺基-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-6-(6-(N-嗎啉基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(0.069g)。LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.69min,M+H=572.6。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 10.35(s,1H),8.64(s,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H),7.80(d,J=8.9Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.00(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.59(d,J=9.0Hz,1H),3.99(d,J=8.3Hz,1H),3.87(d,J=4.2Hz,1H),3.85-3.67(m,4H),3.69-3.54(m,4H),3.29(dd,J=8.2,4.8Hz,1H),3.21-2.93(m,3H),2.81(dd,J=27.2,11.4Hz,2H)。
實例30至實例85
藉由以上所揭示之合成方法(方法1至方法6)製備之實例30至實例85概述於表1中。
Figure 104125461-A0202-12-0141-144
Figure 104125461-A0202-12-0142-145
Figure 104125461-A0202-12-0143-146
Figure 104125461-A0202-12-0144-147
Figure 104125461-A0202-12-0145-148
Figure 104125461-A0202-12-0146-149
Figure 104125461-A0202-12-0147-150
Figure 104125461-A0202-12-0148-151
Figure 104125461-A0202-12-0149-152
Figure 104125461-A0202-12-0150-153
實例79：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0150-154
步驟1：合成6-甲基-2-硝基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯
Figure 104125461-A0202-12-0150-155
在0℃下在N2下向3-羥基-6-甲基-2-硝基吡啶(1.0g，6.5mmol)於DCM(24mL)中之溶液中添加三乙胺(1.35mL，9.73mmol)及隨後三氟甲磺酸酐(1.32mL，7.79mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時且隨後用水淬滅。有機層經分離，用水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾且在減壓 下濃縮之後，粗混合物藉由矽膠管柱急驟層析用0-70% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈黃色油狀物之所要產物(1.8g，98%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.21min,M+H=287.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.81(d,2 H)7.59(d,1 H)2.70(s,3 H)。
步驟2.合成(1-(6-甲基-2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0151-156
將6-甲基-2-硝基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.70g，2.45mmol)、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.23g，6.11mmol)及三乙胺(0.85ml，6.11mmol)於乙腈(20ml)中之混合物回流8h。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗混合物用水淬滅且用DCM萃取。粗有機層藉由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到定量產率的呈黃色固體狀之所要產物。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.27min,M+H=337.2。
合成3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0151-157
以如針對實例1(方法1)所描述之方式以16%產率製備3-胺基-N- (3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(94mg)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.66min,M+H=489.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.85(s,1H),8.73(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.00(dt,J=8.4,1.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.4,4.7Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),3.05(dt,J=12.4,3.6Hz,2H),2.76-2.60(m,3H),2.50(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.42-1.29(m,2H)。
實例80：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0152-158
以如針對實例1(方法1)所描述之方式以18%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(105mg)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.64min,M+H=473.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.92(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.37(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.83-7.62(m,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),3.31(p,J=1.6Hz,1H),2.97(dt,J=12.4,3.6Hz,2H),2.64(td,J=11.5,2.4Hz,2H),2.55(br s,1H),2.49(s,3H),1.70(dq,J=15.0,3.1Hz,2H),1.37-0.98(m,2H)。
實例81：3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0153-159
步驟1：合成7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯
Figure 104125461-A0202-12-0153-160
在-15℃下向5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(3.8g，17mmol)於DCM(60ml)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(4.7g，70%純度，19mmol)。在室溫下攪拌混合物12h且隨後用碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗混合物藉由矽膠急驟層析(30% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之所要產物。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.08min,M+H=234.3。
步驟2.合成4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure 104125461-A0202-12-0153-161
在60℃下將無水溴化鋰(5.2g，60mmol)於乙腈(15ml)中之懸浮 液攪拌直至形成澄清溶液。添加含7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯(8g，34mmol)之乙腈(35ml)，隨後雙(2,4-二甲氧基苄基)胺(12g，38mmol)及乙腈(50ml)。在60℃下攪拌混合物46h。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗混合物用水淬滅且用DCM萃取。水層用DCM進一步萃取兩次。合併之有機層藉由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到具有相同M+H 551.0之兩種產物。首先出現呈無色油狀物之所要產物。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.18min,M+H=551.0。
步驟3.合成4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure 104125461-A0202-12-0154-162
在0℃下在氮氣氛圍下向4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯(5.0g，9.1mmol)於THF(100ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.55g，60%純度，14mmol)。添加碘甲烷(2.1ml，33mmol)。在室溫下攪拌混合物12h。粗混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。水層用EtOAc進一步萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到所要產物。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.14min,M+H=565.0。
步驟4.合成N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲氧基哌啶-4-胺
Figure 104125461-A0202-12-0155-163
在氫氣球下將4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(4.8g，8.4mmol)、鈀/碳(0.45g，10%純度，0.42mmol)於乙醇(100ml)中之混合物攪拌2.5h。過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之所要產物。其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.68min,M+H=431.3。
合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0155-164
以如針對實例1(方法1)所描述之方式以75%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(43mg)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.71min,M+H=505.3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.96(s,1H),8.88(s,1H),8.82(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.34(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.81(dt,J=8.3,1.4Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.09(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),3.51(s,1H),3.41(ddd,J=11.0,4.5,2.1Hz,1H),3.22(s,3H), 3.14-2.94(m,2H),2.70(td,J=12.0,2.5Hz,1H),2.56(ddd,J=11.6,9.1,4.6Hz,1H),2.41(t,J=10.5Hz,1H),1.90-1.79(m,1H)。
實例82：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0156-165
以如針對實例1(方法1)所描述之方式以7.5%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(8.6mg)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.04min,M+H=437.1
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.83(d,J=1.3Hz,1H),8.39(d,J=4.8Hz,1H),8.12(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),7.68(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.40(td,J=5.2,0.9Hz,1H),7.18(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),3.10-2.77(m,4H),2.45(d,J=1.9Hz,3H),1.81-1.40(m,4H),0.87(s,3H)。
實例83：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0156-166
步驟1：合成2-溴-4-乙氧基-3-氟吡啶
Figure 104125461-A0202-12-0157-167
將2-溴-3-氟吡啶-4-醇(0.20g，1.0mmol)、碘乙烷(0.22ml，2.1mmol)及碳酸鉀(0.29g，2.1mmol)於丙酮(7mL)中之混合物回流4h。反應混合物在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱急驟層析用0-100% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(0.19g，83%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.07min,M+H=221.6。
合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0157-168
以如針對實例1(方法1)所描述之方式以91%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(57mg)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.06min,M+H=467.2 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.86(d,J=0.8Hz,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),8.12(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.70(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.30-7.14(m,2H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),3.05-2.83(m,4H),1.73(ddd,J=13.2,9.2,3.9Hz,2H),1.64-1.53(m,2H),1.51(t,J=7.0Hz,3H),0.98(s,3H)。
實例84：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0158-169
步驟1：合成(2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇
Figure 104125461-A0202-12-0158-170
在0℃下向2-氯-3-(三氟甲基)異菸鹼醛(0.97g，4.6mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.23g，6.0mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。隨後將其濃縮且分配於DCM與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到黃色固體(0.91g，93%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.90min,M+H=212.0。
合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0158-171
以如針對實例7(方法3)所描述之方式以94%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(36mg)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.62min,M+H=503.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.64(s,1H),8.89(d,J=5.1Hz,1H),8.68(s,1H),8.10(dd,J=4.8,1.6Hz,1H), 7.90(d,J=5.1Hz,1H),7.57(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.14(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),4.79(s,2H),4.10-4.04(br,1H),2.88(ddd,J=12.4,7.5,5.2Hz,2H),2.64(dt,J=11.4,4.5Hz,2H),1.23-1.11(m,4H),0.65(s,3H)。
實例85：3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0159-172
步驟1：合成2-氯-4-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶
Figure 104125461-A0202-12-0159-173
向2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(0.15mg，0.69mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(0.10g，0.89mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。隨後在其中添加碘代甲烷(0.22ml，3.4mmol)，且在室溫下攪拌17h。添加更多第三丁醇鉀(0.10g，0.89mmol)，且在室溫下再攪拌12h。隨後過濾混合物且用EtOAc洗滌。合併之有機層藉由矽膠管柱急驟層析用0-30% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈無色油狀物之所要產物(25mg，16%產率)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.16min,M+H=226.0。
合成3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 104125461-A0202-12-0160-174
以如針對實例7(方法3)所描述之方式以13%產率製備3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(7.5mg)。LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.11min,M+H=517.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.84(d,J=5.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.11(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),7.88(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.16(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),4.80-4.74(m,2H),3.56(s,3H),3.03-2.69(m,4H),1.46-1.25(m,4H),0.76(s,3H)。
Figure 104125461-A0202-12-0160-241
Figure 104125461-A0202-12-0161-176
以下化合物可根據本文所描述之合成方法(方法1至方法6)製備。
Figure 104125461-A0202-12-0162-177
Figure 104125461-A0202-12-0163-178
Figure 104125461-A0202-12-0164-179
Figure 104125461-A0202-12-0165-180
Figure 104125461-A0202-12-0166-181
Figure 104125461-A0202-12-0167-182
Figure 104125461-A0202-12-0168-183
Figure 104125461-A0202-12-0169-184
實例110：合成(3-氟-4-甲基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物)
Figure 104125461-A0202-12-0169-185
步驟1.合成3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-酮
Figure 104125461-A0202-12-0170-186
向裝備有磁力攪拌器及氮氣入口之100mL圓底燒瓶中添加二噁烷(10mL)、DMF(6mL)、3-氟哌啶-4-酮(550mg，3.58mmol)、3-氟-2-硝基吡啶(509mg，3.58mmol)及二異丙基乙胺(1.876ml，10.74mmol)。在70℃下在油浴中攪拌均質溶液4小時。隨後將混合物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(20mL)之間，且有機萃取物用水(10ml)洗滌兩次及用鹽水(10ml)洗滌，且隨後經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑之後，收集呈粗產物狀之琥珀油3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-酮。此粗產物不經進一步純化即直接進行下一步驟。
LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.63min,M+H=240.1
步驟2.合成2-(3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-亞基)乙酸(Z)-乙酯
Figure 104125461-A0202-12-0170-187
向裝備有磁力攪拌器及氮氣入口之100mL圓底燒瓶中添加NaH(169mg，4.21mmol)及THF(10mL)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加2-(二甲氧基磷醯基)乙酸乙酯(827mg，4.21mmol)。在室溫下攪拌反應物20分鐘，隨後添加3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-酮(840mg，3.51mmol)於THF(5mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3小時，且藉由在0℃下添加水(25mL)來淬滅。水性混合物用乙酸乙酯萃 取(2×50mL)。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由矽膠層析使用乙酸乙酯-庚烷(在50%乙酸乙酯/庚烷下射頻為約0.5)純化。獲得呈淡黃色固體狀之2-(3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-亞基)乙酸(Z)-乙酯。
LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.44min,M+H=310.2
步驟3.合成2-(4-胺基-3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
Figure 104125461-A0202-12-0171-188
在壓力容器中將2-(3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-亞基)乙酸(Z)-乙酯(4.02g，13mmol)溶解於10mL之7N NH3/MeOH中。將容器密封且在80℃下加熱12小時。蒸發溶劑且隨後應用於矽膠層析(在5% MeOH(0.5% NH4OH)/DCM下射頻為約0.4)，收集純度>80%之2-(4-胺基-3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯。
LC-MS(酸性方法)：滯留時間=0.68min,M+H=327.3
步驟4.合成2-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
Figure 104125461-A0202-12-0171-189
向100mL燒瓶中添加磁力攪拌器及含2-(4-胺基-3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(3g，9.19mmol)及BOC酐(2.006g，9.19mmol)之THF(體積：33mL，比率：1.000)、水(體積：33.0mL，比率：1.000)及THF(體積：8.0mL，比率：1.000)。添加DIPEA(1.606mL，9.19mmol)。在85℃下加熱混合物4小時。將混合物冷卻至室溫且觀測到黃色沈澱物。過濾混合物且用水沖洗固體。固體藉由矽膠層析(在70%乙酸乙酯/庚烷下射頻為約0.7)純化，收集2-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯。
LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.51min,M+H=427.2
步驟5.合成2-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸
Figure 104125461-A0202-12-0172-190
向100mL燒瓶中添加磁力攪拌器及含2-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(2.4g，5.82mmol)之MeOH(6mL)及THF(3mL)。添加3M NaOH水溶液(9.7mL)，且在55℃下加熱反應物2小時。反應混合物用水(10mL)稀釋且用Et2O(20mL)洗滌。水層用1N HCl緩慢地酸化至pH為約6，且隨後用乙酸乙酯萃取(2×50mL)；合併乙酸乙酯層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(在70%乙酸乙酯/庚烷下射頻為約0.3)純化，收集呈黃色固體狀之2-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.15(d,J=4.3Hz,1H),7.67 (d,J=8.1Hz,1H),7.51(dd,J=8.2,4.4Hz,1H),5.02(s,1H),4.92(s,1H),3.36(dd,J=26.9,16.7Hz,2H),3.10(dt,J=22.4,11.5Hz,2H),2.91(d,J=17.1Hz,2H),1.89(s,1H),1.46(s,9H),0.87(s,1H)。
LC-MS(酸性方法)：滯留時間=1.05min,M-56+H=343.1
步驟6.合成(3-氟-4-甲基-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 104125461-A0202-12-0173-191
向2-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氟-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸(1g，2.51mmol)及HOTT(1.118g，3.01mmol)於乙腈(15mL)中之混合物中添加含三乙胺(1.399mL，10.04mmol)之THF(5mL)，藉由鋁箔隔離反應小瓶與光。添加DMAP(0.031g，0.251mmol)且在室溫下持續攪拌反應物2小時。向反應混合物中添加含第三-十二烷基硫醇(2.363mL，10.04mmol)之乙腈(5mL)，且使反應物回流18hr。將反應混合物濃縮且用水(50mL)稀釋，且用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯層且經Na2SO4乾燥；過濾且蒸發。藉由矽膠層析用DCM/MeOH(0-7%)純化，收集純度>50%之呈黃色固體狀之所要產物。
LC-MS(鹼性方法)：滯留時間=1.38min,M+H=355.1
此中間物隨後如方法3中所描述使用。
生物活性 PIM激酶抑制活性
為在本申請案之某些PKC抑制劑與結構上類似之PIM激酶抑制劑 之間比較，使用活體外卡立珀激酶分析(Caliper kinase assay)量測PIM2活性。液體處理及培育步驟在裝備有機械手臂(Thermo CatX,Caliper Twister II)及培育箱(Liconic STX40,Thermo Cytomat 2C450)之Innovadyne Nanodrop Express上進行。藉由添加每孔50nl之化合物/90% DMSO溶液來製備384孔微量滴定分析盤。激酶反應藉由逐步添加每孔4.5μl之肽/ATP溶液(50mM HEPES(pH 7.5)、1mM DTT、0.02% Tween20、0.02% BSA、0.6% DMSO、10mM β-甘油磷酸酯及10μM原釩酸鈉、1mM MgCl2、25uM ATP及2uM S6肽)及每孔4.5μl酶溶液(50mM HEPES(pH 7.5)、1mM DTT、0.02% Tween20、0.02% BSA、0.6% DMSO、10mM β-甘油磷酸酯及10μM原釩酸鈉、1mM MgCl2及0.6nM PIM2酶)。
激酶反應在30℃下培育60分鐘且隨後藉由添加每孔16μl停止溶液(100mM HEPES pH 7.5、5% DMSO、0.1%卡立珀塗佈試劑、10mM EDTA及0.015% Brij35)來終止。將具有終止之激酶反應的盤轉移至卡立珀LC3000工作站用於讀取。使用卡立珀微流體遷移率變換技術分離磷酸化肽與未磷酸化肽。簡言之，將來自終止之激酶反應的樣本應用於晶片。藉由恆定緩衝劑流動經由晶片輸送分析物，且受質肽之遷移藉由其標籤之螢光信號監測。磷酸化S6肽(產物)與未磷酸化S6肽(受質)係藉由其電荷/質量比於電場中分離。由所形成之磷酸肽的量計算激酶活性。藉由非線性回歸分析由不同化合物濃度下之百分比抑制值來測定IC50值。
前述實例之化合物藉由Pim2激酶分析測試，且發現展現如表4中所展示之IC50值。半最大抑制濃度IC50表示本發明之測試化合物需要其標靶在活體外抑制50%之濃度。
GSKβ分析
用於測試本發明化合物相對於PKC α/θ抑制活性之選擇性/脫靶電 位的GSK-3分析之類型包括以下：類型1：此分析中所用的GSK-3特異性肽衍生自肝醣合成酶之磷酸化位點且其序列為：YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE。(S)如同活體內肝醣合成酶預磷酸化，且GSK-3特異性磷酸化之三個共有位點為帶下劃線的。用於構成肝醣合成酶肽及[γ-33P]ATP之緩衝劑由MOPS 25mM、EDTA 0.2mM、乙酸鎂10mM、Tween-20 0.01%及巰基乙醇7.5mM(pH為7.00)組成。將化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，達到100mM最終濃度。在DMSO中製造各種濃縮物，且與以上部分中所描述之受質(GSK-3肽)溶液(達到20μM最終濃度)連同兔或人類GSK-3α與GSK-3β一起混合(最終濃度為0.5μM/mL酶)。藉由添加[γ-33P]ATP(500cpm/pmole)引發反應，摻入ATP混合物中(最終濃度為10μM)。在室溫下30分鐘之後，藉由添加10μL之H3PO4/O.OP/0 Tween-20(2.5%)終止反應。將混合物體積(10μL)點樣至P-30磷酸纖維素紙(Wallac & Berthold,EG&G Instruments Ltd,Milton Keynes)上。將紙在H3PO4(0.5%)中洗滌四次，每次洗滌2分鐘，空氣乾燥，且在Wallac microbeta閃爍計數器中計數與P-30磷酸纖維素紙結合之併入合成肝醣合成酶肽中之放射性磷酸酯。資料分析：各抑制劑之IC50值藉由擬合四參數邏輯曲線與模型來計算：cpm=較低值+(較高值-較低值)/(1+(濃度IC50)slo e)。
類型2：此協定係基於激酶使生物素標記肽磷酸化之能力，其序列來源於肝醣合成酶之磷酸化位點且其序列為：Biot-KYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE。(S)為預磷酸化絲胺酸，如同活體內肝醣合成酶，且GSK-3特異性磷酸化之三個共有位點為帶下劃線的。隨後，磷酸化生物素標記肽捕獲於塗佈SPA珠粒(Amersham Technology)之抗生蛋白鏈菌素上，其中來自33P之信號經由珠粒中所含之閃爍體擴增。在含有0.01% Tween-20、7.5mM 2-巰基乙醇、10 mM乙酸鎂及10μM[γ-33P]-ATP之25mM MOPS緩衝劑(pH 7.0)中分析激酶之濃度為最終10nM。在室溫下培育60分鐘之後，藉由添加含有塗佈SPA珠粒之抗生蛋白鏈菌素的50mM EDTA溶液停止反應，在384微量滴定盤格式中得到每個分析孔最終0.5mg珠粒。作為篩檢製程之第一步驟，產生本發明化合物於100% DMSO中之10mM儲備溶液。第二步驟涉及創建劑量反應盤，其中此等化合物在整個盤中稀釋，其中最終的低濃度及高濃度在激酶分析中為最終0.008μM及10μM。第三步驟涉及創建分析盤。此藉由將化合物自四個96劑量反應盤轉移至Robocon Robolab系統上之一個384分析盤上來實現。第四步驟為進行如所描述之分析且以Trilux(Wallac 1450 microbeta液體閃爍與發光計數器)計數所得盤。最終步驟為資料獲取與分析，其中藉由擬合四參數邏輯曲線與模型以分批方式一式兩份地產生各化合物之IC50值：cpm=較低值+(較高值-較低值)/(1+(濃度/IC50)s*oPe)。本發明之最有效的PKC化合物展示在100nM與100,000nM之間的範圍內之GSKβ IC50值。
活體外PKCα/θ抑制活性
根據所公佈之方法(D.Geiges等人Biochem.Pharmacol.1997；53：865-875)針對式I化合物對不同PKC同功異型物之活性測試式I化合物。在先前已經Sigmacote(Sigma SL-2)矽化之96孔聚丙烯微量滴定盤(Costar 3794)中進行分析。反應混合物(50μL)含有10μL相關PKC同功酶連同25μL PKC抑制劑化合物及含有於20mM Tris-緩衝劑pH 7.4+0.1% BSA中之200μg/mL硫酸魚精蛋白、10mM Mg(NO3)2、10μM ATP(Boehringer 519987)及3750 Bq 33P-ATP(Hartmann Analytic SFC301,110TBq/mmol)之15μL混合溶液。在微量滴定盤震盪培育箱(Biolabo Scientific Instruments)中在32℃下進行培育15分鐘。藉由添加10μl之0.5M Na2EDTA(pH 7.4)停止反應。在平緩壓力下用移液管 將50μl混合物移至預潤濕磷酸纖維素紙(Whatmann 3698-915)上。用100μL bi-dist H2O洗掉未併入之ATP。紙洗滌兩次，在0.5% H3PO4中洗滌15分鐘隨後在EtOH中洗滌5分鐘。其後，將紙乾燥且置放於全方位過濾器(omnifilter)(Packard 6005219)中，且以每孔10μL Microscint-O(Packard 6013611)覆蓋，隨後以Topcount放射性計數器(Packard)計數。在常規基礎上藉由根據上文所描述之程序培育濃度在1μM與1000μM之間的範圍之連續稀釋抑制劑來進行IC50量測。藉由S形曲線擬合根據曲線圖計算IC50值。
2. 蛋白質激酶C α分析
在如上文所描述之分析條件下使用人類重組PKCα。在此分析中，式I化合物抑制IC50
Figure 104125461-A0202-12-0177-239
1μM之PKC α。在此分析中，實例2、實例9、實例75及實例76之化合物抑制IC50<10nM之PKCα。
3. 蛋白質激酶C θ分析
人類重組PKCθ係自牛津生物醫學研究(Oxford Biomedical Research)獲得，且在如根據以上部分A.1所描述之分析條件下使用：式I化合物抑制IC50
Figure 104125461-A0202-12-0177-240
1μM之PKC α。在此分析中，實例2、實例9、實例75及實例76之化合物抑制IC50<10nM之PKCθ。
細胞分析
為在細胞分析中評估本發明化合物抑制PKC活性之能力，針對化合物相對於SK-MEL-28細胞選擇性抑制92.1葡萄膜黑素瘤細胞及TMD8 B細胞淋巴瘤細胞之增殖的能力評估該等化合物。92.1葡萄膜黑素瘤細胞視G蛋白質α次單元GNAQ之突變形式之表現而定，GNAQ經由PKC傳遞信號來實現生長及增殖。TMD8細胞視CD79之突變形式之表現而定，CD79經由PKC傳遞信號來實現生長及增殖。SK-MEL-28細胞視B-Raf之突變形式之表現而定，B-Raf不經由PKC傳遞信號來實現生長及增殖。因此，預期PKC抑制劑具有針對92.1細胞及/或 TMD8細胞而非SK-MEL-28細胞之抗增殖活性。92.1細胞(GNAQ突變)係自Martine Jager(萊頓大學醫學中心(Leiden University Medical Center),2300 RC Leiden,The Netherlands)獲得。SK-MEL-28細胞可自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)獲得。將細胞維持在RPMI 1640介質(Lonza)及10%FBS(Lonza)中。
增殖分析
對於各細胞株，細胞密度可調節至每毫升40 000個細胞且384孔分析盤之每孔添加50ul(2000個細胞)。將測試化合物再懸浮於濃度為10mM之DMS0中。在384孔盤中使用傑納斯(Janus)液體分配器(PerkinElmer)用DMSO進行各化合物之連續三倍稀釋。將50nL各化合物稀釋液轉移至含有細胞之分析盤，最終分析濃度為10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.12μM、0.041μM、0.014μM、0.0046μM、0.0015μM、0.00051μM。
可在37攝氏度下在具有5%二氧化碳之潮濕環境中將細胞培育72小時。根據製造商之說明書製備ATPlite(Perkin Elmer)，且添加25μL至分析盤之各孔中。將盤培育10分鐘，且在易美遜(EnVision)多模式盤讀取器(Perkin Elmer)上偵測發光。發光程度與各孔中之活細胞的數目相關。計算各抑制劑濃度之效果且可產生IC50值。
PKC抑制劑(實例1至實例29)之PKC同功異型物α與θ的IC50值概述於表2中。本文中所呈現之資料表示至少兩個複製之平均值。
Figure 104125461-A0202-12-0178-192
Figure 104125461-A0202-12-0179-193
Figure 104125461-A0202-12-0180-194
PKC抑制劑(實例30至實例119)之PKC同功異型物α與θ的IC50值概述於表3中。
Figure 104125461-A0202-12-0180-195
Figure 104125461-A0202-12-0181-196
Figure 104125461-A0202-12-0182-197
Figure 104125461-A0202-12-0183-198
Figure 104125461-A0202-12-0184-199
Figure 104125461-A0202-12-0185-200
Figure 104125461-A0202-12-0186-201
表4呈現比較PKCα/θ抑制活性資料以及實例1之其他激酶活性資料、來自本申請案之PKC抑制劑及各種PIM激酶抑制劑。
Figure 104125461-A0202-12-0186-202
Figure 104125461-A0202-12-0187-203
Figure 104125461-A0202-12-0188-205
表4呈現WO2008/160692及實例1中所揭示之各種PIM激酶抑制劑、本申請案中所揭示之例示性PKC抑制劑之激酶分析資料的直接比較。此等資料顯示實例1與例示性PIM抑制劑相比出乎意料地關於脫靶GSK3β具選擇性且出乎意料地有效抑制92.1(葡萄膜黑素瘤)細胞增殖。此增加的選擇性可能因與存在於實例1中之哌啶-4-基部分附接之吡啶-3-基鉸鏈部分所致。吡啶-3-基鉸鏈部分發現於本申請案之所有PKC抑制劑化合物中。表4中之例示性PIM激酶抑制劑中無一者擁有吡啶-3-基鉸鏈部分，且如表4中所展示，PIM激酶抑制劑為相對無選擇性的。因此，WO2008/160692中所揭示之結構上類似的PIM激酶抑制劑不或將不預期具有本文所揭示之PKC抑制劑之選擇性。另外，表4中之資料展示實例1具有極少或幾乎無PIM2活性，進一步將本申請案之PKC抑制劑化合物與已知PIM激酶抑制劑區分開。
本發明之額外例示性PKC抑制劑之代表性靶激酶與脫靶激酶IC50資料概述於表5中。
Figure 104125461-A0202-12-0188-206
Figure 104125461-A0202-12-0189-207
活體內療效模型-所選PKC抑制劑之92.1葡萄膜黑素瘤異種移植研究
將92.1 GNAQ突變葡萄膜黑素瘤細胞植入小鼠來測試PKC抑制劑之活體內療效。各小鼠皮下(腋區)注射混合於50Ll基質膠及50uL PBS中之5×106個細胞。監測腫瘤生長直至腫瘤達到150-250mm3體積，根據以下計算以mm3計之腫瘤尺寸：腫瘤體積=(w2×l)/2，其中w=腫瘤寬度且l=腫瘤長度，以mm計。當腫瘤達到所需尺寸時，測試化合物以所需劑量投與且以10ml/kg給藥體積安排進度。動物每週稱重兩次且因此調節給藥體積。腫瘤體積使用卡立珀度量法一週量測兩次，且腫瘤體積被計算為長度×寬度2/2。產生某些有效與選擇性PKC抑制劑(實例2、實例9)之活體內資料且與AEB071進行比較。本發明PKC抑制劑以低於AEB071的劑量(僅實現模型中之停滯)之劑量實現與AEB071之腫瘤停滯相比之腫瘤消退。
與索塔妥林相比，實例2以劑量依賴性方式減少92.1葡萄膜黑素瘤異種移植物中之腫瘤增殖(圖1)。此外，實例2展示顯著減少劑量對比索塔妥林(停滯)實現改良之療效(消退)。基於本文中所呈現之資料，本申請案中所揭示之化合物確實或將預期選擇性誘導含有GNAQ突變之葡萄膜黑素瘤模型中之腫瘤消退，以及如圖1中所展示對比索塔妥林(停滯)實現改良之療效(消退)。舉例而言，如圖3中可見，實例 9及實例10亦展示92.1葡萄膜黑素瘤異種移植模型與媒劑相比之改良療效(消退)。因此，預期本文所揭示之化合物確實或將預期在活體內選擇性誘導腫瘤消退。
實例2與索塔妥林(表6與表7)之活體內小鼠與大鼠藥物動力學資料之比較展示實例2對比索塔妥林具有改良之PK。
Figure 104125461-A0202-12-0190-208
Figure 104125461-A0202-12-0190-209
本申請案之化合物代表與索塔妥林相比具有經證實之活體內抗 腫瘤活性及選擇性之改良類別的選擇性小分子PKC抑制劑。此外，本申請案之PKC抑制劑一般展現與已知PKC抑制劑相比改良之效力、PK概況、吸收、腸胃耐受性及激酶選擇性。
Figure 104125461-A0202-11-0002-1

Claims (17)

  1. 一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 104125461-A0305-02-0194-1
     其中：X為N或CR；R、R2、R3及R4各自獨立地為H、2H或未經取代之C1-3烷基；R5獨立地為H、2H、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R5a及R5b各自獨立地為H或2H；R5c及R5d各自獨立地為H、2H、F、-OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基，該C1-3烷基視情況經F、OH或C1-3烷氧基取代，或R5c與R5d連接在一起形成亞甲基、伸乙基或-CH2-O-橋聯基團；及R6、R7及R8各自獨立地選自H、2H、鹵基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環基，該C1-3烷基視情況經F、OH、C1-3烷氧基或C1-3鹵烷氧基取代。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N且R2、R3及R4各自獨立地為H。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR；且 R2、R3及R4各自獨立地為H，及R8為H或鹵基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6及R7各自獨立地選自H、鹵基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C3-7環烷基、N-嗎啉基、哌啶基及哌嗪基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、2H或CH3；且R5a及R5b各自為H且R5c及R5d各自為H。
  6. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自以下各者：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氯吡啶- 2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；(+)3-胺基-N-(3-((順)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-((3S,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-乙氧基- 3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；及3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(5-甲氧基- 3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-((3S,4R)-4-胺基-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；及3-胺基-N-(3-(4-胺基-3-氟-4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自以下各者：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；及3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲氧基- 3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自以下各者：3-胺基-N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；及3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
  9. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療與蛋白質激酶C(PKC)相關之疾病或病症的藥物。
  12. 如請求項11之用途，其中該與蛋白質激酶C相關之疾病或病症係選自葡萄膜黑素瘤、黑素瘤、淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及抗依魯替尼癌症(ibrutinib resistant cancer)之癌症。
  13. 如請求項12之用途，其中在含有GNAQ或GNA11突變之個體中治療該葡萄膜黑素瘤。
  14. 如請求項12之用途，其中在含有CD79突變之個體中治療該彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  15. 如請求項11之用途，其中該與蛋白質激酶C(PKC)相關之疾病或病症係選自黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋 巴瘤(DLBCL)、抗依魯替尼癌症、乳頭狀癌、甲狀腺癌、卵巢癌、結腸癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、血液癌、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病及急性骨髓白血病。
  16. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療與蛋白質激酶C相關之免疫相關病症的藥物，該等免疫病症選自自體免疫疾病、過敏性反應及組織移植排斥。
  17. 如請求項11至16中任一項之用途，其中該藥物與至少一種額外治療劑組合投與。
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