KR102605181B1 - 단백질 키나제 c 억제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

PKC 억제제가 개시된다. PKC 억제제는 특정 암을 포함한 PKC 연관 질환을 치료하기에 유용하다. PKC 억제제는 보다 낮은 투여량에서 개선된 효능을 가져 종양 퇴행, 개선된 효력, PK 프로파일, 흡수, 위장 내성 및 키나제 선택성을 달성한다.

Description

단백질 키나제 C 억제제 및 그의 사용 방법 {PROTEIN KINASE C INHIBITORS AND METHODS OF THEIR USE}
본 발명은 신규 화합물 및 그의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 또는 전구약물, 상기 신규 화합물과 제약상 허용되는 담체의 조성물, 및 암의 예방 또는 치료에서의, 단독으로의 또는 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합된 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
포도막 흑색종은 성인에서 가장 흔한 원발성 안내 악성 종양이다. 특정 단백질 키나제 억제제는 국제 공개 번호 WO 02/38561 및 WO 2008/106692에 기재되어 있다. 1종의 단백질 키나제 C (PKC) 억제제인 소트라스타우린은 특정 PKC 이소형에 대해 활성을 갖는 것으로 제시된 바 있으며, 단지 최근에 PKC/ERK1/2 및 PKC/NF-κB 경로를 표적화함으로써 GNAQ 돌연변이를 보유하는 포도막 흑색종 세포의 성장을 선택적으로 억제하는 것으로 제시된 바 있다 (문헌 [X. Wu, et al. in Mol. Cancer Ther., Vol. 11, pages 1905-1914, 2012] 참조). 포도막 흑색종을 갖는 환자를 치료하기 위한 소트라스타우린의 사용을 연구하는 임상 시험은 진행 중이다. 그러나, 보다 낮은 투여량에서 개선된 효능을 가져 종양 퇴행, 개선된 효력, hERG 활성, 흡수, 위장 내성 및 키나제 선택성을 달성하는, 포도막 흑색종을 치료하기 위한 차세대 PKC 억제제를 제공하는 것에 대해 미충족 필요가 여전히 남아있다.
미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)은 악성 림프종의 가장 흔한 하위유형을 나타내며, 형태학, 생물학 및 임상 제시에 대해 이질성이다. PKC 억제제, 소트라스타우린 (AEB071)은 CD79-돌연변이체 DLBCL 세포의 성장을 선택적으로 억제하는 것으로 제시된 바 있다 (문헌 [T. Naylor, et al. in Cancer Res., Vol. 71(7), 2643-2653, 2011] 참조). 추가로, 상기 연구는 소트라스타우린이 mTor 억제제 에베롤리무스 (아피니토르(Afinitor)™)와 조합 시에 상당한 상승작용을 나타내는 것을 시사하였다. CD79 돌연변이를 보유하는 DLBCL을 갖는 환자를 치료하기 위한 소트라스타우린의 사용을 연구하는 임상 시험은 진행 중이다. 그러나, 보다 낮은 투여량에서 개선된 효능을 가져 종양 퇴행, 개선된 효력, PK 프로파일, 흡수, 위장 내성 및 키나제 선택성을 달성하는, DLBCL을 치료하기 위한 차세대 PKC 억제제를 제공하는 것에 대해 미충족 필요가 여전히 남아있다.
화학식 I의 신규 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112023037221239-pat00001
여기서,
R1은 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 H, 2H, 할로, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, 히드록시 (-OH), C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알킬이며, 히드록실, 할로 및 C1-3 할로알콕시 중 1 내지 2개로 임의로 치환되고;
R5는 H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, C1-3 알킬, CH2-O- C1-3 알킬 또는 CH2-O- C1-3 할로알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 2H, C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 F, OH, 또는 C1-3 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌 또는 에틸렌 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, 2H, F, -OH, C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 F, OH, 또는 C1-3 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성한다.
별개의 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공된다:
<화학식 Ia>
Figure 112023037221239-pat00002
여기서,
R1은 임의로 치환된 C6-10 아릴이고, 상기 아릴은 H, 2H, 할로, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SONH2, SONHC1-3 알킬, SONHC6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, 히드록시 (-OH), C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알킬이며, 히드록시, 할로 및 C1-3 할로알콕시 중 1 내지 2개로 임의로 치환되고;
R5는 -H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, C1-3 알킬, CH2-O- C1-3 알킬 또는 CH2-O- C1-3 할로알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 2H, C1-3 알킬이거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌 또는 에틸렌 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, F, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성한다.
별개의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공된다:
<화학식 II>
Figure 112023037221239-pat00003
여기서,
X는 N 또는 CR이고;
R, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, 히드록시 (-OH), C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알킬이며, 히드록시, 할로 및 C1-3 할로알콕시 중 1 내지 2개로 임의로 치환되고;
R5는 -H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, C1-3 알킬, CH2-O- C1-3 알킬 또는 CH2-O- C1-3 할로알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 2H, C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌 또는 에틸렌 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, 2H, F, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성하고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬 및 4-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 H, 할로, 히드록실, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
여기서 R6 및 R8은 헤테로아릴 고리와 함께 부분 포화 카르보비시클릭 고리 또는 헤테로비시클릭 고리를 임의로 형성하고, 상기 카르보비시클릭 고리 또는 헤테로비시클릭 고리는 H, 2H, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
별개의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공된다:
<화학식 III>
Figure 112023037221239-pat00004
여기서,
R1은 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 H, 2H, 할로, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, 히드록시 (-OH), C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알킬이고, 이들 각각은 추가로 히드록시, 할로 및 C1-3 할로알콕시 중 1 내지 2개로 임의로 치환되고;
R9는 독립적으로 H, 또는 N, O 및 S, SO, SO2로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴 또는 헤테로비시클릴이고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로비시클릴은 H, 2H, 아미노 (NH2), 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, COOC1-3 알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴 -O-(CH2)-헤테로시클릴 (n = 1-3), CO NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 또는 -O-(CH2)-헤테로시클릴, 상기 N, O 및 S, SO, SO2로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴은 각각 H, NH2, OH, 할로, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제 C 관련 장애, 구체적으로 단백질 키나제 C 이소형 알파 및/또는 세타 (PKCα/θ) 관련 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 PKCα/θ 관련 활성을 억제하기에 유효한 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 흑색종, 포도막 흑색종, 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 이브루티닙 저항성 암을 포함한 암의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 자가면역 질환, 알레르기 반응 및 조직 이식 거부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역 관련 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 면역 관련 장애를 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 발명의 상세한 설명에서 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조성물, 사용 방법 및 제조 방법을 추가로 제공한다.
도 1은 실시예 2가 92.1 포도막 흑색종 이종이식편에서 소트라스타우린에 비해 용량 의존성 방식으로 종양 증식을 감소시킨다는 것을 요약하고 있다.
도 2는 실시예 9가 92.1 포도막 흑색종 이종이식편에서 소트라스타우린에 비해 용량 의존성 방식으로 종양 증식을 감소시킨다는 것을 요약하고 있다.
도 3은 실시예 10 및 실시예 9의 투여후 시간에 걸친 비히클 대비 종양 부피에서의 감소를 도시한다.
어구 "알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬 기를 지칭한다. 따라서 상기 어구는 직쇄 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 상기 어구는 예로서 제공된 -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체를 또한 포함한다. 상기 어구는 시클릭 알킬 기 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸, 및 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 이러한 고리를 또한 포함한다. 따라서 용어 "C1-12 알킬 기"는 1급 알킬 기, 2급 알킬 기 및 3급 알킬 기를 포함한다. 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 및 시클릭 알킬 기를 포함한다.
본원에 사용된 "C1-6 알킬"은 치환 또는 비치환 둘 다의 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 대표적인 C1-6 알킬 기는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다. C1-6 알킬 기는 예컨대 할로 예컨대, 히드록시, 아미노, 니트로 및/또는 시아노 기 등으로 치환될 수 있다. 대표적인 C1-3 할로알킬 및 C1-3 히드록시알킬은 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등을 포함한다. 다른 적합한 치환된 C1-3 알킬 모이어티는, 예를 들어 아르알킬, 아미노알킬, 아미노아르알킬, 카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아르알킬카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬 및 아릴아미노알킬을 포함한다.
본원에 사용된 "C1-6 알콕시"는 본원에 사용된 바와 같이 라디칼 RO-에서, R이 C1-6 알킬인 것을 지칭한다. C1-6 알콕시 기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도 기를 지칭한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-3 알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-3 알콕시 라디칼을 지칭한다. 히드록시는 기 -OH를 지칭한다.
"아미노"는 본원에서 기 -NH2를 지칭한다. 용어 "C1-3 알킬아미노"는 본원에서 기 -NRR'에서, R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬로부터 선택된 것을 지칭한다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 기 -NRR'에서, R이 페닐을 포함한 C6-10 아릴이고, R'가 수소, C1-3 알킬 또는 페닐을 포함한 C6-10 아릴인 것을 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서 기 -NRR'에서, R이 아르알킬이고, R'가 수소, C1-3 알킬, 페닐을 포함한 아릴, 또는 아르알킬인 것을 지칭한다.
용어 "알콕시알킬"은 기 -알크1-O-알크2에서, 알크1이 C1-3 알킬이고, 알크2가 C1-3 알킬인 것을 지칭한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 기 - C1-3 알킬-O-아릴에서, 아릴이 페닐을 포함한 C6-10 아릴인 것을 지칭한다. 용어 "아르알콕시알킬"은 기 -알킬레닐-O-아르알킬에서, 아르알킬이 저급 아르알킬인 것을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐"은 기 -C(O)-NH2를 지칭한다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 기 -CO-NHR- 또는 -C(O)-NRR'에서, R이 C1-3 알킬 또는 C6-10 아릴이고, R'가 수소, C1-3 알킬 또는 C6-10 아릴인 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 "헤테로시클로알킬카르보닐" 기를 형성할 수 있다. 용어 "카르복시아미도"는 또한 기 -CONH2를 지칭한다. 어 "치환된 카르복시아미드"는 본원에서 기 -CO-NHR- 또는 -CO-NRR'에서, R이 C1-3 알킬, C6-10 아릴 및/또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R'가 수소, C1-3 알킬, C6-10 아릴 및/또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴, 상기 헤테로시클릴이 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것을 지칭한다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NRR'에서, R이 아릴이고, R'가 수소, C1-3 알킬 또는 아릴인 것을 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NRR'에서, R이 아르알킬이고, R'가 수소, C1-3 알킬, 아릴, 페닐 또는 아르알킬인 것을 지칭한다.
용어 "아미노술포닐"은 본원에서 기 -SO2-NH2를 지칭한다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서 기 -SO2-NHR- 또는 -SO2-NRR'에서, R이 C1-3 알킬 또는 C6-10 아릴이고, R'가 수소 또는 C1-3 알킬 또는 C6-10 아릴인 것을 지칭한다. 용어 "술폰아미도"는 기 -SONH2를 지칭한다. 용어 "치환된 술폰아미드"는 본원에서 기 -SO-NHR- 또는 -SO-NRR'에서, R이 C1-3 알킬, C6-10 아릴 및/또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R'가 수소 또는 C1-3 알킬, C6-10 아릴 및/또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것을 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 기 -아릴-S(O)2-NH-아르알킬을 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 지칭한다. "카르복시"는 -C(=O)-OH를 지칭한다. "알콕시카르보닐"은 에스테르 -C(=O)-OR에서, R이 C1-3 알킬인 것을 지칭한다. "시클로알킬옥시카르보닐"은 -C(=O)-OR에서, R이 시클로알킬인 것을 지칭한다. 용어 "아릴옥시카르보닐"은 -C(=O)-OR에서, R이 아릴인 것을 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐"은 -C(=O)-OR에서, R이 헤테로시클릴인 것을 지칭한다.
용어 "아르알콕시카르보닐"은 본원에서 기 -(C=O)-O-아르알킬에서, 아르알킬이 아르C1-3 알킬인 것을 지칭한다.
용어 "술포닐"은 본원에서 기 -SO2-를 지칭한다. 용어 "술파닐"은 본원에서 기 -S-를 지칭한다. "알킬술포닐"은 구조 -SO2R-의 치환된 술포닐에서, R이 C1-3 알킬인 것을 지칭한다. "알킬술파닐"은 구조 -SR-의 치환된 술파닐에서, R이 C1-3 알킬인 것을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 화합물에 사용되는 전형적인 알킬술포닐 및 저급알킬술파닐 기는, 예를 들어 메틸술포닐 및 메틸술파닐 (즉, 여기서 R은 메틸임), 에틸술포닐 및 에틸술파닐 (즉, 여기서 R은 에틸임), 프로필술포닐 및 프로필술파닐 (즉, 여기서 R은 프로필임) 등을 포함한다. 용어 "아릴술포닐"은 본원에서 기 -SO2-아릴을 지칭한다. 용어 "아르알킬술포닐"은 본원에서 기 -SO2-아르알킬에서, 아르알킬이 아르C1-3 알킬인 것을 지칭한다. 용어 "술폰아미도"는 본원에서 -SO2NH2를 지칭한다.
대안적으로, 용어 "아미도"는 -C(=O)NH2를 지칭하고, "카르보닐아미노"는 2가 기 -NH-(C=O)-에서, 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자가 C1-3 알킬, C6-10 아릴, 아르알킬 및/또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 대체될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것을 지칭한다. 이러한 기는 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R) 및 아미드 -NH-C(O)-R과 같은 모이어티에서, R이 직쇄 또는 분지쇄 C1-3 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐을 포함한 C6-10 아릴, 아르알킬 및/또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것을 포함한다.
용어 "C3-8 시클로알킬"은 모노- 또는 폴리시클릭, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 C3-8 알킬 치환기를 지칭한다. 전형적인 시클로알킬 치환기는 3 내지 8개의 백본 (즉, 고리) 원자를 가지며, 여기서 각각의 백본 원자는 탄소 또는 헤테로원자이다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 고리 구조 내에 1 내지 5개, 보다 전형적으로 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 모이어티는, 예를 들어 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 등을 포함한다. 카르보시클로알킬 기는 시클로알킬 기에서, 모든 고리 원자가 탄소인 것이다. 시클로알킬 치환기와 연결되어 사용되는 경우에, 용어 "폴리시클릭"은 본원에서 융합 및 비-융합된 알킬 시클릭 구조를 지칭한다. "카르보비시클릭 또는 카르보비시클릴"은 또 다른 카르보시클릭 고리, 아릴 고리, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 비치환 또는 치환된다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의의 3- 또는 4-원 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭하며; 여기서 5-원 고리는 0-1개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0-1개의 이중 결합 또는 0-2개의 이중 결합을 갖는 융합된 고리를 갖고; 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 임의의 상기 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리 또는 상기 독립적으로 정의된 또 다른 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 융합되고 헤테로비시클릭 고리 또는 헤테로비시클릴 기로 지칭되는 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "헤테로사이클"은 따라서 질소가 헤테로원자인 고리 뿐만 아니라 부분 및 완전-포화 고리이다. 예시적인 헤테로사이클은, 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 1,2-옥사지난, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, N-메틸 피페라지닐, 및 모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
헤테로시클릭 모이어티는 비치환되거나 또는 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기서 R은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시 기임), 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, 아실아미노알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 다양한 치환기로 일치환 또는 이치환될 수 있다.
헤테로시클릭 기 (헤테로시클릴)는 본원의 개시내용과 관련된 유기 및 의약 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이 다양한 위치에서 부착될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 헤테로시클릴, 헤테로비시클릴 및 치환된 헤테로시클릴 기의 대표적인 예는 하기에 열거되어 있다:
Figure 112023037221239-pat00005
용어 "C6-10 아릴"은 6 내지 10개 또는 3 내지 14개의 백본 탄소 또는 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 기를 지칭하고, 카르보시클릭 아릴 기 및 헤테로시클릭 아릴 기 둘 다를 포함한다. 카르보시클릭 아릴 기는 C6-10 아릴 기에서, 방향족 고리 내의 모든 고리 원자가 탄소인 것이다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용되는 예시적인 C6-10 아릴 모이어티는 페닐, 나프틸, 이소나프틸 등을 포함한다.
"아르알킬"은 C6-10 아릴 기로 치환된 C1-3 알킬 또는 C1-6 알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에 사용되는 아르알킬 기는 아르알킬 기의 알킬 부분 내에 1 내지 6개의 탄소 원자가 포함되어 있다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 아르알킬 기는, 예를 들어 벤질, 피콜릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는융합된 고리계를 포함한 5-10원 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 본원에서 1 내지 4개의 헤테로원자를 방향족 고리 내의 고리 원자로서 갖고 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인 C6-10 아릴 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 상기 헤테로시클릴은 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 대표적인 헤테로아릴 기는, 예를 들어 하기 제시된 것들을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴은, 예를 들어 이미다졸릴, 피리디닐 (아스피리딜로도 지칭됨), 피라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이소아졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 벤조티에닐 디아자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다조일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐 및 벤족사졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 H, 2H, 할로, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
헤테로아릴 기는 추가로 치환될 수 있고, 본원의 개시내용과 관련된 유기 및 의약 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이 다양한 위치에서 부착될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 기의 대표적인 예는 하기에 열거되어 있다:
Figure 112023037221239-pat00006
Figure 112023037221239-pat00007
Figure 112023037221239-pat00008
"임의로 치환된" 또는 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자의 1가 또는 2가 라디칼로의 대체를 지칭한다. 적합한 치환기는, 예를 들어 H, 2H, 할로, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴을 포함하고, 상기 헤테로시클릴은 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시 등으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
치환기는 그 자체로 치환될 수 있다. 치환기 상에 치환되는 기는 카르복실, 할로; 니트로, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 C3-8 시클로알킬일 수 있고, 여기서 R은 전형적으로 수소, 히드록실 또는 C1-3 알킬이다.
치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우에, 치환은 쇄 내에서 일어나거나 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 사슬 말단에서 일어날 수 있다 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등). 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열일 수 있다.
용어 "2H"는 또한 중수소 (D)로서 언급되는 수소의 무거운 동위원소에 관해 언급한다. 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸, 또는 또 다른 할로겐 원자로 치환된 할로겐 원자)을 포함하도록 의도되지는 않는 것으로 이해된다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 및 전구약물은 비대칭 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 비대칭 치환된 탄소 원자는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)- 형태와 같이 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 생성시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명의 화합물의 모든 이러한 가능한 이성질체, 광학적으로 순수한 형태의 개별 입체이성질체, 그의 혼합물, 라세미 혼합물 (또는 "라세미체"), 부분입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 단일 부분입체이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "S" 및 "R" 배위는 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976)]에 의해 정의된 바와 같다. 용어 α 및 β는 시클릭 화합물의 고리 위치에 대해 사용된다. 참조 평면의 α-측은 바람직한 치환기가 더 낮은 번호의 위치에 놓여 있는 측이다. 참조 평면의 대향 측 상에 놓여 있는 이들 치환기는 β 기재어로 지정되어 있다. 이러한 용법은 시클릭 입체모화합물의 것과 상이하며, 여기서 "α"는 "평면 아래"를 의미하고 절대 배위를 나타낸다는 것에 유의해야 한다. 본원에 사용된 용어 α 및 β 배위는 문헌 [the Chemical Abstracts Index Guide-Appendix IV (1987) paragraph 203]에 의해 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 측면에 따라, 화학식 I의 신규 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112023037221239-pat00009
여기서,
R1은 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 H, 2H, 할로, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, 히드록시 (-OH), C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알킬이며, 히드록실, 할로 및 C1-3 할로알콕시 중 1 내지 2개로 임의로 치환되고;
R5는 -H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, C1-3 알킬, CH2-O- C1-3 알킬 또는 CH2-O- C1-3 할로알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 2H, C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌 또는 에틸렌 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, 2H, F, -OH, C1-3 알킬 (상기 알킬은 F, OH, 및 알콕시로 임의로 치환됨) 또는 C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 신규 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공되며,
여기서,
R1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐, 아자퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 퓨리닐, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 벤즈이미다졸릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, 모르폴리노, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, C1-3 알킬, CH2-O- C1-3 알킬, CH2-O- C1-3 알킬 또는 CH2-O- C1-3 할로알킬이고;
R5a 및 R5b는 각각 H, F, C1-3 알킬, C1-3 알콕시이거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌 또는 에틸렌 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, F, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성한다.
별개의 실시양태에서, R5a 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성하며, 단 -CH2-O- 가교 기의 O 원자는 R5d에서 형성된다. 별개의 실시양태에서, 가교 기가 형성된 경우에, R5a 및 R5b, R5c 및 R5d 또는 R5a 및 R5d 중 단지 하나가 가교 기를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 신규 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공되며,
여기서,
R1은 독립적으로 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 페닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 H, 2H, 할로, CN, 아세틸렌, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, 모르폴리노, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 독립적으로 H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, C1-3 알킬, CH2OH, CH2-O- C1-3 알킬 CH2-O- C1-3 할로알킬이고;
R5a 및 R5b는 각각 H이고;
R5c 및 R5d는 각각 H이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 신규 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공되며,
여기서,
R1은 피리디닐 또는 피리미디닐이고, H, 2H, 할로, CN, 아세틸렌, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, 모르폴리노, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2-O- C1-3 알킬 또는 CH2-O- C1-3 할로알킬이고;
R5a 및 R5b는 각각 H이고;
R5c 및 R5d는 각각 H이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시) 피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3 모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노 티아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-((1S,5R,8S)-8-아미노-6-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(2-메톡시에틸) 피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드, (±) 3-아미노-N-(3-((시스)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(7-플루오로이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(7-클로로이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-((3S,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-플루오로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1H-인다졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로-2-모르폴리노퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-메틸-1H-인돌-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 4-(5-아미노-6-((3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)카르바모일)피라진-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1H-인돌-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 및 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112023037221239-pat00010
Figure 112023037221239-pat00011
Figure 112023037221239-pat00012
Figure 112023037221239-pat00013
Figure 112023037221239-pat00014
Figure 112023037221239-pat00015
Figure 112023037221239-pat00016
별개의 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공된다:
<화학식 Ia>
Figure 112023037221239-pat00017
여기서,
R1은 임의로 치환된 C6-10 아릴이고, 상기 아릴은 H, 2H, 할로, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, 히드록시 (-OH), C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알킬이며, 히드록실, 할로 및 C1-3 할로알콕시 중 1 내지 2개로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, C1-3 알킬, CH2-O- C1-3 알킬 또는 CH2-O- C1-3 할로알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 2H, C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌 또는 에틸렌 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, 2H, F, -OH, C1-3 알킬 (상기 알킬은 F, OH, 및 알콕시로 임의로 치환됨), 또는 C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성한다.
별개의 실시양태에서, R5a 및 R5d는 각각 독립적으로 H, 2H, F, -OH, C1-3 알킬이고, 상기 알킬은 F, OH, C1-3 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성하며, 단 가교 기의 산소 원자는 R5d에서 부착된다.
별개의 실시양태에서, 가교 기가 형성된 경우에, R5a 및 R5b, R5c 및 R5d 또는 R5a 및 R5d 중 단지 하나가 가교 기를 형성한다.
별개의 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공되며,
여기서,
R1은 페닐이고, 할로, CF3, CN, NH2, NHCOC1-3알킬, 아세틸렌, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, SO2C1-3 알킬 및 COOCH3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2-O- C1-3 알킬이고;
R5a 및 R5b는 각각 H이거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, F, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성한다.
별개의 실시양태에서, R5a 및 R5d는 각각 독립적으로 H, 2H, F, -OH, C1-3 알킬 (상기 알킬은 F, OH, 및 알콕시로 임의로 치환됨), 또는 C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성한다.
별개의 실시양태에서, 가교 기가 형성된 경우에, R5a 및 R5b, R5c 및 R5d 또는 R5a 및 R5d 중 단지 하나가 가교 기를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 신규 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공되며,
여기서,
R1은 페닐이고, H, 2H, 할로, CN, 아세틸렌, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 COOCH3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2-O- C1-3 알킬이고;
R5a 및 R5b는 각각 H이거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌 또는 에틸렌 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, F, C1-3 알킬, C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-카르복스아미드, 및 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-카르복스아미드로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112023037221239-pat00018
별개의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공된다:
<화학식 II>
Figure 112023037221239-pat00019
여기서,
X는 N 또는 CR이고;
R, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, 히드록시 (-OH), C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴 또는 C1-3 알킬이며, 히드록실, 할로 및 C1-3 할로알콕시 중 1 내지 2개로 임의로 치환된;
R5는 -H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, C1-3 알킬, CH2-O- C1-3 알킬 또는 CH2-O- C1-3 할로알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 2H, C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 H, F, OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌 또는 에틸렌 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, 2H, F, -OH, C1-3 알킬 (상기 알킬은 F, OH, 및 알콕시로 임의로 치환됨), 또는 C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성하거나;
R5a 및 R5d는 임의로 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성하며, 단 -CH2-O- 가교 기의 O 원자는 R5d에서 결합되고;
R6, R8 및 R8은 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬 및 4-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, H, 할로, 히드록실, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
여기서 R6 및 R8은 헤테로아릴 고리와 함께 부분 포화 카르보비시클릭 고리 또는 헤테로비시클릭 고리를 임의로 형성하고, 상기 카르보비시클릭 고리 또는 헤테로비시클릭 고리는 H, 2H, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬 및 4-7원 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
별개의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공되며,
여기서,
X는 CR이고;
R2, R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2-O- C1-3 알킬이고
R5a 및 R5b는 각각 H이거나, 또는 R5a 및 R5b는 함께 연결되어 메틸렌 또는 에틸렌 가교 기를 형성하고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 H, F, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이거나, 또는 R5c 및 R5d는 함께 연결되어 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH2-O- 가교 기를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, 모르폴리노, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
(±)3-아미노-N-(3-((시스)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-((3S,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드; 및
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-((디플루오로메톡시)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-시클로프로폭시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-페녹시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-3-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-3-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-((3S,4R)-4-아미노-3-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-3-플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드; 및
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3 모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(7-플루오로이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(7-클로로이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로-2-모르폴리노퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드; 및
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-모르폴리노이소퀴놀린-3-일)피라진-2-카르복스아미드.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드; 및
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드.
별개의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용해도 증진 모이어티를 갖는 에스테르 또는 그의 전구약물이 제공된다:
<화학식 III>
Figure 112023037221239-pat00020
여기서,
R1은 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 H, 2H, 할로, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 H, 2H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 2H, 할로, 히드록시 (-OH), C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알킬이며, 히드록실, 할로 및 C1-3 할로알콕시 중 1 내지 2개로 임의로 치환되고;
R9는 H, 또는 N, O 및 S, SO, SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴 또는 헤테로비시클릴이고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로비시클릴은 H, 2H, 아미노 (NH2), 할로, CN, 아세틸렌, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, COOC1-3 알킬, CONH2, CONHC1-3 알킬, CONHC6-10 아릴, SO2NH2, SO2NHC1-3 알킬, SO2NHC6-10 아릴, SO(N)NHC1-3 알킬, SO(N)NHC6-10 아릴, -O-(CH2)-헤테로시클릴 (n = 1-3), CO NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 또는 -O-(CH2)-헤테로시클릴, 상기 N, O 및 S, SO, SO2로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴은 각각 NH2, OH, 할로, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R9는 치환된 피페리디닐이다. 한 실시양태에서, R9는 하기 구조로부터 선택된 치환된 피페리디닐이다:
Figure 112023037221239-pat00021
별개의 실시양태에서, R9는 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 1,2-옥사지난, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 지칭한다. 이들 염은 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조되거나, 또는 염기 또는 산 관능기를 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄s술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 그에 의해 수득된다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 황산과 인산과 옥살산과 같은 유기 산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산과 시트르산과 같은 무기 산을 포함한다. 염기성 부가염은 화학식 I의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조되거나, 또는 카르복실산 모이어티를 적합한 염기 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등을 기재로 하는 양이온, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 이는 인간 신체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 이탈시키는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기는, 예를 들어 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칼산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것들을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 그의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 이들 전구약물, 뿐만 아니라 가능한 경우에 본 발명의 화합물의 쯔비터이온성 형태를 지칭한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 급속하게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성시키는 화합물을 지칭한다. 면밀한 논의는 둘 다 본원에 참조로 포함되는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 전구약물 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이 인간 또는 동물 신체 또는 세포에서의 대사를 통해 생체내에서 프로세싱되어 대사물을 생산할 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원에 사용된 용어 "대사물"은 모 화합물의 투여 후에 대상체에서 생산되는 임의의 유도체의 포뮬라를 지칭한다. 유도체는 대상체에서의 다양한 생화학적 변형 예컨대 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 또는 접합에 의해 모 화합물로부터 생산될 수 있으며, 예를 들어 옥시드 및 탈메틸화 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 대사물은 관련 기술분야에 공지된 상용 기술을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); 및 Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 전구약물 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물의 대사물인 개별 화학적 화합물은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제 C 관련 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 PKC 활성에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시에 유용한 PKC 억제제는 PKC의 여러 이소형을 억제할 수 있고, 특히 이들은 특정한 PKC 이소형 (예를 들어, 선택적 PKC 억제제 또는 동종효소-선택적 PKC 억제제)을 선택적으로 억제할 수 있다. PKC 억제제는 전형적 PKC 이소형 (α, β1, β2, γ) 및 신규 PKC 이소형 (δ, ε, η, θ) 또는 비정형 이소형 (ζ, ι)으로부터 선택된, 보다 바람직하게는 α, β (β1 및 β2 이소형) 및 θ PKC 이소형으로부터 선택된 PKC 이소형을 선택적으로 억제할 수 있다. 바람직한 PKC 억제제는 PKC α 및 θ 이소형을 선택적으로 억제할 수 있다. 적합한 PKC 억제제는 말레이미드 유도체, 예컨대 미국 특허 번호 5,545,636; 5,668,152; 5,672,681; 5,698,578; 5,710,145; 6,645,970; 7,220,774; 7,235,555; 미국 공개 번호 2008/0318975; 유럽 특허 번호 0776895 B1; 0817627 B1; 1449529 B1; 1337527 B1; 및 PCT 공개 번호 WO03/082859; 및 WO07/006,533에 기재된 화합물을 포함한다. 각각의 상기 인용된 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "PKC 억제제"는 범용 (다중-하위유형) 또는 1종 이상의 PKC 동종효소에 대해 선택적일 수 있는 단백질 키나제 C 억제제를 지칭한다. 용어 PKC는 일반적으로 이소형의 전체 패밀리; 통상적인 이소형; 알파, 베타 및 감마, 신규 이소형; 델타, 엡실론, 에타 및 세타, 및 비정형 이소형; 제타 및 이오타를 지칭한다. 용어 "선택적 PKC 억제제"는 1종 이상의 PKC 이소형에 대해 다른 PKC 이소형에 비해 적어도 약 20배의 선택성을 보유하는 PKC 억제제를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 선택성은 적어도 약 100배, 보다 바람직하게는 적어도 약 500배, 가장 바람직하게는 적어도 약 1,000배 또는 적어도 약 2,000배이다. 용어 "선택적 PKC 알파/세타 억제제", "선택적 PKC α/θ 억제제"는 다른 개시된 PKC 이소형보다 PKC의 알파 및/또는 세타 PKC 이소형에 대해 더 선택적인 단백질 키나제 C 억제제를 지칭한다. 예를 들어, PKC 알파 또는 PKC 알파 및 세타에 대해, 다른 명명된 PKC 이소형에 비해 적어도 약 20배 (바람직하게는 적어도 약 100배, 보다 바람직하게는 적어도 약 500배, 가장 바람직하게는 적어도 약 1,000배 또는 적어도 약 2,000배)이다.
단백질 키나제 C 이소형에 의한 GSK3β의 차등 조절은 문헌 [Goode, et al. in J. Biol. Chem., Vol. 267, pp 16878-16882 (1992)]에 의해 기재되었다. 보다 최근에, 문헌 [Moore, et al. in the J. Biol. Chem., Vol. 288, pp 3918-3928 (2013)]에 의해, 단백질 키나제 C 이소형 알파 및 Akt에 의한 GSK3α/β의 이중 조절이 혈소판에서의 트롬빈 매개된 인테그린 α11b/β3 활성화 및 과립 분비를 촉진하는 것으로 기재되었다.
다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제 관련 장애, 구체적으로 단백질 키나제 C, 알파, 세타 (PKCα/θ) 관련 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 PKCα/θ와 연관된 암 또는 종양 성장을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 자가면역 질환, 알레르기 반응 및 조직 이식 거부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역 관련 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 면역 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 악성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 악성 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 암 치료 및 골수증식성 질환에서의 잠재적인 역할 이외에도, 이러한 억제제는 다른 병리학적 상태 예컨대 자가면역 질환, 알레르기 반응 및 기관 이식 거부 증후군에서 면역 세포의 확장을 제어하기에 유용할 수 있다. 본 발명의 발명된 선택적 PKC 억제제가 면역 관련 장애를 치료하기에 효과적인 것은, 소트라스타우린이 초기 T-세포 활성화에 영향을 미치는 면역억제제의 신규 클래스를 제시한다는 최근의 개시내용에 의해 지지된다 (Evenou, et al., "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics," Vol. 330 pp. 792-801, 2009).
다른 측면에서, 본 발명은 암, 종양의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암, 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 악성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 악성 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 GNAQ 또는 GNA11 돌연변이를 보유하는 포도막 흑색종을 포함한 포도막 흑색종의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 포도막 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 포함한 림프종의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 이브루티닙 저항성 암의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이브루티닙 저항성 암을 치료하는 방법을 제공한다. PKC는 B-세포 림프종 및 혈액암에 대해 브루톤 티로신 키나제로부터 바로 하류이며, 발명된 PKC 억제제가 이브루티닙 저항성 암 및 질환의 치료에 효과적인 것을 지지한다. 보야흐(Woyach) 등은 문헌 [J. New England Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1400029, 2014]에서 이브루티닙 저항성을 매개할 수 있는 특정의 특이적 돌연변이를 기재 및 확인한 바 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제 관련 장애, 구체적으로 단백질 키나제 C, 알파, 세타 (PKCα/θ) 관련 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 대상체에서 PKCα/θ 관련 장애와 연관된 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. PKC 억제제의 용어 "치료 유효량"은 대상체에서 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질의 활성의 감소 또는 억제를 도출하고/거나 증상을 호전시키거나, 상태를 완화하거나, 질환 진행을 저속화 또는 지연시키거나, 질환을 예방하는 등할 PKC 억제제의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여 시에 (1) PKC의 활성에 의해 매개되거나 그와 연관된 상태 또는 장애 또는 질환, 예컨대 예를 들어 만성 활성 B-세포 수용체 신호전달을 갖는 B-세포 림프종 (예를 들어, CD79 돌연변이체 미만성-대 B-세포 림프종) 또는 GNAQ 또는 GNA11 돌연변이를 보유하는 포도막 흑색종을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키기에 효과적이고/거나; (2) 적어도 부분적으로, 크기 (종양 부피)를 감소시키거나 또는 종양 (고형 또는 액상)의 추가의 성장을 억제하기에 효과적인 PKC 억제제의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체, 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여 시에, 만성 활성 B-세포-수용체 신호전달을 갖는 B-세포 림프종 (바람직하게는, CD79 돌연변이체 미만성-대 B-세포 림프종) 또는 GNAQ 또는 GNA11 돌연변이를 보유하는 포도막 흑색종의 성장을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 프로세스의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다. 임의의 질환 또는 장애의 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 또는 장애를 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생을 저속화 또는 정지 또는 감소)시키거나; (ii) 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터를 완화 또는 호전시키거나; (iii) 질환 또는 장애를 각각 물리적으로 조정하거나 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 조정하거나 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조정하거나; 또는 (iv) 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태 또는 장애를 퇴치하는 목적을 위한 환자의 관리 및 치유를 기재하며, 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 증상 또는 합병증을 완화하거나, 또는 질환, 상태 또는 장애를 제거하기 위한 PKC 억제제의 투여를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 암을 포함한 PKC 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 암의 치료를 위한 적어도 1종의 추가의 작용제와 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 조합 치료제로서 사용되는 다수의 적합한 항암제가 본 발명의 방법에 사용하기 위해 고려된다. 사실상, 본 발명은 수많은 항암제 예컨대 아폽토시스를 유도하는 작용제; 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드 (예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 모방체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사물; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독소 및/또는 방사성핵종이 접합된 모노클로날 항체; 생물학적 반응 조절제 (예를 들어, 인터페론 [예를 들어, IFN-a 등] 및 인터류킨 [예를 들어, IL-2 등] 등); 입양 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 작용제 (예를 들어, 모두-트랜스-레티노산 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관신생 억제제 등의 투여를 고려하나, 이에 제한되지는 않는다. 개시된 화학식 I, II 또는 III의 화합물과의 공투여에 적합한 화학요법 화합물 및 항암 요법의 수많은 다른 예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 항암제는 아폽토시스를 유도 또는 자극하는 작용제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하는 작용제는 방사선 (예를 들어, W); 키나제 억제제 (예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 [EGFR] 키나제 억제제, 혈관 성장 인자 수용체 [VGFR] 키나제 억제제, 섬유모세포 성장 인자 수용체 [FGFR] 키나제 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 [PGFR] I 키나제 억제제, 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 예컨대 STI-571, 글리벡(Gleevec), 및 글리벡(Glivec)]); 안티센스 분자; 항체 [예를 들어, 헤르셉틴 및 리툭산]; 항에스트로겐 [예를 들어, 랄록시펜 및 타목시펜]; 항안드로겐 [예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드]; 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제 [예를 들어, 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398, 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)]; 및 암 화학요법 약물 [예를 들어, 이리노테칸 (캄프토사르), CPT-11, 플루다라빈 (플루다라), 다카르바진 (DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 밀로타르그, VP-16, 시스플라티눔, 5-FU, 독소루비신, 탁소테레 또는 탁솔]; 세포 신호전달 분자; 세라미드 및 시토카인; 및 스타우로스포린 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, II 또는 III의 적어도 1종의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 암 요법에 흔히 사용되는 바와 같은 암의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
용어 "암"은 예를 들어 고형 암, 예컨대 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선, 또는 결장의 것), 흑색종, 골수성 장애 (예를 들어, 포도막 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 적백혈병), 선종 (예를 들어, 융모성 결장 선종) 및 육종 (예를 들어, 골육종)을 포함한, PKC의 억제에 의해 유익하게 치료되는 암 질환을 지칭한다.
"PKC 억제제"는 하기 기재된 검정에서 측정 시에 약 100 nM 미만의 PKCα/θ 활성에 대한 IC50을 나타내는 화합물을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 일부 실시양태에서 PKC 억제제는 하기 기재된 검정에서 측정 시에 약 50 nM 미만의 PKCα/θ 활성에 대한 IC50을 갖는다. 또 다른 실시양태에서 PKC 억제제는 하기 기재된 검정에서 측정 시에 약 10 nM 미만의 PKCα/θ 활성에 대한 IC50을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 PKC 이소형 (PKCα, PKCθ) 또는 PKC 이소형 신호전달 경로를 억제하기에 효과적인 화학식 I, Ia, II 또는 III의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 적어도 1종의 PKC 이소형을 억제하거나 또는 대상체에서 PKC 이소형 신호전달 경로를 포함한 PKC 이소형에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 조성물은 이러한 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 비정상적 PKC 신호전달에 의해 매개되는 암을 앓고 있는 환자)를 치료하기에 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 PKCα 또는 PKCθ로부터 선택된 적어도 1종의 세린/트레오닌 키나제를 억제하거나 또는 PKCα 또는 PKCθ 중 적어도 1종에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법이며, 대상체에서 키나제를 억제하기에 효과적인 화학식 I, Ia, II 또는 III의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 치료 화합물은 환자를 이러한 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 비정상적 PKC 수용체 신호전달에 의해 매개되는 암을 앓고 있는 환자)를 치료하기에 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 PKCα 또는 PKCθ의 활성을 억제하거나 또는 PKCα 또는 PKCθ의 적어도 1종에 의해 매개되는 생물학적 상태의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 상기 생물학적 상태를 치료하는 방법이며, 대상체에서 키나제를 억제하기에 유효한 양의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 적어도 1종의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 치료 화합물은 환자를 이러한 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 비정상적 세린/트레오닌 키나제 수용체 신호전달에 의해 매개되는 암을 앓고 있는 환자)를 치료하기에 유용하다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기에 상세하게 기재된 바와 같이, 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 제조하는 방법, 및 이러한 방법에 유용한 합성 중간체에 관한 것이다.
합성 방법
본 발명 (화학식 I, Ia, II 또는 III)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차 (방법 1-6)를 통해 수득될 수 있다. 예를 들어, 반응식 1 (방법 1)에 제시된 바와 같이, 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실산은 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트로부터 출발하여 그의 상응하는 메틸 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실레이트로부터 제조될 수 있다. 이어서, 보호된 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물 (예를 들어, tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트)는 3-플루오로-2-니트로피리딘으로부터 출발하여 제조된다. 이어서, 메틸 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실레이트는 보호된 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물과 반응한 다음, 탈보호되어 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드를 생성시킨다.
<반응식 1>
Figure 112023037221239-pat00022
대안적으로, 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드는, 방법 2 (반응식 2)에 제시된 바와 같이 1개 적은 합성 단계로 제조될 수 있다. 예를 들어, 반응식 2에 제시된 바와 같이, 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실산은 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트로부터 출발하여 그의 상응하는 메틸 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실레이트로부터 제조될 수 있다. 이어서, 보호된 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물 (예를 들어, tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트)는 3-플루오로-2-니트로피리딘으로부터 출발하여 제조된다. 이어서, 메틸 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실레이트는 보호된 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물과 반응한 다음, 탈보호되어 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드를 생성시킨다.
<반응식 2>
Figure 112023037221239-pat00023
대안적 방식에서, 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드는 방법 3 (반응식 3)에 제시된 바와 같이 수득될 수 있다. 예를 들어, 3-플루오로-2-니트로피리딘으로부터 출발하여, 보호된 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물이 제조된다. 이어서, 보호된 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물은 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산 또는 보호된 산 (예를 들어, 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트)과 반응하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-브로모-피라진-2-카르복스아미드를 생성시킨다. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-브로모-피라진-2-카르복스아미드는 2개의 단계로 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드로 전환된다.
<반응식 3>
Figure 112023037221239-pat00024
대안적 방식에서, 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드는 방법 4 (반응식 4)에 제시된 바와 같이 수득될 수 있다. 예를 들어, 3-플루오로-2-니트로피리딘으로부터 출발하여, 보호된 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물이 제조된다. 이어서, 보호된 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물은 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산 또는 보호된 산 (예를 들어, 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트)과 반응하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-브로모-피라진-2-카르복스아미드를 생성시킨다. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-브로모-피라진-2-카르복스아미드는 보다 적은 단계로 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드로 전환된다.
<반응식 4>
Figure 112023037221239-pat00025
대안적 방식에서, 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드는 방법 5 (반응식 5)에 제시된 바와 같이 수득될 수 있다. 예를 들어, 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실산은 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트로부터 출발하여 그의 상응하는 메틸 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실레이트로부터 제조될 수 있다. 이어서, 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실산은 2-아미노-3-아이오도-피리딘과 반응하여 중간체 12를 생성시키며, 이어서 이는 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물로 전환된 다음, 탈보호되어 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드를 생성시킨다.
<반응식 5>
Figure 112023037221239-pat00026
또 다른 대안적 방식에서, 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드는 방법 6 (반응식 6)에 제시된 바와 같이 1개 적은 합성 단계로 제조될 수 있다. 예를 들어, 3-아미노-6-할로-치환된-피라진-2-카르복실산은 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트로부터 출발하여 그의 상응하는 메틸 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실레이트로부터 1개 적은 단계로 제조될 수 있다. 이어서, 3-아미노-6-치환된-피라진-2-카르복실산은 2-아미노-3-아이오도-피리딘과 반응하여 중간체 12를 생성시키며, 이어서 이는 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일) 화합물로 전환된 다음, 탈보호되어 화학식 I, Ia, II 또는 III의 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-치환된-피라진-2-카르복스아미드를 생성시킨다.
<반응식 6>
Figure 112023037221239-pat00027
본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 시험관내 또는 생체내에서 억제하기에 유용하다. 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는, 예를 들어 가공제 및 약물 전달 조절제 및 인핸서, 예컨대 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등, 뿐만 아니라 이들 중 2종 이상의 조합을 포함한다. 다른 적합한 제약상 허용되는 부형제는 본원에 참조로 포함되는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 본원에 기재된 검정 중 임의의 것에 의해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 PKC 활성 검정에 의해 또는 암의 증상의 억제 또는 완화를 검출함으로써, 개시된 PKC 이소형 활성을 검출가능하게 억제하기에 충분한 임의의 양을 포함한다.
단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적 용량 수준은, 사용된 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 요법을 겪는 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 상용 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 보편적 임상의의 기술 및 판단 내에 있다.
본 발명의 목적을 위해, 치료 유효량은 일반적으로 단일 또는 분할 용량으로 숙주에게 투여되는 총 1일 용량일 것이며, 예를 들어 1일 0.001 내지 1000 mg/체중 kg, 보다 바람직하게는 1일 1.0 내지 30 mg/체중 kg의 양일 수 있다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 그의 약수의 양을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 설하로, 에어로졸화 또는 흡입 분무에 의해, 직장으로, 또는 국소로, 원하는 경우에 통상적인 비독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 디바이스의 사용을 수반할 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 관련 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비경구로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-프로판디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는 약물을 적합한 비자극성 부형제 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 것이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘을 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린 및 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 임의의 비-독성이고 생리학상 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다. 리포솜을 형성하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제약 작용제로서 투여될 수 있으며, 이들은 또한 암의 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료제와 항암제와의 조합에 유용하며, 본원에 개시된 화합물과 다른 항암 또는 화학요법제의 조합은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 작용제의 어떠한 조합이 약물 및 수반된 암의 특정한 특징을 기초로 하여 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다. 이러한 항암제는 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 아폽토시스 유도제 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 공-투여 시에 또한 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제를 포함한 공지된 항암제와 조합되어 사용된다.
에스트로겐 수용체 조정제는 메카니즘과 상관없이 에스트로겐과 수용체의 결합을 방해 또는 억제하는 화합물이다. 에스트로겐 수용체 조정제의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존, 및 SH646을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안드로겐 수용체 조정제는 안드로겐 수용체와 안드로겐의 결합을 방해 또는 억제하는 화합물이다. 안드로겐 수용체 조정제의 대표적인 예는 피나스테리드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸, 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다. 레티노이드 수용체 조정제는 레티노이드 수용체와 레티노이드의 결합을 방해 또는 억제하는 화합물이다. 레티노이드 수용체 조정제의 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, LX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시-페닐) 레틴아미드, 및 N4-카르복시페닐 레틴아미드를 포함한다.
세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 세포 사멸의 유발하거나, 또는 주로 세포의 기능을 직접 방해함으로써 세포 증식을 억제하거나, 또는 세포 유사분열를 억제 또는 방해하는 화합물이며, 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 저산소증 활성화가능한 화합물, 미세관 억제제/미세관-안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 유사분열 진행에 수반되는 키나제의 억제제, 항대사물; 생물학적 반응 조절제; 호르몬/항-호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테아솜 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 포함한다. 세포독성제의 예는 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱스이포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032 참조)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 저산소증 활성화가능한 화합물의 대표적인 예는 티라파자민이다. 프로테아솜 억제제는 락타시스틴 및 보르테조밉을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 미세관 억제제/미세관-안정화 작용제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 술폰아미드, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,284,781 및 6,288,237 참조) 및 BMS188797을 포함한다. 토포이소머라제 억제제의 대표적인 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H) 프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스 [(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1'-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온, 및 디메스나를 포함한다. 유사분열 키네신의 억제제, 예컨대 인간 유사분열 키네신 KSP의 예는, PCT 공개 WO 01/30768 및 WO 01/98278, WO 03/050,064 (2003년 6월 19일), WO 03/050,122 (2003년 6월 19일), WO 03/049,527 (2003년 6월 19일), WO 03/049,679 (2003년 6월 19일), WO 03/049,678 (2003년 6월 19일) 및 WO 03/39460 (2003년 5월 15일) 및 계류 PCT 출원 번호 US03/06403 (2003년 3월 4일 출원), US03/15861 (2003년 5월 19일 출원), US03/15810 (2003년 5월 19일 출원), US03/18482 (2003년 6월 12일 출원) 및 US03/18694 (2003년 6월 12일 출원)에 기재되어 있다. 한 실시양태에서 유사분열 키네신의 억제제는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제, Kif14의 억제제, Mphosph1의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유사분열 진행에 수반되는 키나제의 억제제는 오로라 키나제의 억제제, 폴로-유사 키나제 (PLK)의 억제제 (예를 들어, PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항증식제는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,1-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다. 모노클로날 항체 표적화 치료제의 예는 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착된 세포독성제 또는 방사성동위원소를 갖는 이들 치료제를 포함한다. 예는, 예를 들어 벡사르를 포함한다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제이다. HMG-CoA 리덕타제에 대해 억제 활성을 갖는 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 검정 예컨대 미국 특허 번호 4,231,938 및 WO 84/02131에 기재 및 인용된 것들을 사용하여 용이하게 확인될 수 있다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는, 로바스타틴 (메바코르(MEVACOR)®; 미국 특허 번호 4,231,938, 4,294,926 및 4,319,039 참조), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)®; 미국 특허 번호 4,444,784, 4,820,850 및 4,916,239참조), 프라바스타틴 (프라바콜(PRAVACHOL)®.; 미국 특허 번호 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 및 5,180,589 참조), 플루바스타틴 (레스콜(LESCOL)®; 미국 특허 번호 5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 및 5,356,896 참조) 및 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)®; 미국 특허 번호 5,273,995, 4,681,893, 5,489,691 및 5,342,952 참조)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 이들 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조 화학식은 문헌 [M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Feb. 1996)]의 페이지 87 및 미국 특허 번호 4,782,084 및 4,885,314에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I (GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형-II (GGPTase-II, Rab GGPTase로도 칭함)를 포함한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 어느 하나 또는 그의 임의의 조합을 억제하는 화합물이다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제 화합물의 예는 (±)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)퀴놀리논, (-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일) 메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, 5(S)-n-부틸-1-(2,3-디메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸-2-피페라지논, (S)-1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-5-[2-(에탄술포닐) 메틸)-2-피페라지논, 5(S)-n-부틸-1-(2-메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-2-메틸-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(2,2-디페닐에틸)-3-[N-(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일에틸)카르바모일]피페리딘, 4-{-[4-히드록시메틸-4-(4-클로로피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{-5-[4-히드록시메틸-4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)벤질]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2H-[1,2']비피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-[1,2']비피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸4-일메틸}벤조니트릴, 4-[3-(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일메틸)-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 18,19-디히드로-19-옥소-5H,17H-6,10:12,16-디메테노-1H-이미다조[4,3-c][1,11,4]디옥사아자시클로-노나데신-9-카르보니트릴, (±)-19,20-디히드로-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22H-벤조[d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]옥사트리아자-시클로옥타데신-9-카르보니트릴, 19,20-디히드로-19-옥소-5H,17H-18,21-에타노-6,10:12,16-디메테노-22H-이미다조[3,4-h][1,8,11,14]옥사트리아자시클로에이코신-9-카르보니트릴, 및 (.+-.)-19,20-디히드로-3-메틸-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22H-벤조[d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]옥사-트리아자시클로옥타데신-9-카르보니트릴을 포함한다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 다른 예는 하기 공개물 및 특허에서 찾아볼 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 번호 5,420,245, 미국 특허 번호 5,523,430, 미국 특허 번호 5,532,359, 미국 특허 번호 5,510,510, 미국 특허 번호 5,589,485, 미국 특허 번호 5,602,098, 유럽 특허 공개 0 618 221, 유럽 특허 공개 0 675 112, 유럽 특허 공개 0 604 181, 유럽 특허 공개 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 번호 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 번호 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, 및 미국 특허 번호 5,532,359. 혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예에 대해 문헌 [European J. of Cancer 35(9):1394-1401 (1999)]을 참조한다.
혈관신생 억제제는 메카니즘과 상관없이 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 혈관신생 억제제의 예는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 표피-유래, 섬유모세포-유래 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-.알파., 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 예컨대 아스피린 및 이부프로펜 뿐만 아니라 선택적 시클로옥시게나제-2 억제제 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브 (PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995); Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); Cancer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)), 스테로이드성 항염증제 (예컨대 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제 (문헌 [Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)] 참조), 및 VEGF에 대한 항체 (문헌 [Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993)]; WO 00/44777; 및 WO 00/61186 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 혈관신생을 조정 또는 억제하며 본 발명의 화합물과 조합되어 또한 사용될 수 있는 다른 치료제는 응고 및 섬유소용해 시스템을 조정 또는 억제하는 작용제를 포함한다 (문헌 [Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)]의 종설 참조). 응고 및 섬유소용해 경로를 조정 또는 억제하는 이러한 작용제의 예는 헤파린 (문헌 [Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)] 참조), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제 (활성 트롬빈 활성화가능 섬유소용해 억제제 [TAFIa]의 억제제로도 공지됨) (문헌 [Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)] 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. TAFIa 억제제는 PCT 공개 WO 03/013,526 및 미국 일련 번호 60/349,925 (2002년 1월 18일 출원)에 기재된 바 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물과 선택적 COX-2 억제제 (일반적으로 세포 또는 마이크로솜 검정에 의해 평가되는 COX-1에 대한 IC50 대비 COX-2에 대한 IC50의 비에 의해 측정 시에 적어도 100배의 COX-1 대비 COX-2의 억제 특이성을 보유한 것들로 정의됨)인 NSAID의 조합을 또한 포괄한다. 이러한 화합물은 모두 본원에 참조로 포함되는 1995년 12월 12일에 허여된 미국 특허 번호 5,474,995, 1999년 1월 19일에 허여된 미국 특허 번호 5,861,419, 1999년 12월 14일에 허여된 미국 특허 번호 6,001,843, 2000년 2월 1일에 허여된 미국 특허 번호 6,020,343, 1995년 4월 25일에 허여된 미국 특허 번호 5,409,944, 1995년 7월 25일에 허여된 미국 특허 번호 5,436,265, 1996년 7월 16일에 허여된 미국 특허 번호 5,536,752, 1996년 8월 27일에 허여된 미국 특허 번호 5,550,142, 1997년 2월 18일에 허여된 미국 특허 번호 5,604,260, 1997년 12월 16일에 허여된 미국 특허 번호 5,698,584, 1998년 1월 20일에 허여된 미국 특허 번호 5,710,140, 1994년 7월 21일에 공개된 WO 94/15932, 1994년 6월 6일에 허여된 미국 특허 번호 5,344,991, 1992년 7월 28일에 허여된 미국 특허 번호 5,134,142, 1995년 1월 10일에 허여된 미국 특허 번호 5,380,738, 1995년 2월 20일에 허여된 미국 특허 번호 5,393,790, 1995년 11월 14일에 허여된 미국 특허 번호 5,466,823, 1997년 5월 27일에 허여된 미국 특허 번호 5,633,272, 및 1999년 8월 3일에 허여된 미국 특허 번호에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 유용한 대표적인 COX-2의 억제제는 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논; 및 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘을 포함한다. COX-2의 특이적 억제제로서 기재되어 있으며 따라서 본 발명에 유용한 화합물, 및 그의 합성 방법은 본원에 참조로 포함되는 하기 특허, 계류 출원 및 공개물에서 찾아볼 수 있다: 1994년 7월 21일에 공개된 WO 94/15932, 1994년 6월 6일에 허여된 미국 특허 번호 5,344,991, 1992년 7월 28일에 허여된 미국 특허 번호 5,134,142, 1995년 1월 10일에 허여된 미국 특허 번호 5,380,738, 1995년 2월 20일에 허여된 미국 특허 번호 5,393,790, 1995년 11월 14일에 허여된 미국 특허 번호 5,466,823, 1997년 5월 27일에 허여된 미국 특허 번호 5,633,272, 1999년 8월 3일에 허여된 미국 특허 번호 5,932,598, 1995년 12월 12일에 허여된 미국 특허 번호 5,474,995, 1999년 1월 19일에 허여된 미국 특허 번호 5,861,419, 1999년 12월 14일에 허여된 미국 특허 번호 6,001,843, 2000년 2월 1일에 허여된 미국 특허 번호 6,020,343, 1995년 4월 25일에 허여된 미국 특허 번호 5,409,944, 1995년 7월 25일에 허여된 미국 특허 번호 5,436,265, 1996년 7월 16일에 허여된 미국 특허 번호 5,536,752, 1996년 8월 27일에 허여된 미국 특허 번호 5,550,142, 1997년 2월 18일에 허여된 미국 특허 번호 5,604,260, 1997년 12월 16일에 허여된 미국 특허 번호 5,698,584, 및 1998년 1월 20일에 허여된 미국 특허 번호 5,710,140. 혈관신생 억제제의 다른 예는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카르바메이트, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트), 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제는 세포 주기 체크포인트 신호를 전달하는 단백질 키나제를 억제하여, 암 세포를 DNA 손상 작용제에 대해 감작화시키는 화합물이다. 이러한 작용제는 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제를 포함하며, 구체적으로 7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀) 및 BMS-387032에 의해 예시된다.
세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제는 세포 표면 수용체 및 이들 표면 수용체의 신호 전달 캐스케이드 하류를 억제하는 제약 작용제이다. 이러한 작용제는 EGFR 억제제의 억제제 (예를 들어, 게피티닙 및 에를로티닙), ERB-2의 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙), IGFR의 억제제, 시토카인 수용체의 억제제, MET의 억제제, PI3K의 억제제 (예를 들어, LY294002), 세린/트레오닌 키나제 (WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 및 WO 02/083138에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, BAY-43-9006), MEK의 억제제 (예를 들어, CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR의 억제제 (예를 들어, 라파마이신, 에베롤리무스 및 와이어쓰(Wyeth) CCI-779)를 포함한다. 이러한 작용제는 소분자 억제제 화합물 및 항체 길항제를 포함한다.
아폽토시스 유도제는 TNF 수용체 패밀리 구성원 (TRAIL 수용체 포함)의 활성화제를 포함한다.
본 발명의 특정의 본원에 바람직한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 대표적인 작용제는, 예를 들어 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙 (글리벡™), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)™), 에베롤리무스 (아피니토르™), 안트라시클린, 리툭시맙, 트라스투주맙, 뿐만 아니라 다른 암 화학요법제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 상기 화합물은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)]에 제시된 바와 같은 치료량, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 치료상 유용한 양으로 사용될 것이다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 권장되는 최대 임상 투여량 또는 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 중 활성 화합물의 투여량 수준은 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 원하는 치료 반응이 얻어지로 변경될 수 있다. 조합물은 개별 조성물로서 또는 둘 다의 작용제를 함유하는 단일 투여 형태로서 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되는 경우에, 치료제는 동시에 또는 상이한 시간에 제공되는 개별 조성물로서 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
항에스트로겐, 예컨대 타목시펜은 세포 주기 억제제 p27Kip의 작용을 수행하여, 세포 주기 정지의 유도를 통해 유방암 성장을 억제한다. 최근에, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화는 세포 주기 정지에서의 그의 억제 활성이 감쇠되도록 p27Kip의 인산화 상태를 변경시켜, 항에스트로겐 저항성에 기여하는 것으로 제시된 바 있다 (Donovan et al., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001). 도노반(Donovan) 등에 의해 보고된 바와 같이, MEK 억제제로의 치료를 통한 MAPK 신호전달의 억제는 호르몬 불응성 유방암 세포주에서 p27의 인산화 상태를 변화시키고, 이렇게 하여 호르몬 감수성을 회복시켰다. 따라서, 한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III 및 IV의 화합물은 호르몬 의존성 암, 예컨대 유방암 및 전립선암의 치료에 사용되어, 이들 암에서 통상적인 항암제를 사용하여 흔히 나타나는 호르몬 저항성을 역전시킬 수 있다.
혈액암, 예컨대 만성 골수 백혈병 (CML)에서, 염색체 전위는 구성적으로 활성화된 BCR-AB1 티로신 키나제를 담당한다. 앓았던 환자는 Ab1 키나제 활성의 억제의 결과로서 소분자 티로신 키나제 억제제인 글리벡에 대해 반응성이다. 그러나, 진행 병기 질환을 갖는 많은 환자는 초기에 글리벡에 대해 반응성이지만, 이어서 나중에는 Ab1 키나제 도메인에서의 저항성-부여 돌연변이로 인해 재발한다. 시험관내 연구는 BCR-Av1이 Raf 키나제 경로를 사용하여 그의 효과를 도출하는 것을 증명한 바 있다. 추가로, 동일한 경로에서 1종 초과의 키나제를 억제하는 것은 저항성-부여 돌연변이에 대해 추가의 보호를 제공한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III 및 IV의 화합물은 혈액암, 예컨대 만성 골수 백혈병 (CML)의 치료에서 적어도 1종의 추가의 작용제, 예컨대 글리벡™ 또는 타시그나™와 조합되어 사용되어, 상기 적어도 1종의 추가의 작용제에 대한 저항성을 역전 또는 예방할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 PKC 신호전달 경로에서의 적어도 1종의 세린/트레오닌 키나제의 활성을 억제하기에 효과적인 화학식 I, Ia, II 또는 III의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 Jak/Stat 신호전달 경로에서의 적어도 1종의 세린/트레오닌 키나제를 억제하거나 또는 대상체에서 PKC 신호전달 경로에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 치료 조성물은 이러한 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 비정상적 PKC 신호전달에 의해 매개되는 암을 앓고 있는 환자)를 치료하기에 유용하다. 비정상적 PKC 신호전달에 의해 매개되는 암 유형은, 예를 들어 흑색종, 포도막 흑색종, 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 이브루티닙 저항성 암, 유두상 암, 갑상선암, 난소암, 결장암, 췌장암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 혈액암, 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 및 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 PKCα, PKCθ 및 GSKβ를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 이는 예시로서 제공되고 본 발명을 제한하도록 의도된 것은 아니다.
하기 실시예의 화합물에 사용하기 위한 대표적인 측쇄는 일반적으로 하기 절차에 따라 제조될 수 있다:
실시예
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 합성하였다.
화합물 및/또는 중간체는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 2695 세퍼레이션 모듈을 갖춘 워터스(Waters) 밀레니엄(Millenium) 크로마토그래피 시스템 (매사추세츠주 밀포드)을 사용하여 특징화하였다. 분석 칼럼은 알테크(Alltech) (일리노이주 디어필드)로부터의 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 -5 μ, 4.6 x 50 mm였다. 구배 용리는, 전형적으로 10분의 기간에 걸쳐 5% 아세토니트릴/95% 물에서 100% 아세토니트릴로 출발하여 (유량 2.5 mL/분)을 사용하였다. 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물은 220 또는 254 nm에서의 자외선 (UV) 흡수에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 버딕 앤 잭슨(Burdick and Jackson) (미시간주 머스케간) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (펜실베니아주 피츠버그)로부터의 것이었다.
일부 경우에, 순도는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 유리 또는 플라스틱 백킹된 실리카 겔 플레이트, 예컨대 예를 들어 베이커-플렉스(Baker-Flex) 실리카 겔 1B2-F 가요성 시트를 사용하여 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에, 또는 널리 공지된 아이오딘 증기 및 다른 다양한 염색 기술을 사용함으로써 시각적으로 용이하게 검출하였다.
화합물 및/또는 중간체는 LCMS에 의해 특징화하였다. 일반적 조건은 하기와 같았다.
저해상도 및 고해상도 질량 스펙트럼은 하기 구성의 광범위한 기기로부터 전기분무 이온화 방법을 사용하여 LC/MS 시스템에서 획득하였다: 워터스 ZQ 질량 분광계 및 시마즈(Schimadzu) ELSD 검출기가 구비된 저해상도 - 애질런트(Agilent) 1100 HPLC-UV 시스템; 워터스 SQ 질량 분광계 및 써모(Thermo) CAD 검출기가 구비된 저해상도 - 워터스 액퀴티(AcQuity) UPLC-UV 시스템; 워터스 LCT 프리미어(Premier) 질량 분광계가 구비된 고해상도 - 워터스 액퀴티 UPLC-UV 시스템. [M+H]+는 화학 종의 양성자화 분자 이온을 지칭한다.
분석 기기 방법
저해상도 MS 방법
워터스 ZQ 질량 분광계를 갖춘 애질런트 1100 HPLC-UV
산성 방법: 칼럼: 선파이어(Sunfire) C18, 3x30mm, 3.5μm, 온도 40℃, 2μL 주입 부피; 용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 5-95%.
염기성 방법: 칼럼: 엑스브리지(Xbridge) C18, 3x30mm, 3.5μm, 온도 40℃, 2μL 주입 부피; 용매 A: 물 중 5mM NH4OH; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 5-95%.
저해상도 MS 방법
워터스 SQ 질량 분광계가 구비된 워터스 액퀴티
산성 방법: 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7μm, 온도 50℃, 1.5μL 주입 부피; 용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 2-98%, 1.7분.
중성 방법: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7μm 2.1x50mm - 50℃; 용매 A: 물 + 3.75 mM Amm Ace + 2% CAN; 용매 B: ACN + 3.75mM Amm Ace + 5% 물 구배: 2에서 98% B, 1.7분 - 유량 1 mL/분.
HRMS 방법
워터스 LCT 프리미어 질량 분광계가 구비된 워터스 액퀴티 UPLC-UV
산성 방법: 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm X 50 mm - 온도: 50℃; 용매 A: 물 + 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 구배: 2-98% 용매 B, 7.5분; 스캔 속도: 120-1100 달톤 범위에 걸쳐 0.2초
염기성 방법: 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm X 50 mm - 온도: 50℃; 용매 A: 물 + 5mM NH4OH; 용매 B: 아세토니트릴 중 5mM NH4OH; 구배 2-98%, 7.5분; 스캔 속도: 120-1100 달톤 범위에 걸쳐 0.2초
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 브루커(Bruker) 400MHz NMR 분광계 상에서 탑스핀(TopSpin) 프로그램 제어 하에 ICON-NMR을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한, 298K에서 측정하였으며, 용매에 대한 화학적 이동을 참조하였다.
일부 화합물의 순도는 원소 분석 (데저트 애널리틱스(Desert Analytics), 애리조나주 투산)에 의해 평가하였다.
융점은 래보러토리 디바이시스(Laboratory Devices) 멜-템프(Mel-Temp) 장치 (매사추세츠주 홀리스톤) 상에서 결정하였다.
정제용 분리는 워터스 2545 HPLC 시스템이 구비된 워터스 PDA 2998 및/또는 워터스 3100 질량 분광계 검출을 사용하여 수행하였다.
산성 UV 촉발: 물/아세토니트릴, 0.1% TFA 개질제 포함, 유량 75 mL/분, 1.5 mL 주입 부피; 칼럼: 워터스 선파이어 30 mm ID x 50 mm, 5 μm 입자.
염기성 UV 촉발: 물/아세토니트릴, 5 mM NH4OH 포함, 유량 75 mL/분, 1.5 mL 주입 부피; 칼럼: 워터스 엑스-브리지 30 mm ID x 50 mm, 5 μm 입자
방법:
모든 방법은 3.5분에 걸친 출발 % 아세토니트릴에서 최종 % 아세토니트릴로의 집중 구배와 10초 초기 유지로 실행하였다. 구배 후, 모든 방법은 30초에 걸쳐 95% 아세토니트릴로 진행시키고, 거기에서 1.5분 동안 유지한 후에, 초기 조건으로 복귀시켰다. 각각의 구배에 대한 초기 및 최종 조건은 하기와 같았다:
방법 0: 5-12% 아세토니트릴
방법 1: 7.5-20% 아세토니트릴
방법 2: 10-30% 아세토니트릴
방법 3: 15-40% 아세토니트릴
방법 4: 25-50% 아세토니트릴
방법 5: 35-60% 아세토니트릴
방법 6: 45-70% 아세토니트릴
방법 7: 55-80% 아세토니트릴
방법 8: 65-95% 아세토니트릴
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물은 호변이성질 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조는 단지 가능한 호변이성질체 형태 중 1종만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 그려진 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 예시를 위해 본원에 제시된 실시양태에 제한되지는 않으며, 상기 개시내용의 범주 내에 해당하는 것처럼 그의 모든 이러한 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
하기 실시예 뿐만 아니라 본 출원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어
Figure 112023037221239-pat00028
MS 질량 스펙트럼
HRMS 고해상도 질량 스펙트럼
n-BuLi n-부틸리튬
DBAD 디이소부틸아자디카르복실레이트
TFA 트리플루오로아세트산
hr 시간
g 그램
L 리터
equiv 당량
min 분
mmol 밀리몰
NaHCO3 중탄산나트륨
N2 질소
MTBE 메틸 tert부틸에테르
mL 밀리리터
SiO2 실리카 겔
NaH 수소화나트륨
TLC 박층 크로마토그래피
KMnO4 과망가니즈산칼륨
NH4Cl 염화암모늄
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
AMRI 알바니 몰레큘라 리서치 인크(Albany Molecular Research Inc)
NH4OH 수산화암모늄
DIAD 디이소프로필아자디카르복실레이트
HCl 염산
DCE 디클로로에탄
NH3 암모니아
HCOOH 포름산
Boc tert-부틸 카르복실레이트
IPA 이소프로판올
mg 밀리그램
실시예 1: 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00029
1) 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112023037221239-pat00030
단계 1. 메틸 3-아미노-6-(트리메틸스탄닐)피라진-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00031
교반용 자석 및 환류 응축기가 구비된 500 mL 2구 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (25 g, 108 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6.23 g, 5.39 mmol)를 아르곤 분위기 하에 실온에서 1,2-디메톡시에탄 (200 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 (2회) 플러싱하고, 헥사메틸이주석 (29.0 mL, 140 mmol)을 고무 격막을 통해 시린지에 의해 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 다시 플러싱하고, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물 (400 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헵탄에 이어서 용매 혼합물 (에틸 아세테이트 1:9 헵탄), 최종적으로 용매 혼합물 (에틸 아세테이트 2:8 헵탄)을 사용하여 여과하여, 황색 고체의 메틸 3-아미노-6-(트리메틸스탄닐)피라진-2-카르복실레이트 (20.92 g)를 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.07분, M+H = 317.8.
단계 2. 메틸 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00032
교반용 자석 및 아르곤 유입구가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 3-아미노-6-(트리메틸스탄닐)피라진-2-카르복실레이트 (20.92 g, 55.0 mmol), 2-브로모-3-(트리플루오로메틸) 피리딘 (14.38 g, 60.5 mmol), Pd2(dba)3 (5.54 g, 6.05 mmol) 및 P(o-Tol)3 (3.79 g, 12.09 mmol)을 DMF (100 ml) 중에 실온에서 용해시키고, 이어서 NEt3 (10.72 ml, 77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 헵탄을 사용하여 정제하여 메틸 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (7.8 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 0.93분, M+H = 299.0.
단계 3. 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112023037221239-pat00033
교반용 자석이 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (7.8 g, 23.80 mmol)를 실온에서 디옥산 (100 mL) 중에 용해시켰다. LiOH 1수화물 (2.008 g, 47.6 mmol)을 물 (25 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (2 x 50 mL)로 역추출하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산 (6.89 g)을 황색 분말로서 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법) M+H = 284.9.
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm)= 13.04(s 넓음, 0.84 H), 8.92 (d, 1H, J= 4.9 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7.70-7.67 (m, 3H).
2) 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00034
단계 1. tert-부틸 (1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112023037221239-pat00035
교반용 자석 및 질소 유입구가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, THF (20 mL), 3-플루오로-2-니트로피리딘 (1.524 g, 10.73 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (2.256 그램, 11.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.47 g, 26.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농후한 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트-헵탄을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (3.24 g, 98% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.30분, M+H = 323.3
단계 2. tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112023037221239-pat00036
질소로 퍼징된 교반용 자석이 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (3.2 그램, 9.93 mmol), THF (75 ml) 및 Pd/C (1.1 g, 목탄 상 10% Pd 습윤물)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 모든 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트가 소모될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 질소로 퍼징하고, 황산마그네슘을 첨가하고, 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 과량의 DMC로 세척하였다. 여과물을 농후한 잔류물로 농축시키고, 이를 진공 하에 고체화시켰다. 고체를 일정한 중량으로 건조시키고, 직접 사용하였다 (2.9 그램, 99.9% 수율).
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.04분, M+H = 293.
단계 3. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00037
25 ml 플라스크에, 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산 (332 mg, 1.168 mmol), DMF (4 ml), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (454 mg, 1.194 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.8 ml, 4.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 5분 동안 교반되도록 하고, 이어서 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (311 mg, 1.064 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 잔류물을 포화 NaCl 용액 (150 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 암색 고체로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트-헵탄을 사용하여 정제하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.22분, M+H = 559.
단계 4. 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00038
100 mL 플라스크에, 교반용 자석, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트, 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 다음, 질소 하에 빙수조 내에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 톨루엔 (20 mL)과 공증발시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 염수 (20 mL)와 혼합하고, NaHCO3으로 포화시키고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시켰다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 헵탄으로 침전시켰다. 고체를 여과하고, 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (223 mg)를 95% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.1분, M+H = 459
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.74 (s, 1H), 8.97 - 8.84 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.1, 4.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.49 (m, 3H), 1.45 - 1.14 (m, 3H).
실시예 2: 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시) 피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00039
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드를 실시예 1 (방법 1)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였으며, 여기서 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산을 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산 대신에 사용하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (1.21 g)를 77% 수율로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.12분, M+H = 475.2
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dp, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (dt, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 1.37 (dtd, J = 13.9, 10.5, 3.6 Hz, 2H).
실시예 3: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00040
단계 1: tert-부틸 (4-(히드록시메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00041
25 ml 배 형상의 플라스크에, 3-플루오로-2-니트로피리딘 (0.441 g, 3.1 mmol), tert-부틸 (4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.65 g, 2.82 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.839 g, 6.49 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 교반용 자석을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 교반하고, 70℃에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농후한 잔류물로 농축시키고, 실리카 겔 상에서 직접 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄)하여 tert-부틸 (4-(히드록시메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.668 g, 1.858 mmol)를 65.8% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.13분, M+H = 353.5.
단계 2: tert-부틸 (4-(메톡시메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00042
25 mL 배 형상의 플라스크에, 톨루엔 (8 ml), 디옥산 (4 ml), tert-부틸 (4-(히드록시메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.546 g, 1.549 mmol), 디메틸 술페이트 (0.293 g, 2.324 mmol), 수산화나트륨 (0.124 g, 1.549 mmol) 및 N,N,N-트리메틸-1, 페닐메탄아미늄 클로라이드 (0.288 g, 1.549 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 40 ml로 희석하고, 교반하고, 이어서 소량의 (스푼 가득한) MgSO4를 첨가하였다. 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄 구배 10-100%)하여 tert-부틸 (4-(메톡시메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.556 g, 1.487 mmol)를 96% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.44분, M+H = 367.4.
단계 3: tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸) 피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00043
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (4-(메톡시메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.697 g, 1.902 mmol), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐 습윤물 (약 0.7 g)을 첨가하였다. 플라스크를 수소로 퍼징하고, 수소의 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 생성된 혼합물에 MgSO4 (5 그램)를 첨가하고, 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MgSO4의 패드를 통해 질소의 콘 하에 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.454 g, 1.322 mmol)를 98% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 0.88분, M+H = 337.5.
단계 4: tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일) 피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00044
25 mL 플라스크에, 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산 (0.188 g, 0.66 mmol), DMF (2 ml), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (0.25 g, 0.66 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.18 ml, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 60분 동안 교반되도록 하고, 이어서 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.111 g, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 한 다음, 농후한 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 직접 크로마토그래피하여 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.432 g)를 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.12분, M+H = 603.4.
단계 5: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일) 피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00045
100 ml 플라스크에, 교반용 자석, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.199 g, 0.33 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 다음, 질소 하에 빙수조 내에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리플루오로아세트산 (25 mL)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 톨루엔 (30 mL)과 3회 공증발시켜 농후한 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 3)에 의해 정제하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.142 g, 0.277 mmol)를 84% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.04분, M+H = 503.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 3H), 7.78 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (dt, J = 11.0, 7.1 Hz, 2H), 2.68 (dt, J = 11.2, 3.4 Hz, 2H), 1.38 - 1.00 (m, 9H), 0.94 - 0.77 (m, 1H).
실시예 4: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3 모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00046
3-아미노-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112023037221239-pat00047
단계 1. 메틸 3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00048
교반용 자석이 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디옥산 (200 mL) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (10 g, 43.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (13.68 g, 53.9 mmol), KOAc (7.61 g, 78 mmol) 및 PdCl2(dppf) (79 mg, 0.108 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 (2회) 플러싱한 다음, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, DCM 30 mL를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물에 헵탄 60 mL를 첨가하였다. 현탁액을 1/2 부피로 농축시키고, 여과하였다. 고체를 헵탄 (3 X 20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (12.85 g, 46.0 mmol)를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.04분, M+H = 198.1
단계 2. 메틸 3-아미노-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00049
교반용 자석이 구비된 15 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디옥산 (12 mL) 중 4-(1-클로로이소퀴놀린-3-일)모르폴린 (673 mg, 2.412 mmol), 메틸 3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (673 mg, 2.412 mmol), K3PO4 (3.02 ml, 3.02 mmol, 1M) 및 PdCl2(dppf) (118 mg, 0.161 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 (2회) 플러싱하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 산성 HPLC 칼럼 (방법 4)에 의해 정제하여 메틸 3-아미노-6-(3모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복실레이트 (460 mg, 1.259 mmol)를 62% 수율로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.39분, M+H = 366.4.
단계 3. 3-아미노-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112023037221239-pat00050
교반용 자석이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, THF (4mL) 및 MeOH (4.00 mL) 중 메틸 3-아미노-6-(3모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복실레이트 (460 mg, 1.259 mmol)의 용액에 물 (4 mL) 중 LiOH.H2O (3.15 mL, 6.29 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 물 5 mL를 첨가하고, 0.5N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 (3 X 20 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-아미노-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복실산 (377 mg, 1.073 mmol)을 85% 수율로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.02분, M+H = 352.4.
단계 4. 3-아미노-N-(3-(4-메틸-4-피발아미도피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00051
교반용 자석이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (3 mL) 중 3-아미노-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복실산의 용액에 DIEA (0.149 mL, 0.854 mmol) 및 HATU (156 mg, 0.410 mmol)에 이어서 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (105 mg, 0.342 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 80 mL를 첨가하고, EtOAc (3 X 40mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 염기성 HPLC (방법 3)에 의해 정제하여 3-아미노-N-(3-(4-메틸-4-피발아미도피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드 (108 mg, 0.169 mmol)를 49% 수율로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 2.30분, M+H = 640.7.
단계 5. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00052
교반용 자석이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, TFA (0.650 mL, 8.44 mmol)를 -20℃로 냉각시키고, DCM (0.18 mL) 중 3-아미노-N-(3-(4-메틸-4-피발아미도피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드 (108 mg, 0.169 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 염기성 HPLC (방법 3)에 의해 정제하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드 (33 mg, 0.058 mmol)를 34% 수율로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.22분, M+H = 540.6.
1H NMR (메탄올-d4) d: 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 7.28 (ddd, J=8.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82-3.91 (m, 4H), 3.56-3.65 (m, 4H), 2.69-2.80 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 2H), 0.79-1.02 (m, 4H), 0.49 (br. s., 3H).
실시예 5: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00053
tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(((tert 부틸디메틸실릴)옥시) 메틸) 피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00054
단계 1. tert-부틸 (4-(히드록시메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00055
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-플루오로-2-니트로피리딘 (0.441 g, 3.1 mmol), tert-부틸 (4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.65 g, 2.82 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.2 mL) 및 THF (10 mL)를 합하였다. 혼합물을 70℃로 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농후한 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (4-(히드록시메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.668 g)를 98% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.13분, M+H = 353.5.
단계 2. tert-부틸 (4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00056
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (4-(히드록시메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.08g, 3.06 mmol), DMF (10 mL) 및 이미다졸 (0.459 g, 6.74 mmol)에 이어서 tert-부틸클로로디메틸실란 (0.554 g, 3.68 mmol)을 합하였다. 혼합물을 모든 알콜이 실릴 에테르로 전환될 때까지 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 크로마토그래피하여 tert-부틸(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.178 g)를 99% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.84분, M+H = 467.3
단계 3. tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(((tert 부틸디메틸실릴)옥시) 메틸) 피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00057
tert-부틸 (4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.178 g)로 출발하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 니트로 화합물을 수소 및 팔라듐으로 처리하여 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(((tert 부틸디메틸실릴)옥시) 메틸) 피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.954 g)를 85% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.78분, M+H = 437.3
단계 4. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸) 피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00058
tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(((tert 부틸디메틸실릴)옥시) 메틸) 피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.2 g, 0.459 mmol)로 출발하여, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸) 피페리딘-4-일)카르바메이트를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하고, 직접 사용하였다.
단계 5. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00059
단계 4로부터의 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도) 피리딘-3-일)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸) 피페리딘-4-일)카르바메이트를 실시예 1에 기재된 바와 같은 방식으로 트리플루오로아세트산으로 처리하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.108 g, 0.217 mmol)를 21% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 0.92분, M+H = 489.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.26 - 7.65 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 2.91 (td, J = 10.6, 4.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.38 (m, 13H), 1.69 - 1.43 (m, 3H).
실시예 6: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00060
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.0865 g)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 같은 방식으로 85% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.24분, M+H = 505.2.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.06 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.97 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 2.75 (dq, J = 7.6, 3.9 Hz, 4H), 1.77 (s, 2H), 1.47 - 1.16 (m, 4H).
실시예 7: 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00061
tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00062
단계 1. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도) 피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00063
교반용 자석이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (15 mL) 중 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산 (1.044 g, 4.79 mmol), tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.4 g, 4.79 mmol), DIPEA (2.091 mL, 11.97 mmol) 및 HATU (2.185 g, 5.75 mmol)의 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL 물로 켄칭하고, EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 세척액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 정제하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-브로모피라진-2-카르복스아미드 (1.76 g, 3.57 mmol)를 74% 수율로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.17분, M+H = 492.3.
단계 2. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00064
교반용 자석이 구비된 15 mL 밀봉 둥근 바닥 플라스크에서, 디옥산 (2.5 mL) 중 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-브로모피라진-2-카르복스아미드 (220 mg, 0.447 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (142 mg, 0.559 mmol), KOAc (79 mg, 0.804 mmol) 및 PdCl2(dppf) (16.35 mg, 0.022 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 (2회) 플러싱하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 30 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 헵탄 60 mL로 희석한 다음, 1/2 부피로 농축시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헵탄 (3 X 20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (173 mg, 0.321 mmol)를 71% 수율로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.91분, M+H = 458.4.
단계 3. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00065
교반용 자석이 구비된 15 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디옥산 (6 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (316 mg, 0.497 mmol), 4-(6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)모르폴린 (190 mg, 0.710 mmol), K3PO4 (1M) (0.923 ml, 0.923 mmol) 및 PdCl2(dppf) (41.6 mg, 0.057 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 (2회) 플러싱하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (산성 방법 3)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (62 mg, 0.096 mmol)를 13% 수율로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.18분, M+H = 645.7.
단계 4. 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00066
교반용 자석이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, TFA (0.370 mL, 4.81 mmol)를 -20℃로 냉각시키고, DCM (2 mL) 중 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (62 mg, 0.096 mmol)의 용액을 첨가하고, 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (염기성 방법 3)에 의해 정제하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (26.3 mg, 0.048 mmol)를 50% 수율로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.03분, M+H = 545.6 (M+H).
1H NMR (메탄올-d4) d: 8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.89-4.02 (m, 4H), 3.78 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.07 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.52-2.79 (m, 3H), 1.79 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.18-1.44 (m, 2H).
실시예 8: 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노 티아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00067
단계 1: tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(2-모르폴리노티아졸-4-일) 피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00068
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, (5-아미노-6-((3-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)카르바모일)피라진-2-일)보론산 (0.36 g, 0.787 mmol), 4-(4-클로로티아졸-2-일)모르폴린 (0.161 g, 0.787 mmol), Pd (dppe) 디클로라이드 (0.085 g, 0.116 mmol), 인산칼륨 1 M (1 mL) 및 교반용 자석을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 80℃로 예열된 오일 조에 넣고, 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 100 ml에 부었다. 황산마그네슘을 첨가하여 반응물을 건조시키고, 이어서 여과하고, 농후한 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 크로마토그래피하여 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(2-모르폴리노티아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.187 g, 0.289 mmol)를 37% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.30분, M+H = 582.5.
단계 2: 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노티아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00069
100 mL 플라스크에, 교반용 자석, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(2-모르폴리노티아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.113 g, 0.194 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 다음, 질소 하에 빙수조 내에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 톨루엔 (30 mL)과 3회 공증발시켜 농후한 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 방법 3에 의해 정제하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노티아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.026 g, 0.052 mmol)를 27% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.16분, M+H = 482.6.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.97 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 10H), 3.62 (s, 0H), 3.53 - 3.45 (m, 10H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 5H), 2.74 (s, 2H), 2.66 (t, J = 11.8 Hz, 6H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 1.54 (d, J = 11.9 Hz, 6H), 1.46 (s, 8H), 1.18 (s, 5H).
실시예 9: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00070
단계 1: tert-부틸 (4-메틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00071
디옥산 (200 mL) 중 3-플루오로-2-니트로피리딘 (11.2 g, 81 mmol)의 용액에 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (26 g, 121 mmol)를 첨가하였다. 휘니그 염기 (28.3 mL, 162 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 4:1 헵탄:EtOAc 200 mL로 세척하였다. 슬러리를 절반 부피로 농축시키고, 여과하여 갈색 고체 (26.2 g, 78 mmol, 96%)를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.46분, M+H = 337.4
단계 2: tert-부틸 (4-메틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00072
에틸 아세테이트 (200 mL) 중 tert-부틸 (4-메틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (11.6 g, 37.2 mmol)의 용액에 10% Pd-C (3.48 g)를 첨가하고, H2 풍선 압력 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 소량의 MgSO4를 반응에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 갈색 고체 (8.54 g, 27.9 mmol, 85%)를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.91분, M+H = 307.4.
단계 3: tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00073
디메틸 포름아미드 (125 mL) 중 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산의 용액에 ((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일) 옥시) 트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V) (1.8g, 4.24 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (1 mL, 9.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 중 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일) 카르바메이트 (25 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3(수성) (3 x 200mL) 및 염수 (1x 200mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 (30 mL)에 녹이고, 혼합물을 실온에서 일정 시간 기간 동안 정치하였다. 황색 고체 (1.39g, 74%)를 여과에 의해 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.13분, M+H = 573.3.
단계 4: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00074
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.39g, 2.06 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.4 ml, 31 mmol)을 용액에 적가하였다. 혼합물을 22℃로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DCM 및 과량의 TFA를 제거하였다. 적색 오일이 생성되었으며, 이를 100 mL CHCl3/IPA 3:1에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 용액을 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 층을 CHCl3/IPA 3:1 (3X 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 황색 고체 (0.82g, 83%)를 여과에 의해 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.75분, M+H = 473.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.92 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 - 8.27 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.50 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.65 (m, 4H), 1.54 - 1.24 (m, 4H), 0.74 (s, 3H).
실시예 10: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00075
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (1.41 g)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 같은 방식으로 77% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.0분, M+H = 489.1
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dp, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.74 (m, 4H), 1.67 - 1.35 (m, 4H), 0.82 (s, 3H).
실시예 11: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00076
단계 1: 4-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)모르폴린의 합성
Figure 112023037221239-pat00077
둥근 바닥 플라스크에, 모르폴린 (0.897 g, 10.3 mmol), 및 디클로로에탄-tert-부탄올의 용액 (1:1, 30 mL)을 첨가하고, 질소 하에 교반하고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 염화아연 (5.45 g, 40 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2.17 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 빙수조 온도에서 교반하고, 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 빠르게 적가하였다. 반응물을 빙수조 온도에서 2시간 동안 교반되도록 유지한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 200 mL에 붓고, 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 헵탄을 사용하여 크로마토그래피하여 4-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)모르폴린 (2.1 g, 7.61 mmol)을 76% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.40분, M+H = 268.4.
단계 2: tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일) 피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일) 카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00078
10 mL 스크류 마개 바이알에, 실시예 4와 유사하게 제조된 3-아미노-6-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복실산 (0.104 g, 0.281 mmol), DMF (2 ml), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.12 mL, 0.689 mmol) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.128 g, 0.337 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.095 g, 0.309 mmol)를 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트를 14% 수율로 수득하고, 직접 사용하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.46분, M+H = 659.4.
단계 3: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00079
25 mL 플라스크에, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.185 g, 0.281 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가한 다음, 이를 질소 하에 빙수조 내에서 교반 및 냉각시켰다. 이 생성된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 2시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시킨 다음, 톨루엔 (30 mL)과 공증발시켰다. 이 공증발을 3회 수행하였다. 이어서, 혼합물을 HPLC 방법 4에 의해 크로마토그래피하였다. 이어서, 생성된 고체를 온수로 연화처리하고, 냉각되도록 하였다. 수득된 고체 물질을 여과하고, 일정한 중량으로 건조시켜 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.0104 g, 0.281 mmol)를 14% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.15분, M+H = 559.4.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 0H), 7.10 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 81.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H), 1.61 (ddd, J = 13.5, 9.3, 4.0 Hz, 2H), 1.42 (dt, J = 13.3, 3.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.94 - 0.76 (m, 1H).
실시예 12: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00080
단계 1: tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112023037221239-pat00081
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (293 mg, 0.529 mmol), (4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (125 mg, 0.637 mmol) 및 K3PO4 (1591 μl, 1.591 mmol, 1M 수용액)의 혼합물을 N2 스트림으로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, PdCl2(dppf) (19.41 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, N2 분위기 하에 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물에 물 및 DCM을 첨가하였다. 수성 상을 추가로 DCM으로 2x 추출하였다. 합한 DCM 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 몇 방울의 물 중에 용해시킨 다음, 여과하였다. 이어서, 생성된 용액을 정제용 HPLC (C-18 칼럼, 25-50%ACN/H2O, 0.1% TFA 포함)로 분리하였다. 목적 분획을 합한 다음, DCM 및 2M Na2CO3 수용액을 추가로 첨가하여 수성 상을 pH 8로 만들었다. 수성 상을 DCM으로 2x 추출하였다. 합한 DCM 상을 증발시켜 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트로서 141 mg (69% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z M+H = 588.6
단계 2: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00082
0℃에서 DCM (1 mL) 중 TFA (336 μL, 4.36 mmol)의 용액에 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (128 mg, 0.218 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 물로 희석한 다음, 2N Na2CO3을 수성 상의 pH 12에 도달하도록 첨가하였다. 염기성 수성 상을 DCM으로 3x 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/MeCN 중에 용해시킨 다음, 정제용 HPLC(C-18 칼럼, 10-30%ACN/H2O, 0.1% TFA 포함)에 의해 분리하였다. 목적 분획을 합하고, 2N Na2CO3을 pH 11에 도달하도록 첨가하였다. 생성된 염기성 용액을 DCM으로 3x 추출하였다. 합한 DCM 상을 진공 하에 농축시켜 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드 74 mg (70% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z M+H = 488.2
1H NMR (메탄올-d4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.52 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J=9.2, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 0.98-1.07 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 2H), 0.42 (s, 3H)
실시예 13: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00083
1) 3-아미노-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112023037221239-pat00084
단계 1. 메틸 3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00085
디옥산 (200 mL) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (8.8 g, 38 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (9.6 g, 38 mmol), 및 아세트산칼륨 (11 g, 110 mmol)의 혼합물을 탈기시킨 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.4 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 질소 분위기 하에 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 추가의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.9 g, 7.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0%-10% 메탄올의 구배를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (9.5 g, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법) 체류 시간 = 0.42분, M+H = 198.1 (LC-MS 산성 방법).
단계 2. 2-브로모-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure 112023037221239-pat00086
메탄올 (7 mL) 중 2-브로모-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (200 mg, 0.768 mmol) 및 수성 수산화나트륨 (6 N, 0.640 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 백색 분말 165 mg (84% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.11분, M+H = 257.9.
단계 3. 메틸 3-아미노-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00087
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 메틸 3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (180 mg, 0.645 mmol), 2-브로모-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (165 mg, 0.645 mmol), 및 1M 인산칼륨 (0.838 mL, 0.838 mmol)의 용액을 진공 하에 10분 동안 탈기시킨 다음, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)팔라듐(II) (25 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층에 포화 염화암모늄을 첨가하고, 추가의 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 용액을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (14 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.92분, M+H = 329.3.
단계 4. 3-아미노-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112023037221239-pat00088
메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-아미노-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (14 mg, 0.043 mmol) 및 수성 수산화나트륨 (6 N, 0.071 mL, 0.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 진한 HCl을 사용함으로써 pH를 5로 조정하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 백색 분말을 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.81분, M+H = 315.0.
2) 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 (4-메틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00089
디옥산 (10 mL) 중 3-플루오로-2-니트로피리딘 (550 mg, 3.87 mmol), tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (871 mg, 4.06 mmol), 및 트리에틸아민 (1.61 ml, 11.6 mmol)의 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농후한 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (1.3 g, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.28분, M+H = 337.2.
단계 2. tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00090
에탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 (4-메틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (550 mg, 1.64 mmol)의 용액에 Pd/C (17 mg, 목탄 상 10% Pd 습윤물)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 모든 tert-부틸 (4-메틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트가 소모될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 질소로 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 과량의 DMC로 세척하였다. 여과물을 농후한 잔류물로 농축시키고, 이를 진공 하에 고체화시켰다. 고체를 일정한 중량으로 건조시키고, 직접 사용하였다 (500 mg, 100% 수율).
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 0.78분, M+H = 308.3.
단계 3. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00091
디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 3-아미노-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산 (14 mg, 0.043 mmol), tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (13 mg, 0.043 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.019 mL, 0.11 mmol), 및 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) (44 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 잔류물을 암색 고체로 농축시키고, 이를 HPLC (선파이어 30x50mm 5μm 칼럼 ACN/H2O, 0.1% TFA 포함, 75mL/분, .5mL 주입)에 의해 정제하여 황색 고체 (25 mg, 81% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.18분, M+H = 603.2.
단계 4. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00092
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (25 mg, 0.041 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.32 mL, 4.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 암색 검으로 농축시키고, 이를 HPLC (엑스-브리지 30x50mm 5um 칼럼 ACN/H2O, 5mM NH4OH 포함, 75mL/분, 5mL 주입)에 의해 정제하여 황색 고체 (5 mg, 23% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 0.79분, M+H = 502.9.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.70 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=5.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=7.91, 4.89 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 1.28 - 1.50 (m, 4 H) 0.81 (s, 3 H).
실시예 14: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00093
단계 1. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00094
교반용 자석이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, HBTU (2.23 gm, 5.87 mmol), 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산 (1.17 gm, 5.39 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.28 mL, 7.34 mmol)을 DMF (15 ml) 중에서 15분 동안 교반되도록 하였으며, 이때 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.5 gm, 4.9 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 DMF에 붓고, 50 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수에 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 의해 구배 크로마토그래피 에탄올 - 에틸 아세테이트 0-10%를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 함유하는 분획의 증발 시에 순수한 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.86 gm, 67.5% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.17분, M+H = 508.3.
단계 2. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00095
교반용 자석이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.9 gm, 3.7 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1 gm, 4 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.54 gm, 5.5 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중에 현탁시켰다. 형성된 현탁액을 질소 기체로 20분 동안 버블링하여 용존 산소를 제거하였다. 이어서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.13 gm, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 오일 조 내에서 90℃로 가열하였다. 3시간 후, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 이를 물로 세척하여 과량의 아세트산칼륨을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 고체가 형성될 때까지 헵탄으로 연화처리하였으며, 이를 여과하고, 추가량의 헵탄으로 세척하여 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.32 gm, 46% 수율)를 추가의 변환에 충분한 순도의 갈색 분말로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.91분, M+H = 554.4.
단계 3. 2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성.
Figure 112023037221239-pat00096
100 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.25 gm, 5.79 mmol)을 3,3-디플루오로아제티딘 (0.75 gm, 5.79 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.5 ml, 8.7 mmol)과 함께 DMF (30 mL) 중에 용해시켰다. 16시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 50 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 헵탄 중 0 - 60% 에틸 아세테이트의 구배 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (935 mg, 53% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.56분, M+H = 273.3.
단계 4. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00097
10 ml 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (159 mg, 0.23 mmol)를 2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (50 mg, 0.183 mmol)과 합하고, 1M 수성 인산삼칼륨과 함께인 THF (0.3 ml, 0.3 mmol) 중에 용해시켰다. 현탁액을 배기시키고, 질소로 3회 퍼징한 다음, 질소 하에 15분 동안 교반함으로써 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 예열된 오일 조를 사용하여 16시간 동안 가열하였다. 반응 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 헵탄 중 0-60% 에틸 아세테이트의 구배 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 목적 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (70 mg, 54% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.27분, M+H = 664.7.
단계 5. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성.
Figure 112023037221239-pat00098
10 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트를 1.5 mL 디클로로메탄 중에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.2 ml, 2.2 mmol)으로 처리하였다. 16시간 후, 반응물을 pH 9에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 고체 침전물이 형성되었으며, 천천히 용해되었다. 유기 층을 분리한 다음, 염수, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 의해 에틸아세테이트 중 0 - 10% 에탄올의 구배 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (49 mg, 78% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.88분, M+H = 564.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 1.52 - 1.33 (m, 4H), 0.81 (s, 3H).
실시예 15: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00099
단계 1. 2-클로로-6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성.
Figure 112023037221239-pat00100
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔 (20 mL), 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (3 g, 13.8 mmol), 시클로프로필보론산 (1.3 g, 15.3 mmol), 트리시클로헥실 포스핀 (0.39 g, 1.4 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (3.2 g, 15.3 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, 질소로 3회 퍼징한 다음, 질소 하에 15분 동안 교반함으로써 탈기시켰다. 디아세톡시팔라듐 (0.16 g, 0.7 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 예열된 오일 조를 사용하여 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 여과한 다음, 실리카 겔에 의해 헵탄 중 0 - 60% 에틸 아세테이트의 구배 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 목적 생성물 2-클로로-6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 gm, 59% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.61분, M+H = 222.2
단계 2. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일) 카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00101
교반용 자석이 구비되고 질소로 퍼징된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-클로로-6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (50 mg, 0.23 mmol), 디옥산 (2 ml), tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (156 mg, 0.23 mmol) 및 1M 수성 삼염기성 인산칼륨 (0.29 mL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 오일 조 내에서 90℃에서 모든 2-클로로-6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘이 소모될 때 (16시간)까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 과량의 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 합한 여과물을 농후한 잔류물로 농축시키고, 실리카 겔에 의해 헵탄 중 0 - 75% 에틸 아세테이트의 구배 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (50 mg, 34% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.31분, M+H = 613.2.
단계 3. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성.
Figure 112023037221239-pat00102
10 mL 플라스크에, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트, 디클로로메탄 (2 mL) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 pH 9에 도달할 때까지 과량의 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리한 다음, 염수 및 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불순한 최종 화합물을 실리카 겔에 의해 에틸 아세테이트 중 0 - 10% 에탄올의 구배 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (41 mg, 93% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.22분, M+H = 513.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.73 (m, 4H), 2.26 (ddd, J = 7.7, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 4H), 1.17 - 1.12 (m, 4H), 0.75 (s, 3H).
실시예 16: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00103
단계 1. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00104
교반용 자석이 구비된 40 mL 바이알에서, 2-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (J. Heterocyclic Chem., 28, 971 (1991)) (40 mg, 0.190 mmol), tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (100 mg, 0.181 mmol), PdCl2(dppf) (6.61 mg, 0.09 mmol) 및 인산칼륨 (1M, 0.271 mL)을 1,4-디옥산 (2 ml) 중에 현탁시키고, N2로 10분 동안 탈기시키고, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 셀라이트를 통해 EtOAc (920 ml)로 세척하여 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 35-60% ACN 3.5분 구배를 사용한 방법을 사용하여 엑스-브리지 30x50mm 5um 칼럼, ACN/H2O, 5mM NH4OH 포함, 75mL/분, 5mL 주입을 통해 3회 정제하여 50 mg (황색 고체)을 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.17분, M+H = 603.7
단계 2. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00105
교반용 자석이 구비된 40 mL 바이알에서, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (64 mL, 0.830 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (50 mg, 0.083 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 중화시켜 표제 화합물 40 mg을 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.83분, M+H = 503.5.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.94 (ddd, J = 12.6, 9.9, 3.1 Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 12.0, 4.6 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 13.6, 9.8, 4.1 Hz, 2H), 1.39 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 0.82 (s, 3H).
실시예 17: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00106
단계 1. tert-부틸 (4-에틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00107
교반용 자석이 구비된 마이크로웨이브 바이알에, 에탄올 (10 mL) 중 3-플루오로-2-니트로피리딘 (205 mg, 1.44 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (329 mg, 1.443 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (559 mg, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오타지(Biotage) 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농후한 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 사용)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-에틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (337 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.45분, M+H = 351.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.62 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 11H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 2. tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00108
교반용 자석이 구비되고 질소로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (4-에틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (337 mg, 0.96 mmol), 에탄올 (10 mL) 및 Pd/C (41 mg, 목탄 상 10% Pd 습윤물)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 모든 tert-부틸 (4-에틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트가 소모될 때까지 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시킨 다음, 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 황산마그네슘의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (268 mg, 87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.32분, M+H = 321.1.
단계 3. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00109
교반용 자석이 구비된 20 mL 섬광 바이알에, DMF (2 mL) 중 3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산 (61 mg, 0.22 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (120 mg, 0.32 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (73 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 하고, 이어서 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (60 mg, 0.187 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 그 후 이를 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 잔류물을 역상 HPLC (35-60% ACN 3.5분 구배, 엑스-브리지 30x50mm 5 μm 칼럼 ACN/H2O, 5mM NH4OH 포함, 75 mL/분, 1.5 mL/주입으로 4회 주입)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (81 mg, 66% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.42분, M+H = 587.0.
단계 4. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성.
Figure 112023037221239-pat00110
교반용 자석이 구비된 20 mL 섬광 바이알에, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (81 mg, 0.14 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 ml)을 첨가하였다. 이어서, 4N HCl/1,4-디옥산 용액 (0.69 mL, 2.76 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 모든 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카르바메이트가 소모되었다. 아세토니트릴을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 고체를 여과하고, 추가의 아세토니트릴로 헹구었다. 수득된 고체를 동결건조기 상에서 건조시켜 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (57 mg, 77% 수율)를 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.83분, M+H = 487.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 5H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 18: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00111
단계 1. 메틸 3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00112
교반용 자석 및 질소 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (906 mg, 3.25 mmol), 2-브로모-3-클로로피리딘 (500 mg, 2.6 mmol), PdCl2(dppf) DCM (149 mg, 0.18 mmol), 인산칼륨 (3.6 ml, 3.6 mmol, 1M 수성) 및 THF (10 ml)를 충전하였다. 반응물을 질소로 5분 동안 탈기시킨 다음, 혼합물을 질소 하에 55℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 층을 분리되도록 하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄 30-70%의 구배 사용)에 의해 정제하여 메틸 3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (191 mg)를 수득하였다. 생성물의 낮은 순도로 인해, 이를 따라서 역상 HPLC (15-40% ACN 3.5분 구배, 엑스-브리지 30x50mm 5 μm 칼럼 ACN/H2O, 5mM NH4OH 포함, 75 mL/분, 1.5 mL/주입으로 2회 주입)에 의해 재정제하여 메틸 3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (91 mg, 13% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 0.92분, M+H = 265.0.
단계 2. 메틸 3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00113
교반용 자석이 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (91 mg, 0.34 mmol)를 실온에서 메탄올 (4 ml) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 (0.52 mL, 1.03 mmol, 2N 수성)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 다음, 수성 잔류물을 2N 수성 HCl을 사용하여 pH 2에 도달할 때까지 산성화시켰다.
수득된 침전물을 여과하고, 물로 헹군 다음, 동결건조기 상에서 건조시켜 메틸 3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (77 mg, 89% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.68분, M+H = 251.4.
단계 3. tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112023037221239-pat00114
교반용 자석이 구비된 20 mL 섬광 바이알에, DMF (1.5 mL) 중 메틸 3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (38 mg, 0.15 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (84 mg, 0.22 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (51 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 하고, 이어서 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (40 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 그 후 이를 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 잔류물을 역상 HPLC (35-60% ACN 3.5분 구배, 엑스-브리지 30x50mm 5 μm 칼럼 ACN/H2O, 5mL NH4OH 포함, 75 mL/분, 1.5 mL/주입으로 3회 주입)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (46 mg, 65% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.35분, M+H = 538.9.
단계 4. 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성.
Figure 112023037221239-pat00115
교반용 자석이 구비된 20 mL 섬광 바이알에, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (46 mg, 0.085 mmol) 및 디클로로메탄 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (146 mg, 1.28 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 모든 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카르바메이트가 소모되었다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 디클로로메탄 및 2N 수성 탄산나트륨 용액을 수득된 잔류물에 2 상으로 첨가하였다. 유기 및 수성 상 (층)을 분리하였다. 유기 층을 추가의 2N 수성 탄산나트륨 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 역상 HPLC (25-50% ACN 3.5분 구배, 엑스-브리지 30x50mm 5 μm 칼럼 ACN/H2O, 5mM NH4OH 포함, 75 mL/분, 1.5 mL 주입으로 2회 주입)에 의해 정제하여 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-클로로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (25 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.75분, M+H = 439.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 1.46 - 1.22 (m, 6H), 0.71 (s, 3H).
실시예 19: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00116
3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112023037221239-pat00117
단계 1. 메틸 3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00118
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에, 메틸 3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (515 mg, ~80%, 1.847 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (81 mg, 0.099 mmol), 2-브로모-3-플루오로피리딘 (250 mg, 1.421 mmol), 탄산세슘 (741 mg, 2.273 mmol) 및 디옥산 (24 mL)을 충전하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 110℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (35 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 MeOH (25 mL)로 희석하였으며, 이는 갈색 고체의 침전으로 이어졌다. 이 고체를 여과하여 메틸 3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 250mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3, 염기성): 체류 시간 = 0.84분, M+H = 249.0.
단계 2. 3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112023037221239-pat00119
40ml 바이알에서, 메틸 3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (950 mg, 3.83 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중에 부분적으로 용해시켰다. 이 혼합물에 물 (0.5 mL) 중 LiOH (860 mg, 11.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체는 반응 동안 침전되었으며, 이를 여과하여 3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산 1.13g을 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.70분, M+H = 235.2.
단계 3: tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00120
DCM/DMA (2:1, 4ml/2ml) 중 3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산 (500 mg, 2.135 mmol)의 용액에 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (654 mg, 2.135 mmol), HBTU (1619 mg, 4.27 mmol) 및 DIPEA (1.492 mL, 8.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색빛 고체를 수득하였으며, 이를 이어서 염기성 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 424.5 mg을 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.32분, M+H = 523.3.
4) 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00121
40 mL 바이알에서, tert-부틸 (1-(2-(3-아미노-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (424.5 mg, 0.812 mmol)를 DCM (2.5ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 HCl/디옥산 (2031 μL, 8.12 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 동안 오렌지색 고체가 형성되었다. 반응물을 18시간 동안 교반되도록 정치시킨 후에 침전물을 여과하였다. 이어서, 수득된 고체를 NaHCO3 (10mL)으로 희석하고, DCM (2x15mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 170 mg을 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 0.98분, M+H = 423.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.90 (ddd, J = 11.3, 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.96 (td, J = 11.0, 2.7 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.3, 3.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 4H), 0.79 (s, 3H).
실시예 20: 3-아미노-N-(3-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00122
단계 1: tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(2-니트로피리딘-3-일)-3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00123
25 mL 배 형상의 플라스크에, 3-플루오로-2-니트로피리딘 (0.56 g, 3.94 mmol), tert-부틸 (1R,5S,8s)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일카르바메이트 (0.849 g, 3.75 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.11 g, 8.59 mmol) 및 테트라히드로푸란 (14 mL) 및 교반용 자석을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 교반하고, 70℃에서 1일 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농후한 잔류물로 농축시키고, 실리카 겔 상에서 직접 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄)하여 tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(2-니트로피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (0.993 g, 2.71 mmol)를 72% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.41분, M+H = 349.6.
단계 2: tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(2-아미노피리딘-3-일)-3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00124
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(2-니트로피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (0.99 g, 2.84 mmol), 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐 습윤물 (1 g)을 첨가하였다. 플라스크를 수소로 퍼징하고, 수소의 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 생성된 혼합물에 MgSO4 (5 그램)를 첨가하고, 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MgSO4의 패드를 통해 질소의 콘 하에 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(2-아미노피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (2.52 g, 1.322 mmol)를 98% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.00분, M+H = 319.5.
단계 3: tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(2-(3-아미노-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00125
10 mL 스크류 마개 바이알에, 실시예 1 (방법 1)에서와 유사하게 제조된 3-아미노-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복실산 (0.257 g, 0.696 mmol), DMF (2.5 mL), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.334 g, 0.2.58 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.421 g, 1.107 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반되도록 하였다. 생성된 혼합물에 tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(2-아미노피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (0.235 g, 0.738 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 정제하여 tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(2-(3-아미노-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (0.494 g, 0.556 mmol)를 80% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.28분, M+H = 670.8.
단계 4: 3-아미노-N-(3-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00126
100 mL 플라스크에, 교반용 자석, tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(2-(3-아미노-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미도)피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (0.61 g, 0.923 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 다음, 질소 하에 빙수조 내에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리플루오로아세트산 (25 mL)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 톨루엔 (30 mL)과 3회 공증발시켜 농후한 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC 방법에 의해 정제하여 3-아미노-N-(3-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.084 g, 0.277 mmol)를 15% 수율로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.12분, M+H = 570.6.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.48 (s, 3H), 8.56 (s, 3H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.99 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 3H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 12H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 12H), 3.06 - 2.74 (m, 9H), 2.66 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.20 (d, J = 12.5 Hz, 16H).
실시예 21: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00127
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.185 g)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 같은 방식으로 56% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.11분, M+H = 453.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 12.2, 9.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.4, 3.9 Hz, 2H), 1.44 - 1.13 (m, 4H), 0.82 (s, 3H).
실시예 22: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00128
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.01 g)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 58% 수율로 제조하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 2.11분, M+H = 452.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 10.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 4.6, 3.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 7H), 3.23 (s, 19H), 3.06 - 2.84 (m, 6H), 1.66 (ddd, J = 14.8, 11.1, 4.3 Hz, 2H), 1.52 (dt, J = 13.1, 3.0 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 10H).
실시예 23: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00129
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.016 g)를 실시예 7, 방법 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 78% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.72분, M+H = 448.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (s, 3 H) 1.29 - 1.38 (m, 2 H) 1.39 - 1.52 (m, 2 H) 2.73 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 2.96 (t, J=9.79 Hz, 2 H) 3.17 (d, J=3.51 Hz, 3 H) 4.12 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=7.78, 4.77 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.78, 1.51 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=4.77, 1.51 Hz, 1 H) 8.18 - 8.29 (m, 2 H) 8.93 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H).
실시예 24: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00130
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.109 g)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 69% 수율로 제조하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.92분, M+H = 429.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 5H), 7.87 - 7.60 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.01 - 1.73 (m, 3H), 1.64 (ddd, J = 13.5, 9.2, 4.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
실시예 25: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00131
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시) 피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (3.15 g)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 83% 수율로 제조하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.02분, M+H = 503.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 4H), 1.07 (s, 2H), 0.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 26: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00132
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.018 g)를 실시예 7, 방법 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 49% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.69분, M+H = 460.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.92 (s, 4 H) 1.56 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 1.65 - 1.80 (m, 2 H) 2.90 - 2.98 (m, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 2 H) 4.13 (s, 3 H) 7.24 (dd, J=8.03, 5.02 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.91, 1.38 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=4.89, 1.38 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H).
실시예 27: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00133
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시) 피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.018 g)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 49% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.79분, M+H = 519.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (d, J = 11.6, 2.7 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 11.4, 3.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.37 (dt, J = 11.9, 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H).
실시예 28: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00134
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.039 g)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 38% 수율로 제조하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 0.96분, M+H = 503.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 29: 3-아미노-N-(3-((1S,5R,8S)-8-아미노-6-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00135
3-아미노-N-(3-((1S,5R,8S)-8-아미노-6-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.069 g)를 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 14% 수율로 제조하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.69분, M+H = 572.6.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.35 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.29 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.21 - 2.93 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 27.2, 11.4 Hz, 2H).
실시예 30-85
상기 개시된 합성 방법 (방법 1-6)에 의해 제조된 실시예 30-85는 표 1에 요약되어 있다.
표 1
Figure 112023037221239-pat00136
Figure 112023037221239-pat00137
Figure 112023037221239-pat00138
Figure 112023037221239-pat00139
Figure 112023037221239-pat00140
Figure 112023037221239-pat00141
Figure 112023037221239-pat00142
Figure 112023037221239-pat00143
Figure 112023037221239-pat00144
Figure 112023037221239-pat00145
실시예 79: 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00146
단계 1: 6-메틸-2-니트로피리딘-3-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00147
N2 하에 0℃에서 DCM (24 mL) 중 3-히드록시-6-메틸-2-니트로피리딘 (1.0 g, 6.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.35 mL, 9.73 mmol)에 이어서 트리플산 무수물 (1.32 mL, 7.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압 하에 농축시킨 후, 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-70% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (1.8 g, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.21분, M+H = 287.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81(d, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 2.70 (s, 3 H).
단계 2. tert-부틸 (1-(6-메틸-2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00148
아세토니트릴 (20 ml) 중 6-메틸-2-니트로피리딘-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.70 g, 2.45 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (1.23 g, 6.11 mmol), 및 트리에틸아민 (0.85 ml, 6.11 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조 유기 층을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 정량적 수율의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.27분, M+H = 337.2.
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00149
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (94 mg)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 같은 방식으로 16% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.66분, M+H = 489.3.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
실시예 80: 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00150
3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (105 mg)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 같은 방식으로 18% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.64분, M+H = 473.3.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.92 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H), 2.64 (td, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.70 (dq, J = 15.0, 3.1 Hz, 2H), 1.37 - 0.98 (m, 2H).
실시예 81: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00151
단계 1: 벤질 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00152
-15℃에서 DCM (60 ml) 중 벤질 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (3.8 g, 17 mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (4.7 g, 70% 순도, 19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.08분, M+H = 234.3.
단계 2. 벤질 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00153
아세토니트릴 (15 ml) 중 건조 브로민화리튬 (5.2 g, 60 mmol)의 현탁액을 60℃에서 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 아세토니트릴 (35 ml) 중 벤질 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (8 g, 34 mmol)를 첨가하고, 이어서 비스(2,4-디메톡시벤질)아민 (12 g, 38 mmol), 및 아세토니트릴 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 46시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 수성 층을 추가로 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 동일한 M+H 551.0을 갖는 2종의 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 먼저 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.18분, M+H = 551.0.
단계 3. 벤질 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00154
THF (100 ml) 중 벤질 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 9.1 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 수소화나트륨 (0.55 g, 60% 순도, 14 mmol)을 첨가하였다. 아이오도메탄 (2.1 ml, 33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.14분, M+H = 565.0.
단계 4. N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-3-메톡시피페리딘-4-아민의 합성
Figure 112023037221239-pat00155
에탄올 (100 ml) 중 벤질 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.8 g, 8.4 mmol), 탄소 상 팔라듐 (0.45 g, 10% 순도, 0.42 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.68분, M+H = 431.3.
3-아미노-N-(3-(4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00156
3-아미노-N-(3-(4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (43 mg)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 같은 방식으로 75% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.71분, M+H = 505.3.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.96 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.41 (ddd, J = 11.0, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.70 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 11.6, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H).
실시예 82: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00157
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (8.6 mg)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 같은 방식으로 7.5% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.04분, M+H = 437.1
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.77 (m, 4H), 2.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.81 - 1.40 (m, 4H), 0.87 (s, 3H).
실시예 83: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00158
단계 1: 2-브로모-4-에톡시-3-플루오로피리딘의 합성
Figure 112023037221239-pat00159
아세톤 (7 mL) 중 2-브로모-3-플루오로피리딘-4-올 (0.20 g, 1.0 mmol), 아이오도에탄 (0.22 ml, 2.1 mmol), 및 탄산칼륨 (0.29 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (0.19 g, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.07분, M+H = 221.6.
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00160
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (57 mg)를 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 같은 방식으로 91% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.06분, M+H = 467.2
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 4H), 1.73 (ddd, J = 13.2, 9.2, 3.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H).
실시예 84: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00161
단계 1: (2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올의 합성
Figure 112023037221239-pat00162
0℃에서 MeOH (10 mL) 중 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)이소니코틴알데히드 (0.97 g, 4.6 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.23 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시키고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체 (0.91 g, 93% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.90분, M+H = 212.0.
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00163
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (36 mg)를 실시예 7, 방법 3에 기재된 바와 같은 방식으로 94% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.62분, M+H = 503.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10-4.04 (br, 1H), 2.88 (ddd, J = 12.4, 7.5, 5.2 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 11.4, 4.5 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 4H), 0.65 (s, 3H).
실시예 85: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112023037221239-pat00164
단계 1: 2-클로로-4-(메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure 112023037221239-pat00165
THF (5 mL) 중 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (0.15 mg, 0.69 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (0.10 g, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이에 메틸 아이오다이드 (0.22 ml, 3.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 추가의 포타슘 tert-부톡시드 (0.10 g, 0.89 mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (25 mg, 16% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.16분, M+H = 226.0.
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112023037221239-pat00166
3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (7.5 mg)를 실시예 7, 방법 3에 기재된 바와 같은 방식으로 13% 수율로 제조하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.11분, M+H = 517.1.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.03 - 2.69 (m, 4H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 0.76 (s, 3H).
Figure 112023037221239-pat00167
Figure 112023037221239-pat00168
하기 화합물을 본원에 기재된 합성 방법 (방법 1-6)에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112023037221239-pat00169
Figure 112023037221239-pat00170
Figure 112023037221239-pat00171
Figure 112023037221239-pat00172
Figure 112023037221239-pat00173
Figure 112023037221239-pat00174
Figure 112023037221239-pat00175
Figure 112023037221239-pat00176
Figure 112023037221239-pat00177
Figure 112023037221239-pat00178
실시예 110: tert-부틸 (3-플루오로-4-메틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체)의 합성
Figure 112023037221239-pat00179
단계 1. 3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-온의 합성
Figure 112023037221239-pat00180
교반용 자석 및 질소 유입구가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 (10 mL), DMF (6 mL), 3-플루오로피페리딘-4-온 (550mg, 3.58mmol), 3-플루오로-2-니트로피리딘 (509 mg, 3.58 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.876 ml, 10.74 mmol)을 첨가하였다. 균질 용액을 오일 조 내에서 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하고, 유기 추출물을 물 (10 ml)로 2회 및 염수 (10 ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 호박색 오일을 조 생성물, 3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-온으로서 수득하였다. 이 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.63분, M+H = 240.1
단계 2. (Z)-에틸 2-(3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일리덴)아세테이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00181
교반용 자석 및 질소 유입구가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, NaH (169 mg, 4.21 mmol) 및 THF (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (827 mg, 4.21 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-온 (840 mg, 3.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0℃에서 물 (25 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트-헵탄 (헵탄 중 50% 에틸 아세테이트에서 Rf ~ 0.5)을 사용하여 정제하였다. (Z)-에틸 2-(3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일리덴)아세테이트를 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.44분, M+H = 310.2
단계 3. 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세테이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00182
(Z)-에틸 2-(3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일리덴)아세테이트 (4.02 g, 13 mmol)를 압력 용기 내에서 MeOH 중 7N NH3 10mL 중에 용해시켰다. 용기를 밀봉하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH (0.5% NH4OH)에서 Rf ~ 0.4)에 의해 적용하여 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세테이트를 >80% 순도로 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 0.68분, M+H = 327.3
단계 4. 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세테이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00183
100 mL 플라스크에, 교반용 자석, 및 THF (부피: 33 mL, 비: 1.000), 물 (부피: 33.0 mL, 비: 1.000) 및 THF (부피: 8.0 mL, 비: 1.000) 중 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세테이트 (3 g, 9.19 mmol) 및 BOC 무수물 (2.006 g, 9.19 mmol)을 첨가하였다. DIPEA (1.606 mL, 9.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰으며, 황색 침전물이 관찰되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 헹구었다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 70% 에틸 아세테이트에서 Rf ~ 0.7)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세테이트를 수득하였다.
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.51분, M+H = 427.2
단계 5. 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세트산의 합성
Figure 112023037221239-pat00184
100 mL 플라스크에, 교반용 자석, 및 MeOH (6 mL) 및 THF (3 mL) 중 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세테이트 (2.4 g, 5.82 mmol)를 첨가하였다. 3M NaOH의 수용액 (9.7 mL)을 첨가하고, 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, Et2O (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1N HCl를 사용하여 pH~6으로 천천히 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고; 에틸 아세테이트 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 70% 에틸 아세테이트에서 Rf ~ 0.3)에 의해 정제하여 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세트산을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H),4.92 (s, 1H), 3.36 (dd, J = 26.9, 16.7 Hz, 2H), 3.10 (dt, J = 22.4, 11.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.87 (s, 1H).
LC-MS (산성 방법): 체류 시간 = 1.05분, M-56+H = 343.1
단계 6. tert-부틸 (3-플루오로-4-메틸-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
Figure 112023037221239-pat00185
아세토니트릴 (15mL) 중 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세트산 (1 g, 2.51 mmol) 및 HOTT (1.118 g, 3.01 mmol)의 혼합물에 THF (5 mL) 중 트리에틸아민 (1.399 mL, 10.04 mmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 알루미늄 호일에 의해 광으로부터 격리시켰다. DMAP (0.031 g, 0.251 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 유지하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 (5 mL) 중 tert-도데실 메르캅탄 (2.363 mL, 10.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (0 - 7%)를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 >50% 순도로 수득하였다.
LC-MS (염기성 방법): 체류 시간 = 1.38분, M+H = 355.1
이어서, 이 중간체를 방법 3에 기재된 바와 같이 사용하였다.
생물학적 활성
PIM 키나제 억제 활성
본 출원의 특정 PKC 억제제와 구조적으로 비슷한 PIM 키나제 억제제 사이의 비교를 위해, PIM2의 활성을 시험관내 캘리퍼(Caliper) 키나제 검정을 사용하여 측정하였다. 액체 취급 및 인큐베이션 단계를 로봇 팔 (써모 캣엑스(CatX), 캘리퍼 트위스터(Caliper Twister) II) 및 인큐베이터 (리코닉(Liconic) STX40, 써모 시토마트(Cytomat) 2C450)가 구비된 이노바딘 나노드롭 익스프레스(Innovadyne Nanodrop Express) 상에서 수행하였다. 384 웰 마이크로타이터 검정 플레이트를 웰당 50nl의 90% DMSO 중 화합물 용액의 첨가에 의해 준비하였다. 키나제 반응을 웰당 4.5μl의 펩티드/ATP-용액 (50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.02% 트윈20(Tween20), 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10μM 오르토바나듐산나트륨, 1mM MgCl2, 25uM ATP, 및 2uM S6 펩티드) 및 웰당 4.5μl의 효소 용액 (50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.02% 트윈20, 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10μM 오르토바나듐산나트륨, 1mM MgCl2, 및 0.6nM PIM2 효소)의 단계적 첨가에 의해 출발하였다.
키나제 반응을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 후속적으로 웰당 16μl의 정지 용액 (100 mM HEPES pH 7.5, 5%DMSO, 0.1% 캘리퍼 코팅 시약, 10mM EDTA, 및 0.015% 브리즈35(Brij35))의 첨가에 의해 종결시켰다. 종결된 키나제 반응을 갖는 플레이트를 판독을 위해 캘리퍼 LC3000 워크스테이션으로 옮겼다. 인산화 및 비인산화 펩티드를 캘리퍼 마이크로유체 이동성 변화 기술을 사용하여 분리하였다. 간략하게, 종결된 키나제 반응으로부터의 샘플을 칩에 적용하였다. 분석물을 칩을 통해 일정한 완충제 유량에 의해 수송하고, 기질 펩티드의 이동을 그의 표지의 형광 신호에 의해 모니터링하였다. 인산화 S6 펩티드 (생성물) 및 비인산화 S6 펩티드 (기질)를 전기장에서 그의 전하/질량 비에 의해 분리하였다. 키나제 활성을 형성된 포스포-펩티드의 양으로부터 계산하였다. IC50 값을 상이한 화합물 농도에서의 퍼센트 억제 값으로부터 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
상기 실시예의 화합물을 Pim2 키나제 검정에 의해 시험하였으며, 표 4에 제시된 바와 같은 IC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다. IC50인 반수 최대 억제 농도는 그의 표적의 시험관내 50% 억제에 필요한 본 발명의 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
GSK베타 검정
PKC α/θ 억제 활성에 대해 본 발명의 화합물의 선택성/오프 타겟 잠재력을 시험하는데 사용된 GSK-3 검정의 유형은 하기를 포함한다: 유형 1: 본 검정에 사용된 GSK-3 특이적 펩티드는 글리코겐 신타제의 인산화 부위로부터 유도되었으며, 그의 서열은 하기와 같았다: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE. (S)는 생체내에서 글리코겐 신타제처럼 예비-인산화된 것이고, GSK-3 특이적 인산화를 위한 3개의 컨센서스 부위는 밑줄로 표시된다. 글리코겐 신타제 펩티드 및 [γ-33P] ATP를 구성하는데 사용된 완충제는 MOPS 25mM, EDTA 0.2 mM, 아세트산마그네슘 10 mM, 트윈-20 0.01% 및 메르캅토에탄올 7.5m M, pH 7.00로 이루어졌다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 100 mM의 최종 농도로 용해시켰다. 다양한 농도를 DMSO 중에 구성하고, 토끼 또는 인간 GSK-3α 및 GSK-3β (최종 농도 0.5 μM/mL 효소)와 함께 상기 섹션에 기재된 기질 (GSK-3 펩티드) 용액과 (최종 농도 20 μM로) 혼합하였다. 반응을 ATP (10 μM의 최종 농도)의 혼합물에 스파이킹된 [γ-33P] ATP (500cpm/pmol)의 첨가로 개시하였다. 실온에서 30분 후, 반응을 10 μL의 H3PO4/O.OP/0 트윈-20 (2.5%)의 첨가에 의해 종결시켰다. 혼합물의 부피 (10 μL)를 P-30 포스포셀룰로스 종이 (왈락 & 베르톨트(Wallac & Berthold), EG&G 인스트루먼츠 리미티드(EG&G Instruments Ltd), 밀톤 케인즈) 상에 스폿팅하였다. 종이를 H3PO4 (0.5%)로 각각의 세척에 대해 2분 동안 4회 세척하고, 공기 건조시키고, P-30 포스포셀룰로스 종이에 결합하는 합성 글리코겐 신타제 펩티드에 혼입된 방사성 포스페이트를 왈락 마이크로베타 섬광 카운터에서 카운팅하였다. 데이터의 분석: 각각의 억제제에 대한 IC50 값을 4-파라미터 로지스틱 곡선을 모델에 피팅함으로써 계산하였다: cpm=하한+(상한-하한) /(1 + (농도 IC50) 기울기).
유형 2: 본 프로토콜은 그의 서열이 글리코겐 신타제의 인산화 부위로부터 유래한 비오티닐화 펩티드를 인산화시키는 키나제의 능력을 기초로 하며, 그의 서열은 하기와 같았다: Biot-KYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE. (S)는 생체내에서 글리코겐 신타제처럼 예비-인산화된 세린이고, GSK-3 특이적 인산화를 위한 3개의 컨센서스 부위는 밑줄로 표시된다. 이어서, 인산화된 비오티닐화 펩티드를, 33P로부터의 신호를 비드에 함유된 섬광제를 통해 증폭시키는 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드 (아머샴 테크놀로지(Amersham Technology)) 상에 포획하였다. 키나제를 0.01% 트윈-20, 7.5 mM 2-메르캅토에탄올, 10 mM 아세트산마그네슘, 및 10 μM [γ-33P]-ATP를 함유하는 25 mM MOPS 완충제, pH 7.0 중 10 nM의 최종 농도에서 검정하였다. 실온에서 60분 인큐베이션 후, 384 마이크로타이터 플레이트 포맷에서 검정 웰당 최종 0.5 mg의 비드를 제공하도록 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 50 mM EDTA 용액의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다. 100% DMSO 중 본 발명의 화합물의 10 mM 원액을 스크리닝 프로세스에서 제1 단계로서 생성시켰다. 제2 단계는 이들 화합물을 플레이트에 걸쳐 키나제 검정에서 최종 낮은 및 높은 농도가 0.008 및 10 μM이도록 희석시킨 용량 반응 플레이트의 생성을 수반하였다. 제3 단계는 검정 플레이트의 생성을 수반하였다. 이는 화합물을 로보콘 로보랩(Robocon Robolab) 시스템 상에서 4개의 96 용량 반응 플레이트로부터 1개의 384 검정 플레이트로 옮김으로써 달성되었다. 제4 단계는 기재된 바와 같은 검정을 수행하고, 생성된 플레이트를 트리룩스(Trilux) (왈락 1450 마이크로베타 액체 섬광 및 발광 카운터)에서 카운팅하는 것이었다. 최종 단계는 배치 방식으로 4 파라미터 로지스틱 곡선을 모델에 피팅함으로써 IC50 값을 각각의 화합물에 대해 중복으로 생성시키는 데이터 획득 및 분석이었다: cpm = 하한 + (상한-하한) / (1 + (농도 / IC50) 기울기). 본 발명의 가장 강력한 PKC 화합물은 100 내지 100,000 nM 범위의 GSK베타IC50 값을 나타내었다.
시험관내 PKCα/θ 억제 활성
화학식 I의 화합물을 공개된 방법 (D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997;53:865-875)에 따라 상이한 PKC 이소형에 대한 그의 활성에 대해 시험하였다. 검정을 사전에 시그마코트(Sigmacote) (시그마(Sigma) SL-2)로 실리콘화된 96-웰 폴리프로필렌 마이크로타이터플레이트 (코스타(Costar) 3794)에서 수행하였다. 반응 혼합물 (50 μL)은 관련 PKC 동종효소 10 μL를 PKC 억제제 화합물 25 μL 및 20 mM 트리스(Tris)-완충제 pH 7.4 + 0.1% BSA 중 200 μg/mL 프로타민 술페이트, 10 mM Mg(NO3)2, 10 μM ATP (베링거(Boehringer) 519987) 및 3750 Bq의 33P-ATP (하트만 애널리틱(Hartmann Analytic) SFC301, 110TBq/mmol)를 함유하는 믹스 용액 15 μL와 함께 함유하였다. 인큐베이션을 마이크로타이터플레이트 진탕 인큐베이터 (바이로래보 사이언티픽 인스트루먼츠(Biolabo Scientific Instruments))에서 32℃에서 15분 동안 수행하였다. 10 μl의 0.5 M Na2EDTA, pH 7.4를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 50 μl의 혼합물을 온화한 압력 하에 예비-습윤된 포스포셀룰로스 종이 (와트만(Whatmann) 3698-915) 상에 피펫팅하였다. 비-혼입 ATP를 100 μL 이차-증류 H2O로 세척 제거하였다. 종이를 0.5% H3PO4로 15분 동안, 이어서 EtOH로 5분 동안 2회 세척하였다. 그 후, 종이를 건조시키고, 옴니필터 (팩커드(Packard) 6005219)에 놓고, 10 μL/웰 마이크로신트(Microscint)-O (팩커드 6013611)로 오버레이한 후에 탑카운트(Topcount) 방사능 카운터 (팩커드)에서 카운팅하였다. IC50 측정을 상기 기재된 절차에 따라 1-1000 μM 범위 농도의 억제제의 연속 희석물을 인큐베이션함으로써 상용 기준으로 수행하였다. IC50 값을 S자형 곡선 피팅에 의해 그래프로부터 계산하였다.
2. 단백질 키나제 C α 검정
인간 재조합 PKCα를 상기 기재된 바와 같이 검정 조건 하에 사용하였다. 본 검정에서, 화학식 I의 화합물은 IC50 ≤ 1 μM으로 PKC α를 억제한다. 실시예 2, 9, 75 및 76의 화합물은 본 검정에서 IC50 < 10 nM으로 PKCα를 억제한다.
3. 단백질 키나제 C θ 검정
인간 재조합 PKCθ를 옥스퍼드 바이오케미칼 리서치(Oxford Biomedical Research)로부터 입수하였으며, 상기 섹션 A.1 하에 기재된 바와 같은 검정 조건 하에 사용하였다: 화학식 I의 화합물은 IC50 ≤ 1 μM으로 PKC α를 억제한다. 실시예 2, 9, 75 및 76의 화합물은 본 검정에서 IC50 < 10 nM으로 PKCθ를 억제한다.
세포 검정
세포 검정에서 PKC 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하기 위해, 화합물을 SK-MEL-28 세포에 비해 92.1 포도막 흑색종 세포 및 TMD8 B 세포 림프종 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 92.1 포도막 흑색종 세포는 성장 및 증식할 수 있도록 PKC를 통해 신호전달하는 G 단백질 알파 서브유닛인 GNAQ의 돌연변이체 형태의 발현에 의존성이다. TMD8 세포는 성장 및 증식할 수 있도록 PKC를 통해 신호전달하는 CD79의 돌연변이체 형태의 발현에 의존성이다. SK-MEL-28 세포는 성장 및 증식할 수 있도록 PKC를 통해 신호전달하지 않는 B-Raf의 돌연변이체 형태의 발현에 의존성이다. 따라서 PKC 억제제는 92.1 및/또는 TMD8 세포에 대해서는 항증식 활성을 갖지만, SK-MEL-28 세포에 대해서는 항증식 활성을 갖지 않을 것으로 예상된다. 92.1 세포 (GNAQ 돌연변이체)는 마틴 재거(Martine Jager) (라이덴 유니버시티 메디컬 센터(Leiden University Medical Center), 네덜란드 2300 RC 라이덴)로부터 입수하였다. SK-MEL-28 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC)으로부터 입수할 수 있었다. 세포를 RPMI 1640 배지 (론자(Lonza)) 및 10% FBS (론자) 중에 유지하였다.
증식 검정
각각의 세포주에 대해, 세포 밀도를 40,000개의 세포/ml로 조정할 수 있고, 384 웰 검정 플레이트의 웰당 50ul (2000개의 세포)를 첨가하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 재현탁시켰다. 각각의 화합물의 DMSO로의 연속 3배 희석을 야누스(Janus) 액체 분배기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 50nL의 각각의 화합물 희석물을 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37μM, 0.12 μM, 0.041 μM, 0.014 μM, 0.0046 μM, 0.0015 μM, 0.00051 μM의 최종 검정 농도를 위해 세포를 함유하는 검정 플레이트로 옮겼다.
세포를 5% 이산화탄소 포함 가습 환경 하에 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션할 수 있었다. ATP라이트(ATPlite) (퍼킨 엘머)를 제조업체의 지침서에 따라 제조하고, 25 μL를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 인큐베이션하고, 발광을 엔비전(EnVision) 다중모드 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 검출하였다. 발광도를 각 웰의 생존 세포의 수와 상관시켰다. 각각의 억제제 농도의 효과를 계산하고, IC50 값을 생성시킬 수 있었다.
PKC 억제제 (실시예 1-29)에 대한 PKC이소형 알파 및 세타 IC50 값은 표 2에 요약되어 있다. 본원에 제시된 데이터는 적어도 2회 반복의 평균을 나타낸다.
표 2. 실시예 1-29에 대한 선택된 PKC α/θ 억제 IC50 데이터.
Figure 112023037221239-pat00186
Figure 112023037221239-pat00187
Figure 112023037221239-pat00188
PKC 억제제 (실시예 30-123)에 대한 PKC이소형 알파 및 세타 IC50 값은 표 3에 요약되어 있다.
표 3. 실시예 30-119에 대한 선택된 PKC α/θ 억제 IC50 데이터.
Figure 112023037221239-pat00189
Figure 112023037221239-pat00190
Figure 112023037221239-pat00191
Figure 112023037221239-pat00192
Figure 112023037221239-pat00193
표 4는 본 출원으로부터의 PKC 억제제인 실시예 1 및 다양한 PIM 키나제 억제제에 대한 비교용 PKCα/θ 억제 활성 데이터 뿐만 아니라 다른 키나제 활성 데이터를 제시한다.
표 4. PIM 키나제 억제제와 다양한 PKC 억제제 사이의 선택된 키나제 IC50 데이터 비교
Figure 112023037221239-pat00194
Figure 112023037221239-pat00195
표 4는 WO2008/160692 및 본 출원에 개시된 예시적인 PKC 억제제인 실시예 1에 개시된 다양한 PIM 키나제 억제제에 대한 키나제 검정 데이터의 직접적 비교를 제시한다. 이들 데이터는 실시예 1이 오프 타겟 GSK3β에 대해 예상외로 선택적이며, 예시적인 PIM 억제제에 비해 92.1 (포도막 흑색종) 세포 증식을 억제하는 것에서 예상외로 강력한 것을 밝혀내었다. 이러한 증가된 선택성은 아마도 실시예 1에 존재하는 피페리딘-4-일 모이어티에 부착된 피리딘-3-일 힌지 부분의 결과일 것이다. 피리딘-3-일 힌지 부분은 본 출원의 모든 PKC 억제제 화합물에서 발견된다. 표 4에서의 예시적인 PIM 키나제 억제제 중 어느 것도 피리딘-3-일 힌지 부분을 보유하지 않으며, 표 4에 제시된 바와 같이 PIM 키나제 억제제는 비교적 비-선택적이다. 따라서, WO2008/160692에 개시된 구조적으로 유사한 PIM 키나제 억제제는 본원에 개시된 PKC 억제제의 선택성을 갖지 않거나 갖지 않을 것으로 예상될 것이다. 추가로, 표 4에서의 데이터는 실시예 1이 PIM2 활성을 거의 내지 전혀 갖지 않는 것을 제시하며, 이는 본 출원의 PKC 억제제 화합물을 공지된 PIM 키나제 억제제와 추가로 차등화시킨다.
본 발명의 추가의 예시적인 PKC 억제제에 대한 대표적인 온 타겟 및 오프 타겟 키나제 IC50 데이터는 표 5에 요약되어 있다.
표 5. 본 출원의 PKC 억제제에 대한 키나제 억제 IC50 데이터.
Figure 112023037221239-pat00196
생체내 효능 모델 - 선택된 PKC 억제제의 92.1 포도막 흑색종 이종이식 연구
PKC 억제제의 생체내 효능을 시험하기 위해, 마우스에 92.1 GNAQ 돌연변이체 포도막 흑색종 세포를 이식하였다. 각각의 마우스에 50Ll 매트리겔(Matrigel) 및 50uL PBS 중에 혼합된 5x106개의 세포를 피하 (액와 영역) 주사하였다. 종양 성장을 종양이 150-250mm3 종양 크기의 부피에 도달할 때까지 mm3 단위로 모니터링하여, 종양 부피 = (w2 x l)/2로부터 계산하였으며, 여기서 w = 종양의 mm 단위의 폭이고, l = 길이이다. 종양이 필요한 크기에 도달했을 때에, 시험 화합물을 10ml/kg의 투여 부피로 필요한 용량 및 스케줄로 투여하였다. 동물을 1주에 2회 칭량하고, 이에 따라 투여 부피를 조정하였다. 종양 부피를 캘리퍼 측정을 사용하여 1주에 2회 측정하고, 종양 부피를 길이 x 폭2/2로서 계산하였다. 생체내 데이터를 특정의 강력하고 선택적인 PKC 억제제 (실시예 2, 9)에 대해 생성시키고, AEB071과 비교하였다. 발명된 PKC 억제제는 AEB071이 상기 모델에서 단지 달성하는 것들보다 더 낮은 용량에서 AEB071에 대한 종양 정체에 비해 종양 퇴행을 달성하였다.
실시예 2는 92.1 포도막 흑색종 이종이식편에서 소트라스타우린에 비해 용량 의존성 방식으로 종양 증식을 감소시킨다 (도 1). 추가로, 실시예 2는 용량에서의 유의한 감소를 나타내어 소트라스타우린 (정체)에 비해 개선된 효능 (퇴행)을 달성한다. 본원에 제시된 데이터를 기초로 하여, 본 출원에 개시된 화합물은 GNAQ 돌연변이를 보유하는 포도막 흑색종 모델에서 종양 퇴행을 선택적으로 유도할 뿐만 아니라 도 1에 제시된 바와 같이 소트라스타우린 (정체)에 비해 개선된 효능 (퇴행)을 달성하거나 달성할 것으로 예상될 것이다. 예를 들어, 도 3에 보여진 바와 같이, 실시예 9 및 실시예 10은 또한 92.1 포도막 흑색종 이종이식편 모델에서 비히클에 비해 개선된 효능 (퇴행)을 나타낸다. 따라서 본원에 개시된 화합물은 생체내에서 종양 퇴행을 선택적으로 유도하거나 유도할 것으로 예상될 것이다.
실시예 2 및 소트라스타우린에 대한 생체내 마우스 및 래트 약동학적 데이터의 비교 (표 6 및 7)는 실시예 2가 소트라스타우린에 비해 개선된 PK를 갖는 것을 제시하고 있다.
표 6. 생체내 마우스 약동학적 데이터 비교 (C57BL/6)
Figure 112023037221239-pat00197
표 7. 생체내 래트 약동학적 데이터 비교 (비-캐뉼라삽입 위스타-한(Wistar-Han))
Figure 112023037221239-pat00198
본 출원의 화합물은 소트라스타우린에 비해 입증된 생체내 항종양 활성 및 선택성을 갖는 선택적 소분자 PKC 억제제의 개선된 클래스를 나타낸다. 더욱이 본 출원의 PKC 억제제는 일반적으로 공지된 PKC 억제제에 비해 개선된 효력, PK 프로파일, 흡수, 위장 내성 및 키나제 선택성을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3 모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노 티아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-((1S,5R,8S)-8-아미노-6-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모르폴리노퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(7-플루오로이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(7-클로로이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(아제티딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-((3S,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-플루오로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1H-인다졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-플루오로-2-모르폴리노퀴나졸린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-메틸-1H-인돌-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    4-(5-아미노-6-((3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)카르바모일)피라진-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1H-인돌-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드; 및
    3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 단백질 키나제 C (PKC)와 연관된 암의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 대상체에서 상기 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 단백질 키나제 C와 연관된 암이 포도막 흑색종인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, GNAQ 또는 GNA11 돌연변이를 보유하는 대상체에서 포도막 흑색종을 치료하는 것인 제약 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 포도막 흑색종이 고형 종양인 것인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 고형 종양이 악성 종양인 것인 제약 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 단백질 키나제 C와 연관된 암이 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, CD79 돌연변이를 보유하는 대상체에서 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 것인 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  11. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 자가면역 질환, 알레르기 반응 및 조직 이식 거부로부터 선택된 단백질 키나제 C와 연관된 면역 관련 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 대상체에서 상기 면역 관련 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 것으로 인식되는 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 암이 흑색종, 포도막 흑색종, 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 이브루티닙 저항성 암으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, GNAQ 또는 GNA11 돌연변이를 보유하는 대상체에서 포도막 흑색종을 치료하는 것인 제약 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 포도막 흑색종이 고형 종양인 것인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 고형 종양이 악성 종양인 것인 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
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