JP3038016B2 - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する、カルボニルピペラジニルおよびカルボニルピペリジニル化合物 - Google Patents
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する、カルボニルピペラジニルおよびカルボニルピペリジニル化合物Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Description
【発明の詳細な説明】 背景 ケミカルアブストラクト番号100:203138および登録番
号（Registry No.）90126−04−８の、Shiozawaら、Che
m.Pharm.Bull.（1984）、第32巻、第２号、553−63は、
坑めまい作用に関して評価された一連の２−（２−アミ
ノエチル）ピリジンを記載する。
号（Registry No.）90126−04−８の、Shiozawaら、Che
m.Pharm.Bull.（1984）、第32巻、第２号、553−63は、
坑めまい作用に関して評価された一連の２−（２−アミ
ノエチル）ピリジンを記載する。
Sugimotoらによる、米国特許第4,921,863号は、脳血
管性痴呆を処置するための環式アミン誘導体を記載す
る。
管性痴呆を処置するための環式アミン誘導体を記載す
る。
特許協力条約（PCT）に基づく、特許出願WO95/0049
7、WO96/10035およびWO96/06609は、ファルネシル（far
nesyl）タンパク質トランスフェラーゼ（FTase）および
オンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化（farnesy
lation）を阻害する化合物を記載する。オンコジーン
は、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激を導くシグナル
変換経路のタンパク質要素をしばしばコードする。培養
細胞中でのオンコジーン発現は、軟寒天における細胞の
増殖能力、および非形質転換細胞により示される接触阻
害を欠いている密なフォーカスとしての細胞の増殖によ
り特徴づけられる、細胞形質転換を導く。特定のオンコ
ジーンの変異および／または過剰発現は、ヒトのガンに
関連している場合が多い。
7、WO96/10035およびWO96/06609は、ファルネシル（far
nesyl）タンパク質トランスフェラーゼ（FTase）および
オンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化（farnesy
lation）を阻害する化合物を記載する。オンコジーン
は、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激を導くシグナル
変換経路のタンパク質要素をしばしばコードする。培養
細胞中でのオンコジーン発現は、軟寒天における細胞の
増殖能力、および非形質転換細胞により示される接触阻
害を欠いている密なフォーカスとしての細胞の増殖によ
り特徴づけられる、細胞形質転換を導く。特定のオンコ
ジーンの変異および／または過剰発現は、ヒトのガンに
関連している場合が多い。
形質転換ポテンシャルを得るために、Rasガンタンパ
ク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位
置するシステイン残基のファルネシル化に供されなけれ
ばならない。そのため、この改変を触媒する酵素である
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビ
ターは、Rasが形質転換に寄与する腫瘍に対する坑ガン
剤として提案されている。変異した、発ガン性形態のRa
sは、多くのヒトのガンにおいてしばしば見出され、最
も顕著には、50％を超える結腸および膵臓ガンにおいて
見出される（Kohlら、Science,第260巻、1834−1837,19
93）。
ク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位
置するシステイン残基のファルネシル化に供されなけれ
ばならない。そのため、この改変を触媒する酵素である
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビ
ターは、Rasが形質転換に寄与する腫瘍に対する坑ガン
剤として提案されている。変異した、発ガン性形態のRa
sは、多くのヒトのガンにおいてしばしば見出され、最
も顕著には、50％を超える結腸および膵臓ガンにおいて
見出される（Kohlら、Science,第260巻、1834−1837,19
93）。
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒ
ビターについての現在のの目的の観点から、ファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用なさらな
る化合物が、当該分野で望まれている。本発明により、
このような化合物が提供される。
ビターについての現在のの目的の観点から、ファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用なさらな
る化合物が、当該分野で望まれている。本発明により、
このような化合物が提供される。
発明の要旨 本発明は、以下の式の新規なカルボニルピペラジニル
化合物およびカルボニルピペリジニル化合物あるいは薬
学的に受容可能なその塩または溶媒和物に関する： ここで、 （１）Ｚは以下の基である： ここで、X1はCHまたはＮであり； X2は、同じまたは異なり得、かつCH、ＮまたはＮ−Ｏ
であり得； ｂは０、１、２、３または４であり； ｎおよびnnは、独立して０、１、２、３、４を表す
か、またはX2がCHである場合、ｎおよびnnは５であり
得； R20およびR21は、ｎまたはnnが２、３、４または５で
ある場合、同一の基または異なる基であり得、かつ以下
であり得る： （ａ）水素、C1〜C6アルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロ
シクロアルキル、ここで、上記C1〜C6アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、必要に応
じて、１つ以上の以下の基で置換され得る： C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tOR8、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tNR8R9、
あるいは ハロゲン； （ｂ）C3〜C6シクロアルキル；（ｃ）−OR8;（ｄ）−SR
8;（ｅ）−Ｓ（Ｏ）R8; （ｆ）−SO2R8;（ｇ）−NR8R9;（ｈ）−CN;（ｉ）−N
O2; （ｊ）−CF3または（ｋ）ハロゲン（１）−CONR8R9また
は（ｍ）−COR13 ここで、R8およびR9は独立して以下を表し得る： Ｈ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリールまたはアラルキル、そして上記アルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはアラ
ルキルはそれぞれ、必要に応じて、１〜３つの以下の基
で置換され得る： C1〜C4アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ハロゲン、−OH、−Ｃ（Ｏ）R13、−NR14R15;−CON
R8R9または−Ｎ（R8）COR13;−CN;C3〜C6シクロアルキ
ル、Ｓ（Ｏ）qR13;あるいは C3〜C10アルコキシアルコキシ、ここで、ｑは０、１
または２であり； ここで、R13は、C1〜C4アルキル、アリールまたはア
ラルキルから選択され、かつ、R14およびR15は、独立し
て、Ｈ、C1〜C4アルキルまたはアラルキルから選択され
る； そして、R8およびR9が同じ窒素に結合する場合、必要
に応じて、R8およびR9は、これらが結合する上記窒素と
共に、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得、
上記ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、Ｏ、NR
8、Ｓ（Ｏ）ｑを含有してもよく、ここで、ｑは０、１
または２であり； ただし、R8は、置換基（ｅ）および（ｆ）においては
Ｈではなく、そしてR8またはR9が直接テロ原子に結合す
る場合は、R8またはR9のいずれも−CH2OHまたは−CH2NR
14R15のいずれでもない； （２）R1は、以下の基である： ここで、 Ｔは、 または単結合であり得、ｘは、０、１、２、３、４、５
または６であり、 RaおよびRbは、独立して、Ｈ、アリール、アルキル、
アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アラルキル、ヘ
テロシクロアルキル（heterocyloalkyl）、−COOR16、
ｚが０または１である−NH（CO）zR16、ｗが０、１、２
または３である−（CH2）wS（Ｏ）mR16であり、ｘが１
より大きい場合、RaおよびRbは隣接する炭素原子上の独
立した置換基であり得るが、ただし、RaおよびRbが同時
にアルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよび−NH（C
O）zR16から選択されることはなく； ｍは０、１または２であり、 ここで、R16はＨ、アルキル、アリールまたはアラル
キルを表すか、 あるいはRaおよびRbは一緒になって、シクロアルキ
ル、＝Ｏ、＝Ｎ−Ｏ−アルキルまたはヘテロシクロアル
キルを表し、そして R10は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールオキシ、
アリールチオ、アラルコキシ、アラルキチオ（aralkthi
o）、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
キルを表すか、 あるいは、R1はまた、以下の基またはそのジスルフィ
ドタイマーであり得る： （３）R2およびR3は、独立して、以下の群から選択され
る： 水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ア
ルキニル、 ここで、ｚは、０、１、２、３または４であり；そして
上記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、必
要に応じて、独立して以下のように表し得る、１つ以上
の基で置換される： （ａ）アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ここ
で、上記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそ
れぞれ、必要に応じて、１つ以上の以下の基で置換され
得る： C1〜C4アルキル、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tOR8 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tNR8R9、
または ハロゲン； （ｂ）C3〜C6シクロアルキル；（ｃ）−OR8;（ｄ）−SR
8;（ｅ）−Ｓ（Ｏ）R8; ここで、R8およびR9は本明細書中の上記で定義されてお
り；そして R8およびR9が同一の窒素に結合する場合、必要に応じ
て、R8およびR9は、それらが結合する窒素と共に、５〜
７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得、上記ヘテロ
シクロアルキル環は、必要に応じて、Ｏ、NR8、Ｓ
（Ｏ）ｑを含み、ここで、ｑは、０、１または２であ
り； ただし、化合物（1.0）に関して、X1がCHである場
合、R3は水素であるが、R2およびR3の両方が水素である
ことはなく； かつ、X1がＮである場合、R1は、以下の基のいずれで
もない： 当業者は、R2およびR3が同一である場合、化合物（1.
0）および（1.1）が同一であることを認識する。当業者
はまた、R2がR3と異なる場合、化合物（1.0）および
（1.0）が位置異性体であることを認識する。本明細書
中では、そこに記載される化合物（1.0）の調製手順
が、化合物（1.1）の調製にも適切である。
化合物およびカルボニルピペリジニル化合物あるいは薬
学的に受容可能なその塩または溶媒和物に関する： ここで、 （１）Ｚは以下の基である： ここで、X1はCHまたはＮであり； X2は、同じまたは異なり得、かつCH、ＮまたはＮ−Ｏ
であり得； ｂは０、１、２、３または４であり； ｎおよびnnは、独立して０、１、２、３、４を表す
か、またはX2がCHである場合、ｎおよびnnは５であり
得； R20およびR21は、ｎまたはnnが２、３、４または５で
ある場合、同一の基または異なる基であり得、かつ以下
であり得る： （ａ）水素、C1〜C6アルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロ
シクロアルキル、ここで、上記C1〜C6アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、必要に応
じて、１つ以上の以下の基で置換され得る： C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tOR8、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tNR8R9、
あるいは ハロゲン； （ｂ）C3〜C6シクロアルキル；（ｃ）−OR8;（ｄ）−SR
8;（ｅ）−Ｓ（Ｏ）R8; （ｆ）−SO2R8;（ｇ）−NR8R9;（ｈ）−CN;（ｉ）−N
O2; （ｊ）−CF3または（ｋ）ハロゲン（１）−CONR8R9また
は（ｍ）−COR13 ここで、R8およびR9は独立して以下を表し得る： Ｈ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリールまたはアラルキル、そして上記アルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはアラ
ルキルはそれぞれ、必要に応じて、１〜３つの以下の基
で置換され得る： C1〜C4アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ハロゲン、−OH、−Ｃ（Ｏ）R13、−NR14R15;−CON
R8R9または−Ｎ（R8）COR13;−CN;C3〜C6シクロアルキ
ル、Ｓ（Ｏ）qR13;あるいは C3〜C10アルコキシアルコキシ、ここで、ｑは０、１
または２であり； ここで、R13は、C1〜C4アルキル、アリールまたはア
ラルキルから選択され、かつ、R14およびR15は、独立し
て、Ｈ、C1〜C4アルキルまたはアラルキルから選択され
る； そして、R8およびR9が同じ窒素に結合する場合、必要
に応じて、R8およびR9は、これらが結合する上記窒素と
共に、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得、
上記ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、Ｏ、NR
8、Ｓ（Ｏ）ｑを含有してもよく、ここで、ｑは０、１
または２であり； ただし、R8は、置換基（ｅ）および（ｆ）においては
Ｈではなく、そしてR8またはR9が直接テロ原子に結合す
る場合は、R8またはR9のいずれも−CH2OHまたは−CH2NR
14R15のいずれでもない； （２）R1は、以下の基である： ここで、 Ｔは、 または単結合であり得、ｘは、０、１、２、３、４、５
または６であり、 RaおよびRbは、独立して、Ｈ、アリール、アルキル、
アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アラルキル、ヘ
テロシクロアルキル（heterocyloalkyl）、−COOR16、
ｚが０または１である−NH（CO）zR16、ｗが０、１、２
または３である−（CH2）wS（Ｏ）mR16であり、ｘが１
より大きい場合、RaおよびRbは隣接する炭素原子上の独
立した置換基であり得るが、ただし、RaおよびRbが同時
にアルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよび−NH（C
O）zR16から選択されることはなく； ｍは０、１または２であり、 ここで、R16はＨ、アルキル、アリールまたはアラル
キルを表すか、 あるいはRaおよびRbは一緒になって、シクロアルキ
ル、＝Ｏ、＝Ｎ−Ｏ−アルキルまたはヘテロシクロアル
キルを表し、そして R10は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールオキシ、
アリールチオ、アラルコキシ、アラルキチオ（aralkthi
o）、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
キルを表すか、 あるいは、R1はまた、以下の基またはそのジスルフィ
ドタイマーであり得る： （３）R2およびR3は、独立して、以下の群から選択され
る： 水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ア
ルキニル、 ここで、ｚは、０、１、２、３または４であり；そして
上記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、必
要に応じて、独立して以下のように表し得る、１つ以上
の基で置換される： （ａ）アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ここ
で、上記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそ
れぞれ、必要に応じて、１つ以上の以下の基で置換され
得る： C1〜C4アルキル、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tOR8 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tNR8R9、
または ハロゲン； （ｂ）C3〜C6シクロアルキル；（ｃ）−OR8;（ｄ）−SR
8;（ｅ）−Ｓ（Ｏ）R8; ここで、R8およびR9は本明細書中の上記で定義されてお
り；そして R8およびR9が同一の窒素に結合する場合、必要に応じ
て、R8およびR9は、それらが結合する窒素と共に、５〜
７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得、上記ヘテロ
シクロアルキル環は、必要に応じて、Ｏ、NR8、Ｓ
（Ｏ）ｑを含み、ここで、ｑは、０、１または２であ
り； ただし、化合物（1.0）に関して、X1がCHである場
合、R3は水素であるが、R2およびR3の両方が水素である
ことはなく； かつ、X1がＮである場合、R1は、以下の基のいずれで
もない： 当業者は、R2およびR3が同一である場合、化合物（1.
0）および（1.1）が同一であることを認識する。当業者
はまた、R2がR3と異なる場合、化合物（1.0）および
（1.0）が位置異性体であることを認識する。本明細書
中では、そこに記載される化合物（1.0）の調製手順
が、化合物（1.1）の調製にも適切である。
好ましくは、R3がＨであるか;bがＯであるか；または
R3がＨでありかつｂがＯである。好ましくはまた、Ｚが
（−ｉ−）、（−ii−）または（−iii−）であり、X2
がCHまたはＮであり、ｂが０または１であり、R20が
Ｈ、C1〜C6アルキルまたはハロであり、ｎが０または１
であり； X1がＮであり； R1に関して、Ｔが−CO−、−SO2−または単結合であ
り、そしてRaおよびRbは、独立して、ＨまたはC1〜C6ア
ルコキシを表すか、あるいはRaおよびRbが一緒に、C3〜
C6シクロアルキル、 ＝Ｎ−Ｏ−（C1〜C6アルキル）または を形成し、R10が、Ｈ、アリール、アリールチオまたは
ヘテロアリールであり； R2が、Ｈ、 であり、 ｚが０または１であり、R8がＨであり、かつR9がアルキ
ル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ルまたは置換アルキルであり；そして R3が水素である。
R3がＨでありかつｂがＯである。好ましくはまた、Ｚが
（−ｉ−）、（−ii−）または（−iii−）であり、X2
がCHまたはＮであり、ｂが０または１であり、R20が
Ｈ、C1〜C6アルキルまたはハロであり、ｎが０または１
であり； X1がＮであり； R1に関して、Ｔが−CO−、−SO2−または単結合であ
り、そしてRaおよびRbは、独立して、ＨまたはC1〜C6ア
ルコキシを表すか、あるいはRaおよびRbが一緒に、C3〜
C6シクロアルキル、 ＝Ｎ−Ｏ−（C1〜C6アルキル）または を形成し、R10が、Ｈ、アリール、アリールチオまたは
ヘテロアリールであり； R2が、Ｈ、 であり、 ｚが０または１であり、R8がＨであり、かつR9がアルキ
ル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ルまたは置換アルキルであり；そして R3が水素である。
別の実施態様では、本発明は、薬学的に受容可能なキ
ャリアと組み合わせた、有効量の化合物（1.0）を含有
する、異常な細胞増殖を阻害するための薬学的組成物に
関する。
ャリアと組み合わせた、有効量の化合物（1.0）を含有
する、異常な細胞増殖を阻害するための薬学的組成物に
関する。
別の実施態様では、本発明は、細胞（形質転換細胞を
含む）の異常な増殖を阻害する方法に関し、この方法
は、有効量の化合物（1.0）を、このような治療が必要
とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与する工程を包含
する。細胞の異常な増殖とは、正常の調節メカニズムと
は独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を意味
する。これは、以下の異常な増殖を含む：（１）活性化
Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）
他の遺伝子における発ガン性変異の結果としてRasタン
パク質が活性化されている腫瘍細胞；（３）異常Ras活
性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；お
よび（４）Rasタンパク質以外のメカニズムによって活
性化される良性または悪性細胞。理論に束縛されること
を望むものではないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパ
ク質（例えば、ras p21）機能のＧ−タンパク質のイソ
プレニル化のブロックによる阻害を介して機能し得、従
って、増殖性疾患（例えば、腫瘍の増殖およびガン）の
治療に有用になり得るか、あるいは、これらの化合物
は、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの
阻害を介して機能し得、従って、ras形質転換細胞に対
して坑増殖活性に有用になり得ると考えられる。
含む）の異常な増殖を阻害する方法に関し、この方法
は、有効量の化合物（1.0）を、このような治療が必要
とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与する工程を包含
する。細胞の異常な増殖とは、正常の調節メカニズムと
は独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を意味
する。これは、以下の異常な増殖を含む：（１）活性化
Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）
他の遺伝子における発ガン性変異の結果としてRasタン
パク質が活性化されている腫瘍細胞；（３）異常Ras活
性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；お
よび（４）Rasタンパク質以外のメカニズムによって活
性化される良性または悪性細胞。理論に束縛されること
を望むものではないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパ
ク質（例えば、ras p21）機能のＧ−タンパク質のイソ
プレニル化のブロックによる阻害を介して機能し得、従
って、増殖性疾患（例えば、腫瘍の増殖およびガン）の
治療に有用になり得るか、あるいは、これらの化合物
は、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの
阻害を介して機能し得、従って、ras形質転換細胞に対
して坑増殖活性に有用になり得ると考えられる。
阻害されるべき細胞は、活性化rasオンコジーンを発
現する腫瘍細胞であり得る。例えば、阻害され得る細胞
のタイプとして、膵臓腫瘍細胞、肺ガン細胞、骨髄性白
血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、骨髄形成異常腫瘍
細胞、表皮カルシノーマ腫瘍細胞、膀胱カルシノーマ腫
瘍細胞または結腸腫瘍細胞が挙げられる。さらに、化合
物（1.0）で処置することにより異常な細胞増殖を阻害
することもまた、rasファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼを阻害することによるものであり得る。この
阻害は、Rasタンパク質が、このRas遺伝子以外の遺伝子
における発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細
胞の阻害であり得る。あるいは、化合物（1.0）は、Ras
タンパク質以外のタンパク質によって活性化される腫瘍
細胞を阻害し得る。
現する腫瘍細胞であり得る。例えば、阻害され得る細胞
のタイプとして、膵臓腫瘍細胞、肺ガン細胞、骨髄性白
血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、骨髄形成異常腫瘍
細胞、表皮カルシノーマ腫瘍細胞、膀胱カルシノーマ腫
瘍細胞または結腸腫瘍細胞が挙げられる。さらに、化合
物（1.0）で処置することにより異常な細胞増殖を阻害
することもまた、rasファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼを阻害することによるものであり得る。この
阻害は、Rasタンパク質が、このRas遺伝子以外の遺伝子
における発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細
胞の阻害であり得る。あるいは、化合物（1.0）は、Ras
タンパク質以外のタンパク質によって活性化される腫瘍
細胞を阻害し得る。
本発明はまた、有効量の化合物（1.0）を、このよう
な治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与す
ることにより腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。特
に、本発明は、有効量の上記の化合物を投与することに
より、活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を
阻害する方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例は、肺
ガン（例えば、肺アデノカルシノーマ）、膵臓ガン（例
えば、膵臓外分泌カルシノーマのような膵臓カルシノー
マ）、結腸ガン（例えば、結腸アデノカルシノーマおよ
び結腸アデノーマのような結腸直腸カルシノーマ）、骨
髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（AML））、甲
状腺濾胞ガン、骨髄形成異常症候群（MDS），膀胱カル
シノーマおよび表皮カルシノーマを包含するが、これら
には限定されない。
な治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与す
ることにより腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。特
に、本発明は、有効量の上記の化合物を投与することに
より、活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を
阻害する方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例は、肺
ガン（例えば、肺アデノカルシノーマ）、膵臓ガン（例
えば、膵臓外分泌カルシノーマのような膵臓カルシノー
マ）、結腸ガン（例えば、結腸アデノカルシノーマおよ
び結腸アデノーマのような結腸直腸カルシノーマ）、骨
髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（AML））、甲
状腺濾胞ガン、骨髄形成異常症候群（MDS），膀胱カル
シノーマおよび表皮カルシノーマを包含するが、これら
には限定されない。
本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患
（ここで、他の遺伝子中の発ガン性変異の結果としてRa
sタンパク質が異常に活性化されている−すなわち、Ras
遺伝子自身は発ガン性形態への変異によって活性化され
ない−）を阻害する方法を提供し、この阻害は、有効量
の本明細書中に記載されているカルボニルピペラジニル
およびカルボニルピペリジニル化合物（1.0）を、この
ような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投
与することにより達成されると考えられる。例えば、良
性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはRasがチロ
シンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、src、abl、l
ckおよびfyn）の変異または過剰発現によって活性化さ
れる腫瘍が、本明細書中に記載されているカルボニルピ
ペラジニルおよびカルボニルピペリジニル化合物（1.
0）によって阻害され得る。
（ここで、他の遺伝子中の発ガン性変異の結果としてRa
sタンパク質が異常に活性化されている−すなわち、Ras
遺伝子自身は発ガン性形態への変異によって活性化され
ない−）を阻害する方法を提供し、この阻害は、有効量
の本明細書中に記載されているカルボニルピペラジニル
およびカルボニルピペリジニル化合物（1.0）を、この
ような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投
与することにより達成されると考えられる。例えば、良
性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはRasがチロ
シンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、src、abl、l
ckおよびfyn）の変異または過剰発現によって活性化さ
れる腫瘍が、本明細書中に記載されているカルボニルピ
ペラジニルおよびカルボニルピペリジニル化合物（1.
0）によって阻害され得る。
別の実施態様では、本発明は、有効量の化合物（1.
0）を哺乳類（特に、ヒト）に投与することにより、ras
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオン
コジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害するた
めの方法に関する。ファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼを阻害するための、本発明の化合物の患者への
投与は、上述のガンの処置に有用である。
0）を哺乳類（特に、ヒト）に投与することにより、ras
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオン
コジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害するた
めの方法に関する。ファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼを阻害するための、本発明の化合物の患者への
投与は、上述のガンの処置に有用である。
発明の詳細な説明 本明細書で用いられる場合に、他に明記しなければ、
以下の用語は以下に定義されるように使用される： Acはアセチルを表し； 天然アミノ酸のアシル基は、式−Ｃ（Ｏ）Ｃ（NH2）R
26R28の基（すなわち、以下の基）を表す： ここで、R26およびR28は、α炭素に結合するアミノ酸置
換基を表す。例えば、R26およびR28は、Η、アルキル、
またはR30基で置換されたアルキルから独立して選択さ
れ得る。ここで、R30は、例えば、−OH、−SH、−SC
H3、−NH2、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イン
ドリルまたはイミダゾリルであり得る。従って、HO−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（NH2）R26R28は、例えば、アラニン、システ
イン、シスチン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ
ン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、セリン、トリプトファン、チロシンまたはバリンか
ら選択されるアミノ酸である。好ましくは、このアミノ
酸の立体化学は、Ｌ絶対配置のものである。
以下の用語は以下に定義されるように使用される： Acはアセチルを表し； 天然アミノ酸のアシル基は、式−Ｃ（Ｏ）Ｃ（NH2）R
26R28の基（すなわち、以下の基）を表す： ここで、R26およびR28は、α炭素に結合するアミノ酸置
換基を表す。例えば、R26およびR28は、Η、アルキル、
またはR30基で置換されたアルキルから独立して選択さ
れ得る。ここで、R30は、例えば、−OH、−SH、−SC
H3、−NH2、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イン
ドリルまたはイミダゾリルであり得る。従って、HO−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（NH2）R26R28は、例えば、アラニン、システ
イン、シスチン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ
ン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、セリン、トリプトファン、チロシンまたはバリンか
ら選択されるアミノ酸である。好ましくは、このアミノ
酸の立体化学は、Ｌ絶対配置のものである。
アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
キルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖状および分
枝鎖状の炭素鎖を表し、そして１〜20個の炭素原子、好
ましくは１〜６個の炭素原子を含み；例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどであ
り；ここで、上記アルキル基は、１、２または３つの、
ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ（例えば、CF3）、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アシルア
ルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ、−Ｓ
（Ｏ）ｍ−アルキル（ここで、ｍは０、１または２であ
り、アルキルは上記で定義した通りである）必要に応じ
てかつ独立して置換され得； アルコキシは、酸素原子を介して隣接する構造的要素
に共有結合した、１〜20個の炭素原子を有するアルキル
部分（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ、ヘキソキシなど）であり； アルケニルは、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜
６個の炭素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素
原子を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有
する直鎖状および分板鎖状の炭素鎖を表し； アルキニルは、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜
６個の炭素原子を含む、少なくとも１つの炭素−炭素三
重結合を有する直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し； aqは、水溶液であることを表し； アラルキルは、アルキル部分の１個以上の水素原子
が、以下のように定義される１つ以上のアリール基（例
えば、ベンジル、ジフェニルメチル）で置換されてい
る、上記で定義したようなアルキル基を表し； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリー
ル部分を含む）は、６〜15個の炭素原子を含み、少なく
とも１つの芳香族環を有する炭素環式基を表し（例え
ば、アリールはフェニルまたはナフチルであり）、炭素
環式基の利用可能で置換可能な炭素原子の全ては、可能
な結合点として意図され、この炭素環式基は、１、２、
３つまたはそれ以上のハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ア
ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリール、アラルコキシ、アリールオキシ、−N
O2、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール（ここで、ｍは０、１また
は２である）、Ｃ（Ｏ）R11（ここで、R11は本明細書中
の上記において定義された通りである）、アシル基、−
COOR16（ここで、R16は、Ｈ、アルキル、アリールまた
はアラルキルを表す）、あるいは置換C1〜C6アルキル
（ここで、このアルキル基は、１、２または３つの、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、
Ｎ−アシルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシル
アミノ、Ｎ−アラルキル−Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロまたはヘテロシクロアルキルで置
換されるが、ただし、２つ以上のヒドロキシ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基がこの置
換C1〜C6アルキル基上にある場合、これらの置換基は異
なる炭素原子上に存在する）で、必要に応じてかつ独立
して置換されるか；あるいは上記アリール基は、隣接す
る原子を介して縮合し、４個までの、炭素原子および／
またはヘテロ原子（例えば、メチレンジオキシフェニ
ル、インダニル、テトラリニル、ジヒドロキシベンゾフ
ラニル）を含む縮合環を形成し得； アラルコキシは、その中のアルキル部分が酸素原子を
介して隣接する構造的要素に共有結合した、上記で定義
したようなアラルキル基（例えば、ベンジルオキシ）を
表し； アリールオキシは、酸素原子を介して隣接する構造的
要素に共有結合した、上記で定義したようなアリール基
（例えばフェノキシ）を表し； アリールチオは、硫黄原子を介して隣接する構造的要
素に共有結合した、上記で定義したようなアリール基
（例えば、フェニルチオ）を表し； BOCは、tert−ブトキシカルボニルを表し、 BOC−ONは、［２−（tert−ブトキシカルボニルオキ
シイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］を表し； Ｃは、炭素を表し； CBZは、ベンジルオキシカルボニルを表し； CPh3は、トリフェニルメチルを表し； シクロアルキルは、３〜20個の炭素原子、好ましく
は、３〜７個の炭素原子を有する、分枝鎖状または非分
枝鎖状の飽和炭素環式環を表し； DBUは、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ（und
ec）−７−エンを表し； DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し； DCMは、ジクロロメタンを表し； DICは、ジイソプロピルカルボジイミドを表し； DMAPは、４−ジメチルアミノピリジンを表し； DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを表し； EDC（DECもまた）は、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩を表し； FMOCは、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
（９−fluorenylmethyoxycarbonyl）を表し； FMOC−C1は、９−フルオレニルメチルクロロホルメー
トを表し； HATUは、［０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−
イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホスフェート］を表し； MCPBAは、ｍ−クロロ過安息香酸を表し； phは、フェニルを表し； TBAFは、テトラブチルアンモニウムフルオライドを表
し； TFAは、トリフルオロ酢酸を表し； THFは、テトラヒドロフランを表し； ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを表し； ハロアルキルは、１個以上の水素原子が１個以上のハ
ロゲン原子で置換されている、上記定義されたアルキル
基（例えば、クロロメチルおよびトリフルオロメチル）
を表し； ヘテロシクロアルキルは、飽和で、分枝鎖状または非
分枝鎖状の、一環式、二環式または三環式の炭素環式環
であって、３〜15個の炭素原子、好ましくは、４〜６個
の炭素原子を各環に含む炭素環式環を表し、ここで、少
なくとも１つの炭素環式環には−Ｏ−、−Ｓ−または−
Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子が介在し（適
切なヘテロシクロアルキル基として、２−または３−テ
トラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエ
ニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または
３−ピロリジニル、１−、２−または３−モルホリノ、
２−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサ
ニル、ジアザ−2,2,2−ビシクロオクタンなどが挙げら
れる）；ここで、環内の利用可能で置換可能な任意の炭
素原子および窒素原子は、１、２、３つまたはそれ以上
のC1〜C6アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキ
ル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｓ
（Ｏ）ｍ−アリール（ここで、ｍは、０、１または２で
あり、かつ、アリールは上記で定義した通りである）、
−Ｃ（Ｏ）R11（ここで、R11は、上記定義した通りであ
る）あるいは天然アミノ酸のアシル基で、必要に応じて
かつ独立して置換される： ヘテロアリールは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−から
選択される１、２または３個のヘテロ原子（このヘテロ
原子は、炭素環式環構造を介在し）を有し、かつ、芳香
族性を提供するに十分な数の非局在化π電子を有する環
式基であり、この芳香族ヘテロ環式基は、好ましくは、
２〜14の炭素原子を含む（例えば、キノリニル、イミダ
ゾリル、フラニル、トリアゾリル、チアゾリル、インド
リル、ベンゾチエニル、２−または３−チエニル、１
−、２−、３−または４−ピリジルあるいはピリジルＮ
−オキシド）を表し、ここで、ピリジルＮ−オキシド
は、以下のように表され得る： ここで、上記環式基の利用可能で置換可能な炭素原子
およびヘテロ原子のすべては、可能な結合点として意図
され、この環状基は、１、２、３またはそれ以上のハ
ロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、−NO2、−C
F3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およ
び−COOR16（ここで、R16は、Ｈ、アルキル、アリール
またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表す）で、必
要に応じてかつ独立して置換される。
キルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖状および分
枝鎖状の炭素鎖を表し、そして１〜20個の炭素原子、好
ましくは１〜６個の炭素原子を含み；例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどであ
り；ここで、上記アルキル基は、１、２または３つの、
ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ（例えば、CF3）、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アシルア
ルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ、−Ｓ
（Ｏ）ｍ−アルキル（ここで、ｍは０、１または２であ
り、アルキルは上記で定義した通りである）必要に応じ
てかつ独立して置換され得； アルコキシは、酸素原子を介して隣接する構造的要素
に共有結合した、１〜20個の炭素原子を有するアルキル
部分（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ、ヘキソキシなど）であり； アルケニルは、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜
６個の炭素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素
原子を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有
する直鎖状および分板鎖状の炭素鎖を表し； アルキニルは、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜
６個の炭素原子を含む、少なくとも１つの炭素−炭素三
重結合を有する直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し； aqは、水溶液であることを表し； アラルキルは、アルキル部分の１個以上の水素原子
が、以下のように定義される１つ以上のアリール基（例
えば、ベンジル、ジフェニルメチル）で置換されてい
る、上記で定義したようなアルキル基を表し； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリー
ル部分を含む）は、６〜15個の炭素原子を含み、少なく
とも１つの芳香族環を有する炭素環式基を表し（例え
ば、アリールはフェニルまたはナフチルであり）、炭素
環式基の利用可能で置換可能な炭素原子の全ては、可能
な結合点として意図され、この炭素環式基は、１、２、
３つまたはそれ以上のハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ア
ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリール、アラルコキシ、アリールオキシ、−N
O2、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール（ここで、ｍは０、１また
は２である）、Ｃ（Ｏ）R11（ここで、R11は本明細書中
の上記において定義された通りである）、アシル基、−
COOR16（ここで、R16は、Ｈ、アルキル、アリールまた
はアラルキルを表す）、あるいは置換C1〜C6アルキル
（ここで、このアルキル基は、１、２または３つの、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、
Ｎ−アシルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシル
アミノ、Ｎ−アラルキル−Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロまたはヘテロシクロアルキルで置
換されるが、ただし、２つ以上のヒドロキシ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基がこの置
換C1〜C6アルキル基上にある場合、これらの置換基は異
なる炭素原子上に存在する）で、必要に応じてかつ独立
して置換されるか；あるいは上記アリール基は、隣接す
る原子を介して縮合し、４個までの、炭素原子および／
またはヘテロ原子（例えば、メチレンジオキシフェニ
ル、インダニル、テトラリニル、ジヒドロキシベンゾフ
ラニル）を含む縮合環を形成し得； アラルコキシは、その中のアルキル部分が酸素原子を
介して隣接する構造的要素に共有結合した、上記で定義
したようなアラルキル基（例えば、ベンジルオキシ）を
表し； アリールオキシは、酸素原子を介して隣接する構造的
要素に共有結合した、上記で定義したようなアリール基
（例えばフェノキシ）を表し； アリールチオは、硫黄原子を介して隣接する構造的要
素に共有結合した、上記で定義したようなアリール基
（例えば、フェニルチオ）を表し； BOCは、tert−ブトキシカルボニルを表し、 BOC−ONは、［２−（tert−ブトキシカルボニルオキ
シイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］を表し； Ｃは、炭素を表し； CBZは、ベンジルオキシカルボニルを表し； CPh3は、トリフェニルメチルを表し； シクロアルキルは、３〜20個の炭素原子、好ましく
は、３〜７個の炭素原子を有する、分枝鎖状または非分
枝鎖状の飽和炭素環式環を表し； DBUは、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ（und
ec）−７−エンを表し； DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し； DCMは、ジクロロメタンを表し； DICは、ジイソプロピルカルボジイミドを表し； DMAPは、４−ジメチルアミノピリジンを表し； DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを表し； EDC（DECもまた）は、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩を表し； FMOCは、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
（９−fluorenylmethyoxycarbonyl）を表し； FMOC−C1は、９−フルオレニルメチルクロロホルメー
トを表し； HATUは、［０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−
イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホスフェート］を表し； MCPBAは、ｍ−クロロ過安息香酸を表し； phは、フェニルを表し； TBAFは、テトラブチルアンモニウムフルオライドを表
し； TFAは、トリフルオロ酢酸を表し； THFは、テトラヒドロフランを表し； ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを表し； ハロアルキルは、１個以上の水素原子が１個以上のハ
ロゲン原子で置換されている、上記定義されたアルキル
基（例えば、クロロメチルおよびトリフルオロメチル）
を表し； ヘテロシクロアルキルは、飽和で、分枝鎖状または非
分枝鎖状の、一環式、二環式または三環式の炭素環式環
であって、３〜15個の炭素原子、好ましくは、４〜６個
の炭素原子を各環に含む炭素環式環を表し、ここで、少
なくとも１つの炭素環式環には−Ｏ−、−Ｓ−または−
Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子が介在し（適
切なヘテロシクロアルキル基として、２−または３−テ
トラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエ
ニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または
３−ピロリジニル、１−、２−または３−モルホリノ、
２−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサ
ニル、ジアザ−2,2,2−ビシクロオクタンなどが挙げら
れる）；ここで、環内の利用可能で置換可能な任意の炭
素原子および窒素原子は、１、２、３つまたはそれ以上
のC1〜C6アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキ
ル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｓ
（Ｏ）ｍ−アリール（ここで、ｍは、０、１または２で
あり、かつ、アリールは上記で定義した通りである）、
−Ｃ（Ｏ）R11（ここで、R11は、上記定義した通りであ
る）あるいは天然アミノ酸のアシル基で、必要に応じて
かつ独立して置換される： ヘテロアリールは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−から
選択される１、２または３個のヘテロ原子（このヘテロ
原子は、炭素環式環構造を介在し）を有し、かつ、芳香
族性を提供するに十分な数の非局在化π電子を有する環
式基であり、この芳香族ヘテロ環式基は、好ましくは、
２〜14の炭素原子を含む（例えば、キノリニル、イミダ
ゾリル、フラニル、トリアゾリル、チアゾリル、インド
リル、ベンゾチエニル、２−または３−チエニル、１
−、２−、３−または４−ピリジルあるいはピリジルＮ
−オキシド）を表し、ここで、ピリジルＮ−オキシド
は、以下のように表され得る： ここで、上記環式基の利用可能で置換可能な炭素原子
およびヘテロ原子のすべては、可能な結合点として意図
され、この環状基は、１、２、３またはそれ以上のハ
ロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、−NO2、−C
F3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およ
び−COOR16（ここで、R16は、Ｈ、アルキル、アリール
またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表す）で、必
要に応じてかつ独立して置換される。
ヘテロアリールアルキルは、１個以上の水素原子がヘ
テロアリール基（上記で定義された通り）で置換されて
いる、上記で定義したようなアルキル基を表し； 環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環
の炭素原子のいずれにも結合し得ることを示している。
テロアリール基（上記で定義された通り）で置換されて
いる、上記で定義したようなアルキル基を表し； 環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環
の炭素原子のいずれにも結合し得ることを示している。
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡
像異性体おびジアステレオ異性体）の形態で存在し得
る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物
を含む）の両方でのこのような異性体すべてを意図して
いる。エノール形もまた含まれる。
像異性体おびジアステレオ異性体）の形態で存在し得
る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物
を含む）の両方でのこのような異性体すべてを意図して
いる。エノール形もまた含まれる。
特定の化合物（1.0）は、本来、酸性である（例え
ば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する
化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を
形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を含み得
る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンなど）で形成される塩もまた意図される。
ば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する
化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を
形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を含み得
る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンなど）で形成される塩もまた意図される。
特定の塩基性化合物（1.0）もまた、薬学的に受容可
能な塩（例えば、酸付加塩）を形成し得る。例えば、ピ
リド窒素原子は強酸と共に塩を形成し得、一方、塩基性
置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた弱酸
と塩を形成し得る。塩を形成するのに適切な酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ
酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハ
ク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が
挙げられる。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と、塩
を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることに
より調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶
液（例えば、希NaOH水溶液、炭酸カリウム、アンモニア
および重炭酸ナトリウム）で塩を処理することにより再
生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特定
の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において
幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩は、
本発明の目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同等で
ある。
能な塩（例えば、酸付加塩）を形成し得る。例えば、ピ
リド窒素原子は強酸と共に塩を形成し得、一方、塩基性
置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた弱酸
と塩を形成し得る。塩を形成するのに適切な酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ
酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハ
ク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が
挙げられる。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と、塩
を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることに
より調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶
液（例えば、希NaOH水溶液、炭酸カリウム、アンモニア
および重炭酸ナトリウム）で塩を処理することにより再
生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特定
の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において
幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩は、
本発明の目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同等で
ある。
このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲
内で薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そし
て、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に関し
て、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられ
る。
内で薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そし
て、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に関し
て、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられ
る。
本発明の化合物を生成するために、以下のプロセスが
使用され得る。以下に記載されるプロセス中の種々の中
間体は、当業者に公知の方法によって製造され得る（例
えば、米国特許第3,409,621号、米国特許第5,089,496
号、WO89/10369、WO92/20681およびWO93/02081（各々の
開示は、本明細書中に参考として援用される）を参照の
こと）。
使用され得る。以下に記載されるプロセス中の種々の中
間体は、当業者に公知の方法によって製造され得る（例
えば、米国特許第3,409,621号、米国特許第5,089,496
号、WO89/10369、WO92/20681およびWO93/02081（各々の
開示は、本明細書中に参考として援用される）を参照の
こと）。
A.ピペラジニル化合物および出発物質を調製するための
プロセスＡ 本発明のピペラジニル化合物およびその出発物質は、
以下のプロセスＡ全体に従って調製され得る。
プロセスＡ 本発明のピペラジニル化合物およびその出発物質は、
以下のプロセスＡ全体に従って調製され得る。
ここで、Ｚ、BOC、R1、R2および（ａ−○○○）は、
本明細書中に定義された通りである。
本明細書中に定義された通りである。
A1.ピペラジニル出発物質の調製 以下の式（3.0）の芳香族化合物（「Ｚ」）は当業者
に公知である： ここで、Rn 20、Rnn 21およびX2は本明細書中の前記で定
義された通りであり、そして浮いた実線は、Rn 20および
Rnn 21が、結合のために任意の適切な原子（すなわち、
炭素）でこの芳香族環に結合し得ることを示す。浮いた
破線は、カルボキシル基を導入する置換部位を示す。
に公知である： ここで、Rn 20、Rnn 21およびX2は本明細書中の前記で定
義された通りであり、そして浮いた実線は、Rn 20および
Rnn 21が、結合のために任意の適切な原子（すなわち、
炭素）でこの芳香族環に結合し得ることを示す。浮いた
破線は、カルボキシル基を導入する置換部位を示す。
コルベ−シュミット反応のような反応を用いて、式
（8.0）のカルボン酸（これもまた、当該分野で公知の
化合物である）が次のように調製され得る：式（3.0）
の芳香族化合物とｎ−ブチルリチウムのような塩基とを
接触させ、次いで二酸化炭素で処理し、次いで適切な酸
（例えば、塩酸）で処理することによって、式（8.0）
のカルボン酸が得られる。
（8.0）のカルボン酸（これもまた、当該分野で公知の
化合物である）が次のように調製され得る：式（3.0）
の芳香族化合物とｎ−ブチルリチウムのような塩基とを
接触させ、次いで二酸化炭素で処理し、次いで適切な酸
（例えば、塩酸）で処理することによって、式（8.0）
のカルボン酸が得られる。
あるいは、ｂがＯであるカルボン酸（8.0）は次のよ
うに調製され得る：化合物（3.0）の芳香族ハライド（R
20がハロである）とｎ−ブチルリチウムのような有機金
属とを反応させて芳香族アニオン（8.9）を得、次い
で、これを二酸化炭素および上記のような酸で処理する
ことによって、カルボン酸（8.0）を得る。
うに調製され得る：化合物（3.0）の芳香族ハライド（R
20がハロである）とｎ−ブチルリチウムのような有機金
属とを反応させて芳香族アニオン（8.9）を得、次い
で、これを二酸化炭素および上記のような酸で処理する
ことによって、カルボン酸（8.0）を得る。
別の反応において、カルボン酸（8.0）は次のように
調製され得る：芳香族化合物（3.0）とホスゲンとをル
イス酸（例えば、塩化アルミニウム（AlCl3）の存在下
で反応させ、次いで、酸クロライドを加水分解し、カル
ボン酸（8.0）を得る。
調製され得る：芳香族化合物（3.0）とホスゲンとをル
イス酸（例えば、塩化アルミニウム（AlCl3）の存在下
で反応させ、次いで、酸クロライドを加水分解し、カル
ボン酸（8.0）を得る。
ｂが１、２、３または４であるカルボン酸（8.0）
（例えば、３−ピリジル酢酸、３−フェニルプロピオン
酸、４−フェニル酪酸など）もまた当該分野で公知であ
る。
（例えば、３−ピリジル酢酸、３−フェニルプロピオン
酸、４−フェニル酪酸など）もまた当該分野で公知であ
る。
このカルボン酸（8.0）を、次いで、適切な溶媒（例
えば、DMF）中、適切な温度で、カップリング試薬（例
えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボ
ジイミド）の存在下においてピペラジニル中間体（9.
0）と反応させると、ピペラジニルアミド（10.0）が生
成する。
えば、DMF）中、適切な温度で、カップリング試薬（例
えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボ
ジイミド）の存在下においてピペラジニル中間体（9.
0）と反応させると、ピペラジニルアミド（10.0）が生
成する。
式（9.0）の化合物の調製は、1995年１月５日に公開
されたWO95/00497に記載され、その開示は本明細書中で
参考として援用される。ピペラジニル中間体（9.0）の
調製をスキーム１および２に示す。
されたWO95/00497に記載され、その開示は本明細書中で
参考として援用される。ピペラジニル中間体（9.0）の
調製をスキーム１および２に示す。
スキーム１は２、３−二置換ピペラジンの合成を記載
し、ここでR2、R3は独立してＨ、アルキル、アルケニ
ル、またはアルキニルを表す。スキーム１はまたR2、R3
がそれぞれ、前記に定義された置換基（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）、および（ｇ）で置換されたアルキル、
アルケニル、またはアルキニルである２、３−二置換ピ
ペラジンの合成をも記載している。ただし、ここでR8と
R9は−Ｃ（Ｏ）R13または−SO2R13で置換された基であ
り得ない。スキーム１において、BOC保護アミノ酸（12.
0）は市販されているか、または当該分野で周知の手順
で作られ得る。これらのアミノ酸を適切な溶媒（例え
ば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ま
たは塩化メチレン）中でDCCまたはEDCのような適切なカ
ップリング剤を使って、市販のＮ−ベンジル保護アミノ
酸、エチルエステルに結合させて（工程１）、式13.0の
化合物を生成し得る。一般に、この反応は室温（すなわ
ち約25℃）で行われる。BOC保護基は、室温でトリフル
オロ酢酸または塩酸のような適切な試薬をクロロホルム
またはジオキサン中で用いて除去され得る（工程２）。
脱保護されたジペプチドは塩基性条件下で環化されて
（工程３）、式14.0の化合物を生成する。式14.0の化合
物は次に、還流エーテル（ジエチルエーテル）またはTH
F中のLiAlH4を使って還元されて、式15.0のピペラジン
を得る（工程４）。式15.0のピペラジンの未置換の窒素
は、当該分野で周知の手順を用いてBOC基で保護されて
（工程５）、式16.0の化合物を得る。Ｎ−ベンジル基は
接触水素化（例えば約60psiの圧力下でPd/Cと水素ガス
を用いて）で除かれて（工程６）、式（9.0）の化合物
を得る。または、化合物（15.0）はジオキサン水溶液中
の炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、FMOC−C1
を用いた処理によってFMOC誘導体（15.3）に変換され得
る。FMOC誘導体（15.3）は上記工程６で示されたように
脱ベンジル化されて、化合物（15.5）になる。化合物
（15.5）は当該分野で周知の手順によりBOC誘導体（15.
7）に変換され得る。化合物（15.7）は、メタノールの
ような適切な水酸化溶媒中で加熱により化合物（4.0）
に変換され得る。
し、ここでR2、R3は独立してＨ、アルキル、アルケニ
ル、またはアルキニルを表す。スキーム１はまたR2、R3
がそれぞれ、前記に定義された置換基（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）、および（ｇ）で置換されたアルキル、
アルケニル、またはアルキニルである２、３−二置換ピ
ペラジンの合成をも記載している。ただし、ここでR8と
R9は−Ｃ（Ｏ）R13または−SO2R13で置換された基であ
り得ない。スキーム１において、BOC保護アミノ酸（12.
0）は市販されているか、または当該分野で周知の手順
で作られ得る。これらのアミノ酸を適切な溶媒（例え
ば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ま
たは塩化メチレン）中でDCCまたはEDCのような適切なカ
ップリング剤を使って、市販のＮ−ベンジル保護アミノ
酸、エチルエステルに結合させて（工程１）、式13.0の
化合物を生成し得る。一般に、この反応は室温（すなわ
ち約25℃）で行われる。BOC保護基は、室温でトリフル
オロ酢酸または塩酸のような適切な試薬をクロロホルム
またはジオキサン中で用いて除去され得る（工程２）。
脱保護されたジペプチドは塩基性条件下で環化されて
（工程３）、式14.0の化合物を生成する。式14.0の化合
物は次に、還流エーテル（ジエチルエーテル）またはTH
F中のLiAlH4を使って還元されて、式15.0のピペラジン
を得る（工程４）。式15.0のピペラジンの未置換の窒素
は、当該分野で周知の手順を用いてBOC基で保護されて
（工程５）、式16.0の化合物を得る。Ｎ−ベンジル基は
接触水素化（例えば約60psiの圧力下でPd/Cと水素ガス
を用いて）で除かれて（工程６）、式（9.0）の化合物
を得る。または、化合物（15.0）はジオキサン水溶液中
の炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、FMOC−C1
を用いた処理によってFMOC誘導体（15.3）に変換され得
る。FMOC誘導体（15.3）は上記工程６で示されたように
脱ベンジル化されて、化合物（15.5）になる。化合物
（15.5）は当該分野で周知の手順によりBOC誘導体（15.
7）に変換され得る。化合物（15.7）は、メタノールの
ような適切な水酸化溶媒中で加熱により化合物（4.0）
に変換され得る。
当業者は、9.0式の化合物が次の鏡像異性体として存
在し得ることを認識する。
在し得ることを認識する。
これらのピペラジニルの異性体は、以下に示された化
合物（1.0）の所望の異性体を生じる。
合物（1.0）の所望の異性体を生じる。
R2とR3が、独立して、（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、およ
び（ｇ）基で置換されたアルキル、アルケニル、または
アルキニルであり、R8またはR9は、−Ｃ（Ｏ）R13また
は−SO2R13で置換されている化合物（9.0）は、スキー
ム２のプロセスに従って作られる。R2とR3が独立して、
−Ｃ（Ｏ）NR8R9または−Ｃ（Ｏ）OR8を表すか、または
R2とR3とが独立して、基（ｅ）、（ｆ）、または（ｈ）
−（ｐ）で置換されたアルキル、アルケニル、またはア
ルキニルを表す化合物（9.0）もまた、スキーム２の方
法で作られる。R22およびR22aが、独立して、−OH基、
−COOH基、またはそれに対応するエステルを含むアルキ
ル、アルケニル、またはアルキニル基を表す化合物（1
7.0）および（18.0）は市販されているか、または当該
分野で周知の手順で作られ得る。スキーム２において、
化合物（17.0）はスキーム１に記載された手順（工程１
−４）に従って反応し、R23およびR23aが独立してヒド
ロキシ置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキ
ニル基を表す化合物（19.0）を生成する。化合物（19.
0）は、次にBOC基で保護され、次にスキーム１の手順
（工程５および６）に従って脱ベンジル化され、化合物
（9.3）を生成する。化合物（9.3）の未置換の窒素は、
当該分野で公知の方法を用いてCBZ基で保護され（工程
７）、化合物（9.4）を生成する。化合物（9.4）のR23
およびR23a基はそれぞれR2およびR3に変換され、続いて
接触水素化（すなわちメタノールのような適切な溶媒中
のパラジウム／炭素および水素）による化合物（9.4）
の脱保護により、化合物（9.0）が得られる。
び（ｇ）基で置換されたアルキル、アルケニル、または
アルキニルであり、R8またはR9は、−Ｃ（Ｏ）R13また
は−SO2R13で置換されている化合物（9.0）は、スキー
ム２のプロセスに従って作られる。R2とR3が独立して、
−Ｃ（Ｏ）NR8R9または−Ｃ（Ｏ）OR8を表すか、または
R2とR3とが独立して、基（ｅ）、（ｆ）、または（ｈ）
−（ｐ）で置換されたアルキル、アルケニル、またはア
ルキニルを表す化合物（9.0）もまた、スキーム２の方
法で作られる。R22およびR22aが、独立して、−OH基、
−COOH基、またはそれに対応するエステルを含むアルキ
ル、アルケニル、またはアルキニル基を表す化合物（1
7.0）および（18.0）は市販されているか、または当該
分野で周知の手順で作られ得る。スキーム２において、
化合物（17.0）はスキーム１に記載された手順（工程１
−４）に従って反応し、R23およびR23aが独立してヒド
ロキシ置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキ
ニル基を表す化合物（19.0）を生成する。化合物（19.
0）は、次にBOC基で保護され、次にスキーム１の手順
（工程５および６）に従って脱ベンジル化され、化合物
（9.3）を生成する。化合物（9.3）の未置換の窒素は、
当該分野で公知の方法を用いてCBZ基で保護され（工程
７）、化合物（9.4）を生成する。化合物（9.4）のR23
およびR23a基はそれぞれR2およびR3に変換され、続いて
接触水素化（すなわちメタノールのような適切な溶媒中
のパラジウム／炭素および水素）による化合物（9.4）
の脱保護により、化合物（9.0）が得られる。
化合物（9.4）のR23およびR23aが−CH2OHのとき、こ
の水酸基は酸化され得、対応するカルボキシル基−（CO
OH）を生成する。このカルボキシル基は、次にエステル
化され得、R2が−Ｃ（Ｏ）OR8である化合物を生成する
か、またはカルボキシル基は、当該分野で周知の手順で
アミドに変換され得、R2またはR3が−Ｃ（Ｏ）NR8R9で
ある化合物を生成する。
の水酸基は酸化され得、対応するカルボキシル基−（CO
OH）を生成する。このカルボキシル基は、次にエステル
化され得、R2が−Ｃ（Ｏ）OR8である化合物を生成する
か、またはカルボキシル基は、当該分野で周知の手順で
アミドに変換され得、R2またはR3が−Ｃ（Ｏ）NR8R9で
ある化合物を生成する。
R2および／またはR3が−Ｃ（Ｏ）OR8または−Ｃ
（Ｏ）NR8R9以外の置換基であるスキーム２の化合物
（9.0）を調製するために、化合物（9.4）のR23またはR
23aの水酸基は、当該分野で周知の技術を用いてクロ
ロ、メシルオキシ、またはトシルオキシのような脱離基
に変換され得る。次いで、脱離基は、（（ａ）置換基を
有するR2および／またはR3を生成するための）有機金
属、（（ｄ）置換基を有するR2および／またはR3を生成
するための）チオール、（（ｅ）置換基を有するR2およ
び／またはR3を生成するための）スルフェニル、
（（ｆ）または（ｍ）置換基を有するR2および／または
R3を生成するための）スルフィニル、（（ｇ）置換基を
有するR2および／またはR3を生成するための）アミン、
および（（ｃ）置換基を有するR2および／またはR3を生
成するための）アルコールのような種々の求核試薬によ
って置換され得る。化合物（9.4）のR23および／または
R23aの水酸基はまた、（（ｊ）または（ｋ）置換基を有
するR2および／またはR3を生成するために）アシル化さ
れ得るか、または（（ｃ）置換基を有するR2および／ま
たはR3を生成するために）アルキル化され得る。化合物
（9.4）のR23および／またはR23aが１個以上炭素原子を
有するアルキル、またはアルケニル、またはアルキニル
であるとき、その水酸基は上で議論したように酸化され
得、対応するカルボキシル基（すなわちR8がＨである置
換基（ｏ））を生成する。このカルボキシル基はエステ
ル化され得、置換基（ｏ）が−Ｃ（Ｏ）OR8（ここでR8
はＨ以外のものである）である化合物を生成するか、ま
たは当該分野で周知の手順でアミドに変換され得、
（１）置換基を有するR2および／またはR3を生成する。
脱離基がアミン（例えば、−NR8R9）で置換されると
き、このアミンは、当該分野で周知の手順により、この
アミンをアシルハライド（（ｈ）置換基を有するR2およ
び／またはR3を生成するために）、カルバミルハライド
（（ｉ）置換基を有するR2および／またはR3を生成する
ために）、またはスルホニルハライド（（ｎ）置換基を
有するR2および／またはR3を生成するために）と反応さ
せることにより、R2および／またはR3の置換基（ｈ）、
（ｉ）、または（ｎ）に変換され得、続いて脱保護され
て、化合物（9.0）を得る。
（Ｏ）NR8R9以外の置換基であるスキーム２の化合物
（9.0）を調製するために、化合物（9.4）のR23またはR
23aの水酸基は、当該分野で周知の技術を用いてクロ
ロ、メシルオキシ、またはトシルオキシのような脱離基
に変換され得る。次いで、脱離基は、（（ａ）置換基を
有するR2および／またはR3を生成するための）有機金
属、（（ｄ）置換基を有するR2および／またはR3を生成
するための）チオール、（（ｅ）置換基を有するR2およ
び／またはR3を生成するための）スルフェニル、
（（ｆ）または（ｍ）置換基を有するR2および／または
R3を生成するための）スルフィニル、（（ｇ）置換基を
有するR2および／またはR3を生成するための）アミン、
および（（ｃ）置換基を有するR2および／またはR3を生
成するための）アルコールのような種々の求核試薬によ
って置換され得る。化合物（9.4）のR23および／または
R23aの水酸基はまた、（（ｊ）または（ｋ）置換基を有
するR2および／またはR3を生成するために）アシル化さ
れ得るか、または（（ｃ）置換基を有するR2および／ま
たはR3を生成するために）アルキル化され得る。化合物
（9.4）のR23および／またはR23aが１個以上炭素原子を
有するアルキル、またはアルケニル、またはアルキニル
であるとき、その水酸基は上で議論したように酸化され
得、対応するカルボキシル基（すなわちR8がＨである置
換基（ｏ））を生成する。このカルボキシル基はエステ
ル化され得、置換基（ｏ）が−Ｃ（Ｏ）OR8（ここでR8
はＨ以外のものである）である化合物を生成するか、ま
たは当該分野で周知の手順でアミドに変換され得、
（１）置換基を有するR2および／またはR3を生成する。
脱離基がアミン（例えば、−NR8R9）で置換されると
き、このアミンは、当該分野で周知の手順により、この
アミンをアシルハライド（（ｈ）置換基を有するR2およ
び／またはR3を生成するために）、カルバミルハライド
（（ｉ）置換基を有するR2および／またはR3を生成する
ために）、またはスルホニルハライド（（ｎ）置換基を
有するR2および／またはR3を生成するために）と反応さ
せることにより、R2および／またはR3の置換基（ｈ）、
（ｉ）、または（ｎ）に変換され得、続いて脱保護され
て、化合物（9.0）を得る。
式10.0の化合物は酸（例えば、トリフルオロ酢酸、ま
たはHCl−ジオキサン）による処理によって脱保護され
得（すなわち、BOC基を除去する）、化合物（10.1）を
生成する。
たはHCl−ジオキサン）による処理によって脱保護され
得（すなわち、BOC基を除去する）、化合物（10.1）を
生成する。
A2.ピペラジニル化合物の調製 化合物（10.1）はアシル化、アシル化および脱保護に
より、または還元的アルキル化、必要に応じて脱保護を
行うことにより、所望のピペラジニル化合物（1.0）
（ここでX1はＮ）に変換され得る。
より、または還元的アルキル化、必要に応じて脱保護を
行うことにより、所望のピペラジニル化合物（1.0）
（ここでX1はＮ）に変換され得る。
化合物（10.1）のアシル化は、これを、所望のR1基の
中に含まれるか、またはR1基の一部であるカルボン酸部
分を持つ化合物と、カルボジイミドのようなカップリン
グ剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）またはDEC（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド）と共に反応させることによ
って行われ得る。アシル化反応はDMF、THF、または塩化
メチレンのような適切な有機溶媒中で、温度約−10℃か
ら約100℃において、好ましくは約０℃から約５℃、最
も好ましくは室温付近で行われ得る。カップリング剤が
DCCまたはDECである場合、反応は好ましくはHOBTの存在
下で行われる。
中に含まれるか、またはR1基の一部であるカルボン酸部
分を持つ化合物と、カルボジイミドのようなカップリン
グ剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）またはDEC（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド）と共に反応させることによ
って行われ得る。アシル化反応はDMF、THF、または塩化
メチレンのような適切な有機溶媒中で、温度約−10℃か
ら約100℃において、好ましくは約０℃から約５℃、最
も好ましくは室温付近で行われ得る。カップリング剤が
DCCまたはDECである場合、反応は好ましくはHOBTの存在
下で行われる。
R1が置換基（ａ−ｅ、ｇ、ｉ−ｑ、ｕ−cc、ee、gg−
ll、ｎ−ooo）である化合物（1.0）は、化合物（10.1）
をR1−Ｌ（但し、R1は−Ｃ（Ｏ）−基を含み、そしてＬ
はCl、Br、Ｉ、またはカルボン酸（無水物）のような脱
離基である）と反応させることによって作られ得る。そ
の反応は塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−
メチルモルホリンのような第三級アミンの存在下で行わ
れる。
ll、ｎ−ooo）である化合物（1.0）は、化合物（10.1）
をR1−Ｌ（但し、R1は−Ｃ（Ｏ）−基を含み、そしてＬ
はCl、Br、Ｉ、またはカルボン酸（無水物）のような脱
離基である）と反応させることによって作られ得る。そ
の反応は塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−
メチルモルホリンのような第三級アミンの存在下で行わ
れる。
特に、R1が置換基（ｕ）から（ｙ）の化合物（1.0）
は、式（10.1）または（30.0）の化合物をピリジルクロ
ロホルメートまたはピペリジルクロロホルメートと反応
させることにより、または他方、式（10.1）または（3
0.0）の化合物を過剰のホスゲンと反応させ、そしてこ
のように生成したクロロホルメートをヒドロキシピリジ
ルＮ−オキシドまたはヒドロキシピペリジン誘導体と反
応させることによっても作られ得る。その反応は、ピリ
ジンのような第三級アミンの存在下、ジクロロメタンの
ような適切な溶媒中で当該分野で周知の技術により行わ
れる。
は、式（10.1）または（30.0）の化合物をピリジルクロ
ロホルメートまたはピペリジルクロロホルメートと反応
させることにより、または他方、式（10.1）または（3
0.0）の化合物を過剰のホスゲンと反応させ、そしてこ
のように生成したクロロホルメートをヒドロキシピリジ
ルＮ−オキシドまたはヒドロキシピペリジン誘導体と反
応させることによっても作られ得る。その反応は、ピリ
ジンのような第三級アミンの存在下、ジクロロメタンの
ような適切な溶媒中で当該分野で周知の技術により行わ
れる。
あるいは、R1が置換基（ｍ）から（ｑ）の化合物（1.
0）は、化合物（10.1）を、置換基（ｍ）から（ｑ）の
ピリジル部分、ピリジルＮ−オキシド部分、またはピペ
リジル部分にそれぞれ対応するピリジルイソシアネー
ト、ピリジルＮ−オキシドイソシアネート、またはピペ
リジルイソシアネートと反応させることによって作られ
得る。反応は当該分野で周知の技術を用いてDMF、THF、
またはクロロホルムのような適切な溶媒中で行われる。
または、これらの尿素は、化合物（10.1）をホスゲンと
反応させて、クロロホルメート中間生成物（R1は−Ｃ
（Ｏ）Clである）を生成することによって調製され得
る。このクロロホルメートは一般に単離されず、そして
当該分野で周知の技術を用いて、置換基（ｍ）から
（ｑ）のピリジル部分、ピリジルＮ−オキシド部分、ま
たはピペリジル部分にそれぞれ対応するピリジルアミ
ン、ピリジルＮ−オキシドアミン、またはピペリジルア
ミンと反応する。
0）は、化合物（10.1）を、置換基（ｍ）から（ｑ）の
ピリジル部分、ピリジルＮ−オキシド部分、またはピペ
リジル部分にそれぞれ対応するピリジルイソシアネー
ト、ピリジルＮ−オキシドイソシアネート、またはピペ
リジルイソシアネートと反応させることによって作られ
得る。反応は当該分野で周知の技術を用いてDMF、THF、
またはクロロホルムのような適切な溶媒中で行われる。
または、これらの尿素は、化合物（10.1）をホスゲンと
反応させて、クロロホルメート中間生成物（R1は−Ｃ
（Ｏ）Clである）を生成することによって調製され得
る。このクロロホルメートは一般に単離されず、そして
当該分野で周知の技術を用いて、置換基（ｍ）から
（ｑ）のピリジル部分、ピリジルＮ−オキシド部分、ま
たはピペリジル部分にそれぞれ対応するピリジルアミ
ン、ピリジルＮ−オキシドアミン、またはピペリジルア
ミンと反応する。
式10.1（X1はＮである）または式30.0（X1はCHであ
る）の化合物がアシル化されて、R1が置換基（ｇ）また
は（ｅ）である化合物（1.0）を調製すると、式32.0お
よび式33.0の保護化合物がそれぞれ形成される。
る）の化合物がアシル化されて、R1が置換基（ｇ）また
は（ｅ）である化合物（1.0）を調製すると、式32.0お
よび式33.0の保護化合物がそれぞれ形成される。
保護化合物（32.0）および（33.0）は、トリフルオロ
酢酸およびトリエチルシランを用いて脱保護され得、そ
れぞれ塩酸塩として単離される化合物（1.6）および
（1.3）を生じる。
酢酸およびトリエチルシランを用いて脱保護され得、そ
れぞれ塩酸塩として単離される化合物（1.6）および
（1.3）を生じる。
化合物（10.1）の還元的アルキル化（すなわち還元的
アミノ化）は、化合物（10.1）をDMF中でアルデヒド
と、モレキュラーシーブのような脱水剤と共に、室温
（約25℃）で反応させることによって行われる。この反
応に続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と
共に中間体イミンの還元が行われる。還元は通常DMFの
ような適切な溶媒中で、室温で行われる。
アミノ化）は、化合物（10.1）をDMF中でアルデヒド
と、モレキュラーシーブのような脱水剤と共に、室温
（約25℃）で反応させることによって行われる。この反
応に続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と
共に中間体イミンの還元が行われる。還元は通常DMFの
ような適切な溶媒中で、室温で行われる。
式10.1（X1はＮである）または式30.0（X1はCHであ
る）の化合物が還元的にアルキル化されて、R1が置換基
（ｈ）または（ｆ）である化合物（1.0）を生成する
と、保護された化合物（34.0）および（35.0）がそれぞ
れ形成される。
る）の化合物が還元的にアルキル化されて、R1が置換基
（ｈ）または（ｆ）である化合物（1.0）を生成する
と、保護された化合物（34.0）および（35.0）がそれぞ
れ形成される。
これらの保護化合物は、トリフルオロ酢酸およびトリ
エチルシランを用いて脱保護され、それぞれ塩酸塩とし
て単離される化合物（1.4）および（1.5）を得る。
エチルシランを用いて脱保護され、それぞれ塩酸塩とし
て単離される化合物（1.4）および（1.5）を得る。
R1が置換基（ｕ）から（ｙ）である式（1.0）の化合
物は、R1が置換基（ｕ）から（ｙ）である化合物R1−Cl
を、第三級アミン塩基を含んだジクロロメタン中で、式
10.1または30.0の化合物と反応させることによって作ら
れ得る。この反応は約０℃〜約60℃にて、約１時間〜約
70時間行われる。
物は、R1が置換基（ｕ）から（ｙ）である化合物R1−Cl
を、第三級アミン塩基を含んだジクロロメタン中で、式
10.1または30.0の化合物と反応させることによって作ら
れ得る。この反応は約０℃〜約60℃にて、約１時間〜約
70時間行われる。
式（1.0）の特定の化合物は、標準的な反応条件を用
いて、式（1.0）の他の化合物に変換され得る。例え
ば、R2および／またはR3が−CO2Hである式（1.0）の化
合物（すなわち、−Ｃ（Ｏ）OR8でR8がＨである）は、R
2および／またはR3がCH2＝CH−である式（1.0）の化合
物のオゾン分解、続いて得られたアルデヒドの酸化によ
り調製され得、他の所望の化合物（1.0）を得る。
いて、式（1.0）の他の化合物に変換され得る。例え
ば、R2および／またはR3が−CO2Hである式（1.0）の化
合物（すなわち、−Ｃ（Ｏ）OR8でR8がＨである）は、R
2および／またはR3がCH2＝CH−である式（1.0）の化合
物のオゾン分解、続いて得られたアルデヒドの酸化によ
り調製され得、他の所望の化合物（1.0）を得る。
R2および／またはR3が−Ｃ（Ｏ）OR8であり、かつR8
がＨ以外のものである式（1.0）の化合物は、SOCl2また
は塩化オキサリルで、次いで式R8OHのアルコール（ここ
で、R8は上記の定義と同じである）で処理することによ
り、R2および／またはR3が−CO2Hである化合物（1.0）
から調製され得る。同様に、R2および／またはR3が−Ｃ
（Ｏ）NR8R9である式（1.0）の化合物は、アルコールR8
OHを式R8R9NHのアミンで置き換えること以外は本質的に
同じ方法により、R2および／またはR3が−CO2Hである式
（1.0）の化合物から調製され得る。あるいは、R2およ
び／またはR3が−Ｃ（Ｏ）NR8R9である式（1.0）の化合
物は、R2および／またはR3が−CO2Hである式（1.0）の
化合物を、カップリング剤（例えば、DCCまたはDEC）の
存在下でアミンR8R9NHと反応させることにより調製され
得る。
がＨ以外のものである式（1.0）の化合物は、SOCl2また
は塩化オキサリルで、次いで式R8OHのアルコール（ここ
で、R8は上記の定義と同じである）で処理することによ
り、R2および／またはR3が−CO2Hである化合物（1.0）
から調製され得る。同様に、R2および／またはR3が−Ｃ
（Ｏ）NR8R9である式（1.0）の化合物は、アルコールR8
OHを式R8R9NHのアミンで置き換えること以外は本質的に
同じ方法により、R2および／またはR3が−CO2Hである式
（1.0）の化合物から調製され得る。あるいは、R2およ
び／またはR3が−Ｃ（Ｏ）NR8R9である式（1.0）の化合
物は、R2および／またはR3が−CO2Hである式（1.0）の
化合物を、カップリング剤（例えば、DCCまたはDEC）の
存在下でアミンR8R9NHと反応させることにより調製され
得る。
類似の方法において、R2および／またはR3が式−Ｃ
（Ｏ）OR8または−Ｃ（Ｏ）NR8R9の基で置換されたアル
キルである化合物（1.0）は、適切なアルケニル基（す
なわち、式−（CH2）ｐ−CH＝CH2の基、ここで、ｐは
１、２、３、４、などである）を有する、R2および／ま
たはR3がCH2＝CH−である式（1.0）化合物とを置換し
て、R2および／またはR3が−CO2H、−Ｃ（Ｏ）OR8、ま
たは−Ｃ（Ｏ）NR8R9である化合物を生成する上記と実
質的に同じ手順によって調製され得る。
（Ｏ）OR8または−Ｃ（Ｏ）NR8R9の基で置換されたアル
キルである化合物（1.0）は、適切なアルケニル基（す
なわち、式−（CH2）ｐ−CH＝CH2の基、ここで、ｐは
１、２、３、４、などである）を有する、R2および／ま
たはR3がCH2＝CH−である式（1.0）化合物とを置換し
て、R2および／またはR3が−CO2H、−Ｃ（Ｏ）OR8、ま
たは−Ｃ（Ｏ）NR8R9である化合物を生成する上記と実
質的に同じ手順によって調製され得る。
R2および／またはR3が式−Ｓ（Ｏ）tR8（ここで、ｔ
＝１または２）の置換基を含有する式（1.0）の化合物
は、適切な酸化剤（例えば、過酸、好ましくはMCPBA）
を用いて、R2および／またはR3が式−Ｓ（Ｏ）tR8（こ
こで、ｔ＝Ｏ）の置換基を含有する式（1.0）の類似の
化合物の酸化により調製され得る。
＝１または２）の置換基を含有する式（1.0）の化合物
は、適切な酸化剤（例えば、過酸、好ましくはMCPBA）
を用いて、R2および／またはR3が式−Ｓ（Ｏ）tR8（こ
こで、ｔ＝Ｏ）の置換基を含有する式（1.0）の類似の
化合物の酸化により調製され得る。
当業者は、上記の変換は、特定の場合、例えばR1が式 の基である場合には、酸化がR1基を式（1.0）に導入す
る前に行われることを必要とし得ることを認識する。
る前に行われることを必要とし得ることを認識する。
−Ｚ基がＮ−Ｏ部を含む化合物（1.0）は、芳香環に
窒素原子（Ｎ）を含むカルボン酸（8.0）をｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸または過酸化水素および酢酸のよう
な酸化剤で処理することによって調製され得る。得られ
たＮ−Ｏ部を含むカルボン酸（8.0）は本明細書中で記
載されるように処理され得、所望の化合物（1.0）を得
る。
窒素原子（Ｎ）を含むカルボン酸（8.0）をｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸または過酸化水素および酢酸のよう
な酸化剤で処理することによって調製され得る。得られ
たＮ−Ｏ部を含むカルボン酸（8.0）は本明細書中で記
載されるように処理され得、所望の化合物（1.0）を得
る。
B.ピペラジニル化合物調製のためのプロセスＢ 別のプロセスＢにおいて、本発明のピペラジニル化合
物（1.0）は、次のプロセスＢに基づいて調製され得
る。
物（1.0）は、次のプロセスＢに基づいて調製され得
る。
ここで、Ｚ、BOC、R1＝（ａ−ooo）、R2およびR3は本
明細書中で定義されたとおりである。化合物（5.1）のR
1＝（ｅ、ｇ、cc、およびee）、化合物（5.2）のR1＝
（ｒ、ｓ、ｔ、mm）、および化合物（5.3）のR1＝
（ｆ、ｈ、dd、およびff）は、BOC誘導体としてＮ−保
護されるか、またはBOC誘導体としてＮ−保護されるか
のいずれかであり、そしてトリチル（トリフェニルメチ
ル）誘導体としてＳ−保護されることも理解される。
明細書中で定義されたとおりである。化合物（5.1）のR
1＝（ｅ、ｇ、cc、およびee）、化合物（5.2）のR1＝
（ｒ、ｓ、ｔ、mm）、および化合物（5.3）のR1＝
（ｆ、ｈ、dd、およびff）は、BOC誘導体としてＮ−保
護されるか、またはBOC誘導体としてＮ−保護されるか
のいずれかであり、そしてトリチル（トリフェニルメチ
ル）誘導体としてＳ−保護されることも理解される。
プロセスＢでは、化合物（4.0）は本明細書中上記に
記載したように、アシル化または還元的アルキル化（還
元的アミノ化）のいずれかにより、R1基を取り込み得、
それぞれ化合物（5.1）、（5.2）、および（5.3）を得
る。化合物（5.1）、（5.2）、および（5.3）は、任意
の適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸（TFA）またはH
Clガスで飽和したジオキサン）を用いて、適切な溶媒
（例えば、塩化メチレン（CH2Cl2）またはジオキサン）
中で脱保護し得、BOC保護基を除去し、それぞれ化合物
（6.1）、（6.2）、および（6.4）を得る。本明細書中
に記載されている条件下および試薬を用いて、化合物
（6.1）、（6.2）、および（6.4）とカルボン酸（8.0）
との反応により、所望のピペラジニル化合物（1.0）お
よび（6.5）を得る。化合物（6.5）は本明細書中に記載
されているように脱保護されて、化合物（1.0）を生成
する。
記載したように、アシル化または還元的アルキル化（還
元的アミノ化）のいずれかにより、R1基を取り込み得、
それぞれ化合物（5.1）、（5.2）、および（5.3）を得
る。化合物（5.1）、（5.2）、および（5.3）は、任意
の適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸（TFA）またはH
Clガスで飽和したジオキサン）を用いて、適切な溶媒
（例えば、塩化メチレン（CH2Cl2）またはジオキサン）
中で脱保護し得、BOC保護基を除去し、それぞれ化合物
（6.1）、（6.2）、および（6.4）を得る。本明細書中
に記載されている条件下および試薬を用いて、化合物
（6.1）、（6.2）、および（6.4）とカルボン酸（8.0）
との反応により、所望のピペラジニル化合物（1.0）お
よび（6.5）を得る。化合物（6.5）は本明細書中に記載
されているように脱保護されて、化合物（1.0）を生成
する。
C.ピペリジニル化合物および出発物質 本発明のピペリ
ジニル化合物およびその出発物質は、以下のプロセスＣ
全体に従って調製され得る。
ジニル化合物およびその出発物質は、以下のプロセスＣ
全体に従って調製され得る。
ここでＺ、Ｒ、R1＝（ａ−coo）、およびR2は本明細
書中で定義されたとおりである。
書中で定義されたとおりである。
C1.ピペリジニル出発物質の調製 芳香族化合物（3.0）およびそれらに対応するカルボ
ン酸（8.0）の調製は、ピペリジニル出発物質の調製の
ために、セクションA1に記載されている。
ン酸（8.0）の調製は、ピペリジニル出発物質の調製の
ために、セクションA1に記載されている。
カルボン酸（8.0）は、カルボン酸を、硫酸または塩
酸のような酸の存在下、メタノールのようなアルコール
と反応させることによってエステル（8.1）に変換し
得、エステル（8.1）を得る。エステル（8.1）は、エス
テル（8.1）と有機金属試薬（22.0）（例えばグリニャ
ール試薬、または有機リチウム試薬）との反応によりピ
ペリジルケトン（29.0）に変換され得る。
酸のような酸の存在下、メタノールのようなアルコール
と反応させることによってエステル（8.1）に変換し
得、エステル（8.1）を得る。エステル（8.1）は、エス
テル（8.1）と有機金属試薬（22.0）（例えばグリニャ
ール試薬、または有機リチウム試薬）との反応によりピ
ペリジルケトン（29.0）に変換され得る。
別の反応において、カルボン酸（8.0）は、アンモニ
アおよびカップリング剤（例えば、DDCまたはDEC）との
処理により、アミド（8.3）に変換され得る。次に、ア
ミド（8.3）は、当業者に周知の方法（Ian Harrisonお
よびShuyen Harrison,Compendium of Organic Syntheti
c Methods,John Wiley and Sons,New York,（1971）お
よび第２巻（1974）に教示される）によって、五塩化リ
ン（P2Cl5）、塩化チオニル（SOCl2）、または無水酢酸
のような試薬との処理により、ニトリル（8.4）に脱水
され得る。ニトリル（8.4）は、グリニャール試薬、ま
たは有機リチウム試薬などの有機金属試薬で処理されて
ケトン（29.0）変換され得、次に酸で加水分解されて、
プロトン化されたピペリジルケトン（29.0）を得る。
アおよびカップリング剤（例えば、DDCまたはDEC）との
処理により、アミド（8.3）に変換され得る。次に、ア
ミド（8.3）は、当業者に周知の方法（Ian Harrisonお
よびShuyen Harrison,Compendium of Organic Syntheti
c Methods,John Wiley and Sons,New York,（1971）お
よび第２巻（1974）に教示される）によって、五塩化リ
ン（P2Cl5）、塩化チオニル（SOCl2）、または無水酢酸
のような試薬との処理により、ニトリル（8.4）に脱水
され得る。ニトリル（8.4）は、グリニャール試薬、ま
たは有機リチウム試薬などの有機金属試薬で処理されて
ケトン（29.0）変換され得、次に酸で加水分解されて、
プロトン化されたピペリジルケトン（29.0）を得る。
X1がCHであり、かつR2がアルキル、アルケニル、また
はアルキニルであるか、またはR2が置換基（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｇ）を有する置換ア
ルキル、アルケニル、またはアルキニル（置換基R8また
はR9がハロゲン、−OH、−Ｃ（Ｏ）R13、または−SO2R
13置換基を有し得ないものは除く）である化合物（1.
0）は、式22.0の化合物から作成し得る。
はアルキニルであるか、またはR2が置換基（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｇ）を有する置換ア
ルキル、アルケニル、またはアルキニル（置換基R8また
はR9がハロゲン、−OH、−Ｃ（Ｏ）R13、または−SO2R
13置換基を有し得ないものは除く）である化合物（1.
0）は、式22.0の化合物から作成し得る。
化合物（22.0）は、以下のプロセスに従って作成され
得る。
得る。
置換されたピペリジン（22.0）は、ラセミ混合物とし
て、D.L.CominsおよびJ.D.Brown,Tetrahedron Letters,
第27巻、第38号、4549−4552頁、1986の記述と本質的に
同じ方法で調製され得る。このようにして、４−メトキ
シピリジン（23.0）は、種々のアルキルグリニャール試
薬（ここでR2は以下に示されるとおりである）およびベ
ンジルクロロホルメートを用い所望の不飽和ケトピペリ
ジン（24.0）に変換され得る。ベンジルカルバモイル基
の除去と、それと同時に起きる接触水素化による二重結
合の還元によって、置換されたケトピペリジン（25.0）
を得る。あるいは、ベンジルカルバモイルは、塩基また
は酸のいずれかによって除去され得、続いて二重結合の
金属水素化物による還元により、化合物（25.0）を得
る。水素化ナトリウムの存在下でヨウ化メチルのような
適切なヨウ化アルキルでの化合物（25.0）のアルキル化
により、ｎ−アルキルケトピペリジン（26.0）を得る。
化合物（26.0）を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、ヒ
ドロキシピペリジン（27.0）を得る。化合物（27.0）
は、塩化チオニルのような適切な塩素化剤と反応し、４
−クロロピペリジン（28.0）になり、これは次いでマグ
ネシウムとの反応で化合物（22.0）へ変換され得る。
て、D.L.CominsおよびJ.D.Brown,Tetrahedron Letters,
第27巻、第38号、4549−4552頁、1986の記述と本質的に
同じ方法で調製され得る。このようにして、４−メトキ
シピリジン（23.0）は、種々のアルキルグリニャール試
薬（ここでR2は以下に示されるとおりである）およびベ
ンジルクロロホルメートを用い所望の不飽和ケトピペリ
ジン（24.0）に変換され得る。ベンジルカルバモイル基
の除去と、それと同時に起きる接触水素化による二重結
合の還元によって、置換されたケトピペリジン（25.0）
を得る。あるいは、ベンジルカルバモイルは、塩基また
は酸のいずれかによって除去され得、続いて二重結合の
金属水素化物による還元により、化合物（25.0）を得
る。水素化ナトリウムの存在下でヨウ化メチルのような
適切なヨウ化アルキルでの化合物（25.0）のアルキル化
により、ｎ−アルキルケトピペリジン（26.0）を得る。
化合物（26.0）を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、ヒ
ドロキシピペリジン（27.0）を得る。化合物（27.0）
は、塩化チオニルのような適切な塩素化剤と反応し、４
−クロロピペリジン（28.0）になり、これは次いでマグ
ネシウムとの反応で化合物（22.0）へ変換され得る。
化合物（22.0）は、上記の化合物（8.1または8.4）と
ジエチルエーテルまたはTHFのような適切な溶媒中で反
応させる。その反応は、室温（約25℃）から約50℃で行
われる。この反応の次に酸水溶液の加水分解によって、
ケトン（29.0）を得る。
ジエチルエーテルまたはTHFのような適切な溶媒中で反
応させる。その反応は、室温（約25℃）から約50℃で行
われる。この反応の次に酸水溶液の加水分解によって、
ケトン（29.0）を得る。
ピペリジン環のＮ−メチル基は、トリエチルアミンを
含有する乾燥トルエンまたはジクロロエタン中で、過剰
のエチルクロロホルメート、または１−クロロエチルク
ロロホルメートと、約80℃の温度で反応させることによ
って、カルボエトキシ基（−COOC2H5）またはカルボク
ロロエトキシ基（−COOCHClCH3）に変換し得る。この手
順は、米国特許第4,282,233号および同第4,335,036号の
記載と類似する。カルボエトキシ基は、酸または塩基の
加水分解のいずれによってもよっても除去し得、化合物
（30.0）を得る。カルボクロロエトキシ基は、メタノー
ル中で加熱することによって除去し得、（30.0）を得
る。
含有する乾燥トルエンまたはジクロロエタン中で、過剰
のエチルクロロホルメート、または１−クロロエチルク
ロロホルメートと、約80℃の温度で反応させることによ
って、カルボエトキシ基（−COOC2H5）またはカルボク
ロロエトキシ基（−COOCHClCH3）に変換し得る。この手
順は、米国特許第4,282,233号および同第4,335,036号の
記載と類似する。カルボエトキシ基は、酸または塩基の
加水分解のいずれによってもよっても除去し得、化合物
（30.0）を得る。カルボクロロエトキシ基は、メタノー
ル中で加熱することによって除去し得、（30.0）を得
る。
化合物（30.0）はジアステレオマーの混合物として調
製される。好ましくは、そのジアステレオマーは、従来
の分割法またはキラルHPLCで単一の異性体に分離され、
以下の化合物を得る。
製される。好ましくは、そのジアステレオマーは、従来
の分割法またはキラルHPLCで単一の異性体に分離され、
以下の化合物を得る。
化合物（30.1）、（30.2）、（30.3）、および（30.
4）は、アシル化または還元的アルキル化によって、化
合物（1.0）（ここで（1.0）のX1はCHである）に変換さ
れ得る。
4）は、アシル化または還元的アルキル化によって、化
合物（1.0）（ここで（1.0）のX1はCHである）に変換さ
れ得る。
C2.ピペリジニル化合物の調製 X1がCHであるピペリジニル化合物（1.0）は、プロセ
スＡまたはＢに記載される、アシル化、アシル化および
脱保護、または還元的アルキル化／随意的な脱保護の手
順によって、ピペリジニルケトン（30.0）から調製され
得る。
スＡまたはＢに記載される、アシル化、アシル化および
脱保護、または還元的アルキル化／随意的な脱保護の手
順によって、ピペリジニルケトン（30.0）から調製され
得る。
D.ピペラジニル化合物の調製プロセスＤ 別の実施態様において、X1がＮであり、かつR2が適切
な官能基である化合物（1.0）の記号化された組合せの
集まりは、WO94/08051（1994年４月）に記載されるよう
に、固相上での組合せ方法を用いて調製され得る。この
調製の教示は本明細書中で参考として援用され、そして
以下のプロセスＤに従う。
な官能基である化合物（1.0）の記号化された組合せの
集まりは、WO94/08051（1994年４月）に記載されるよう
に、固相上での組合せ方法を用いて調製され得る。この
調製の教示は本明細書中で参考として援用され、そして
以下のプロセスＤに従う。
プロセスＤにおいては、樹脂（例えば、（樹脂）−
Ｆ）が選択される。この樹脂は官能基（−Ｆ）を含んで
いて、適切なリンカー（Ａ−Ｌ−Ｂ）とカップリングし
得るか、または共有結合を形成し得る。適切な官能基
（−Ｆ）としては、第一級および第二級アミン、ヒドロ
キシ、チオール、カルボン酸、ハライドなどが挙げられ
る。リンカーは以下を有する任意の化合物であり得る；
（ａ）相補的な官能基「−Ａ」（例えば、アミン、ヒド
ロキシ、チオール、カルボン酸、ハライドなど）（これ
らは（樹脂）−Ｆとカップリングし得るか、または共有
結合を形成し得る）、（ｂ）官能基「−Ｂ」（例えば、
ヒドロキシ、第一級または第二級アミン、チオール、カ
ルボン酸など）（これは、置換され、Ｎ−保護されたピ
ペラジン（1.5）のR2またはR3のいずれかにおける適切
な官能基（例えば、R2またはR3のアミドまたはカルボン
酸基など）と共有結合を形成し得る）、および（ｃ）官
能基ＡおよびＢが結合した任意の有機または無機部分
Ｌ。代表的なリンカーには、４−ブロモメチル−３−ニ
トロ安息香酸および４−（ヒドロキシメチル）フェノー
ルが含まれるが、これらに限定されない。このリンカー
は、適切な溶媒（例えばDCMまたはメタノール）中で、
必要に応じて特定のカップリング反応に適した触媒の存
在下で、（樹脂）−Ｆにカップリングされ得る。
Ｆ）が選択される。この樹脂は官能基（−Ｆ）を含んで
いて、適切なリンカー（Ａ−Ｌ−Ｂ）とカップリングし
得るか、または共有結合を形成し得る。適切な官能基
（−Ｆ）としては、第一級および第二級アミン、ヒドロ
キシ、チオール、カルボン酸、ハライドなどが挙げられ
る。リンカーは以下を有する任意の化合物であり得る；
（ａ）相補的な官能基「−Ａ」（例えば、アミン、ヒド
ロキシ、チオール、カルボン酸、ハライドなど）（これ
らは（樹脂）−Ｆとカップリングし得るか、または共有
結合を形成し得る）、（ｂ）官能基「−Ｂ」（例えば、
ヒドロキシ、第一級または第二級アミン、チオール、カ
ルボン酸など）（これは、置換され、Ｎ−保護されたピ
ペラジン（1.5）のR2またはR3のいずれかにおける適切
な官能基（例えば、R2またはR3のアミドまたはカルボン
酸基など）と共有結合を形成し得る）、および（ｃ）官
能基ＡおよびＢが結合した任意の有機または無機部分
Ｌ。代表的なリンカーには、４−ブロモメチル−３−ニ
トロ安息香酸および４−（ヒドロキシメチル）フェノー
ルが含まれるが、これらに限定されない。このリンカー
は、適切な溶媒（例えばDCMまたはメタノール）中で、
必要に応じて特定のカップリング反応に適した触媒の存
在下で、（樹脂）−Ｆにカップリングされ得る。
化合物を保護および脱保護する試薬および反応条件
は、例えばT.W.GreeneおよびP.Wuts,Protective Groups
in Organic Synthesis,第２版,wiley Interscience,N.
Y.1991,473頁に記載されるように周知である。R2または
R3のいずれかに適切な官能基を有することに加えて、ピ
ペラジン1.55は互いに、かつリンカーに直交している保
護基P1およびP2を有する。適切な保護基には、BOC、FMO
C、CBZ、アリルオキシカルボニル（ALLOC）、ベンジ
ル、ｏ−ニトロフェニルなどが含まれるが、これらに限
定されない。樹脂／リンカー１は、適切な溶媒中で、必
要に応じて特定のカップリング反応に適した触媒の存在
下で、Ｎ−保護されたピペラジン1.55にカップリングさ
れ、カップリングされたピペラジン3.5を得られ得る。
は、例えばT.W.GreeneおよびP.Wuts,Protective Groups
in Organic Synthesis,第２版,wiley Interscience,N.
Y.1991,473頁に記載されるように周知である。R2または
R3のいずれかに適切な官能基を有することに加えて、ピ
ペラジン1.55は互いに、かつリンカーに直交している保
護基P1およびP2を有する。適切な保護基には、BOC、FMO
C、CBZ、アリルオキシカルボニル（ALLOC）、ベンジ
ル、ｏ−ニトロフェニルなどが含まれるが、これらに限
定されない。樹脂／リンカー１は、適切な溶媒中で、必
要に応じて特定のカップリング反応に適した触媒の存在
下で、Ｎ−保護されたピペラジン1.55にカップリングさ
れ、カップリングされたピペラジン3.5を得られ得る。
P1またはP2保護基の１つは、適切な脱保護剤またはプ
ロセスで処理することによって除去することができ、部
分的に脱保護されたピペラジン4.35または4.55を得る。
それら脱保護剤またはプロセスには、TFA、ピペリジ
ン、水素化分解、光分解などが含まれるが、これらに限
定されない。次いで、ピペラジン4.35または4.55を、化
合物R1Y1（ここでR1は上記で定義されたものであり、Y1
は適切な脱離基である）と適切な溶媒中、必要に応じて
特定の反応に適した触媒の存在下で、反応させ得、部分
的に保護されたピペラジン5.35および5.55を得る。化合
物5.35および5.55は上記に記載したように脱保護され
得、脱保護された化合物6.35および6.55を得る。化合物
6.35および6.55を、カルボニル化合物Ｚ（CO）Y2（ここ
でＺは上記に定義したとおりであり、そしてY2は適切な
脱離基である）と反応させ得、化合物7.35または7.55を
得る。部分（moieties）中の（＾）（例えば、R2^、F
^、およびL^）は、その部分における少なくとも１つの
官能基が、別の官能基に共有結合していることを示す。
ロセスで処理することによって除去することができ、部
分的に脱保護されたピペラジン4.35または4.55を得る。
それら脱保護剤またはプロセスには、TFA、ピペリジ
ン、水素化分解、光分解などが含まれるが、これらに限
定されない。次いで、ピペラジン4.35または4.55を、化
合物R1Y1（ここでR1は上記で定義されたものであり、Y1
は適切な脱離基である）と適切な溶媒中、必要に応じて
特定の反応に適した触媒の存在下で、反応させ得、部分
的に保護されたピペラジン5.35および5.55を得る。化合
物5.35および5.55は上記に記載したように脱保護され
得、脱保護された化合物6.35および6.55を得る。化合物
6.35および6.55を、カルボニル化合物Ｚ（CO）Y2（ここ
でＺは上記に定義したとおりであり、そしてY2は適切な
脱離基である）と反応させ得、化合物7.35または7.55を
得る。部分（moieties）中の（＾）（例えば、R2^、F
^、およびL^）は、その部分における少なくとも１つの
官能基が、別の官能基に共有結合していることを示す。
化合物1.0はリンカーとR2^との間のカップリングを、
適切な試薬または特定の結合カップリングに適切なプロ
セス（例えば光分解、酸分解、水素化分解など）で切断
することにより調製され得る。
適切な試薬または特定の結合カップリングに適切なプロ
セス（例えば光分解、酸分解、水素化分解など）で切断
することにより調製され得る。
本発明の化合物およびそれの調製用出発物質は、以下
の実施例により例証されるが、それによって開示の範囲
を限定すると解釈されるべきではない。WO95/10516に記
載される方法によるような、本発明の範囲内での別の機
械的経路および類似の構造などは、当業者には明らかで
ある。
の実施例により例証されるが、それによって開示の範囲
を限定すると解釈されるべきではない。WO95/10516に記
載される方法によるような、本発明の範囲内での別の機
械的経路および類似の構造などは、当業者には明らかで
ある。
調製例１ A.エチル３−ピリジル酢酸１−Ｎ−オキシド エチル３−ピリジル酢酸（10g）（60.6mmol）を乾燥C
H2Cl2（120ml）に溶解し、そしてこの溶液を−18℃で30
分間撹拌する。MCPBA（31.34g）（181.6mmol）を添加
し、そして混合物を−18℃で１時間、次いで25℃で87時
間撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。次い
でCH2Cl2を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そし
て乾燥するまでエバポレートする。残渣を、溶出液とし
て３％（メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−
CH2Cl2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行い、
表題化合物を得る（収量:8.45g、77％、MH+182）。
H2Cl2（120ml）に溶解し、そしてこの溶液を−18℃で30
分間撹拌する。MCPBA（31.34g）（181.6mmol）を添加
し、そして混合物を−18℃で１時間、次いで25℃で87時
間撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。次い
でCH2Cl2を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そし
て乾燥するまでエバポレートする。残渣を、溶出液とし
て３％（メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−
CH2Cl2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行い、
表題化合物を得る（収量:8.45g、77％、MH+182）。
B.3−ピリジル酢酸１−Ｎ−オキシド エチル３−ピリジル酢酸１−Ｎ−オキシド（0.2747
g）（1.5mmol）をエタノール（200プルーフ）（1.22m
l）中に溶解し、そして1M LiOH水溶液（3.64ml）（3.0m
mol）を添加し、そして混合物を25℃で４時間撹拌す
る。1N HCl（4.28ml）を添加し、そして混合物をロータ
リーエバポレーターで乾燥するまでポンプで減圧し表題
化合物を得る（収量:0.2931g、100％）。
g）（1.5mmol）をエタノール（200プルーフ）（1.22m
l）中に溶解し、そして1M LiOH水溶液（3.64ml）（3.0m
mol）を添加し、そして混合物を25℃で４時間撹拌す
る。1N HCl（4.28ml）を添加し、そして混合物をロータ
リーエバポレーターで乾燥するまでポンプで減圧し表題
化合物を得る（収量:0.2931g、100％）。
調製例２ ４−エトキシカルボニルアミノピリジン ４−アミノピリジン（17.34g）（184.3）を乾燥ピリ
ジン（217ml）中に溶解し、そして30分かけて０℃まで
冷却する。エチルクロロホルメート（17.2ml）（180.7m
mol）を添加し、そして溶液を０℃で１時間、次いで25
℃で40時間撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、そして
飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄する。CH2Cl2を乾燥
（MgSO4）し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレー
トする。残渣を２％（MeOH中の10％飽和NH4OH）−CH2Cl
2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行い表題化
合物を得る（収量:10g、33％、M+166）。
ジン（217ml）中に溶解し、そして30分かけて０℃まで
冷却する。エチルクロロホルメート（17.2ml）（180.7m
mol）を添加し、そして溶液を０℃で１時間、次いで25
℃で40時間撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、そして
飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄する。CH2Cl2を乾燥
（MgSO4）し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレー
トする。残渣を２％（MeOH中の10％飽和NH4OH）−CH2Cl
2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行い表題化
合物を得る（収量:10g、33％、M+166）。
以下の化合物 を、４−アミノピリジンの代わりに使用したこと以外は
本質的に同じ手順を用いて、化合物 をそれぞれ得る。
本質的に同じ手順を用いて、化合物 をそれぞれ得る。
調製例３ A.ピリジン−４−酢酸 ４−ピリジル酢酸塩酸塩（7g）（40.4mmol）を、10％
Pd−Ｃを用い、水中（100ml）で40psi、25℃にて24時間
水素化する。触媒を濾過し、そして水で洗浄する。水溶
液をBioRad AG1X8樹脂（OH-形態）（23mlベッド）と共
に振とうし、そして５分後樹脂を濾過し、そして水で洗
浄する。水溶液をエバポレートして表題化合物を得る
（収量:5.2g、90％、MH+144）。
Pd−Ｃを用い、水中（100ml）で40psi、25℃にて24時間
水素化する。触媒を濾過し、そして水で洗浄する。水溶
液をBioRad AG1X8樹脂（OH-形態）（23mlベッド）と共
に振とうし、そして５分後樹脂を濾過し、そして水で洗
浄する。水溶液をエバポレートして表題化合物を得る
（収量:5.2g、90％、MH+144）。
B.1−Ｎ−アセチル４−ピペリジニル酢酸 ４−ピペリジニル酢酸（5g）（35.0mmol）を、MeOH
（100ml）中の無水酢酸（10.7g）（105.0mmol）と反応
させ、そして混合物を25℃で24時間撹拌する。混合物を
乾燥するまでエバポレートし、そして残渣をトルエンで
共沸して表題化合物を得る（収量:6.4g、99％、MH+18
5）。
（100ml）中の無水酢酸（10.7g）（105.0mmol）と反応
させ、そして混合物を25℃で24時間撹拌する。混合物を
乾燥するまでエバポレートし、そして残渣をトルエンで
共沸して表題化合物を得る（収量:6.4g、99％、MH+18
5）。
C.1−Ｎ−メチル−４−ピペリジニル酢酸 調製例3Aからの４−ピペリジニル酢酸（4g）（28.0mm
ol）を、水（50ml）中に溶解し、そして37％ホルマリン
（2.72mmol）（33.6mmol）を添加する。混合物を10％Pd
−Ｃで、55psi、25℃で68時間水素化する。触媒を濾別
し、そして水で洗浄する。合わせた濾液を乾燥するまで
エバポレートして表題化合物を得る（MH+158）。
ol）を、水（50ml）中に溶解し、そして37％ホルマリン
（2.72mmol）（33.6mmol）を添加する。混合物を10％Pd
−Ｃで、55psi、25℃で68時間水素化する。触媒を濾別
し、そして水で洗浄する。合わせた濾液を乾燥するまで
エバポレートして表題化合物を得る（MH+158）。
D.1−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピペリジニル−４
−酢酸 調製例3Aからの４−ピペリジニル酢酸（41.24g）（28
8.4mmol）を、THF−水（1:1）（400ml）中に溶解し、そ
してジ−tert−ブチルカルボネート（69.14g）（317.3m
mol）およびNaOH（11.52g）（288.4mmol）を添加する。
混合物を25℃で72時間撹拌する。次いで、溶液を洗浄し
たBioRad 50WX4（RS03H樹脂）のベッド（150mlベッド）
を通して溶出し、そして樹脂をTHFと水との1:1混合物で
溶出した。溶出液を乾燥するまでエバポレートして表題
化合物を得る（収量:53.0g、76％）。
−酢酸 調製例3Aからの４−ピペリジニル酢酸（41.24g）（28
8.4mmol）を、THF−水（1:1）（400ml）中に溶解し、そ
してジ−tert−ブチルカルボネート（69.14g）（317.3m
mol）およびNaOH（11.52g）（288.4mmol）を添加する。
混合物を25℃で72時間撹拌する。次いで、溶液を洗浄し
たBioRad 50WX4（RS03H樹脂）のベッド（150mlベッド）
を通して溶出し、そして樹脂をTHFと水との1:1混合物で
溶出した。溶出液を乾燥するまでエバポレートして表題
化合物を得る（収量:53.0g、76％）。
調製例４ A.3−ピペリジニル酢酸 ３−ピリジル酢酸塩酸塩（13g）（74.9mmol）を、調
製例3Aに記載したように水素化して、未反応の３−ピリ
ジル酢酸および表題化合物の混合物を得る（76:24）
（8.63g、MH+144）。
製例3Aに記載したように水素化して、未反応の３−ピリ
ジル酢酸および表題化合物の混合物を得る（76:24）
（8.63g、MH+144）。
B.1−Ｎ−アセチル−３−ピペリジニル酢酸 調製例4Aからの化合物の混合物（8.56g）を、調製例3
Aに記載したように無水酢酸（8.56g）と反応させ、そし
て生成物の粗混合物をメタノール（60ml）中に希釈し、
そしてBioRad AG50WX4樹脂（RSO3H）のベッドを通し、
後者をメタノールで溶出する。溶出液を乾燥するまでエ
バポレートして表題化合物を得る（収量:1.23g、MH+18
6）。
Aに記載したように無水酢酸（8.56g）と反応させ、そし
て生成物の粗混合物をメタノール（60ml）中に希釈し、
そしてBioRad AG50WX4樹脂（RSO3H）のベッドを通し、
後者をメタノールで溶出する。溶出液を乾燥するまでエ
バポレートして表題化合物を得る（収量:1.23g、MH+18
6）。
C.1−Ｎ−メチル−３−ピペリジニル酢酸 調製例4Aからの化合物（4g）と37％ホルマリン（2.72
ml）との混合物を、調製例3Cに記載したように水素化し
て表題化合物を得る（MH+158）。
ml）との混合物を、調製例3Cに記載したように水素化し
て表題化合物を得る（MH+158）。
調製例５ ３−ピリジルイソシアネート、塩酸塩 トルエン中のホスゲン1.93M溶液（20％）（584ml）
を、乾燥CH2Cl2（1L）で希釈し、そして混合物を窒素雰
囲気下、０℃で撹拌する。乾燥CH2Cl2（600ml）中に溶
解した３−アミノピリジン（21.1g）および乾燥ピリジ
ン（19mL）の溶液を、０℃にて撹拌溶液に5.5時間かけ
て滴下する。混合物を０〜25℃でさらに48時間撹拌す
る。窒素流を溶液に通して大部分のホスゲンを除去し、
次いで溶液を、ほとんど全ての溶媒が除去されるまでエ
バポレートして表題化合物を得る。次いで、これを乾燥
ピリジン（850mL）中に溶かして表題化合物のストック
溶液を得る。
を、乾燥CH2Cl2（1L）で希釈し、そして混合物を窒素雰
囲気下、０℃で撹拌する。乾燥CH2Cl2（600ml）中に溶
解した３−アミノピリジン（21.1g）および乾燥ピリジ
ン（19mL）の溶液を、０℃にて撹拌溶液に5.5時間かけ
て滴下する。混合物を０〜25℃でさらに48時間撹拌す
る。窒素流を溶液に通して大部分のホスゲンを除去し、
次いで溶液を、ほとんど全ての溶媒が除去されるまでエ
バポレートして表題化合物を得る。次いで、これを乾燥
ピリジン（850mL）中に溶かして表題化合物のストック
溶液を得る。
調製例６ 10g（60.5mmol）の４−ピリジル酢酸エチルおよび120
mlの乾燥CH2Cl2を−20℃で合わせ、10.45g（60.5mmol）
のMCPBAを添加し、そして−20℃で１時間、次いで25℃
で67時間撹拌する。さらに3.48g（20.2mmol）のMCPBAを
添加し、そして25℃で24時間撹拌する。CH2Cl2で希釈
し、そして飽和NaHCO3（水溶液）、次いで水で洗浄す
る。MgSO4で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そして
クロマトグラフ（シリカゲル、２％〜5.5％（MeOH中の1
0％NH4OH）/CH2Cl2）を行い、生成化合物（8.12g）を得
る。（式中のEtは−C2H5を表す）。マススペクトル:MH+
＝182.15。
mlの乾燥CH2Cl2を−20℃で合わせ、10.45g（60.5mmol）
のMCPBAを添加し、そして−20℃で１時間、次いで25℃
で67時間撹拌する。さらに3.48g（20.2mmol）のMCPBAを
添加し、そして25℃で24時間撹拌する。CH2Cl2で希釈
し、そして飽和NaHCO3（水溶液）、次いで水で洗浄す
る。MgSO4で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そして
クロマトグラフ（シリカゲル、２％〜5.5％（MeOH中の1
0％NH4OH）/CH2Cl2）を行い、生成化合物（8.12g）を得
る。（式中のEtは−C2H5を表す）。マススペクトル:MH+
＝182.15。
工程Ａの生成物3.5g（19.3mmol）、17.5mlのエタノー
ル、および96.6mlの10％ NaOH（水溶液）を合わせ、そ
して混合物を67℃で２時間加熱する。2NのHCl（水溶
液）を添加してpH＝2.37に調整し、そして真空下で残渣
まで濃縮する。200mLの乾燥エタノールを添加し、Celit
e を通して濾過し、そして濾過ケークを乾燥EtOH（２
×50ml）で洗浄する。合わせた濾液を真空下で濃縮して
表題化合物（2.43g）を得る。
ル、および96.6mlの10％ NaOH（水溶液）を合わせ、そ
して混合物を67℃で２時間加熱する。2NのHCl（水溶
液）を添加してpH＝2.37に調整し、そして真空下で残渣
まで濃縮する。200mLの乾燥エタノールを添加し、Celit
e を通して濾過し、そして濾過ケークを乾燥EtOH（２
×50ml）で洗浄する。合わせた濾液を真空下で濃縮して
表題化合物（2.43g）を得る。
調製例７ 10g（65.7mmol）の３−メトキシカルボニルアミノピ
リジンおよび150mLのCH2Cl2を合わせ、０℃に冷却し、
そしてCH2Cl2（120mL）中のMCPBA（13.61g（78.84mmo
l））の溶液を０℃にて１時間かけて徐々に添加（滴
下）する。混合物を25度で５日間撹拌し、次いで飽和Na
HCO3（水溶液）、次いで水で洗浄し、そしてMgSO4で乾
燥する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラ
フ（シリカゲル、２％〜５％（MeOH中の10％ NH4OH）/C
H2Cl2）を行い、生成化合物を得る。マススペクトル:MH
+＝169。
リジンおよび150mLのCH2Cl2を合わせ、０℃に冷却し、
そしてCH2Cl2（120mL）中のMCPBA（13.61g（78.84mmo
l））の溶液を０℃にて１時間かけて徐々に添加（滴
下）する。混合物を25度で５日間撹拌し、次いで飽和Na
HCO3（水溶液）、次いで水で洗浄し、そしてMgSO4で乾
燥する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラ
フ（シリカゲル、２％〜５％（MeOH中の10％ NH4OH）/C
H2Cl2）を行い、生成化合物を得る。マススペクトル:MH
+＝169。
調整例８ 5g（36.0mmol）のイソニコチン酸１−Ｎ−オキシドお
よび150mlの無水DMFを合わせ、5.5ml（39.6ml）のトリ
エチルアミンを添加し、そして０℃で0.5時間撹拌す
る。8.5ml（39.6mmol）のジフェニル−ホスホリルアジ
ドを、０℃で10分間かけて徐々に添加（滴下）し、０℃
で１時間、次いで25℃で24時間撹拌する（Paviaら、Jou
rnal of Medicinal Chemistry、33、854−861（1990）
に概略的に記載されている）。真空下で残渣まで濃縮
し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、0.5％−１％
MeOH/CH2Cl2）を行い、生成化合物（5.9g）を得る。
よび150mlの無水DMFを合わせ、5.5ml（39.6ml）のトリ
エチルアミンを添加し、そして０℃で0.5時間撹拌す
る。8.5ml（39.6mmol）のジフェニル−ホスホリルアジ
ドを、０℃で10分間かけて徐々に添加（滴下）し、０℃
で１時間、次いで25℃で24時間撹拌する（Paviaら、Jou
rnal of Medicinal Chemistry、33、854−861（1990）
に概略的に記載されている）。真空下で残渣まで濃縮
し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、0.5％−１％
MeOH/CH2Cl2）を行い、生成化合物（5.9g）を得る。
ニコチン酸１−Ｎ−オキシドおよび調製例８の記載と
実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を調製する： 調製例９ 25g（144mmol）の３−ピリジル酢酸塩酸塩を、調製例
3Aに記載された手順を用いて144時間水素化し、生成化
合物20gを得る。マススペクトル:MH+＝144。
実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を調製する： 調製例９ 25g（144mmol）の３−ピリジル酢酸塩酸塩を、調製例
3Aに記載された手順を用いて144時間水素化し、生成化
合物20gを得る。マススペクトル:MH+＝144。
工程Ｂの生成物12g（83.8mmol）を、調製例3Dに記載
される手順を用いて148時間反応させ、生成化合物17.5g
を得る。マススペクトル:MH+＝244.25。
される手順を用いて148時間反応させ、生成化合物17.5g
を得る。マススペクトル:MH+＝244.25。
調製例10 25g（164.4mmol）のメチル３−ピリジルカルバメート
および163.3mLの1N HCl（水溶液）を合わせ、全ての固
体が溶解するまで撹拌し、次いで、10％ Pd/Cで25℃、5
5psiにて220時間水素化する。濾過し、固体を水で洗浄
し、そして合わせた濾液を150mLのBioRad AG1X8イオン
交換樹脂（OH-）で処理する。濾過し、樹脂を水で洗浄
し、そして濾液を容積100mLまで濃縮する。37％ホルマ
リン16.43mL（197.3mmol）を添加し、そして10％Pd/Cで
25℃、55psiにて89時間水素化する。濾過し、固体を水
で洗浄し、そして真空下で濃縮して表題化合物24.3gを
得る。マススペクトル:MH+＝173.2。
および163.3mLの1N HCl（水溶液）を合わせ、全ての固
体が溶解するまで撹拌し、次いで、10％ Pd/Cで25℃、5
5psiにて220時間水素化する。濾過し、固体を水で洗浄
し、そして合わせた濾液を150mLのBioRad AG1X8イオン
交換樹脂（OH-）で処理する。濾過し、樹脂を水で洗浄
し、そして濾液を容積100mLまで濃縮する。37％ホルマ
リン16.43mL（197.3mmol）を添加し、そして10％Pd/Cで
25℃、55psiにて89時間水素化する。濾過し、固体を水
で洗浄し、そして真空下で濃縮して表題化合物24.3gを
得る。マススペクトル:MH+＝173.2。
調製例11 10mlの乾燥CH2Cl2およびトルエン中の1.93Mホスゲン
溶液914.6ml（28.1mmol）を合わせ、０℃に冷却し、そ
して0.6484g（5.62mmol）の４−ヒドロキシ−１−Ｎ−
メチルピペリジン、1.214mL（15mmol）のピリジン、お
よび10mLの乾燥CH2Cl2の溶液を10分間かけて徐々に添加
（滴下）し、次いで０℃〜25℃で２時間撹拌する。過剰
のホスゲンをN2パージし、次いで真空下で濃縮して表題
化合物を得る。
溶液914.6ml（28.1mmol）を合わせ、０℃に冷却し、そ
して0.6484g（5.62mmol）の４−ヒドロキシ−１−Ｎ−
メチルピペリジン、1.214mL（15mmol）のピリジン、お
よび10mLの乾燥CH2Cl2の溶液を10分間かけて徐々に添加
（滴下）し、次いで０℃〜25℃で２時間撹拌する。過剰
のホスゲンをN2パージし、次いで真空下で濃縮して表題
化合物を得る。
実施例１ HClガスで飽和したジオキサン中に１−tert−ブトキ
シカルボニル−４−（2,3−ジメチルベンゾイル）−ピ
ペラジン（WO95/00497、p45、実施例１に記載）を溶解
する。約１時間後、真空下で濃縮し、そして得られたHC
l塩を精製することなしに使用する。
シカルボニル−４−（2,3−ジメチルベンゾイル）−ピ
ペラジン（WO95/00497、p45、実施例１に記載）を溶解
する。約１時間後、真空下で濃縮し、そして得られたHC
l塩を精製することなしに使用する。
１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOB
T）、１当量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（DEC）、１当量の４
−ピリジル酢酸−１−Ｎ−オキシド、および１当量のＮ
−メチルモルホリンを含有するN,N−ジメチルホルムア
ミド中に、工程Ａの生成物を溶解する。反応が完了した
とき（約４時間）、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル上で
酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフを行い、
表題化合物を得る。
T）、１当量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（DEC）、１当量の４
−ピリジル酢酸−１−Ｎ−オキシド、および１当量のＮ
−メチルモルホリンを含有するN,N−ジメチルホルムア
ミド中に、工程Ａの生成物を溶解する。反応が完了した
とき（約４時間）、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル上で
酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフを行い、
表題化合物を得る。
実施例２ ４−ピリジニル酢酸−１−Ｎ−オキシドの代わりに４
−ピリジニル酢酸を使用すること以外は、実施例１の工
程Ｂの反応を行い、生成物を得る。
−ピリジニル酢酸を使用すること以外は、実施例１の工
程Ｂの反応を行い、生成物を得る。
実施例３ ４−ピリジニル酢酸−１−Ｎ−オキシドの代わりにＮ
−メチル−４−ピペリジニル酢酸（調製例３の工程Ｃ）
を使用すること以外は、実施例１の工程Ｂの反応を行
い、生成物を得る。
−メチル−４−ピペリジニル酢酸（調製例３の工程Ｃ）
を使用すること以外は、実施例１の工程Ｂの反応を行
い、生成物を得る。
実施例４ ４−ピリジニル酢酸−１−Ｎ−オキシドの代わりにＮ
−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル酢酸
（調製例３の工程Ｄ）を使用すること以外は、実施例１
の工程Ｂの反応を行い、生成物を得る。
−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル酢酸
（調製例３の工程Ｄ）を使用すること以外は、実施例１
の工程Ｂの反応を行い、生成物を得る。
工程B: HClガスで飽和したジオキサン中に工程Ａの生成物を
溶解し、そして完了するまで約４時間撹拌する。真空下
で濃縮する。炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルと
の間で分配する。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、
濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物を得る。
溶解し、そして完了するまで約４時間撹拌する。真空下
で濃縮する。炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルと
の間で分配する。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、
濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物を得る。
実施例５ 実施例４、工程Ｂの生成物をピリジン中に溶解し、そ
して0.5当量の無水酢酸を添加する。完了するまで約８
時間撹拌する。真空下で濃縮する。酢酸エチル中に溶解
し、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上
で酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフを行
い、表題生成物を得る。
して0.5当量の無水酢酸を添加する。完了するまで約８
時間撹拌する。真空下で濃縮する。酢酸エチル中に溶解
し、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上
で酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフを行
い、表題生成物を得る。
実施例６ 実施例４、工程Ｂの生成物を塩化メチレン中に溶解
し、そして過剰のトリメチルシリルイソシアネートを添
加する。窒素下で18時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥
し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、シリカ
ゲル上でのメタノール−塩化メチレンを用いてクロマト
グラフを行い、表題生成物を得る。
し、そして過剰のトリメチルシリルイソシアネートを添
加する。窒素下で18時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥
し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、シリカ
ゲル上でのメタノール−塩化メチレンを用いてクロマト
グラフを行い、表題生成物を得る。
実施例７ 調製例８の生成物をトルエン中に溶解し、そして２時
間還流する。25℃に冷却し、そして実施例１、工程Ａの
生成物（１当量）を添加し、そして18時間放置する。濃
縮し、そしてシリカゲル上でクロロホルム−メタノール
を用いてクロマトグラフを行い、生成物を得る。
間還流する。25℃に冷却し、そして実施例１、工程Ａの
生成物（１当量）を添加し、そして18時間放置する。濃
縮し、そしてシリカゲル上でクロロホルム−メタノール
を用いてクロマトグラフを行い、生成物を得る。
実施例８ １−tert−ブトキシカルボニル−（２（Ｓ）−２−
（３−ピリジル−メトキシエチル）−４−（１−ナフト
イル）ピペラジン（WO95/00497、実施例14に記載される
調製物）を、HClガスで飽和したジオキサン中に溶解
し、そして反応が完了するまで放置する。真空下で濃縮
し、次いで実施例１、工程Ｂに記載されるように反応さ
せて、生成物を得る。
（３−ピリジル−メトキシエチル）−４−（１−ナフト
イル）ピペラジン（WO95/00497、実施例14に記載される
調製物）を、HClガスで飽和したジオキサン中に溶解
し、そして反応が完了するまで放置する。真空下で濃縮
し、次いで実施例１、工程Ｂに記載されるように反応さ
せて、生成物を得る。
実施例９ 実施例３に記載されるプロセスを用いて、２（Ｓ）−
４−アセトアミドブチル）−４−（１−ナフチル）−ピ
ペラジン（WO95/00497、実施例27、工程Ｇに記載される
調製物）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル酢酸（調製
例４、工程Ｃ）と反応させて生成物を得る。
４−アセトアミドブチル）−４−（１−ナフチル）−ピ
ペラジン（WO95/00497、実施例27、工程Ｇに記載される
調製物）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル酢酸（調製
例４、工程Ｃ）と反応させて生成物を得る。
実施例10 実施例２に記載されるプロセスを用いて、１−tert−
ブトキシカルボニル−４−（2,3−ジメチルベンゾイ
ル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）−ピペラジン
（WO95/00497、実施例７、工程Ｅに記載される調製物）
を、４−ピリジル酢酸と反応させて、生成物を得る。
ブトキシカルボニル−４−（2,3−ジメチルベンゾイ
ル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）−ピペラジン
（WO95/00497、実施例７、工程Ｅに記載される調製物）
を、４−ピリジル酢酸と反応させて、生成物を得る。
実施例11 ４−（ペンタメチルベンゾイル）−ピペリジンと４−
ピリジル酢酸とを、実施例２に記載されるプロセスによ
り反応させ、そしてメタノール−塩化メチレン−アンモ
ニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製し、白色固体として生成物を得る。M+＝32
9。
ピリジル酢酸とを、実施例２に記載されるプロセスによ
り反応させ、そしてメタノール−塩化メチレン−アンモ
ニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製し、白色固体として生成物を得る。M+＝32
9。
実施例12 実施例２に記載されるプロセスにより、４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−ピペリジンを４−ピリジル酢酸と
反応させて、白色固体として生成物を得る。MH+＝327。
ルオロベンゾイル）−ピペリジンを４−ピリジル酢酸と
反応させて、白色固体として生成物を得る。MH+＝327。
実施例13 工程A: １当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよ
びクラッシュしたモレキュラーシーブを含有するN,N−
ジメチルホルムアミド中に、４−（ペンタメチルベンゾ
イル）−ピペリジン（１当量）を溶解する。この溶液を
０℃に冷却し、そして１当量の２（Ｒ）−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロ
パナール（WO95/00497、実施例１、工程Ｃ、およびO.P.
Goelら、Organic Synthesis（1988）、67、69−75に記
載の調製物）を、N,N−ジメチルホルムアミド中に滴下
する。反応物を20℃に加温し、そして窒素下で２時間撹
拌する。真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮する。
びクラッシュしたモレキュラーシーブを含有するN,N−
ジメチルホルムアミド中に、４−（ペンタメチルベンゾ
イル）−ピペリジン（１当量）を溶解する。この溶液を
０℃に冷却し、そして１当量の２（Ｒ）−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロ
パナール（WO95/00497、実施例１、工程Ｃ、およびO.P.
Goelら、Organic Synthesis（1988）、67、69−75に記
載の調製物）を、N,N−ジメチルホルムアミド中に滴下
する。反応物を20℃に加温し、そして窒素下で２時間撹
拌する。真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮する。
工程B: 工程Ａからの生成物を塩化メチレン中に溶解し、そし
て５当量のトリエチルシランを添加する。この溶液に、
トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic）（10当量）を添
加し、そして反応物を20℃で30分間撹拌する。真空下で
濃縮し、そして水とヘキサンとの間で分配する。水層
を、C18 HPLCカラム上でアセトニトリル、水および0.1
％トリフルオロ酢酸を用いてクロマトグラフを行う。合
わせた画分をエバポレートし、水に溶解し、そしてBior
ad AG 3×４（Cl-）イオン交換カラムを通して塩酸塩と
して生成物を得る。
て５当量のトリエチルシランを添加する。この溶液に、
トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic）（10当量）を添
加し、そして反応物を20℃で30分間撹拌する。真空下で
濃縮し、そして水とヘキサンとの間で分配する。水層
を、C18 HPLCカラム上でアセトニトリル、水および0.1
％トリフルオロ酢酸を用いてクロマトグラフを行う。合
わせた画分をエバポレートし、水に溶解し、そしてBior
ad AG 3×４（Cl-）イオン交換カラムを通して塩酸塩と
して生成物を得る。
実施例14 実施例13A（WO95/00497）からの表題化合物を、当業
者に公知の標準条件下で、塩化ベンジルオキシカルボニ
ルと反応させて、上記のＮ−Cbz保護されたアルコール
を得る。通常の方法で精製した後、後者を表１の欄１に
示す種々の試薬と反応させ、対応するＮ−Cbz保護され
た中間体を得ることができる。ここで、Ｒは表１の欄２
で定義される通りである。通常の方法で精製した後、後
者を当該分野で公知の穏和な接触水素化手順を用いて脱
保護し、適切な精製後、表１の欄２に示す所要の最終中
間体を得ることができる。
者に公知の標準条件下で、塩化ベンジルオキシカルボニ
ルと反応させて、上記のＮ−Cbz保護されたアルコール
を得る。通常の方法で精製した後、後者を表１の欄１に
示す種々の試薬と反応させ、対応するＮ−Cbz保護され
た中間体を得ることができる。ここで、Ｒは表１の欄２
で定義される通りである。通常の方法で精製した後、後
者を当該分野で公知の穏和な接触水素化手順を用いて脱
保護し、適切な精製後、表１の欄２に示す所要の最終中
間体を得ることができる。
実施例15 実施例27D（WO95/00497）からの表題化合物を、当業
者に公知の標準的な手順を用いて、上記のスキームによ
り、１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（４−
アセチルアミノブチル）ピペラジンに変換する。
者に公知の標準的な手順を用いて、上記のスキームによ
り、１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（４−
アセチルアミノブチル）ピペラジンに変換する。
実施例16 D.L.Cominsら、Tet Lett 4549（1986）により記載さ
れるように、THF中に４−メトキシピリジンを溶解し、
そして−23℃に冷却する。ベンジルクロロホルメート
（１当量）を滴下し、続いて１当量の塩化ブチルマグネ
シウムをTHF中に滴下する。10％の塩酸中に注ぎ、そし
てエーテルで抽出する。MgSO4で乾燥し、そして濃縮す
る。
れるように、THF中に４−メトキシピリジンを溶解し、
そして−23℃に冷却する。ベンジルクロロホルメート
（１当量）を滴下し、続いて１当量の塩化ブチルマグネ
シウムをTHF中に滴下する。10％の塩酸中に注ぎ、そし
てエーテルで抽出する。MgSO4で乾燥し、そして濃縮す
る。
10％パラジウム（炭素担持）を含有するエタノール中
に、工程Ａの生成物を溶解し、そして60psiで水素化す
る。濾過し、そして真空下で濃縮して生成物を得る。
に、工程Ａの生成物を溶解し、そして60psiで水素化す
る。濾過し、そして真空下で濃縮して生成物を得る。
工程Ｂの生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、窒
素下で０℃に冷却し、そして１当量の水素化ナトリウム
を添加する。15分間撹拌した後、１当量のヨウ化メチル
を添加する。反応物を15分間撹拌し、真空下で濃縮し
て、そしてシリカゲル上でメタノール−塩化メチレンを
用いてクロマトグラフを行う。
素下で０℃に冷却し、そして１当量の水素化ナトリウム
を添加する。15分間撹拌した後、１当量のヨウ化メチル
を添加する。反応物を15分間撹拌し、真空下で濃縮し
て、そしてシリカゲル上でメタノール−塩化メチレンを
用いてクロマトグラフを行う。
工程Ｃの生成物をエタノール中に溶解し、そして過剰
の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。真空下で濃縮す
る。水と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮す
る。
の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。真空下で濃縮す
る。水と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮す
る。
過剰の塩化チオニルを含有するピリジン中に工程Ｄの
生成物を溶解する。18時間撹拌し、そして真空下で濃縮
する。酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で
分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして真空下で濃縮して生成物を得る。
生成物を溶解する。18時間撹拌し、そして真空下で濃縮
する。酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で
分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして真空下で濃縮して生成物を得る。
実施例17 １当量のトリエチルアミンを含有する塩化メチレン中
に、２（Ｓ）−２−（３−ピリジル−メトキシエチル）
−４−（１−ナフトリル）ピペラジン（WO95/00497、実
施例14、工程Ｂに記載の調製物）を溶解し、そして窒素
下で０℃に冷却する。調製例11の生成物（１当量）を添
加し、そして反応物を室温まで加温する。反応が完了す
るまで25℃で約10時間撹拌する。真空下で濃縮し、そし
てシリカゲル上でクロロホルム−メタノール−アンモニ
アを用いてクロマトグラフを行い、生成物を得る。
に、２（Ｓ）−２−（３−ピリジル−メトキシエチル）
−４−（１−ナフトリル）ピペラジン（WO95/00497、実
施例14、工程Ｂに記載の調製物）を溶解し、そして窒素
下で０℃に冷却する。調製例11の生成物（１当量）を添
加し、そして反応物を室温まで加温する。反応が完了す
るまで25℃で約10時間撹拌する。真空下で濃縮し、そし
てシリカゲル上でクロロホルム−メタノール−アンモニ
アを用いてクロマトグラフを行い、生成物を得る。
実施例18 THF（60mL）中の上記４−Ｎ−BOC−２−ピペラジン酢
酸メチル（4.0）（5.2g、20mmol）の溶液に、1N NaOH
（60mL）を添加する。反応混合物を室温で６時間撹拌
し、０℃に冷却し、10％HClによりpH＝９〜10に酸性化
し、続いてFMOC−Cl（5.2g、20mmol）を添加する。反応
混合物のpHを、1N NaOHを添加することにより９〜10に
維持する。室温で６時間維持した後、反応混合物を10％
HClによりpH＝１まで酸性化し、そして酢酸エチルで２
回抽出する。合わせた有機層をブランイで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、そして濃縮して、４−Ｎ−BOC−１−Ｎ−FM
OC−２−ピペラジン酢酸（4.1）（8.56g、89％）を白色
発泡体として得る。
酸メチル（4.0）（5.2g、20mmol）の溶液に、1N NaOH
（60mL）を添加する。反応混合物を室温で６時間撹拌
し、０℃に冷却し、10％HClによりpH＝９〜10に酸性化
し、続いてFMOC−Cl（5.2g、20mmol）を添加する。反応
混合物のpHを、1N NaOHを添加することにより９〜10に
維持する。室温で６時間維持した後、反応混合物を10％
HClによりpH＝１まで酸性化し、そして酢酸エチルで２
回抽出する。合わせた有機層をブランイで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、そして濃縮して、４−Ｎ−BOC−１−Ｎ−FM
OC−２−ピペラジン酢酸（4.1）（8.56g、89％）を白色
発泡体として得る。
CH2Cl2（5mL）中の上記４−Ｎ−BOC−１−Ｎ−FMOC−
２−ピペラジン酢酸（4.1）（460mg、1mmol）に、EDC
（230mg、1.2mmol）を添加し、続いてイソプロピルアミ
ン（130μＬ、1.5mmol）を添加する。室温で６時間撹拌
した後、反応混合物を、1N HCl（10mL）および酢酸エチ
ル（30mL）で処理する。有機層を分離し、飽和NaHCO3で
洗浄し、NaSO4で乾燥し、そして濃縮して、イソプロピ
ル４−Ｎ−BOC−１−Ｎ−FMOC−２−ピペラジンアセト
アミド（4.2）（454.6mg、90％）を白色発泡体として得
る。
２−ピペラジン酢酸（4.1）（460mg、1mmol）に、EDC
（230mg、1.2mmol）を添加し、続いてイソプロピルアミ
ン（130μＬ、1.5mmol）を添加する。室温で６時間撹拌
した後、反応混合物を、1N HCl（10mL）および酢酸エチ
ル（30mL）で処理する。有機層を分離し、飽和NaHCO3で
洗浄し、NaSO4で乾燥し、そして濃縮して、イソプロピ
ル４−Ｎ−BOC−１−Ｎ−FMOC−２−ピペラジンアセト
アミド（4.2）（454.6mg、90％）を白色発泡体として得
る。
DMF中のイソプロピル４−Ｎ−BOC−１−Ｎ−FMOC−２
−ピペラジンアセトアミド（4.2）（150mg、0.3mmol）
の溶液に、TBAF（142mg、0.45mmol）を添加する。室温
で1/2時間撹拌後、反応混合物を1N HCl（5mL）および酢
酸エチル（10ML）で処理する。水層を酢酸エチルで１回
洗浄し、飽和K2CO3で塩基性化し、そして酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そし
て濃縮して所望の中間体イソプロピル−４−Ｎ−BOC−
２−ピペラジンアセトアミドを得る。これを、さらに精
製することなく以下の反応に使用する。CH2Cl2（5mL）
中の３−ピリジル酢酸（52mg、0.3mmol）およびトリエ
チルアミン（85μＬ、0.6mmol）の溶液に、DCC（75mg、
0.36mmol）を添加し、続いてCH2Cl2（2mL）中のイソプ
ロピル４−Ｎ−BOC−２−ピペラジンアセトアミドを添
加する。反応混合物を室温で８時間撹拌し、濃縮し、そ
してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無
色のオイルとして（5.1）（106.2mg、88％）を得る。Rf
＝0.4（CH2Cl2中の10％MeOH）。
−ピペラジンアセトアミド（4.2）（150mg、0.3mmol）
の溶液に、TBAF（142mg、0.45mmol）を添加する。室温
で1/2時間撹拌後、反応混合物を1N HCl（5mL）および酢
酸エチル（10ML）で処理する。水層を酢酸エチルで１回
洗浄し、飽和K2CO3で塩基性化し、そして酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そし
て濃縮して所望の中間体イソプロピル−４−Ｎ−BOC−
２−ピペラジンアセトアミドを得る。これを、さらに精
製することなく以下の反応に使用する。CH2Cl2（5mL）
中の３−ピリジル酢酸（52mg、0.3mmol）およびトリエ
チルアミン（85μＬ、0.6mmol）の溶液に、DCC（75mg、
0.36mmol）を添加し、続いてCH2Cl2（2mL）中のイソプ
ロピル４−Ｎ−BOC−２−ピペラジンアセトアミドを添
加する。反応混合物を室温で８時間撹拌し、濃縮し、そ
してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無
色のオイルとして（5.1）（106.2mg、88％）を得る。Rf
＝0.4（CH2Cl2中の10％MeOH）。
DCM（6mL）中の（5.1）（0.1g、0.197mmol）の溶液
に、TFA（2mL）を添加する。反応混合物を室温で１時間
撹拌し、次いで真空下で乾燥するまでエバポレートす
る。残渣を酢酸エチル（50mL）中に溶解し、そして水
（40mL）で洗浄する。次いで、水相を固体炭酸ナトリウ
ムで塩基性化し、そしてクロロホルムで抽出する（５×
20mL）。有機相をMgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮
して質量0.069g（84％）のオイルとして脱保護物質を得
る。DCM（1mL）中のオイル（0.02g、0.07mmol）の溶液
に、DCC（0.021g、0.1mmol）および１−ナフトエ酸（0.
017g、0.1mmol）を添加する。反応混合物を室温で８時
間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（Si
O2、DCM中の５％メタノール）により直接精製し、質量
0.03g（94％）のオイルとして（1.0）を得る。
に、TFA（2mL）を添加する。反応混合物を室温で１時間
撹拌し、次いで真空下で乾燥するまでエバポレートす
る。残渣を酢酸エチル（50mL）中に溶解し、そして水
（40mL）で洗浄する。次いで、水相を固体炭酸ナトリウ
ムで塩基性化し、そしてクロロホルムで抽出する（５×
20mL）。有機相をMgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮
して質量0.069g（84％）のオイルとして脱保護物質を得
る。DCM（1mL）中のオイル（0.02g、0.07mmol）の溶液
に、DCC（0.021g、0.1mmol）および１−ナフトエ酸（0.
017g、0.1mmol）を添加する。反応混合物を室温で８時
間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（Si
O2、DCM中の５％メタノール）により直接精製し、質量
0.03g（94％）のオイルとして（1.0）を得る。
実施例19 １の調製 Merrifield反応容器において、DCM（10mL）中のTenta
gel S NH2樹脂（Rapp Polymere Gmbh、Germany）（1.0
g、0.28mmol/g、充填量0.28mmol）の懸濁液に、４−
（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸（1.12mmol、0.
29g）、HOBT（1.12mmol、0.15g）、およびDIC（1.68mo
l、0.21g、0.26mL）を添加した。樹脂を室温で16時間振
とうし、次いでDCM（４×10mL）およびTHF（３×10mL）
で洗浄した。
gel S NH2樹脂（Rapp Polymere Gmbh、Germany）（1.0
g、0.28mmol/g、充填量0.28mmol）の懸濁液に、４−
（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸（1.12mmol、0.
29g）、HOBT（1.12mmol、0.15g）、およびDIC（1.68mo
l、0.21g、0.26mL）を添加した。樹脂を室温で16時間振
とうし、次いでDCM（４×10mL）およびTHF（３×10mL）
で洗浄した。
２の調製 樹脂（理論的充填量（theoretical loading）0.28mmo
l）を、THF（10mL）中に懸濁させ、そして室温で16時
間、（アミノメチル）シクロプロパン（5.6mmol、0.40
g、0.49mL）で処理した。次いで樹脂をTHF（２×10mL）
で洗浄した。
l）を、THF（10mL）中に懸濁させ、そして室温で16時
間、（アミノメチル）シクロプロパン（5.6mmol、0.40
g、0.49mL）で処理した。次いで樹脂をTHF（２×10mL）
で洗浄した。
３の調製 樹脂（理論的充填量0.28mmol）を、DCM（10mL）中に
懸濁させ、そして１−Ｎ−FMOC−４−BOCピペラジン−
２−酢酸（1.12mmol、0.52g）、HATU（1.12mmol、0.43
g）、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.24mm
ol、0.29g、0.39mL）と反応させる。樹脂を室温で16時
間振とうし、次いでDCM（４×10mL）で洗浄する、次い
で樹脂を16時間の第２カッピリングサイクルにおいて、
同じ試薬混合物で再処理する。次いで樹脂をDCM（６×1
0mL）で洗浄する。
懸濁させ、そして１−Ｎ−FMOC−４−BOCピペラジン−
２−酢酸（1.12mmol、0.52g）、HATU（1.12mmol、0.43
g）、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.24mm
ol、0.29g、0.39mL）と反応させる。樹脂を室温で16時
間振とうし、次いでDCM（４×10mL）で洗浄する、次い
で樹脂を16時間の第２カッピリングサイクルにおいて、
同じ試薬混合物で再処理する。次いで樹脂をDCM（６×1
0mL）で洗浄する。
４の調製 樹脂（理論充填量0.28mmol）をDMF（10mL）で一回洗
浄し、次いで、DMF中のピペリジン30％溶液（全量10m
L）で、室温で30分間処理する。次いで、樹脂をDMF（10
mL）、メタノール（２×10mL）、およびDCM（３×10m
L）で洗浄する。
浄し、次いで、DMF中のピペリジン30％溶液（全量10m
L）で、室温で30分間処理する。次いで、樹脂をDMF（10
mL）、メタノール（２×10mL）、およびDCM（３×10m
L）で洗浄する。
５の調製 樹脂（理論的充填量0.28mmol）を、DCM（10mL）中に
懸濁し、そして（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル
酢酸（1.12mmol、0.19g）、HATU（1.12mmol、0.43g）、
およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.24mmol、
0.29g、0.39mL）で処理する。樹脂を室温で16時間振と
うし、次いでDCM（４×10mL）で洗浄する。
懸濁し、そして（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル
酢酸（1.12mmol、0.19g）、HATU（1.12mmol、0.43g）、
およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.24mmol、
0.29g、0.39mL）で処理する。樹脂を室温で16時間振と
うし、次いでDCM（４×10mL）で洗浄する。
６の調製 樹脂（理論的充填量0.28mmol）を、DCM（10mL）中のT
FA30％溶液で、室温で１時間処理する。次いで、樹脂を
DCM（２×10mL）およびメタノール（３×10mL）で洗浄
し、次いでメタノール（10mL）中のトリエチルアミン20
％溶液で30分間処理する。次いで樹脂をメタノール（２
×10mL）およびDCM（４×10mL）で洗浄する。
FA30％溶液で、室温で１時間処理する。次いで、樹脂を
DCM（２×10mL）およびメタノール（３×10mL）で洗浄
し、次いでメタノール（10mL）中のトリエチルアミン20
％溶液で30分間処理する。次いで樹脂をメタノール（２
×10mL）およびDCM（４×10mL）で洗浄する。
７の調製 樹脂（理論的充填量0.28mmol）をDCM（10mL）中に懸
濁し、そしてジフェニル酢酸（1.26mmol、0.27g）、HAT
U（1.26mmol、0.48g）、およびN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン（2.52mmol、033g、0.44mL）で処理する。樹
脂を室温で16時間振とうし、次いでDCM（５×10mL）、D
MF（３×10mL）、およびメタノール（３×10mL）で洗浄
する。
濁し、そしてジフェニル酢酸（1.26mmol、0.27g）、HAT
U（1.26mmol、0.48g）、およびN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン（2.52mmol、033g、0.44mL）で処理する。樹
脂を室温で16時間振とうし、次いでDCM（５×10mL）、D
MF（３×10mL）、およびメタノール（３×10mL）で洗浄
する。
８の調製 樹脂（理論的充填量0.28mmol）をMerrifield容器から
25mlの丸底フラスコ中にメタノール（10mL）で洗い流
し、そして３時間、光分解（UVP、Blak−Ray lamp、360
nm）する。樹脂を濾過し、そしてメタノール（３×10m
L）およびDCM（３×10mL）で洗浄する。溶媒および洗浄
液を合わせ、そして真空下で乾燥するまでエバポレート
して化合物８を得る。
25mlの丸底フラスコ中にメタノール（10mL）で洗い流
し、そして３時間、光分解（UVP、Blak−Ray lamp、360
nm）する。樹脂を濾過し、そしてメタノール（３×10m
L）およびDCM（３×10mL）で洗浄する。溶媒および洗浄
液を合わせ、そして真空下で乾燥するまでエバポレート
して化合物８を得る。
化合物（1.0）および（1.1）における代表的なR1基と
しては、以下が挙げられる： ここで、ｐは、１または２であり； ｑは、０、１または２であり； Ｅは、CH2またはNR7であり； R6は、ＨまたはC1〜C6アルキルであり； R7は、Ｈ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、−Ｃ
（Ｏ）R11、−Ｃ（Ｏ）OR13、−Ｃ（Ｏ）NR14R15または
天然アミノ酸のアシル基である；ここで、 R11は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは−N
HR12であり、そして R12は、C1〜C6アルキルまたはＨである； ただし、X1がＮであり、かつR2がC1〜C6アルキルまたは
アラルキルである場合、R1は（ｅ）または（ｆ）のいず
れでもない。
しては、以下が挙げられる： ここで、ｐは、１または２であり； ｑは、０、１または２であり； Ｅは、CH2またはNR7であり； R6は、ＨまたはC1〜C6アルキルであり； R7は、Ｈ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、−Ｃ
（Ｏ）R11、−Ｃ（Ｏ）OR13、−Ｃ（Ｏ）NR14R15または
天然アミノ酸のアシル基である；ここで、 R11は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは−N
HR12であり、そして R12は、C1〜C6アルキルまたはＨである； ただし、X1がＮであり、かつR2がC1〜C6アルキルまたは
アラルキルである場合、R1は（ｅ）または（ｆ）のいず
れでもない。
化合物（1.0）および（1.1）の代表的なR2またはR3基
としては、以下が挙げられ得る； 本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製につい
て、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体また
は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤として
は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５
％から約70％までの活性成分を含み得る。適切な固体キ
ャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤
は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得
る。
としては、以下が挙げられ得る； 本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製につい
て、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体また
は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤として
は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５
％から約70％までの活性成分を含み得る。適切な固体キ
ャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤
は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得
る。
坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココ
アバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶か
し、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散
させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズ
の鋳型に注入し、冷却して固化させる。
アバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶か
し、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散
させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズ
の鋳型に注入し、冷却して固化させる。
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が
挙げられる。例としては、非経口注射用の水または水−
プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
挙げられる。例としては、非経口注射用の水または水−
プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
液体形態の製剤には、鼻内投与用の液体も挙げられ得
る。
る。
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形
態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的
に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。
態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的
に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。
使用直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液
体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の
製剤もまた含まれる。このような液体形態の製剤には、
溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の
製剤もまた含まれる。このような液体形態の製剤には、
溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経口的にまたは非経口的（静
脈、筋内、腹腔内、皮下、直腸、経皮、および局所的な
投与経路を含む）に送達可能であり得る。経皮用組成物
は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／また
は乳濁剤の形態をとり得、そしてこの目的のために当該
分野において因習的であるようなマトリックスタイプま
たは貯蔵タイプの経皮パッチに含有され得る。筋内、腹
腔内、皮下、および静脈の使用に関して、活性成分の無
菌溶液が通常調製され、そして溶液のpHは適切に調整さ
れ、かつ緩衝化されるべきである。静脈内の使用に関し
て、溶質の全濃度は、等張性の製剤にするために制御さ
れるべきである。
脈、筋内、腹腔内、皮下、直腸、経皮、および局所的な
投与経路を含む）に送達可能であり得る。経皮用組成物
は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／また
は乳濁剤の形態をとり得、そしてこの目的のために当該
分野において因習的であるようなマトリックスタイプま
たは貯蔵タイプの経皮パッチに含有され得る。筋内、腹
腔内、皮下、および静脈の使用に関して、活性成分の無
菌溶液が通常調製され、そして溶液のpHは適切に調整さ
れ、かつ緩衝化されるべきである。静脈内の使用に関し
て、溶質の全濃度は、等張性の製剤にするために制御さ
れるべきである。
好適には、薬学的製剤は単位用量形態である。このよ
うな形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所
望の目的を達成するための有効量）を含む単位用量に分
割される。
うな形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所
望の目的を達成するための有効量）を含む単位用量に分
割される。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に
従って、約0.1mgから1000mgまで、より好適には約1mgか
ら300mgまで変化または調整され得る。
従って、約0.1mgから1000mgまで、より好適には約1mgか
ら300mgまで変化または調整され得る。
用いられる実際の用量は、患者の要求および処置され
る状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況につい
ての適切な投与量の決定は当該技術の範囲内である。一
般に、処置は化合物の最適用量よりも低い、より少ない
投与量で開始される。その後、投与量は、環境下で最適
な効果が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、
所望であれば１日投与量の合計は分割され、１日の間に
数回で投与され得る。
る状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況につい
ての適切な投与量の決定は当該技術の範囲内である。一
般に、処置は化合物の最適用量よりも低い、より少ない
投与量で開始される。その後、投与量は、環境下で最適
な効果が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、
所望であれば１日投与量の合計は分割され、１日の間に
数回で投与され得る。
本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投
与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイ
ズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考
慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨
投与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分
割した用量で、10mgから2000mg/日、好適には10mgから1
000mg/日の経口投与である。化合物はこの投与量の範囲
内で投与される場合は無毒性である。
与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイ
ズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考
慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨
投与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分
割した用量で、10mgから2000mg/日、好適には10mgから1
000mg/日の経口投与である。化合物はこの投与量の範囲
内で投与される場合は無毒性である。
以下は、本発明の化合物を含む薬学的用量形態の例で
ある。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲
は、提供される実施例により限定されるべきではない。
ある。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲
は、提供される実施例により限定されるべきではない。
薬学的用量形態の実施例 製造方法 項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間
混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。
必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63c
m）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させ
る。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通
し、そして項目番号４と混合し、そして10〜15分間混合
する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。
この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量
に打錠する。
混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。
必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63c
m）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させ
る。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通
し、そして項目番号４と混合し、そして10〜15分間混合
する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。
この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量
に打錠する。
製造方法 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10
〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分
間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切
な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。
〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分
間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切
な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。
本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されて
いるが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者
には明らかである。このような全ての代替、改変、およ
び変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図
される。
いるが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者
には明らかである。このような全ての代替、改変、およ
び変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図
される。
アッセイ 本発明の化合物の薬学的活性の測定は、WO95/10516の
方法により記載される、細胞ベースアッセイ（すなわ
ち、FPT IC50）、細胞マットアッセイ（GGPT IC50）、
またはインビトロ腫瘍活性（Cos Cell IC50）に基づい
て行われ得る。
方法により記載される、細胞ベースアッセイ（すなわ
ち、FPT IC50）、細胞マットアッセイ（GGPT IC50）、
またはインビトロ腫瘍活性（Cos Cell IC50）に基づい
て行われ得る。
使用したテストプロトコルの下で、活性を示さない本
発明の範囲内の特定の化合物が存在した。このような化
合物は、異なるテストプロトコルの下で活性を示すと考
えられる。
発明の範囲内の特定の化合物が存在した。このような化
合物は、異なるテストプロトコルの下で活性を示すと考
えられる。
以下の化合物は、FTaseの阻害を測定するインビトロ
アッセイを用いて、10マイクロモル（μｍ）未満の濃度
で生物学的活性を示す。
アッセイを用いて、10マイクロモル（μｍ）未満の濃度
で生物学的活性を示す。
FPT IC50値は、50％のFPTトランスフェラーゼを阻害
する化合物の濃度（マイクロモル（μｍ）単位）を意味
する。
する化合物の濃度（マイクロモル（μｍ）単位）を意味
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 409/06 409/06 413/06 413/06 417/12 417/12 (72)発明者 ドール，ロナルド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオン ア ベニュー 126 (72)発明者 マラムス，アラン ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07840，ハケッツタウン キングス ハ イウェイ 147 (72)発明者 アフォンソ，アドリアノ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ウエスト カルドウェル， ウ ッドメア ロード 10 (72)発明者 レイン，ディナナス エフ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07751，モーガンビル，ハイグラウンド コート ２ (72)発明者 ジョロジ，エフ．ジョージ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07083，ユニオン，ジュリアト プレイ ス 2597 (72)発明者 ロスマン， ランドール エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07110，ナットリー，オークリー テラ ス 82 (72)発明者 バルドウィン，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19437，グウィネッド バレー，ジプシ ー ヒル サークル 621 (72)発明者 リ，ゲ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08823，フランクリン パーク，マルコ ポロ コート 27 (72)発明者 リーダー，ジョン シー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08540，プリンストン，ビスカイン コ ート ナンバー８ 112 (56)参考文献 国際公開95／497（ＷＯ，Ａ１) スペイン特許2024991（ＥＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】以下の式を有する化合物あるいは薬学的に
受容可能なその塩または溶媒和物： ここで、 （１）Ｚは以下の基である： ここで、X1はCHまたはＮであり； X2は、同じまたは異なり得、かつCH、ＮまたはＮ−Ｏで
あり得； ｂは０、１、２、３または４であり； ｎおよびnnは、独立して０、１、２、３、４を表すか、
またはX2がCHである場合、ｎおよびnnは５であり得； R20およびR21は、ｎまたはnnが２、３、４または５であ
る場合、同一の基または異なる基であり得、かつ以下で
あり得る： （ａ）水素、C1〜C6アルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロ
シクロアルキル、ここで、該C1〜C6アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、必要に応
じて、１つ以上の以下の基で置換され得る： C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tOR8、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tNR8R9、あ
るいは ハロゲン； （ｂ）C3〜C6シクロアルキル；（ｃ）−OR8;（ｄ）−SR
8;（ｅ）−Ｓ（Ｏ）R8; （ｆ）−SO2R8;（ｇ）−NR8R9;（ｈ）−CN;（ｉ）−N
O2; （ｊ）−CF3または（ｋ）ハロゲン（１）−CONR8R9また
は（ｍ）−COR13 ここで、R8およびR9は独立して以下を表し得る： Ｈ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリールまたはアラルキル、そして該アルキル、シ
クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはアラルキル
はそれぞれ、必要に応じて、１〜３つの以下の基で置換
され得る： C1〜C4アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ハロゲン、−OH、−Ｃ（Ｏ）R13、−NR14R15、−CO
NR8R9または−Ｎ（R8）COR13;−CN;C3〜C6シクロアルキ
ル、Ｓ（Ｏ）qR13;あるいは C3〜C10アルコキシアルコキシ、ここで、ｑは０、１ま
たは２であり； ここで、R13は、C1〜C4アルキル、アリールまたはアラ
ルキルから選択され、かつ、R14およびR15は、独立し
て、Ｈ、C1〜C4アルキルまたはアラルキルから選択され
る； そして、R8およびR9が同じ窒素に結合する場合、必要に
応じて、R8およびR9は、これらが結合する該窒素と共
に、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得、該
ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、Ｏ、NR8、
Ｓ（Ｏ）ｑを含有してもよく、ここで、ｑは０、１また
は２であり； ただし、R8は、置換基（ｅ）および（ｆ）においてはＨ
ではなく、そしてR8またはR9が直接ヘテロ原子に結合す
る場合は、R8またはR9のいずれも−CH2OHまたは−CH2NR
14R15のいずれでもない； （２）R1は、以下の基である： ここで、 Ｔは、 または単結合であり得、ｘは、０、１、２、３、４、５
または６であり、 RaおよびRbは、独立して、Ｈ、アリール、アルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アラルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、−COOR16、ｚが０または１である−
NH（CO）zR16、ｗが０、１、２または３である−（C
H2）wS（Ｏ）mR16であり、ｘが１より大きい場合、Raお
よびRbは隣接する炭素原子上の独立した置換基であり得
るが、ただし、RaおよびRbが同時にアルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノおよび−NH（CO）zR16から選択され
ることはなく； ｍは１または２であり、 ここで、R16はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキ
ルを表すか、 あるいはRaおよびRbは一緒になって、シクロアルキル、
＝Ｏ、＝Ｎ−Ｏ−アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を表し、そして R10は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールオキシ、ア
リールチオ、アラルコキシ、アラルキチオ、アラルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルを表す； （３）R2およびR3は、独立して、以下の群から選択され
る： 水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アル
キニル、 ここで、ｚは、０、１、２、３または４であり；そして
該アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、必要
に応じて、独立して以下のように表し得る、１つ以上の
基で置換される： （ａ）アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ここ
で、該アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれ
ぞれ、必要に応じて、１つ以上の以下の基で置換され得
る： C1〜C4アルキル、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tOR8、 ｔが０、１、２、３または４である（CH2）tNR8R9、ま
たは ハロゲン； （ｂ）C3〜C6シクロアルキル；（ｃ）−OR8;（ｄ）−SR
8;（ｅ）−Ｓ（Ｏ）R8; ここで、R8およびR9は上記で定義されており；そして R8およびR9が同一の窒素に結合する場合、必要に応じ
て、R8およびR9は、それらが結合する窒素と共に、５〜
７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得、該ヘテロシ
クロアルキル環は、必要に応じて、Ｏ、NR8、Ｓ（Ｏ）
ｑを含み、ここで、ｑは、０、１または２であり； ただし、化合物（1.0）に関して、X1がCHである場合、R
3は水素であり、 R2およびR3の両方が水素であることはなく； かつ、X1がＮである場合、R1は、以下の基のいずれでも
ない： - 【請求項２】R3が水素である、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】ｂが０である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】R3がＨであり、かつｂが０である、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項５】請求項１に記載の化合物であって、 Ｚが（−ｉ−）、（−ii−）または（−iii−）であ
り、X2がCHまたはＮであり、ｂが０または１であり、R
20がＨ、C1〜C6アルキルまたはハロであり、ｎが０また
は１であり； X1がＮであり； R1に関して、Ｔが−CO−、−SO2−または単結合であ
り、そしてRaおよびRbは、独立して、ＨまたはC1〜C6ア
ルコキシを表すか、あるいはRaおよびRbが一緒に、C3〜
C6シクロアルキル、 ＝Ｎ−Ｏ−（C1〜C6）アルキルまたは を形成し、R10が、Ｈ、アリール、アリールチオまたは
ヘテロアリールであり； R2が、Ｈ、 であり、ｚが０または１であり、R8がＨであり、かつR9
がアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたは置換アルキルであり；そして R3が水素である、化合物。 - 【請求項６】薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせ
た、有効量の請求項１の化合物を含有する、異常な細胞
増殖を阻害するための薬学的組成物。
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