JP5501227B2 - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体 - Google Patents

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体 Download PDF

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Description

本発明は新規類の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体に関する。４−カルボキシベンジルアミノ化合物は癌を治療するために使用することができる。４−カルボキシベンジルアミノ化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、新生細胞の最終分化と細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のＴＲＸ介在性疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防及び／又は治療にも有用であると思われる。
ヒドロキサム酸部分をもつ化合物は有用な生物活性をもつことが示されている。例えば、ヒドロキサム酸部分をもつ多くのペプチジル化合物は亜鉛エンドペプチダーゼファミリーに属するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を阻害することが知られている。ＭＭＰは生理的及び病的両面の組織崩壊に重要な役割を果たす。従って、ＭＭＰの作用を阻害する能力をもつペプチジル化合物は組織崩壊及び炎症を伴う病態の治療又は予防に有効である。更に、ヒドロキサム酸部分をもつ化合物は、少なくとも部分的にヒドロキサム酸基の亜鉛結合性に基づき、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害することが示されている。
ＨＤＡＣの阻害は腫瘍抑制に関連する遺伝子の発現を含む遺伝子発現を抑制すると考えられる。ヒストンデアセチラーゼの阻害はヒストンデアセチラーゼによる腫瘍サプレッサー遺伝子の転写抑制を生じると考えられる。例えば、ヒストンデアセチラーゼの阻害は癌、血液障害（例えば造血障害）、及び遺伝子関連代謝障害の治療方法に繋がると考えられる。より具体的に言うと、転写調節は細胞分化、増殖及びアポトーシスにおける主要イベントである。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化が細胞における転写調節を行うメカニズムであることは数種類の報告により立証されている（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−５２（１９９７））。これらの作用はヌクレオソームにおける螺旋状ＤＮＡに対するヒストン蛋白の親和性を変化させることによりクロマチン構造が変化する結果として生じると考えられる。５種類のヒストンが同定されている。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４はヌクレオソームに存在し、Ｈ１はヌクレオソーム間に位置するリンカーである。Ｈ１はヌクレオソーム構造の外側部分に単独で存在するが、各ヌクレオソームはそれ以外の各種ヒストンを２個ずつそのコア内に含む。ヒストン蛋白が低アセチル化状態のときにＤＮＡリン酸主鎖に対するヒストンの親和性は高くなると考えられる。この親和性によりＤＮＡはヒストンに強く結合し、ＤＮＡは転写調節エレメント及び機構に接近しにくくなる。
アセチル化状態の調節はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の２種類の酵素複合体間の活性のバランスにより行われる。
低アセチル化状態は会合したＤＮＡの転写を抑制すると考えられている。この低アセチル化状態はＨＤＡＣ酵素を含む大きな多蛋白複合体により触媒される。特に、ＨＤＡＣはクロマチンコアヒストンからのアセチル基除去を触媒することが示されている。
ＨＡＴ又はＨＤＡＣ活性の異常が悪性表現型の発現に関与していることは数例で示されている。例えば、急性前骨髄球性白血病では、ＰＭＬ及びＲＡＲαの融合により産生された癌蛋白はＨＤＡＣの動員により特異的遺伝子転写を抑制するらしい（Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：８１１−１４（１９９８））。こうして、新生細胞は分化を完了できず、白血病細胞株の過剰増殖に至る。
米国特許第５，３６９，１０８号明細書、５，９３２，６１６号明細書、５，７００，８１１号明細書、６，０８７，３６７号明細書及び６，５１１，９９０号明細書は新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを選択的に誘導するために有用なヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗腫瘍剤としてのその生物活性に加え、これらのヒドロキサム酸誘導体は炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、酸化ストレスに関連する疾患又は細胞増殖昂進を特徴とする疾患等の多様なチオレドキシン（ＴＲＸ）介在性疾患及び病態を治療又は予防するために有用であることが最近確認された（米国特許出願公開第２００３／０２３５５８８号明細書）。更に、これらのヒドロキサム酸誘導体は神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療と、脳腫瘍の治療にも有用であることが確認された（米国特許出願公開第２００４／００８７６５７号明細書参照）。
Ｘ線結晶構造解析試験によると、上記各米国特許に開示されているヒドロキサム酸含有化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）によるＨＤＡＣの阻害は酵素の触媒部位との直接相互作用により生じると考えられている（Ｆｉｎｎｉｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０１：１８８−１９３（１９９９））。ＨＤＡＣ阻害の結果はゲノム全般に影響を与えるのではなく、ゲノムの一部のみに影響を与えると考えられている（Ｖａｎ Ｌｉｎｔ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ５：２４５−５３（１９９６））。ＨＤＡＣ阻害剤の存在下で培養した悪性腫瘍細胞株を使用してＤＮＡマイクロアレイにより行われた試験によると、遺伝子産物が変化するのは限られた数（１〜２％）の遺伝子に過ぎない。例えば、培養中にＨＤＡＣ阻害剤で処理した細胞はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤ｐ２１の安定した誘導を示す（Ａｒｃｈｅｒ，Ｓ．Ｓｈｕｆｅｎ，Ｍ．Ｓｈｅｉ，Ａ．，Ｈｏｄｉｎ，Ｒ．ＰＮＡＳ ９５：６７９１−９６（１９９８））。この蛋白質は細胞周期停止に重要な役割を果たす。ＨＤＡＣ阻害剤はｐ２１遺伝子の領域にヒストンの高アセチル化状態を拡大し、この遺伝子を転写機構に接近し易くすることによりｐ２１の転写速度を増加すると考えられている。ＨＤＡＣ阻害剤により発現が変化しない遺伝子は局所関連ヒストンのアセチル化に変化を示さない（Ｄｒｅｓｓｅｌ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２Ａ）：１０１７−２２（２０００））。
更に、ＳＡＨＡ等のヒドロキサム酸誘導体は腫瘍細胞増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導することができる（Ｒｉｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：５７０５−５７０８（１９９６））。これらの化合物は動物において腫瘍増殖の抑制に有効な用量で非毒性であると思われるため、新生細胞の悪性化傾向に固有のメカニズムに対する標的薬として検討されている（Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７９：４９９９−５００６（１９９９））。
ヒドロキサム酸部分を含む化合物の多様な用途に鑑み、特性を改善（例えば効力増加又はバイオアベイラビリティ向上）した新規阻害剤の開発が非常に望ましい。
米国特許第５，３６９，１０８号明細書 米国特許第５，９３２，６１６号明細書 米国特許第５，７００，８１１号明細書 米国特許第６，０８７，３６７号明細書 米国特許第６，５１１，９９０号明細書 米国特許出願公開第２００３／０２３５５８８号明細書 米国特許出願公開第２００４／００８７６５７号明細書
Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−５２（１９９７） Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：８１１−１４（１９９８） Ｆｉｎｎｉｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０１：１８８−１９３（１９９９） Ｖａｎ Ｌｉｎｔ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ５：２４５−５３（１９９６） Ａｒｃｈｅｒ，Ｓ．Ｓｈｕｆｅｎ，Ｍ．Ｓｈｅｉ，Ａ．，Ｈｏｄｉｎ，Ｒ．ＰＮＡＳ ９５：６７９１−９６（１９９８） Ｄｒｅｓｓｅｌ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２Ａ）：１０１７−２２（２０００） Ｒｉｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：５７０５−５７０８（１９９６） Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７９：４９９９−５００６（１９９９）
本発明は新規類の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体に関する。４−カルボキシベンジルアミノ化合物は癌を治療するために使用することができる。４−カルボキシベンジルアミノ化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、新生細胞の最終分化と細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のＴＲＸ介在性疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防及び／又は治療にも有用であると思われる。本発明は更に４−カルボキシベンジルアミノ誘導体を含有する医薬組成物と、遵守し易く、治療有効量の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体がインビボで得られるこれらの医薬組成物の安全な投薬レジメンも提供する。
意外にも所定の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としての活性の改善及び／又はオフターゲット活性の低減を示すことが発見された。
従って、本発明は本明細書に詳述するように、式Ｉ：
Figure 0005501227
 により表される化合物とその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物及び水和物に関する。
本発明は新規類の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体に関する。１態様において、４−カルボキシベンジルアミノ誘導体はヒストンデアセチラーゼを阻害することができ、新生細胞の最終分化と細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は対象における癌の治療に有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のＴＲＸ介在性疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防及び／又は治療にも有用であると思われる。
意外且つ驚くべきことに所定の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としての活性の改善及び／又はオフターゲット活性の低減を示すことが発見された。
（化合物）
本発明は下記構造式：
Figure 0005501227
 ［式中、Ｃｙは場合によりハロ、メチル、メトキシ、ハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環又は置換もしくは非置換のアリールから選択され；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノから選択され；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７、
Figure 0005501227
 から選択され；
Ｒ５は独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノから選択され；
Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ７はＨ、−（ＣＲａ ２）ｖＯ（ＣＲａ ２）ｑＲ１２、−（ＣＲａ ２）ｓＣ（Ｏ）（ＣＲａ ２）ｑＲ１３、−（ＣＲａ ２）ｓＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａ ２）ｑＲ１２、−（ＣＲａ ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−（ＣＲａ ２）ｑＲ１０、−（ＣＲａ ２）ｓＳＯ２ＮＲ１１、−（ＣＲａ ２）ｖＮＲ１１から選択され；
Ｒ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＲａ ２）ｑＲ１２から選択され、あるいはｍが少なくとも２であるとき、２個の隣接するＲ８はアリール環を形成し；
Ｒ９はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１０はＨ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ピリミジニル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、又はフェニルから選択され；
Ｒ１１は独立してＨ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル複素環、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール又は置換もしくは非置換のアルキルアリールから選択され；
Ｒ１２は独立してＨ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環又は置換もしくは非置換のアリールから選択され；
Ｒ１３はＨ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環又は置換もしくは非置換のアリールから選択され；
Ｒａは独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｂ環はアリール又はヘテロアリールであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり；
ｐは１、２、３又は４であり；
ｓ及びｑは独立して ０、１、２、３又は４であり；
ｔ及びｖは独立して １、２、３又は４であり；
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、エテニル又はシクロプロピルであり、ここでｒは０、１又は２であり；
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
但し、Ｒ５がＨであり、ＸがＮＨ２又はＯＨであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｒ４が
Figure 0005501227
 であり、Ｂ環がフェニルであるとき、Ｃｙは
Figure 0005501227
 以外のものである］により表される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は式ＩＩ：
Figure 0005501227
 （式中、全置換基は上記に定義した通りである）により表される。
式Ｉ又はＩＩに属する本発明の別の態様において、
Ｃｙは場合によりハロ、メチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル又はハロメチルで置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ１０アルコキシから選択され；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノから選択され；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７、
Figure 0005501227
 から選択され；
Ｒ５は独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルケニル、 Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ２アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから選択され；
Ｒ６は独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７はＨ、−（ＣＲａ ２）ｖＯ（ＣＲａ ２）ｑＲ１２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａ ２）ｑＲ１３、−（ＣＲａ ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲ１１又は−（ＣＲａ ２）ｖＮＲ１１から選択され；
Ｒ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＲａ ２）ｑＲ１２から選択され、あるいはｍが少なくとも２であるとき、２個の隣接するＲ８はアリール環を形成し；
Ｒ９はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、複素環、Ｃ３−Ｃ６アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール又はアルキル複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環又はアルキルアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されており；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール又は複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されており；
Ｒ１３はＨ、Ｃ２−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されており；
Ｒａは独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｂ環はアリール又はヘテロアリールであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｐは１、２、３又は４であり；
ｓ及びｑは独立して ０、１、２、３又は４であり；
ｔ及びｖは独立して １、２、３又は４であり；
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、エテニル又はシクロプロピルであり、ここでｒは０、１又は２であり；
ＸはＯＨ又はＮＨ２であり；
又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
式Ｉ又はＩＩに属する本発明の別の態様において、
Ｃｙは
Figure 0005501227
 であり；
Ｒ１及びＲ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａ ２）ｑＲ１３であり；
Ｒ１３はＨ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ１７及びＲ２１は独立して水素又はフルオロから選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０は独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は独立して水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル又はハロから選択され；
Ｒａは独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｂ環はアリール又はヘテロアリールであり；
ｑは独立して０、１又は２であり；
Ｌ１は結合であり；
ＸはＮＨ２であり；
又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
式Ｉ又はＩＩに属する本発明の別の態様において、Ｃｙはフェニル又はチエニルである。別の態様において、Ｂ環はフェニルである。別の態様において、Ｂ環は
Figure 0005501227
 である。
別の態様において、Ｃｙは
Figure 0005501227
 であり；
Ｒ１及びＲ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａ ２）ｑＲ１２であり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ１７及びＲ２１は独立して水素又はフルオロから選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０は独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は独立して水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル又はハロから選択され；
Ｒａは独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｂ環はアリール又はヘテロアリールであり；
ｑは独立して０、１又は２であり；
Ｌ１は結合であり；
ＸはＮＨ２であり；
又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
式Ｉ又はＩＩに属する本発明の別の態様において、Ｃｙはフェニルである。別の態様において、Ｂ環はフェニルである。別の態様において、Ｂ環は
Figure 0005501227
 である。
別の態様において、Ｃｙは
Figure 0005501227
 である。
上記式の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体の非限定的な実施例に対応する特定態様を下記実験セクションで表１〜１０に示す。
本発明の化合物の特定例としては、
ピリジン−３−イルメチル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
メチル４’−アミノ−３’−［（｛４−［（｛［（ピリジン−３−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ビフェニル−４−カルボキシレート；
ピリジン−３−イルメチル［（４−｛［（２−アミノ−５−ピリジン−３−イルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル［（４−｛［（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル［（４−｛［（２−ヒドロキシ−５−ピリジン−３−イルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
１，１−ジメチルエチル［（４−｛［（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ベンズアミド；
メチル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
エチル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
１−メチルエチル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
プロピル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
２−メチルプロピル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
フェニル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
フェニルメチル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
エチル｛［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝カルバメート；
メチル｛［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝カルバメート；
１−メチルエチル｛［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝カルバメート；
プロピル｛［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝カルバメート；
２−メチルプロピル｛［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝カルバメート；
フェニル｛［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝カルバメート；
フェニルメチル｛［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝カルバメート；
４−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［（プロパノイルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［（ブタノイルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（３−メチルブタノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（シクロブチルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（プロパノイルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（ブタノイルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（３−メチルブタノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（シクロブチルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（ピリジン−２−イルアセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（ピリジン−４−イルアセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（ピリジン−２−イルアセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（ピリジン−４−イルアセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ピリジン−２−イルメチル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−ビフェニリル）−４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−ビフェニリル）−４−｛［メチル（４−ピリジニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−ビフェニリル）−４−（｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−ビフェニリル）−４−（｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−ビフェニリル）−４−［（イソブチルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−ビフェニリル）−４−｛［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）−４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３’−フルオロ−３−ビフェニリル）−４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（４−メチル−２−チエニル）フェニル］−４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（４−メチル−３−チエニル）フェニル］−４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−（｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−［（イソブチルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
４−（アニリノメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
４−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（１−ピペラジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（３−イソプロポキシプロピル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−［（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド；
４−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（２−フェノキシエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−｛［（２−アニリノエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（２−チエニルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−（｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［メチル（４−ピリジニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛メチル［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−｛［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛［（１−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［メチル（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［メチル（２−ピラジニルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−（｛メチル［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［２−（２−ピリジニル）−１−ピロリジニル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（４Ｒ）−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（４Ｒ）−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−｛［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド；
｛［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］アミノ｝酢酸；
｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］アミノ｝酢酸；もしくは
４−（｛アセチル［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体が挙げられる。
（化学定義）
本明細書で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」等におけるＣ１−Ｃ１０とは炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の直鎖又は分岐鎖状の基として定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」としては具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」なる用語において使用する場合に、「アルキル」なる用語は各基のアルキル部分を意味し、各基のアリール及びヘテロアリール部分における原子数を表すものではない。１態様において、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」の「アルキル」とはＣ１−Ｃ１２アルキルを意味し、別の態様ではＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。
「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の単環式飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキルは場合により例えばメチレン、エチレン又はプロピレン橋と架橋している（即ち二環系基を形成する）。シクロアルキルはフェニル等のアリール基と縮合していてもよく、当然のことながら、シクロアルキル置換基はシクロアルキル基を介して結合している。例えば、「シクロアルキル」としてはシクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロブチル、２−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等が挙げられる。
１態様において、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキル」とはＣ１−Ｃ１２アルキルを意味し、別の態様において、「アルキル」とはＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。１態様において、炭素原子数を指定しない場合には、「シクロアルキル」とはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを意味し、別の態様において、「シクロアルキル」とはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを意味する。１態様において、「アルキル」の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びｉ−ブチルが挙げられる。
「アルキレン」なる用語は指定炭素原子数の炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。１態様において、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキレン」とはＣ１−Ｃ１２アルキレンを意味し、別の態様において、「アルキレン」とはＣ１−Ｃ６アルキレンを意味する。
炭素原子数を指定しない場合には、「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の非芳香族直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。１個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましく、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換のアルケニル基と記載する場合には置換されていてもよい。
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。３個までの炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が挙げられる。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は三重結合を含んでいてもよく、置換のアルキニル基と記載する場合には置換されていてもよい。
場合により、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレンアリールのようにゼロを含む炭素範囲で置換基を定義する場合がある。アリールをフェニルとみなす場合には、この定義はフェニル自体に加え、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）Ｐｈ等を含む。
「アリール」とは、各環が７員環までであり、少なくとも１個の環が芳香族である安定な任意単環、二環系又は三環系の炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環系であり、一方の環が非芳香族である場合には、当然のことながら、結合は芳香環を介する。
別の態様において、「アリール」とは炭素原子数６〜１４の芳香環であり、５又は６員シクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基（例えばインダン）を含む。炭素環式芳香族基の例としては限定されないが、フェニル、ナフチル（例えば１−ナフチル及び２−ナフチル）、アントラセニル（例えば１−アントラセニル、２−アントラセニル）、フェナントレニル、フルオレノニル（例えば９−フルオレノニル）、インダニル等が挙げられる。
本明細書で使用するヘテロアリールなる用語は、各環が７員環までであり、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む安定な単環、二環系又は三環系を意味する。別の態様において、ヘテロアリールなる用語は５〜１４個の環炭素原子と、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなる単環、二環系又は三環系の芳香環を意味する。下記複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は任意窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も含むものとする。ヘテロアリール置換基が二環系であり、一方の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合には、当然のことながら結合は夫々芳香環又はヘテロ原子含有環を介する。
この定義に含まれるヘテロアリール基としては限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。ヘテロアリールの他の例としては限定されないが、ピリジル（例えば２−ピリジル（別称α−ピリジル）、３−ピリジル（別称β−ピリジル）及び４−ピリジル（別称γ−ピリジル））、チエニル（例えば２−チエニル及び３−チエニル）、フラニル（例えば２−フラニル及び３−フラニル）、ピリミジル（例えば２−ピリミジル及び４−ピリミジル）、イミダゾリル（例えば２−イミダゾリル）、ピラニル（例えば２−ピラニル及び３−ピラニル）、ピラゾリル（例えば４−ピラゾリル及び５−ピラゾリル）、チアゾリル（例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル（例えば２−オキサゾイル、４−オキサゾイル及び５−オキサゾイル）、イソオキサゾイル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル等が挙げられる。
１態様において、「ヘテロアリール」は１個以上の他のヘテロアリール又は非芳香族複素環と縮合したヘテロアリールである「縮合多環式芳香族」でもよい。例としては、キノリニル及びイソキノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル及び８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル及び８−イソキノリニル）、ベンゾフラニル（例えば２−ベンゾフラニル及び３−ベンゾフラニル）、ジベンゾフラニル（例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル（例えば２−ベンゾチエニル及び３−ベンゾチエニル）、インドリル（例えば２−インドリル及び３−インドリル）、ベンゾチアゾリル（例えば２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば２−ベンゾイミダゾリル）、イソインドリル（例えば１−イソインドリル及び３−イソインドリル）、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル、ピラジニル等が挙げられる。
本明細書で使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語は、各環が７員環までであり、各環が芳香族又は非芳香族であり、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環、スピロ環、二環系又は三環系を意味する。非芳香族複素環がフェニル等の芳香族アリール基や芳香族複素環と縮合したものでもよい。
従って、「ヘテロシクリル」には上記ヘテロアリールに加え、そのジヒドロ及びテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」の他の例としては限定されないが、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子又はヘテロ原子を介することができる。
１態様において、「複素環」（本明細書では「ヘテロシクリル」とも言う）とは５〜１４個の環炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択される１〜４個のヘテロ原子からなる単環、スピロ環、二環系又は三環系の飽和又は不飽和環である。複素環の例としては限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル等が挙げられる。
「アルキルアリール基」（アリールアルキル）とは芳香族基、例えばフェニル基で置換されたアルキル基である。１態様において、アルキルアリール基はベンジル基である。適切な芳香族基は本明細書に記載するものであり、適切なアルキル基は本明細書に記載するものである。
「アルキルヘテロアリール基」（ヘテロアリールアルキル）とはヘテロアリール基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロアリール基は本明細書に記載するものであり、適切なアルキル基は本明細書に記載するものである。
「アルキルヘテロシクリル基」とはヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロシクリル基は本明細書に記載するものであり、適切なアルキル基は本明細書に記載するものである。アルキルヘテロシクリル基の適切な置換基は本明細書に記載するものである。
「アルキルシクロアルキル基」とはシクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適切なシクロアルキル基は本明細書に記載するものであり、適切なアルキル基は本明細書に記載するものである。
「アリールオキシ基」とは酸素を介して化合物と結合したアリール基（例えばフェノキシ）である。
本明細書で使用する「アルコキシ基」（アルキルオキシ）とは酸素原子を介して化合物と結合した直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１２又は環状Ｃ３−Ｃ１２アルキル基である。アルコキシ基の例としては限定されないが、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）とはアリールアルキルのアルキル部分で酸素を介して化合物と結合したアリールアルキル基（例えばフェニルメトキシ）である。
本明細書で使用する「アリールアミノ基」とは窒素を介して化合物と結合したアリール基である。
本明細書で使用する「アルキルアミノ基」とは窒素を介して化合物と結合したアルキル基である。
本明細書で使用する「アリールアルキルアミノ基」とはアリールアルキルのアルキル部分で窒素を介して化合物と結合したアリールアルキル基である。
本明細書で使用する「アルキルスルホニル基」とはスルホニル基の硫黄を介して化合物と結合したアルキル基である。
ある基について「非置換」と記載する場合又は「置換」もしくは「場合により置換」と記載しない場合には、この基が置換基をもたないことを意味する。ある基について「置換」と記載する場合には、置換に利用可能であることが当業者に分かっているこの基の任意部分を置換できるという意味である。「場合により１個以上の置換基で置換された」なる用語は、１態様において、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基又は５個の置換基を意味する。例えば、置換可能な基としては水素以外の基（即ち置換基）で置換された水素原子が挙げられる。複数の置換基が存在する場合もある。複数の置換基が存在する場合には、置換基は同一でも異なっていてもよく、置換は置換可能な任意部位とすることができる。このような置換手段は当分野で周知である。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないが、例示の目的で置換基となる基の例をいくつか挙げると、（それ自体が１個以上の置換基で置換されていてもよい）アルキル基、アルケニル基又はアルキニン基、（置換されていてもよい）アルコキシ基、ハロゲン又はハロ基（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、（アルキル基が置換されていてもよい）Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、（アリール基が置換されていてもよい）Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル［−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる）］、尿素［−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる）］、カルバミン酸［−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる）］、スルホンアミド［−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる）］、（置換されていてもよい）アルキルスルホニル、（置換されていてもよい）アリール、（置換されていてもよい）シクロアルキル、（置換されていてもよい）アルキルアリール、（置換されていてもよい）アルキルヘテロシクリル、（置換されていてもよい）アルキルシクロアルキル、及びアリールオキシが挙げられる。
１態様において、Ｃｙは場合によりハロ、メチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル又はハロメチルで置換されたフェニル、チエニル又はピリジルである。１態様において、Ｃｙは
Figure 0005501227
 であり；
Ｒ１７及びＲ２１は独立して水素又はフルオロから選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０は独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は独立して水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル及びハロから選択される。
別の態様において、Ｃｙはフェニル又はチエニルである。別の態様において、Ｃｙはフェニルである。
別の態様において、Ｃｙは
Figure 0005501227
 である。
１態様において、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ１０アルコキシから選択される。別の態様において、Ｒ１及びＲ２はＨである。１態様において、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは場合によりＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノで置換されている。
１態様において、Ｒ３はＨである。
１態様において、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７、
Figure 0005501227
 から選択される。
別の態様において、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７である。
１態様において、Ｒ５はＨである。別の態様において、Ｒ５は独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルケニル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ２アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから選択される。
１態様において、Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
１態様において、Ｒ７はＨ、−（ＣＲａ ２）ｖＯ（ＣＲａ ２）ｑＲ１２、− Ｃ（Ｏ）（ＣＲａ ２）ｑＲ１３、−（ＣＲａ ２）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ１１又は−（ＣＲａ ２）ｖＮＲ１１から選択される。１態様において、Ｒ７はＨ、−（ＣＲａ ２）ｖＯ（ＣＲａ ２）ｑＲ１２、− Ｃ（Ｏ）（ＣＲａ ２）ｑＲ１３又は−（ＣＲａ ２）ｖＮＲ１１から選択される。別の態様において、Ｒ７は− Ｃ（Ｏ）（ＣＲａ ２）ｑＲ１３又は−（ＣＲａ ２）ｖＮＲ１１から選択される。別の態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａ ２）ｑＲ１３である。１態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａ ２）ｑＲ１２である。
１態様において、Ｒ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＲａ ２）ｑＲ１２から選択され、あるいはｍが少なくとも２であるとき、２個の隣接するＲ８はアリール環を形成する。
１態様において、Ｒ９はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
１態様において、Ｒ１０はＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル又はチアゾリルから選択され、ここでシクロアルキル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル又はチアゾリルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されている。
１態様において、Ｒ１０はＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル又はチアゾリルから選択され、ここでシクロアルキル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル又はチアゾリルは場合によりＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、複素環又はシクロアルキルで置換されている。
別の態様において、Ｒ１０はピリジルである。１特定態様において、Ｒ１０はピリジン−３−イルである。１特定態様において、Ｒ１０はピリジン−４−イルである。１特定態様において、Ｒ１０はピリジン−２−イルである。１態様において、Ｒ１０はメチルである。別の態様において、Ｒ１０はエチルである。別の態様において、Ｒ１０はプロピルである。
１態様において、Ｒ１１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、複素環、Ｃ３−Ｃ６アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール又はアルキル複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環又はアルキルアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されている。
１態様において、Ｒ１１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、複素環、Ｃ３−Ｃ６アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール又はアルキル複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環又はアルキルアリールは場合によりＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、複素環又はシクロアルキルで置換されている。
別の態様において、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキル又はアルキルヘテロアリールから選択される。別の態様において、Ｒ１１はアルキルヘテロアリールである。１特定態様において、Ｒ１１は−ＣＨ２−ピリジルである。１特定態様において、Ｒ１１は−ＣＨ２−ピリジン−３−イルである。１特定態様において、Ｒ１１は−ＣＨ２−ピリジン−４−イルである。１特定態様において、Ｒ１１は−ＣＨ２−ピリジン−２−イルである。１態様において、Ｒ１１はメチルである。別の態様において、Ｒ１１はエチルである。別の態様において、Ｒ１１はプロピルである。
１態様において、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール又は複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されている。
１態様において、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール又は複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは場合によりＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、複素環又はシクロアルキルで置換されている。
別の態様において、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキル又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、Ｒ１２はヘテロアリールである。１特定態様において、Ｒ１２はピリジルである。１特定態様において、Ｒ１２はピリジン−３−イルである。１特定態様において、Ｒ１２はピリジン−４−イルである。１特定態様において、Ｒ１２はピリジン−２−イルである。１態様において、Ｒ１２はメチルである。別の態様において、Ｒ１２はエチルてある。別の態様において、Ｒ１２はプロピルである。
１態様において、Ｒ１３はＨ、Ｃ２−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されている。
１態様において、Ｒ１３はＨ、Ｃ２−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは場合によりＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、複素環又はクロアルキルで置換されている。
別の態様において、Ｒ１３は Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキル又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、Ｒ１３はヘテロアリールである。１特定態様において、Ｒ１３はピリジルである。１特定態様において、Ｒ１３はピリジン−３−イルである。１特定態様において、Ｒ１３はピリジン−４−イルである。１特定態様において、Ｒ１３はピリジン−２−イルである。１態様において、Ｒ１３はメチルである。別の態様において、Ｒ１３はエチルである。別の態様において、Ｒ１３はプロピルである。
１態様において、ＲａはＨである。
１態様において、Ｂ環はヘテロアリール又はアリールである。別の態様において、Ｂ環はフェニルである。別の態様において、Ｂ環は
Figure 0005501227
 である。
１態様において、ｍは１、２、３、４、５、６、７又は８である。別の態様において、ｍは１又は２である。
１態様において、ｐは１、２、３又は４である。別の態様において、ｐは１である。
１態様において、ｑは独立して ０、１、２、３又は４である。別の態様において、ｑは独立して ０、１又は２である。別の態様において、ｑは０である。別の態様において、ｑは１である。別の態様において、ｑは２である。
１態様において、ｔは１又は２である。１態様において、ｖは１又は２である。
１態様において、Ｌ１はエテニル又は結合である。別の態様において、Ｌ１は結合である。
１態様において、ＸはＯＨ又はＮＨ２である。別の態様において、ＸはＮＨ２である。
（立体化学）
多くの有機化合物は平面偏光面を回転させることが可能な光学活性体として存在する。光学活性化合物を表す際には、ＤとＬ又はＲとＳの記号を使用してそのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を表す。ｄとｌ又は（＋）と（−）の記号を使用して化合物による平面偏光の回転方向を表し、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄを付した化合物は右旋性である。所与化学構造では、これらの化合物を立体異性体と呼び、相互に重ね合わすことができない鏡像であるが、それ以外は同一である。特定立体異性体をエナンチオマーと言う場合もあり、このような異性体の混合物をエナンチオマー混合物と言うことが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物をラセミ混合物と言う。本明細書に記載する化合物の多くは１個以上のキラル中心をもつ場合があるため、異なるエナンチオマーとして存在することができる。必要に応じて、キラル炭素をアステリスク（＊）で表す場合もある。キラル炭素との結合を本発明の式において直線で表す場合には、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両者、従って、エナンチオマーとその混合物の両者を式に含むものとする。当分野で使用されている通り、キラル炭素の周囲の絶対配置を表すことが必要な場合には、キラル炭素との結合の一方（紙面よりも手前側の原子との結合）を楔形で表すことができ、他方（紙面よりも裏側の原子との結合）を短い平行線の連続又は楔形で表すことができる。カーン・インゴルド・プレローグ法を使用して（Ｒ）又は（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が１個のキラル中心を含む場合には、化合物は２種類のエナンチオマーとして存在し、本発明はエナンチオマーとエナンチオマー混合物（例えばラセミ混合物と呼ぶ特定の５０：５０混合物）の両者を含む。エナンチオマーは当業者に公知の方法により分割することができ、このような方法としては、例えば結晶化により分離可能なジアステレオ異性体塩の形成（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｚｍａ著ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｖｉａ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００１）参照）；例えば結晶化、気液又は液体クロマトグラフィーにより分離可能なジアステレオ異性体誘導体又は複合体の形成；一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応（例えば酵素エステル化）；あるいはキラル環境（例えばキラル支持体上、例えばキラルリガンドを結合させたシリカ上、又はキラル溶媒の存在下）における気液又は液体クロマトグラフィーが挙げられる。当然のことながら、所望エナンチオマーを上記分離法の１種により別の化学物質に変換する場合には、所望エナンチオマー形態を分離させるために別段階が必要である。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用して不斉合成を実施するか、又は不斉変換により一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することにより特定エナンチオマーを合成することもできる。
本発明の化合物のキラル炭素に特定絶対配置を指定する場合には、化合物の指定のエナンチオマー形態がエナンチオマー過剰（ｅｅ）であること、換言するならば他方のエナンチオマーを実質的に含まないことを意味する。例えば、化合物の「Ｒ」体は化合物の「Ｓ」体を実質的に含まないため、「Ｓ」体に対してエナンチオマー過剰である。逆に、化合物の「Ｓ」体は化合物の「Ｒ」体を実質的に含まないため、「Ｒ」体に対してエナンチオマー過剰である。本明細書で使用するエナンチオマー過剰とは５０％を上回る特定エナンチオマーの存在である。１特定態様において、特定絶対配置を指定する場合には、対応する化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９０％である。
本発明の化合物が２個以上のキラル炭素をもつ場合には、３種類以上の光学異性体をもつことができ、ジアステレオ異性体として存在することができる。例えば、２個のキラル炭素が存在する場合には、化合物は４種類までの光学異性体と２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））をもつことができる。エナンチオマー対（例えば（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は相互に鏡像立体異性体である。鏡像以外の立体異性体（例えば（Ｓ，Ｓ）と（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオ異性体対は当業者に公知の方法（例えばクロマトグラフィーや結晶化）により分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明はこのような化合物の各ジアステレオ異性体とその混合物を含む。
本明細書で使用する不定冠詞と定冠詞はそうでないことが文脈から明白である場合を除き、単数と複数の対象を含む。従って、例えば、「活性剤」又は「薬理活性剤」と言う場合には、単一活性剤と２種類以上の異なる活性剤の組み合わせを含み、「キャリヤー」と言う場合には、２種類以上のキャリヤーの混合物と単一キャリヤーを含み、他の用語についても同様である。
本発明は本明細書に開示する４−カルボキシベンジルアミノ誘導体のプロドラッグも含むものとする。周知薬理技術を使用して任意化合物のプロドラッグを製造することができる。
本発明は上記化合物に加え、このような化合物のホモログ及びアナログの使用を含むものとする。なお、ホモログは上記化合物に対して実質的な構造類似性をもつ分子であり、アナログは構造類似性に関係なく実質的な生物学的類似性をもつ分子である。
（医薬的に許容可能な塩）
本明細書に記載する４−カルボキシベンジルアミノ誘導体は上記のように、その医薬的に許容可能な塩として製造することができる。医薬的に許容可能な塩とは親化合物の所望の生物活性を維持し、望ましくない毒性作用を与えない塩である。このような塩の例は有機酸及び無機酸の酸付加塩であり、例としては、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸付加塩が挙げられる。医薬的に許容可能な塩は無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄）や有機塩基（例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等）で処理することにより製造することもできる。医薬的に許容可能な塩は塩素、臭素及びヨウ素等の元素アニオンから形成することもできる。
開示する活性化合物は上記のように、その水和物として製造することもできる。「水和物」なる用語は限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等を含む。
開示する活性化合物は上記のように、任意有機溶媒又は無機溶媒との溶媒和物として製造することもでき、このような溶媒としては例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール）、ケトン（例えばアセトン）、芳香族溶媒等が挙げられる。
開示する活性化合物は任意固体又は液体状の物理的形態で製造することもできる。例えば、化合物は結晶形でも非晶質形でもよく、任意粒度とすることができる。更に、化合物粒子は微粉状でも凝集状でもよく、粒状顆粒、粉末、油、油性懸濁液又は他の任意固体もしくは液体状の物理的形態とすることができる。
本発明の化合物は多形を示す場合もある。本発明は更に本発明の化合物の種々の多形を含む。「多形」なる用語はＸ線回折、ＩＲスペクトル、融点等の特定物性をもつ物質の特定結晶状態を意味する。
本明細書で使用する不定冠詞と定冠詞はそうでないことが文脈から明白である場合を除き、単数と複数の対象を含む。従って、例えば、「活性剤」又は「薬理活性剤」と言う場合には、単一活性剤と２種類以上の異なる活性剤の組み合わせを含み、「キャリヤー」と言う場合には、２種類以上のキャリヤーの混合物と単一キャリヤーを含み、他の用語についても同様である。
（治療法）
本発明は本明細書に記載する４−カルボキシベンジルアミノ誘導体の使用方法にも関する。本明細書に実証するように、本発明の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体は癌の治療に有用である。更に、４−カルボキシベンジルアミノ誘導体は多様な他の疾患にも有用であると思われる。非限定的な例は本明細書に記載するようなチオレドキシン（ＴＲＸ）介在性疾患と、本明細書に記載するような中枢神経系（ＣＮＳ）疾患である。
１．癌の治療
本明細書に実証するように、本発明の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体は癌の治療に有用である。従って、１態様において、本発明は治療を必要とする対象における癌の治療方法として、治療有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体を前記対象に投与する段階を含む方法に関する。
「癌」なる用語は充実性腫瘍、新生物、悪性腫瘍、肉腫、白血病、リンパ腫等の新生細胞の増殖に起因する任意癌を意味する。特に、本発明の化合物、組成物及び方法により治療することができる癌としては限定されないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、テラトーマ、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠芽腫）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性テラトーマ）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒肉腫）、膣（透明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫；及び副腎：神経芽腫が挙げられる。従って、本明細書で使用する「癌細胞」なる用語は上記疾患のいずれか１種に冒された細胞を意味する。
１態様において、本発明は癌の治療に有用であり、限定されないが、急性白血病と慢性白血病を含む白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリー細胞白血病；リンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞性リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫（例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ））、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児充実性腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟組織肉腫；一般成人充実性腫瘍、例えば頭頸部癌（例えば口腔、咽頭及び食道）、泌尿生殖器癌（例えば前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、メラノーマ及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌並びに甲状腺癌が挙げられる。
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）介在性疾患の治療
別の態様において、４−カルボキシベンジルアミノ誘導体は治療を必要とする対象におけるチオレドキシン（ＴＲＸ）介在性疾患又は障害の治療方法で使用され、前記方法は治療有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ化合物の１種以上を前記対象に投与する段階を含む。
ＴＲＸ介在性疾患の例としては限定されないが、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスに関連する疾患並びに細胞増殖昂進を特徴とする疾患が挙げられる。
非限定的な例は関節の炎症病態（例えば関節リウマチ（ＲＡ）や乾癬性関節炎）；炎症性腸疾患（例えばクローン病や潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（例えばＴ細胞介在性乾癬）及び炎症性皮膚病（例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹）；血管炎（例えば壊死性、皮膚及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血を含む虚血性損傷（例えば各々神経変性に至る可能性のある外傷、癲癇、出血又は卒中の結果としての脳損傷）；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性又は悪性肝疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、肺疾患（例えばＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／拒食症；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えばインスリン糖尿病又は若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；（例えば移植における）移植片対宿主拒絶反応；出血性ショック；痛覚過敏：炎症性腸疾患；多発性硬化症；ミオパシー（例えば、特に敗血症における筋蛋白代謝）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早産；乾癬；再潅流傷害；サイトカイン誘導毒性（例えば敗血性ショック、内毒素性ショック）；放射線療法の副作用、一過性顎関節疾患、腫瘍転移；あるいは挫傷、捻挫、軟骨損傷、外傷（例えば熱傷）、整形外科手術、感染又は他の疾患プロセスに起因する炎症病態である。アレルギー性疾患及び病態としては限定されないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えばレフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に伴うＩＬＤ）等の呼吸器系アレルギー性疾患；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、（例えばペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫アレルギー等が挙げられる。
３．中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療
別の態様において、４−カルボキシベンジルアミノ誘導体は治療を必要とする対象における中枢神経系疾患の治療方法で使用され、前記方法は治療有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ化合物のいずれか１種以上を前記対象に投与する段階を含む。
１特定態様において、ＣＮＳ疾患は神経変性疾患である。別の態様において、神経変性疾患はポリグルタミン伸長疾患である遺伝性神経変性疾患等の遺伝性神経変性疾患である。一般に、神経変性疾患は以下のように分類することができる。
Ｉ．他の顕著な神経徴候を伴わない進行性痴呆を特徴とする障害、例えばアルツハイマー病、アルツハイマー型老人性痴呆症及びピック病（脳葉萎縮）。
ＩＩ．進行性痴呆と他の顕著な神経異常を併発する症候群、例えば、Ａ）主に成人に出現する症候群（例えばハンチントン病、痴呆と運動失調及び／又はパーキンソン病徴候を併発する多系統萎縮症、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群）、びまん性レビー小体病及び皮質歯状核黒質変性症）、及びＢ）主に小児又は若年成人に出現する症候群（例えばハレルフォルデン・スパッツ病や進行性家族性ミオクローヌス癲癇）。
ＩＩＩ．姿勢と運動の異常を徐々に発現する症候群、例えば振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア（捻転痙攣、変形性筋ジストニア）、痙性斜頸及び他の運動異常、家族性振戦、並びにジルドラツーレット症候群。
ＩＶ．進行性運動失調症候群、例えば小脳変性症（例えば小脳皮質変性症やオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））及び脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症及び関連障害）。
Ｖ．中枢自律神経系不全症候群（シャイ・ドレーガー症候群）。
ＶＩ．感覚変化を伴わない筋力低下及び消耗症候群（筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病）及び他の型の家族性脊髄性筋萎縮症）、原発性側索硬化症及び遺伝性痙性対麻痺等の運動ニューロン疾患）。
ＶＩＩ．筋力低下及び消耗と感覚変化を併発する症候群（進行性神経原性筋萎縮、慢性家族性ポリニューロパチー）、例えば腓骨筋萎縮症（シャルコー・マリー・トゥース病）、肥厚性間質性ポリニューロパチー（デジュリーヌ・ソッタス病）及びその他の型の慢性進行性ニューロパチー。
ＶＩＩＩ．網膜の色素変性（網膜色素変性症）や、遺伝性視神経萎縮症（レーベル病）等の進行性視力低下症候群。
（定義）：
本発明に関してその各種文法形の「治療」なる用語は疾患状態、疾患進行、疾患原因物質（例えば細菌又はウイルス）又は他の異常病態の有害作用の予防（即ち化学予防）、治癒、回復、軽減、緩和、最小化、抑制又は停止を意味する。例えば、治療は疾患の特定症状（即ち必ずしも全症状ではない）の緩和又は疾患の進行の軽減を含むことができる。本発明の方法には病因物質の物理的除去を含む方法もあるので、当業者に自明の通り、本発明の方法は病因物質に接触する前又はそれと同時に本発明の化合物を投与する状況（予防処置）と、病因物質に接触後（相当時間の経過後も含める）に本発明の化合物を投与する状況で等しく有効である。
本明細書で使用する癌の治療とは哺乳動物（例えばヒト）において癌転移を含む癌の進行を部分的又は完全に抑制、遅延又は予防すること、癌転移を含む癌の再発を抑制、遅延又は予防すること、あるいは癌発症又は発生を予防すること（化学予防）を意味する。
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。治療効果は治療する疾患もしくは障害又は所望の生物学的効果によって異なる。従って、治療効果は疾患もしくは障害に付随する症状の重篤度の低下及び／又は疾患の進行の（部分的又は完全な）抑制とすることができる。治療応答を誘発するために必要な量は対象の年齢、健康状態、寸法及び性別に基づいて決定することができる。最適量は対象の治療応答のモニターに基づいて決定することもできる。
本発明において、癌を治療又は予防するために化合物を使用する場合には、所望の生物学的応答は哺乳動物（例えばヒト）における癌転移を含む癌の進行の部分的又は完全な抑制、遅延又は予防；癌転移を含む癌の再発の抑制、遅延又は予防；あるいは癌発症又は発生の予防（化学予防）である。
更に、本発明において、チオレドキシン（ＴＲＸ）介在性疾患及び病態を治療及び／又は予防するために化合物を使用する場合には、治療有効量は所望の治療効果を誘発するために治療を必要とする対象で生理的に適切なＴＲＸ濃度を調節、例えば、増加、低下又は維持する量である。治療効果は治療する特定のＴＲＸ介在性疾患又は病態によって異なる。従って、治療効果は疾患もしくは障害に付随する症状の重篤度の低下及び／又は疾患もしくは障害の進行の（部分的又は完全な）抑制とすることができる。
更に、本発明において、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患又は障害を治療及び／又は予防するために化合物を使用する場合には、治療有効量は治療する特定疾患又は障害によって異なる。従って、治療効果は疾患もしくは障害に付随する症状の重篤度の低下及び／又は疾患もしくは障害の進行の（部分的又は完全な）抑制とすることができる。
更に、治療有効量はヒストンデアセチラーゼを阻害する量とすることができる。
更に、治療有効量は新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する量、又は腫瘍細胞の最終分化を誘導する量とすることができる。
本発明の方法は癌をもつヒト患者の治療又は化学予防を目的とする。しかし、本方法は他の対象における癌の治療にも有効であると思われる。本明細書で使用する「対象」とは哺乳動物等の動物を意味し、限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類もしくはマウス種が挙げられる。
（ヒストンデアセチラーゼとヒストンデアセチラーゼ阻害剤）
本明細書に実証するように、本発明の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示す。従って、１態様において、本発明はヒストンデアセチラーゼの活性の阻害方法として、有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ化合物の１種以上とヒストンデアセチラーゼを接触させる段階を含む方法に関する。
本明細書で使用する用語としてのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）とはヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テールにおけるリジン残基からアセチル基の除去を触媒する酵素である。従って、ＨＤＡＣはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と共にヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に作用し、ヒドロキサム酸系のハイブリッド極性化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）等のＨＤＡＣ阻害剤はインビトロにおいて形質転換細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導し、インビボにおいて腫瘍増殖を抑制する。ＨＤＡＣは構造相同性に基づいて３種類に分類することができる。クラスＩ ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１，２，３及び８）は酵母ＲＰＤ３蛋白に類似しており、核に局在しており、転写コリプレッサーと会合した複合体として存在する。クラスＩＩ ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４，５，６，７及び９）は酵母ＨＤＡ１蛋白に類似しており、核と細胞質亜細胞に局在する。クラスＩ及びＩＩ ＨＤＡＣはいずれもＳＡＨＡ等のヒドロキサム酸系ＨＤＡＣ阻害剤により阻害される。クラスＩＩＩ ＨＤＡＣは酵母ＳＩＲ２蛋白に類縁であり、ヒドロキサム酸系ＨＤＡＣ阻害剤により阻害されない構造的に遠いクラスのＮＡＤ依存性酵素を形成する。
本明細書で使用する用語としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤ないしＨＤＡＣ阻害剤とはインビボ、インビトロ又は両者においてヒストンの脱アセチル化を抑制することが可能な化合物である。従って、ＨＤＡＣ阻害剤は少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。少なくとも１種のヒストンの脱アセチル化を抑制する結果として、アセチル化ヒストンが増加し、アセチル化ヒストンの蓄積はＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価するのに適した生体マーカーである。従って、アセチル化ヒストンの蓄積をアッセイすることができる方法を使用すると、該当化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定することができる。当然のことながら、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することができる化合物は他の基質とも結合することができるので、酵素等の他の生体活性分子も阻害することができる。同様に当然のことながら、本発明の化合物は上記のようなヒストンデアセチラーゼの任意のもの、又は他の任意ヒストンデアセチラーゼを阻害することができる。
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を投与した患者において、末梢血単核球と、ＨＤＡＣ阻害剤で処理した組織におけるアセチル化ヒストンの蓄積を適切な対照に対して比較測定することができる。
特定化合物のＨＤＡＣ阻害活性は例えば少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼの阻害を示す酵素アッセイを使用してインビトロで測定することができる。更に、特定組成物で処理した細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積を測定し、化合物のＨＤＡＣ阻害活性を判定することができる。
アセチル化ヒストンの蓄積に関するアッセイは文献から周知である。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０−１２１５，２０００，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：５１６５−５１７０（２０００），Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，９５：３００３−３００７，１９９８及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０参照。
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定するための酵素アッセイは以下のように実施することができる。要約すると、アフィニティ精製ヒトエピトープタグ付き（フラグ）ＨＤＡＣ１に及ぼすＨＤＡＣ阻害剤化合物の効果は指定量の阻害剤化合物の存在下で基質の不在下に酵素製剤を氷上で約２０分間インキュベートすることによりアッセイすることができる。基質（［３Ｈ］アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を加え、総容量３０μＬとしてサンプルを２０分間３７℃でインキュベートする。次に反応を停止し、放出された酢酸塩を抽出し、シンチレーション計数により放射能放出量を測定することができる。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定するために有用な代替アッセイはＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから市販されている「ＨＤＡＣ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
インビボ試験は以下のように実施することができる。動物（例えばマウス）にＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内注射する。投与から所定時間後に選択組織（例えば、脳、脾臓、肝臓等）を摘出する。原則的にＹｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０に記載されているように組織からヒストンを単離する。等量のヒストン（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ製品）に転写する。フィルターを３％ミルクでブロッキングし、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）と抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）でプローブする。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）とＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用してアセチル化ヒストン濃度を可視化する。ヒストン蛋白のローディング対照として、平行ゲルを泳動させ、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色する。
更に、ヒドロキサム酸系ＨＤＡＣ阻害剤はｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現をアップレギュレートすることが示されている。ｐ２１ＷＡＦ１蛋白は標準方法を使用して各種形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤の存在下で培養２時間以内に誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導はこの遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積に結び付けられる。従って、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は形質転換細胞でＨＤＡＣ阻害剤により引き起こされるＧ１細胞周期停止に関与しているとみなすことができる。
（併用療法）
本発明の４−カルボキシベンジルアミノ化合物は単独で投与することもできるし、治療する疾患又は障害に適した他の治療と併用することもできる。別個の製剤を使用する場合には、４−カルボキシベンジルアミノ化合物と他の治療剤をほぼ一度（同時）に投与することもできるし、時間をずらして（逐次）投与することもできる。薬剤併用はこれらの全レジメンを含むものとする。４−カルボキシベンジルアミノ化合物と他の治療剤の有益な治療効果が実質的に同時に患者に自覚される限り、これらの各種方法の投与が本発明に適切である。１態様では、各活性薬剤の目標血中濃度が実質的に同時に維持される場合にこのような有益な効果が達成される。
本発明の化合物は公知治療剤及び抗癌剤と併用しても有用である。例えば、本発明の化合物は公知抗癌剤と併用すると有用である。本明細書に開示する化合物と他の抗癌剤又は化学治療剤の併用も本発明の範囲に含まれる。このような薬剤の例はＶ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ編，Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１年２月１５日刊），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに記載されている。当業者は薬剤の特定特性と該当する癌に基づいてどの薬剤併用が有用であるかを判断することができよう。このような抗癌剤としては限定されないが、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期チェックポイントを妨害する物質、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する物質並びに癌ワクチンが挙げられる。本発明の化合物は放射線治療と併用投与すると特に有用である。
１態様において、本発明の化合物はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生阻害剤等の公知抗癌剤と併用しても有用である。
「エストロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、エストロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては限定されないが、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。
他のホルモン剤としてはアロマターゼ阻害剤（例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンが挙げられる。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、アンドロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としてはフィナステリドと他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、レチノイドと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例としてはベキサロテン、トレチノイン、１３−シスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
「殺細胞／細胞増殖抑制剤」とは主に細胞の機能を直接妨害することにより細胞死を誘発もしくは細胞増殖を抑制するか、又は細胞有糸分裂を抑制もしくは妨害する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、ハイポキシアで活性化される化合物、微小管阻害剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗薬；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血細胞増殖因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が挙げられる。
殺細胞剤の例としては限定されないが、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シスアミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）が挙げられる。
ハイポキシアで活性化される化合物の１例はチラパザミンである。
プロテオソーム阻害剤の例としては限定されないが、ラクタシスチンとボルテゾミブが挙げられる。
微小管阻害剤／微小管安定剤の例としてはビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号参照）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤の例をいくつか挙げると、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャートリューシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフル（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナが挙げられる。
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例はＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０と係属中のＰＣＴ出願第ＵＳ０３／０６４０３号（出願日２００３年３月４日）、ＵＳ０３／１５８６１号（出願日２００３年５月１９日）、ＵＳ０３／１５８１０号（出願日２００３年５月１９日）、ＵＳ０３／１８４８２号（出願日２００３年６月１２日）及びＵＳ０３／１８６９４号（出願日２００３年６月１２日）に記載されている。１態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤としては限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例としては限定されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸及びスクリプタイドが挙げられる。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤についてはＭｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に記載されている。
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」としては限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。「オーロラキナーゼ阻害剤」の１例はＶＸ−６８０である。
「増殖抑制剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１等のアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチドや、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン等の代謝拮抗薬が挙げられる。
モノクローナル抗体標的治療剤の例としては殺細胞剤又は放射性同位体を癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した治療剤が挙げられる。例としてはＢｅｘｘａｒが挙げられる。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、４，２９４，９２６号及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、４，８２０，８５０号及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、４，５３７，８５９号、４，４１０，６２９号、５，０３０，４４７号及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号，４，９１１，１６５号，４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、５，１１８，８５３号、５，２９０，９４６号及び５，３５６，８９６号参照）及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、４，６８１，８９３号、５，４８９，６９１号及び５，３４２，９５２号参照）が挙げられる。本発明の方法で使用することができる上記及び他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式はＭ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁と米国特許第４，７８２，０８４号及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性をもつ化合物の医薬的に許容可能な全ラクトン及び開環酸形態（即ちラクトン環が開環して遊離酸を形成するもの）と塩及びエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。
「プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤」とはファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、別称Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅ）等のプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ酵素の任意１種又は任意組み合わせを阻害する化合物を意味する。
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の例は以下の公開公報及び特許に記載されている。ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、ヨーロッパ特許公開第０ ６１８ ２２１号、ヨーロッパ特許公開第０ ６７５ １１２号、ヨーロッパ特許公開第０ ６０４ １８１号、ヨーロッパ特許公開第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に及ぼすプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１例についてはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）参照。
「血管新生阻害剤」とはメカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管新生阻害剤の例としては限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤等のチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来又は血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン拮抗剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）、ポリ硫酸ペントサン、アスピリンやイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とセレコキシブやロフェコキシブ等の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、並びに抗ＶＥＧＦ抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６参照）が挙げられる。
血管新生を調節又は阻害する治療剤として同様に本発明の化合物と併用することができる他の治療剤としては、血液凝固及び繊維素溶解システムを調節又は阻害する物質が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）参照）。血液凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するこのような物質の例としては限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ ８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビンにより活性化可能な繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］としても知られる）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害剤はＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６と米国出願第６０／３４９，９２５号（出願日２００２年１月１８日）に記載されている。
「細胞周期チェックポイントを妨害する物質」とは細胞周期チェックポイントシグナルを伝達する蛋白キナーゼを阻害することにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に感受性にする化合物を意味する。このような物質としてはＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤やｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、具体例としては７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する物質」とはＲＴＫを阻害し、従って、腫瘍形成と腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を意味する。このような物質としてはｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤が挙げられる。更に、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１に記載されているようなＲＴＫ阻害剤も挙げられる。
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」とは細胞表面受容体と前記表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を意味する。このような薬剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブやエルロチニブ）、ＥＲＢ−２阻害剤（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（限定されないが、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔ阻害剤）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えばＣＩ−１０４０やＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲ阻害剤（例えばＷｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９やＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３）が挙げられる。このような薬剤としては小分子阻害剤化合物や抗体アンタゴニストが挙げられる。
「アポトーシス誘導剤」としてはＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体等）のアクチベーターが挙げられる。
本発明は選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書の趣旨では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとは細胞又はミクロソームアッセイによりＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比として測定した場合にＣＯＸ−２の阻害特異性がＣＯＸ−１の少なくとも１００倍であるものとして定義される。このような化合物としては限定されないが、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示されているものが挙げられる。
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害剤は３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はその医薬的に許容可能な塩である。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、従って、本発明で有用な化合物としては限定されないが、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
血管新生阻害剤の他の例としては限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マンノペンタオース、７，７−（カルボニルビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
上記に言及した「インテグリン拮抗剤」とは生理的リガンドとαｖβ３インテグリンの結合を選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドとαｖβ５インテグリンの結合を選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両者と結合するのを阻害、抑制ないし妨害する化合物、並びに毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を阻害、抑制ないし妨害する化合物を意味する。この用語は更にαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は更にαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意組み合わせのアンタゴニストも意味する。
チロシンキナーゼ阻害剤の特定例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン，４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
抗癌化合物以外の化合物との併用も本発明の方法に含まれる。例えば、本発明の化合物とＰＰＡＲ−γ（即ちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（即ちＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストを併用すると、所定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δとは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現と血管新生におけるその関与は文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストはＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示されており、トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾンの両者はマウスで網膜血管新生の進行を抑制することが示されている（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）が挙げられる。
本発明の別の態様は本明細書に開示する化合物と癌治療用遺伝子治療の併用である。癌治療の遺伝子ストラテジーの概要については、Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ ｅｔ ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，ｐｐ ８７６−８８９，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）参照。任意腫瘍抑制遺伝子を送達するために遺伝子治療を使用することができる。このような遺伝子の例としては限定されないが、組換えウイルスによる遺伝子導入により送達可能なｐ５３（例えば米国特許第６，０６９，１３４号参照）、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）が挙げられる。
本発明の化合物は先天的多剤耐性（ＭＤＲ）、特にトランスポーター蛋白質の高レベル発現に伴うＭＤＲの阻害剤と併用することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤としては、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）等のｐ糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤が挙げられる。
本発明の化合物の単独使用又は放射線治療との併用により生じる可能性のある悪心ないし嘔吐（急性、遅延、晩期及び予期嘔吐を含む）を治療するために本発明の化合物を制吐剤と併用することができる。嘔吐を予防又は治療するために、本発明の化合物を他の制吐剤とも併用することができ、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えばバクロフェン）、コルチコステロイド（例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ又は米国特許第２，７８９，１１８号、２，９９０，４０１号、３，０４８，５８１号、３，１２６，３７５号、３，９２９，７６８号、３，９９６，３５９号、３，９２８，３２６号及び３，７４９，７１２号に開示されているもの）、抗ドーパミン作用薬（例えばフェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール）が挙げられる。１態様では、本発明の化合物の投与により生じる可能性のある嘔吐の治療又は予防用アジュバントとしてニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤を投与する。
本発明の化合物と併用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは例えば米国特許第５，１６２，３３９号、５，２３２，９２９号、５，２４２，９３０号、５，３７３，００３号、５，３８７，５９５号、５，４５９，２７０号、５，４９４，９２６号、５，４９６，８３３号、５，６３７，６９９号、５，７１９，１４７号；ヨーロッパ特許公開第ＥＰ０ ３６０ ３９０号、０ ３９４ ９８９号、０ ４２８ ４３４号、０ ４２９ ３６６号、０ ４３０ ７７１号、０ ４３６ ３３４号、０ ４４３ １３２号、０ ４８２ ５３９号、０ ４９８ ０６９号、０ ４９９ ３１３号、０ ５１２ ９０１号、０ ５１２ ９０２号、０ ５１４ ２７３号、０ ５１４ ２７４号、０ ５１４ ２７５号、０ ５１４ ２７６号、０ ５１５ ６８１号、０ ５１７ ５８９号、０ ５２０ ５５５号、０ ５２２ ８０８号、０ ５２８ ４９５号、０ ５３２ ４５６号、０ ５３３ ２８０号、０ ５３６ ８１７号、０ ５４５ ４７８号、０ ５５８ １５６号、０ ５７７ ３９４号、０ ５８５ ９１３号、０ ５９０ １５２号、０ ５９９ ５３８号、０ ６１０ ７９３号、０ ６３４ ４０２号、０ ６８６ ６２９号、０ ６９３ ４８９号、０ ６９４ ５３５号、０ ６９９ ６５５号、０ ６９９ ６７４号、０ ７０７ ００６号、０ ７０８ １０１号、０ ７０９ ３７５号、０ ７０９ ３７６号、０ ７１４ ８９１号、０ ７２３ ９５９号、０ ７３３ ６３２号及び０ ７７６ ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９０／０５５２５号、９０／０５７２９号、９１／０９８４４号、９１／１８８９９号、９２／０１６８８号、９２／０６０７９号、９２／１２１５１号、９２／１５５８５号、９２／１７４４９号、９２／２０６６１号、９２／２０６７６号、９２／２１６７７号、９２／２２５６９号、９３／００３３０号、９３／００３３１号、９３／０１１５９号、９３／０１１６５号、９３／０１１６９号、９３／０１１７０号、９３／０６０９９号、９３／０９１１６号、９３／１００７３号、９３／１４０８４号、９３／１４１１３号、９３／１８０２３号、９３／１９０６４号、９３／２１１５５号、９３／２１１８１号、９３／２３３８０号、９３／２４４６５号、９４／００４４０号、９４／０１４０２号、９４／０２４６１号、９４／０２５９５号、９４／０３４２９号、９４／０３４４５号、９４／０４４９４号、９４／０４４９６号、９４／０５６２５号、９４／０７８４３号、９４／０８９９７号、９４／１０１６５号、９４／１０１６７号、９４／１０１６８号、９４／１０１７０号、９４／１１３６８号、９４／１３６３９号、９４／１３６６３号、９４／１４７６７号、９４／１５９０３号、９４／１９３２０号、９４／１９３２３号、９４／２０５００号、９４／２６７３５号、９４／２６７４０号、９４／２９３０９号、９５／０２５９５号、９５／０４０４０号、９５／０４０４２号、９５／０６６４５号、９５／０７８８６号、９５／０７９０８号、９５／０８５４９号、９５／１１８８０号、９５／１４０１７号、９５／１５３１１号、９５／１６６７９号、９５／１７３８２号、９５／１８１２４号、９５／１８１２９号、９５／１９３４４号、９５／２０５７５号、９５／２１８１９号、９５／２２５２５号、９５／２３７９８号、９５／２６３３８号、９５／２８４１８号、９５／３０６７４号、９５／３０６８７号、９５／３３７４４号、９６／０５１８１号、９６／０５１９３号、９６／０５２０３号、９６／０６０９４号、９６／０７６４９号、９６／１０５６２号、９６／１６９３９号、９６／１８６４３号、９６／２０１９７号、９６／２１６１１号、９６／２９３０４号、９６／２９３１７号、９６／２９３２６号、９６／２９３２８号、９６／３１２１４号、９６／３２３８５号、９６／３７４８９号、９７／０１５５３号、９７／０１５５４号、９７／０３０６６号、９７／０８１４４号、９７／１４６７１号、９７／１７３６２号、９７／１８２０６号、９７／１９０８４号、９７／１９９４２号及び９７／２１７０２号；並びに英国特許公開第２ ２６６ ５２９号、２ ２６８ ９３１号、２ ２６９ １７０号、２ ２６９ ５９０号、２ ２７１ ７７４号、２ ２９２ １４４号、２ ２９３ １６８号、２ ２９３ １６９号及び２ ３０２ ６８９号に詳細に記載されている。このような化合物の製造については上記特許及び公開公報に詳細に記載されている。
１態様において、本発明の化合物と併用するニューロキニン−１−受容体アンタゴニストは米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はその医薬的に許容可能な塩から選択される。
貧血の治療に有用な物質と本発明の化合物を併用投与してもよい。このような貧血治療剤は例えば持続型エリスロポエシス受容体アクチベーター（例えばエポエチンα）である。
好中球減少症の治療に有用な物質と本発明の化合物を併用投与してもよい。このような好中球減少症治療剤は例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の好中球の生産と機能を調節する造血細胞増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としてはフィルグラスチムが挙げられる。
レバミゾール、カルメット・ゲラン桿菌、オクトレオチド、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎ等の免疫強化薬と本発明の化合物を併用投与してもよい。
本発明の化合物はビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むものとする）と併用して骨癌を含む癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。ビスホスホネートの例としては限定されないが、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネートないしシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートとその医薬的に許容可能な任意全塩、誘導体、水和物及び混合物が挙げられる。
本発明の化合物はアロマターゼ阻害剤と併用して乳癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。アロマターゼ阻害剤の例としては限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエクセメスタンが挙げられる。
本発明の化合物はｓｉＲＮＡ治療薬と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。
本発明の化合物は新生細胞の最終分化を誘導する化合物と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。適切な分化誘導剤としては以下の文献のいずれか１件以上に開示されている化合物が挙げられる。
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ Ｓａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；
ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．，ａｎｄ Ｓｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １５：７３１−７４０）；
ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５，Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；並びに
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．，Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ，ａｎｄ Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．，Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄ Ｉｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｒｓ，Ｌ，ａｎｄ Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｏｋａｂｅ，Ｊ．，ａｎｄ Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ ７０：２３５−２３８）。
本発明の化合物はγ−セクレターゼ阻害剤と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。
治療有効量の式Ｉの化合物を放射線治療と併用投与する段階、及び／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、先天的多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な物質、好中球減少症の治療に有用な物質、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する物質並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択される第２の化合物と併用投与する段階を含む癌の治療方法も請求の範囲に含まれる。
本発明の化合物は以下の治療剤と併用すると有用である：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静注用ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標），ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチン／ポリフェプロザン２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標），２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標），Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン，アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン，ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン，ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標），Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンα（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド，ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル，５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標），Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン，ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン，窒素マスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン，Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン，６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトクサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；蛋白結合パクリタキセル粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（ウシペガデマーゼ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン，ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｒｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸ストレプトゾシン（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド，ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン，６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオ尿素（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン，ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））；及びゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
本明細書に記載する４−カルボキシベンジルアミノ化合物との併用におけるこれらの全アプローチの使用が本発明の範囲に含まれる。
（用量及び投薬スケジュール）
本発明の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体を利用する投薬レジメンは類、種、年齢、体重、性別及び治療する癌の種類；治療する疾患の重篤度（即ちステージ）；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに利用する特定化合物又はその塩等の各種因子に応じて選択することができる。通常の知識をもつ医師又は獣医であれば疾患を治療するため、例えば予防、（完全又は部分的に）抑制又は進行阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。
経口投与では、適切な１日用量は例えば約２〜４０００ｍｇを１日１回、１日２回又は１日３回、連続的（毎日）又は間欠的（例えば週３〜５日）に経口投与する。例えば、所望疾患を治療するために使用する場合には、４−カルボキシベンジルアミノ化合物の用量は約２ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日とすることができる。
４−カルボキシベンジルアミノ誘導体は１日１回（ＱＤ）、又は１日数回、例えば１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）に分けて投与する。従って、１日１回投与する場合には、適切に製造された医薬は１日必要用量全量を含有する。従って、１日２回投与する場合には、適切に製造された医薬は１日必要用量の半量を含有する。従って、１日３回投与する場合には、適切に製造された医薬は１日必要用量の３分の１を含有する。
更に、投与は連続的即ち毎日でもよいし、間欠的でもよい。本明細書で使用する「間欠」又は「間欠的に」なる用語は規則的又は不規則的間隔で停止及び開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の間欠投与は週１〜６日投与してもよいし、周期的投与（例えば連続して２〜８週間毎日投与した後、１週間までの休薬期間を設ける）でもよいし、１日おきに投与してもよい。
一般に、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体を含有する静注製剤を製造することができる。１例では、１日合計用量が約１〜約１５００ｍｇ／ｍ２となるように十分な容量の静注製剤を１日で患者に投与することができる。
皮下製剤は当分野で周知の手順により約５〜約１２のｐＨで製造することが好ましく、更に以下に記載するような適切な緩衝剤及び等張化剤を添加する。前記製剤は１日１回以上、例えば１日１回、２回又は３回の皮下投与で１日用量のＨＤＡＣ阻害剤を送達するように製剤化することができる。
化合物は適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で投与することもできるし、当業者に周知の経皮パッチを使用して経皮経路で投与することもできる。経皮送達システムとして投与するには、当然のことながら間欠投与ではなく投薬期間を通して連続投与する。
当業者に自明の通り、本明細書に記載する各種投与方法、用量及び投薬スケジュールは特定態様を示すものに過ぎず、本発明の広義範囲を限定するものと解釈すべきではない。用量及び投薬スケジュールの任意並べ換え、変形及び組み合わせが本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物に関して「投与」なる用語とその活用形（例えば化合物を「投与する」）は治療を必要とする動物の系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば殺細胞剤等）と併用する場合には、「投与」とその活用形は各々化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時及び逐次導入を含むものとする。
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
（医薬組成物）
本発明の化合物とその誘導体、フラグメント、アナログ、ホモログ、医薬的に許容可能な塩又は水和物は医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に、経口投与に適した医薬組成物に配合することができる。このような組成物は一般に治療有効量の上記化合物のいずれかと、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する。１態様において、有効量は適切な新生細胞の最終分化を選択的に誘導するために有効な量であり、患者に毒性を誘発する量よりも少量である。
キャリヤー又は希釈剤として一般に使用される任意不活性賦形剤（例えばガム、澱粉、糖、セルロース材料、アクリル酸塩又はその混合物）を本発明の製剤で使用することができる。１態様において、希釈剤は微結晶セルロースである。組成物には更に崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウム）と滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を添加することができ、更に結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、溶解補助剤、可塑剤、乳化剤、安定剤、増粘剤、甘味剤、皮膜形成剤又はその任意組み合わせから選択される１種以上の添加剤を添加することができる。更に、本発明の組成物は制御放出製剤の形態でもよいし、即時放出製剤の形態でもよい。
１態様では、医薬組成物を経口投与するので、経口投与に適した形態、即ち固体又は液体製剤として製剤化する。適切な固体経口製剤としては錠剤、カプセル剤、ピル、顆粒剤、ペレット等が挙げられる。適切な液体経口製剤としては溶液剤、懸濁液剤、分散液剤、エマルション、油剤等が挙げられる。本発明の１態様では、組成物をカプセル剤に製剤化する。この態様によると、本発明の組成物は４−カルボキシベンジルアミノ誘導体活性化合物と不活性キャリヤー又は希釈剤に加え、ハードゼラチンカプセルを含む。
本明細書で使用する「医薬的に許容可能なキャリヤー」とは薬剤投与に適合可能な任意全溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤等を含むものとする。当分野の標準参考書であり、本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版には適切なキャリヤーが記載されている。このようなキャリヤー又は希釈剤の好ましい例としては限定されないが、水、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームや、不揮発性油等の非水性ビヒクルも使用することができる。医薬活性物質にこのような媒体及び添加剤を使用することは当分野で周知である。活性化合物に不適合な場合を除き、任意慣用媒体又は添加剤を組成物で使用することが予想される。補助活性化合物も組成物に配合することができる。
固体キャリヤー／希釈剤としては限定されないが、ガム、澱粉（例えばコーンスターチ、プレゼラチン化澱粉）、糖（例えばラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース材料（例えば微結晶セルロース）、アクリル酸塩（例えばポリアクリル酸メチル）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク又はその混合物が挙げられる。
液体製剤では、医薬的に許容可能なキャリヤーは水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルション又は油類とすることができる。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）である。水性キャリヤーとしては水、アルコール／水溶液、エマルション又は懸濁液が挙げられ、食塩水や緩衝溶媒が挙げられる。油類の例は石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油及び魚肝臓油が挙げられる。溶液剤又は懸濁液剤には更に以下の成分：無菌希釈剤（例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤）；殺菌剤（例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン）；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸又は亜硫酸ナトリウム）；キレート剤（例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝剤（例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩）及び浸透圧調節剤（例えば塩化ナトリウム又はデキストロース）を添加することができる。ｐＨは塩酸や水酸化ナトリウム等の酸又は塩基で調節することができる。
更に、組成物には結合剤（例えばアラビアガム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、澱粉グリコール酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、各種ｐＨ及びイオン強度の緩衝剤（例えばｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、表面吸収を防止するための添加剤（例えばアルブミンやゼラチン）、界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、浸透促進剤、溶解補助剤（例えばグリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えばカルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味剤（例えばスクロース、アスパルテーム、クエン酸）、フレーバー剤（例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー）、防腐剤（例えばチメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えばフタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えばカルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えばポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング及び皮膜形成剤（例えばエチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）及び／又はアジュバントを添加することができる。
１態様では、化合物が体内から急速に排出されないようにするキャリヤーを活性化合物に添加し、例えばインプラントやマイクロカプセル送達システム等の制御放出製剤を製造する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸等の生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。このような製剤の製造方法は当業者に自明である。これらの材料はＡｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎやＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の市販品を入手することもできる。（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体に感染した細胞を標的とするリポソームを含む）リポソーム懸濁液も医薬的に許容可能なキャリヤーとして使用することができる。これらは例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
１態様では、投与し易く、用量を均一にするように用量単位形態の経口組成物を製剤化する。本明細書で使用する用量単位形態とは治療する対象に単位用量として適した物理的に別個の単位を意味し、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を必要な医薬キャリヤーと共に各単位に含有する。本発明の用量単位形態の処方は活性化合物の固有特性及び達成すべき特定治療効果と、個体の治療用としてこのような活性化合物を配合する技術に固有の問題により決定され、これらの因子に直接依存する。
医薬組成物は投与説明書と共に容器、パック又はディスペンサーに収容することができる。
本発明の化合物は治療初日に静脈内投与し、２日目以降は毎日連続して経口投与してもよい。
本発明の化合物は疾患進行を予防又は腫瘍増殖を鎮静化させる目的で投与してもよい。
活性化合物を含有する医薬組成物の製造は当分野で周知であり、例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成法により実施される。多くの場合には、活性治療成分を医薬的に許容可能で活性成分に適合可能な賦形剤と混合する。経口投与では、この目的に通常使用される添加剤（例えばビヒクル、安定剤又は不活性希釈剤）と活性剤を混合し、通常の方法により投与に適した形態（例えば上記に詳述したような錠剤、被覆錠、ハード又はソフトゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液等）に変換する。
患者に投与する化合物の量は対処不能な毒性を患者に生じる量よりも少量とする。所定態様において、患者に投与する化合物の量は患者の血漿中の化合物の濃度が化合物の毒性レベル以上となるような量よりも少量とする。１態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約１０ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約２５ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約５０ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約１００ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約５００ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約１０００ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約２５００ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約５０００ｎＭに維持する。本発明の実施において患者に投与すべき化合物の最適量は使用する特定化合物と治療する癌の種類により異なる。
本発明は治療有効量の式Ｉの化合物と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する物質並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択される第２の化合物を含有する癌の治療又は予防に有用な医薬組成物も包含する。
（インビトロ法）：
本発明は新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを誘導して前記細胞の増殖を抑制するために本発明の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体を使用する方法も提供する。本方法はインビボ又はインビトロで実施することができる。
１態様において、本発明は有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体のいずれか１種以上と細胞を接触させることにより、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するためのインビトロ法を提供する。
１特定態様において、本発明は新生細胞の最終分化を選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法に関する。本方法は適切な条件下で有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ化合物の１種以上と細胞を接触させる段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法に関する。本方法は適切な条件下で有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ化合物の１種以上と細胞を接触させる段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法に関する。本方法は適切な条件下で有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ化合物の１種以上と細胞を接触させる段階を含む。
別の態様において、本発明は腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロ法として、有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ化合物のいずれか１種以上と細胞を接触させる段階を含む方法に関する。
本発明の方法はインビトロで実施することができるが、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、ＨＤＡＣを阻害する方法の好ましい態様は治療を必要とする新生細胞又は腫瘍細胞をもつ対象に化合物を投与することにより細胞をインビボで接触させる段階を含む。
従って、本発明は有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体のいずれか１種以上を対象に投与することにより、対象における新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制するためのインビボ法を提供する。
１特定態様において、本発明は新生細胞の最終分化を選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制する方法に関する。本方法は有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体の１種以上を対象に投与する段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制する方法に関する。本方法は有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体の１種以上を対象に投与する段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制する方法に関する。本方法は有効量の本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体の１種以上を対象に投与する段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者の治療方法に関する。本方法は本明細書に記載の４−カルボキシベンジルアミノ誘導体の１種以上を患者に投与する段階を含む。化合物の量はこのような新生細胞の最終分化を選択的に誘導、細胞増殖停止を誘導、及び／又はアポトーシスを誘導してその増殖を抑制するために有効な量とする。
以下、実験の詳細のセクションの実施例で本発明を例証する。本セクションは本発明を理解し易くするために記載するものであり、如何なる点でも後記特許請求の範囲に記載する本発明を限定する意図はなく、また、そのように解釈すべきではない。
（実験の詳細のセクション）
合成
以下に例示するように、下記合成スキームに要約する一般方法により本発明の化合物を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Ａ．スキーム１に従って合成した化合物
Figure 0005501227
 ４−［（｛［（ピリジン−３−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸。ＣＤＩ（１０７ｇ，６６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液にピリジン−３−イルメタノール（７２．２ｇ，６６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を１０分間滴下した。得られた溶液を１．２５時間撹拌後、４−（アミノメチル）安息香酸（１００ｇ，６６２ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（９２ｍＬ，６６２ｍｍｏｌ）と、ＤＢＵ（１００ｍＬ，６６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４００ｍＬ）懸濁液に水浴で冷却下に１５分間滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（２５００ｍＬ）に懸濁し、氷水浴で冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（〜３００ｍＬ）でｐＨを５に調整した。沈殿を濾取し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、４−［（｛［（ピリジン−３−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ１２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８ ａｎｄ １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２ ａｎｄ ４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル｛３−［（｛４−［（｛［（ピリジン−３−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルバメート。４− ［（｛［（ピリジン−３−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸（１０．３ｇ，３６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（６．６１ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（８．２８ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５７ｍＬ）中で１０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバメート（１３．３ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６Ｏ℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、Ｈ２Ｏを加え、生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ中でトリチュレーションし、１，１−ジメチルエチル［２−［（｛４−［（｛［（ピリジン−３−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートをオフホワイト固体として得た。母液をＭＰＬＣ（８０−１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、分光分析により第１のバッチと一致する第２の生成物バッチを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８ ａｎｄ １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0005501227
実施例１．ピリジン−３−イルメチル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメート。１，１−ジメチルエチル［２−［（｛４−［（｛［（ピリジン−３−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（１０．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０８ｍＬ）／ＴＦＡ（４１．７ｍＬ）に溶解した。１時間後に溶媒を減圧除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ピリジン−３−イルメチル［（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］カルバメートを黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８ ａｎｄ １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４ ａｎｄ １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値４５３（ＭＨ＋），実験値４５３（ＭＨ＋）。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Ｂ．スキーム２に従って合成した化合物
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメート。４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（１２ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、１，１−ジメチルエチル（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバメート（１９．８６ｇ，６９．８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１２．２ｍＬ，６９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を室温で滴下した。１時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレーションし、１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４ ａｎｄ １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル［２−（｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート。上記手順に従って製造した。１，１−ジメチルエチル［２−（｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートをベーシュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．６ ａｎｄ １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．４ ａｎｄ ３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル｛３−［（｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルバメート。１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメート（２０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）と、カリウムフタルイミド（９．３３ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（１．５２ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）を５０℃のＤＭＦ（８１ｍＬ）中で一晩撹拌した。室温に達したら、Ｈ２Ｏを加え、生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中でトリチュレーションし、１，１−ジメチルエチル｛３−［（｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルバメートを淡黄色固体として得た。
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル［２−［（｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート。上記手順に従って製造した。１，１−ジメチルエチル［２−［（｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートを淡黄色固体として得た。
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメート。１，１−ジメチルエチル｛３−［（｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルバメート（１７ｇ，３１ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン水和物（３．０１ｍＬ，６２．１ｍｍｏｌ）を還流下のＥｔＯＨ（１３５ｍＬ）中で５時間撹拌した。室温に達したら、白色沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、 ＭＰＬＣ（１０％［ＭｅＯＨ＋１％ ＮＨ４ＯＨ］−ＤＣＭ）により精製し、１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル［２−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート。上記手順に従って製造した。１，１−ジメチルエチル［２−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ｍＨｚ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．６ ａｎｄ １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．４ ａｎｄ ３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメート。１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメート（０．４０４ｇ，０．９６７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸メチル（８２μＬ，１．０６４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、水を加え、生成物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ中でトリチュレーションし、１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメートをベーシュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０ ａｎｄ ３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Ｃ．スキーム３に従って合成した化合物
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル［２−｛［（４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート。１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメート（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−イル酢酸塩酸塩（４４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液を室温で１２時間撹拌した。次にＤＣＭ １００ｍＬを反応混合物に加え、１０％ ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、１，１−ジメチルエチル［２−｛［（４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートを得た。
Figure 0005501227
実施例４９．Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド。１，１−ジメチルエチル［２−｛［（４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートをＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１ ｖ／ｖ）１０ｍＬ中で２時間撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ３ ２０ｍＬを反応混合物に加え、得られた溶液を２０分間撹拌し、ＤＣＭ ５０ｍＬを反応混合物に加え、有機層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、残渣を無水エチルエーテル１０ｍＬで洗浄し、濾過し、Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミドをベーシュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，６００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値４４３（ＭＨ＋），実験値４４３（ＭＨ＋）。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Ｄ．スキーム４に従って合成した化合物
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル｛３−［（｛４−［（｛［（ピリジン−２−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルバメート。セクションＡに記載した手順に従って１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルバメートから製造した。１，１−ジメチルエチル｛３−［（｛４−［（｛［（ピリジン−２−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルバメートを黄褐色固体として得た。ＭＳ：計算値５５３（ＭＨ＋），実験値５５３（ＭＨ＋）。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Ｅ．スキーム５に従って合成した化合物
Figure 0005501227
４−（｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル。４−（アミノメチル）安息香酸メチルエステル（０．２６７６ｇ，１．６２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（０．０２４８ｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ，２．００４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却した。ジメチルスルファモイルクロリド（０．１８ｍｌ，１．６７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６−５０％）を溶離液として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋），実験値２７３（ＭＨ＋）。
Figure 0005501227
４−（｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸。４−（｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（０．２５ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウム（５ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで反応混合物を５０℃まで３．５時間加熱した。塩酸（５ｍｌ，２Ｎ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮した。得られた物質を有機溶媒ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ブラインで洗浄した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２ Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：計算値２５９（ＭＨ＋），実験値２５９（ＭＨ＋）。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Ｆ．スキーム６に従って合成した化合物
Figure 0005501227
実施例６１．Ｎ−（４−アミノ−３−ビフェニリル）−４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］ベンズアミド。ＦＤＭＰストラトスフィア樹脂６７ｍｇ（ｌｏａｄｉｎｇ １．５ｍｍｏｌ／ｇ）（０．１０ｍｍｏｌ）と、１，１−ジメチルエチル（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバメート１４２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と、５％ ＡｃＯＨのＤＣＥ溶液１ｍｌをシンチレーションバイアルに加え、室温で一晩振盪した。５％ ＡｃＯＨのＤＣＥ溶液１ｍｌを収容するバイアルにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ １０６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をし、通気し、室温で３日間反応させた。樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭの各溶媒で３回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
前段階からの樹脂０．１ｍｍｏｌをＤＣＭ ２ｍｌ及びＤＩＥＡ ５１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）と共にシンチレーションバイアルに加えた。バイアルを１分間振盪し、４−クロロメチルベンゾイルクロリド３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をし、通気し、室温で一晩反応させた。樹脂をＤＣＭ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭの各溶媒で３回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
前段階からの樹脂０．１ｍｍｏｌをプロトンスポンジ２１４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ ４５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン４５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ ２ｍｌと共にシンチレーションバイアルに加えた。樹脂をＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭの各溶媒で３回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
前段階からの樹脂０．１ｍｍｏｌを１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ ３ｍｌで室温にて２時間開裂させた。濾液を集め、ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（４−アミノ−３−ビフェニリル）−４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋），実験値３９５（ＭＨ＋）。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Ｇ．スキーム７に従って合成した化合物
Figure 0005501227
実施例７１．Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド。ベンジルオキシベンジルブロミド樹脂１３３ｍｇ（ｌｏａｄｉｎｇ ０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）（０．１０ｍｍｏｌ）と、２−ニトロ−４−フェニルフェノール１０８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム３２６ｍｇと、ＤＭＦ ２ｍｌを２〜５ｍｌマイクロ波バイアルに加え、１４０℃で１０分間マイクロ波を照射した。樹脂をフリット付反応管で濾過し、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭの各溶媒で３回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
フリットを閉じ、２Ｍ ＳｎＣｌ２溶液２ｍｌを前段階からの樹脂０．１ｍｍｏｌに加えた。バイアルを密閉し、室温で一晩振盪した。樹脂をＤＭＦ、イソプロパノール及びＤＣＭの各溶媒で３回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
ＤＣＭ ２ｍｌでＤＭＡＰ（９８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３５ｕｌ，０．２ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製した。ストック溶液を樹脂に加えた後、４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）１９８ｍｇのＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を加えた。バイアルを密閉し、室温で一晩振盪した。樹脂をＤＭＦ、イソプロパノール及びＤＣＭの各溶媒で３回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
ＤＭＦ ３ｍｌでプロトンスポンジ（１５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と、フェネチルアミン（４２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製し、前段階からの樹脂０．１ｍｍｏｌに加えた。バイアルを密閉し、室温で一晩反応させた。樹脂をＤＭＦ、イソプロパノール及びＤＣＭの各溶媒で３回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
前段階からの樹脂０．１ｍｍｏｌを１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ ３ｍｌで室温にて２時間開裂させた。濾液を集め、ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋），実験値４２３（ＭＨ＋）。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Ｈ．スキーム８に従って合成した化合物
Figure 0005501227
１，１−ジメチルエチル（３−｛［（４−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルバメート。水素化ナトリウム（０．０４１ｇ，１．０１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に加えた混合物を０℃に冷却し、撹拌下に（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．１５８ｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に４−（ブロモメチル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（．２５ｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機フラクションを合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、４−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝安息香酸１，１−ジメチルエチルを得た。その後、このエステルをそれ以上精製せずに次段階に送った。
４−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝安息香酸１，１−ジメチルエチル（．３５ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液にＴＦＡ（１ｍｌ，１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、それ以上精製せずに次段階に送った。
１，１−ジメチルエチル［２−［（｛４−［（｛［（ピリジン−３−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートの製造についてセクションＡに記載した手順に従って４−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝安息香酸を製造した。ＭＳ：計算値５８６（ＭＮａ＋），実験値（ＭＮａ＋）５８６。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Ｉ．スキーム９に従って合成した化合物
Figure 0005501227
｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メタノール。エチル１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１．００ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１４．６ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、ＬＡＨ溶液（４．４０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、冷却浴を除去し、更に１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液（４．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、３０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をエタノールと共沸させ、無色油状物を得、ＭＰＬＣ（４０Ｍカラム，ＤＣＭ中１−８％ ＭｅＯＨ）により精製し、標記物質を無色透明油状物として得た。ＭＳ：計算値１８６（ＭＨ＋），実験値１８６（ＭＨ＋）。
Figure 0005501227
４−（｛［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル。４−（アミノメチル）安息香酸メチル（１．００ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）と、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．３９ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１６．５ｍＬ）と、ピリジン（４８１ｕＬ，５．９５ｍｍｏｌ）の溶液にヒューニッヒ塩基（２．１７ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、茶色油状物を得、次の反応でそのまま使用した。ＭＳ：計算値３９６（ＭＨ＋），実験値３９６（ＭＨ＋）。
Figure 0005501227
４−｛［［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル］（｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル。｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メタノール（２４１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と、４−（｛［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（５１４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４０９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）と、ベンゼン（４．３４ｍＬ）の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（２４７ｕＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に更にトリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボキシレート（１２４ｕＬ，０．７８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、茶色油状物を得、次反応でそのまま使用した。ＭＳ：計算値５６３（ＭＨ＋），実験値５６３（ＭＨ＋）。
Figure 0005501227
４−｛［（｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル。粗４−｛［［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル］（｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル（７３２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をプロピルアミン（２．２５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中１−８％ ＭｅＯＨ）により精製し、必要な生成物を無色透明油状物として得た。ＭＳ：計算値３３３（ＭＨ＋），実験値３３３（ＭＨ＋）。
Figure 0005501227
４−｛［アセチル（｛１−［（トリメチルシリル）メチル］− １Ｈ −１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル。４−｛［（｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル（１３３ｍｇ，４００ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１．３３ｍＬ）と、Ｅｔ３Ｎ（１６７ｕＬ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（４２．７ｕＬ，０．６００ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、必要な化合物を無色透明残渣として得た。ＭＳ：計算値３７５（ＭＨ＋），実験値３７５（ＭＨ＋）。
Figure 0005501227
４−（｛アセチル［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸。４−｛［アセチル（｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル（１０１ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（８０９ｕＬ）と、ＭｅＯＨ（２７０ｕＬ）の溶液にＬｉＯＨ溶液（２７０ｕＬ，０．８０９ｍｍｏｌ，３Ｍ水溶液）を加えた。反応混合物は直ぐに赤変し、一晩撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、プロトシリル化カルボン酸を黄色油状物として得た。ＭＳ：計算値３６１（ＭＨ＋），実験値３６１（ＭＨ＋）。
Figure 0005501227
実施例１２３．４−（｛アセチル（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド。４−（｛アセチル［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸（１７．７ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）と、１，１−ジメチルエチル［２−（｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（２２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０９ｕｌ）に溶解し、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１／２ 飽和ＮａＨＣＯ３で３回、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣を得、ＤＣＭ：ＴＦＡ（２：１）１ｍＬに溶解し、２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（水中２０−１００％ ＭｅＣＮ＋０．０２５％ ＴＦＡ）により精製し、得られたフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、必要な物質を暗褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ，９０℃）δ９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５４（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．００（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値４６１（ＭＨ＋），実験値４６１（ＭＨ＋）。
Ｊ．スキーム１０に従って合成した化合物
Figure 0005501227
４｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１．００６３ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．５ｍｌ，６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約３０分間撹拌した。４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．９９ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温まで昇温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：計算値４０２（Ｍ＋２３），実験値４０２（Ｍ＋２３）。
Figure 0005501227
４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝安息香酸。４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル（０．９５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。カリウムトリメチルシラノラート（０．６５ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応は完了しなかったが、ともかくクエンチした。塩酸（５ｍｌ，１Ｎ）を反応混合物に加え、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。カリウムトリメチルシラノラート（０．６５ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸（５ｍｌ，１Ｎ）を反応混合物加え、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ：計算値３８８（Ｍ＋２３），実験値３８８（Ｍ＋２３）。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
上記実施例の化合物は表１１に示すようにヒストンデアセチラーゼ阻害活性と増殖阻害活性を示す。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
新規化合物によるＨＤＡＣ阻害
ＨＤＡＣ１−フラグアッセイ：
インビトロ脱アセチル化アッセイを使用してヒストンデアセチラーゼサブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害する能力について新規化合物を試験した。本アッセイの酵素源は安定的に発現する哺乳動物細胞から免疫精製したエピトープタグ付きヒトＨＤＡＣ１複合体とした。基質はアセチル化リジン側鎖を含む市販品から構成した（ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）。精製ＨＤＡＣ１複合体と共にインキュベーションすることにより基質を脱アセチル化すると、脱アセチル化レベルに正比例してフルオロフォアが生成される。酵素製剤のＫｍの基質濃度を使用し、新規化合物の濃度を増加させながら脱アセチル化アッセイを実施し、脱アセチル化反応の５０％阻害に必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）を半定量的に測定した。
細胞株におけるＨＤＡＣ阻害
ＡＴＰアッセイ
ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）及び大腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞の増殖を抑制する能力について本発明の新規化合物を試験した。
本アッセイ（Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイとも言う）では、細胞増殖定量手段として細胞ＡＴＰ濃度をを測定する。本アッセイはＣａｍｂｒｅｘの生物発光法（ＶｉａＬｉｇｈｔ ＰＬＵＳ，ｃａｔ．＃ＬＴ０７−１２１）を利用する。ＡＴＰの存在下でルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリンと光に変換する。発光量（５６５ｎＭ発光）を測定し、相対増殖量と相関させる。ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）又は大腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞をビヒクルの存在下又は化合物の濃度を増加させながら４８時間、７２時間又は９６時間インキュベートした。細胞溶解試薬（Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイキット同梱）を培養ウェルに直接添加した後、ＡＴＰモニター試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリン含有）を添加することにより細胞増殖を定量した。次に発光量（５６５ｎＭ発光）を測定する。５６５ｎＭ吸光度により測定した発光量は培養生存細胞数に正比例する。
薬理プロファイル
オフターゲット活性を調べるためにＳＨＩ−１：２カルバメート類似体の補助的薬理プロファイルも収集した（表１２）。多数のヒトアイソフォームに対するＣＹＰ阻害能を測定し、放射性標識ＭＫ−４９９を使用して置換結合アッセイでイオンチャネル阻害を測定した。ＳＨＩ−１：２ ２ａはＣＹＰアイソフォームの阻害剤であることが判明し、ＩＫｒイオンチャネル結合活性を示す（ＩＣ５０ ３．０μＭ）。２ａのＣＹＰ阻害はＣＹＰ３Ａ４で最大であり、１μＭで７０％であった。ＣＹＰ２Ｄ６とＣＹＰ２Ｃ９の両者も阻害されたが、その程度は低く、１０μＭで夫々６９％と７１％であった。３−ピリジルアミド１４ａはＩＫｒ結合とＣＹＰ阻害の双方に関して親よりも良好であった。２−ピリジル類似体１４ａでは、ＩＫｒ結合とＣＹＰ３Ａ４阻害が低下した。夫々ベンジル類似体とフェニル類似体である１４ｃと１４ｄはＣＹＰ酵素又はＫｒ結合をさほど阻害しなかった。これらの結果に基づき、オフターゲット活性の排除を維持しながら、初期カルバメート類似体の生化学活性と抗増殖活性を改善するように他の類似体を検討した。
３−ピリジルメチルカルバメートで認められたオフターゲット活性の問題に基づき、アルキル置換基に注目して他の類似体を検討した。従って、強力な酵素及び細胞活性を維持する２ａの夫々エチルカルバメート類似体とメチルカルバメート類似体である１４ｅと１４ｆを作製した（表１３）。満足な結果が得られ、ＣＹＰ阻害活性とＩＫｒイオンチャネル結合活性は著しく低下した。アミド類似体１４ｇ及び１４ｈではオフターゲット活性の低下という望ましい傾向が続いた。１４ｇと１４ｈのＨＤＡＣ１酵素阻害活性はどちらの類似体でもＩＣ５０＝１０ｎＭであり、抗増殖活性は夫々ＧＩ５０＝２２０ｎＭと１５０ｎＭであり、認識領域における各種部分に対する耐性が示唆された。認識領域では大きいアルキル基のほうが許容可能であった。例えばシクロヘキシルアミド１４ｉは酵素活性と抗増殖活性がやや低く、オフターゲット活性は最低であった。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
以上、本発明をその各種態様に関して具体的に提示及び記載したが、当業者に自明の通り、記載した本発明の趣旨から逸脱せずに形態や細部に種々の変更が可能である。正確に言うならば、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲により定義される。

Claims (21)

  1. 下記構造式：
    Figure 0005501227
     ［ Ｃｙは
    Figure 0005501227
     であり；
    Ｒ１及びＲ２はＨであり；
    Ｒ３はＨであり；
    Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ５はＨであり；
    Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａ ２）ｑＲ１２であり；
    Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル又はアリールから選択され；
    Ｒ１７及びＲ２１は独立して水素又はフルオロから選択され；
    Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０は独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され；
    Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は独立して水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル又はハロから選択され；
    Ｒａは独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｂ環はアリール又はヘテロアリールであり；
    ｑは独立して０、１又は２であり；
    Ｌ１は結合であり；
    ＸはＮＨ２である］により表される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、他の全置換基が請求項１に定義した通りである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｃｙがフェニルであり、他の全置換基が請求項１に定義した通りである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｃｙが
    Figure 0005501227
     であり、他の全置換基が請求項１に定義した通りである請求項１に記載の化合物。
  5. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  6. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  7. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  8. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  9. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  10. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  11. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  12. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  13. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  14. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  15. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  16. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  17. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  18. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  19. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  20. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  21. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
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