JP5501227B2 - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての4−カルボキシベンジルアミノ誘導体 - Google Patents

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての4−カルボキシベンジルアミノ誘導体 Download PDF

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Description

本発明は新規類の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体に関する。4−カルボキシベンジルアミノ化合物は癌を治療するために使用することができる。4−カルボキシベンジルアミノ化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、新生細胞の最終分化と細胞増殖停止及び/又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のTRX介在性疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系(CNS)疾患の予防及び/又は治療にも有用であると思われる。
ヒドロキサム酸部分をもつ化合物は有用な生物活性をもつことが示されている。例えば、ヒドロキサム酸部分をもつ多くのペプチジル化合物は亜鉛エンドペプチダーゼファミリーに属するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)を阻害することが知られている。MMPは生理的及び病的両面の組織崩壊に重要な役割を果たす。従って、MMPの作用を阻害する能力をもつペプチジル化合物は組織崩壊及び炎症を伴う病態の治療又は予防に有効である。更に、ヒドロキサム酸部分をもつ化合物は、少なくとも部分的にヒドロキサム酸基の亜鉛結合性に基づき、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)を阻害することが示されている。
HDACの阻害は腫瘍抑制に関連する遺伝子の発現を含む遺伝子発現を抑制すると考えられる。ヒストンデアセチラーゼの阻害はヒストンデアセチラーゼによる腫瘍サプレッサー遺伝子の転写抑制を生じると考えられる。例えば、ヒストンデアセチラーゼの阻害は癌、血液障害(例えば造血障害)、及び遺伝子関連代謝障害の治療方法に繋がると考えられる。より具体的に言うと、転写調節は細胞分化、増殖及びアポトーシスにおける主要イベントである。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化が細胞における転写調節を行うメカニズムであることは数種類の報告により立証されている(Grunstein,M.,Nature,389:349−52(1997))。これらの作用はヌクレオソームにおける螺旋状DNAに対するヒストン蛋白の親和性を変化させることによりクロマチン構造が変化する結果として生じると考えられる。5種類のヒストンが同定されている。ヒストンH2A、H2B、H3及びH4はヌクレオソームに存在し、H1はヌクレオソーム間に位置するリンカーである。H1はヌクレオソーム構造の外側部分に単独で存在するが、各ヌクレオソームはそれ以外の各種ヒストンを2個ずつそのコア内に含む。ヒストン蛋白が低アセチル化状態のときにDNAリン酸主鎖に対するヒストンの親和性は高くなると考えられる。この親和性によりDNAはヒストンに強く結合し、DNAは転写調節エレメント及び機構に接近しにくくなる。
アセチル化状態の調節はヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)とヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の2種類の酵素複合体間の活性のバランスにより行われる。
低アセチル化状態は会合したDNAの転写を抑制すると考えられている。この低アセチル化状態はHDAC酵素を含む大きな多蛋白複合体により触媒される。特に、HDACはクロマチンコアヒストンからのアセチル基除去を触媒することが示されている。
HAT又はHDAC活性の異常が悪性表現型の発現に関与していることは数例で示されている。例えば、急性前骨髄球性白血病では、PML及びRARαの融合により産生された癌蛋白はHDACの動員により特異的遺伝子転写を抑制するらしい(Lin,R.J.et al.,Nature 391:811−14(1998))。こうして、新生細胞は分化を完了できず、白血病細胞株の過剰増殖に至る。
米国特許第5,369,108号明細書、5,932,616号明細書、5,700,811号明細書、6,087,367号明細書及び6,511,990号明細書は新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを選択的に誘導するために有用なヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗腫瘍剤としてのその生物活性に加え、これらのヒドロキサム酸誘導体は炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、酸化ストレスに関連する疾患又は細胞増殖昂進を特徴とする疾患等の多様なチオレドキシン(TRX)介在性疾患及び病態を治療又は予防するために有用であることが最近確認された(米国特許出願公開第2003/0235588号明細書)。更に、これらのヒドロキサム酸誘導体は神経変性疾患等の中枢神経系(CNS)疾患の治療と、脳腫瘍の治療にも有用であることが確認された(米国特許出願公開第2004/0087657号明細書参照)。
X線結晶構造解析試験によると、上記各米国特許に開示されているヒドロキサム酸含有化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)によるHDACの阻害は酵素の触媒部位との直接相互作用により生じると考えられている(Finnin,M.S.et al.,Nature 401:188−193(1999))。HDAC阻害の結果はゲノム全般に影響を与えるのではなく、ゲノムの一部のみに影響を与えると考えられている(Van Lint,C.et al.,Gene Expression 5:245−53(1996))。HDAC阻害剤の存在下で培養した悪性腫瘍細胞株を使用してDNAマイクロアレイにより行われた試験によると、遺伝子産物が変化するのは限られた数(1〜2%)の遺伝子に過ぎない。例えば、培養中にHDAC阻害剤で処理した細胞はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤p21の安定した誘導を示す(Archer,S.Shufen,M.Shei,A.,Hodin,R.PNAS 95:6791−96(1998))。この蛋白質は細胞周期停止に重要な役割を果たす。HDAC阻害剤はp21遺伝子の領域にヒストンの高アセチル化状態を拡大し、この遺伝子を転写機構に接近し易くすることによりp21の転写速度を増加すると考えられている。HDAC阻害剤により発現が変化しない遺伝子は局所関連ヒストンのアセチル化に変化を示さない(Dressel,U.et al.,Anticancer Research 20(2A):1017−22(2000))。
更に、SAHA等のヒドロキサム酸誘導体は腫瘍細胞増殖停止、分化及び/又はアポトーシスを誘導することができる(Richon et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:5705−5708(1996))。これらの化合物は動物において腫瘍増殖の抑制に有効な用量で非毒性であると思われるため、新生細胞の悪性化傾向に固有のメカニズムに対する標的薬として検討されている(Cohen,L.A.et al.,Anticancer Research 79:4999−5006(1999))。
ヒドロキサム酸部分を含む化合物の多様な用途に鑑み、特性を改善(例えば効力増加又はバイオアベイラビリティ向上)した新規阻害剤の開発が非常に望ましい。
米国特許第5,369,108号明細書 米国特許第5,932,616号明細書 米国特許第5,700,811号明細書 米国特許第6,087,367号明細書 米国特許第6,511,990号明細書 米国特許出願公開第2003/0235588号明細書 米国特許出願公開第2004/0087657号明細書
Grunstein,M.,Nature,389:349−52(1997) Lin,R.J.et al.,Nature 391:811−14(1998) Finnin,M.S.et al.,Nature 401:188−193(1999) Van Lint,C.et al.,Gene Expression 5:245−53(1996) Archer,S.Shufen,M.Shei,A.,Hodin,R.PNAS 95:6791−96(1998) Dressel,U.et al.,Anticancer Research 20(2A):1017−22(2000) Richon et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:5705−5708(1996) Cohen,L.A.et al.,Anticancer Research 79:4999−5006(1999)
本発明は新規類の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体に関する。4−カルボキシベンジルアミノ化合物は癌を治療するために使用することができる。4−カルボキシベンジルアミノ化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、新生細胞の最終分化と細胞増殖停止及び/又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のTRX介在性疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系(CNS)疾患の予防及び/又は治療にも有用であると思われる。本発明は更に4−カルボキシベンジルアミノ誘導体を含有する医薬組成物と、遵守し易く、治療有効量の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体がインビボで得られるこれらの医薬組成物の安全な投薬レジメンも提供する。
意外にも所定の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体はヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤としての活性の改善及び/又はオフターゲット活性の低減を示すことが発見された。
従って、本発明は本明細書に詳述するように、式I:
Figure 0005501227
により表される化合物とその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物及び水和物に関する。
本発明は新規類の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体に関する。1態様において、4−カルボキシベンジルアミノ誘導体はヒストンデアセチラーゼを阻害することができ、新生細胞の最終分化と細胞増殖停止及び/又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は対象における癌の治療に有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のTRX介在性疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系(CNS)疾患の予防及び/又は治療にも有用であると思われる。
意外且つ驚くべきことに所定の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体はヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤としての活性の改善及び/又はオフターゲット活性の低減を示すことが発見された。
(化合物)
本発明は下記構造式:
Figure 0005501227
[式中、Cyは場合によりハロ、メチル、メトキシ、ハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、C(O)OCH又はC(O)NHCHで置換されたアリール又はヘテロアリールであり;
及びRは独立してH、OH、ハロ、NH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、置換もしくは非置換のC−Cシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環又は置換もしくは非置換のアリールから選択され;
は独立してH、OH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ又はジ(C−C)アルキルアミノから選択され;
は−NR
Figure 0005501227
から選択され;
は独立してH、OH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ又はジ(C−C)アルキルアミノから選択され;
は独立してH、C−Cアルキル又はC(O)Rから選択され;
はH、−(CR O(CR 12、−(CR C(O)(CR 13、−(CR C(O)O(CR 12、−(CR C(O)NR11、−(CR 10、−(CR SONR11、−(CR NR11から選択され;
は独立してH、C−Cアルキル、N(R、−(CR 12から選択され、あるいはmが少なくとも2であるとき、2個の隣接するRはアリール環を形成し;
はH又はC−Cアルキルから選択され;
10はH、置換もしくは非置換のC−Cアルキル、置換もしくは非置換のC−Cシクロアルキル、ピリミジニル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、又はフェニルから選択され;
11は独立してH、置換もしくは非置換のC−Cアルキル、置換もしくは非置換のC−Cシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のC−Cアルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル複素環、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール又は置換もしくは非置換のアルキルアリールから選択され;
12は独立してH、置換もしくは非置換のC−Cアルキル、置換もしくは非置換のC−Cシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環又は置換もしくは非置換のアリールから選択され;
13はH、置換もしくは非置換のC−Cアルキル、置換もしくは非置換のC−Cシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環又は置換もしくは非置換のアリールから選択され;
は独立してH又はC−Cアルキルから選択され;
B環はアリール又はヘテロアリールであり;
mは1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
pは1、2、3又は4であり;
s及びqは独立して 0、1、2、3又は4であり;
t及びvは独立して 1、2、3又は4であり;
は(CH、エテニル又はシクロプロピルであり、ここでrは0、1又は2であり;
XはOH、SH又はNHであり;
但し、RがHであり、XがNH又はOHであり、Lが結合であり、RがHであり、R及びRがHであり、R
Figure 0005501227
であり、B環がフェニルであるとき、Cyは
Figure 0005501227
以外のものである]により表される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は式II:
Figure 0005501227
(式中、全置換基は上記に定義した通りである)により表される。
式I又はIIに属する本発明の別の態様において、
Cyは場合によりハロ、メチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル又はハロメチルで置換されたアリール又はヘテロアリールであり;
及びRは独立してH、OH、ハロ、NH、C−Cアルキル又はC−C10アルコキシから選択され;
は独立してH、OH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ又はジ(C−C)アルキルアミノから選択され;
は−NR
Figure 0005501227
から選択され;
は独立してH、OH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、 C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ又はジ(C−C)アルキルアミノから選択され;
は独立してH又はC−Cアルキルから選択され;
はH、−(CR O(CR 12、−C(O)(CR 13、−(CR C(O)NR11又は−(CR NR11から選択され;
は独立してH、C−Cアルキル、N(R、−(CR 12から選択され、あるいはmが少なくとも2であるとき、2個の隣接するRはアリール環を形成し;
はH又はC−Cアルキルから選択され;
11は独立してH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、複素環、C−Cアルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール又はアルキル複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環又はアルキルアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、C−Cアルキル、N(R、OH、C−Cアルコキシ又はC−Cハロアルキルで置換されており;
12はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール又は複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、C−Cアルキル、N(R、OH、C−Cアルコキシ又はC−Cハロアルキルで置換されており;
13はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、C−Cアルキル、N(R、OH、C−Cアルコキシ又はC−Cハロアルキルで置換されており;
は独立してH又はC−Cアルキルから選択され;
B環はアリール又はヘテロアリールであり;
mは1、2、3、4、5、6、7又は8であり;
pは1、2、3又は4であり;
s及びqは独立して 0、1、2、3又は4であり;
t及びvは独立して 1、2、3又は4であり;
は(CH、エテニル又はシクロプロピルであり、ここでrは0、1又は2であり;
XはOH又はNHであり;
又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
式I又はIIに属する本発明の別の態様において、
Cyは
Figure 0005501227
であり;
及びRはHであり;
はHであり;
は−NRであり;
はHであり;
はH又はC−Cアルキルから選択され;
は−C(O)(CR 13であり;
13はH、C−Cアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され;
17及びR21は独立して水素又はフルオロから選択され;
18、R19又はR20は独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され;
22、R23及びR24は独立して水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル又はハロから選択され;
は独立してH又はC−Cアルキルであり;
B環はアリール又はヘテロアリールであり;
qは独立して0、1又は2であり;
は結合であり;
XはNHであり;
又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
式I又はIIに属する本発明の別の態様において、Cyはフェニル又はチエニルである。別の態様において、B環はフェニルである。別の態様において、B環は
Figure 0005501227
である。
別の態様において、Cyは
Figure 0005501227
であり;
及びRはHであり;
はHであり;
は−NRであり;
はHであり;
はH又はC−Cアルキルから選択され;
は−C(O)O(CR 12であり;
12はH、C−Cアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され;
17及びR21は独立して水素又はフルオロから選択され;
18、R19又はR20は独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され;
22、R23及びR24は独立して水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル又はハロから選択され;
は独立してH又はC−Cアルキルであり;
B環はアリール又はヘテロアリールであり;
qは独立して0、1又は2であり;
は結合であり;
XはNHであり;
又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
式I又はIIに属する本発明の別の態様において、Cyはフェニルである。別の態様において、B環はフェニルである。別の態様において、B環は
Figure 0005501227
である。
別の態様において、Cyは
Figure 0005501227
である。
上記式の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体の非限定的な実施例に対応する特定態様を下記実験セクションで表1〜10に示す。
本発明の化合物の特定例としては、
ピリジン−3−イルメチル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
メチル4’−アミノ−3’−[({4−[({[(ピリジン−3−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボキシレート;
ピリジン−3−イルメチル[(4−{[(2−アミノ−5−ピリジン−3−イルフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
ピリジン−3−イルメチル{[4−({[2−アミノ−5−(3−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
ピリジン−3−イルメチル[(4−{[(4−ヒドロキシビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
ピリジン−3−イルメチル[(4−{[(2−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イルフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
1,1−ジメチルエチル[(4−{[(4−ヒドロキシビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
4−(アミノメチル)−N−(4−ヒドロキシビフェニル−3−イル)ベンズアミド;
メチル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
エチル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
1−メチルエチル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
プロピル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
2−メチルプロピル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
フェニル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
フェニルメチル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
エチル{[4−({[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
メチル{[4−({[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
1−メチルエチル{[4−({[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
プロピル{[4−({[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
2−メチルプロピル{[4−({[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
フェニル{[4−({[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
フェニルメチル{[4−({[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
4−[(アセチルアミノ)メチル]−N−(4−アミノビフェニル−3−イル)ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−[(プロパノイルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−[(ブタノイルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(2−メチルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(3−メチルブタノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(シクロブチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(3−フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
4−[(アセチルアミノ)メチル]−N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−[(プロパノイルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−[(ブタノイルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(2−メチルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(3−メチルブタノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(シクロブチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(3−フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(ピリジン−4−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(3−ピリジン−3−イルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(ピリジン−4−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(3−ピリジン−3−イルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
(2S)−N−[4−({[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)ベンジル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
ピリジン−2−イルメチル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−({[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−アミノ−3−ビフェニリル)−4−[(4−ピリジニルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(4−アミノ−3−ビフェニリル)−4−{[メチル(4−ピリジニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノ−3−ビフェニリル)−4−({[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−アミノ−3−ビフェニリル)−4−({メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−アミノ−3−ビフェニリル)−4−[(イソブチルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(4−アミノ−3−ビフェニリル)−4−{[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノ−2’−フルオロ−3−ビフェニリル)−4−[(4−ピリジニルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(4−アミノ−3’−フルオロ−3−ビフェニリル)−4−[(4−ピリジニルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(4−メチル−2−チエニル)フェニル]−4−[(4−ピリジニルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(4−メチル−3−チエニル)フェニル]−4−[(4−ピリジニルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
4−({[2−(4−ブロモフェニル)エチル]アミノ}メチル)−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−[(イソブチルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({[(4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
4−(アニリノメチル)−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
4−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
4−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(3−ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({[3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−(1−ピペラジニルメチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−[(4−ピリジニルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−(4−モルホリニルメチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(3−イソプロポキシプロピル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−[(4−メチル−1−ピペリジニル)メチル]ベンズアミド;
4−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(3−フェニルプロピル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
4−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニルメチル)−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({[2−(イソプロピルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(3−メチルブチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
4−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルメチル)−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(2−フェノキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
4−{[(2−アニリノエチル)アミノ]メチル}−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(2−チエニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4−({[(1−エチル−4−ピペリジニル)メチル]アミノ}メチル)−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[メチル(4−ピリジニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({[2−(3−ピリジニル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
4−{[(2−アミノエチル)アミノ]メチル}−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)メチル]−N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({[3−(4−ピリジニル)プロピル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({[(1−メチル−3−ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[メチル(テトラヒドロ−3−フラニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[メチル(2−ピラジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({メチル[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−({メチル[(1−メチル−4−ピペリジニル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[2−(2−ピリジニル)−1−ピロリジニル]メチル}ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(4S)−2−オキソ−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(4R)−2−オキソ−4−(フェニルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]メチル}ベンズアミド;
N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(4R)−2−オキソ−4−(フェニルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(4S)−2−オキソ−4−(フェニルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]メチル}ベンズアミド;
N−(4−アミノビフェニル−3−イル)−4−{[(4R)−2−オキソ−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]メチル}ベンズアミド;
{[4−({[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)ベンジル]アミノ}酢酸;
{[4−({[2−アミノ−5−(3−チエニル)フェニル]アミノ}カルボニル)ベンジル]アミノ}酢酸;もしくは
4−({アセチル[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)−N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]ベンズアミド;
又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体が挙げられる。
(化学定義)
本明細書で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C−C10アルキル」等におけるC−C10とは炭素原子数1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10の直鎖又は分岐鎖状の基として定義される。例えば、「C−C10アルキル」としては具体的にメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」なる用語において使用する場合に、「アルキル」なる用語は各基のアルキル部分を意味し、各基のアリール及びヘテロアリール部分における原子数を表すものではない。1態様において、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」の「アルキル」とはC−C12アルキルを意味し、別の態様ではC−Cアルキルを意味する。
「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の単環式飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキルは場合により例えばメチレン、エチレン又はプロピレン橋と架橋している(即ち二環系基を形成する)。シクロアルキルはフェニル等のアリール基と縮合していてもよく、当然のことながら、シクロアルキル置換基はシクロアルキル基を介して結合している。例えば、「シクロアルキル」としてはシクロプロピル、メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロブチル、2−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等が挙げられる。
1態様において、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキル」とはC−C12アルキルを意味し、別の態様において、「アルキル」とはC−Cアルキルを意味する。1態様において、炭素原子数を指定しない場合には、「シクロアルキル」とはC−C10シクロアルキルを意味し、別の態様において、「シクロアルキル」とはC−Cシクロアルキルを意味する。1態様において、「アルキル」の例としてはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル及びi−ブチルが挙げられる。
「アルキレン」なる用語は指定炭素原子数の炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」としては−CH−、−CHCH−等が挙げられる。1態様において、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキレン」とはC−C12アルキレンを意味し、別の態様において、「アルキレン」とはC−Cアルキレンを意味する。
炭素原子数を指定しない場合には、「アルケニル」なる用語は少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数2〜10の非芳香族直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。1個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましく、4個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。従って、「C−Cアルケニル」とは炭素原子数2〜6のアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、2−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換のアルケニル基と記載する場合には置換されていてもよい。
「アルキニル」なる用語は少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数2〜10の直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。3個までの炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。従って、「C−Cアルキニル」とは炭素原子数2〜6のアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、3−メチルブチニル等が挙げられる。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は三重結合を含んでいてもよく、置換のアルキニル基と記載する場合には置換されていてもよい。
場合により、(C−C)アルキレンアリールのようにゼロを含む炭素範囲で置換基を定義する場合がある。アリールをフェニルとみなす場合には、この定義はフェニル自体に加え、−CHPh、−CHCHPh、−CH(CH)CHCH(CH)Ph等を含む。
「アリール」とは、各環が7員環までであり、少なくとも1個の環が芳香族である安定な任意単環、二環系又は三環系の炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環系であり、一方の環が非芳香族である場合には、当然のことながら、結合は芳香環を介する。
別の態様において、「アリール」とは炭素原子数6〜14の芳香環であり、5又は6員シクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基(例えばインダン)を含む。炭素環式芳香族基の例としては限定されないが、フェニル、ナフチル(例えば1−ナフチル及び2−ナフチル)、アントラセニル(例えば1−アントラセニル、2−アントラセニル)、フェナントレニル、フルオレノニル(例えば9−フルオレノニル)、インダニル等が挙げられる。
本明細書で使用するヘテロアリールなる用語は、各環が7員環までであり、少なくとも1個の環が芳香族であり、O、N及びSから構成される群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む安定な単環、二環系又は三環系を意味する。別の態様において、ヘテロアリールなる用語は5〜14個の環炭素原子と、O、N又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子からなる単環、二環系又は三環系の芳香環を意味する。下記複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は任意窒素含有ヘテロアリールのN−オキシド誘導体も含むものとする。ヘテロアリール置換基が二環系であり、一方の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合には、当然のことながら結合は夫々芳香環又はヘテロ原子含有環を介する。
この定義に含まれるヘテロアリール基としては限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。ヘテロアリールの他の例としては限定されないが、ピリジル(例えば2−ピリジル(別称α−ピリジル)、3−ピリジル(別称β−ピリジル)及び4−ピリジル(別称γ−ピリジル))、チエニル(例えば2−チエニル及び3−チエニル)、フラニル(例えば2−フラニル及び3−フラニル)、ピリミジル(例えば2−ピリミジル及び4−ピリミジル)、イミダゾリル(例えば2−イミダゾリル)、ピラニル(例えば2−ピラニル及び3−ピラニル)、ピラゾリル(例えば4−ピラゾリル及び5−ピラゾリル)、チアゾリル(例えば2−チアゾリル、4−チアゾリル及び5−チアゾリル)、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル(例えば2−オキサゾイル、4−オキサゾイル及び5−オキサゾイル)、イソオキサゾイル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル等が挙げられる。
1態様において、「ヘテロアリール」は1個以上の他のヘテロアリール又は非芳香族複素環と縮合したヘテロアリールである「縮合多環式芳香族」でもよい。例としては、キノリニル及びイソキノリニル(例えば2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニル及び8−キノリニル、1−イソキノリニル、3−キノリニル、4−イソキノリニル、5−イソキノリニル、6−イソキノリニル、7−イソキノリニル及び8−イソキノリニル)、ベンゾフラニル(例えば2−ベンゾフラニル及び3−ベンゾフラニル)、ジベンゾフラニル(例えば2,3−ジヒドロベンゾフラニル)、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル(例えば2−ベンゾチエニル及び3−ベンゾチエニル)、インドリル(例えば2−インドリル及び3−インドリル)、ベンゾチアゾリル(例えば2−ベンゾチアゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば2−ベンゾイミダゾリル)、イソインドリル(例えば1−イソインドリル及び3−イソインドリル)、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル、ピラジニル等が挙げられる。
本明細書で使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語は、各環が7員環までであり、各環が芳香族又は非芳香族であり、O、N、P及びSから構成される群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環、スピロ環、二環系又は三環系を意味する。非芳香族複素環がフェニル等の芳香族アリール基や芳香族複素環と縮合したものでもよい。
従って、「ヘテロシクリル」には上記ヘテロアリールに加え、そのジヒドロ及びテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」の他の例としては限定されないが、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのN−オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子又はヘテロ原子を介することができる。
1態様において、「複素環」(本明細書では「ヘテロシクリル」とも言う)とは5〜14個の環炭素原子と、O、N、S又はPから選択される1〜4個のヘテロ原子からなる単環、スピロ環、二環系又は三環系の飽和又は不飽和環である。複素環の例としては限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル等が挙げられる。
「アルキルアリール基」(アリールアルキル)とは芳香族基、例えばフェニル基で置換されたアルキル基である。1態様において、アルキルアリール基はベンジル基である。適切な芳香族基は本明細書に記載するものであり、適切なアルキル基は本明細書に記載するものである。
「アルキルヘテロアリール基」(ヘテロアリールアルキル)とはヘテロアリール基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロアリール基は本明細書に記載するものであり、適切なアルキル基は本明細書に記載するものである。
「アルキルヘテロシクリル基」とはヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロシクリル基は本明細書に記載するものであり、適切なアルキル基は本明細書に記載するものである。アルキルヘテロシクリル基の適切な置換基は本明細書に記載するものである。
「アルキルシクロアルキル基」とはシクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適切なシクロアルキル基は本明細書に記載するものであり、適切なアルキル基は本明細書に記載するものである。
「アリールオキシ基」とは酸素を介して化合物と結合したアリール基(例えばフェノキシ)である。
本明細書で使用する「アルコキシ基」(アルキルオキシ)とは酸素原子を介して化合物と結合した直鎖もしくは分岐鎖C−C12又は環状C−C12アルキル基である。アルコキシ基の例としては限定されないが、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。
「アリールアルコキシ基」(アリールアルキルオキシ)とはアリールアルキルのアルキル部分で酸素を介して化合物と結合したアリールアルキル基(例えばフェニルメトキシ)である。
本明細書で使用する「アリールアミノ基」とは窒素を介して化合物と結合したアリール基である。
本明細書で使用する「アルキルアミノ基」とは窒素を介して化合物と結合したアルキル基である。
本明細書で使用する「アリールアルキルアミノ基」とはアリールアルキルのアルキル部分で窒素を介して化合物と結合したアリールアルキル基である。
本明細書で使用する「アルキルスルホニル基」とはスルホニル基の硫黄を介して化合物と結合したアルキル基である。
ある基について「非置換」と記載する場合又は「置換」もしくは「場合により置換」と記載しない場合には、この基が置換基をもたないことを意味する。ある基について「置換」と記載する場合には、置換に利用可能であることが当業者に分かっているこの基の任意部分を置換できるという意味である。「場合により1個以上の置換基で置換された」なる用語は、1態様において、1個の置換基、2個の置換基、3個の置換基、4個の置換基又は5個の置換基を意味する。例えば、置換可能な基としては水素以外の基(即ち置換基)で置換された水素原子が挙げられる。複数の置換基が存在する場合もある。複数の置換基が存在する場合には、置換基は同一でも異なっていてもよく、置換は置換可能な任意部位とすることができる。このような置換手段は当分野で周知である。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないが、例示の目的で置換基となる基の例をいくつか挙げると、(それ自体が1個以上の置換基で置換されていてもよい)アルキル基、アルケニル基又はアルキニン基、(置換されていてもよい)アルコキシ基、ハロゲン又はハロ基(F,Cl,Br,I)、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−CN、−COH、−COOH、アミノ、アジド、(アルキル基が置換されていてもよい)N−アルキルアミノ又はN,N−ジアルキルアミノ、(アリール基が置換されていてもよい)N−アリールアミノ又はN,N−ジアリールアミノ、エステル[−C(O)−OR(式中、Rは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる)]、尿素[−NHC(O)−NHR(式中、Rは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる)]、カルバミン酸[−NHC(O)−OR(式中、Rは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる)]、スルホンアミド[−NHS(O)R(式中、Rは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる)]、(置換されていてもよい)アルキルスルホニル、(置換されていてもよい)アリール、(置換されていてもよい)シクロアルキル、(置換されていてもよい)アルキルアリール、(置換されていてもよい)アルキルヘテロシクリル、(置換されていてもよい)アルキルシクロアルキル、及びアリールオキシが挙げられる。
1態様において、Cyは場合によりハロ、メチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル又はハロメチルで置換されたフェニル、チエニル又はピリジルである。1態様において、Cyは
Figure 0005501227
であり;
17及びR21は独立して水素又はフルオロから選択され;
18、R19又はR20は独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され;
22、R23及びR24は独立して水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル及びハロから選択される。
別の態様において、Cyはフェニル又はチエニルである。別の態様において、Cyはフェニルである。
別の態様において、Cyは
Figure 0005501227
である。
1態様において、R及びRは独立してH、OH、ハロ、NH、C−Cアルキル又はC−C10アルコキシから選択される。別の態様において、R及びRはHである。1態様において、R及びRは独立してH、OH、ハロ、NH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは場合によりOH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ又はジ(C−C)アルキルアミノで置換されている。
1態様において、RはHである。
1態様において、Rは−NR
Figure 0005501227
から選択される。
別の態様において、Rは−NRである。
1態様において、RはHである。別の態様において、Rは独立してH、OH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ又はジ(C−C)アルキルアミノから選択される。
1態様において、RはH又はC−Cアルキルから選択される。
1態様において、RはH、−(CR O(CR 12、− C(O)(CR 13、−(CR C(O)NR11又は−(CR NR11から選択される。1態様において、RはH、−(CR O(CR 12、− C(O)(CR 13又は−(CR NR11から選択される。別の態様において、Rは− C(O)(CR 13又は−(CR NR11から選択される。別の態様において、Rは−C(O)(CR 13である。1態様において、Rは−C(O)O(CR 12である。
1態様において、Rは独立してH、C−Cアルキル、N(R、−(CR 12から選択され、あるいはmが少なくとも2であるとき、2個の隣接するRはアリール環を形成する。
1態様において、RはH又はC−Cアルキルである。
1態様において、R10はH、C−Cシクロアルキル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル又はチアゾリルから選択され、ここでシクロアルキル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル又はチアゾリルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、C−Cアルキル、N(R、OH、C−Cアルコキシ又はC−Cハロアルキルで置換されている。
1態様において、R10はH、C−Cシクロアルキル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル又はチアゾリルから選択され、ここでシクロアルキル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル又はチアゾリルは場合によりOH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ、ジ(C−C)アルキルアミノ、アリール、複素環又はシクロアルキルで置換されている。
別の態様において、R10はピリジルである。1特定態様において、R10はピリジン−3−イルである。1特定態様において、R10はピリジン−4−イルである。1特定態様において、R10はピリジン−2−イルである。1態様において、R10はメチルである。別の態様において、R10はエチルである。別の態様において、R10はプロピルである。
1態様において、R11は独立してH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、複素環、C−Cアルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール又はアルキル複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環又はアルキルアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、C−Cアルキル、N(R、OH、C−Cアルコキシ又はC−Cハロアルキルで置換されている。
1態様において、R11は独立してH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、複素環、C−Cアルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール又はアルキル複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環又はアルキルアリールは場合によりOH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ、ジ(C−C)アルキルアミノ、アリール、複素環又はシクロアルキルで置換されている。
別の態様において、R11はH、C−Cアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、R11はC−Cアルキル又はアルキルヘテロアリールから選択される。別の態様において、R11はアルキルヘテロアリールである。1特定態様において、R11は−CH−ピリジルである。1特定態様において、R11は−CH−ピリジン−3−イルである。1特定態様において、R11は−CH−ピリジン−4−イルである。1特定態様において、R11は−CH−ピリジン−2−イルである。1態様において、R11はメチルである。別の態様において、R11はエチルである。別の態様において、R11はプロピルである。
1態様において、R12はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール又は複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、C−Cアルキル、N(R、OH、C−Cアルコキシ又はC−Cハロアルキルで置換されている。
1態様において、R12はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール又は複素環から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは場合によりOH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ、ジ(C−C)アルキルアミノ、アリール、複素環又はシクロアルキルで置換されている。
別の態様において、R12はH、C−Cアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、R12はC−Cアルキル又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、R12はヘテロアリールである。1特定態様において、R12はピリジルである。1特定態様において、R12はピリジン−3−イルである。1特定態様において、R12はピリジン−4−イルである。1特定態様において、R12はピリジン−2−イルである。1態様において、R12はメチルである。別の態様において、R12はエチルてある。別の態様において、R12はプロピルである。
1態様において、R13はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロ、C−Cアルキル、N(R、OH、C−Cアルコキシ又はC−Cハロアルキルで置換されている。
1態様において、R13はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは場合によりOH、NH、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルキルオキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキル−C(=O)O−、C−Cアルキル−C(=O)−、C−Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C−Cアルキル−NHSO−、C−Cアルキル−SONH−、C−Cアルキルスルホニル、C−Cアルキルアミノ、ジ(C−C)アルキルアミノ、アリール、複素環又はクロアルキルで置換されている。
別の態様において、R13は H、C−Cアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、R13はC−Cアルキル又はヘテロアリールから選択される。別の態様において、R13はヘテロアリールである。1特定態様において、R13はピリジルである。1特定態様において、R13はピリジン−3−イルである。1特定態様において、R13はピリジン−4−イルである。1特定態様において、R13はピリジン−2−イルである。1態様において、R13はメチルである。別の態様において、R13はエチルである。別の態様において、R13はプロピルである。
1態様において、RはHである。
1態様において、B環はヘテロアリール又はアリールである。別の態様において、B環はフェニルである。別の態様において、B環は
Figure 0005501227
である。
1態様において、mは1、2、3、4、5、6、7又は8である。別の態様において、mは1又は2である。
1態様において、pは1、2、3又は4である。別の態様において、pは1である。
1態様において、qは独立して 0、1、2、3又は4である。別の態様において、qは独立して 0、1又は2である。別の態様において、qは0である。別の態様において、qは1である。別の態様において、qは2である。
1態様において、tは1又は2である。1態様において、vは1又は2である。
1態様において、Lはエテニル又は結合である。別の態様において、Lは結合である。
1態様において、XはOH又はNHである。別の態様において、XはNHである。
(立体化学)
多くの有機化合物は平面偏光面を回転させることが可能な光学活性体として存在する。光学活性化合物を表す際には、DとL又はRとSの記号を使用してそのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を表す。dとl又は(+)と(−)の記号を使用して化合物による平面偏光の回転方向を表し、(−)又はlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdを付した化合物は右旋性である。所与化学構造では、これらの化合物を立体異性体と呼び、相互に重ね合わすことができない鏡像であるが、それ以外は同一である。特定立体異性体をエナンチオマーと言う場合もあり、このような異性体の混合物をエナンチオマー混合物と言うことが多い。エナンチオマーの50:50混合物をラセミ混合物と言う。本明細書に記載する化合物の多くは1個以上のキラル中心をもつ場合があるため、異なるエナンチオマーとして存在することができる。必要に応じて、キラル炭素をアステリスク(*)で表す場合もある。キラル炭素との結合を本発明の式において直線で表す場合には、キラル炭素の(R)及び(S)配置の両者、従って、エナンチオマーとその混合物の両者を式に含むものとする。当分野で使用されている通り、キラル炭素の周囲の絶対配置を表すことが必要な場合には、キラル炭素との結合の一方(紙面よりも手前側の原子との結合)を楔形で表すことができ、他方(紙面よりも裏側の原子との結合)を短い平行線の連続又は楔形で表すことができる。カーン・インゴルド・プレローグ法を使用して(R)又は(S)配置をキラル炭素に割り当てることができる。
本発明のHDAC阻害剤が1個のキラル中心を含む場合には、化合物は2種類のエナンチオマーとして存在し、本発明はエナンチオマーとエナンチオマー混合物(例えばラセミ混合物と呼ぶ特定の50:50混合物)の両者を含む。エナンチオマーは当業者に公知の方法により分割することができ、このような方法としては、例えば結晶化により分離可能なジアステレオ異性体塩の形成(David Kozma著CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation(CRC Press,2001)参照);例えば結晶化、気液又は液体クロマトグラフィーにより分離可能なジアステレオ異性体誘導体又は複合体の形成;一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応(例えば酵素エステル化);あるいはキラル環境(例えばキラル支持体上、例えばキラルリガンドを結合させたシリカ上、又はキラル溶媒の存在下)における気液又は液体クロマトグラフィーが挙げられる。当然のことながら、所望エナンチオマーを上記分離法の1種により別の化学物質に変換する場合には、所望エナンチオマー形態を分離させるために別段階が必要である。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用して不斉合成を実施するか、又は不斉変換により一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することにより特定エナンチオマーを合成することもできる。
本発明の化合物のキラル炭素に特定絶対配置を指定する場合には、化合物の指定のエナンチオマー形態がエナンチオマー過剰(ee)であること、換言するならば他方のエナンチオマーを実質的に含まないことを意味する。例えば、化合物の「R」体は化合物の「S」体を実質的に含まないため、「S」体に対してエナンチオマー過剰である。逆に、化合物の「S」体は化合物の「R」体を実質的に含まないため、「R」体に対してエナンチオマー過剰である。本明細書で使用するエナンチオマー過剰とは50%を上回る特定エナンチオマーの存在である。1特定態様において、特定絶対配置を指定する場合には、対応する化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも約90%である。
本発明の化合物が2個以上のキラル炭素をもつ場合には、3種類以上の光学異性体をもつことができ、ジアステレオ異性体として存在することができる。例えば、2個のキラル炭素が存在する場合には、化合物は4種類までの光学異性体と2対のエナンチオマー((S,S)/(R,R)及び(R,S)/(S,R))をもつことができる。エナンチオマー対(例えば(S,S)/(R,R))は相互に鏡像立体異性体である。鏡像以外の立体異性体(例えば(S,S)と(R,S))はジアステレオマーである。ジアステレオ異性体対は当業者に公知の方法(例えばクロマトグラフィーや結晶化)により分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明はこのような化合物の各ジアステレオ異性体とその混合物を含む。
本明細書で使用する不定冠詞と定冠詞はそうでないことが文脈から明白である場合を除き、単数と複数の対象を含む。従って、例えば、「活性剤」又は「薬理活性剤」と言う場合には、単一活性剤と2種類以上の異なる活性剤の組み合わせを含み、「キャリヤー」と言う場合には、2種類以上のキャリヤーの混合物と単一キャリヤーを含み、他の用語についても同様である。
本発明は本明細書に開示する4−カルボキシベンジルアミノ誘導体のプロドラッグも含むものとする。周知薬理技術を使用して任意化合物のプロドラッグを製造することができる。
本発明は上記化合物に加え、このような化合物のホモログ及びアナログの使用を含むものとする。なお、ホモログは上記化合物に対して実質的な構造類似性をもつ分子であり、アナログは構造類似性に関係なく実質的な生物学的類似性をもつ分子である。
(医薬的に許容可能な塩)
本明細書に記載する4−カルボキシベンジルアミノ誘導体は上記のように、その医薬的に許容可能な塩として製造することができる。医薬的に許容可能な塩とは親化合物の所望の生物活性を維持し、望ましくない毒性作用を与えない塩である。このような塩の例は有機酸及び無機酸の酸付加塩であり、例としては、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸付加塩が挙げられる。医薬的に許容可能な塩は無機塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄)や有機塩基(例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等)で処理することにより製造することもできる。医薬的に許容可能な塩は塩素、臭素及びヨウ素等の元素アニオンから形成することもできる。
開示する活性化合物は上記のように、その水和物として製造することもできる。「水和物」なる用語は限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等を含む。
開示する活性化合物は上記のように、任意有機溶媒又は無機溶媒との溶媒和物として製造することもでき、このような溶媒としては例えばアルコール(例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール)、ケトン(例えばアセトン)、芳香族溶媒等が挙げられる。
開示する活性化合物は任意固体又は液体状の物理的形態で製造することもできる。例えば、化合物は結晶形でも非晶質形でもよく、任意粒度とすることができる。更に、化合物粒子は微粉状でも凝集状でもよく、粒状顆粒、粉末、油、油性懸濁液又は他の任意固体もしくは液体状の物理的形態とすることができる。
本発明の化合物は多形を示す場合もある。本発明は更に本発明の化合物の種々の多形を含む。「多形」なる用語はX線回折、IRスペクトル、融点等の特定物性をもつ物質の特定結晶状態を意味する。
本明細書で使用する不定冠詞と定冠詞はそうでないことが文脈から明白である場合を除き、単数と複数の対象を含む。従って、例えば、「活性剤」又は「薬理活性剤」と言う場合には、単一活性剤と2種類以上の異なる活性剤の組み合わせを含み、「キャリヤー」と言う場合には、2種類以上のキャリヤーの混合物と単一キャリヤーを含み、他の用語についても同様である。
(治療法)
本発明は本明細書に記載する4−カルボキシベンジルアミノ誘導体の使用方法にも関する。本明細書に実証するように、本発明の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体は癌の治療に有用である。更に、4−カルボキシベンジルアミノ誘導体は多様な他の疾患にも有用であると思われる。非限定的な例は本明細書に記載するようなチオレドキシン(TRX)介在性疾患と、本明細書に記載するような中枢神経系(CNS)疾患である。
1.癌の治療
本明細書に実証するように、本発明の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体は癌の治療に有用である。従って、1態様において、本発明は治療を必要とする対象における癌の治療方法として、治療有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体を前記対象に投与する段階を含む方法に関する。
「癌」なる用語は充実性腫瘍、新生物、悪性腫瘍、肉腫、白血病、リンパ腫等の新生細胞の増殖に起因する任意癌を意味する。特に、本発明の化合物、組成物及び方法により治療することができる癌としては限定されないが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、テラトーマ、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺様腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠芽腫)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性テラトーマ)、外陰(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒肉腫)、膣(透明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌);血液:血液(骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫;及び副腎:神経芽腫が挙げられる。従って、本明細書で使用する「癌細胞」なる用語は上記疾患のいずれか1種に冒された細胞を意味する。
1態様において、本発明は癌の治療に有用であり、限定されないが、急性白血病と慢性白血病を含む白血病、例えば急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)及びヘアリー細胞白血病;リンパ腫、例えば皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚末梢T細胞性リンパ腫、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス(HTLV)に関連するリンパ腫(例えば成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL))、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL);バーキットリンパ腫;中皮腫、原発中枢神経系(CNS)リンパ腫;多発性骨髄腫;小児充実性腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟組織肉腫;一般成人充実性腫瘍、例えば頭頸部癌(例えば口腔、咽頭及び食道)、泌尿生殖器癌(例えば前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸)、肺癌、乳癌、膵臓癌、メラノーマ及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌並びに甲状腺癌が挙げられる。
2.チオレドキシン(TRX)介在性疾患の治療
別の態様において、4−カルボキシベンジルアミノ誘導体は治療を必要とする対象におけるチオレドキシン(TRX)介在性疾患又は障害の治療方法で使用され、前記方法は治療有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ化合物の1種以上を前記対象に投与する段階を含む。
TRX介在性疾患の例としては限定されないが、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスに関連する疾患並びに細胞増殖昂進を特徴とする疾患が挙げられる。
非限定的な例は関節の炎症病態(例えば関節リウマチ(RA)や乾癬性関節炎);炎症性腸疾患(例えばクローン病や潰瘍性大腸炎);脊椎関節症;強皮症;乾癬(例えばT細胞介在性乾癬)及び炎症性皮膚病(例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹);血管炎(例えば壊死性、皮膚及び過敏性血管炎);好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎;皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血を含む虚血性損傷(例えば各々神経変性に至る可能性のある外傷、癲癇、出血又は卒中の結果としての脳損傷);HIV、心不全、慢性、急性又は悪性肝疾患、自己免疫性甲状腺炎;全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、肺疾患(例えばARDS);急性膵炎;筋萎縮性側索硬化症(ALS);アルツハイマー病;悪液質/拒食症;喘息;アテローム性動脈硬化症;慢性疲労症候群、発熱;糖尿病(例えばインスリン糖尿病又は若年発症糖尿病);糸球体腎炎;(例えば移植における)移植片対宿主拒絶反応;出血性ショック;痛覚過敏:炎症性腸疾患;多発性硬化症;ミオパシー(例えば、特に敗血症における筋蛋白代謝);骨粗鬆症;パーキンソン病;疼痛;早産;乾癬;再潅流傷害;サイトカイン誘導毒性(例えば敗血性ショック、内毒素性ショック);放射線療法の副作用、一過性顎関節疾患、腫瘍転移;あるいは挫傷、捻挫、軟骨損傷、外傷(例えば熱傷)、整形外科手術、感染又は他の疾患プロセスに起因する炎症病態である。アレルギー性疾患及び病態としては限定されないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎(例えばレフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に伴うILD)等の呼吸器系アレルギー性疾患;全身性アナフィラキシー又は過敏反応、(例えばペニシリン、セファロスポリンに対する)薬物アレルギー、昆虫アレルギー等が挙げられる。
3.中枢神経系(CNS)疾患の治療
別の態様において、4−カルボキシベンジルアミノ誘導体は治療を必要とする対象における中枢神経系疾患の治療方法で使用され、前記方法は治療有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ化合物のいずれか1種以上を前記対象に投与する段階を含む。
1特定態様において、CNS疾患は神経変性疾患である。別の態様において、神経変性疾患はポリグルタミン伸長疾患である遺伝性神経変性疾患等の遺伝性神経変性疾患である。一般に、神経変性疾患は以下のように分類することができる。
I.他の顕著な神経徴候を伴わない進行性痴呆を特徴とする障害、例えばアルツハイマー病、アルツハイマー型老人性痴呆症及びピック病(脳葉萎縮)。
II.進行性痴呆と他の顕著な神経異常を併発する症候群、例えば、A)主に成人に出現する症候群(例えばハンチントン病、痴呆と運動失調及び/又はパーキンソン病徴候を併発する多系統萎縮症、進行性核上性麻痺(スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群)、びまん性レビー小体病及び皮質歯状核黒質変性症)、及びB)主に小児又は若年成人に出現する症候群(例えばハレルフォルデン・スパッツ病や進行性家族性ミオクローヌス癲癇)。
III.姿勢と運動の異常を徐々に発現する症候群、例えば振戦麻痺(パーキンソン病)、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア(捻転痙攣、変形性筋ジストニア)、痙性斜頸及び他の運動異常、家族性振戦、並びにジルドラツーレット症候群。
IV.進行性運動失調症候群、例えば小脳変性症(例えば小脳皮質変性症やオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA))及び脊髄小脳変性症(フリードライヒ運動失調症及び関連障害)。
V.中枢自律神経系不全症候群(シャイ・ドレーガー症候群)。
VI.感覚変化を伴わない筋力低下及び消耗症候群(筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症(例えば乳児脊髄性筋萎縮症(ウェルドニッヒ・ホフマン病)、若年性脊髄性筋萎縮症(ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病)及び他の型の家族性脊髄性筋萎縮症)、原発性側索硬化症及び遺伝性痙性対麻痺等の運動ニューロン疾患)。
VII.筋力低下及び消耗と感覚変化を併発する症候群(進行性神経原性筋萎縮、慢性家族性ポリニューロパチー)、例えば腓骨筋萎縮症(シャルコー・マリー・トゥース病)、肥厚性間質性ポリニューロパチー(デジュリーヌ・ソッタス病)及びその他の型の慢性進行性ニューロパチー。
VIII.網膜の色素変性(網膜色素変性症)や、遺伝性視神経萎縮症(レーベル病)等の進行性視力低下症候群。
(定義):
本発明に関してその各種文法形の「治療」なる用語は疾患状態、疾患進行、疾患原因物質(例えば細菌又はウイルス)又は他の異常病態の有害作用の予防(即ち化学予防)、治癒、回復、軽減、緩和、最小化、抑制又は停止を意味する。例えば、治療は疾患の特定症状(即ち必ずしも全症状ではない)の緩和又は疾患の進行の軽減を含むことができる。本発明の方法には病因物質の物理的除去を含む方法もあるので、当業者に自明の通り、本発明の方法は病因物質に接触する前又はそれと同時に本発明の化合物を投与する状況(予防処置)と、病因物質に接触後(相当時間の経過後も含める)に本発明の化合物を投与する状況で等しく有効である。
本明細書で使用する癌の治療とは哺乳動物(例えばヒト)において癌転移を含む癌の進行を部分的又は完全に抑制、遅延又は予防すること、癌転移を含む癌の再発を抑制、遅延又は予防すること、あるいは癌発症又は発生を予防すること(化学予防)を意味する。
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。治療効果は治療する疾患もしくは障害又は所望の生物学的効果によって異なる。従って、治療効果は疾患もしくは障害に付随する症状の重篤度の低下及び/又は疾患の進行の(部分的又は完全な)抑制とすることができる。治療応答を誘発するために必要な量は対象の年齢、健康状態、寸法及び性別に基づいて決定することができる。最適量は対象の治療応答のモニターに基づいて決定することもできる。
本発明において、癌を治療又は予防するために化合物を使用する場合には、所望の生物学的応答は哺乳動物(例えばヒト)における癌転移を含む癌の進行の部分的又は完全な抑制、遅延又は予防;癌転移を含む癌の再発の抑制、遅延又は予防;あるいは癌発症又は発生の予防(化学予防)である。
更に、本発明において、チオレドキシン(TRX)介在性疾患及び病態を治療及び/又は予防するために化合物を使用する場合には、治療有効量は所望の治療効果を誘発するために治療を必要とする対象で生理的に適切なTRX濃度を調節、例えば、増加、低下又は維持する量である。治療効果は治療する特定のTRX介在性疾患又は病態によって異なる。従って、治療効果は疾患もしくは障害に付随する症状の重篤度の低下及び/又は疾患もしくは障害の進行の(部分的又は完全な)抑制とすることができる。
更に、本発明において、中枢神経系(CNS)疾患又は障害を治療及び/又は予防するために化合物を使用する場合には、治療有効量は治療する特定疾患又は障害によって異なる。従って、治療効果は疾患もしくは障害に付随する症状の重篤度の低下及び/又は疾患もしくは障害の進行の(部分的又は完全な)抑制とすることができる。
更に、治療有効量はヒストンデアセチラーゼを阻害する量とすることができる。
更に、治療有効量は新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び/又はアポトーシスを選択的に誘導する量、又は腫瘍細胞の最終分化を誘導する量とすることができる。
本発明の方法は癌をもつヒト患者の治療又は化学予防を目的とする。しかし、本方法は他の対象における癌の治療にも有効であると思われる。本明細書で使用する「対象」とは哺乳動物等の動物を意味し、限定されないが、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類もしくはマウス種が挙げられる。
(ヒストンデアセチラーゼとヒストンデアセチラーゼ阻害剤)
本明細書に実証するように、本発明の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体はヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤として改善された活性を示す。従って、1態様において、本発明はヒストンデアセチラーゼの活性の阻害方法として、有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ化合物の1種以上とヒストンデアセチラーゼを接触させる段階を含む方法に関する。
本明細書で使用する用語としてのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)とはヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テールにおけるリジン残基からアセチル基の除去を触媒する酵素である。従って、HDACはヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)と共にヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に作用し、ヒドロキサム酸系のハイブリッド極性化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)等のHDAC阻害剤はインビトロにおいて形質転換細胞の増殖停止、分化及び/又はアポトーシスを誘導し、インビボにおいて腫瘍増殖を抑制する。HDACは構造相同性に基づいて3種類に分類することができる。クラスI HDAC(HDAC1,2,3及び8)は酵母RPD3蛋白に類似しており、核に局在しており、転写コリプレッサーと会合した複合体として存在する。クラスII HDAC(HDAC4,5,6,7及び9)は酵母HDA1蛋白に類似しており、核と細胞質亜細胞に局在する。クラスI及びII HDACはいずれもSAHA等のヒドロキサム酸系HDAC阻害剤により阻害される。クラスIII HDACは酵母SIR2蛋白に類縁であり、ヒドロキサム酸系HDAC阻害剤により阻害されない構造的に遠いクラスのNAD依存性酵素を形成する。
本明細書で使用する用語としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤ないしHDAC阻害剤とはインビボ、インビトロ又は両者においてヒストンの脱アセチル化を抑制することが可能な化合物である。従って、HDAC阻害剤は少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。少なくとも1種のヒストンの脱アセチル化を抑制する結果として、アセチル化ヒストンが増加し、アセチル化ヒストンの蓄積はHDAC阻害剤の活性を評価するのに適した生体マーカーである。従って、アセチル化ヒストンの蓄積をアッセイすることができる方法を使用すると、該当化合物のHDAC阻害活性を測定することができる。当然のことながら、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することができる化合物は他の基質とも結合することができるので、酵素等の他の生体活性分子も阻害することができる。同様に当然のことながら、本発明の化合物は上記のようなヒストンデアセチラーゼの任意のもの、又は他の任意ヒストンデアセチラーゼを阻害することができる。
例えば、HDAC阻害剤を投与した患者において、末梢血単核球と、HDAC阻害剤で処理した組織におけるアセチル化ヒストンの蓄積を適切な対照に対して比較測定することができる。
特定化合物のHDAC阻害活性は例えば少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害を示す酵素アッセイを使用してインビトロで測定することができる。更に、特定組成物で処理した細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積を測定し、化合物のHDAC阻害活性を判定することができる。
アセチル化ヒストンの蓄積に関するアッセイは文献から周知である。例えば、Marks,P.A.et al.,J.Natl.Cancer Inst.,92:1210−1215,2000,Butler,L.M.et al.,Cancer Res.60:5165−5170(2000),Richon,V.M.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,95:3003−3007,1998及びYoshida,M.et al.,J.Biol.Chem.,265:17174−17179,1990参照。
例えば、HDAC阻害剤化合物の活性を測定するための酵素アッセイは以下のように実施することができる。要約すると、アフィニティ精製ヒトエピトープタグ付き(フラグ)HDAC1に及ぼすHDAC阻害剤化合物の効果は指定量の阻害剤化合物の存在下で基質の不在下に酵素製剤を氷上で約20分間インキュベートすることによりアッセイすることができる。基質([H]アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン)を加え、総容量30μLとしてサンプルを20分間37℃でインキュベートする。次に反応を停止し、放出された酢酸塩を抽出し、シンチレーション計数により放射能放出量を測定することができる。HDAC阻害剤化合物の活性を測定するために有用な代替アッセイはBIOMOL Research Laboratories,Inc.,Plymouth Meeting,PAから市販されている「HDAC Fluorescent Activity Assay;Drug Discovery Kit−AK−500」である。
インビボ試験は以下のように実施することができる。動物(例えばマウス)にHDAC阻害剤化合物を腹腔内注射する。投与から所定時間後に選択組織(例えば、脳、脾臓、肝臓等)を摘出する。原則的にYoshida et al.,J.Biol.Chem.265:17174−17179,1990に記載されているように組織からヒストンを単離する。等量のヒストン(約1μg)を15%SDS−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、Hybond−Pフィルター(Amersham製品)に転写する。フィルターを3%ミルクでブロッキングし、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンH4抗体(αAc−H4)と抗アセチル化ヒストンH3抗体(αAc−H3)(Upstate Biotechnology,Inc.)でプローブする。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ウサギ抗体(1:5000)とSuperSignal化学発光基質(Pierce)を使用してアセチル化ヒストン濃度を可視化する。ヒストン蛋白のローディング対照として、平行ゲルを泳動させ、クーマシーブルー(CB)で染色する。
更に、ヒドロキサム酸系HDAC阻害剤はp21WAF1遺伝子の発現をアップレギュレートすることが示されている。p21WAF1蛋白は標準方法を使用して各種形質転換細胞においてHDAC阻害剤の存在下で培養2時間以内に誘導される。p21WAF1遺伝子の誘導はこの遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積に結び付けられる。従って、p21WAF1の誘導は形質転換細胞でHDAC阻害剤により引き起こされるG1細胞周期停止に関与しているとみなすことができる。
(併用療法)
本発明の4−カルボキシベンジルアミノ化合物は単独で投与することもできるし、治療する疾患又は障害に適した他の治療と併用することもできる。別個の製剤を使用する場合には、4−カルボキシベンジルアミノ化合物と他の治療剤をほぼ一度(同時)に投与することもできるし、時間をずらして(逐次)投与することもできる。薬剤併用はこれらの全レジメンを含むものとする。4−カルボキシベンジルアミノ化合物と他の治療剤の有益な治療効果が実質的に同時に患者に自覚される限り、これらの各種方法の投与が本発明に適切である。1態様では、各活性薬剤の目標血中濃度が実質的に同時に維持される場合にこのような有益な効果が達成される。
本発明の化合物は公知治療剤及び抗癌剤と併用しても有用である。例えば、本発明の化合物は公知抗癌剤と併用すると有用である。本明細書に開示する化合物と他の抗癌剤又は化学治療剤の併用も本発明の範囲に含まれる。このような薬剤の例はV.T.Devita and S.Hellman編,Cancer Principles and Practice of Oncology,第6版(2001年2月15日刊),Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載されている。当業者は薬剤の特定特性と該当する癌に基づいてどの薬剤併用が有用であるかを判断することができよう。このような抗癌剤としては限定されないが、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞/細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期チェックポイントを妨害する物質、受容体チロシンキナーゼ(RTK)を妨害する物質並びに癌ワクチンが挙げられる。本発明の化合物は放射線治療と併用投与すると特に有用である。
1態様において、本発明の化合物はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生阻害剤等の公知抗癌剤と併用しても有用である。
「エストロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、エストロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては限定されないが、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルオキシメステロン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノアート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾン及びSH646が挙げられる。
他のホルモン剤としてはアロマターゼ阻害剤(例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アナログ、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンが挙げられる。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、アンドロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としてはフィナステリドと他の5α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、レチノイドと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例としてはベキサロテン、トレチノイン、13−シスレチノイン酸、9−シスレチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチナミド及びN−4−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
「殺細胞/細胞増殖抑制剤」とは主に細胞の機能を直接妨害することにより細胞死を誘発もしくは細胞増殖を抑制するか、又は細胞有糸分裂を抑制もしくは妨害する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、ハイポキシアで活性化される化合物、微小管阻害剤/微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗薬;生体応答調節剤;ホルモン/抗ホルモン治療薬、造血細胞増殖因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が挙げられる。
殺細胞剤の例としては限定されないが、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シスアミンジクロロ(2−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、GPX100、四塩化(トランス,トランス,トランス)−ビス−μ−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755及び4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニルダウノルビシン(WO00/50032参照)が挙げられる。
ハイポキシアで活性化される化合物の1例はチラパザミンである。
プロテオソーム阻害剤の例としては限定されないが、ラクタシスチンとボルテゾミブが挙げられる。
微小管阻害剤/微小管安定剤の例としてはビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン(例えばエトポシド(VP−16)及びテニポシド(VM−26))、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、エポチロン(例えば米国特許第6,284,781号及び6,288,237号参照)及びBMS188797が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤の例をいくつか挙げると、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エキソベンジリデンチャートリューシン、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:b,7]−インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、ルルトテカン、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシエトポシド、GL331,N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロオキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフル(3’,4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]−フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−de]アクリジン−6−オン、N−[1−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オン及びジメスナが挙げられる。
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンKSPの阻害剤の例はPCT公開WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678及びWO03/39460と係属中のPCT出願第US03/06403号(出願日2003年3月4日)、US03/15861号(出願日2003年5月19日)、US03/15810号(出願日2003年5月19日)、US03/18482号(出願日2003年6月12日)及びUS03/18694号(出願日2003年6月12日)に記載されている。1態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤としては限定されないが、KSPの阻害剤、MKLP1の阻害剤、CENP−Eの阻害剤、MCAKの阻害剤、Kif14の阻害剤、Mphosph1の阻害剤及びRab6−KIFLの阻害剤が挙げられる。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例としては限定されないが、SAHA、TSA、オキサムフラチン、PXD101、MG98、バルプロ酸及びスクリプタイドが挙げられる。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤についてはMiller,T.A.et al.,J.Med.Chem.46(24):5097−5116(2003)に記載されている。
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」としては限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Polo様キナーゼの阻害剤(PLK;特にPLK−1の阻害剤)、bub−1の阻害剤及びbub−R1の阻害剤が挙げられる。「オーロラキナーゼ阻害剤」の1例はVX−680である。
「増殖抑制剤」としては、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231及びINX3001等のアンチセンスRNA及びDNAオリゴヌクレオチドや、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテナシジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b][1,4]チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン(6−TG)、メルカプトプリン(6−MP)、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2−CDA)、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)−テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシン及び3−アミノピリジン−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン等の代謝拮抗薬が挙げられる。
モノクローナル抗体標的治療剤の例としては殺細胞剤又は放射性同位体を癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した治療剤が挙げられる。例としてはBexxarが挙げられる。
「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」とは3−ヒドロキシ−3−メチルグリタリル−CoAレダクターゼの阻害剤を意味する。使用可能なHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の例としては限定されないが、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標);米国特許第4,231,938号、4,294,926号及び4,319,039号参照)、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標);米国特許第4,444,784号、4,820,850号及び4,916,239号参照)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標);米国特許第4,346,227号、4,537,859号、4,410,629号、5,030,447号及び5,180,589号参照)、フルバスタチン(LESCOL(登録商標);米国特許第5,354,772号,4,911,165号,4,929,437号、5,189,164号、5,118,853号、5,290,946号及び5,356,896号参照)及びアトルバスタチン(LIPITOR(登録商標);米国特許第5,273,995号、4,681,893号、5,489,691号及び5,342,952号参照)が挙げられる。本発明の方法で使用することができる上記及び他のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の構造式はM.Yalpani,“Cholesterol Lowering Drugs”,Chemistry & Industry,pp.85−89(1996年2月5日)の87頁と米国特許第4,782,084号及び4,885,314号に記載されている。本明細書で使用するHMG−CoAレダクターゼ阻害剤なる用語はHMG−CoAレダクターゼ阻害活性をもつ化合物の医薬的に許容可能な全ラクトン及び開環酸形態(即ちラクトン環が開環して遊離酸を形成するもの)と塩及びエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。
「プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤」とはファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ(FPTase)、ゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼI型(GGPTase−I)、及びゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼII型(GGPTase−II、別称Rab GGPTase)等のプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ酵素の任意1種又は任意組み合わせを阻害する化合物を意味する。
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の例は以下の公開公報及び特許に記載されている。WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、米国特許第5,420,245号、米国特許第5,523,430号、米国特許第5,532,359号、米国特許第5,510,510号、米国特許第5,589,485号、米国特許第5,602,098号、ヨーロッパ特許公開第0 618 221号、ヨーロッパ特許公開第0 675 112号、ヨーロッパ特許公開第0 604 181号、ヨーロッパ特許公開第0 696 593号、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、米国特許第5,661,152号、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、米国特許第5,571,792号、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436、及び米国特許第5,532,359号。血管新生に及ぼすプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の1例についてはEuropean J.of Cancer,Vol.35,No.9,pp.1394−1401(1999)参照。
「血管新生阻害剤」とはメカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管新生阻害剤の例としては限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Flt−1(VEGFR1)及びFlk−1/KDR(VEGFR2)の阻害剤等のチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来又は血小板由来増殖因子の阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリン拮抗剤、インターフェロン−α、インターロイキン−12、エリスロポエチン(エポエチン−α)、顆粒球−CSF(フィルグラスチム)、顆粒球、マクロファージ−CSF(サルグラモスチム)、ポリ硫酸ペントサン、アスピリンやイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)とセレコキシブやロフェコキシブ等の選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤(PNAS,Vol.89,p.7384(1992);JNCI,Vol.69,p.475(1982);Arch.Opthalmol.,Vol.108,p.573(1990);Anat.Rec.,Vol.238,p.68(1994);FEBS Letters,Vol.372,p.83(1995);Clin,Orthop.Vol.313,p.76(1995);J.Mol.Endocrinol,Vol.16,p.107(1996);Jpn.J.Pharmacol,Vol.75,p.105(1997);Cancer Res.,Vol.57,p.1625(1997);Cell,Vol.93,p.705(1998);Intl.J.Mol.Med.,Vol.2,p.715(1998);J.Biol.Chem.,Vol.274,p.9116(1999))、ステロイド性抗炎症薬(例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン)、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、(6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−1、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(Fernandez et al.,J.Lab.Clin.Med.105:141−145(1985)参照)、並びに抗VEGF抗体(Nature Biotechnology,Vol.17,pp.963−968(1999年10月);Kim et al.,Nature,362,841−844(1993);WO00/44777;及びWO00/61186参照)が挙げられる。
血管新生を調節又は阻害する治療剤として同様に本発明の化合物と併用することができる他の治療剤としては、血液凝固及び繊維素溶解システムを調節又は阻害する物質が挙げられる(Clin.Chem.La.Med.38:679−692(2000)参照)。血液凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するこのような物質の例としては限定されないが、ヘパリン(Thromb.Haemost 80:10−23(1998)参照)、低分子ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼU阻害剤(活性トロンビンにより活性化可能な繊維素溶解阻害剤[TAFIa]としても知られる)(Thrombosis Res.101:329−354(2001)参照)が挙げられる。TAFIa阻害剤はPCT公開WO03/013,526と米国出願第60/349,925号(出願日2002年1月18日)に記載されている。
「細胞周期チェックポイントを妨害する物質」とは細胞周期チェックポイントシグナルを伝達する蛋白キナーゼを阻害することにより癌細胞をDNA損傷剤に感受性にする化合物を意味する。このような物質としてはATR、ATM、Chk1及びChk2キナーゼの阻害剤やcdk及びcdcキナーゼ阻害剤が挙げられ、具体例としては7−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、CYC202(Cyclacel)及びBMS−387032が挙げられる。
「受容体チロシンキナーゼ(RTK)を妨害する物質」とはRTKを阻害し、従って、腫瘍形成と腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を意味する。このような物質としてはc−Kit、Eph、PDGF、Flt3及びc−Met阻害剤が挙げられる。更に、Bume−Jensen and Hunter,Nature,411:355−365,2001に記載されているようなRTK阻害剤も挙げられる。
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」とは細胞表面受容体と前記表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を意味する。このような薬剤としては、EGFR阻害剤(例えばゲフィチニブやエルロチニブ)、ERB−2阻害剤(例えばトラスツズマブ)、IGFR阻害剤、CD20阻害剤(リツキシマブ)、サイトカイン受容体阻害剤、MET阻害剤、PI3K阻害剤(例えばLY294002)、セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(限定されないが、WO03/086404、WO03/086403、WO03/086394、WO03/086279、WO02/083675、WO02/083139、WO02/083140及びWO02/083138に記載されているようなAkt阻害剤)、Rafキナーゼの阻害剤(例えばBAY−43−9006)、MEKの阻害剤(例えばCI−1040やPD−098059)及びmTOR阻害剤(例えばWyeth CCI−779やAriad AP23573)が挙げられる。このような薬剤としては小分子阻害剤化合物や抗体アンタゴニストが挙げられる。
「アポトーシス誘導剤」としてはTNF受容体ファミリーメンバー(TRAIL受容体等)のアクチベーターが挙げられる。
本発明は選択的COX−2阻害剤であるNSAIDとの併用も包含する。本明細書の趣旨では、選択的COX−2阻害剤であるNSAIDとは細胞又はミクロソームアッセイによりCOX−1のIC50に対するCOX−2のIC50の比として測定した場合にCOX−2の阻害特異性がCOX−1の少なくとも100倍であるものとして定義される。このような化合物としては限定されないが、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,861,419号、米国特許第6,001,843号、米国特許第6,020,343号、米国特許第5,409,944号、米国特許第5,436,265号、米国特許第5,536,752号、米国特許第5,550,142号、米国特許第5,604,260号、米国特許第5,698,584号、米国特許第5,710,140号、WO94/15932、米国特許第5,344,991号、米国特許第5,134,142号、米国特許第5,380,738号、米国特許第5,393,790号、米国特許第5,466,823号、米国特許第5,633,272号及び米国特許第5,932,598号に開示されているものが挙げられる。
本発明の治療方法で特に有用なCOX−2阻害剤は3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン及び5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン又はその医薬的に許容可能な塩である。
COX−2の特異的阻害剤として記載されており、従って、本発明で有用な化合物としては限定されないが、パレコキシブ、CELEBREX(登録商標)及びBEXTRA(登録商標)又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
血管新生阻害剤の他の例としては限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクト−6−イル(クロロアセチル)カルバメート、アセチルジナリン、5−アミノ−1−[[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化リン酸マンノペンタオース、7,7−(カルボニルビス[イミノ−N−メチル−4,2−ピロロカルボニルイミノ[N−メチル−4,2−ピロール]−カルボニルイミノ]−ビス−(1,3−ナフタレンジスルホネート)、及び3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチレン]−2−インドリノン(SU5416)が挙げられる。
上記に言及した「インテグリン拮抗剤」とは生理的リガンドとαβインテグリンの結合を選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドとαβインテグリンの結合を選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαβインテグリン及びαβインテグリンの両者と結合するのを阻害、抑制ないし妨害する化合物、並びに毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を阻害、抑制ないし妨害する化合物を意味する。この用語は更にαβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ及びαβインテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は更にαβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ及びαβインテグリンの任意組み合わせのアンタゴニストも意味する。
チロシンキナーゼ阻害剤の特定例をいくつか挙げると、N−(トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド、3−[(2,4−ジメチルピロル−5−イル)メチリデニル)インドリン−2−オン、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシル]キナゾリン、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−(ヒドロキシメチル)−10−ヒドロキシ−9−メチル−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン、SH268、ゲニステイン、イマチニブ(STI571)、CEP2563、4−(3−クロロフェニルアミノ)−5,6−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンメタンスルホネート、4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン,4−(4’−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、SU6668、STI571A、N4−クロロフェニル−4−(4−ピリジルメチル)−1−フタラジンアミン及びEMD121974が挙げられる。
抗癌化合物以外の化合物との併用も本発明の方法に含まれる。例えば、本発明の化合物とPPAR−γ(即ちPPAR−ガンマ)アゴニスト及びPPAR−δ(即ちPPAR−デルタ)アゴニストを併用すると、所定の悪性腫瘍の治療に有用である。PPAR−γ及びPPAR−δとは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞でのPPAR−γの発現と血管新生におけるその関与は文献に報告されている(J.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909−913;J.Biol.Chem.1999;274:9116−9121;Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000;41:2309−2317参照)。より最近では、PPAR−γアゴニストはVEGFに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示されており、トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾンの両者はマウスで網膜血管新生の進行を抑制することが示されている(Arch.Ophthamol.2001;119:709−717)。PPAR−γアゴニスト及びPPAR−γ/αアゴニストの例としては限定されないが、チアゾリジンジオン(例えばDRF2725、CS−011、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン)、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、GW2570、SB219994、AR−H039242、JTT−501、MCC−555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2−[(5,7−ジプロピル−3−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(USSN09/782,856に開示)、及び2(R)−7−(3−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ)プロポキシ)−2−エチルクロマン−2−カルボン酸(USSN60/235,708及び60/244,697に開示)が挙げられる。
本発明の別の態様は本明細書に開示する化合物と癌治療用遺伝子治療の併用である。癌治療の遺伝子ストラテジーの概要については、Hall et al(Am J Hum Genet 61:785−789,1997)及びKufe et al(Cancer Medicine,第5版,pp 876−889,BC Decker,Hamilton 2000)参照。任意腫瘍抑制遺伝子を送達するために遺伝子治療を使用することができる。このような遺伝子の例としては限定されないが、組換えウイルスによる遺伝子導入により送達可能なp53(例えば米国特許第6,069,134号参照)、Duc−4、NF−1、NF−2、RB、WT1、BRCA1、BRCA2、uPA/uPARアンタゴニスト(“Adenovirus−Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis−Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,”Gene Therapy,August 1998;5(8):1105−13)、及びインターフェロンγ(J.Immunol.2000;164:217−222)が挙げられる。
本発明の化合物は先天的多剤耐性(MDR)、特にトランスポーター蛋白質の高レベル発現に伴うMDRの阻害剤と併用することもできる。このようなMDR阻害剤としては、LY335979、XR9576、OC144−093、R101922、VX853及びPSC833(バルスポダール)等のp糖蛋白質(P−gp)阻害剤が挙げられる。
本発明の化合物の単独使用又は放射線治療との併用により生じる可能性のある悪心ないし嘔吐(急性、遅延、晩期及び予期嘔吐を含む)を治療するために本発明の化合物を制吐剤と併用することができる。嘔吐を予防又は治療するために、本発明の化合物を他の制吐剤とも併用することができ、特にニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト(例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン)、GABAB受容体アゴニスト(例えばバクロフェン)、コルチコステロイド(例えばDecadron(デキサメタゾン)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten又は米国特許第2,789,118号、2,990,401号、3,048,581号、3,126,375号、3,929,768号、3,996,359号、3,928,326号及び3,749,712号に開示されているもの)、抗ドーパミン作用薬(例えばフェノチアジン(例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン)、メトクロプラミド又はドロナビノール)が挙げられる。1態様では、本発明の化合物の投与により生じる可能性のある嘔吐の治療又は予防用アジュバントとしてニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤を投与する。
本発明の化合物と併用するニューロキニン−1受容体アンタゴニストは例えば米国特許第5,162,339号、5,232,929号、5,242,930号、5,373,003号、5,387,595号、5,459,270号、5,494,926号、5,496,833号、5,637,699号、5,719,147号;ヨーロッパ特許公開第EP0 360 390号、0 394 989号、0 428 434号、0 429 366号、0 430 771号、0 436 334号、0 443 132号、0 482 539号、0 498 069号、0 499 313号、0 512 901号、0 512 902号、0 514 273号、0 514 274号、0 514 275号、0 514 276号、0 515 681号、0 517 589号、0 520 555号、0 522 808号、0 528 495号、0 532 456号、0 533 280号、0 536 817号、0 545 478号、0 558 156号、0 577 394号、0 585 913号、0 590 152号、0 599 538号、0 610 793号、0 634 402号、0 686 629号、0 693 489号、0 694 535号、0 699 655号、0 699 674号、0 707 006号、0 708 101号、0 709 375号、0 709 376号、0 714 891号、0 723 959号、0 733 632号及び0 776 893号;PCT国際特許公開第WO90/05525号、90/05729号、91/09844号、91/18899号、92/01688号、92/06079号、92/12151号、92/15585号、92/17449号、92/20661号、92/20676号、92/21677号、92/22569号、93/00330号、93/00331号、93/01159号、93/01165号、93/01169号、93/01170号、93/06099号、93/09116号、93/10073号、93/14084号、93/14113号、93/18023号、93/19064号、93/21155号、93/21181号、93/23380号、93/24465号、94/00440号、94/01402号、94/02461号、94/02595号、94/03429号、94/03445号、94/04494号、94/04496号、94/05625号、94/07843号、94/08997号、94/10165号、94/10167号、94/10168号、94/10170号、94/11368号、94/13639号、94/13663号、94/14767号、94/15903号、94/19320号、94/19323号、94/20500号、94/26735号、94/26740号、94/29309号、95/02595号、95/04040号、95/04042号、95/06645号、95/07886号、95/07908号、95/08549号、95/11880号、95/14017号、95/15311号、95/16679号、95/17382号、95/18124号、95/18129号、95/19344号、95/20575号、95/21819号、95/22525号、95/23798号、95/26338号、95/28418号、95/30674号、95/30687号、95/33744号、96/05181号、96/05193号、96/05203号、96/06094号、96/07649号、96/10562号、96/16939号、96/18643号、96/20197号、96/21611号、96/29304号、96/29317号、96/29326号、96/29328号、96/31214号、96/32385号、96/37489号、97/01553号、97/01554号、97/03066号、97/08144号、97/14671号、97/17362号、97/18206号、97/19084号、97/19942号及び97/21702号;並びに英国特許公開第2 266 529号、2 268 931号、2 269 170号、2 269 590号、2 271 774号、2 292 144号、2 293 168号、2 293 169号及び2 302 689号に詳細に記載されている。このような化合物の製造については上記特許及び公開公報に詳細に記載されている。
1態様において、本発明の化合物と併用するニューロキニン−1−受容体アンタゴニストは米国特許第5,719,147号に記載されている2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン又はその医薬的に許容可能な塩から選択される。
貧血の治療に有用な物質と本発明の化合物を併用投与してもよい。このような貧血治療剤は例えば持続型エリスロポエシス受容体アクチベーター(例えばエポエチンα)である。
好中球減少症の治療に有用な物質と本発明の化合物を併用投与してもよい。このような好中球減少症治療剤は例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)等の好中球の生産と機能を調節する造血細胞増殖因子である。G−CSFの例としてはフィルグラスチムが挙げられる。
レバミゾール、カルメット・ゲラン桿菌、オクトレオチド、イソプリノシン及びZadaxin等の免疫強化薬と本発明の化合物を併用投与してもよい。
本発明の化合物はビスホスホネート(ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むものとする)と併用して骨癌を含む癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。ビスホスホネートの例としては限定されないが、エチドロネート(Didronel)、パミドロネート(Aredia)、アレンドロネート(Fosamax)、リセドロネート(Actonel)、ゾレドロネート(Zometa)、イバンドロネート(Boniva)、インカドロネートないしシマドロネート、クロドロネート、EB−1053、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートとその医薬的に許容可能な任意全塩、誘導体、水和物及び混合物が挙げられる。
本発明の化合物はアロマターゼ阻害剤と併用して乳癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。アロマターゼ阻害剤の例としては限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエクセメスタンが挙げられる。
本発明の化合物はsiRNA治療薬と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。
本発明の化合物は新生細胞の最終分化を誘導する化合物と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。適切な分化誘導剤としては以下の文献のいずれか1件以上に開示されている化合物が挙げられる。
a)極性化合物(Marks et al(1987);Friend,C.,Scher,W.,Holland,J.W.,and Sato,T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68:378−382;Tanaka,M.,Levy,J.,Terada,M.,Breslow,R.,Rifkind,R.A.,and Marks,P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72:1003−1006;Reuben,R.C.,Wife,R.L.,Breslow,R.,Rifkind,R.A.,and Marks,P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73:862−866);
b)ビタミンD及びレチノイン酸誘導体(Abe,E.,Miyaura,C.,Sakagami,H.,Takeda,M.,Konno,K.,Yamazaki,T.,Yoshika,S.,and Suda,T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78:4990−4994;Schwartz,E.L.,Snoddy,J.R.,Kreutter,D.,Rasmussen,H.,and Sartorelli,A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.24:18;Tanenaga,K.,Hozumi,M.,and Sakagami,Y.(1980)Cancer Res.40:914−919);
c)ステロイドホルモン(Lotem,J.and Sachs,L.(1975)Int.J.Cancer 15:731−740);
d)増殖因子(Sachs,L.(1978)Nature(Lond.)274:535,Metcalf,D.(1985)Science,229:16−22);
e)プロテアーゼ(Scher,W.,Scher,B.M.,and Waxman,S.(1983)Exp.Hematol.11:490−498;Scher,W.,Scher,B.M.,and Waxman,S.(1982)Biochem.& Biophys.Res.Comm.109:348−354);
f)腫瘍プロモーター(Huberman,E.and Callaham,M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:1293−1297;Lottem,J.and Sachs,L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:5158−5162);並びに
g)DNA又はRNA合成阻害剤(Schwartz,E.L.and Sartorelli,A.C.(1982)Cancer Res.42:2651−2655,Terada,M.,Epner,E.,Nudel,U.,Salmon,J.,Fibach,E.,Rifkind,R.A.,and Marks,P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75:2795−2799;Morin,M.J.and Sartorelli,A.C.(1984)Cancer Res.44:2807−2812;Schwartz,E.L.,Brown,B.J.,Nierenberg,M.,Marsh,J.C,and Sartorelli,A.C.(1983)Cancer Res.43:2725−2730;Sugano,H.,Furusawa,M.,Kawaguchi,T.,and Ikawa,Y.(1973)Bibl.Hematol.39:943−954;Ebert,P.S.,Wars,L,and Buell,D.N.(1976)Cancer Res.36:1809−1813;Hayashi,M.,Okabe,J.,and Hozumi,M.(1979)Gann 70:235−238)。
本発明の化合物はγ−セクレターゼ阻害剤と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。
治療有効量の式Iの化合物を放射線治療と併用投与する段階、及び/又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞/細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、先天的多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な物質、好中球減少症の治療に有用な物質、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ(RTK)を妨害する物質並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択される第2の化合物と併用投与する段階を含む癌の治療方法も請求の範囲に含まれる。
本発明の化合物は以下の治療剤と併用すると有用である:アバレリックス(Plenaxis depot(登録商標));アルデスロイキン(Prokine(登録商標));アルデスロイキン(Proleukin(登録商標));アレムツズマブ(Campath(登録商標));アリトレチノイン(Panretin(登録商標));アロプリノール(Zyloprim(登録商標));アルトレタミン(Hexalen(登録商標));アミフォスチン(Ethyol(登録商標));アナストロゾール(Arimidex(登録商標));三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標));アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標));アザシチジン(Vidaza(登録商標));ベバシズマブ(Avastin(登録商標));ベキサロテンカプセル(Targretin(登録商標));ベキサロテンゲル(Targretin(登録商標));ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標));ボルテゾミブ(Velcade(登録商標));静注用ブスルファン(Busulfex(登録商標));経口ブスルファン(Myleran(登録商標));カルステロン(Methosarb(登録商標));カペシタビン(Xeloda(登録商標));カルボプラチン(Paraplatin(登録商標));カルムスチン(BCNU(登録商標),BiCNU(登録商標));カルムスチン(Gliadel(登録商標));カルムスチン/ポリフェプロザン20インプラント(Gliadel Wafer(登録商標));セレコキシブ(Celebrex(登録商標));セツキシマブ(Erbitux(登録商標));クロラムブシル(Leukeran(登録商標));シスプラチン(Platinol(登録商標));クラドリビン(Leustatin(登録商標),2−CdA(登録商標));クロファラビン(Clolar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標),Neosar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Injection(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Tablet(登録商標));シタラビン(Cytosar−U(登録商標));シタラビンリポソーム(DepoCyt(登録商標));ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標));ダクチノマイシン,アクチノマイシンD(Cosmegen(登録商標));ダルベポエチンα(Aranesp(登録商標));ダウノルビシンリポソーム(DanuoXome(登録商標));ダウノルビシン,ダウノマイシン(Daunorubicin(登録商標));ダウノルビシン,ダウノマイシン(Cerubidine(登録商標));デニロイキンディフティトックス(Ontak(登録商標));デクスラゾキサン(Zinecard(登録商標));ドセタキセル(Taxotere(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標),Rubex(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS Injection(登録商標));ドキソルビシンリポソーム(Doxil(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(DROMOSTANOLONE(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(MASTERONE INJECTION(登録商標));エリオットB液(Elliott’s B Solution(登録商標));エピルビシン(Ellence(登録商標));エポエチンα(epogen(登録商標));エルロチニブ(Tarceva(登録商標));エストラムスチン(Emcyt(登録商標));リン酸エトポシド(Etopophos(登録商標));エトポシド,VP−16(Vepesid(登録商標));エキセメスタン(Aromasin(登録商標));フィルグラスチム(Neupogen(登録商標));フロクスウリジン(動脈内)(FUDR(登録商標));フルダラビン(Fludara(登録商標));フルオロウラシル,5−FU(Adrucil(登録商標));フルベストラント(Faslodex(登録商標));ゲフィチニブ(Iressa(登録商標));ゲムシタビン(Gemzar(登録商標));ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex Implant(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標));酢酸ヒストレリン(Histrelin implant(登録商標));ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標));イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));イダルビシン(Idamycin(登録商標));イホスファミド(IFEX(登録商標));メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標));インターフェロンα2a(Roferon A(登録商標));インターフェロンα−2b(Intron A(登録商標));イリノテカン(Camptosar(登録商標));レナリドマイド(Revlimid(登録商標));レトロゾール(Femara(登録商標));ロイコボリン(Wellcovorin(登録商標),Leucovorin(登録商標));酢酸ロイプロリド(Eligard(登録商標));レバミゾール(Ergamisol(登録商標));ロムスチン,CCNU(CeeBU(登録商標));メクロレタミン,窒素マスタード(Mustargen(登録商標));酢酸メゲストロール(Megace(登録商標));メルファラン,L−PAM(Alkeran(登録商標));メルカプトプリン,6−MP(Purinethol(登録商標));メスナ(Mesnex(登録商標));メスナ(Mesnex tabs(登録商標));メトトレキサート(Methotrexate(登録商標));メトクサレン(Uvadex(登録商標));マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標));ミトタン(Lysodren(登録商標));ミトキサントロン(Novantrone(登録商標));フェンプロピオン酸ナンドロロン(Durabolin−50(登録商標));ネララビン(Arranon(登録商標));ノフェツモマブ(Verluma(登録商標));オプレルベキン(Neumega(登録商標));オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));パクリタキセル(Paxene(登録商標));パクリタキセル(Taxol(登録商標));蛋白結合パクリタキセル粒子(Abraxane(登録商標));パリフェルミン(Kepivance(登録商標));パミドロネート(Aredia(登録商標));ペガデマーゼ(Adagen(ウシペガデマーゼ)(登録商標));ペガスパルガーゼ(Oncaspar(登録商標));ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標));ペメトレキセド2ナトリウム(Alimta(登録商標));ペントスタチン(Nipent(登録商標));ピポブロマン(Vercyte(登録商標));プリカマイシン,ミトラマイシン(Mithracin(登録商標));ポルフィマーナトリウム(Photofrin(登録商標));プロカルバジン(Marulane(登録商標));キナクリン(Atabrine(登録商標));ラスブリカーゼ(Elitek(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));サルグラモスチム(Leukine(登録商標));サルグラモスチム(Prokine(登録商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標));マレイン酸ストレプトゾシン(Sutent(登録商標));タルク(Sclerosol(登録商標));タモキシフェン(Nolvadex(登録商標));テモゾロミド(Temodar(登録商標));テニポシド,VM−26(Vumon(登録商標));テストラクトン(Teslac(登録商標));チオグアニン,6−TG(Thioguanine(登録商標));チオ尿素(Thioplex(登録商標));トポテカン(Hycamtin(登録商標));トレミフェン(Fareston(登録商標));トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));トレチノイン,ATRA(Vesanoid(登録商標));ウラシルマスタード(Uracil Mustard Capsules(登録商標));バルルビシン(Valstar(登録商標));ビンブラスチン(Velban(登録商標));ビンクリスチン(Oncovin(登録商標));ビノレルビン(Navelbine(登録商標));ビノレルビン(Navelbine(登録商標));ゾレドロネート(Zometa(登録商標));及びゾレドロン酸(Zometa(登録商標))。
本明細書に記載する4−カルボキシベンジルアミノ化合物との併用におけるこれらの全アプローチの使用が本発明の範囲に含まれる。
(用量及び投薬スケジュール)
本発明の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体を利用する投薬レジメンは類、種、年齢、体重、性別及び治療する癌の種類;治療する疾患の重篤度(即ちステージ);投与経路;患者の腎及び肝機能;並びに利用する特定化合物又はその塩等の各種因子に応じて選択することができる。通常の知識をもつ医師又は獣医であれば疾患を治療するため、例えば予防、(完全又は部分的に)抑制又は進行阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。
経口投与では、適切な1日用量は例えば約2〜4000mgを1日1回、1日2回又は1日3回、連続的(毎日)又は間欠的(例えば週3〜5日)に経口投与する。例えば、所望疾患を治療するために使用する場合には、4−カルボキシベンジルアミノ化合物の用量は約2mg〜約2000mg/日とすることができる。
4−カルボキシベンジルアミノ誘導体は1日1回(QD)、又は1日数回、例えば1日2回(BID)、1日3回(TID)に分けて投与する。従って、1日1回投与する場合には、適切に製造された医薬は1日必要用量全量を含有する。従って、1日2回投与する場合には、適切に製造された医薬は1日必要用量の半量を含有する。従って、1日3回投与する場合には、適切に製造された医薬は1日必要用量の3分の1を含有する。
更に、投与は連続的即ち毎日でもよいし、間欠的でもよい。本明細書で使用する「間欠」又は「間欠的に」なる用語は規則的又は不規則的間隔で停止及び開始することを意味する。例えば、HDAC阻害剤の間欠投与は週1〜6日投与してもよいし、周期的投与(例えば連続して2〜8週間毎日投与した後、1週間までの休薬期間を設ける)でもよいし、1日おきに投与してもよい。
一般に、約1.0mg/mL〜約10mg/mLの濃度の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体を含有する静注製剤を製造することができる。1例では、1日合計用量が約1〜約1500mg/mとなるように十分な容量の静注製剤を1日で患者に投与することができる。
皮下製剤は当分野で周知の手順により約5〜約12のpHで製造することが好ましく、更に以下に記載するような適切な緩衝剤及び等張化剤を添加する。前記製剤は1日1回以上、例えば1日1回、2回又は3回の皮下投与で1日用量のHDAC阻害剤を送達するように製剤化することができる。
化合物は適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で投与することもできるし、当業者に周知の経皮パッチを使用して経皮経路で投与することもできる。経皮送達システムとして投与するには、当然のことながら間欠投与ではなく投薬期間を通して連続投与する。
当業者に自明の通り、本明細書に記載する各種投与方法、用量及び投薬スケジュールは特定態様を示すものに過ぎず、本発明の広義範囲を限定するものと解釈すべきではない。用量及び投薬スケジュールの任意並べ換え、変形及び組み合わせが本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物に関して「投与」なる用語とその活用形(例えば化合物を「投与する」)は治療を必要とする動物の系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを1種以上の他の活性剤(例えば殺細胞剤等)と併用する場合には、「投与」とその活用形は各々化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時及び逐次導入を含むものとする。
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
(医薬組成物)
本発明の化合物とその誘導体、フラグメント、アナログ、ホモログ、医薬的に許容可能な塩又は水和物は医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に、経口投与に適した医薬組成物に配合することができる。このような組成物は一般に治療有効量の上記化合物のいずれかと、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する。1態様において、有効量は適切な新生細胞の最終分化を選択的に誘導するために有効な量であり、患者に毒性を誘発する量よりも少量である。
キャリヤー又は希釈剤として一般に使用される任意不活性賦形剤(例えばガム、澱粉、糖、セルロース材料、アクリル酸塩又はその混合物)を本発明の製剤で使用することができる。1態様において、希釈剤は微結晶セルロースである。組成物には更に崩壊剤(例えばクロスカルメロースナトリウム)と滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を添加することができ、更に結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、溶解補助剤、可塑剤、乳化剤、安定剤、増粘剤、甘味剤、皮膜形成剤又はその任意組み合わせから選択される1種以上の添加剤を添加することができる。更に、本発明の組成物は制御放出製剤の形態でもよいし、即時放出製剤の形態でもよい。
1態様では、医薬組成物を経口投与するので、経口投与に適した形態、即ち固体又は液体製剤として製剤化する。適切な固体経口製剤としては錠剤、カプセル剤、ピル、顆粒剤、ペレット等が挙げられる。適切な液体経口製剤としては溶液剤、懸濁液剤、分散液剤、エマルション、油剤等が挙げられる。本発明の1態様では、組成物をカプセル剤に製剤化する。この態様によると、本発明の組成物は4−カルボキシベンジルアミノ誘導体活性化合物と不活性キャリヤー又は希釈剤に加え、ハードゼラチンカプセルを含む。
本明細書で使用する「医薬的に許容可能なキャリヤー」とは薬剤投与に適合可能な任意全溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤等を含むものとする。当分野の標準参考書であり、本明細書に援用するRemington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版には適切なキャリヤーが記載されている。このようなキャリヤー又は希釈剤の好ましい例としては限定されないが、水、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液及び5%ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームや、不揮発性油等の非水性ビヒクルも使用することができる。医薬活性物質にこのような媒体及び添加剤を使用することは当分野で周知である。活性化合物に不適合な場合を除き、任意慣用媒体又は添加剤を組成物で使用することが予想される。補助活性化合物も組成物に配合することができる。
固体キャリヤー/希釈剤としては限定されないが、ガム、澱粉(例えばコーンスターチ、プレゼラチン化澱粉)、糖(例えばラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース)、セルロース材料(例えば微結晶セルロース)、アクリル酸塩(例えばポリアクリル酸メチル)、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク又はその混合物が挙げられる。
液体製剤では、医薬的に許容可能なキャリヤーは水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルション又は油類とすることができる。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び注射用有機エステル(例えばオレイン酸エチル)である。水性キャリヤーとしては水、アルコール/水溶液、エマルション又は懸濁液が挙げられ、食塩水や緩衝溶媒が挙げられる。油類の例は石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油及び魚肝臓油が挙げられる。溶液剤又は懸濁液剤には更に以下の成分:無菌希釈剤(例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤);殺菌剤(例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン);酸化防止剤(例えばアスコルビン酸又は亜硫酸ナトリウム);キレート剤(例えばエチレンジアミン四酢酸(EDTA));緩衝剤(例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩)及び浸透圧調節剤(例えば塩化ナトリウム又はデキストロース)を添加することができる。pHは塩酸や水酸化ナトリウム等の酸又は塩基で調節することができる。
更に、組成物には結合剤(例えばアラビアガム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、澱粉グリコール酸ナトリウム、Primogel)、各種pH及びイオン強度の緩衝剤(例えばtris−HCl、酢酸塩、リン酸塩)、表面吸収を防止するための添加剤(例えばアルブミンやゼラチン)、界面活性剤(例えばTween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸塩)、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)、浸透促進剤、溶解補助剤(例えばグリセロール、ポリエチレングリセロール)、流動促進剤(例えばコロイド状二酸化ケイ素)、酸化防止剤(例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール)、安定剤(例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、増粘剤(例えばカルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム)、甘味剤(例えばスクロース、アスパルテーム、クエン酸)、フレーバー剤(例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー)、防腐剤(例えばチメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、滑沢剤(例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動助剤(例えばコロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(例えばフタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル)、乳化剤(例えばカルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、ポリマーコーティング(例えばポロキサマー又はポロキサミン)、コーティング及び皮膜形成剤(例えばエチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩)及び/又はアジュバントを添加することができる。
1態様では、化合物が体内から急速に排出されないようにするキャリヤーを活性化合物に添加し、例えばインプラントやマイクロカプセル送達システム等の制御放出製剤を製造する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸等の生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。このような製剤の製造方法は当業者に自明である。これらの材料はAlza CorporationやNova Pharmaceuticals,Inc.の市販品を入手することもできる。(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体に感染した細胞を標的とするリポソームを含む)リポソーム懸濁液も医薬的に許容可能なキャリヤーとして使用することができる。これらは例えば米国特許第4,522,811号に記載されているように、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
1態様では、投与し易く、用量を均一にするように用量単位形態の経口組成物を製剤化する。本明細書で使用する用量単位形態とは治療する対象に単位用量として適した物理的に別個の単位を意味し、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を必要な医薬キャリヤーと共に各単位に含有する。本発明の用量単位形態の処方は活性化合物の固有特性及び達成すべき特定治療効果と、個体の治療用としてこのような活性化合物を配合する技術に固有の問題により決定され、これらの因子に直接依存する。
医薬組成物は投与説明書と共に容器、パック又はディスペンサーに収容することができる。
本発明の化合物は治療初日に静脈内投与し、2日目以降は毎日連続して経口投与してもよい。
本発明の化合物は疾患進行を予防又は腫瘍増殖を鎮静化させる目的で投与してもよい。
活性化合物を含有する医薬組成物の製造は当分野で周知であり、例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成法により実施される。多くの場合には、活性治療成分を医薬的に許容可能で活性成分に適合可能な賦形剤と混合する。経口投与では、この目的に通常使用される添加剤(例えばビヒクル、安定剤又は不活性希釈剤)と活性剤を混合し、通常の方法により投与に適した形態(例えば上記に詳述したような錠剤、被覆錠、ハード又はソフトゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液等)に変換する。
患者に投与する化合物の量は対処不能な毒性を患者に生じる量よりも少量とする。所定態様において、患者に投与する化合物の量は患者の血漿中の化合物の濃度が化合物の毒性レベル以上となるような量よりも少量とする。1態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約10nMに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約25nMに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約50nMに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約100nMに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約500nMに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約1000nMに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約2500nMに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約5000nMに維持する。本発明の実施において患者に投与すべき化合物の最適量は使用する特定化合物と治療する癌の種類により異なる。
本発明は治療有効量の式Iの化合物と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞/細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ(RTK)を妨害する物質並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択される第2の化合物を含有する癌の治療又は予防に有用な医薬組成物も包含する。
(インビトロ法):
本発明は新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び/又はアポトーシスを誘導して前記細胞の増殖を抑制するために本発明の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体を使用する方法も提供する。本方法はインビボ又はインビトロで実施することができる。
1態様において、本発明は有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体のいずれか1種以上と細胞を接触させることにより、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び/又はアポトーシスを選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するためのインビトロ法を提供する。
1特定態様において、本発明は新生細胞の最終分化を選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法に関する。本方法は適切な条件下で有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ化合物の1種以上と細胞を接触させる段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法に関する。本方法は適切な条件下で有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ化合物の1種以上と細胞を接触させる段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法に関する。本方法は適切な条件下で有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ化合物の1種以上と細胞を接触させる段階を含む。
別の態様において、本発明は腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロ法として、有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ化合物のいずれか1種以上と細胞を接触させる段階を含む方法に関する。
本発明の方法はインビトロで実施することができるが、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び/又はアポトーシスを選択的に誘導し、HDACを阻害する方法の好ましい態様は治療を必要とする新生細胞又は腫瘍細胞をもつ対象に化合物を投与することにより細胞をインビボで接触させる段階を含む。
従って、本発明は有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体のいずれか1種以上を対象に投与することにより、対象における新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び/又はアポトーシスを選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制するためのインビボ法を提供する。
1特定態様において、本発明は新生細胞の最終分化を選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制する方法に関する。本方法は有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体の1種以上を対象に投与する段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制する方法に関する。本方法は有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体の1種以上を対象に投与する段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制する方法に関する。本方法は有効量の本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体の1種以上を対象に投与する段階を含む。
別の態様において、本発明は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者の治療方法に関する。本方法は本明細書に記載の4−カルボキシベンジルアミノ誘導体の1種以上を患者に投与する段階を含む。化合物の量はこのような新生細胞の最終分化を選択的に誘導、細胞増殖停止を誘導、及び/又はアポトーシスを誘導してその増殖を抑制するために有効な量とする。
以下、実験の詳細のセクションの実施例で本発明を例証する。本セクションは本発明を理解し易くするために記載するものであり、如何なる点でも後記特許請求の範囲に記載する本発明を限定する意図はなく、また、そのように解釈すべきではない。
(実験の詳細のセクション)
合成
以下に例示するように、下記合成スキームに要約する一般方法により本発明の化合物を製造した。
Figure 0005501227
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A.スキーム1に従って合成した化合物
Figure 0005501227
4−[({[(ピリジン−3−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸。CDI(107g,662mmol)の無水THF(700mL)溶液にピリジン−3−イルメタノール(72.2g,662mmol)のTHF(300mL)溶液を10分間滴下した。得られた溶液を1.25時間撹拌後、4−(アミノメチル)安息香酸(100g,662mmol)と、EtN(92mL,662mmol)と、DBU(100mL,662mmol)の無水THF(1400mL)懸濁液に水浴で冷却下に15分間滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(2500mL)に懸濁し、氷水浴で冷却し、6N HCl(〜300mL)でpHを5に調整した。沈殿を濾取し、冷MeOHで洗浄し、乾燥し、4−[({[(ピリジン−3−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸を白色固体として得た。H NMR(d6−DMSO,600MHz)δ12.82(br s,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),8.51(dd,J=4.8 and 1.8Hz,1H),7.93(t,J=6.3Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.76(t,J=8.4Hz,1H),7.38(dd,J=7.2 and 4.8Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),5.07(s,2H),4.25(d,J=6.3Hz,1H)。
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル{3−[({4−[({[(ピリジン−3−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルバメート。4− [({[(ピリジン−3−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸(10.3g,36mmol)と、HOBt(6.61g,43.2mmol)と、EDC(8.28g,43.2mmol)をDMF(257mL)中で10分間撹拌した。1,1−ジメチルエチル(3−アミノビフェニル−4−イル)カルバメート(13.3g,46.8mmol)を加え、反応混合物を6O℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、HOを加え、生成物をEtOAc(×2)で抽出した。有機抽出層を合わせてMgSOで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をDCM中でトリチュレーションし、1,1−ジメチルエチル[2−[({4−[({[(ピリジン−3−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメートをオフホワイト固体として得た。母液をMPLC(80−100% EtOAc−ヘキサン)により精製し、分光分析により第1のバッチと一致する第2の生成物バッチを得た。H NMR(d6−DMSO,600MHz)δ9.69(s,1H),8.75(s,1H),8.57(s,1H),8.51(d,J=4.2Hz,1H),7.97(t,J=6.0Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.62(m,3H),7.50(dd,J=7.8 and 1.8Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,2H),7.39(m,3H),7.33(t,J=7.2Hz,1H),5.08(s,2H),4.27(d,J=6.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
Figure 0005501227
実施例1.ピリジン−3−イルメチル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート。1,1−ジメチルエチル[2−[({4−[({[(ピリジン−3−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメート(10.5g,19mmol)をDCM(208mL)/TFA(41.7mL)に溶解した。1時間後に溶媒を減圧除去し、飽和NaHCOを加え、生成物をEtOAc(×2)で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、減圧濃縮し、ピリジン−3−イルメチル[(4−{[(4−アミノビフェニル−3−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメートを黄褐色固体として得た。H NMR(d6−DMSO,600MHz)δ9.69(s,1H),8.57(s,1H),8.51(dd,J=4.8 and 1.8Hz,1H),7.94(m,3H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,2H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.37(m,5H),7.31(dd,J=8.4 and 1.8Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),5.08(br s,4H),4.26(d,J=6.0Hz,2H)。MS:計算値453(MH),実験値453(MH)。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
B.スキーム2に従って合成した化合物
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル[3−({[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメート。4−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(12g,63.5mmol)をTHF(120mL)に溶解し、1,1−ジメチルエチル(3−アミノビフェニル−4−イル)カルバメート(19.86g,69.8mmol)とDIPEA(12.2mL,69.8mmol)のTHF(300mL)溶液を室温で滴下した。1時間撹拌後、飽和NaHCOを加え、生成物をEtOAc(×2)で抽出した。有機抽出層を合わせてMgSOで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtO中でトリチュレーションし、1,1−ジメチルエチル[3−({[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメートを白色固体として得た。H NMR(d6−DMSO,600MHz)δ9.92(s,1H),8.75(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.63(m,3H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.50(dd,J=8.4 and 1.8Hz,1H),7.44(t,J=7.2Hz,2H),7.33(t,J=7.2Hz,1H),4.84(s,2H),1.44(s,9H)。
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル[2−({[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメート。上記手順に従って製造した。1,1−ジメチルエチル[2−({[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメートをベーシュ色固体として得た。H NMR(d6−DMSO,600MHz)δ9.91(s,1H),8.72(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.58(m,3H),7.49(m,2H),7.42(dd,J=3.6 and 1.2Hz,1H),7.10(dd,J=5.4 and 3.6Hz,1H),4.83(s,2H),1.42(s,9H)。
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル{3−[({4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルバメート。1,1−ジメチルエチル[3−({[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメート(20g,45.8mmol)と、カリウムフタルイミド(9.33g,50.4mmol)と、ヨウ化カリウム(1.52g,9.15mmol)を50℃のDMF(81mL)中で一晩撹拌した。室温に達したら、HOを加え、生成物をEtOAc(×2)で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeOH中でトリチュレーションし、1,1−ジメチルエチル{3−[({4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルバメートを淡黄色固体として得た。
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル[2−[({4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメート。上記手順に従って製造した。1,1−ジメチルエチル[2−[({4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメートを淡黄色固体として得た。
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル[3−({[4−(アミノメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメート。1,1−ジメチルエチル{3−[({4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルバメート(17g,31mmol)と、ヒドラジン水和物(3.01mL,62.1mmol)を還流下のEtOH(135mL)中で5時間撹拌した。室温に達したら、白色沈殿を濾別し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、 MPLC(10%[MeOH+1% NHOH]−DCM)により精製し、1,1−ジメチルエチル[3−({[4−(アミノメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメートを白色固体として得た。H NMR(d6−DMSO,600MHz)δ9.86(s,1H),8.77(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,2H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.62(m,3H),7.49(m,3H),7.44(t,J=7.5Hz,2H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),3.79(s,2H),1.45(s,9H)。
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル[2−({[4−(アミノメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメート。上記手順に従って製造した。1,1−ジメチルエチル[2−({[4−(アミノメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメートを白色固体として得た。H NMR(d6−DMSO,600mHz)δ9.86(s,1H),8.73(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.49(m,4H),7.43(dd,J=3.6 and 1.2Hz,1H),7.11(dd,J=5.4 and 3.6Hz,1H),3.78(s,2H),1.43(s,9H)。
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル[3−({[4−({[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメート。1,1−ジメチルエチル[3−({[4−(アミノメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメート(0.404g,0.967mmol)と、DIPEA(0.22mL,1.257mmol)をDCM(10mL)に溶解し、クロロギ酸メチル(82μL,1.064mmol)を滴下した。30分間撹拌後、水を加え、生成物をDCM(×3)で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をDCM中でトリチュレーションし、1,1−ジメチルエチル[3−({[4−({[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメートをベーシュ色固体として得た。H NMR(d6−DMSO,600MHz)δ9.86(s,1H),8.73(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.75(t,J=6.0Hz,1H),7.61(m,3H),7.48(dd,J=9.0 and 3.6Hz,1H),7.43(t,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),4.23(d,J=6.0Hz,2H),3.53(s,3H),1.42(s,9H)。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
C.スキーム3に従って合成した化合物
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル[2−{[(4−{[(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]メチル}フェニル)カルボニル]アミノ}−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメート。1,1−ジメチルエチル[3−({[4−(アミノメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメート(100mg,0.23mmol)と、ピリジン−3−イル酢酸塩酸塩(44mg,0.26mmol)と、DIPEA(0.2mL,1mmol)と、HATU(110mg,0.28mmol)のDCM(10mL)懸濁液を室温で12時間撹拌した。次にDCM 100mLを反応混合物に加え、10% NaHCOとブラインで洗浄し、有機層をNaSOで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取TLCにより精製し、1,1−ジメチルエチル[2−{[(4−{[(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]メチル}フェニル)カルボニル]アミノ}−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメートを得た。
Figure 0005501227
実施例49.N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド。1,1−ジメチルエチル[2−{[(4−{[(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]メチル}フェニル)カルボニル]アミノ}−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメートをTFA/DCM(1:1 v/v)10mL中で2時間撹拌した。次に飽和NaHCO 20mLを反応混合物に加え、得られた溶液を20分間撹拌し、DCM 50mLを反応混合物に加え、有機層を分離し、水相をDCM(50mL×2)で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、溶媒を除去し、残渣を無水エチルエーテル10mLで洗浄し、濾過し、N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]−4−{[(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミドをベーシュ色固体として得た。H NMR(MeOD,600MHz)δ8.49(s,1H),8.43(d,J=5.4Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.40(m,5H),7.21(m,2H),7.02(m,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),4.48(s,2H),3.64(s,2H)。MS:計算値443(MH),実験値443(MH)。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
D.スキーム4に従って合成した化合物
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル{3−[({4−[({[(ピリジン−2−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルバメート。セクションAに記載した手順に従って1,1−ジメチルエチル[3−({[4−(アミノメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルバメートから製造した。1,1−ジメチルエチル{3−[({4−[({[(ピリジン−2−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルバメートを黄褐色固体として得た。MS:計算値553(MH),実験値553(MH)。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
E.スキーム5に従って合成した化合物
Figure 0005501227
4−({[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)安息香酸メチル。4−(アミノメチル)安息香酸メチルエステル(0.2676g,1.620mmol)をジクロロメタン(15ml)に溶解した。DMAP(0.0248g,0.203mmol)とDIEA(0.35ml,2.004mmol)を加えた。溶液を0℃まで冷却した。ジメチルスルファモイルクロリド(0.18ml,1.676mmol)を加えた。反応が完了するまで反応混合物を撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせてNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン(6−50%)を溶離液として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。MS:計算値273(MH),実験値273(MH)。
Figure 0005501227
4−({[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)安息香酸。4−({[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(0.25g,0.918mmol)をTHF(5ml)に溶解した。水酸化カリウム(5ml,10.00mmol)を加えた。LCMSにより反応が完了したと判断されるまで反応混合物を50℃まで3.5時間加熱した。塩酸(5ml,2N)を加えた。反応混合物を減圧濃縮した。得られた物質を有機溶媒DCM/MeOHに溶解し、ブラインで洗浄した。水層をDCM/MeOHで2回抽出した。有機層を合わせてNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。H NMR(d6−DMSO,600MHz)δ12.88(s,1H),7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.76(t,J=6.5Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2 H),4.14(d,J=6.5Hz,2H),2.59(s,6H)。MS:計算値259(MH),実験値259(MH)。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
F.スキーム6に従って合成した化合物
Figure 0005501227
実施例61.N−(4−アミノ−3−ビフェニリル)−4−[(4−ピリジニルアミノ)メチル]ベンズアミド。FDMPストラトスフィア樹脂67mg(loading 1.5mmol/g)(0.10mmol)と、1,1−ジメチルエチル(3−アミノビフェニル−4−イル)カルバメート142mg(0.5mmol)と、5% AcOHのDCE溶液1mlをシンチレーションバイアルに加え、室温で一晩振盪した。5% AcOHのDCE溶液1mlを収容するバイアルにNaBH(OAc) 106mg(0.5mmol)を加えた。バイアルに栓をし、通気し、室温で3日間反応させた。樹脂をDMF、MeOH、HO、MeOH及びDCMの各溶媒で3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
前段階からの樹脂0.1mmolをDCM 2ml及びDIEA 51mg(0.4mmol)と共にシンチレーションバイアルに加えた。バイアルを1分間振盪し、4−クロロメチルベンゾイルクロリド38mg(0.2mmol)を加えた。バイアルに栓をし、通気し、室温で一晩反応させた。樹脂をDCM、DMF、HO、MeOH及びDCMの各溶媒で3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
前段階からの樹脂0.1mmolをプロトンスポンジ214mg(1.0mmol)、NaI 45mg(0.3mmol)、4−アミノピリジン45mg(0.5mmol)及びDMF 2mlと共にシンチレーションバイアルに加えた。樹脂をDMF、HO、MeOH及びDCMの各溶媒で3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
前段階からの樹脂0.1mmolを1:1 DCM:TFA 3mlで室温にて2時間開裂させた。濾液を集め、HPLCにより精製し、N−(4−アミノ−3−ビフェニリル)−4−[(4−ピリジニルアミノ)メチル]ベンズアミドを白色固体として得た。MS:計算値395(MH),実験値395(MH)。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
G.スキーム7に従って合成した化合物
Figure 0005501227
実施例71.N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド。ベンジルオキシベンジルブロミド樹脂133mg(loading 0.75mmol/g)(0.10mmol)と、2−ニトロ−4−フェニルフェノール108mg(0.5mmol)と、炭酸セシウム326mgと、DMF 2mlを2〜5mlマイクロ波バイアルに加え、140℃で10分間マイクロ波を照射した。樹脂をフリット付反応管で濾過し、DMF、HO、MeOH及びDCMの各溶媒で3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
フリットを閉じ、2M SnCl溶液2mlを前段階からの樹脂0.1mmolに加えた。バイアルを密閉し、室温で一晩振盪した。樹脂をDMF、イソプロパノール及びDCMの各溶媒で3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
DCM 2mlでDMAP(98mg,0.8mmol)とDIEA(35ul,0.2mmol)のストック溶液を調製した。ストック溶液を樹脂に加えた後、4−クロロメチルベンゾイルクロリド(1.0mmol)198mgのDCM(2ml)溶液を加えた。バイアルを密閉し、室温で一晩振盪した。樹脂をDMF、イソプロパノール及びDCMの各溶媒で3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
DMF 3mlでプロトンスポンジ(150mg,0.7mmol)と、NaI(31mg,0.21mmol)と、フェネチルアミン(42mg,0.35mmol)のストック溶液を調製し、前段階からの樹脂0.1mmolに加えた。バイアルを密閉し、室温で一晩反応させた。樹脂をDMF、イソプロパノール及びDCMの各溶媒で3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。
前段階からの樹脂0.1mmolを1:1 DCM:TFA 3mlで室温にて2時間開裂させた。濾液を集め、HPLCにより精製し、N−(4−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−4−{[(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミドを白色固体として得た。MS:計算値423(MH),実験値423(MH)。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
H.スキーム8に従って合成した化合物
Figure 0005501227
1,1−ジメチルエチル(3−{[(4−{[(4S)−2−オキソ−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]メチル}フェニル)カルボニル]アミノ}ビフェニル−4−イル)カルバメート。水素化ナトリウム(0.041g,1.014mmol)をTHF(2ml)に加えた混合物を0℃に冷却し、撹拌下に(4S)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.158g,0.968mmol)を加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。次に4−(ブロモメチル)安息香酸1,1−ジメチルエチル(.25g,0.922mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機フラクションを合わせてNaSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、4−{[(4S)−2−オキソ−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]メチル}安息香酸1,1−ジメチルエチルを得た。その後、このエステルをそれ以上精製せずに次段階に送った。
4−{[(4S)−2−オキソ−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]メチル}安息香酸1,1−ジメチルエチル(.35g,0.990mmol)のDCM(2ml)溶液にTFA(1ml,12.98mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、それ以上精製せずに次段階に送った。
1,1−ジメチルエチル[2−[({4−[({[(ピリジン−3−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメートの製造についてセクションAに記載した手順に従って4−{[(4S)−2−オキソ−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]メチル}安息香酸を製造した。MS:計算値586(MNa),実験値(MNa)586。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
I.スキーム9に従って合成した化合物
Figure 0005501227
{1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メタノール。エチル1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(1.00g,4.40mmol)とTHF(14.6mL)の溶液を0℃まで冷却し、LAH溶液(4.40mL,THF中1M)を滴下した。混合物を1時間撹拌し、冷却浴を除去し、更に1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液(4.4mL)を加えた。混合物を室温まで昇温し、30分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をエタノールと共沸させ、無色油状物を得、MPLC(40Mカラム,DCM中1−8% MeOH)により精製し、標記物質を無色透明油状物として得た。MS:計算値186(MH),実験値186(MH)。
Figure 0005501227
4−({[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)安息香酸メチル。4−(アミノメチル)安息香酸メチル(1.00g,4.96mmol)と、2,4−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.39g,5.21mmol)と、DCM(16.5mL)と、ピリジン(481uL,5.95mmol)の溶液にヒューニッヒ塩基(2.17mL,12.4mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、2M HCl水溶液で2回、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、茶色油状物を得、次の反応でそのまま使用した。MS:計算値396(MH),実験値396(MH)。
Figure 0005501227
4−{[[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]({1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル。{1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メタノール(241mg,1.30mmol)と、4−({[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(514mg,1.30mmol)と、トリフェニルホスフィン(409mg,1.56mmol)と、ベンゼン(4.34mL)の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(247uL,1.56mmol)を加えた。1時間後に更にトリフェニルホスフィン(204mg,0.780mmol)とジエチルアゾジカルボキシレート(124uL,0.780mmol)を加えた。反応混合物をEtOAcで希釈し、2M HCl水溶液で2回、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮し、茶色油状物を得、次反応でそのまま使用した。MS:計算値563(MH),実験値563(MH)。
Figure 0005501227
4−{[({1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル。粗4−{[[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]({1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(732mg,1.30mmol)をプロピルアミン(2.25mL)に溶解し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、MPLC(DCM中1−8% MeOH)により精製し、必要な生成物を無色透明油状物として得た。MS:計算値333(MH),実験値333(MH)。
Figure 0005501227
4−{[アセチル({1−[(トリメチルシリル)メチル]− 1H −1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル。4−{[({1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(133mg,400mmol)と、DCM(1.33mL)と、EtN(167uL,1.2mmol)の溶液に塩化アセチル(42.7uL,0.600mmol)を加え、5分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、2M HCl水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮し、必要な化合物を無色透明残渣として得た。MS:計算値375(MH),実験値375(MH)。
Figure 0005501227
4−({アセチル[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)安息香酸。4−{[アセチル({1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(101mg,0.270mmol)と、THF(809uL)と、MeOH(270uL)の溶液にLiOH溶液(270uL,0.809mmol,3M水溶液)を加えた。反応混合物は直ぐに赤変し、一晩撹拌した。反応混合物を2M HCl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮し、プロトシリル化カルボン酸を黄色油状物として得た。MS:計算値361(MH),実験値361(MH)。
Figure 0005501227
実施例123.4−({アセチル(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)−N−[2−アミノ−5−(2−チエニル)フェニル]ベンズアミド。4−({アセチル[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)安息香酸(17.7mg,0.061mmol)と、1,1−ジメチルエチル[2−({[4−(クロロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4−(2−チエニル)フェニル]カルバメート(22mg,0.074mmol)と、HOBT(11mg,0.074mmol)と、EDC(12mg,0.074mmol)をDMF(409ul)に溶解し、60℃で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1/2 飽和NaHCOで3回、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮し、残渣を得、DCM:TFA(2:1)1mLに溶解し、2時間撹拌した。この溶液を濃縮し、HPLC(水中20−100% MeCN+0.025% TFA)により精製し、得られたフラクションを飽和NaHCO水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮し、必要な物質を暗褐色固体として得た。H NMR(d6−DMSO,600MHz,90℃)δ9.46(br s,1H),8.00−7.90(m,3H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.29(dd,J=5.3,1.2Hz,1H),7.24(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.17(dd,J=3.5,1.2Hz,1H),7.01(dd,J=5.0,3.5Hz,1H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),4.94(br s,2H),4.66−4.54(m,3H),4.50(s,2H),3.98(s,2H),2.24−2.00(m,3H)。MS:計算値461(MH),実験値461(MH)。
J.スキーム10に従って合成した化合物
Figure 0005501227
4{[tert−ブトキシカルボニル)(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル。N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(1.0063g,4.35mmol)をTHF(10ml)に溶解した。溶液を−78℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.5ml,6.48mmol)を加えた。反応混合物を約30分間撹拌した。4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.99mg,4.32mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温まで昇温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。MS:計算値402(M+23),実験値402(M+23)。
Figure 0005501227
4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)アミノ]メチル}安息香酸。4−{[tert−ブトキシカルボニル)(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(0.95g,2.5mmol)をTHF(25ml)に溶解した。カリウムトリメチルシラノラート(0.65g,5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応は完了しなかったが、ともかくクエンチした。塩酸(5ml,1N)を反応混合物に加え、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をTHF(25ml)に溶解した。カリウムトリメチルシラノラート(0.65g,5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸(5ml,1N)を反応混合物加え、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をHPLCにより精製した。MS:計算値388(M+23),実験値388(M+23)。
上記化合物の製造について記載した手順と同様の手順で他の類似体を製造した。
Figure 0005501227
上記実施例の化合物は表11に示すようにヒストンデアセチラーゼ阻害活性と増殖阻害活性を示す。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
Figure 0005501227
新規化合物によるHDAC阻害
HDAC1−フラグアッセイ:
インビトロ脱アセチル化アッセイを使用してヒストンデアセチラーゼサブタイプ1(HDAC1)を阻害する能力について新規化合物を試験した。本アッセイの酵素源は安定的に発現する哺乳動物細胞から免疫精製したエピトープタグ付きヒトHDAC1複合体とした。基質はアセチル化リジン側鎖を含む市販品から構成した(BIOMOL Research Laboratories,Inc.,Plymouth Meeting,PA)。精製HDAC1複合体と共にインキュベーションすることにより基質を脱アセチル化すると、脱アセチル化レベルに正比例してフルオロフォアが生成される。酵素製剤のKmの基質濃度を使用し、新規化合物の濃度を増加させながら脱アセチル化アッセイを実施し、脱アセチル化反応の50%阻害に必要な化合物の濃度(IC50)を半定量的に測定した。
細胞株におけるHDAC阻害
ATPアッセイ
ヒト子宮頸癌(HeLa)及び大腸癌(HCT116)細胞の増殖を抑制する能力について本発明の新規化合物を試験した。
本アッセイ(Vialightアッセイとも言う)では、細胞増殖定量手段として細胞ATP濃度をを測定する。本アッセイはCambrexの生物発光法(ViaLight PLUS,cat.#LT07−121)を利用する。ATPの存在下でルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリンと光に変換する。発光量(565nM発光)を測定し、相対増殖量と相関させる。ヒト子宮頸癌(HeLa)又は大腸癌(HCT116)細胞をビヒクルの存在下又は化合物の濃度を増加させながら48時間、72時間又は96時間インキュベートした。細胞溶解試薬(Vialightアッセイキット同梱)を培養ウェルに直接添加した後、ATPモニター試薬(ルシフェラーゼ/ルシフェリン含有)を添加することにより細胞増殖を定量した。次に発光量(565nM発光)を測定する。565nM吸光度により測定した発光量は培養生存細胞数に正比例する。
薬理プロファイル
オフターゲット活性を調べるためにSHI−1:2カルバメート類似体の補助的薬理プロファイルも収集した(表12)。多数のヒトアイソフォームに対するCYP阻害能を測定し、放射性標識MK−499を使用して置換結合アッセイでイオンチャネル阻害を測定した。SHI−1:2 2aはCYPアイソフォームの阻害剤であることが判明し、IKrイオンチャネル結合活性を示す(IC50 3.0μM)。2aのCYP阻害はCYP3A4で最大であり、1μMで70%であった。CYP2D6とCYP2C9の両者も阻害されたが、その程度は低く、10μMで夫々69%と71%であった。3−ピリジルアミド14aはIKr結合とCYP阻害の双方に関して親よりも良好であった。2−ピリジル類似体14aでは、IKr結合とCYP3A4阻害が低下した。夫々ベンジル類似体とフェニル類似体である14cと14dはCYP酵素又はKr結合をさほど阻害しなかった。これらの結果に基づき、オフターゲット活性の排除を維持しながら、初期カルバメート類似体の生化学活性と抗増殖活性を改善するように他の類似体を検討した。
3−ピリジルメチルカルバメートで認められたオフターゲット活性の問題に基づき、アルキル置換基に注目して他の類似体を検討した。従って、強力な酵素及び細胞活性を維持する2aの夫々エチルカルバメート類似体とメチルカルバメート類似体である14eと14fを作製した(表13)。満足な結果が得られ、CYP阻害活性とIKrイオンチャネル結合活性は著しく低下した。アミド類似体14g及び14hではオフターゲット活性の低下という望ましい傾向が続いた。14gと14hのHDAC1酵素阻害活性はどちらの類似体でもIC50=10nMであり、抗増殖活性は夫々GI50=220nMと150nMであり、認識領域における各種部分に対する耐性が示唆された。認識領域では大きいアルキル基のほうが許容可能であった。例えばシクロヘキシルアミド14iは酵素活性と抗増殖活性がやや低く、オフターゲット活性は最低であった。
Figure 0005501227
Figure 0005501227
以上、本発明をその各種態様に関して具体的に提示及び記載したが、当業者に自明の通り、記載した本発明の趣旨から逸脱せずに形態や細部に種々の変更が可能である。正確に言うならば、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲により定義される。

Claims (21)

  1. 下記構造式:
    Figure 0005501227
    [ Cyは
    Figure 0005501227
    であり;
    及びRはHであり;
    はHであり;
    は−NRであり;
    はHであり;
    はH又はC−Cアルキルから選択され;
    は−C(O)O(CR 12であり;
    12はH、C−Cアルキル、シクロアルキル又はアリールから選択され;
    17及びR21は独立して水素又はフルオロから選択され;
    18、R19又はR20は独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され;
    22、R23及びR24は独立して水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル又はハロから選択され;
    は独立してH又はC−Cアルキルであり;
    B環はアリール又はヘテロアリールであり;
    qは独立して0、1又は2であり;
    は結合であり;
    XはNHである]により表される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
  2. 12がC−Cアルキルであり、他の全置換基が請求項1に定義した通りである請求項1に記載の化合物
  3. Cyがフェニルであり、他の全置換基が請求項1に定義した通りである請求項1に記載の化合物
  4. Cyが
    Figure 0005501227
    であり、他の全置換基が請求項1に定義した通りである請求項1に記載の化合物
  5. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  6. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  7. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  8. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  9. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  10. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  11. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  12. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  13. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  14. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  15. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  16. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  17. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  18. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  19. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  20. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  21. Figure 0005501227
    である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
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