WO2005009971A1 - キノロン誘導体又はその塩 - Google Patents

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oxo
ethyl
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Susumu Watanuki
Yuji Koga
Hiroyuki Moritomo
Issei Tsukamoto
Daisuke Kaga
Takao Okuda
Fukushi Hirayama
Yumiko Moritani
Jun Takasaki
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Astellas Pharma Inc.
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Definitions

  • the present invention provides a platelet aggregation inhibitor and a P2Y12 inhibitor containing a quinolone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a medicament, particularly a platelet aggregation inhibitor, which is useful as a P2Y12 inhibitor.
  • the present invention relates to a novel quinopene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Background art.
  • Platelets have long been treated as a component of blood needed for hemostasis since its discovery by Donne in 1842.
  • Today, platelets not only play a leading role in the hemostatic mechanism but also establish atherosclerosis, which is of clinical interest, circulatory diseases including thrombotic diseases, cancer metastasis, inflammation, rejection after transplantation, and immunity It has been shown to exhibit multiple functions, such as involvement in reactions. ''
  • Non-Patent Document 1 Treatment for thrombotic and ischemic diseases is used to restore blood circulation by drugs or physical methods. Recently, platelet activation, adhesion, and coagulation due to disruption of vascular tissue, including endothelial cells, or disruption of fibrinolysis / coagulation balance due to the drug itself, following recent revascularization. has been found to be a clinical problem. For example, after re-communication was obtained by thrombolytic therapy using t-PA etc., it was revealed that fibrinolytic and coagulant activities were activated, and systemic coagulation 'fibrinolytic balance collapsed. . Implantation causes reocclusion and is a major therapeutic problem (Non-Patent Document 1).
  • PTCA therapy-stenting has rapidly spread to the treatment of diseases based on coronary stenosis and aortic stenosis such as angina pectoris and myocardial infarction, and has achieved certain results.
  • these therapies damage vascular tissues, including endothelial cells, causing acute coronary obstruction and restenosis during the chronic phase.
  • Various thrombotic adverse effects (reocclusion, etc.) following such revascularization therapy The board plays an important role. Therefore, the efficacy of antiplatelet agents is expected to be sufficient. Conventional antiplatelet agents have not yet proved to be sufficiently effective.
  • Non-Patent Document 1 Journal of the American College of Cardiology (Journal of the American College of Cardiology), 1988, Vol. 12, .616-623
  • Non-patent Document 2 Clinical, 2003, Vol. 52, p. 1516-1521
  • Patent Document 1 International Publication No. WO 00/34283 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. W0 02/098856 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. W003 / 022214 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. WO 98/23592 Pamphlet Disclosure of the Invention
  • the present invention provides a platelet aggregation inhibitor and a P2Y12 inhibitor, which have high pharmacological effects and are used for balancing pharmacological effects and safety, and provide a high pharmacological effect and a balance between pharmacological effects and safety.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound which is excellent as a platelet aggregation inhibitor and a P2Y12 inhibitor.
  • the present invention relates to a platelet aggregation inhibitor containing, as an active ingredient, a quinolone derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X CR 7 or N.
  • R u —H, an optionally substituted lower alkyl, or an amino which may be substituted with an optionally substituted lower alkyl.
  • R 12 —H, or lower alkyl or aryl, each of which may be substituted.
  • R 11 and R 12 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted cyclic amino.
  • R 2 optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, aryl Or a heterocycle.
  • R 3 halogen, lower alkyl, or —0-lower alkyl.
  • R 4 Cycloalkyl or non-aromatic heterosulf, which may be substituted, or lower alkyl substituted with cycloalkyl. However, when R 4 represents a non-aromatic hetero ring which may be substituted, a carbon atom constituting the ring is bonded to an adjacent NH.
  • R 5 -H, halogen, cyano, nitro, lower alkyl, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, -0-lower alkyl, -OH, -NHCO-lower alkyl, -N (lower alkyl) CO-amino which may be substituted with lower alkyl, lower alkyl, or cyclic amino which may be substituted. .
  • R 6 —H, halogen, lower alkyl or halogeno lower alkyl.
  • R 7 -H, halogen, lower alkyl or halogeno-lower alkyl.
  • R 2 and R 6 may be combined to form lower alkylene or lower alkylene.
  • a P2Y12 inhibitor comprising, as an active ingredient, the quinolone derivative of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X CR 7 or N.
  • R 11 —H, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted lower alkyl, amino.
  • R 12 - ⁇ , or each may be substituted! /, Lower alkyl or aryl. 'However, R 11 and R 12 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted cyclic amino. .
  • R 2 optionally substituted, lower alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocycle.
  • R 3 -halogen, lower alkyl, or -0-lower alkyl.
  • R 4 a cycloalkyl or a non-aromatic hetero ring, each of which may be substituted, or a lower alkyl substituted with a cycloalkyl.
  • R 4 represents a non-aromatic hetero ring which may be substituted, a carbon atom constituting the ring is bonded to an adjacent ⁇ .
  • R 5 - ⁇ , halogen, cyano, nitro, lower alkyl, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, -0-lower alkyl, -OH, -NHCO-lower alkyl, - ⁇ (lower alkyl) CO-amino which may be substituted with lower alkyl, lower alkyl, or cyclic amino which may be substituted.
  • R 6 —H, halogen, lower alkyl or halogeno lower alkyl.
  • R 7 —H, ⁇ , logen, lower alkyl or halogeno lower alkyl.
  • R 2 and R 6 may be combined to form lower alkylene or lower alkylene.
  • 7- (hexylamino) -1-ethynole-6-fluoro-1,4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-canolevohydrazide is excluded.
  • R 11 is a lower alkyl, each of which is substituted with one or more groups selected from Group Q (at least one is substituted with a group P) (11) Compound. .
  • NR “R 12 is a cyclic amino group which is integrally substituted with one or more groups selected from Group Q (at least one is substituted with a group P group) (11) The compound described above.
  • the present invention provides a circulating agent closely related to thrombus formation by platelet aggregation, which comprises administering to a patient an effective amount of a quinolone derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for treating an organ disease.
  • the active ingredient or the compound of the present invention has a quinolone skeleton in which the ring atom at the 2-position and the Z-position or the 8-position may be substituted with a nitrogen atom and may be condensed by a bond between the 1-position and the 2-position. It has a chemical structural feature in that the 3-position is substituted with aminocarboel and the 3-position is substituted with an amino group. Further, the compound of the present invention has pharmacological characteristics in that it has a platelet aggregation inhibitory action. The present invention will be described in more detail as follows.
  • the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. ,.,>
  • lower alkyl means an alkyl of C 1-6, specifically, for example, methyl, Echiru, propyl, butyl, these structural isomers such as pentyl or hexyl, or Isopuropiru or tert- heptyl And is preferably methyl of 5- alkyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, and 3-pentyl.
  • “Lower alkyl j means a C 2-6 alkyl having one or more double bonds at any position. Specifically, for example, ethenyl, probel, butyr , pentenyl, hexenyl, Butajeniru the like to, preferably Eparu of C 2-3 alkenyl, 1-flop port base - is Honoré, 3 Purobe Yunore '- / Les, 2- Purobe.
  • lower alkyl C 2 - means Rukoto that have a one or more triple bonds 6 anywhere in the alkyl.
  • “Lower alkylene” means a divalent group obtained by removing one hydrogen at any position of “lower alkyl”, and specifically includes methylene, methylmethylene, ethylene, trimethylene, propylene, butylene and the like. And preferably methylene, ethylene and trimethylene.
  • “Lower alkenylene” means a divalent group obtained by removing one hydrogen at any position of “lower alkenyl”, and specifically, vinylene, 1-probellene, 2-pro Penile , 1-butenylene, 2-ptenylene, 3-ptenylene and the like, and preferably vinylene, 1-propenylene and 2-propenylene.
  • “Lower alkylidene” means a group in which the free valence formed by removing one hydrogen from a carbon atom having a “lower alkyl” bond becomes part of a double bond.
  • Cycloalkyl means a monovalent group of a C 3-8 non-aromatic hydrocarbon ring, which may form a bridged ring or a spiro ring, and has a partially unsaturated bond. May be. Specific examples include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl, cyclohexenyl, cyclooctanegenyl, ryodamantyl and norbornyl, etc., and preferably cyclopentyl or cyclopentyl Hexyl. .
  • Aryl means a monocyclic to tricyclic C 6-14 aromatic hydrocarbon monovalent group, specifically, for example, phenyl, naphthyl and the like, and preferably phenyl. is there.
  • Non-aromatic heterocycle refers to nitrogen, oxygen, sulfur, etc. which may have a partially unsaturated bond, may be condensed with aryl or aromatic heterocycle.
  • Heterocycle is a generic term obtained by adding “aromatic heterocycle” to the above “non-aromatic heterocycle”, and “aromatic heterocycle” is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a monovalent group of an aromatic hetero ring which may be condensed with a benzene ring, which contains 1 to 4 identical or different hetero atoms, and specifically includes, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, Imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furazanil, pyridyl, vilanyl, thiopyrael, pyridazinyl, pyrimidinyl, virazil, indolyl, isoindolinole, indolizinole, benzofurinole, benzomizo, benzoimizo, benzoinazo, benzoinazo, benzoimizo ⁇ Benzoxazolyl,
  • the nitrogen atom and Z or sulfur atom constituting the ring may be oxidized. Further, these rings may be partially saturated. Preferred are pyridyl, furyl, chenyl, indolyl, indazolyl and benzotriazolyl.
  • Halogen means a monovalent group of a halogen atom, and specifically includes, for example, fluoro, chloro, promo, odo, and the like, and is preferably fluoro or chloro.
  • Halogeno lower alkyl group means a group in which one or more arbitrary hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” are substituted with one or more “halogen”, and specifically, for example, trifluoromethyl, trifluoroethyl And trifluoromethyl. Preferred is trifluoromethyl.
  • Cyclic amino is a monovalent heterocyclic group having a bond at the nitrogen atom, and may contain oxygen and sulfur as hetero atoms. Specific examples include pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino, monoreholino, thiomorpholino, 3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -yl, and the like, preferably pyrrolidino, piperidino, piperazino, 3,4-dihydroiso. It is quinoline-2 (1H) -yl.
  • the permissible substituent in the term “optionally substituted” may be any substituent that is commonly used in the art as a substituent of each group. . Further, each group may have one or more same or different substituents.
  • Optionally substituted aryl for R 12 , “optionally substituted cyclic amino” for R 11 and R 12 together with adjacent nitrogen atoms; “optionally substituted cycloalkyl” for R 2 alkyl “,” optionally substituted Ariru “,” terrorist ring non-aromatic which may be substituted “,” heterocyclic "to aromatic substituted; be” substituted in 4, R And the optionally substituted non-aromatic heterocycle j; and the optionally substituted cyclic amino in R 5 include the following: (A) The group shown in (h).
  • a contact, R z is, -OH, -0- lower alkyl, one or two lower alkyl it may also be substituted I Amino, -C0 2 H, -C0 2 R Z, 1 or 2 Carbamoyl, aryl (which may be substituted with halogen), aromatic heterocyclic substituted with one or more groups selected from the group consisting of aromatic rings and halogens, which may be substituted with two lower alkyls. Represents lower alkyl which may be substituted.
  • Aryl or cycloalkyl These groups, -OH, -0- lower alkyl, one or two lower alkyl optionally substituted with Amino, -C0 2 H, -C0 2 R z, one or two lower alkyl May be substituted with one or more groups selected from the group consisting of carpamoyl, aryl, aromatic heterocycle, halogen and Rz .
  • (g) An aromatic or non-aromatic hetero ring. These groups, -0H, -0- lower alkyl, Okiso ( 0), one or two lower alkyl optionally substituted with Amino, -C0 2 H, -C0 2 R z, 1 one or two lower alkyl which may be substituted Karupamoiru, Ariru, aromatic heterocycle, with one or more groups selected from the group consisting of halogen ⁇ Pi R z may be each substituted. (h) lower alkyl substituted with one or more groups selected from the substituents shown in (a) to (g) above.
  • each of the substituents of the "optionally substituted lower alkyl" or “Moyoi Ariru be substituted” in R 12 or, - NR U R 12 is a case showing a cyclic amino group together
  • substituents selected from the following group Q are preferable.
  • ⁇ Amino which may be substituted by an optionally substituted lower alkyl group '' means an amino which is mono- or di-substituted by the above-mentioned ⁇ optionally substituted lower alkyl group '', and is a di-substituted amino group.
  • Lower alkyl groups may be the same or different from each other.
  • X is preferably CH.
  • Y is preferably CH or N, and more preferably CH.
  • R 11 is preferably -H. ,,,
  • R 12 is preferably a lower alkyl or aryl, each preferably substituted with one or more groups selected from the group Q (at least one of which is substituted with a group P); more preferably a group Q Methyl, ethyl, propyl or butyl, each substituted by one or more groups selected from the group consisting of at least one of which is substituted by a group P group.
  • the P group and the Q group indicate the following groups.
  • -NRUR 12 represents a cyclic amino group in the form of-, it is preferably substituted with one or more groups selected from Group Q (however, at least one is substituted with a group of Group P) A) cyclic amino group.
  • R 2 is preferably an optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl or non-aromatic heterocycle.
  • R 3 is preferably halogen, more preferably fluoro.
  • R 4 is preferably a cycloalkyl, and more preferably a cyclohexyl. is there. ⁇
  • R 5 is preferably -H, -OH or halogen, more preferably H, -OH or fluoro, and still more preferably -H or -OH.
  • R 6 is preferably -H.
  • R 7 is preferably -H.
  • the quinolone derivative represented by the formula (I) or (I-a) may form a salt, and as long as the salt is a pharmaceutically acceptable salt, the quinolone derivative may be used as the active ingredient of the present invention or the compound of the present invention. Included.
  • inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Acid addition salts with organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, sodium, potassium, calcium, magnesium, etc.
  • Inorganic bases including gold leaf, addition salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, ordithine, and ammonium salts are exemplified.
  • the active ingredient or the compound of the present invention may contain an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention embraces all mixtures and isolated forms of these optical isomers.
  • the active ingredient or the compound of the present invention may have a tautomer, and the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers.
  • the present invention includes a label body, that is, a compound in which one or more atoms of the active ingredient or the compound of the present invention are substituted with a radioactive isotope or a non-radioactive isotope.
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the active ingredient or the compound of the present invention, and substances having crystalline polymorphism.
  • the active ingredient or compound f of the present invention is not limited to the compounds described in the following Examples, but may be a derivative represented by the formula (I) or (I-a). It encompasses all pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound of the present invention includes an active ingredient or a compound of the present invention which is metabolized in a living body. All compounds that are converted into so-called prodrugs are also included. Examples of the group that forms a prodrug of the compound of the present invention include those described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), and those described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals J, Vol. 7, Molecular Design 163- 198, pages.
  • the active ingredient or compound of the present invention can be produced by utilizing various characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent and applying various known synthetic methods. The following is a typical production method.
  • it is effective in manufacturing technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the stage of a raw material or an intermediate, that is, a group that can be easily transferred to the functional group. May be important. After removing the protecting group as necessary, the desired compound can be obtained.
  • Examples of such a functional group include a hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group and the like, and examples of such a protecting group include "Protective Groups in Organic” by Green and Wuts. Synthesis (third edition) ", and these may be used as appropriate according to the reaction conditions.
  • This step is a step of producing a compound (lc) by a condensation-cyclization reaction between the compound (la) and the compound (lb).
  • condensation and cyclization reactions in this step can be carried out in the absence of a solvent or in the presence of a high-boiling solvent (difluoroether or the like is preferably used), under heating or under reflux.
  • a high-boiling solvent difluoroether or the like is preferably used
  • This step is a step of producing a compound (le) by an alkylich reaction between the compound (lc) and the compound (Id).
  • the leaving group Lv in the compound (Id) in this step may be any leaving group commonly used in an alkylidation reaction, such as halogen such as bromo, eodo, and chloromethyl, methanesulfonyl / hydroxy, and P-toluene.
  • Sulfonyloxy such as sulfonyloxy, trifluoromethanesulfo-loxy and the like are preferably used.
  • the method described in j. Med Chem., 23, 1358-1363, 1980, or a method analogous thereto can be used.
  • This step is a step of substituting the leaving group of compound (le) with the amino group of compound (If) to produce compound (lg).
  • the leaving group Lv in the compound (le) in this step may be any leaving group commonly used in an aromatic nucleophilic substitution reaction, such as halogen such as fluoro, chloromethyl, and promoter; methanesulfonyloxy, p.toluenesulfonyl Sulfonyloxy, such as ethoxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc .; sulfolyl, such as lower alkylsulfol and arylsulfol; are preferably used.
  • halogen such as fluoro, chloromethyl, and promoter
  • sulfolyl such as lower alkylsulfol and arylsulfol; are preferably used.
  • the compound (la) having sulfonyl as Lv can be used as a starting material, and the compound (la) having the corresponding sulfanyl as Lv can be used as a starting material.
  • Lv can be converted to sulfonyl by an oxidation reaction using, for example, m-mouth perbenzoic acid and the like, and subjected to the substitution reaction in Step C.
  • the substitution reaction in this step is carried out without solvent or with aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and Halogenated hydrocarbons such as form; ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide (DMF); dimethyl sulfoxide (DMSO); esters such as ethyl acetate (EtOAc); solvents inert to the reaction such as acetonitrile; or methanol (MeOH) In a solvent such as ethanol (EtOH) and 2-propanol, etc., the compound (le) and the compound (If) may be used in an equimolar amount or an excess amount of one, and the reaction can be carried out at room temperature or under reflux with heating.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluen
  • an organic base triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine or the like is preferably used
  • a metal salt base carbonated lime, Cesium carbonate, sodium hydroxide, hydration power, Sodium hydride, tert-butoxy potassium, etc. are preferably used) in some cases.
  • the compound (lg) is subjected to a hydrolysis reaction to produce the compound (lh).
  • the compound (lg) is reacted with aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols, DMF, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (DMA), N -In a solvent inert to the reaction of methylpyrrolidone, DMSO, pyridine, water, etc., in the presence of mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and organic acids such as formic acid and acetic acid; or lithium hydroxide
  • the reaction can be carried out under cooling or heating to reflux in the presence of a base such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, carbon dioxide, sodium carbonate, cesium carbonate or ammonia.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the compound and the reaction reagent. ,>
  • This step is a step of producing the compound (I-b) of the present invention by amidating the compound (li) with the compound h) or a reactive derivative thereof.
  • amidation that can be generally used by those skilled in the art can be employed.
  • carberdiimidazole GDI
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride WSC'HC1
  • dicyclohexyl carbodiimide diphenylphosphoryl azide
  • getyl Preference is given to a method using a condensing agent such as phosphoryl cyanide, or a method using a mixed acid anhydride using isoptyl chloroformate, ethyl ethyl chloroformate and the like.
  • This step is a step of producing compound (lj) by subjecting compound (le) to a hydrolysis reaction, and can be carried out according to step D.
  • This step is a step of producing a compound (lh) by substituting the leaving group of the compound (lj) with an amino group of the compound (If), and can be carried out according to the step C.
  • This step is a step of producing a compound (lk) by amidating the compound (lj) or a reactive derivative thereof with the compound (li), and can be carried out according to the step E.
  • Step J This step is a step of producing a compound (11) by alkylating the compound (la).
  • the alkylation in this step can be performed by a method according to Step B or by reductive alkylation.
  • the reductive alkylation may employ a reductive alkylation commonly used by those skilled in the art. For example, the method described in “Experimental Chemistry Lecture (4th edition)”, edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 20 (1992) (Maruzen) and the like can be mentioned.
  • a reducing agent such as sodium hydrogen borohydride or sodium borohydride triacetate in a solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, acetic acid, etc.
  • reaction it is preferable to carry out the reaction at room temperature or under reflux with heating.
  • an acid such as a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, or an organic acid such as formic acid or acetic acid.
  • This step is a step of producing a compound (le) by a condensation-cyclization reaction between the compound (lb) and the compound (11), and can be carried out according to the step A.
  • the production method via step A of the present production method is a production method that can be employed even when it is difficult to introduce in step B of the first production method, particularly due to the bulkiness of R 2 such as a tert-butyl group and an adamantyl group. Further, the production method via the step B is a production method that can be adopted also when the and R 6 are in the form of a ring to form a ring.
  • This step is a step of producing a compound (2c) by a condensation reaction with the compound (2a) and an orthoformate, followed by an addition-elimination reaction with the compound (2b).
  • the condensation reaction with orthoformate in this step can be performed using a reagent that captures alcohols generated from orthoformate such as acetic anhydride as a solvent, or halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF,
  • a reagent that captures alcohols generated from orthoformate such as acetic anhydride as a solvent, or halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF
  • the reaction can be carried out at room temperature or under reflux with the action of a reagent that captures alcohols generated from orthoformate in a solvent inert to the reaction of esters such as DMSO and ethyl acetate (EtOAc), and acetonitrile. .
  • the addition and elimination reaction following the above condensation reaction is carried out in a solvent inert to the reaction of alcohols, halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc., under cooling and at room temperature. It can be carried out under heating to reflux. In addition, the reaction can also be performed using an excessive amount of the compound (2b).
  • an organic base triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. is preferably used
  • a metal salt base potassium carbonate
  • Cesium carbonate sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, tert-butoxy potassium, etc. are preferably used) in some cases.
  • Step B This step is a step of producing a compound (2c) by an addition-elimination reaction between the compound (2a) and the compound (2d).
  • the addition and elimination reaction in this step involves the compound (2a) and the compound (2d) in a solvent inert to the reaction of haegenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc.
  • the reaction can be carried out under cooling, at room temperature or under heating to reflux, using an excess amount of one or more moles.
  • an organic base triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine or the like is preferably used
  • a metal salt base carbonic acid rim
  • Cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, tert-butoxy potassium, etc. are preferably used) in some cases.
  • This step is a step of producing a compound (le) by an intramolecular cyclization reaction of an amino group of the compound (2c).
  • the addition-elimination reaction in this step is carried out by cooling compound (2c) in a solvent inert to the reaction such as haegenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc. It can be performed under heating and reflux.
  • a solvent inert such as haegenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc.
  • an organic base triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine or the like is suitably used
  • a metal salt base potassium carbonate, cesium carbonate, (Sodium hydroxide, hydroxylated water, sodium hydride, tert-butoxycarbon, etc. are preferably used.) It may be advantageous to carry out in the presence of
  • the compound (Ic) of the present invention can be produced by subjecting the compound (le) produced in this step to the same method as in the first production method.
  • This production method is a production method that can be employed even when R 2 and R 6 are in a body to form a ring.
  • This step is a step of producing a compound (2c) by a condensation reaction between the compound (3a) and the compound (3b).
  • a halogen such as chloro, bromo or the like, a sulfonyloxy such as an alkoxy, chlorosiloxy, P-toluenesulfonyl or the like is suitably used.
  • a compound (3b,) in which the position of the double bond is isomer can be used instead of the compound (3b) in this step.
  • the compound (3a) and the compound (3b) are equimolar to one in a solvent inert to a reaction such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, and DMSO.
  • a reaction such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, and DMSO.
  • an organic base triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc.
  • the book:! This is a process for producing a compound ae) by a cyclization reaction of the compound (2c).
  • the intramolecular cyclization reaction in this step can be performed according to Step C of the second production method.
  • step A (le) may be obtained from (3a) without isolating (2c).
  • the compound (le) produced in this step may be obtained in the same manner as in the first production method.
  • the compound (I-d) of the present invention can be produced by the method.
  • This production method is a production method in which a condensed ring is constructed after R 4 NH— is first introduced.
  • this step can also be carried out by a substitution reaction using a palladium catalyst (in this case, Lv of compound (la) is preferably halogen such as promoter or eodo, or trifluoromethanesulfonyloxy).
  • a palladium catalyst in this case, Lv of compound (la) is preferably halogen such as promoter or eodo, or trifluoromethanesulfonyloxy.
  • This step is a step of producing a compound (4b) by a condensation-cyclization reaction between the compound (4a) and the compound (lb), and can be carried out according to the first production step A.
  • This step is a step of producing a compound (4c) by an alkylation reaction of the compound (4b) and the compound (Id), and can be carried out according to the first production step B.
  • This step is a step of producing compound aw by subjecting compound (4c) to a hydrolysis reaction, and can be carried out according to the first production step D.
  • This step is a step of producing the compound (Ie) of the present invention by amidating the compound (lh) or a reactive derivative thereof with the compound (li), and should be carried out according to the first production step E. Can be done.
  • This production method is a method for producing a compound in which Y is N in the formula (I) or (Ia).
  • This step is a step of diazotizing the compound (5a) and subsequently adding ethyl cyanoacetate to produce the compound (5b).
  • the diazotization reaction which is the first step of this process, is carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid, in a solvent inert to water, alcohol, or the like, in a solvent inert to sodium nitrite, ammonium nitrite, or the like.
  • the reaction can be carried out under cooling with an equimolar amount of the reagent and the compound (5a) or an excess amount of one of them.
  • the addition reaction in the second step can be carried out by cooling the diazo compound produced in the first step and ethyl cyanoacetate using an equimolar amount or an excess amount of one of them in the presence of a base, and at room temperature to heating under reflux.
  • an organic base triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine or the like is preferably used
  • a metal salt base potassium carbonate, Cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, tert-butoxy potassium, sodium acetate, etc. are preferably used.
  • This step is a step of producing a compound (5c) by an alkyl reaction between the compound (5b) and the compound (Id), and can be carried out according to the first production step B.
  • the step is a step of producing the compound (5d) by subjecting the compound (5c) to a hydrolysis reaction, and can be carried out according to the first production process step D.
  • compound (5d) is acid-halogenated and cyclized to produce compound (5e).
  • the first step of this process is in the absence of a solvent or in the reaction of aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, esters such as ethyl acetate, acetate and tolyl.
  • the compound (5d) and a halogenating agent such as thiol chloride and thioxalyl salt can be used in an equimolar amount or an excess amount of the halogenating agent, and cooled, and the reaction can be carried out at room temperature or under reflux with heating.
  • the reaction may advantageously proceed by adding a catalytic amount of DMF or the like.
  • the acid halide obtained in the first step can be prepared by using the acid halide obtained in the first step in the presence of Lewis acid such as aluminum chloride, in the absence of a solvent, or by using aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and ethyl acetate
  • the reaction can be carried out in an inert solvent such as an ester or acetonitrile by using an equimolar amount or an excess amount of Lewis acid, cooling, and heating at room temperature to reflux.
  • This step is a step of substituting the leaving group of the compound (5e) with the amino group of the compound (If) to produce the compound (5f), which can be carried out according to the first production step C.
  • This step is a step of producing the compound (5d) by subjecting the compound (5f) to a hydrolysis reaction, and can be carried out according to the first production step D.
  • This step is a step of producing the compound of the present invention (If) by amidating the compound (5g) or a reactive derivative thereof with the compound (li). Can be done. (Sixth manufacturing method)
  • This production is a method for producing a compound in which TY is N in formula (I) or (Ia).
  • This step is a step of diazotizing compound (2a) to produce compound (6a).
  • the diazotization reaction in this step is performed in a solvent inert to a reaction such as hydrocarbons such as pentane and hexane, aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols, acetonitrile, and water.
  • the reaction can be carried out at room temperature or under reflux with heating using an equimolar amount or an excess amount of compound (2a) and a diazotizing reagent such as sodium azide and p-toluenesulfol azide.
  • an organic base triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc.
  • a metal salt base potassium carbonate
  • Cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxide, etc. are preferably used) in some cases.
  • a compound (6b) is produced by a reductive intramolecular cyclization reaction of the compound (6a). It is about.
  • trialkylphosphine or triarylphosphine can be used as a reducing agent.
  • a halogen such as fluoro, black, and promoter
  • a sulfooxy such as P-toluenesulfonyl, and nitro are used.
  • fluoro the method described in Chem. Pharm. Bull., 36, 1321-1327, 1988, or a method analogous thereto can be used.
  • This step is a step of producing a compound (6c) by an alkylation reaction between the compound (6b) and the compound (Id), and can be carried out according to the first production step B.
  • This step is a step of producing a compound (6d) by substituting the leaving group of the compound (6c) with an amino group of the compound (If), and can be carried out according to the first production step C.
  • This step is a step of producing the compound (6e) by subjecting the compound (6d) to a hydrolysis reaction, and can be carried out according to the first production step D.
  • This step is a step of producing the compound (Ig) of the present invention by amidation of the compound (6e) or a reactive derivative thereof and the compound (li), and can be carried out according to the first production step E. it can.
  • R 9 and R 1G are H or Represents a lower alkyl group, or R 10 and R 10 may be taken together to represent a lower alkylidene, and m and n represent 0 to 3.
  • This production method is a method for producing a compound of formula (I) or (Ia) in which R 2 and R 6 are in a form to form a ring.
  • compound (7b) is produced by alkylation reaction of compound (lc,) with compound (7a).
  • the alkylic reaction in this step is inert to the reaction of solvents such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, DMSO, esters such as ethyl acetate (EtOAc), and acetonitrile.
  • solvents such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, DMSO, esters such as ethyl acetate (EtOAc), and acetonitrile.
  • the compound (7c) and the compound (7a) may be used in an appropriate solvent or a solvent such as an alcohol in an equimolar amount or an excess amount of one of them, and the reaction can be carried out at room temperature or under reflux with heating.
  • an organic base triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc.
  • a metal salt base potassium, sodium hydroxide,
  • the cyclization reaction in this step can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent having a high boiling point (1,2-dichlorobenzene or the like is preferably used) and under heating or heating to reflux.
  • R 8 forms a leaving group or a triple bond such as a halogen (a port and a promoter are preferably used), a sulfoxy (a methanesulfonyloxy and a p-toluenesulfo-oxyl are preferably used) or the like. If present, this is a step of producing the compound (le,) of the present invention by an intramolecular cyclization reaction of the compound (7c).
  • compound (7c) is cooled in a solvent inert to a reaction such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc. without solvent.
  • a reaction such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc. without solvent.
  • the reaction can be carried out at room temperature under reflux with heating.
  • an organic base triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. is preferably used
  • a metal salt base carbonate Potassium, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, tert-butoxy potassium, etc. are preferably used) in some cases.
  • step B (le,) may be obtained from (7b) at once without isolating (7c).
  • the compound (Ih) of the present invention can be produced by subjecting the compound (le,) produced in this step to the same method as in the first production method. Further, the compound of formula (I) or (I-a) having a certain power can be obtained from the compound of the present invention obtained as described above by known alkylation, acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, hydrolysis, etc. However, it can also be produced by arbitrarily combining steps which can be usually adopted by those skilled in the art. ' ⁇
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated or purified as it is or by subjecting it to a salt-forming treatment by a conventional method. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of mouth chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method using a difference in physicochemical properties between the isomers.
  • a racemic mixture can be converted to an optically pure isomer by a general racemic resolution method such as a method of leading to a diastereomer salt with a general optically active acid such as tartaric acid and performing optical resolution.
  • the diastereo mixture can be separated, for example, by fractional crystallization or various chromatographic methods.
  • the optically active compound can also be produced by using a suitable optically active raw material.
  • the active ingredient or compound of the present invention has excellent platelet aggregation inhibitory activity and P2Y12 inhibitory activity, and is useful as a medicine, particularly as a platelet aggregation inhibitor and P2Y12 inhibitor. Therefore, the active ingredient or compound of the present invention is closely related to cardiovascular diseases related to thrombus formation due to platelet aggregation, for example, unstable angina, acute myocardial infarction and its secondary prevention, hepatic artery bypass surgery, PTCA Ischemic disease such as reocclusion and restenosis after operative or stent placement, hepatic artery thrombolysis and prevention of reocclusion; transient cerebral ischemic attack (TIA) cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage (vascular spasm) It is useful as a prophylactic and / or therapeutic drug for cerebrovascular disorders such as cerebral artery disease and peripheral arterial diseases such as chronic arterial occlusion, and as an adjunct in cardiac surgery or vascular surgery.
  • TIA transient cerebral
  • PRP platelet-rich plasma
  • MAPK-6258 Nihon Kohden
  • ADP a platelet aggregation inducer
  • MCM Hematotracer 212 M'C Medical
  • platelet aggregation was induced by incubating ⁇ 80 ⁇ l with 10 ⁇ l of a solution or solvent (10% DMSO) of the active ingredient or compound of the present invention at 37 ° C. for 1 minute, and then adding 10 ⁇ l of ADP (50 ⁇ ). The change in transmitted light was recorded for 5 minutes. The inhibition rate was calculated using the area under the platelet aggregation curve as an index. Table 1 shows the results at 10 ⁇ M (final concentration) of the active ingredient or compound of the present invention.
  • C6-15 cells were seeded in a 10 cm Petri dish using DMEM medium to obtain 1 x 10 s cells and cultured for 1 day. Then, plasmid 8 pEF-BOS-dhfr-human P2Y12 and 0.8 pEF-BOS- neo
  • transfected cells were collected, suspended in DMEM medium containing 0.6 mg / ml G418 (GIBCO BRL), and serially diluted to 10 cm Petri dishes. Was reseeded. Colonies that appeared two weeks later were individually obtained and used as P2Y12 protein-expressing C6-15 cells in the following experiments (WO 02/36631, Mol. Pharmacol., 60,432, 2001).
  • the cells were collected. After washing the cells with PBS, the cells are suspended in 20 mM Tris-HCl (H7.4) containing 5 mmol / 1 EDTA and Protease Inhibitor Cocktail Set Complete TM (Boehringer-Germanheim), and then subjected to polytron treatment. Homogenized. After ultracentrifugation, the precipitate was suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing 1 mM EDTA, 100 mM NaCl and Complete TM, and this was used as a membrane fraction.
  • Tris-HCl H7.4
  • Protease Inhibitor Cocktail Set Complete TM Boehringer-Germanheim
  • a micro scintillator was added to the glass filter, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. At the same time, the radioactivity was measured as the total binding amount and the non-specific binding amount of the compound without addition of the compound and the addition of 100 ⁇ M 2-MeS-ADP in 1.5.
  • the inhibition rate (%) of the active ingredient or the compound of the present invention was calculated with the total binding amount and the non-specific binding amount being 0% and 100%, respectively.
  • Table 2 shows the results for the active ingredient or compound 30 ⁇ (final concentration) of the present invention.
  • compositions containing the active ingredient of the present invention can be prepared using tablets, powders, fine granules, granules, capsules, and pills by using carriers, excipients, and other additives that are commonly used for pharmaceuticals. It is prepared into liquids, injections, suppositories, ointments, patches and the like, and is administered orally or parenterally.
  • the clinical dose of the active ingredient of the present invention to humans depends on the patient's condition, weight, age and sex. It is appropriately determined in consideration of other factors, but in the case of oral administration, the daily dose is usually about 0.0001 to 50 mg / kg, preferably about 0.001 to 10 mg / kg per body weight, and more preferably. The appropriate dose is 0.01 to 1 mg kg, which should be administered once or in 2 to 4 divided doses. In the case of intravenous administration, the daily dose is about 0.0001 to 1 mg / kg, preferably about 0.0001 to 0.1 mg / kg per body weight, and is administered once or more than once a day. Since the dosage varies under various conditions, a sufficient effect may be obtained with an amount smaller than the above-mentioned dosage range.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, It is mixed with polyvinylpyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition contains additives other than an inert diluent, such as a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizing agent, a solubilizing agent, etc., according to a conventional method. It may be.
  • Tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolerose, hydroxypropylmethinolecellulose phthalate or a gastric or enteric film, if necessary. .
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified Contains water, ethanol (EtOH).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, polysorbate 80 and the like.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and dissolving aids. These are sterilized by, for example, filtration through a pateria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also produce sterile solid compositions which can be dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use.
  • Rf Reference example number
  • Ex Example number (If only the example number is described in the Ex column, it indicates that the compound is a free form, and a diagonal line (/) and HC1 Is shown, indicates that the compound is a hydrochloride.)
  • Data Physical data (Sal: salt (no description indicates that the compound is free, for example, if HC1 is described) Indicates that the compound is the hydrochloride salt.))
  • R, RR 2 , R 3 , R 4 , A substituents in the general formula (Me: methyl, Et: ethyl ⁇ riPr: normal propyl, iPr: isopropyl, iBu: isobutyl, sBu: sec-butyl, tBu: tert -Butyl, nPen: Normanolepentyl, cPr: Cyclopropyl, cBu: Cyclobutynole, cPen: Cyclopentyl, cHex: Cyclohexyl / cHep: Cycloheptyl, cOct: Cyclooctynole, Ph: Phenyl, Py: Pyridyl, for: furyl, the: cher, Bn: benzyl, btria: benzotriazolyl, bimid: benzimidazolyl, pyrr: pyrrolidyl, pipe: piperid
  • the compound of Reference Example 1 was dissolved in toluene, and aniline, cesium carbonate, 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, and tris (dibenzylideneaceton) dipalladium were added in that order.
  • the mixture was stirred at 110 ° C for 2 days to obtain tert-butyl (3-anilino-4-fluorophenyl) rubbamate.
  • the compound was dissolved in EtOAc, after adding 4M HCl-EtOAc solution, stirred at room temperature for 1 day, 4 Furuo port - N 3 - was obtained 1,3 Jiamin - phenylalanine benzene.
  • the obtained residue was dissolved in 1,4-dioxane, 60% sodium hydride was added at room temperature, the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours, concentrated under reduced pressure, added with aqueous hydrochloric acid, and added with chloroform. Extracted. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was dissolved in acetic acid, 6M HCl aq was added at room temperature, and the mixture was stirred at 120 ° C for 5.5 hours, and 1-cyclopentyl-6,7-difluo-4--4-oxo-1,4- Dihydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
  • the compound of Reference Example 5 was suspended in DMF, and potassium carbonate and iodinated thiol were sequentially added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 4 days, and ethyl 7-anilino-1-ethyl-6-fluoro mouth. -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
  • This compound was suspended in 1M NaOH aq, stirred at 100 ° C for 1 hour, and 7-arino-1-ethyl-6-fluoro-1,4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-force The acid was obtained.
  • Reference Example 8991 Reference Example 8991 shown in Table 8 was produced using the corresponding raw materials in the same manner as in the method of Reference Example 88.
  • Reference Example 8 The compound of No. 8 was dissolved in DMSO, hexylamine was added to the neck, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour, and ethyl 7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-5-6-difluo-4-oxo was added.
  • -1,4-Dihydro mouth quinoline-3-carboxylate Reference Example 92
  • ethyl 5- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6,7-difluoro mouth-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylate Reference Example 9
  • Reference Example 9410 3 shown in Table 9 10 and Reference Example 104 1 106 were produced using the corresponding raw materials.
  • Ethyl 3- (2-c-mouth-4,5-difluorophenyl) -3-oxopropanoate was dissolved in acetic anhydride, and ethyl formate was added at room temperature. After stirring for an hour, the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in EtOH, and an EtOH solution of triethylamine and tetrahydrofuran-3-amine hydrochloride was added under ice-cooling, and the mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. Water was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Examples 110 to 125 shown in Table 11 were produced using the corresponding raw materials in the same manner as in Reference Example 109 (however, Reference Examples 12 3 and 12 4 The one in which the hydroxyl group in the corresponding raw material was protected with a tert-butyldimethylsilyl group was used as the raw material.)
  • Reference Example 128 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference example 1 2 8 2- [7- (Cyclohexylamino) -3- (ethoxycarbonyl) -6-fluoro- 4-oxoquinoline-1 (4H) -yl] propionic acid
  • Reference Example 127 The compound of 27 was dissolved in THF, and 1,1, -carbodildimidazole was added under ice-cooling, followed by stirring for 1 hour under ice-cooling. Then, water was added to the reaction mixture, followed by hydrogenation. Boron sodium is added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours, and ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- (2-hydroxyshethyl) _4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate is added. Got.
  • Reference Example 130 was produced using the corresponding raw materials in the same manner as Reference Example 129.
  • Example 12 The compound of Example 29 was dissolved in salted methylene, pyridinium paratoluenesulfonate and dihydropyran were added in that order under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Hexylamino) -6-fluoro-4--4-oxo small [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-y / reoxy) ethyl] -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
  • the compound of Reference Example 1229 was dissolved in dimethylene chloride, and triethylamine and methanesulfonyl chloride were added thereto under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours to obtain a mesyl compound.
  • the mesyl compound was dissolved in DMF, sodium azide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours to obtain an azide compound.
  • the azide compound was dissolved in THF, triphenylphenylphosphine was added, the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour, water was added, and the mixture was stirred at 80 ° C with stirring. Pyridine and acetic anhydride are added to the obtained reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours.
  • Reference Examples 142 to 144 were produced using the corresponding raw materials.
  • Reference example 1 4 2 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- (1-methylpiperidine-4-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carpoxylate
  • REFERENCE EXAMPLE 13 Sodium hydride and methyl iodide were added to a DMF solution of the compound of 37 at 0 ° C, and the mixture was stirred for 5 hours, and ethyl 1- ⁇ 2- [acetyl (methyl) amino] ethyl ⁇ -7- (Six-mouth hexylamino) .6-Funole-4-year-old oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
  • Reference Example 149 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 151 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 153 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference example 1 5 4 FAB-MS (Pos); 332 (M + +1)
  • Reference Example 15 8-Polyphosphoric acid was added to the compound of Reference Example 15 57, and the mixture was stirred at 130 ° C for 30 minutes, and ethyl 1- (1-ethylpropyl) -5,6,7-trifluoro--4- Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained. ⁇
  • Reference Example 160 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 16 2 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 16 The compound of 63 was dissolved in salt dimethylene, trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours to obtain 3-methylcyclopent-3-en-1-amamine trifluoroacetate. Dissolve ethyl 3- (2-chloro-4,5-difluorophenyl) -3-oxopropanoate in acetic anhydride, add ethyl ethyl orthoformate, stir at 150 ° C for 2 hours, and concentrate under reduced pressure did.
  • REFERENCE EXAMPLE 16 The compound of 62 was dissolved in EtOH-acetic acid, palladium-carbon (10%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere, and ethyl 5-aminoethyl-6,7-difluoro- 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carpoxylate was obtained.
  • LiOH aq was added to a solution of the compound of Reference Example 104 in EtOH-THF, and the mixture was stirred at 60 ° C for 24 hours and at 80 ° C for 24 hours, and then 7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoromouth-2- Methyl-4-oxo 4,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
  • Example 21 The compound of Example 21 was suspended in acetonitrile, and after adding sodium chloride and potassium carbonate, the mixture was stirred at 50 ° C for 7 days, and ethyl 2-cyano [(3,4-difluorophenyl) (ethyl) ) [Drazono] I got an acetate.
  • Example 23 The compound of Example 23 was suspended in toluene, and thionyl chloride was added. The mixture was stirred at 90 ° C. for 1.5 hours, and concentrated under reduced pressure. The mixture was azeotropically distilled with toluene, hexane was added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in dichloroethane, and after adding aluminum chloride, the mixture was stirred at 55 ° C for 24 hours, refluxed for 23 hours, and 1-ethyl-6,7-difluo-4-oxo-1,4. -Dihydrocinnoline-3-carboutryl was obtained.
  • Reference Example 25 The compound of 25 was dissolved in acetic acid, HC1 aq was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 2 days, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 2 days. 1,4-Dihydrocinnoline-3-carboxylic acid was obtained.
  • Reference Example 230 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 13 The compound of Reference Example 130 was dissolved in methylene chloride, and pyridinium paratoluenesulfonate and dihydropyran were added in that order. The mixture was stirred at room temperature overnight, and ethyl 7- (cyclohexylamino) -6- was added. Fluoro-1- [1-methyl-2- (tetrahydro-2H-vilan-2-yloxy) ethyl] -4-oxo_1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
  • Reference Example 234 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 236 was produced using the corresponding raw materials.
  • (2-Fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino ⁇ ethyl) phosphonic acid is suspended in benzene, benzyl N-dicyclohexylimidocarbamate is added, and the mixture is stirred under reflux conditions for 4 hours. ⁇ [(9H-Fluoren-9-ylmethoxy) carbenole] amino ⁇ ethyl) phosphonate was obtained.
  • the compound of Reference Example 237 was dissolved in DMF, and after adding diisopropylethylamine, the mixture was stirred at room temperature for 2 days to obtain dibenzyl (2-aminoethyl) phosphonate. Further, oxalic acid was added to the obtained phosphonate to obtain dibenzyl (2-aminoethyl) phosphonate oxalate.
  • Reference Example 241 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 59 400 mg of the compound of Example 9 was suspended in 5.0 ml of DMF, and 350 mg of ⁇ , ⁇ -carbonylbis-1 ⁇ -imidazole was added at room temperature, followed by stirring at 100 ° C. for 20 hours. To the resulting reaction solution, 0.2 ml of triethylamine and 180 mg of glycineethyl ester hydrochloride were sequentially added under ice cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, added with water, and extracted with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 To a solution of 1.106 g of the compound of 4 in 20 ml of black-mouthed form, 2.23 ml of trimethylsilane bromide (TMSBr) was slowly added under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling and at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 15 ml of MeOH was added. The mixture was again concentrated under reduced pressure, ether and a small amount of MeOH were added, and the resulting insolubles were collected by filtration. To this was added 10 ml of 1M NaOH aq, MeOH, and water, and the insoluble material was removed by filtration.
  • TMSBr trimethylsilane bromide
  • Example 374 250 mg of the compound of Example 374 was suspended in 2.0 ml of EtOAc, and 2.0 ml of a 4M HCl-EtOAc solution was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 4 days. The precipitated solid was filtered and washed with EtOAc to give ( ⁇ [1-ethyl-6-fluoro-4--4-oxo-7- (piperidine-4-y / reamino) -1, 4-dihydroquinoline-3 -Yl] carboe) amino) acetic acid hydrochloride (210 mg) was obtained.
  • Example 16 210 mg of the compound of 1 was suspended in 5.0 ml of DMF, and 0.1 ml of ethoxycarbonylbiperazine, 130 mg of WSCHC1 and 100 mg of 1-hydroxybenzotriazole were added under ice-cooling. After adding mg in order, the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, added with water, and extracted with chloroform. The resulting organic layer with saturated NaHCO 3 aq, washed successively with saturated brine and dried temperament filtered and concentrated under reduced pressure sulfuric anhydride Natoriumu.
  • Example 1 9 6 Suspending the compound 530 mg of Example 1 9 6 in a mixed solvent of Aseton 10 ml- water 3.0 ml, N-methylmorpholine at room temperature - N- Okishido 0.30 g, Os0 4 (2.5wt% in tBuOH) 2.0 Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 week. Water was added to the reaction solution, 2.0 g of sodium thiosulfate was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 7 2 Suspending the compound 423 mg of Example 7 2 to black port Holm 5 ml and MeOH 5 ml, LiOH.H 2 0 126 mg , and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. To the resulting reaction solution was added 1.17 g of methyl-1-butamate-1-dexoxy-2,3,4-tri-0-acetyl-hi-D-darcopyranoside uronate, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stirred. Further, 126 mg of LiOH.0 and 1.17 g of methyl-1-bromo-1-dexoxy-2,3,4-tri-0-acetyl- ⁇ -D-darcoviranoside uronate were added, followed by stirring at room temperature for 6 hours.
  • Example 2 To a suspension of 253 mg of the compound of 10 in 10 ml of THF was added 89 mg of sodium acetate, 55 ⁇ l of formaldehyde solution (37%) and 177 mg of sodium triacetoxyborohydride, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . Saturated NaHCO 3 aq was added, and extracted with black port Holm, washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 0.45 g of the compound of 12 was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 1.0 ml of trimethylsilane was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, MeOH was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the solid to be precipitated by adding EtOH was collected by filtration to give [2-( ⁇ [7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoropent-4-oxo). 344 mg of 1,4-dihydroquinoline-3-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl] phosphonic acid hydrobromide were obtained.
  • Example 16 Example 16
  • Reference Example 75 The suspension was suspended in 20 ml of the compound of Example 5, and 149 ⁇ l of triethylamine and 117 ⁇ l of isoptyl chloroformate were added thereto under ice-cooling. After stirring for 1 hour as it was, 149 ⁇ l of triethylamine and 138 mg of glycineethyl ester hydrochloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Saturated NH 4 C1 aq was added and extracted with black form. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 200 0.51 g of the compound of Example 200 was dissolved in 5.0 ml of methylene chloride, and 0.5 ml of triethylamine and 0.2 ml of shiridani methanesulfonyl were sequentially added under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes under ice cooling. . Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a mesyl compound. The obtained mesyl compound was dissolved in 10 ml of DMF, 0.10 g of sodium azide was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Example 5 407 mg of the compound of the 89 compound was dissolved in 5 ml of MeOH, 30 mg of palladium-carbon (10%) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. Add 1.15 ml of lMNaOH aq to the reaction solution After adding, insolubles were removed by filtration through Celite.
  • Example 31 148 mg of the compound of Example 31 was suspended in 5 ml of acetonitrile, 67 mg of lithium carbonate, 46 ⁇ l of benzyl bromide, and 5 ml of DMF were added, and the mixture was stirred overnight. Water was added, and the mixture was extracted with black hole form and washed with saturated saline. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure did.
  • Example 22 183 mg of the compound of 20 were suspended in 20 ml of chloroform, and 1.35 ml of trimethylsilane bromide was added thereto under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 24 hours. 1.35 ml of trimethylsilane bromide was added, and after stirring for 3 days, EtOH was added. After distilling off the solvent under reduced pressure, water was filtered off the insoluble materials added saturated NaHCO 3 aq. Saturated NaHCO 3 aq was added to this product, and extracted with black port Holm, 1M HCl aq, saturated NaHCO 3 aq, washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography, and ethyl [( ⁇ 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-open- 4-oxo-l-[(lRS, 2SR , 3RS, 4SR) -2,3,4-Trihydroxycyclopentyl] -1,4-dihydro p-quinolin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] acetate 54 mg.
  • Example 15 Compound 743 mg, tetrabutylammonium hydrogensulfate 226 mg, sodium iodide 102 mg, acetonitrile 10 ml, 1,8-diazabicyclo [5.4.0 to 7-indenecene 720 ⁇ .chloropivalate. Add 575 ⁇ of methyl, 75. The mixture was stirred for 65 hours. Water was added, extracted with EtOAc, water, saturated NaHCO 3 aq, washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 5 4 4 273 mg of the compound were suspended in 10 ml of THF, 1.2 ml of 1M LiOH aq was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days, stirred at 50 ° C for 3 hours, and stirred at 60 ° C for 20 hours. . After evaporating the solvent under reduced pressure, 1M HCl aq was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and purified by ( ⁇ [7- (cyclohexylamino) -1- (1-e)
  • Example 31 148 mg of the compound of Example 31 was suspended in 5 ml of chloroform, added with 75 ⁇ l of triethyl / reamine, cooled to ⁇ 45 ° C., and added with 32 ⁇ l of methanesulfonyl chloride. After the temperature was gradually raised and the mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with chloroform and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 1 0 Compound 1 g saturated NaHCO 3 aq, water, EtOH, and the mixture was extracted with black port Holm. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give ethyl ( ⁇ [7- (cyclohexylamino) -6-furoseguchi-4-oxo-1- (pyrrolidine-3-yl)). 750 mg of 1,4-dihydroquinoline-3-yl] potassium ⁇ amino) acetate were obtained.
  • Example 2 To 50 mg of the compound of 41, 2 ml of 6M HCl aq was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1.5 hours. Then, 2 ml of 6M HCl aq was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added, and the insolubles were collected by filtration. By recrystallization from EtOH, [( ⁇ 7- (hexylhexylamino) -6-fluoro-1- (2-fluoro-1- (fluoromethyl)) ethyl 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- ⁇ Carbonyl ⁇ amino] acetic acid 18 mg was obtained.
  • Example 3 3.
  • Example 3 48 mg of the compound of 48 was suspended in 1 ml of DMSO, 46 ⁇ l of triethylamine and 165 ⁇ l of 2.0% dimethylamine in THF were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. A precipitate formed by adding water was collected by filtration. This was dissolved in ethyl acetate and washed with water, saturated N3 ⁇ 4Cl aq, and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 23 Dissolve 53 mg of the compound of 35 in 1.5 ml of DMSO, add 31 ⁇ l of cyclohexylamine at room temperature, and stir at 80 ° C for 13 hours and at 100 ° C for 10 hours. Water was added to the reaction solution, and the generated precipitate was collected by filtration and washed with water. The product was purified by silica gel column chromatography. 51 mg of 1,4-dihydroquinoline-3-yl] carbonyl) amino) acetate were obtained.
  • Tables 16 to 41 below show the structures and physical data of the example compounds.
  • Tables 45 to 67 show the structures of other compounds of the present invention. These can be easily produced by using the above-mentioned production methods, the methods described in the examples, methods obvious to those skilled in the art, or modifications thereof.
  • V3 4-F-cHex cPen (HO) 2 (0) P- (CH 2 ) 2 NH-
  • V4 4-F-cHex cPen (HO) 2 (0) P-CF 2 CH 2 NH-
  • V5 4-F-cHex (Et) 2 CH- H0 2 C-CH 2 NH-
  • V6 4-F-cHex (Et) 2 CH- (S) -H0 2 C- (CH 2 ) 2CH (C0 2 H) NH-

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Abstract

キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤と、血小板凝集阻害剤として有用な新規なキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

Description

明 ' 細 書
キノ口ン誘導体又はその塩 技術分野
本発明は、 キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血小板 凝集阻害剤、 及び P2Y12阻害剤、 並びに医薬、 殊に血小板凝集阻害剤、 P2Y12阻害剤と して有用な、 新規キノ口ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。 背景技術 .
血小板は Donneによって 1842年に発見されて以来、長い間、止血に必要な血液中の 1 成分として扱われてきた。 今日では血小板は単に止血機構の主役を演'ずるだけでなく臨 床的に注目される動脈硬化の成立、 血栓性疾患を含む循環器疾患、 癌転移、 炎症、 移植 後の拒絶反応、 さらに免疫反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされてきて いる。 ' '
一般に血栓性疾患、 虚血性疾患に対して、 薬剤あるいは物理的方法によって血行の再 開を図る治療が行なわれている。 しカゝしな力 ら、 最近、 血行再建が行なわれた後に、 内 皮細胞を含む血管組織の破綻、 あるいは薬剤そのものによる線溶 ·凝固バランスの崩壊 等で、 血小板の活性化、 粘着、 凝集が亢進する現象が発見され臨床的にも問題になって いる。 例えば、 t-PA等を用いた血栓溶解療法により再疎通が得られた後、 線溶能、 凝固 能が活性ィヒされ、 全身の凝固 '線溶パランスが崩壊することが明らかになつてきた。 臨 床上は再閉塞をもたらし治療上大きな問題となっている （非特許文献 1 )。
一方、狭心症、心筋梗塞など冠動脈狭窄、大動脈狭窄を基盤とした疾患の治療に PTCA 療法ゃステント留置術が急速に普及して一定の成果を挙げている。 し力 し、 これらの治 療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し、 急性冠閉塞、 さらに慢性期に起こる再狭窄が 問題となっている。 このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害 （再閉塞等） に血小 板が重要な役割を果たしている。 従って、 抗血小板剤の有効性が期待されるところであ る力 従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまでには至っていない。
これらの循環器系疾患の予防又は治療剤としては、 アスピリン、 インドメタシン、 シ ロスタゾー^ プロスタグランジン 12、 プロスタグランジン E チクロビジン、 ジピリ ダモール等の血小板凝集阻害剤が使用されてきた。 また近年、 血小板凝集の最終段階を 阻害し、 強い血小板凝集阻害活性を有する GPIIMIIa拮抗剤が開発されたが、 その使用 は血栓症急性期の点滴静注に限定されている （非特許文献 2 )。
近年、 抗血小板剤として使用されているチクロビジンに関して、 その活性代鶴す物が ADP受容体である P2Y12を阻害することにより、 血小板凝集阻害作用を発揮して 、る ことが明らかとなった。 その後、 P2Y12 阻害作用を有する化合物として、 'トリァゾロ [4,5-D]ピリミジン誘導体 (特許文献 1 )、ピペラジン及び Z又はホモピペラジン誘導体 (特 許文献 2、 特許文献 3 ) 等が報告されている。 , ,
一方、 キノロン誘導体としては、 抗菌作用を有する式 （A) で示される化合物 （特許 文献 4 ) が知られているが、 これらの誘導体について血小板凝集阻寄作用を有すること は知られていない。
Figure imgf000003_0001
(式中の記号は、 該公報参照）
【非特許文献 1】 ジャーナル •ォブ 'ジ.アメリカン 'カレッジ ·ォブ .カルディ ォロジ一 （Journal ofthe American College of Cardiology)、 1988年、 第 12卷、 .616-623 【非特許文献 2】 綜合臨床、 2003年、 第 52卷、 p.1516-1521
【特許文献 1】 国際公開第 WO 00/34283号パンフレッ ト
【特許文献 2】 国際公開第 W0 02/098856号パンフレット
【特許文献 3】 国際公開第 W003/022214号パンフレット 【特許文献 4】 国際公開第 WO 98/23592号パンフレット 発明の開示
このような状況下、 急性期ばかりか慢性期にも出血性副作用の少ない高い安全性と明 確な薬効を兼ね備えた抗血小板剤の開発が切望されている。 従って、 本発明は、 薬理効 果が高く、 薬理効果と安全性とのパランスに僂れた血小板凝集阻害剤、 P2Y12阻害剤の 提供、 及び、 薬理効果が高く、 薬理効果と安全性とのパランスに優れた血小板凝集阻害 剤、 P2Y12阻害剤として有用な新規化合物の提供を課題とするものである。
そこで、 本発明者等は、 上記課題の克服を目的として鋭意研究した結果、 下記式. (I) で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が、 優れた血小板凝集阻害 作用、 P2Y12阻害作用を示す新規な骨格を有する化合物であることを見出し、 本発明を 完成させた。 ， ·>
すなわち、 本発明は、 式 （I ) で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容され る塩を有効成分として含有する血小板凝集阻害剤に関する。
Figure imgf000004_0001
[式中の記号は、 以下の意味を表す。
X： C-R7、 又は N。
Y： C-R6、 又は N。
Ru： -H、 置換されていてもよい低級アルキル、 又は置換されていてもよい低級アル キルで置換されていてもよいァミノ。
R12： -H、 又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはァリール。
ただし、 R11と R12は隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい環状アミ ノを形成してもよい。
R2： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール若し くはへテロ環。
R3： ハロゲン、 低級アルキル、 又は- 0-低級アルキル。
R4： それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくは非芳香族へテロ瘰、 又 はシクロアルキルで置換されている低級アルキル。 ただし、 R4が置換されてい てもよい非芳香族へテロ環を示す場合、 環を構成する炭素原子が隣接する NH と結合するものとする。
R5： -H、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 シク 口アルキル、 ァリール、 ヘテロ環、 -0-低級アルキル、 -OH、 -NHCO-低級アルキ ル、 -N (低級アルキル) CO-低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよい ァミノ、 又は置換されていてもよい環状ァミノ。 .
R6： -H、 ハロゲン、 低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
R7： -H、 ハロゲン、 低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。 ,
ただし、 Yが C-R6を示す場合、 R2と R6は一体となって、 低級アルキレン、 又は低級ァ ルケ二レンを形成してもよい。
また、 本発明によれば、 以下の （2) 乃至 （21) の発明が提供される。3
(2) 上記式 (I) のキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とし て含有する P2Y12阻害剤。
(3) 血小板凝集阻害剤としての上記式 （I) のキノロン誘導体又はその製薬学的に許 容される塩の使用。
(4) P2Y12阻害剤としての上記式 （I) のキノロン誘導体又はその製薬学的に許容さ れる塩の使用。
(5) 血小板凝集阻害剤を製造するための上記式 （I) のキノロン誘導体又はその製薬 学的に許容される塩の使用。
(6) P2Y12阻害剤を製造するための上記式 （I) のキノロン誘導体又はその製薬学的 に許容される塩の使用。
(7)式（ I— a)で示される新規なキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
Figure imgf000006_0001
[式中の記号は、 以下の意味を表す。 、
X： C-R7、 又は N。
Y： C-R6、 又は N。
R11： -H、 置換されていてもよい低級アルキル、 又は置 されていてもよい低級アル キルで置換されていてもよいァミノ。
R12： -Ή、 又はそれぞれ置換されていてもよ!/、低級アルキル若しくはァリール。 ' ただし、 R11と R12は隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい環状アミ ノを形成してもよい。 .
R2： それぞれ置換されていてもょレ、低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール若し くはへテロ環。
R3： - ハロゲン、 低級アルキル、 又は- 0-低級アルキル。
R4： それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環、 又 はシクロアルキルで置換されている低級アルキル。 ただし、 R4が置換されてい てもよい非芳香族へテロ環を示す場合、 環を構成する炭素原子が隣接する ΝΗ と結合するものとする。
R5： -Η、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 シク 口アルキル、 ァリール、 ヘテロ環、 -0-低級アルキル、 -OH、 -NHCO-低級アルキ ル、 -Ν (低級アルキル) CO-低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよい ァミノ、 又は置換されていてもよい環状ァミノ。
R6： -H、 ハロゲン、 低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
R7： -H、 ノ、ロゲン、 低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
ただし、 Yが C-R6を示す場合、 R2と R6は一体となって、 低級アルキレン、 又は低級ァ ルケ二レンを开$成してもよい。 ただし、 7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチノレ- 6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カノレボヒドラジドを除く。 ]
(8) Xが、 CHである上記 （7) 記載の化合物。
(9) R3力 ハロゲンである上記 (8) 記載の化合物。
(10) R4が、 シクロアルキルである上記 (9) 記載の化合物。
(1 1) R5が、 -H、 -OH若しくはハロゲンである （10) 記載の化合物。 ·
(12) R12が Q群より選択される 1つ以上の基でそれぞれ置換されてい^ (ただし少 なくとも 1つは P群の基により置換されている） 低級アルキルである （1 1) 記載の化 合物。 .
P群： -C02H、 -S03H、 -P(0)(OH)2及び- OP(0)(OH)2
Q群： -F、 -OH、 -C02H、 -S03H、 -P(0)(OH)2及び- OP(0)(OH)2
(13 )NR"R12が一体となって Q群より選択される 1つ以上の基で置換されている （た だし少なくとも 1つは P群の基により置換されている)環状アミノ基である （1 1)記载 の化合物。
4) (7) 記載の化合物のうち、
[2-({ [7-(シクロへキシルァミノ） -1-シクロペンチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ェチノレ]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-シク口ペンチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジ ヒドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ブダン二酸、
2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-シク口ペンチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒド 口キノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ェチル 二水素 ホスファート、
(2S)-2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-シクロペンチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジ ヒドロキノリン -3-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ペンタン二酸、
{2-[({7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 4-ォキソ -1-[(3S)-テトラヒドロフラン -3-ィル] -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル }カルボニル)ァミノ]ェチル }ホスホン酸、
Figure imgf000007_0001
ミノ） -6-フルォ口- 4-ォキソ小 [(3R)-テトラヒドロフラン 一 3-ィル] -1 ジヒドロキノリン -3-イノレ}カルボニル)ァミノ]ェチル }ホスホン酸 [2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -.6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジ ヒドロキノリン -3-ィル]カルボエル）ァミノ） -1,1-ジフルォロェチル]ホスホン酸、 {2-[({7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-[2-ヒ ドロキシ -1- (ヒ ドロキシメチ 'ル)ェチルト 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル }カルボエル)ァミノ]ェチル }ホ スホン酸、
[2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチノレ- 6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒ ドロシン ノリン -3-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ェチル]ホスホン酸、
[2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジ ヒドロシンノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァミノ）ェチル]ホスホン酸、
[2-({[7- (シク口へギシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル )_6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジ ヒドロキノリン -3-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ェチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7- (シクロへキシルァミノ）-1-(1-ェチルプ口ピル) -6-フ ,ルォ口 -4-ォキソ
-1,4-ジヒドロキノリン -3-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ペンタン二酸、
(2S)-2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォ口- 4-ォキソ
-1,4-ジヒドロシンノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァミノ）ペンタン二酸、 若しくは、
[2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-(2,2-ジメチル -1,3-ジォキサン- 5-ィル) -6-フルォ' 口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ェチル]ホスホン酸 又はその製薬学的に許容される塩。
(16) 血小板凝集阻害剤である上記 （15) 記載の医薬組成物。
(17) P2Y12阻害剤である上記 （15) 記載の医薬組成物。
(18) 血小板凝集阻害剤としての上記 （7) 乃至 （14) のいずれかに記載の化合物 の使用。
(19) P2Y12阻害剤としての上記 (7) 乃至 （14) のいずれかに記載の化合物の使 用。
(20) 血小板凝集阻害剤を製造するための上記 (7) 乃至 （14) のいずれかに記載 の化合物の使用。
(21) P2Y12阻害剤を製造するための上記 （7) 乃至 （14) のいずれかに記載の化 合物の使用。 ，
さらにまた、 本発明は、 式 （I) で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容さ れる塩の有効量を、 患者に投与することからなる血小板凝集による血栓形成に密接に関 連する循環器系疾患の治療方法に関する。
本発明の有効成分あるいは化合物は、 2位及び Z又は 8位の環原子が窒素原子と置換 していてもよく、 1位及び 2位間の結合で縮合していてもよいキノロン骨格を有し、 3 位がアミノカルボエルで置換され、 つ位がアミノ基で置換されている点に化学構造上の 特徴を有する。 また、 本発明化合物は、 血小板凝集阻害作用を有する点に薬理学上の特 徴を有する。 . 本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、 「低級」 なる語は、 特に断らない限り炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝 状の炭素鎖を意味する。 ， . ， >
従って、 「低級アルキル」 とは、 C1-6のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、 ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはへキシル、又はィソプロピル若しくは tert- プチル等のこれらの構造異性体であり、 好ましくは _5アルキルのメチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 3-ペンチルである。
「低級ァルケ-ル j とは、 C2-6のアルキルで任意の位置に 1個以上の二重結合を有す ることを意味し、 具体的には例えば、 ェテニル、 プロべ-ル、 プテュル、 ペンテニル、 へキセニル、 ブタジェニル等が挙げられ、 好ましくは C2-3アルケニルのェテニル、 1-プ 口べ-/レ、 2-プロべ-ノレ、 3-プロべュノレである。 '
「低級アルキ-ル」 とは、 C2-6のアルキルで任意の位置に 1個以上の三重結合を有す ることを意味する。
「低級アルキレン」 は、 「低級アルキル」 の任意の位置の水素を 1 個除去してなる 2 価基を意味し、 具体的にはメチレン、 メチルメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロ ピレン、 ブチレン等であり、 好ましくはメチレン、 エチレン、 トリメチレンである。
「低級アルケニレン」 は、 「低級アルケニル」 の任意の位置の水素を 1 個除去してな る 2価基を意味しを意味し、 具体的にはビニレン、 1一プロべ-レン、 2—プロぺニレ ン、 1一ブテ-レン、 2—プテニレン、 3—プテニレン等であり、好ましくはビニレン、 1一プロぺニレン、 2—プロぺニレンである。
「低級アルキリデン」 は、 「低級アルキル」 の結合手を有する炭素原子から水素を 1 個除去してなる遊離原子価が二重結合の一部になる基を意味する。
「シクロアルキル」 とは、 C3-8の非芳香族の炭化水素環の 1価基を意味し、 架橋環や スピロ環を形成していてもよく、 また部分的に不飽和結合を有していてもよい。 具体的 には例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 シク ロォクチル、 シクロへキセニル、 シクロオクタンジェニル、 了ダマンチル及ぴノルボル ニル等が挙げられ、 好ましくはシク口ペンチル若しくはシク口へキシルである。 .
「ァリール」 とは、 単環乃至 3環の C6-14の芳香族の炭化水素環の 1価基を意味し、 具 体的には例えば、 フエニル、 ナフチル等が挙げられ、 好ましくはフエニルである。
「非芳香族へテロ環」 とは、 部分的に不飽和結合を有していてもよ,ぐ、 ァリール若し くは芳香族へテロ環と縮合していてもよい窒素、 酸素、 硫黄等のへテロ原子を有する 3 乃至 10員環、 好ましくは 5乃至 7員環の 1価基を意味し、 具体的には例えば、 ピロリ ジニノレ、 ピペリジュノレ、 ピぺラジュノレ、 ァゼピ二/レ、 モノレホニ/レ、 チオモルホニル、 ピ ラゾ Vジニル、 ジヒドロピロリル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒ ドロフリル、 ジォ キサエル、 テトラヒドロチォビラニル、 テトラヒドロチェニル等が拳げられ、 好ましく はピロリジニノレ、 ピペリジニノレ、 ピペラジニル、 ァゼピ-ノレ、 モノレホニル、 チオモルホ ニル、 テトラヒドロビラニル、 ジォキサニル、 テトラヒドロチォピラニルである。
「ヘテロ環」は前記「非芳香族へテロ環」に「芳香族へテロ環」 を加えた総称であり、 「芳香族へテロ環」 とは、 窒素、 酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異な るへテロ原子を 1乃至 4個含有する、 ベンゼン環と縮合されていてもよい芳香族へテロ 環の 1価基を意味し、具体的には例えば、 ピロリル、フリル、チェニル、ィミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 フラザニル、 ピリジル、 ビラ ニル、 チォピラエル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジル、 インドリル、 イソイン ドリノレ、 インドリジニノレ、 ベンゾフリノレ、 ベンゾチェニル、 ベンゾイミダゾリ^^、 イン ダゾリ Λ^、 ベンゾトリアゾリ \ ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリ^ ベンゾォキ サジァゾエル、 キノリル、 イソキノリル、 クロメニル、 ベンゾチォビラ，ニル、 フタラジ -ル、 ナフチリジニル、 キノキサリ -ル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 ベンゾジォキ ソリル、 ベンゾジォキシュル、 ベンゾジォキセピ -ル、 カルバゾリル等が拳げられ、 こ れらめ環を構成する窒素原子及び Z又は硫黄原子は酸化されていてもよい。 また、 これ らの環は部分的に飽和されていてもよい。 好ましくはピリジル、 フリル、 チェニル、 ィ ンドリル、 インダゾリル、 ベンゾトリァゾリルである。
「ハロゲン」 とは、 ハロゲン原子の 1価基を意味し、 具体的には例えばフルォロ、 ク ロロ、 プロモ、 ョード等が挙げられ、 好ましくはフルォロ、 クロ口である。
「ハロゲノ低級アルキル基」 は、 前記 「低級アルキル基」 の 1以上の任意の水素原子 が 1以上の前記 「ハロゲン」 で置換された基を意味し、 具体的には例えばトリフルォロ メチル、 トリフルォロェチルなどが挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチルである。
「環状ァミノ」 は、 窒素原子に結合手を持つヘテロ環の 1価基であ,り 4 異種原子とし て酸素、硫黄を含んでいてもよい。具体的には、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 ホモピペラジノ、 モノレホリノ、 チオモルホリノ、 3,4-ジヒドロイソキノリン- 2(1H)-ィル などが挙げられ、 好ましくはピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 3,4-ジヒドロイソ キノリン -2(1H)-ィルである。
本明細書において、 「置換されていてもよい」 の語の許容される置換基としては、 そ れぞれの基の置換基として、 当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでも よい。 また、 それぞれの基に同一又は異なった置換基が 1つ以上存在していてもよい。
R12における 「置換されていてもよいァリール」、 R11と R12が隣接する窒素原子ととも に示す 「置換されていてもよい環状ァミノ」 ； R2における 「置換されていてもよいシク 口アルキル」、 「置換されていてもよいァリール」、 「置換されていてもよい非芳香族へテ 口環」、 「置換されていてもよい芳香族へテロ環」 ； R4、 における 「置換されていてもよ ぃシクロアルキル」、 「置換されていてもよい非芳香族へテロ環 j；及び R5における 「置 換されていてもよい環状ァミノ」 において許容される置換基としては、 以下の （a ) 乃 至 （h ) に示される基が挙げられる。 また、 R11における 「置換されていてもよい低級 アルキル」 ； R12における 「置換されていてもよい低級アルキル」 ； R2における 「置換さ れていてもよい低級アルキル」、 「置換されていてもよい低級アルケニル」 において許容 される置換基としては、 以下の （a ) 乃至 （g ) に示される基が挙げられる。 また、 な お、 Rzは、 -OH、 -0-低級アルキル、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよ ぃァミノ、 -C02H、 -C02RZ、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいカル バモイル、 ァリール （このァリールはハロゲンで置換されていてもよい）、 芳香族へテ 口環及びハロゲンからなる群より選択される 1つ以上の基で置換されていてもよい低級 アルキルを示す。
( a ) ハロゲン。
( b ) -OH、 -0-Rz、 -O-ァリール、 -OCO-Rz、 ォキソ （=0)、 -OS03H、 -OP(0)(0-Rz)2、 -P(0)(0-Rz)2、 -OP(0)(OH)(0-Rz)、 -P(0)(OH)(0- )、 -OP(0)(OH)2、 -P(0)(OH)2。
( c ) -SH、 -S-Rz、 -S-ァリール、 -SO-Rz、 -SO-ァリール、 -S02-Rz、 -S03H、 -S02-ァリ一 ル、 1つ又は 2つの Rzで置換されていてもよいスルファモイル。 , ■、
( d ) 1つ又は 2つの Rzで置換されていてもよいァミノ、 -NHCO-Rz、 -NHCO-ァリール、 -NHS02-Rz、 -NHSO2-Tリール、 ニトロ、 ィミノ （=N-RZ)。
( e ) -CHO、 -CO- 、 -C02H、 -C02-Rz、 1つ又は 2つの Rz若しくはァリールで置換さ れていてもよい力ルバモイル、 -CO-非芳香族へテロ環 （この非芳香族へテロ環は- C02H 若しくは- C02-Rzで置換されていてもよい)、 シァノ。
( f )ァリール若しくはシク口アルキル。なお、これらの基は、 -OH、 -0-低級アルキル、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、 -C02H、 -C02Rz、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルパモイル、ァリール、芳香族へテロ環、 ハロゲン及ぴ Rzからなる群より選択される 1つ以上の基でそれぞれ置換されていても よい。
( g ) 芳香族へテロ環若しくは非芳香族へテロ環。 なお、 これらの基は、 -0H、 -0-低級 アルキル、ォキソ （=0)、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、 -C02H、 -C02Rz、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルパモイル、 ァリール、 芳香族へテロ環、 ハロゲン及ぴ Rzからなる群より選択される 1つ以上の基 でそれぞれ置換されていてもよい。 ( h ) 上記 ( a ) 乃至 （g ) に示される置換基より選択される 1つ以上の基で置換され ていてもょレ、低級アルキル。
とりわけ、 R12における 「置換されていてもよい低級アルキル」 や 「置換されていて もよぃァリール」 のそれぞれの置換基、 あるいは- NRUR12が一体となって環状アミノ基 を示す場合の置換基としては、 以下の Q群から選択される 1以上の置 ^基が好ましい。
Q群： -F、 -OH、 -C02H、 -S03H、 -P(0)(OH)2及び- OP(0)(OH)2
「置換されていてもよい低級アルキル基で置換されていてもよいアミ.ノ」は、前記「置 換されていてもよい低級アルキル基」 でモノ若しくはジ置換されたァミノを意味し、 ジ 置換する低級アルキル基は同一でも相互に異なっていてもよい。
前記化合物において、 Xとして好ましくは CHである。
また、 Yとして好ましくは CH若しくは Nであり、 より好ましくは CHである。
また、 R11として好ましくは- Hである。 , ,
R12として、 好ましくは Q群より選択される 1つ以上の基でそれぞれ置換されている (ただし少なくとも 1つは P群の基により置換されている)低級アルキル若しくはァリー ル；より好ましくは Q群より選択される 1つ以上の基でそれぞれ置換されている (ただし 少なくとも 1つは P群の基により置換されている）メチル、ェチル、プロピル若しくはプ チルである。
ここで P群、 Q群とは以下の基を示す。
P群： -C02H、 -S03H、 -P(0)(OH)2及ぴ -OP(0)(OH)2
Q群： -F、 -OH、 -C02H、 -S03H、 -P(0)(OH)2及び- OP(0)(OH)2
また、 -NRUR12がー体となって環状アミノ基を示す場合、 好ましくは、 Q群より選択 される 1つ以上の基で置換されている（ただし少なくとも 1,つは P群の基により置換さ れている)環状アミノ基である。
また、 R2として好ましくはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアル キル若しくは非芳香族へテロ環である。
また、 R3として好ましくはハロゲンであ 、 より好ましくはフルォロである。
また、 R4として好ましくはシク口アルキルであり、 より好ましくはシク口へキシルで ある。 ·
また、 R5として好ましくは- H、 -OH若しくはハロゲンであり、より好ましくは H、 -OH 若しくはフルォロであり、 さらに好ましくは- H若しくは- OHである。
また、 R6として好ましくは- Hである。
また、 R7として好ましくは- Hである。
式 （I ) あるいは （I— a ) で示されるキノロン誘導体は、 塩を形成する場合もあり、 かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明有効成分あるいは本発 明化合物に包含される。 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機塩や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸.、 フ マル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスル ン酸、 ェタン スルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸 付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム等の金尋を含む無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基と の付加塩、 アンモユウム塩等が挙げられる。
また、'本発明有効成分あるいは化合物には、 置換基の種類によっては、 不斉炭素原子 を含む場合があり、 これに基づく光学異性体が存在しうる。 本発明はこれらの光学異性 体の混合物や単離されたものをすベて包含する。 また、 本発明有効成分あるいは化合物 は互変異性体が存在する場合があるが、 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 あ るいは混合物が含まれる。 また、 ラベル体、 即ち、 本発明有効成分あるいは化合物の 1 つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明 に包含される。
さらに、 本発明は本発明有効成分あるいは化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶 多形を有する物質も包含される。 なお、 当然のことながら、 本発明有効成分あるいは化 合物 fま後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（ I )あるいほ ( I - a ) で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩のすべてを包含するものであ る。
なお、 本発明化合物には、 生体内において代謝されて本発明有効成分あるいは化合物 に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグもすベて包含される。 本発明化合物のプロ ドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985).に記載されている基や、 廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発 J 第 7卷分子設計 163-198,ページに記載されている 基が挙げられる。
(製造法）
本発明有効成分あるいは化合物は、 その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴 を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造することができる。 以下に代表的な製造 法を例示する。 なお、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料乃至中間体の段階で 適当な保護基、 即ち、 容易に当該官能基に転ィ匕可能な基に置き換えておくことが製造技 術上効果的な場合がある。 し力、るのち、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を 得ることができる。 このような,官能基としては例えば水酸基や力ルポキ ル基、 ァミノ 基等を挙げることができ、 それらの保護基としては例えばグリーン （Greene) 及びゥッ ッ (Wuts) 著、 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」 に 載の保 を 挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
Figure imgf000016_0001
(式中、 I 11、 R12、 R2、 R R R5、 R6、 Xは上述の基を示し、 Lvはその反応に応じた 脱離基を示す。 以下同様。）
(工程 A)
本工程は、 化合物 （la) と化合物 （lb) との縮合 ·環化反応により、 化合物 （lc) を 製造する工程である。
本工程の縮合，環化反応は、 無溶媒下、 若しくは高沸点の溶媒 （ジフ -ルエーテル 等が好適に用いられる） 存在下、 加熱下乃至加熱還流下において行うことができる。
(工程 B )
本工程は、 化合物 （lc) と化合物 （Id) のアルキルィヒ反応により、 化合物 （le) を製 造する工程である。 本工程の化合物 （Id) における脱離基 Lvは、 アルキルィ匕反応において常用される脱 離基であればいずれでもよく、 ブロモ、 ョード、 クロ口等のハロゲン、 メタンス^/ホニ ルォキシ、 P-トルエンスルホニル才キシ、 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ等のス ルホニルォキシが好適に用いられる。 j. Med Chem., 23, 1358-1363, 1980.に記載された方 法、 あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
(工程 C)
本工程は、 化合物 （le) の脱離基を化合物 （If) のァミノ基で置換し、 化合物 （lg) を製造する工程である。
本工程の化合物 (le) における脱離基 Lvは、 芳香族求核置換反応において常用され る脱離であればいずれでもよく、 フルォロ、 クロ口、 プロモ等のハロゲン；メタンスル ホニルォキシ、 p.トルエンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ等 のスルホニルォキシ；低級アルキルスルホ -ル、 了リ一ルスルホ -ル等のスルホ-ル； 等が好適に用いられる。 工程 Cにおいてスルホ -ルを脱離基 Lv とする場合には、 スル ホニルを Lv として有する化合物 (la) を出発原料として使用できる他、 対応するスル ファニルを Lv として有する化合物 （la) を出発原料とし、 適切な工程、 例えば工程 B の後に、 例えば m-ク口口過安息香酸等を用いた酸化反応により、 Lvをスルホ二ルに変 换し、 工程 Cの置換反応に供することもできる。
本工程の置換反応は、 無溶媒下、 若しくはベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （THF)、 ジォキサン等のエーテル 類；ジクロロメタン、 1，2-ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)；ジメチルスルホキシド（DMSO)；酢酸ェチル (EtOAc) 等のエステル類；ァセトニトリル等の反応に不活性な溶媒；あるいはメタノール（MeOH) . エタノール （EtOH)、 2-プロパノール等のアルコール類等の溶媒中、 化合物 （le) と化 合物（If)とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。 化合物によっては、 有機塩基 (トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メ チルモルホリン、 ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ）ピリジン等が好適に用いられる）、 又は金属塩塩基 （炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリゥム等が好適に用いられる） の存在下に行うのが 有利な場合がある。 '
(工程 D)
本 程は、 化合物 （lg) を加水分解反応に付すことにより、 化合物 (lh) を製造する 工程である。
本工程の加水分解反応は、 化合物 （lg) に対し、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハ ロゲン化炭化水素類、 アルコール類、 DMF、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミ ド (DMA)、 N-メ チルピロリ ドン、 DMSO、 ピリジン、 水等の反応に不活性な溶媒中、 硫酸、 塩酸、 臭化 水素酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、 水酸化ナ トリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸セシウム若しくはァ ンモニァ等の塩基存在下、 冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。 反応温度は化合 物、 反応試薬により適宜選択することができる。 ， >
(工程 E)
本工程は、 化合物 h) 若しくはその反応性誘導体と化合物 （li) とのアミド化によ り本発明化合物 （I一 b ) を製造する工程である。
本工程のアミド化は、当業者が通常用いうるアミド化を採用することができる。特に、 カルボエルジイミダゾール (GDI)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジィ ミ ド塩酸塩 （WSC ' HC1)、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 ジフエ-ルホスフオリ ルアジド、 ジェチルホスフオリルシア二ド等の縮合剤を使用する方法、 クロ口ぎ酸イソ プチル、 クロ口ぎ酸ェチル等を用いて混合酸無水物を経由する方法が好適である。
使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、 通常ハロゲン化炭化水素類、 芳 香族炭化水素類、 エーテル類、 DMF、 DMSO等の反応に不活性な溶媒中、 冷却下、 冷却 乃至室温下、 室温乃至加熱還流下に行われる。 '
(工程 F)
本工程は、 化合物 （le) を加水分解反応に付すことにより、 化合物 （lj) を製造する 工程であり、 工程 Dに準じて行うことができる。
(工程 G) 本工程は、 化合物 （lj) の脱離基を化合物 （If) のァミノ基で置換し、 化合物 （lh) を製造する工程であり、 工程 Cに準じて行うことができる。
(工程 H)
本工程は、 化合物 （lj) 若しくはその反応性誘導体と化合物 （li) とのアミド化によ り化合物 （lk) を製造する工程であり、 工程 Eに準じて行うことができる。
(工程 I )
本工程は、 化合物 ak) の脱離基を化合物 （if) のァミノ基で置換し、 本発明化合物
( I— b ) を製造する工程であり、 工程 Cに準じて行うことができる。
(工程 J ) . 本工程は、 化合物 （la) のアルキル化により、 化合物 （11) を製造する工程である。 本工程のアルキル化は、 工程 Bに準じた方法又は還元的アルキル化により行うことがで きる。 還元的アルキル化は当業者が通常用いうる還元的アルキル化を採用することがで きる。 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 20卷 （1992年） （丸善)等に記載の 方法が挙げられる。 通常、 ハロゲン化炭化水素類 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ァ ルコール類、 酢酸等の反応に不活性な溶媒中、 水素ィ匕ホウ素ナトリウム、 トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤を用い冷却下、 室温下乃至加熱還流下に行うのが 好適である。 化合物によっては硫酸、 塩酸、 臭化水素酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸等の有機 酸等の酸存在下反応を行うのが有利な場合がある。
(工程 K)
本工程は、 化合物 （lb) と化合物 （11) との縮合 ·環化反応により、 化合物 （le) を製造する工程であり、 工程 Aに準じて行うことができる。 1) HC(OE¾
2) R2-N
(2b)
Figure imgf000020_0001
本製法の工程 Aを経由する製法は、特に tert-ブチル基、ァダマンチル基等の R2の嵩高 さによって、第一製法工程 Bにおいて が導入しにくい場合にも採用しうる製造法であ る。 また、 工程 Bを経由する製法は、 と R6がー体となって環を形成している場合に も採用しうる製造法である。
(工程 A)
本工程は、 化合物 （2a) とオルトギ酸エステルによる縮合反応に続く化合物 （2b) に よる付加脱離反応により、 化合物 （2c) を製造する工程である。
本工程のオルトギ酸エステルによる縮合反応は、 無水酢酸等のオルトギ酸エステルか ら発生するアルコール類を捕捉する試薬を溶媒として、 又はハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、芳香族炭化水素類、 DMF、 DMSO、酢酸ェチル （EtOAc) 等のエステル類、 ァセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、 オルトギ酸エステルから発生するアルコー ル類を捕捉する試薬を作用させ、 室温乃至加熱還流下に行うことができる。 上記縮合反応に続く付加脱離反応は、 アルコール類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテ ル類、 芳香族炭化水素類、 DMF、 DMSO等の反応に不活性な溶媒中、 冷却下、 室温下乃 至加熱還流下に行うことができる。 なお、 化合物 （2b) を過剰量用いて反応を行うこと もできる。 化合物によっては、 有機塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4-(N，N-ジメチルァミノ）ピリジン等が好適に用 いられる）、 又は金属塩塩基 （炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水素化ナトリゥム、 tert-ブトキシカリゥム等が好適に用いられる) の存在 下に行うのが有利な場合がある。
(工程 B ) . 本工程は、 化合物 （2a) と化合物 （2d) による付加脱離反応により、 化合物 （2c) を 製造する工程である。
本工程の付加脱離反応はハ口ゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、 DMF、 DMSO等の反応に不活性な溶媒中、 化合物 (2a) と化合物 (2d) とを等モル乃至一方を 過剰量用いて、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、 有機塩基 (トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピ リジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ）ピリジン等が好適に用いられる）、 又は金属塩塩基 （炭 酸力リゥム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリゥム、 tert-ブトキシカリゥム等が好適に用いられる) の存在下に行うのが有利な場合がある。
(工程 C)
本工程は、 化合物 （2c) のァミノ基の分子内環化反応により、 化合物 （le) を製造す る工程である。
本工程の付加脱離反応はハ口ゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、 DMF、 DMSO等の反応に不活性な溶媒中、 化合物 （2c) を、 冷却下、 室温下乃至加熱還流下に 行うことができる。 化合物によっては、 有機塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ）ピリジン等が 好適に用いられる）、 又は金属塩塩基 （炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリゥム、 tert-ブトキシカリゥム等が好適に用いられる） の存在下に行うのが有利な場合がある。
本工程により製造された化合物 （le) を、 第一製法と同様の方法に付して、 本発明 化合物 （I— c ) を製造することができる。
Figure imgf000022_0001
本製法は、 R2と R6がー体となって環を形成している場合にも採用しうる製造法 ある。
(工程 A)
本工程は、 化合物 （3a) と化合物 （3b) による縮合反応により、 化合物 （2c) を製造 する工程である。
本工程の化合物 （3a) の脱離基 Lvはクロ口、 ブロモ等のハロゲン、 アルコキシ、 了 シルォキシ、 P-トルエンスルホニル等のスルホニルォキシ等が好適に用いられる。また、 本工程の化合物 (3b)の替わりに二重結合の位置が異性ィヒした化合物 （3b，） を用いること も出来る。
本工程の縮合反応は、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 DMF、 DMSO等の反応に不活性な溶媒中、 化合物 (3a) と化合物 （3b) とを等モル乃至一方を 過剰量用いて、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、 有機塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピ リジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ）ピリジン等が好適に用いられる）、 又は金属塩塩基 （炭 酸力リゥム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリゥム、 tert-ブトキシカリゥム等が好適に用いられる） の存在下に行うのが有利な場合がある。
(工程
本：!:程は、 化合物 （2c) の環化反応により、 化合物 ae) を製造する工程である。 •本工程の分子内環化反応は、 第二製法工程 Cに準じて行うことができる。 なお、 本ェ 程においては、 反応を円滑に進行させるため、 水素化ナトリウム等の金属塩塩基の存在 下に行うのが有利である。
また、 工程 Aの条件によっては （2c) を単離することなく一挙に （3a) より （le) を 得ることもある . 本工程により製造された化合物 （le) を、 第一製法と同様の方法に付して、 本発明化 合物 （I一 d ) を製造することができる。
(
Figure imgf000023_0001
( I - e)
本製法は、 R4NH-を先に導入した後に縮合環を構築する製造法である。
(工程 A)
本工程は、 化合物 （la) の脱離基を化合物 （If) のァミノ基で置换し、 化合物 （4a) を製造する工程であり、 第一製法工程 Cに準じて行うことができる。
また、本工程は、パラジウム触媒を用いた置換反応により行うこともでき（この場合、 化合物 （la) の Lv としては、 プロモ、 ョード等のハロゲン、 トリフルォロメタンスル ホニルォキシが好適に用いられる）、 Tetrahedron Lett., 38, 6359-6362, 1997.に記載された 方法、 あるいはそれに準じた方法を採用することができる。 .
(工程
本工程は、 化合物 （4a) と化合物 （lb) との縮合 ·環化反応により、 化合物 （4b) を 製造する工程であり、 第一製法工程 Aに準じて行うことができる。
(工程 C )
本工程は、 化合物 (4b) と化合物 (Id) のアルキル化反応により、 化合物 (4c) を製 造する工程であり、 第一製法工程 Bに準じて行うことができる。
(工程 D)
本工程は、 化合物 （4c) を加水分解反応に付すこと'により、 化合物 aw を製造する 工程であり、 第一製法工程 Dに準じて行うことができる。
(工程 E )
本工程は、 化合物 （lh) 若しくはその反応性誘導体と化合物 （li) とのアミド化によ り本発明化合物 ( I一 e ) を製造する工程であり、 第一製法工程 Eに準じて行うことが できる。
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
( I - f)
本製法は、 式 （I ) あるいは （I一 a ) において Yが Nである化合物の製造法である。
(工程 A)
本工程は、化合物（5a)を、ジァゾ化、引き続きシァノ酢酸ェチルを付加して化合物（5b) を製造する工程である。
本工程の第一段階であるジァゾ化反応は、 塩酸、 硫酸、 酢酸等の酸存在下、 水、 アル コール類等の反応に不活性な溶媒中、 亜硝酸ナトリウム、 亜硝酸ァミル等のジァゾ化試 薬と化合物 （5a) とを等モル乃至一方を過剰量用い、 冷却下に行うことができる。 第二 段階の付加反応は、 第一段階で製造したジァゾ化合物とシァノ酢酸ェチルを塩基の存在 下、 等モル乃至一方を過剰量用い冷却化、 室温下乃至加熱還流下で行うことが出来る。 塩基としては、 有機塩基 （トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N-メチル モルホリン、 ピリジン、 4-(N，N-ジメチルァミノ）ピリジン等が好適に用いられる）、 又は 金属塩塩基 （炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素 化ナトリゥム、 tert-ブトキシカリゥム、 酢酸ナトリゥム等が好適に用いられる） を用い ることが出来る。
(工程 B ) 本工程は、 化合物 （5b) と化合物 （Id) のアルキルィヒ反応により、 化合物 （5c) を製 造する工程であり、 第一製法工程 Bに準じて行うことができる。
(工程 C )
本:！:程は、 化合物 （5c) を加水分解反応に付すことにより、 ィ匕合物 （5d) を製造する 工程であり、 第一製法工程 Dに準じて行うことができる。
(工程 D)
本工程は、 化合物 （5d) を、 酸ハロゲン化、 環化して化合物 （5e) を製造する工程であ る。
本工程の第一段階である酸ハロゲン化は、 無溶媒下、 若しくは芳香族炭化水素類、 .エー テル類、 ハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチル等のエステル類、 ァセトェ.トリル等の反応 に不活性な溶媒中、塩化チォ -ル、塩ィヒォキザリル等のハロゲン化剤と化合物（5d)を、 等モル乃至ハロゲン化剤を過剰量用い冷却化、 室温下乃至加熱還流下で行うことが出来 る。 化合物によっては DMF等を触媒量加えることにより反応が有利に進行する場合が ある。 第二段階の環化反応は第一段階で得られた酸ハライドを塩ィヒアルミニウム等のル イス酸存在下、 無溶媒下、 若しくは芳香族炭化水素類、 ハロゲンィヒ炭化水素類、 酢酸ェ チル等のエステル類、 ァセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、 等モル乃至ルイス酸 を過剰量用い冷却化、 室温下乃至加熱還流下で行うことが出来る。
(工程 E )
本工程は、 化合物 （5e) の脱離基を化合物 （If) のァミノ基で置換し、 化合物 （5f) を製造する工程であり、 第一製法工程 Cに準じて行うことができる。
(工程 F )
本工程は、 化合物 （5f) を加水分解反応に付すことにより、 化合物 （5d) を製造する 工程であり、 第一製法工程 Dに準じて行うことができる。
(工程 G)
本工程は、 ィ匕合物 （5g) 若しくはその反応性誘導体と化合物 （li) とのアミド化によ り本発明化合物 （I一 f ) を製造する工程であり、 第一製法工程 Eに準じて行うことが できる。 (第六製法)
Figure imgf000027_0001
( i -g)
本製去は、 式 （I ) あるいは （I一 a ) におい TYが Nである化合物の製造法である。
(工程 A)
本工程は、 化合物 (2a) を、 ジァゾ化し化合物 (6a) を製造する工程である。
本工程のジァゾ化反応は、 ペンタン、 へキサン等の炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 アルコール類、 ァセトニトリル、 水等の反応に不 活性な溶媒中、 アジ化ナトリゥム、 アジ化 p—トルエンスルホ-ル等のジァゾ化試薬と 化合物 （2a) とを等モル乃至一方を過剰量用い、 室温乃至加熱還流下に行うことができ る。 化合物によっては、 有機塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ）ピリジン等が好適に用いられ る）、 又は金属塩塩基 （炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる） の存在下に行 うのが有利な場合がある。
(工程
本工程は、 化合物 （6a) の還元的分子内環化反応により、 化合物 （6b) を製造するェ 程である。
本工程はトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを還元剤として用い ることができる。 化合物 （6a) における脱離基 Lvはフルォロ、 クロ口、 プロモ等のハ ロゲン、 P-トルエンスルホニル等のスルホエルォキシ、 二トロ等が用いられる。 特に、 フルォロを用いるのが好適である。 Chem. Pharm. Bull., 36, 1321-1327, 1988.に記載された 方法、 あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
(工程 C)
本工程は、 化合物 (6b) と化合物 (Id) のアルキル化反応により、 化合物 (6c) を製 造する工程であり、 第一製法工程 Bに準じて行うことができる。
(工程 D) ·
本工程は、 化合物 （6c) の脱離基を化合物 （If) のァミノ基で置換し、 化合物 （6d) を製造する工程であり、 第一製法工程 Cに準じて行うことができる。
(工程 E)
本工程は、 化合物 （6d) を加水分解反応に付すことにより、 化合物 （6e) を製造する 工程であり、 第一製法工程 Dに準じて行うことができる。
(工程 F )
本工程は、 化合物 (6e) 若しくはその反応性誘導体と化合物 （li) どのアミド化によ り本発明化合物 （I一 g ) を製造する工程であり、 第一製法工程 Eに準じて行うことが できる。
(第七製法)
Figure imgf000029_0001
(I-h)
(式中 はァリル、プロパルギル等の 位に不飽和結合を有する置換されていてもよい 低級アルケニル基または置換されていてもよレ、低級アルキ-ル基を、 R9及ぴ R1Gは H又 は低級アルキル基を示す。 或いは、 、 R10は、 一体となって低級アルキリデンを示し てもよい。 m及び nは 0〜3を示す。） '
本製法は、 式 （I ) あるいは （I一 a ) において R2と R6がー体となって環を形成して レ、る化合物の製造法である。
(工程 A)
.本工程は、 化合物 (lc，) と化合物 (7a) によるアルキル化反応により、 化合物 (7b) を製造する工程である。
本工程のアルキルィヒ反応は、 無溶媒下、 若しくは芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロ ゲン化炭化水素類、 DMF、 DMSO、 酢酸ェチル （EtOAc) 等のエステル類、 ァセトニト リル等の反応に不活性な溶媒、 あるいはアルコール類等の寧媒中、 化合物 （lc，） と化合 物 （7a) とを等モル乃至一方を過剰量用い、 室温乃至加熱還流下に行うことができる。 化合物によっては、 有機塩基 （トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メ チルモルホリン、 ピリジン、 4-(N，N-ジメチルァミノ）ピリジン等が好適に用いられ ）、 又は金属塩塩基 （炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリゥム等が好適に用いられる） の存在下に行うのが 有利な場合がある。
(X@B )
本工程は、 化合物 （7b) の分子内転位反応により、 化合物 （7c) を掣造する工程であ る。 ·
本工程の環化反応は、 無溶媒下、 若しくは高沸点の溶媒 （1,2-ジクロロベンゼン等が 好適に用いられる） 存在下、 加熱下乃至加熱還流下において行うことができる。
(工程。）
本工程は、 R8がハロゲン（クロ口、 プロモが好適に用いられる）、 スルホ ルォキシ（メ タンスルホニルォキシ、 p.トルエンスルホ -ルォキシが好適に用いられる) 等の脱離基 または三重結合を有する場合に、化合物（7c)の分子内環化反応により本発明化合物（le，） を製造する工程である。
本工程の分子内環化反応は、 化合物 （7c) を無溶媒下、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテ ル類、 芳香族炭化水素類、 DMF、 DMSO等の反応に不活性な溶媒中、 冷却下、 室温下乃 至加熱還流下に行うことができる。 化合物によっては、 有機塩基 （トリエチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ） ピリジン等が好適に用いられる）、 又は金属塩塩基 （炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水 酸ィ匕ナトリウム、 水酸化力リウム、 水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリゥム等が好適 に用いられる） の存在下に行うのが有利な場合がある。
また、 工程 Bの条件によっては （7c) を単離することなく一挙に （7b) より （le，） を 得ることもある。 '
本工程により製造された化合物 （le，） を、 第一製法と同様の方法に付して、 本発明化 合物 ( I - h ) を製造することができる。 さらに、 式 （I ) あるいは （I一 a ) で示されるいくつ力の化合物は以上のように得 られた本発明化合物から公知のアルキル化、 ァシル化、 置換反応、 酸化、 還元、 加水分 解等、 当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもで き.る。 ' ·
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 又は常法による造塩処理を 施し、 その塩として単離，精製される。 単離 ·精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾 過、 再結晶、 各種ク口マトグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。 た とえばラセミ混合物は、 例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァステレオマー塩 に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、 光学的に純粋な異性体に導く ことができる。 また、 ジァステレオ混合物は、 例えば分別結晶化又は各種クロマトダラ フィ一等により分離できる。 また、 光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いる ことにより製造することもできる。 ■ 産業上の利用可能性
本発明有効成分あるいは化合物は、 優れた血小板凝集阻害作用、 P2Y12阻害作用を有 していること力ゝら、医薬、特に血小板凝集阻害剤、 P2Y12阻害剤として有用である。従つ て、 本発明有効成分あるいは化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環 器系疾患、 例えば、 不安定狭心症、 急性心筋梗塞及びその二次予防、 肝動脈パイパス術 後、 PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、 肝動脈血栓溶解促進及ぴ 再閉塞予防等の虚血性疾患；一過性脳虚血発作 （TIA) 脳梗塞、 くも膜下出血 （血管れ ん縮） 等の脳血管障害；慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患；等の予防及び/又は治療 薬、 並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。
本発明化合物の優れた血小板凝集作用は、 以下に示す試験方法により確認された。 ( 1 ) ヒ ト血小板凝集阻害活性測定試験
健常人 （成人男子） より 1/10容クェン酸ナトリウムにて採血を行い、遠心処理を行う ことで上清の多血小板血漿 （PRP) を分離した。 PRP 中の血小板数を自動血球計数器 (MEK-6258,日本光電）で測定し、乏血小板血漿を用いて PRP中の血小板数を 3xl08 /ml に調製して使用した。 血小板凝集惹起剤である ADP はェム ·シー ·メディカル社の製 品を使用した。 血小板凝集は血小板凝集計 （MCMへマトレーサー 212；ェム 'シー ·メ ディカル社） を用いて測定した。 即ち、 ΡΪΙΡ80 μ1と本発明有効成分あるいは化合物の溶 液又は溶媒 (10%DMSO) 10 μΐを 37 °Cで 1分間インキュベート後、 ADP (50 μΜ) を 10 μΐ添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を 5分間記録した。その血小板 凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。 本発明有効成分あるいは化合物 10 μΜ (最 終濃度)における結果を表 1に示す。
ヒト血小板凝集阻害作用
Figure imgf000032_0001
( 2 ) ヒ ト P2Y12と 2-methylt io-ADP (2-MeS-ADP) との結合に対する置換試験
10 cmシャーレに C6-15細胞を、 1 X 10s細胞となるように DMEM培地を用いて播種し 1日培養した後、 プラスミド 8 の pEF-BOS-dhfr-ヒト P2Y12と 0.8 の pEF-BOS-neo
(Nucleic Acid Res., 18,5322, 1990) をトランスフエクション試薬 (LipofectAMINE 2000； GIBCO BRL社製） を用いて遺伝子導入した。
前記の遺伝子導入操作から 24 時間経過した後、 遺伝子導入した細胞を回収し、 0.6 mg/mlの G418 (GIBCO BRL社製） を含有する DMEM培地に懸濁した後、 段階希釈し て 10 cmシャーレに播き直した。 2週間後に出現したコロニーを個別に取得し、 P2Y12 タンパク質発現 C6-15 細胞として、 以下の実験に使用した （WO 02/36631、 Mol.Pharmacol.,60,432,2001 )。
P2Y12タンパク質発現 C6-15細胞を培養後、 細胞を回収した。 細胞を PBSで洗浄後、 5 mmol/1の EDTA とプロテアーゼインヒビターカクテルセット Complete™ (ベーリン ガーマンハイム社製） を含有する 20 mM Tris-HCl ( H 7.4) に懸濁してポリ トロンにて ホモジナイズした。 超遠心を行った後、 沈殿を 1 mM EDTA、 100 mM NaClおよび Complete™を含有する 50 mM Tris-HCl (pH7.4) に懸濁し、 これを膜画分とした。
上記作製の P2Y12タンパク質発現 C6-15細胞膜画分 (Ι00. μβ/ιη1) 100 μΐに本発明有効 成分 るいは化合物の溶液を 1.5 μ1と 0.75 nM [3H]-2-MeS-ADP (80 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotec 社製）を 50 μΐ添加し、 100 mM NaClと 50 mM MgCl2を含有する 50 mM Tris-HCl (pH7.4) 中で室温で 1時間インキュベーションした後、 セルハーべスターにて グラスフィルターに回収した。 グラスフィルターにマイクロシンチレーターを加え、 液 体シンチレーシヨンカウンターで放射活性を測定した。 また、 同時に前述の試験におい て化合物を添加しないもの、 100 μΜ 2-MeS-ADPを 1.5. μΐ加えたものをそれぞれ総結合 量、 非特異的結合量として放射活性を測定した。 総結合量、 非特異的結合量をそれぞれ 阻害率 0%、 100%として本発明有効成分あるいは化合物の阻害率 （％) を算出した。 本 発明有効成分あるいは化合物 30 ηΜ (最終濃度)における結果を表 2に示す。
Ρ2Υ12と 2-MeS-ADPの結合に対する阻害活性
Figure imgf000033_0001
本発明有効成分を含有する医薬組成物は、 通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、 そ の他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射 剤、 坐剤、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。
本発明有効成分のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、 年齢や性 別等を考慮して適宜決定されるが、 通常経口投与の場合、 1 日の投与量は、 体重あたり 約 0.0001〜50 mg/kg、 好ましくは約 0.001〜10 mg/kgが適当で、 さらに好ましくは 0.01 〜1 mg kgが適当であり、 これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。 静脈投 与される場合は、 1 日の投与量は体重あたり約 0.0001〜1 mg/kg, 好ましくは約 0.0001〜 0.1 mg/kgが適当で、 1 日 1回乃至複数回に分けて投与する。 投与量は種々の条件で変動 するので、 上記投与量範囲より少ない量で十分な効果が得られる場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いら れる。 このような固体糸且成物においては、 1種以上の活性物質が、 少なくとも 1種の不 活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えば ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、 繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壌剤、 安 定化剤、 溶解補助剤等を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によ ショ糖、 ゼラ チン、 ヒ.ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセルロースフタレー ト等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 ェ タノール （EtOH) を含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような 補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁 剤を含有する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が 含まれる。 非水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリェチ レングリコール、 オリープ油等の植物油、 EtOH等のアルコール類、 ポリソルベート 80 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定剤、 溶 解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。 これらは例えばパクテリァ保留フィルターを 通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成 物を製造し.、 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例により何 ら制限されるものではない。 なお、 実施例において使用される原料化合物には新規な物 質も含まれており、 そのような原料ィヒ合物からの製造法を参考例として説明する。
なお、 表中の記号は以下の意味を示す （以下同様)。
Rf :参考例番号、 Ex :実施例番号（Exの欄に実施例番号のみが記載されている場合、 そ の化合物がフリー体であることを示し、実施例番号の後に斜線 (/)及び HC1が記載され ている場合、 その化合物が塩酸塩であることを示す。）、 . Data：物理学的データ （Sal：塩 （無記載はフリ一体であることを示し、 例えば HC1が記 載されている場合、 その化合物が塩酸塩であることを示す。 ) )
R、 R R2、 R3、 R4、 A：一般式中の置換基 (Me：メチル、 Et：ェチル^ riPr： ノルマル プロピル、 iPr：ィソプロピル、 iBu：ィソブチル、 sBu： sec-ブチル、 tBu： tert-ブチル、 nPen： ノルマノレペンチル、 cPr： シクロプロピル、 cBu： シクロブチノレ、 cPen：シクロぺ ンチル、 cHex：シク口へキシ /レ、 cHep：シク口へプチル、 cOct：シクロォクチノレ、 Ph： フエニル、 Py： ピリジル、 for：フリル、 the：チェ-ル、 Bn：ベンジル、 btria：ベンゾト リァゾリル、 bimid：ベンゾィミダゾリル、 pyrr： ピロリジ -ル、 pipe： ピぺリジニル、 pipa： ピペラジニル、 mor：モルホリニル、 THF：テトラヒ ドロフラエル、 THP：テトラ ヒドロピラエル、 THSP：テ卜ラヒドロチォビラニル、 2-thiq： 3, 4-ジヒドロイソキノリン -2(1H)-ィル、 Boc： tert-ブチルォキシカルボニル、 Ac：ァセチル、 Bz：ベンゾィル、 tri： トリ、 di :ジ。 置換基の前の数字は置換位置を示し、 従って、 例えば 4-Et02C-l-pipeは 4-ェトキシカルボ二ルピぺリジン- 1-ィルを、 '2-the-(C¾)2-NH-は 2- (チォフエン -2-ィル)ェ チルァミノを示す。）、
Syn :製造方法 （数字は、 その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、 対応する原料を用いて製造したことを示す。 2つ以上数字が書いてある場合は、 前に書 いてある数字から順番に対応する製造方法を行うことにより製造したことを示す。）。 参考例 1
3-ブロモ -4-フルォロ安息香酸をトルエンに溶解させ、 tert-ブタノール、 トリェチルァ ミン、 ジフエニルホスホリルアジドを順に加えた後、 100°Cで 20時間撹拌し、 tert-プチ ル（3-ブロモ -4-フルオロフェ -ル)力ルバマートを得た。
FAB-MS(Neg); 288,290(^-1)
参考例 2
参考例 1の化合物ををトルエンに溶解させ、ァニリン、炭酸セシウム、 2,2，-ビス（ジフエ ニルホスフイノ） -1，1，-ビナフチル、 トリス（ジベンジリデンァセトン)ジパラジウムを順に 加えた後、 110°Cで 2 日間撹拌し、 tert-ブチル（3-ァニリノ- 4-フルオロフェニル)力ルバ マートを得た。 この化合物を EtOAcに溶解させ、 4M HCl-EtOAc溶液を加えた後、 室温 で 1 日間撹拌し、 4-フルォ口- N3-フエニルベンゼン- 1,3-ジァミンを得た。
FAB-MS(Pos); 203(M++1)
参考例 3
3,4-ジフルォロアエリンに、 室温にてェトキシメチレンマロン酸ジェチルを加えた後、 130°Cで 17時間撹拌した。 さらに反応液にジフエ-ルエーテルを加えた後、 260°Cで 1 時間撹拌した。 反応液を室温まで放冷することによって得られる固体をろ取し、 ェチル 6，7-ジフルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
' 参考例 3の方法と同様にして表 3に示す参考例 4〜 1 0を、 それぞれ対応する原料を 使用して製造した。
Figure imgf000037_0001
参考例 1 1
Organic Preparations and Procedures International, 29, 231-234, 1997.に準じて製造したェ チル 3_oク口口-4,5 -ジフルオロフェニル )_3-ォキソプロパノアートを無卒酢酸に溶解さ せ、 室温にてオルトギ酸ェチルを加えた後、 150°Cで 1 時間撹拌し、 減圧下濃縮した。 得られた残留物を EtOHに溶解させ、 氷冷下にてシク口ペンチルァミンを加えた後、 室 温で' 1時間撹拌し、 減圧下濃縮した。 得られた残留物を 1,4-ジォキサンに溶解させ、 室 温にて 60%水素化ナトリウムを加えた後、 80°Cで 4時間撹拌し、 減圧下濃縮し、 塩酸水 を加えクロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 得られた残留物を酢酸に溶解させ、 室温にて 6M HCl aqを加えた後、 120°Cで 5.5 時間撹拌し、 1-シクロペンチル -6,7-ジフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボ ン酸を得た。
参考例 1 1の方法と同様にして表 4に示す参考例 1 2〜2 8を、 それぞれ対応する原 料を使用して製造した。 表 4
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
参考例 2 9
参考例 5の化合物を DMFに懸濁させ、 氷冷下にて炭酸カリゥム、 ヨウ化工チルを順 に加えた後、室温で 4日間撹拌し、ェチル 7-ァニリノ- 1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4- ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。 この化合物を 1M NaOH aqに懸濁させ、 100°Cで 1時間撹拌し、 7-ァ-リノ- 1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-力ノレボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 327(M++1)
参考例 3 0
参考例 3の化合物を DMFに懸濁させ、 氷冷下にて炭酸カリウム、 ヨウ化工チルを順 に加えた後、 室温で 24時間撹拌し、 クロ口ホルムで抽出し、 減圧下濃縮した。 得られ + 。 镱 ^
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Figure imgf000041_0001
参考例 8 8
参考例 1 0の化合物を DMFに懸濁させ、 氷冷下にて炭酸力リゥム、 ョゥ化工チルを順 に加えた後、 室温で 2日間撹拌し、 ェチル 1-ェチル -5,6,7-トリフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジ ヒドロキノリン -3-カルポキシラートを得た。 参考例 8 8の方法と同様にして表 8に示す参考例 8 9 9 1を、 それぞれ対応する原料 を使用して製造した。
表 8
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0003
参考例 9 2、 参考例 9 3
参考例 8 8の化合物を DMSOに溶解させ、シク口へキシルァミンを加え、 80°Cで 1時間 撹拌し、ェチル 7- (シクロへキシルァミノ） -1-ェチル -5 6-ジフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒド 口キノリン- 3-カルボキシラート (参考例 9 2 ) とェチル 5- (シクロへキシルァミノ） -1- ェチル -6,7-ジフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン- 3-カルボキシラート (参考例 9
3 ) を得た。
参考例 9 3 FAB-MS(Pos); 379(M++1)
参考例 9 2の方法と同様にして表 9 1 0に示す参考例 9 4 1 0 3、 及ぴ、 参考例 1 0 4 1 0 6を、 それぞれ対応する原料を使用して製造した。
表 9
Figure imgf000042_0002
表 1 0
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
参考例 1 0 4
ェチノレ 7- (シク口へキシルァミノ） -1-シク口ペンチル -6-フルォ口- 2-メチル -4-ォキソ - 1 ,4- ジヒ ドロキノリン -3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 415(1^+1)
参考例 1 0 5
ェチル 9- (シク口へキシルァミノ）-8-フルォ口- 6-ォキソ -6H-ピリ ド [1,2 ]キノリン -5-カル ボキシラート
FAB-MS(Pos) 383(M++1)
参考例 1 0 6
ェチル [フー（シク口へキシルァミノ）_6-フルォ口- 1-ィソプロピル- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロ
-1,8-ナフチリジン- 3-ィル]カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 376(M++1)
参考例 1 0 7
ェチル 3- (シクロペンチルァミノ） ブタ -2-エノアートのジォキサン溶液に氷冷下トリ ェチルァミン、 2,4,5-トリフルォロベンゾイルクロリ ドをカロえ、 室温で 30分間、 65°Cで 1 時間撹拌し、 ェチル 3- (シクロペンチルァミノ） -2-(2,4,5-トリフルォロベンゾィル） - ブタ -2-エノアートを得た。
FAB-MS(Pos); 356( "+1)
参考例 1 0 8
参考例 1 0 7の化合物のジォキサン溶液に 60%水素化ナトリゥムを加え、 70°Cで 2時間 撹拌し、 ェチル 1-シクロペンチル -6,7-ジフルォロ -2-メチル -4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノ リン -3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 336(1^+1)
参考例 1 0 9
ェチル 3-(2-ク口口- 4,5-ジフルオロフェ-ル )-3-ォキソプロパノァートを無水酢酸に溶解 させ、室温にてオルトギ酸ェチルを加えた後、 140°Cで 12時間撹拌し、減圧下濃縮した。 得られた残留物を EtOHに溶解させ、 氷冷下にてトリェチルァミン、 テトラヒドロフラ ン -3-ァミン塩酸塩の EtOH溶液を加え、 氷冷下にて 30分間、 室温で 1時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残留物の 1,4-ジォキサンに懸濁液に、 60%水素化ナトリウムを加え、 80°C で 1.5時間撹拌し、 ェチル 6,7-ジフルォ口- 4-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 3-ィル) -1,4- ジヒドロキノリン -3-カルポキシラートを得た。 このものを DMSOに懸濁させ、 シクロ へキシルァミンを加えた後、 100°Cで 22時間撹拌し、ェチル 7- (シクロ キシルァミノ） -6- フルォ口- 4-ォキソ -1- (テトラヒ ドロフラン- 3-ィル) -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシ ラートを得た。
参考例 1 0 9の方法と同様にして表 1 1に示す参考例 1 1 0〜 1 2 5を、 それぞれ対応 する原料を使用して製造した （ただし、 参考例 1 2 3及び 1 2 4は対応する原料中の水 酸基が tert-プチルジメチルシリル基で保護されたものを原料として用いた。）。
表 1 1
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
参考例 1 2 6
参考例 1 0 5の化合物のトリフルォロ酢酸溶液にパラジウム-炭素を加え、 水素加圧下 12時間攪拌し、ェチル 9- (シク口へキシルァミノ) -8-フルォ口- 6-ォキソ -2,3,4,6-テトラ ヒドロ- 1H-ピリ ド [1,2-a]キノリン -5-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 387(M++1)
参考例 1 2 7
参考例 9 5の化合物を塩ィ匕メチレンに溶解させ、 トリフルォロ酢酸を加えた後、 室温で 24時間撹拌し、 [7- (シク口へキシルァミノ） -3- (ェトキシカルボ-ル) -6-フルォ口- 4-ォキソ キノリン -1(4H)-ィル]酢酸 トリフルォロ酢酸塩を得た。
FAB-MS(Pos); 391(M*"+1)
参考例 1 2 7と同様にして参考例 1 2 8を対応する原料を使用して製造した。
参考例 1 2 8 2-[7- (シクロへキシルァミノ）-3- (ェトキシカルボニル) -6-フルォ口- 4-ォキソキノリン -1(4H)-ィル]プロピオン酸
ESI-MS(Pos); 405(1^+1)
参考例 1 2 9
参考例 1 2 7の化合物を THFに溶解させ、 氷冷下にて 1,1，-カルボ二ルジィミダゾール を加えた後、 氷冷下で 1時間撹拌し、 その後反応液に水を加え、 水素化ホウ素ナトリゥ ムを加え、 室温で 4 時間攪拌しェチル 7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-(2-ヒド ロキシェチル )_4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 377(M++1)
参考例 1 2 9と同様にして参考例 1 3 0を対応する原料を使用して製造した。
参考例 1 3 0
ェチル 7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-(2-ヒ ドロキシ -1-メチルェチル )-4-ォキ ソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 391(M++1)
参考例 1 3 1
参考例 1 2 9の化合物を塩ィ匕メチレンに溶解させ、 氷冷下にてピリジニゥムパラトルェ ンスルホナート、 ジヒ ドロピランを順に加えた後、 室温で 3 日間撹拌し、 ェチル 7- (シ ク口へキシルァミノ )-6-フルォ口 -4-ォキソ小 [2- (テトラヒ ドロ -2H-ピラン -2-ィ /レオキシ) ェチル ]-1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 461(^+1)
参考例 1 3 2
参考例 1 2 7の化合物を THF に溶解させ、 氷冷下にて 1,1，-カルボニルビス- 1H-イミダ ゾールを加えた後、 室温にて 2.5時間撹拌した。 この反応液に永冷下にてメチルァミン 水溶液を加えた後、 室温にて 1時間撹拌し、 ェチル 7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルォ 口- 1-[2- (メチルァミノ） -2-ォキソェチル ]-4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-カルポキシ ラートを得た。
FAB-MSHPos); 404 +1) 参考例 1 3 2と同様にして、 参考例 1 3 3〜 1 3 4をそれぞれ対応する原料を使用して 製造した。 '
参考例 1 3 3
ェチル 7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォロ -1-[2-(4-メチルピペラジン- 1-ィル) -2-ォキ ソェチル] -4-ォキソ -1，4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 473(^+1)
参考例 1 3 4
ェチル 7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-(2-モルホリン -4-ィル -2-ォキソェチ ノレ )_4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 460(M++1)
参考例 1 3 5
参考例 1 1 0の化合物に 70%酢酸水溶液を加えた後、 80°Cにて 18時閬撹拌し、 ェチ ル 7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-[2-ヒ ドロキシ -1- (ヒ ドロキシメチル)ェチ ル ]_4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 407(M++1)
参考例 1 3 6
参考例 1 3 5の化合物を DMFに溶解させ、 ヨウ化メチル、 酸ィヒ銀を加えた後， 室温 にて 51 時間撹拌し、 ェチル 7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-[2-メ トキシ -1- (メ トキシメチル)ェチル ]-4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 435(M++1)
参考例 1 3 7
参考例 1 2 9の化合物を塩ィヒメチレンに溶 させ、 氷冷下にてトリェチルァミン、 塩 化メタンスルホニルを加え、室温にて 2時間攪拌し、 メシル体を得た。 メシル体を DMF に溶解させ、 アジィ匕ナトリウムを加え、 室温下 5時間摄拌し、 アジド体を得た。 アジド 体を THFに溶解させ、 トリフエニルホスフィンを加え、 50°Cにて 1時間攪拌後、水を加 え、 80°Cにてー晚攪拌した。 得られた反応液に、 ピリジン、 無水酢酸を加え、 室温にて 3時間攪拌し、ェチル 1-Γ2- (ァセチルァミノ）ェチル ]-7イシク口へキシルァミノ） -6-フルォ 口- 4-ォキソ -1，4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 418(^+1)
参考例 1 3 7と同様にして、 参考例 1 3 8〜 1 4 0をそれぞれ対応する原料を使用して 製造した。 ·
参考例 1 3 8
ェチル 1-[2- (ァセチルァミノ）プロピル] -7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 432(M++1)
参考例 1 3 9
ェチル 1-{2- (ァセチルァミノ） -1- [(ァセチルァミノ）メチル]ェチル }-7- (シク口へキシルァ ミノ )-6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 489(^+1)
参考例 1 4 0 '
ェチル 1-[2- (ァセチルァミノ） -1-メチルェチル] -7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 4- 才キソ -1，4-ジヒ ドロキノリン -3-力/レポキシラート
ESI-MS(Pos); 432(^+1)
参考例 1 4 1
参考例 1 1 7の化合物を EtOAcに懸濁させ、 氷冷下 4 MHCl EtOAc溶液を加えた。 その まま 1時間、 室温でー晚、 50°Cにて一晩攪拌したのち、 室温にて不溶物を濾取し乾燥し た。 このものを塩ィヒメチレンに懸濁させ、 氷冷下酢酸ナトリウム、 ホルムアルデヒド液 (36%)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムを加え、 そのまま 45分間攪拌し、 ェ チル 7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォロ -1-(1-メチルピロリジン- 3-ィル) -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 416(M )
参考例 1 4 1と同様にして、 参考例 1 4 2〜 1 4 3をそれぞれ対応する原料を使用して 製造した。
参考例 1 4 2 ェチル 7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-(1-メチルピペリジン- 4-ィル) -4-ォキソ -1，4-ジヒドロキノリン -3-カルポキシラート
FAB-MS(Pos); 430(^+1)
参考例 1 4 3 "
ェチル 7- (シク口へキシルアミノ）_6-フルォ口- 1-(1-メチルァゼチジン- 3-ィル) -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルポキシラート
FAB-MS(Pos); 402(M++1)
参考例 1 4 4
ェチノレ 3-ォキソ -3-(2，4,5-トリフルオロフヱニル)プロパノアートに 5-メ トキシ -3,4-_ジヒ ドロ- 2H-ピロール、 トリェチルァミンを加え、 60°Cで 4日間攪拌し、 ^チル 3-ォキソ -2- ピロ Vジン- 2-ィリデン -3-(2,4,5-トリフルォ口フエニル)プロパノアートを得た。
ESI-MS(Pos); 314(M++l)
参考例 1 4 5
参考例 1 4 4の化合物のジォキサン溶液に 60%水素化ナトリゥムを加え、室温で 1時間 撹拌し、 ェチル 7,8-ジフルォ口- 5-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒ ドロピロ口 [1,2-a]キノリン -4- カルボキシラートを得た。 .
ESI-MS(Pos); 294(M++1)
参考例 1 4 6
参考例 1 3 0の化合物の塩ィ匕メチレン溶液に、 -78°Cでジェチルァミノ硫黄トリフルオリ ドを加え、 2時間かけて室温まで徐々に昇温し、 ェチル 7- (シク口へキシルァミノ） -6-フ ルォ口- 1_(2-フルォ口- 1-メチルェチル) -4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン- 3-カルボキシ ラートを得た。 ~
ESI-MS(Pos); 393(M++1)
参考例 1 4 7
参考例 1 3 0の化合物の塩ィ匕メチレン溶液に、 0°Cでトリェチルァミン、 塩ィ匕メタンス ルホニルを加え、そのまま 1時間攪拌し、メシル体を得た。メシル体を THFに溶解させ、 カリウム tert-プトキシドを加え、 室温にて 3時間攪拌し、 ェチル 7- (シク口へキシルァ ミノ）_6-フルォ口- 1-ィソプロぺニル -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルポキシラート を得た。
ESI-MS(Pos); 373(M++1)
参考例 1 4 8
参考例 1 3 7の化合物の DMF溶液に水素化ナトリウム、 ョゥ化メチルを 0°Cにて加え、 5 時間攪拌し、 ェチル 1-{2- [ァセチル (メチル)ァミノ]ェチル }-7- (シク口へキシルァミ ノ ).6-フノレ才口- 4-才キソ - 1 ,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 446(^+1)
参考例 1 4 8と同様にして、 参考例 1 4 9を対応する原料を使用して製造した。
参考例 1 4 9
ェチル 1-{2- [ァセチル (メチル)ァミノ] -1-メチルェチル }-7- (シク口へキシルァミノ） -6-フ ルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 446(M++1)
参考例 1 5 0
参考例 1 0 2の化合物の EtOH溶液にパラジウム-炭素、濃塩酸を加え、水素雰囲気下 12 時間攪拌し、 ェチル 8- (シク口へキシルァミノ） -7-フルォ口- 1-メチル -5-ォキソ -1,2,3,5-テ トラヒドロピロ口 [1,2-a]キノリン -4-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 387(M++1)
参考例 1 5 0と同様にして、 参考例 1 5 1を対応する原料を使用して製造した。
参考例 1 5 1 '
ェチル 9- (シク口へキシルァミノ）-8-フルォ口 -2-メチル -6-ォキソ -2，3,4，6-テトラヒ ドロ -1H-ピリ ド [1,2-α]キノリン -5-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 401(M++1)
参考例 1 5 2
ェチル 6,7-ジフルォ口- 4-ヒドロキシシンノリン -3-カルボキシラートの DMF溶液に炭酸 カリウム、 ョードシクロペンタンを加え、 80°Cで 40分間撹拌し、 ェチル 1-シクロペン チル -6,7-ジフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロシンノリン -3-カルボキシラートを得た。 FAB-MS(Pos); 323(Μ^+1)
参考例 1 5 2と同様にして、 参考例 1 5 3を対応する原料を使用して製造した。
参考例 1 5 3
ェチル 1-(1-ェチルプロピル) -6，7-ジフルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒ ドロシンノリン- 3-カル ボキシラート
FAB-MS(Pos); 325(1^+ 1 )
参考例 1 5 4、 参考例 1 5 5
ェチル 3-ォキソ -3-(2,4,5-トリフルオロフヱュル)プロパノアートを無水酢酸に溶解し、 室温にてオルトギ酸ェチルを加えた後、 140°Cで 3 時間撹拌し、 減圧下濃縮した。 ら れた残留物を EtOHに溶解させ、氷冷下にて [2-フルォロ -1- (フルォロメチル)ェチル]ァミ ン塩酸塩、 トリェチルァミンを加えた後、 室温で 30分間撹拌し、 減圧下濃縮した。 得 られた残留物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をァセトェトリルに溶解させ、 室温にて炭酸力リゥムを加えた後、 50°Cで 15時間撹拌し、さらに 80°Cで 7時間攪拌し、 ェチノレ 6,7-ジフルォロ - 1 - [2-フルォロ - 1 - (フルォロメチル)ェチル] -4-ォキソ - 1，4-ジヒ ドロ キノリン -3-カルボキシラート (参考例 1 5 4 ) とェチル 6,7-ジフルォ口- 1-[1- (フルォロ メチル）ビュル] -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラート (参考例 1 5 5 ) を 得た。
参考例 1 5 4 FAB-MS(Pos); 332(M++1)
参考例 1 5 5 FAB-MS(Pos); 312(M++l)
参考例 1 5 6
3,4,5-トリフルォロア二リンの 1,2-ジクロロェタン溶液に 3-ペンタノン、酢酸、 トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、 室温で 14 時間撹拌し、 N-(l-ェチルプロピ ル) -3,4,5-トリフルォロア二リンを得た。
EI-MS(Pos); 217C 4)
参考例 1 5 7 '
参考例 1 5 6の化合物にジェチル (エトキシメチレン)マロナ一トをを加え、 130°Cで 20 時間撹拌し、ジェチル {[(1-ェチルプロピル )(3,4,5-トリフルオロフェ -ル)ァミノ]メチレ ン}マロナートを得た。
FAB-MS(Pos); 388(1^+1)
参考例 1 5 8 - 参考例 1 5 7の化合物にポリリン酸を加え、 130°Cで 30分間撹拌し、 ェチル 1-(1-ェチ ルプロピル) -5,6,7-トリフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-カルボキシラートを 得た。 ·
FAB-MS(Pos); 342(M++1)
参考例 1 5 9
リチウムメトキシドのトルエン懸濁液にに参考例 8 8の化合物を加え、'室温で 3日間攪 拌し、 ェチル 1-ェチル -6,7-ジフルォ口- 5-メ トキシ -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-力 ルポキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 312(M++l)
参考例 1 5 9と同様にして、 参考例 1 6 0を対応する原料を使用して製造した。
参考例 1 6 0
5- (ベンジルォキシ) -7- (シク口へキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) - 6-フルォ口- 4-ォキ ソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボン酸
ESI-MS(Pos); 481CM++1)
参考例 1 6 1
参考例 8 8の化合物のトルエン懸濁液にメチルァミン水溶液を加え、 70°Cで 20時間攪 拌し、ェチル 1-ェチル -6,7-ジフルォ口- 5- (メチルァミノ） -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-力ルポキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 311(M++l)
参考例 1 6 1と同様にして、 参考例 1 6 2を対応する原料を使用して製造した。
参考例 1 6 2
ェチル 5- (ベンジルァミノ） -1-ェチル -6,7-ジフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3- カノレボキシラート FAB-MS(Pos); 387(^+1)
参考例 1 6 3
3·メチルシク口ペンタ -3-ェン -1-カルボン酸をトルエンに溶解させ、 tert-ブタノール、 ト リエチルァミン、 ジフエニルホスホリルアジドを順に加えた後、 90°Cで 3 日間撹拌し、 tert-ブチル（3-メチルシク口ペント -3-ェン -1-ィノレ)カルパマートを得た。
NMR(CDC13) δ; 1.44(s,9H), 1.71(brs,3H), 2.02-2.18(m,2H), 2.58-2.77(m,2H), 4.27(brs,lH), 4.69(brs,lH), 5.25(brs,lH)
参考例 1 6 4
参考例 1 6 3の化合物を塩ィヒメチレンに溶解させ、 トリフルォロ酢酸を加えた後、 .室温 で 4時間撹拌し、 3-メチルシク口ペンタ -3-ェン -1-ァミン トリフルォロ酢酸塩を得た。 ェチル 3-(2-クロロ- 4,5-ジフルオロフェニル )-3-ォキソプロパノアートを無水酢酸に溶解 させ、 オルトギ酸ェチルを加えた後、 150°Cで 2時間撹拌し、 減圧下濃縮した。 得られ た残留物を EtOHに溶解させ、 氷冷下にてトリェチルァミン、 3-メチルシク口ペンタ -3- ェン -1-ァミントリフルォロ酢酸塩を順に加え、 氷冷下 18時間撹拌し、 ェチル 2-(2-ク口 口 -4,5-ジフルォロベンゾィル) -3-[(3-メチルシク口ペンタ -3-ェン -1-ィル)ァミノ]ァクリ ラートを得た。 得られた化合物を 1，4-ジォキサンに溶解させ、 水素化ナトリゥムを加え た後、 50°Cで 3時間撹拌し、 ェチル 6,7-ジフルォ口- 1-(3-メチルシク口ペンタ -3-ェン -1- ィル )_4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 334(M++1)
参考例 1 6 5
参考例 1 6 2の化合物を EtOH—酢酸に溶解させ、 パラジウム-炭素 （10%) を加え、 水 素雰囲気下室温にて 3時間撹拌し、 ェチル 5-アミノ小ェチル -6,7-ジフルォロ -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルポキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 297(1^+1)
参考例 1 6 6
ェチル 7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-[2-ヒ ドロキシ -1- (ヒ ドロキシメチル)ェ チルト 4-ォキソ 1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボキシラートのベンゼン溶液に 3-ペンタノ ン、 p-トルエンスルホン酸 1水和物を加え、加熱還流下 34時間撹拌し、 ェチル 7- (シク 口へキシルァミノ） -1-(2，2-ジェチル -1,3-ジォキサン- 5-ィル) -6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジ ヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 475(ΜΓ*"+1)
参考例 1 6 7
参考例 9 2の化合物を EtOH-THFに溶解させ、 2MNaOH aqを加えた後、室温で 12時 間撹拌し、 7- (シクロへキシルァミノ） -1-ェチル -5,6-ジフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキ ノリン -3-カルボン酸を得た。 ' '
参考例 1 6 7と同様にして、 表 1 2〜： I 5に示す参考例 1 6 8〜2 1 4をそれぞれ対応 する原料を使用して製造した。
-S0/vuさ ozfcld/6600S00 OZAV
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0004
表 14
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0005
表 15
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000056_0006
参考例 215
参考例 104の化合物の EtOH-THF溶液に LiOH aqを加え、 60°Cで 24時間、 80°Cで 24 時間撹拌し 7- (シクロへキシルァミノ） -1-シクロペンチル -6-フルォ口- 2-メチル -4-ォキ ソ 4,4-ジヒドロキノリン -3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 387(^+1)
参考例 215と同様にして、 参考例 216〜 220をそれぞれ対応する原料を使用して 製造した。
参考例 216 9ゃンクロへキシルァミノ） -8-フルォ口- 6-ォキソ -6H-ピリ ド [l，2-a]キノリン -5-カルボン酸 FAB-MS(Pos); 355(1^+1)
参考例 2 1 7
ェチル [7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-ィソプロピノレ- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロ
-1,8-ナフチリジン- 3-ィノレ]カルボン酸
FAB-MS(Pos);348(M++l)
参考例 2 1 8
ェチル '9- (シク口へキシルァミノ） -8-フルォ口- 6-ォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [1,2-a]キノリン -5-カルボン酸
FAB-MS(Neg); 357(M+-1)
参考例 2 1 9
9- (シク口へキシルァミノ） -8-フルォ口- 2-メチレン 6-ォキソ -2,3,4,6-テト,ラ'ヒドロ- 1H-ピ リ ド [1,2-a]キノリン -5-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 371(M++1)
参考例 2 2 0
9- (シク口へキシルァミノ）-8-フルォ口- 2-メチル -6-ォキソ -2，3,4，6-テトラヒ ドロ- 1H-ピリ ド [1,2-α]キノリン -5-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 373(1^+1)
参考例 2 2 1
3,4-ジフルォロア二リンの塩酸水溶液に、 氷冷下亜硝酸ナトリゥム水溶液を滴下し同 温度にて 1.5時間撹拌した。 別の反応容器に用意したシァノ酢酸ェチル、 酢酸ナトリウ ムの EtOH-水溶液に、 氷冷下にて先の反応液を滴下したのち、 室温にて 2時間撹拌し、 ェチル シァノ [(3,4-ジフルォ口フエニル)ジァゼ -ル]ァセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 254(1^+1)
参考例 2 2 2
参考例 2 2 1の化合物をァセトニトリルに懸濁させ、 ョー化工チル、 炭酸力リウムを 加えた後、 50°Cで 7 日間撹拌し、 ェチル 2-シァノ [(3，4-ジフルオロフェニル) (ェチル)ヒ ドラゾノ]ァセタ一トを得た。
FAB-MS(Pos); 282(1^+1)
参考例 2 2 3
参考例 2 2 2の化合物を EtOHに懸濁させ、 氷冷下にて NaOH aqを加えた後、 室温に て 2時間撹拌し、 2-シァノ [(3,4-ジフルオロフェニル )(ェチル)ヒドラゾノ]酢酸を得た。 . FAB-MS(Pos); 254(1^+1)
参考例 2 2 4
参考例 2 2 3の化合物をトルエンに懸濁させ、 塩化チォニルを加えた後、 90°Cで 1.5 時間撹拌し、 減圧下濃縮した。 トルエンで共沸し、 得られた残渣にへキサンを加え析出 した固体をろ取した。 得られた固体をジクロロェタンに溶解させ、 塩化アルミニウムを 加えた後、 55度にて 24時間撹拌し、 さらに 23時間還流し、 1-ェチル -6,7-ジフルォ口- 4- ォキソ -1,4-ジヒドロシンノリン -3-カルボュトリルを得た。
FAB-MS(Pos); 236(M++1)
参考例 2 2 5
参考例 2 2 4の化合物を DMSOに溶解させ、シク口へキシルァミンを加えた後、 80。C で 3時間撹拌し、 7- (シク口へキシノレアミノ） -1-ェチル -6-フルォ口 -4-ォキソ -1,4-ジヒド 口シンノリン -3-カルボ二トリルを得た。
FAB-MS(Pos); 315(M++1)
参考例 2 2 6
参考例 2 2 5の化合物を酢酸に溶解させ、 HC1 aqを加えた後、 120°Cで 2日間撹拌し、 つ- (シク口へキシルァミノ） -1_ェチル _6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロシンノリン- 3- カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 334(M++1)
参考例 2 2 7
参考例 4 0の化合物の化合物に DMF、 N-クロ口こはく酸イミドを加え、 100°Cで 14 時間撹拌し、 8-ク口口- 7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-カルボン酸を得た。 FAB-MS(Pos); 367(M++1)
参考例 2 2 8
参考例 1 5 3の化合物の DMSO溶液にシク口へキシルァミンを加え、 80°Cで 14時間撹 拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水、 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加えクロ口 ホルムで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 得られた残留物をエタノールに溶解し、 i N水酸ィヒナトリウム水溶液を 加え、室温で 2時間撹拌し、 7- (シク口へキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォロ -4-才キソ -1,4-ジヒドロシンノリン -3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 376(1^+1) . 参考例 2 2 9 '
参考例 1 5 4の化合物の酢酸溶液に水、 濃塩酸を加え、 100°Cで 5時間撹拌し、 6,7-ジフ ルォ口 - 1 -[2-フルォ口 - 1 - (フルォ口メチル)ェチノレ] -4-ォキソ - 1 ,4-ジヒ ド pキノリン -3-カル ボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 304(1^+1)
参考例 2 2 9と同様にして、 参考例 2 3 0を対応する原料を使用して製造した。
参考例 2 3 0
6,7-ジフルォロ -1-[1- (フルォロメチル）ビニノレ] -4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-カルボ ン酸
FAB-MS(Pos); 284(M++1)
参考例 2 3 1
参考例 1 3 0の化合物を塩化メチレンに溶解させ、 ピリジニゥムパラトルエンスルホ ナート、 ジヒドロピランを順に加えた後、，室温で終夜撹拌し、 ェチル 7- (シクロへキシ ルァミノ） -6-フルォロ -1- [1-メチル -2- (テトラヒドロ- 2H-ビラン -2-ィルォキシ)ェチル ]-4- ォキソ _1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキシラートを得た。 得られた化合物を EtOH-THF に懸濁させ、 lMNaOH aqを加え、終夜攪拌し 7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォ口- 1- [1- メチル -2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)ェチル ]-4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリ ン -3-カルボン酸を得た。 . FAB-MS(Pos); 447( 1)
参考例 2 3 2
参考例 4 0の化合物の化合物を DMFに懸濁させ、 室温にて 1, 1，-カルボ-ルビス -1H- ィミダゾ一ルを加えた後、 100°Cで 24時間搅拌し、 7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 3-(1Η-ィミダゾーノレ- 1-ィルカルボェノレ)キノリン -4(1H)-オンを得た。
NMR(CDC13) δ 1.25-1.53(m,5H), 1.59(t,J-7.6Hz,3H), 1.65-1.76(m,lH), 1.80-1.90(m,2 H)， 2.05-2.15(m,2H), 3.34-3.45(m，lH), 4.22(q,J=7.6Hz,2H), 4.57-4.66(m,lH), 6.44(d,J=6.4H ζ,ΙΗ), 7.04-7.05(m,lH), 7.51 -7.53 (m，lH), 7.99(d,J=l 2.0Hz, 1H), 8.12(s,lH)， 8.15-8.16(m,l H).
参考例 2 3 3
参考例 3 0の化合物より、後述の実施例 1 6と同様の方法により tert-ブチル {[(6,7-ジフ ルォ口- エチル _4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノ Vン -3-ィル)カルボニル]ァ ノ}ァセタート を得た。
FAB-MS(Pos); 367(M+1)
参考例 2 3 3と同様にして、 参考例 2 3 4を対応する原料を使用して製造した。
参考例 2 3 4
ェチル {[(5-ァミノ- 1-ェチル -6,7-ジフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル)力 ルボニル]ァミノ }ァセタート
FAB-MS(Pos); 354(M++1)
参考例 2 3 5
参考例 2 3 4の化合物に無水酢酸を加え、 120°Cで 4時間撹拌し、ェチル（{[5- (ァセチル ァミノ） -1-ェチル -6,7-ジフルォロ -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボエル）ァ ミノ）ァセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 396(1^+1)
参考例 2 3 5と同様にして、 参考例 2 3 6を対応する原料を使用して製造した。
参考例 2 3 6
ェチル [5- (ァセチルメチルァミノ） -1-ェチル -6，7-ジフルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノ リン -3-ィル]カルボン酸
ESI-MS(Pos); 395(1^+1)
参考例 2 3 7
(2- フルオレン- 9-ィルメ トキシ)カルボニル]アミノ }ェチル)ホスホン酸をベンゼン に懸濁させ、ベンジル N -ジシクロへキシルイミ ドカルバマートを加えた後、還流条件 下で 4時間撹拌し、ジベンジル (2-{[(9H-フルオレン- 9-ィルメ トキシ)カルボェノレ]アミノ} ェチル)ホスホナートを得た。
FAB-MS(Pos); 528(^+1)
参考例 2 3 8
参考例 2 3 7の化合物を DMFに溶解させ、 ジィソプロピルェチルァミンを加えた後、 室温で 2日間撹拌し、 ジベンジル（2-ァミノエチル)ホスホナートを得た。 さらに得られ たホスホナートにシュゥ酸を加えることで、 ジベンジル (2-ァミノェチル)ホスホナート シユウ酸塩を得た。
FAB-MS(Pos); 306(^+1)
参考例 2 3 9
ジェチル [2-(1，3-ジォキソ -1，3-ジヒドロ- 2H-ィソィンドール- 2-ィノレ) -1,1-ジフルォロェチ ル]ホスホナートの塩ィ匕メチレン溶液にヒ ドラジン 1水和物を加え、室温にて 1時間攙拌 し、 ジェチル（2-ァミノ- 1,1-ジフルォロェチノレ)ホスホナートを得た。
ESI-MS(Pos); 218(M )
参考例 2 4 0
ジェチノレ ピリジン- 3-ィルホスホラ "一トを EtOH-酢酸に溶解させ、 酸化白金を加え、 3.4kgf/cm2の水素下 120時間攪拌し、 ジェチル ピペリジン- 3-ィルホスホナートを得た。 ESI-MS(Pos); 222(M++1)
参考例 2 4 0と同様にして.、 参考例 2 4 1を対応する原料を使用して製造した。
参考例 2 4 1
ジェチル（ピペリジン- 2-ィルメチル)ホスホナート
FAB-MS(Pos); 236(1^+1) 参考例 2 4 2
くンジル
Figure imgf000062_0001
シ }-2,2-ジメチル テトラヒドロ- 3aH-シク口ペンタ [d][l,3]ジォキソル- 4-ィノレ)力ルバマートの EtOH溶液に パラジゥム-炭素 (10%)を加え、 水素雰囲気下終夜攪拌し、 （3aRS,4SR，6RS,6a S)-6-{[tert-
Figure imgf000062_0002
チルテトラヒドロ- 3aH-シクロペンタ [d]「1.3]ジ ォキソル- 4-アミンを得た。
FAB-MS(Pos); 288(M++1)
参考例 2 4 3
ジェチル (1-シァノ -2-フエニルェチル)ホスホナ一卜の EtOH溶液に酸化白金、 c.HClを 加え水素雰囲気下終夜攪拌しジェチル [2-ァミノ -1- (シク口へキシルメチル)ェチル]ホス ホナートを得た。
FAB-MS(Pos ; 278(1^+1) 実施例 1
参考例 5 9の化合物 400 mgを DMF 5.0 mlに懸濁させ、 室温にて Ι,Γ-カルボ二ルビ ス -1Η-ィミダゾール 350 mgを加えた後、 100°Cで 20時間撹拌した。得られた反応液に、 氷冷下にてトリェチルァミン 0.2 ml、グリシンェチルエステル塩酸塩 180 mgを順に加 えた後、 さらに室温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 水を加えクロ口ホルム で抽出した。 得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し減圧下濃縮した。 得られる固体を EtOHから再結晶することによって、 ェチル（{[7- (シクロへキシルアミ ノ）一 1ーシク口ペンチノレ- 6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァ ミノ、ァセタート 408 mgを得た。
実施例 2
参考例 2 3 2の化合物 300 mgを DMF 5.0 mlに溶解させ、 氷冷下にてトリェチルァ ミン 0.2 ml、 グリシンェチルエステル塩酸塩 120 mgを順に加え、 室温で 4.5時間撹拌 した。 反応液を減圧下濃縮し、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 得られる有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し減圧下濃縮した。 得られる固体を EtOHから再結晶 することによって、 ェチル ({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ- 1,4-ジヒドロキノリン -3-ィノレ]カルボ-ル}ァミノ）ァセタート 219 mgを得た。
実施例 3
参考例 2 3 2の化合物を DMF 3.0 mlに溶解させ、氷冷下にて 0-トリメチルシリルヒ ドロキシルァミン 150 mgを加えた後、 50°Cで 5.5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 し、 MeOH 5.0 mlを加え、 氷冷下にて 1M HC1 aq 4.0 mlを加え、 室温で 2時間、 つい で 50°Cで 2.5時間撹拌した。 室温まで放冷して得られる固体を EtOAcで洗浄し、 さらに 80%酢酸水で再結晶することで 7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- N-ヒ ド ロキシ -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボキサミ ド 141 mgを得た。
実施例 4
実施例 5 6の化合物 300 mgを EtOH 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて 3M HC1 aq 1.0 mlを加えた後、 50°Cで 22時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 水を加え、 1M NaOH aqで中和し、 10% MeOH-クロ口ホルムで抽出した。 得られる有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体を EtOHで洗浄することによって、 7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -N-[(lRS,2SR,3RS,4SR)-2,3，4-ト リヒドロキシシク口ペンチノレ] -1，4-ジヒドロキノリン -3-カルボキサミ ド 230 mgを得た。 実施例 5
実施例 5 1の化合物 360 mgを塩化メチレン 5.0 mlに溶解させ、 氷冷下にてトリフル ォロ酢酸 2.0 mlを加えた後、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 水を加 えクロ口ホルムで抽出した。 得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し減 圧下濃縮した。 得られる固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、 （4S)- 4-({[7- (シクロへキシルアミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3- ィル]カルボ-ル}ァミノ）ふ[4- (ェトキシカルボエル）ヒ。ペラジン- 1-ィル] -5-ォキソペンタ ン酸 282 mgを得た。
実施例 6
実施例 1の化合物 300 mgを EtOH 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて 1M NaOH aq 0.8 mlを加えた後、 室温で 25時間撹拌した。 反応液に水を加え、 1M HC1 aqで中和した。 析出する固体をろ取し、 EtOHで洗浄することによって、 （{[7- (シクロへキシルァミノ) -1 -シクロペンチル _6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ > 酢酸 263 mgを得た。
実施例 7
実施例 4 4の化合物 1.106 gのクロ口ホルム 20 ml溶液に、 氷冷下で臭化トリメチル シラン（TMSBr) 2.23 mlをゆつくりと加え、氷冷下で 30分間、室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 MeOH 15 mlを加えた。 再度減圧下濃縮し、 エーテル及ぴ少量 の MeOHを加え、 生じた不溶物を濾取した。 このものに 1M NaOH aq 10 ml、 MeOH, 水を加え、 不溶物を濾去したのち、 1M HC1 aq 11 mlを加え、 生じた沈殿を濾取した。 80% EtOH aqで洗浄し、 [2-({[7- (シクロへキシルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ- 1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ェチル]ホスホン酸 841 mgを得た。 実施例 8
実施例 3 7 4の化合物 250 mgを EtOAc 2.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて 4M HCl-EtO Ac溶液 2.0 mlを加えた後、 室温で 4日間撹拌した。 析出する固体をろ過し、 EtOAcで 洗浄することによって、 ({[1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -7- (ピペリジン- 4-ィ /レアミノ） - 1，4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボエル）ァミノ）酢酸塩酸塩 210 mgを得た。
実施例 9
実施例 1 6 3の化合物 300 mgを THF 5.0 mlに懸濁させ、 氷冷下にて 1,1，-カルボ ルビス- 1H-イミダゾール 200 mgを加えた後、 室温で 17時間撹拌した。 得られる反応液 に氷冷下にて 28%アンモニア水 1.0 mlを加えた後、 さらに室温で 1.5時間撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 水'を加えクロ口ホルムで抽出した。 得られる有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 ろ過し減圧下濃縮した。 得られる固体を EtOHから再結晶すること によって、 N-(4-ァミノ -4-ォキソブチル )-7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチル -6-ラルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒド πキノリン -3-カルボキサミド 214 mgを得た。
実施例 1 0
実施例 1 6 1の化合物 210 mgを DMF 5.0 mlに懸濁させ、 氷冷下にてエトキシカル ボニルビペラジン 0.1 ml、 WSC · HC1 130 mg、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール 100 mgを順に加えた後、 室温で 17時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 水を加えクロ口 ホルムで抽出した。 得られる有機層を飽和 NaHC03 aq、飽和食塩水で順に洗浄し、無水 硫酸ナトリゥムで乾燥律、 ろ過し減圧下濃縮した。 得られる固体を EtOHで洗浄するこ とによって、 ェチル 4-[({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4- ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ)ァセチノレ]ピぺラジン- 1-カルボキシラート 228 mgを得た。
実施例 1 1
実施例 1 9 6の化合物 530 mgをァセトン 10 ml-水 3.0 mlの混合溶媒に懸濁させ、室 温にて N-メチルモルホリン- N-ォキシド 0.30 g、 Os04 (2.5wt% in tBuOH) 2.0 ml .を順 に加えた後、 室温で 1週間撹拌した。 反応液に水を加え、 室温にてチォ硫酸ナトリウム 2.0 g を加えた後、 室温で一晩撹拌した。 反応液の不溶物をろ過して取り除き、 ろ液を 減圧下濃縮した。 得られる固体を水で洗浄することによって、 ェチル W[7- (シクロへキ シルァミノ） -1-(2,3-ジヒドロキシプロピル) -6-フルォ口- 4-ォキソ - 1 ,4-ジヒドロキノリン -3 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ァセタート 190 mgを得た。
実施例 1 2
実施例 7 2の化合物 423 mgをクロ口ホルム 5 mlと MeOH 5 mlに懸濁させ、 LiOH.H20 126 mgを加え、 室温で 30分間攪拌した。 得られた反応液にメチル -1-ブ口モ -1-デォキシ -2,3,4-トリ -0-ァセチル-ひ- D-ダルコピラノシドウロナ一ト 1.17 gを加え室温で 1時間攪 拌した。 さらに、 LiOH.¾0 126 mgとメチル -1-ブロモ -1-デォキシ -2,3,4-トリ -0-ァセチル - α -D-ダルコビラノシドウロナート 1.17 gを加え室温で 6時間攪拌した。反応液に水 15 mlと MeOH 5 mlと炭酸ナトリウム 1.0 gを加え室温で 1.5時間攪拌した。 さらに、 水 30 mlと MeOH 220 mlと炭酸ナトリウム 1.0 gを加え室温で 30分間攪拌した後、 酢酸で中 和し室温で 12 時間攪拌した。 生じた不溶物を濾去し、 濾液に水を加えた後、 クロロホ ルムで洗浄し、 得られた水溶液を減圧下濃縮した。 残留物を ODSカラムクロマトダラ フィ一で精製し、 3-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチル _6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル]力ルポ二ル}ァミノ）フエエル β-D-ダルコビラノシドウ口ン酸 168 mgを得た。 実施例 1 3 _
参考例 2 3 3の化合物 0.20 gを DMSO 5.0 mlに溶解させ、室温にてシク口へキシルメ チルァミン 0.2 miを加えた後、 80°Cで 19時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮し た。 得られる残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することによって、 tert-ブチル [({7- [(シク口へキシルメチル)ァミノ] -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル }カルボニル)ァミノ]ァセタート 0.23 gを得た。 .
上記 tert-ブチルエステル体 0.23 gを塩化メチレン 5.0 mlに溶解させ、水冷下にてトリ フルォロ酢酸 2.0 mlを加えた後、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 .水を 加えることによって析出する固体を濾取することによって、 [({7- [(シクロへキシルメチ ル)ァミノ] -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒ ドロキノリン -3-イノレ}カルボニル)ァ ミノ]酢酸 102 mgを得た。
実施例 1 4
実施例 2 1 0の化合物 253 mgの THF 10 ml懸濁液に、酢酸ナトリウム 89 mg、 ホルム アルデヒド液 (37%) 55 μ1、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 177 mg を加え、 室温で 3時間携拌した。飽和 NaHC03 aqを加え、 クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 ェチル（{[7- (シクロへキシルアミ ノ）_6-フルォ口- 4-ォキソ -1-(1-メチルピロリジン- 3-ィノレ) -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]力 ルポ二ル}ァミノ）ァセタート 146 mgを得た。
実施例 1 5
実施例 4 1 2の化合物 0.45 gを塩化メチレン 10 mlに溶解させ、 氷冷下にて臭ィ匕トリ メチルシラン 1.0 mlを加えた後、室温で 3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 MeOH を加え室温で 1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、 EtOHを加えることによって祈 出する固体を濾取することによって、 [2-({[7- (シクロへキシルァミノ） -1-シクロペンチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ェチル]ホスホン 酸臭化水素酸塩 344 mgを得た。 実施例 1 6
参考例 7 5の化合物 20 mlに懸濁させ、 氷冷下トリェチルァミン 149 μ1、 クロ口ぎ酸 ィソプチル 117 μΐを加えた。 そのまま 1時間攪拌したのち、 トリェチルァミン 149 μ1、 グリシンェチルエステル塩酸塩 138 mgを加え、室温で 12時間攪拌した。飽和 NH4C1 aq を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 EtOAcで洗 浄し、ェチル ({[7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 4-ォキソ -1-(2,2,2-トリフルォロェ チル) -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ァセタート 227 mgを得た。 実施例 1 7
実施例 2 0 0の化合物 0.51 gを塩化メチレン 5.0 mlに溶解させ、氷冷下にてトリェチ ルァミン 0.5 ml、塩ィ匕メタンスルホニル 0.2 mlを順に加えた後、氷冷下で 30分間撹拌し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られる有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮することでメシル体を得た。 得られたメシル体を DMF 10mlに溶解'させ、 氷冷下にてアジ化ナトリゥム 0.10gを加えた後、 室温で 20時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られる有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮することでアジド体を得た。 得られたアジド体を THF 10mlに溶解させ、 室温でトリフエニルホスフィン 0.40gを加えた後、 50°Cで 1時間撹拌 した。 反応液に水 2.0mlを加え、 80°Cで 3.5時間撹拌した。 反応液を放冷し、 永冷下に てジ -tert-プチル ジカルボナート 0.30 gをカロえ、室温で 27時間攪拌した。反応液に水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過 し減圧下濃縮した。 得られる残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製する ことによって、 ェチル {[(l-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]ェチル }-7- (シク口へキ シルァミノ） -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィノレ)力ルポニル]アミノ}ァセ タート 494 mgを得た。
実施例 1 8
実施例 5 8 9の化合物の化合物 407 mgを MeOH 5 mlに溶解させ、 パラジウム-炭素 (10%) 30 mgを加えた後、水素雰囲気下 3時間撹拌した。反応液に lMNaOH aq 1.15 ml を加えた後、不溶物をセライト濾去した。濾液に lM HCl aq l.l5 mlを加え、生じた沈殿 を、濾取し、 水で洗浄することにより [2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-(2,2-ジメチル -1,3- ジォキサン- 5-ィル) -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノ Vン -3-ィル]カルボ二ル}ァミ ノ）ェチル]ホスホン酸 220 mgを得た。
実施例 1 9
実施例 2 0 0の化合物 415 mgを塩化メチレン 5 mlに懸濁させ、 氷冷下にてトリェチ ルァミン 400 μ1、 塩化メタンスルホニル 111 μΐを加えた後、 室温にて 10分間撹拌した。 反応液に水、 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮した。 得られた残渣を DMF 5 mUこ溶解させ、 ピぺ.リジ ン 948 μΐを加えた後、 70°Cにて 23時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水を加え た後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し減圧下 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ,り精製し、 ェチル ({[7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 4-ォキソ -1-(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -1,4-ジ ヒ ドロキノリン -3-ィル]力ルポ二ル}ァミノ）ァセタート 202 mgを得た。
実施例 2 0
実施例 3 1の化合物 149 mgをクロ口ホルム 5 mlに懸濁させ、水冷下トリェチルァミン ' 75 μΐを加えた後、 塩化ァセチル 30 μΐを加えた。 室温で終夜攪拌したのち、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮した。 '得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 ェチル ({[1-(1-ァセチルピロリジン- 3-ィル) -7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォ口- 4-ォキ ソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァミノ）ァセタート 167 mgを得た。
実施例 2 1
実施例 2 0 0の化合物 734 mgを塩化メチレン 10 mlに懸濁させ、氷冷下にてトリェチ ルァミン 708 μ1、 塩ィ匕メタンスルホ-ル 197 μΐを加えた後、 室温にて 15分間撹拌した。 反応液に水、 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮した。 得られた残渣を DMSO 10 mlに溶解させ、 シアン 化ナトリウム 100 mgを加えた後、 70°Cにて 24時間撹拌した。 反応液に水、 飽和食塩水 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムャ乾燥後、 濾過し減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 ェチ ル ({[7- (シク口へキシルアミノ） -6-フルォロ -4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィノレ]カル ボニル }ァミノ）ァセタート 354 mgを得た。
実施例 2 2
実施例 1 8の化合物 146 mgに 70%酢酸水溶液を加えた後、 60°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 EtOHにより共沸した。 得られた残渣を EtOH -水により結晶化 し、 {2-[({7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォロ -1-[2-ヒ ドロキシ -1- (ヒ ドロキシメチル) ェチルト 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィノレ }力ルポ-ル)ァミノ ]ェチル }ホスホ 酸 96 mgを得た。
実施例 2 3 .
メチル (2R)-2-({[7- (シク口へキシルァミノ） ェチルプロピル) -6- ルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァミノ） -3-ピリジン- 3-ィルプロパノアート 374 mg を EtOAc 4 mlに懸濁させ、 0.5M HC1 EtOAc溶液 2 ml加え、 30分間攪拌した後、 沈殿を濾取し、 メチル (2R)-2-({[7- (シク口へキシルァミノ）小 (ί-ェチルプロピル) -6-フル ォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -3-ピリジン- 3-ィルプロ パノアート 塩酸塩 156 mgを得た。
実施例 2 4 '
'実施例 4 4の化合物 l lmgに 2M NaOH aq 0.5 ml加え、 100°Cにて 30分間撹拌した。 2- プロパノールを 0.1 ml加え、 100°Cにて 12時間撹拌したのち、 1M HC1 aq 1.1 nil加え、 生じた沈殿を濾取した。 ジェチルエーテルで洗浄し、 ェチル水素 [2-({[7- (シクロへキ シルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァ ミノ）ェチル]ホスホナート 7 mgを得た。
実施例 2 5
実施例 3 1の化合物 148 mgをァセトニトリル 5 mlに懸濁させ、 炭酸力リウム 67 mg、 臭化べンジル 46 μ1、 DMF 5 mlを加え、 終夜攪拌した。 水を加え、 クロ口ホルムで抽出 し飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 ェチル [1-(1-ベ ンジルピロリジン- 3-ィル) -7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン -3-ィル]カルボ-ル}アミノ）ァセタート 174 mgを得た。
実施例 2 6
実施例 2 2 0の化合物 183 mgをクロ口ホルム 20 mlに懸濁させ、氷冷下臭化トリメチル シラン 1.35 ml加え、 室温で 24時間攆拌した。 臭化トリメチルシラン 1.35 ml加え、 3 日間攪拌した後、 EtOHを加えた。 減圧下溶媒を留去したのち、 水、 飽和 NaHC03 aqを 加え不溶物を濾取した。 このものに飽和 NaHC03 aqを加え、クロ口ホルムで抽出し、 1M HCl aq、 飽和 NaHC03 aq、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥, 後、 濾過し減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 し 、 ェ チル [({7-( シ ク 口 へ キ シル ァ ミ ノ )-6- フ ルォ 口 - 4-ォ キ ソ -l-[(lRS,2SR，3RS,4SR)-2，3,4-トリヒ ドロキシシクロペンチル] -1,4-ジヒド Pキノリン -3-ィ ル}カルボニル)ァミノ]ァセタート 54 mgを得た。
実施例 2 7
実施例 1 5の化合物 743 mg, テトラプチルアンモユウム硫酸水素塩 226 mg、 ョゥ化ナ トリウム 102 mgにァセトニトリル 10 ml、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0ト 7-ゥンデセン 720 μΐ. ピバリン酸クロロメチル 575 μΐを加え、 75。 こて 65時間撹拌した。 水を加え、 EtOAc で抽出し、 水、 飽和 NaHC03 aq、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一に より精製し、ジェチルエーテルで洗浄し、 ビス { [(2,2-ジメチルプロパノィル)ォキシ]メチ ル} [2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-シクロペンチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロ キノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァミノ）ェチル]ホスホナート 378 mgを得た。
実施例 2 8
実施例 5 4 4の化合物 273 mgを THF 10 mlに懸濁させ、 1M LiOH aq 1.2 mlを加え、 室 温で 2 日間、 50°Cにて 3時間撹拌、 60°Cにて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した のち、 lM HCl aqを加え、 生じた沈殿を濾取し、 ({[7- (シクロへキシルァミノ） -1-(1-ェ
.
チルプロピル) -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル 1力ルポ二ル}アミ ノ） -2-メチルプロピオン酸 270 mgを得た。
実施例 2 9
実施例 3 1の化合物 148 mgをクロ口ホルム 5 mlに懸濁させ、 トリエチ /レアミン 75 μΐ を加えた後、 -45°Cに冷却し、 メタンスルホニルクロリ ド 32 μΐを加えた。 徐々に昇温さ せ室温で終夜攪拌したのち、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルク口マトグラフィ一により精製し、ェチル [({7- (シク口へキシルァミノ）-6-フルォ 口- 1-[1- (メチルスルホニノレ）ピロリジン- 3-ィル] -4-ォキソ -1，4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル } カルボニル)ァミノ]ァセタート 138 mgを得た。
実施例 3 0 · .
実施例 1 7の化合物 0.40 gを EtOH 5.0 mlに懸濁させ、 氷冷下にて 1M NaOH aq 1.1 ml を加えた後、室温で 25時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残留物を水 20ml に溶解させ、 氷冷下にて濃塩酸 3.0mlを加えた後、 50°Cで 6時間攪拌した。 室温まで放 冷し、 析出する固体を濾取することで ({[1-(2-アミノエチル) -7- (シク口へキシルアミ ノ） -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァミノ）酢酸塩酸塩 を 0.15 g得た。
実施例 3 1
実施例 2 1 0の化合物 1 gに飽和 NaHC03 aq、水、 EtOHを加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮し、 ェチル （{[7- (シク 口へキシルァミノ） -6-フルす口- 4-ォキソ -1- (ピロリジン- 3-ィル) -1,4-ジヒドロキノリン -3- ィル]力ルポ二ル}ァミノ）ァセタート 750 mgを得た。
実施例 3 2
実施例 2 4 1の化合物 50 mg に 6M HCl aq 2mlを加え、 80°Cにて 1.5時間撹拌したのち、 6M HCl aq 2mlを加え、 80°Cにて 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち水を加え、 不溶物を濾取した。 EtOHより再結晶することにより [({7- (シク口へキシルァミノ) -6-フル ォ口- 1_[2-フルォロ -1- (フルォロメチル)ェチルト 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル } カルボニル)ァミノ]酢酸 18 mgを得た。 実施例 3 3 .
実施例 3 4 8の化合物 52 mgを DMSO 1 mlに懸濁させ、 トリェチルァミン 46 μ1、 2.0Μ ジメチルァミン THF溶液 165 μΐを加え、 100°Cで 24時間攪拌した。 水を加え生じた沈 殿を濾取した。 このものを酢酸ェチルに溶解させ水、 飽和 N¾Cl aq、 飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製し、 ェチル ({[7- (シク口へキシルァミノ）ふ (ジメチ ルアミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル] 力 ルボエル }ァミノ）ァセタート 43 mgを得た。
実施例 3 4
参考例 2 3 5の化合物 53 mgを DMSO 1.5 mlに溶解させ、室温にてシク pへキシルァミ ン 31 μΐを加えた後、 80°Cで 13時間、 100°Cで 10時間撹拌し fこ。 反応液に水を加え、 生 じた沈殿を濾取し、 水で洗浄した。 このものをシリカゲルカラムクロ .小グラフィ一で 精製することによって、ェチル ({[5- (ァセチルァミノ） -7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチ ノレ- 6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボニル）アミノ）ァセタート 51 mgを得た。
以下の表 1 6〜4 1に、 実施例化合物の構造と物理学的データを示す。
Figure imgf000073_0001
//vu-6600sooz sz-osさ ozfcld
ひ ひ
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
8 i l8L0l0/ 00ZdT/13d T .6600/S00Z OAV
Figure imgf000076_0001
表 2 0
Figure imgf000077_0001
表 2 1
Figure imgf000078_0001
Ex Syn R Data
178 2 (HO)2(0)P-0(CH2)2NH- FAB-MS(Neg); 454 -1)
179 2 (3-(Me02CCH2)-Ph)-NH- FAB-MS(Pos); 480(1^+1)
180 2 (4-(Et02CCH2)-Ph)-NH- FAB-MS(Pos); 494( *"+1)
181 6 (3-(H02CCH2)-Ph)-NH- 廳 -MS(Pos); 466(1^+1)
182 6 (4-(H02CCH2)-Ph))-NH- FAB-MS(Pos); 466(^+1)
183 1 3-Et02C-2- thiq FAB-MS(Pos); 520(^+1)
184 6 3-H02C-2- thiq FAB-MS(Pos); 492(M++1)
185 2 (HO)2(0)P-(CH2)3NH- FAB-MS(Pos); 454 (i^+l)
186 2 (S)-tBu02C(CH2)2CH(CONH2)NH- FAB-MS(Pos); 517( f+l)
187 5 (S) -H02C(CH2)2CH(CONH2)NH- FAB-MS(Pos); 461(]Vf+l)
188 2 (EtO)2(0)P-CH2丽- FAB-MS(Pos); 482(1^+1)
189 7 (HO)2(0)P-CH2NH- ESI-MS(Pos); 426(M++1)
vさ oifcld
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
l8L0l0/ 00ZdT/13d T .6600/S00Z OAV 2 4
Figure imgf000081_0001
/vD/ O Ϊ8/-0Ϊ0さ oifcId-6600soozAV
Figure imgf000082_0001
//u SZ.0Sさ Sdrd OAV
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
vD/さ oifcId-6600sooz 寸
Figure imgf000085_0001
3
Figure imgf000086_0001
3 2
Figure imgf000087_0001
3 3
Figure imgf000088_0001
3 4
Figure imgf000089_0001
3 5
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0003
表 3 9
Figure imgf000093_0002
EX Syn R Data
598 1 C02Et ESI-MS(Neg); 431(M+-1)
599 6 C02H FAB-MS(Pos); 405(^+1)
表 4 0
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0003
表 4 1
Figure imgf000094_0002
さ oivuccld/ OsooiAV
Figure imgf000095_0001
さ oifcv:l>d/ O 6600sosAV
Figure imgf000096_0001
表 4 4
Figure imgf000097_0001
以下、 表 4 5〜6 7に本発明の別の化合物の構造を示す。 これらは、 上記の製造法や 実施例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、 又はこれらの変法を用いる ことにより容易に製造することができる。
表 4 5 表 4 6
Figure imgf000098_0001
Ex R
Al (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
A2 (S)-H02C-(C¾)3CH(C02H)NH-
A3 (H02C-C¾)2CH-蘭-
A4 (H02C-(CH2)2)(H02C-CH2)N-
A5 (H02C-(CH2)3)(H02C-CH2)N-
A6 (H02C-(CH2)3)(H02C-(CH2)2)N-
A7 (H02C)2CH H-
A8 ((H02C-(CH2)2)2N-
A9 H02C-C¾CH(CH2OH)CH2NH-
A10 H02C-(CH2)2-CH(CH2OH)NH-
All (H02C-CH2)2CHC¾NH-
A12 H02C-CH(OH)CH2 H-
A13 H02C-CH2CH(OH)CH2NH-
A14 HO-(CH2)3-CH(C02H)NH-
A15 HO-CH2CH(C02H)CH2NH-
A16 H02C-CF2CH2NH-
A17 H02C-C¾CF2C¾雨-
A1& H02C-CF2-(C¾)2-NH-
A19 H02C-CF2CH2CH(C02H) H-
A20 H02C-CH2CF2CH(C02H)NH-
A21 H02C-CF2CH(C02H)NH-
A22 2-((HO)2(0)P)-cHex-NH-
A23 3-((HO)2(0)P)-cHex-NH-
A24 4-((HO)2(0)P)-l-pipe
A25 (HO)2(0)P-CHF-CH2NH-
A26 H02C-CHF-CH2NH-
A27 H02C-CH2-CHF-CH2NH-
A28 H02C-CHF-(CH2)2-NH-
A29 H02C-CHF-CH2CH(C02H)NH-
Figure imgf000098_0002
A30 H02C-CH2-CHF-CH(C02H)NH-
A31 H02C-CHF-CH(C02H)NH- 表 4 7 表 4 8
Figure imgf000099_0001
Ex R
Cl H02C-CH2NH-
C2 (S)-H02C-(C¾)2CH(C02H)NH-
C3 (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
C4 (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
C5 (S)-H02C-CH2CH(C02H)NH-
C6 (S)-H02C-(C¾)3CH(C02H)NH-
C7 (H02C-CH2)2CH-NH-
C8 (HO)2(0)P-0-(CH2)2-NH-
C9 (H02C-(C¾)2)(H02C-CH2)N-
CIO (H02C-(CH2)3)(H02C-CH2)N-
Cll (H02C-(CH2)3)(H02C-(CH2)2)N-
C12 (H02C)2CHNH-
C13 ((H02C-(CH2)2)2N-
C14 H02C-CH2CH(CH2OH)C¾ H-
C15 H02C-(CH2)2-CH(CH2OH) H-
C16 (H02C-CH2)2CHC¾NH-
C17 H02C-CH(OH)CH2丽- ci H02C-CH2CH(OH)CH2NH-
C19 HO-(CH2)3-CH(C02H)NH-
C20 HO-CH2CH(C02H)CH2 H-
C21 H02C-CF2CH2NH-
C22 HO2C-CH2CF2CH2 H-
C23 H02C-CF2-(CH2)2-NH-
C24 H02C-CF2CH2CH(C02H)NH-
C25 H02C-CH2CF2CH(C(¾H)NH-
C26 H02C-CF2CH(C02H)NH-
C27 2-((HO)2(0)P)-cHex-NH-
C28 3-((HO)2(0)P)-cHex福-
C29 4-((HO)2(0)P)-l-pipe .
C30 (HO)2(0)P-CHF-CH2NH-
C31 H02C-CHF-CH2NH-
C32 H02C-CH2-CHF-CH2 H-
C33 H02C-CHF-(CH2)2-NH-
C34 H02C-CHF-CH2CH(C02H)NH-
C35 H02C-CH2-CHF-CH(C02H)NH-
Figure imgf000099_0002
C36 H02C-CHF-CH(C02H)NH- 表 4 9 5 0
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0001
表 5 2
Figure imgf000101_0001
5 3 表 5 4'
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000102_0001
表 5 5 表 5 6
Figure imgf000103_0001
表 57 ¾58
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0004
Figure imgf000104_0003
表 59 表 60
Figure imgf000104_0002
表 6 表 62
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0003
Figure imgf000105_0004
表 63 表 64
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000106_0001
Ex R1 R2 R3
VI 4-F-cHex cPen H02C-CH2NH-
V2 4-F-cHex cPen (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
V3 4-F-cHex cPen (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
V4 4-F-cHex cPen (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
V5 4-F-cHex (Et)2CH- H02C-CH2NH-
V6 4-F-cHex (Et)2CH- (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
V7 4-F-cHex (Et)2CH- (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
V8 4-F-cHex (Et)2CH- (HO)2(0)P-CF2CH2雨-
V9 4,4-diF-cHex cPen (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
V10 4,4-diF-cHex cPen (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
VI 1 4,4-diF-cHex cPen (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
V12 4,4-diF-cHex (Et)2CH- H02C-CH2NH-
V13 4,4-diF-cHex (Et)2CH- (S)-H02C-(C¾)2CH(C02H)NH-
V14 4,4-diF-cHex (Et)2CH- (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
V15 4,4-diF-cHex (Et)2CH- (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
V16 3-THP cPen (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
V17 3-THP cPen (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
V18 3-THP cPen (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
V19 3-THP (Et)2CH- H02C-CH2NH-
V20 3-THP (Et)2CH- (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H) H-
V21 , 3-THP (Et)2CH- (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
V22 3-THP (Et)2CH- (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
6 6
Figure imgf000107_0001
Ex R1 R2 R3
Wl 4-F-cHex cPen H02C-CH2NH-
W2 4-F-cHex cPen (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
W3 4-F-cHex cPen (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
W4 4-F-cHex cPen (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
W5 4-F-cHex (Et)2CH- H02C~CH2NH-
W6 4-F-cHex (Et)2CH- (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
W7 4-F-cHex (Et)2CH- (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
W8 4-F-cHex (Et)2CH- (HO)2(0)P-CF2CH2 H-
W9 4,4-diF-cHex cPen H02C-CH2NH-
W10 4,4-diF-cHex cPen (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
Wll 4,4-diF-cHex cPen (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
W12 4,4-diF-cHex cPen (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
W13 4,4-diF-cHex (Et)2CH- HO2C-CH2NH-
W14 4,4-diF-cHex (Et)2CH- (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
W15 4,4-diF-cHex (Et)2CH- (HO)2(0)P-(CH2)2 H-
W16 4,4-diF-cHex (Et)2CH- (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
W17 3-THP cPen (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
W18 3-THP cPen (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
W19 3-THP cPen (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
W20 3-THP (Et)2CH- H02C-CH2NH-
W21 3-THP (Et)2CH- (S)-H02C-(CH2)2CH(C02H)NH-
W22 3-THP (Et)2CH- (HO)2(0)P-(CH2)2NH-
W23 3-THP (Et)2CH- (HO)2(0)P-CF2CH2NH-
6 7
Figure imgf000108_0001

Claims

求 の 範 囲 式 （I ) で示されるキノ口.ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成 分として含有する血小板凝集阻害剤。
Figure imgf000109_0001
[式中の記号は、 以下の意味を示す。
X： C-R7、 又は N。
Y： C-R6、 又は N。
R" : -H、 置換されていてもよい低級アルキル、 又は置換されていてもよい低級 アルキルで置換されていてもよいァミノ。
R12： -H、 又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはァリール。
ただし、 R11と R12は隣接する窒素原子と一体となって、置換されていても よい環状アミノを形成してもよい。
R2：それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール 若しくはヘテロ環。
R3：ハロゲン、 低級アルキル、 又は- 0-低級アルキル。
R4：それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくは非芳香族へテ口環、 又はシクロアルキルで置換されている低級アルキル。 ただし、 R4が置換さ れていてもよい非芳香族へテロ環を示す場合、 環を構成する炭素原子が隣 接する NHと結合するものとする。
R5： -H、 ハロゲン、 シァノ、 ュトロ、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ヘテロ環、 -0-低級アルキル、 -OH、 -NHCO- 低級アルキル、 -N (低級アルキル) CO-低級アルキル、低級アルキルで置換さ れていてもよいァミノ、 又は置換されていてもよい環状アミノ。
R6 : -H、 ハロゲン、 低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。 R7 : -H、 ハロゲン、 低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
ただし、 Yが C-R6を示す場合、 と R6は一体となって、 低級アルキレン、 又 は低級ァレケニレンを形成してもよい。]
2 . 請求の範囲 1記載の化合物を有効成分として含有する P2Y12阻害剤。
3 . 血小板凝集阻害剤としての請求の範囲 1記載の化合物の使用。
4. P2Y12阻害剤としての請求の範囲 1記載の化合物の使用
5 . 血小板凝集阻害剤を製造するための請求の範囲 1記載の化合物の使用。
6 . P2Y12阻害剤を製造するための請求の範囲 1記載の化合物の使用。
7. 式 （I一 a ) で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される
Figure imgf000110_0001
[式中の記号は、 以下の意味を表す。
X： C-R7、 又は N。
Y： C-R6、 又は N。
R" : -H、 置換されていてもよい低級アルキル、 又は置換されていてもよい低級 アルキルで置換されていてもよいァミノ。
R12： -H、 又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはァリール。
ただし、 R11と R12は隣接する窒素原子と一体となって、置換されていても よい環状アミノを形成してもよい。 R2：それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール 若しくはヘテロ環。
R3 :ハロゲン、 低級アルキル、 又は- 0-低級アルキル。 .
' R4 :それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環、 又はシクロアルキルで置換されている低級アルキル。 ただし、 R4が置換さ れていてもよい非芳香族へテロ環を示す場合、 環を構成する炭素原子が隣 接する NHと結合するものとする。
R5： -H、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ヘテロ環、 -0-低級アルキル、 -OH、 -NHCO- 低級アルキル、 -N (低級アルキル) CO-低級アルキル、低級アルキルで置換さ れていてもよいァミノ、 又は置換されていてもよい環状ァミノ。
R6 : -H、 ハロゲン、 低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。， >
R7 : -H、 ハロゲン、 低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
ただし、 Yが C-R6を示す場合、 R2と R6は一体となって、 低級アル^レン、 又 は低級アルケニレンを形成してもよい。
ただし、 7- (シク口へキシルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒドロ キノリン- 3-カノレボヒドラジドを除く。] Xが、 CHである請求の範囲 7記載の化合物。 R3が、 ハロゲンである請求の範囲 8記載の化合物。 R4が、 シクロアルキルである請求の範囲 9記載の化合物。 R5力 -H、 -OH若しくはハロゲンである請求の範囲 1 0記載の化合物。 R12が Q群より選択される 1つ以上の基でそれぞれ置換されている（ただし少な くとも 1つは P群の基により置換されている)低級アルキルである請求の範囲 1 1記載の化合物。
P群： -C02H、 -S03H、 -P(0)(OH)2及び- OP(0)(OH)2
Q群： -F、 -OH、 -C02H、 -S03H、 -P(0)(OH)2及び- OP(0)(OH)2
NRUR12がー体となって Q群より選択される 1つ以上の基で置'換されている（た だし少なくとも 1つは P群の基により置換されている)環状アミノ基である請 求の範囲 1 1記載の化合物。
P群： -C02H、 -S03H、 -P(0)(OH)2及び- OP(0)(OH)2
Q群： -F、 -OH、 -C02H、 -S03H、 -P(0)(OH)2及び- OP(0)(OH)2 . 請求の範囲 7記載の化合物のうち、 ' . '
[2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-シク口ペンチノレ- 6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ェチル]ホスホン酸、 ,
(2S)-2-({[7- (シクロへキシルァミノ） -1-シク口ペンチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジ ヒドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ブタン二酸、
2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-シク口ペンチノレ- 6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ド 口キノリン- 3-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ェチル 二水素 ホスフアート、
(2S)-2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-シク口ペンチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジ ヒ ドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ペンタン二酸、
{2-[({7- (シクロへキシルァミノ） -6-ブルォ口- 4-ォキソ -1-[(3S)-テトラヒドロフラン -3-ィル] -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-イノレ}カルボ二ノレ)ァミノ]ェチル }ホスホン酸、 {2-[({7- (シク口へキシルァミノ） -6-フルォ口- 4-ォキソ -1-[(3R)-テトラヒドロフラン -3-ィル] -1，4-ジヒドロキノリン -3-ィル }カルボ二ノレ)ァミノ]ェチル }ホスホン酸、 [2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジ ヒドロキノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -1,1-ジフルォロェチル]ホスホン酸、 {2-[({7- (シクロへキシルァミノ） -6-フルォ口- 1-[2-ヒ ドロキシ -1- (ヒ ドロキシメチ ル)ェチル ]_4-ォキソ -1，4-ジヒドロキノリン -3-ィル }カルボ二ノレ)ァミノ]ェチル }ホ スホン酸、 [2-({[7- (シクロへキシルァミノ） -1-ェチル -6-フルォ口- 4-ォキソ -1，4-ジヒドロシン ノリン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ェチル]ホスホン酸、
[2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジ •ヒドロシンノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァミノ）ェチル]ホスホン酸、
[2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジ ヒドロキノリン -3-ィル]カルボエル）ァミノ）ェチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7- (シクロへキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァミノ）ペンタン二酸、
(25}-2-({[7- (シクロへキシルァミノ） -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォ口- 4-ォ ソ -1,4-ジヒドロシンノリン -3-ィル]カルボ-ル}ァミノ）ペンタン二酸、 若しくは、 [2-({[7- (シク口へキシルァミノ） -1-(2,2-ジメチル -1，3-ジォキサン- 5-ィル) -6-フルォ 口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]力ルポ-ル}ァミノ）ェ,チル]ホスホン酸 又はその製薬学的に許容される塩。 請求の範囲 7乃至 1 4のいずれか 1項に記載の化合物と、 製薬学的に許容される 担体からなる医薬組成物。 血小板凝集阻害剤である請求の範囲 1 5記載の医薬組成物。 P2Y12阻害剤である請求の範囲 1 5記載の医薬組成物。 血小板凝集阻害剤としての請求の範囲 7乃至 1 4のいずれか 1項に記載の化合物 の使用。 P2Y12阻害剤としての請求の範囲 7乃至 1 4のいずれか 1項に記載のィ匕合物の使 用。 血小板凝集阻害剤を製造するための請求の範囲 7乃至 1 4のいずれか 1項に記载 の化合物の使用。 P2Y12阻害剤を製造するための請求の範囲 7乃至 1 4のいずれか 1項に記載の化 合物の使用。
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