JP2002531567A - 新規なトリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の新規なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、医薬としてのそれらの使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造方法を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、新規なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、医薬としての
それらの使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造方法を提供する。

【０００２】 発明の背景 血小板の付着および凝集は、動脈血栓症の開始事象である。内皮下表面への血
小板の付着プロセスは損傷血管壁の修復には重要な役割を果たすであろうが、こ
れにより開始する血小板凝集は生体血管床の急激な血栓性閉塞を発生させる可能
性があり、その結果、高い罹患率で心筋梗塞および不安定狭心症などの事象を生
じる。これらの状態を予防または軽減するために用いられる介入処置、たとえば
血栓崩壊法および血管形成術の効果も、血小板仲介による閉塞または再閉塞によ
って弱められる。

【０００３】 多数の収束経路が血小板凝集を引き起こす。初期刺激が何であっても、最終的
な共通事象は、フィブリノーゲンが膜結合部位である糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）に結合することによる、血小板の架橋である。Ｇ
ＰＩＩｂ／ＩＩＩａに対する抗体またはアンタゴニストの抗血小板効力が高いの
は、それらがこの最終的な共通事象を妨害することにより説明される。しかしこ
の効力は、この薬剤群について観察される出血の問題をも説明できる。トロンビ
ンは他の経路とはほとんど無関係に血小板凝集を引き起こすことができるが、他
の機序で血小板を予め活性化しなければ実質量のトロンビンは存在しないと思わ
れる。ヒルジンなどのトロンビン阻害薬は有効性の高い抗血栓薬であるが、これ
らは抗血小板薬および抗凝固薬のいずれとしても機能するので、この場合も過度
の出血を引き起こす可能性がある（Ｔｈｅ ＴＩＭＩ ９ａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ
ａｔｏｒｓ（１９９４），Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０，ｐｐ．１６２４−１
６３０；Ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ
Ｏｐｅｎ Ｏｃｃｌｕｄｅｄ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉｅｓ（ＧＵＳＴ
Ｏ）ＩＩａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ（１９９４），Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏ
ｎ ９０，ｐｐ．１６３１−１６３７；Ｎｅｕｈａｕｓ Ｋ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．
（１９９４），Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０，ｐｐ．１６３８−１６４２）。

【０００４】 アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）が血栓症の重要な仲介物質として作用す
ることが見出された。ＡＤＰの重要な役割は、他の物質、たとえばアドレナリン
および５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ、セロトニン）がＡＤＰの存在下で
のみ凝集を生じるという事実により支持される。アスピリンの抗血栓形成効力に
限界があるのは、それがＡＤＰ供給源の１つ、すなわち血小板付着に伴ってトロ
ンボキサン依存性様式で放出されるＡＤＰを遮断するにすぎないという事実を反
映すると思われる（たとえばＡｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’
Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（１９９４），Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．３０８，ｐｐ．
８１−１０６、およびＡｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’Ｃｏｌ
ｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（１９９４），Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．３０８，ｐｐ．１５９
−１６８参照）。アスピリンは、他のＡＤＰ供給源、たとえば損傷細胞、または
血液乱流条件下で放出されるＡＤＰにより生じる凝集には効果がない。

【０００５】 ＡＤＰ誘発性の血小板凝集は、血小板膜にあるＰ₂₇受容体サブタイプにより仲
介される。Ｐ₂₇受容体（Ｐ２Ｙ_ADPまたはＰ２Ｔ_ACとしても知られる）は、主に
血小板凝集／活性化の仲介に関与し、まだクローン化されていないＧタンパク質
結合受容体である。この受容体の薬理学的特性は、たとえば参考文献Ｈｕｍｐｈ
ｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４）１
１３，１０５７−１０６３、およびＦａｇｕｒａ Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ（１９９８）１２４，１５７−１６４に記載されている。最近、この受
容体におけるアンタゴニストが他の抗血栓薬より著しい改善をもたらすことが示
された（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２，２１３参照）。したがって
、抗血栓薬としてのＰ₂₇（Ｐ２Ｙ_ADPまたはＰ２Ｔ_AC）アンタゴニストをさらに
見出すことが求められている。

【０００６】 ＷＯ９９０５１４３には、Ｐ₂₇（Ｐ２Ｙ_ADPまたはＰ２Ｔ_AC）アンタゴニスト
活性をもつ一連のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物が総称的に開示さ
れている。今回、ＷＯ９９０５１４３の範囲には含まれるが具体的に開示されて
いない特定の化合物が、高い効力と共に、予想外に高い代謝安定性および生物学
的利用能を示し、したがってヒトにおいて長期的な凝集阻害のための推定療法用
量において利点を示すことを見出した。

【０００７】 発明の説明 したがって、第１態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的
に許容できる塩もしくは溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物を提供する：

【０００８】

【化４】

【０００９】 式中： Ｒ¹は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_3-5アルキルであり
； Ｒ²は、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり； Ｒ³およびＲ⁴は、両方ともヒドロキシであり； Ｒは、ＸＯＨであり、ここでＸはＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＨ₂または結合であり； ただし： ＸがＣＨ₂または結合である場合、Ｒ¹はプロピルではなく； ＸがＣＨ₂であり、かつＲ¹がＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、ブチルまたはペンチルである
場合、Ｒ²のフェニル基はフッ素で置換されていなければならず； ＸがＯＣＨ₂ＣＨ₂であり、かつＲ¹がプロピルである場合、Ｒ²のフェニル基は
フッ素で置換されていなければならない。

【００１０】 アルキル基は、単独であっても、他の基の一部であっても、直鎖および完全飽
和である。 適切には、Ｒ¹は１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_3-5アルキル
である。好ましくは、Ｒ¹は末端炭素において３個のフッ素原子で置換されてい
てもよいＣ_3-5アルキルである。より好ましくは、Ｒ¹は３，３，３−トリフルオ
ロプロピル、ブチルまたはプロピルである。

【００１１】 適切には、Ｒ²はフェニル、または１個以上のフッ素原子で置換されたフェニ
ルである。好ましくは、Ｒ²はフェニル、４−フルオロフェニルまたは３，４−
ジフルオロフェニルである。

【００１２】 適切には、ＲはＸＯＨであり、ここでＸはＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＨ₂または結合で
ある。好ましくは、ＲはＣＨ₂ＯＨまたはＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである。 特に好ましい化合物には、下記のものが含まれる： ［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［７−［［２
−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３，３−
トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］
ピリミジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−
ジオール； ［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［７−［［２
−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３
，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１
，２−ジオール； ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［７−［［２
−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（プロピ
ルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル
］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール； ［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［５−（ブチ
ルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミ
ノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−
５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール； ［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−４−［５−（ブチ
ルチオ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−
３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペ
ンタン−１，２，３−トリオール； ［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β）］−３−［７−［［２
−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３
，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタ
ン−１，２−ジオール； ［１Ｓ−［１α，２α，３β，５β（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−３−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−５−［７−（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−［
（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール； ［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−４−［５−（ブチ
ルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミ
ノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シ
クロペンタン−１，２，３−トリオール； ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［５−（ブチ
ルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−３Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエ
トキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール； およびその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物またはそのような塩の溶媒
和物。

【００１３】 本発明によればさらに、下記を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供され
る： （ａ）式（ＩＩ）の化合物：

【００１４】

【化５】

【００１５】 ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）に定めたもの、またはその保護され
た誘導体であり、あるいはＲ³とＲ⁴は一緒に５員環中の結合を形成し、あるいは
ＲはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ’であり、ここでＲ’はＣ_1-6アルキルまたはベンジルであ
り、Ｌは脱離基、たとえばハロゲンまたはＳＲである］を、式（ＩＩＩ）の化合
物：

【００１６】

【化６】

【００１７】 ［式中、Ｒ²は式（Ｉ）に定めたもの、またはその保護された誘導体である］と
反応させる； あるいは、Ｘが結合である場合、 （ｂ）式（ＩＶ）の化合物：

【００１８】

【化７】

【００１９】 ［式中、Ｒ¹は式（Ｉ）に定めたものであり、Ｒ⁸はＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＰ³（
Ｐ³はＨまたは保護基である）であるか、あるいはＲ⁸はＣＨ₂ＣＯＯＲ’（Ｒ’
はＣ_1-6アルキルまたはベンジルである）であり、ＺはＮＨ₂または

【００２０】

【化８】

【００２１】 （式中、Ｒ²は式（Ｉ）に定めたものである）である］ をヒドロキシル化する； そして（ａ）および（ｂ）の両方について、所望により、次いで任意の順序で １以上の官能基を他の官能基に変換し； 保護基があれば、それを除去し； 医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物を形成
する。

【００２２】 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンを、塩基、たとえば第三級有機ア
ミンの存在下に、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中、周囲温度または高め
られた温度で反応させることができる。他の適切な塩基には、無機塩基、たとえ
ば炭酸カリウムが含まれる。

【００２３】 ヒドロキシ基Ｒ³およびＲ⁴は基ＯＰ¹およびＯＰ²として保護することができ、
ここでＰ¹およびＰ²は保護基である。式（ＩＩ）の化合物において適切な保護基
の例は、Ｃ_1-6アルキル（好ましくはメチル）、ベンジル、（Ｃ_1-6アルキル）₃
Ｓｉ（好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル）、およびＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル
基、たとえばアセチルである。好ましくは２つの基Ｐ¹およびＰ²は、それらが結
合している原子と一緒にアルキリデン環、たとえばメチリデン環またはイソプロ
ピリデン環を形成する。あるいは、基Ｐ¹とＰ²はアルコキシメチリデン環、たと
えばエトキシメチリデンを形成することができる。

【００２４】 保護基は既知の反応条件を用いて付加および除去することができる。保護基の
使用は’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ’，Ｊ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９
７３）、および’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，第２版，Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗ
ｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載され
ている。

【００２５】 エステル保護基は、塩基性加水分解により、たとえば金属水酸化物、好ましく
はアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム、
または第四級水酸化アンモニウムを、溶媒、たとえば水性エタノールまたは水性
テトラヒドロフラン中、１０〜１００℃の温度、好ましくは室温付近の温度で用
いて除去するか；あるいは酸性加水分解により、鉱酸、たとえばＨＣｌまたは強
い有機酸、たとえばトリクロロ酢酸を、溶媒、たとえば水性１，４−ジオキサン
中で用いて除去することができる。トリアルキルシリル保護基は、たとえばフル
オリドイオン源（たとえばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはフッ化
水素）の使用により除去できる。Ｐ¹およびＰ²の一方または両方がＣ_1-6アルキ
ルである場合、脱保護は三臭化ホウ素を用いて達成できる。ベンジル基は、遷移
金属触媒、たとえばカーボン上パラジウムを、水素雰囲気下に圧力１〜５バール
において、溶媒、たとえば酢酸中で用いる水素添加分解により除去できる。

【００２６】 式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：

【００２７】

【化９】

【００２８】 ［式中、Ｒ¹は式（Ｉ）に定めたものであり、Ｒは式（Ｉ）に定めたもの、また
はその保護された誘導体、またはＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’であり、ここでＲ’はＣ_1-6
アルキルまたはベンジルであり、Ｌは前記に定めたものであり、Ｒ³およびＲ⁴は
式（Ｉ）に定めたもの、またはその保護された誘導体であり、あるいはＲ³とＲ⁴ は一緒に５員環中の結合を形成する］を、亜硝酸の金属塩、たとえば亜硝酸のア
ルカリ金属塩、特に亜硝酸ナトリウムにより、希水性酸、たとえば２Ｍ ＨＣｌ
中で、または亜硝酸Ｃ_1-6アルキルにより不活性溶媒中、約−２０〜約１００℃
の温度で、ジアゾ化することによって製造できる。好ましい条件は、アセトニト
リル中、約８０℃での亜硝酸イソアミルである。

【００２９】 式（Ｖ）においてＲがＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ³およびＲ⁴がヒドロキシルまたは
その保護された誘導体であり、Ｌが前記に定めたものである化合物は、式（ＶＩ
）の化合物の還元により製造できる：

【００３０】

【化１０】

【００３１】 式中、Ｒ¹、Ｌ、Ｐ¹およびＰ²は前記に定めたものである。 ニトロ基の還元は、たとえば遷移金属触媒による室温付近の温度での水素化、
たとえばカーボン上パラジウムを、水素雰囲気下に、好ましくは圧力１〜５気圧
で、溶媒、たとえばエタノール中で用いることにより、あるいは鉄を酸性溶媒、
たとえば酢酸中、約１００℃の温度で用いることにより実施できる。

【００３２】 ラクタムの還元は、複合金属水素化物を用いて、たとえば水素化アルミニウム
リチウムを、溶媒、たとえばエーテル中で用いるか、あるいは好ましくは、水素
化ホウ素ナトリウムを、適切な溶媒、たとえばメタノール中で用いて実施できる
。

【００３３】 式（ＶＩ）の化合物：

【００３４】

【化１１】

【００３５】 （式中、ＬおよびＲ¹は前記に定めたものであり、Ｌ¹は脱離基、たとえばハロゲ
ン原子であり、その際ＬとＬ¹は好ましくは同一である）と式（ＶＩＩＩ）の化
合物：

【００３６】

【化１２】

【００３７】 （式中、Ｐ¹およびＰ²は前記に定めたものである）を、塩基、たとえばＣ_1-6ア
ルキル−ＭまたはＭＨ（これらにおいてＭは金属イオン、たとえばｎ−ブチルリ
チウムである）の存在下に、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中、約−
１０〜約１００℃の温度で反応させることにより製造できる。好ましくは、水素
化ナトリウムをテトラヒドロフラン中、室温で用いる。

【００３８】 １以上の官能基を標準化学的方法で他の官能基に変換できる。Ｘが結合である
化合物を、塩基で処理し、次いでＬＹ［ここでＬは脱離基であり、Ｙは（ＣＨ₂
）₂ＯＨまたはその保護された形であり、またはＹはＣＨ₂ＣＯＯＲ’であり、こ
こでＲ’はＣ_1-6アルキルまたはベンジルである］で処理することにより、Ｘが
Ｏ（ＣＨ₂）₂である化合物に変換できる。ＲがＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ’である化合物は
、たとえばＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録商標）を用いる還元により、ＲがＯ（ＣＨ₂）₂ ＯＨである化合物に変換できる。基ＳＲ¹は、たとえばｏｘｏｎｅ（商標）また
はｍＣＢＰＡを用いて硫黄を酸化し、次いで化合物Ｒ^1'−ＳＭ（ここでＲ^1'は異
なるＲ¹基であり、Ｍは金属、たとえばナトリウムである）で処理することによ
り、相互変換できる。あるいは、硫黄酸化の生成物をＭＳＨここでＭは金属、た
とえばナトリウムである）で処理し、次いで塩基およびＲ^1'Ｘ（ここでＲ^1'は異
なるＲ¹基であり、Ｘは脱離基である）で処理することができる。適切な塩基に
は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。

【００３９】 式（ＩＩ）において、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が式（Ｉ）に定めたもの、また
はその保護された誘導体であり、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒に５員環中の結合を形
成し、あるいはＲがＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’であり、ここでＲ’はＣ_1-6アルキルまた
はベンジルであり、Ｌが脱離基、たとえばハロゲンである化合物は、ハロゲン化
剤の存在下にジアゾ化剤で、好ましくは亜硝酸イソアミルおよび四臭化炭素で処
理することにより、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が前記に定めたものであり、ＬがＮ
Ｈ₂である式（ＩＩ）の化合物に変換できる。

【００４０】 式（ＩＩ）において、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が前記に定めたものであり、Ｌ
がＮＨ₂である化合物は、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が前記に定めたものであり、Ｌ
が脱離基、たとえばハロゲンである式（ＩＩ）の化合物を、溶媒、たとえばメタ
ノール中、アンモニアで処理することにより製造できる。

【００４１】 式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物：

【００４２】

【化１３】

【００４３】 （式中、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）に定めたもの、またはその保護された誘導
体であり、あるいはＲはＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’であり、ここでＲ’はＣ_1-6アルキル
またはベンジルであり、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒に５員環中の結合を形成してい
る）を前記式（ＶＩＩ）の化合物で処理し、次いでニトロ基を還元することによ
っても製造できる。この反応は、不活性溶媒、たとえばジクロロメタンまたは１
，４−ジオキサン中、非求核塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの存
在下に、約−２０〜約１５０℃の温度、好ましくは周囲温度で実施される。

【００４４】 式（ＩＩ）において、Ｒが式（Ｉ）に定めたものであり、Ｒ³とＲ⁴が一緒に５
員環中の結合を形成し、ＬがＳＲ¹、またはその保護された誘導体である化合物
は、式（ＸＩＩ）の化合物：

【００４５】

【化１４】

【００４６】 （式中、Ｒ¹基は式（Ｉ）に定めたものである）を式（ＸＩＩＩ）の化合物：

【００４７】

【化１５】

【００４８】 （式中、Ｒ⁷はＨまたはその保護された誘導体である）と反応させることにより
製造できる。この反応は適切な遷移金属錯体、好ましくはテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（０）の存在下で実施できる。

【００４９】 式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物：

【００５０】

【化１６】

【００５１】 から、化合物Ｒ¹Ｘ（式中、Ｒ¹は式（Ｉ）に定めたものであり、Ｘは脱離基、た
とえばハロである）と反応させ、次いで環化することにより製造できる。 式（ＸＩ）においてＲがＯＨまたはその保護された形であり、Ｒ³およびＲ⁴が
式（Ｉ）に定めたもの、またはその保護された誘導体である化合物は、Ｒ⁷がＨ
または保護基である式（ＸＩＩＩ）の化合物から、パラジウム触媒を用いたイミ
ドジカルバミン酸ビスエステルによる処理、次いで二重結合のヒドロキシル化、
および所望により窒素の脱保護によって製造できる。好ましくは、イミドジカル
ボン酸ビス−（１，１−ジメチルエチル）エステルおよびテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（０）、次いで四酸化オスミウムを用い、そして塩酸を
用いたメタノール中で脱保護する。

【００５２】 式（ＸＩ）においてＲがＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’であり、ここでＲ’はＣ_1-6アルキ
ルであり、Ｒ³とＲ⁴が一緒に５員環中の結合を形成している化合物は、Ｒ⁷がＨ
または保護基である式（ＸＩＩＩ）の化合物から、パラジウム触媒の存在下にア
ジドで処理し、次いでアジドを還元し、このアルコールを前記に従ってアルキル
化することにより製造できる。

【００５３】 式（ＸＩ）においてＲがＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ³およびＲ⁴が式（Ｉ）に
定めたものまたはその保護された誘導体である化合物は、ＲがＯＨであり、Ｒ³
およびＲ⁴が式（Ｉ）に定めたものまたはその保護された誘導体である式（ＸＩ
）の化合物から、窒素を保護し、このアルコールを２−ハロ酢酸エステルでアル
キル化し、次いでエステルを還元し、窒素を脱保護することにより製造できる。
窒素をクロロギ酸ベンジルによりカルボベンジルオキシ誘導体として保護し、次
いでこのアルコールをブロモ酢酸エチルおよびカリウムｔ−ブトキシドでアルキ
ル化し、エステルをテトラヒドロフラン中、水素化ホウ素リチウムで還元し、そ
して窒素をカーボン上パラジウムの存在下での水素化により脱保護することが好
ましい。さらに、アルコールＲ³およびＲ⁴をイソプロピリデン環として保護する
場合が好ましい。

【００５４】 式（ＩＩＩ）のアミンは、下記に記載された方法で製造できる：Ｈ Ｎｉｓｈ
ｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｊｐｎ．，１９９
５，６８，１２４７；Ｐ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，
Ｖｏｌ．１，Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｏ
ｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｅ
ｎｔｒｅ：マンハッタンカレッジ，ニューヨーク州リバーデール，１９７８，ｐ
．１２０；Ｊ．Ｖａｌｌｇａｒｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎ １，１９９４，４６１；またはＷＯ９９０５１４３。

【００５５】 すべての新規中間体が本発明の他の態様をなす。 式（Ｉ）の化合物の塩類は、遊離酸もしくはその塩、または遊離塩基もしくは
その塩、または誘導体を、１当量以上の適切な塩基（たとえばＣ_1-6アルキルで
置換されていてもよい水酸化アンモニウム、またはアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属の水酸化物）または酸（たとえばハロゲン化水素酸（特にＨＣｌ）、
硫酸、シュウ酸またはリン酸）と反応させることにより製造できる。この反応は
、その塩が不溶性である溶媒もしくは媒質、またはその塩が可溶性である溶媒、
たとえば水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で実施
でき、これらは真空中または凍結乾燥により除去できる。この反応は、複分解法
（ｍｅｔａｔｈｅｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ）であってもよく、あるいはイオ
ン交換樹脂上で実施できる。無毒性の生理学的に許容できる塩類が好ましいが、
生成物の単離または精製に際しては他の塩類も有用である。

【００５６】 本発明化合物はＰ₂₇（Ｐ２Ｙ_ADPまたはＰ２Ｔ_AC）受容体アンタゴニストとし
て作用する。したがってこれらの化合物は併用療法を含めた療法に有用である。
特にそれらは、血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害薬、血小板凝集離解の
促進薬、抗血栓薬として、あるいは下記に際して用いるために処方される。下記
の治療または予防：不安定狭心症；アテローム性硬化症の原発性動脈血栓性合併
症、たとえば血栓性もしくは塞栓性の卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、
心筋梗塞（血栓崩壊を伴うものまたは伴わないもの）；アテローム性硬化症の処
置、たとえば血管形成術（冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）、動脈内膜切除術、ス
テント設置、冠動脈その他の血管移植術を含む）による動脈合併症；外科的もし
くは機械的損傷、たとえば事故によるかもしくは外科的な外傷、再構築術に伴う
組織サルベージ（皮膚および組織フラップを含む）の血栓性合併症；散在性血栓
性／血小板消耗成分を伴う状態、たとえば播種性血管内凝固、血栓性血小板減少
性紫斑病、溶血尿毒症症候群；敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗
リン脂質症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症および子癇前症／子癇；または静
脈血栓症、たとえば深静脈血栓症、静脈閉塞性疾患；血液学的状態、たとえば骨
髄増殖性疾患（血小板血症、鎌状赤血球病を含む）；あるいは下記の予防：イン
ビボで機械的に、たとえば心肺バイパスおよび体外膜型酸素化により誘発される
血小板活性化（微小血栓塞栓症の予防）；インビトロで機械的に誘発される血小
板活性化、たとえば血液製剤（たとえば濃縮血小板）の保存に際して、またはシ
ャント閉塞、たとえば腎臓透析およびプラズマフェレシスに際しての使用；血管
損傷／炎症、たとえば血管炎、動脈炎、腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶
の続発性血栓症；片頭痛、レイノー現象などの症状；血小板が血管壁の炎症性原
疾患プロセスに関与している可能性のある症状、たとえばアテローム斑の形成／
悪化、狭窄／再狭窄；ならびに免疫疾患プロセスにおける血小板および血小板由
来因子の関与が示唆される他の炎症症状、たとえば喘息。他の適応症には、ＣＮ
Ｓ障害の治療、ならびに腫瘍の増殖および拡散の予防が含まれる。

【００５７】 本発明によれば、さらに前記障害の治療または予防に使用するための医薬の製
造における有効成分としての本発明化合物の使用が提供される。特に、本発明化
合物は心筋梗塞、血栓性卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、ならびに安定
および不安定狭心症、殊に不安定狭心症の治療に有用である。本発明はまた、前
記障害の治療または予防方法であって、そのような障害を伴うか、または発症し
やすい者に、療法有効量の本発明化合物を投与する方法を提供する。

【００５８】 本発明化合物は局所的に、たとえば肺および／または気道に、液剤、懸濁液剤
、ＨＦＡエアゾル剤および乾燥粉末製剤の形で投与でき；あるいは全身的に、た
とえば錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形での経口
投与により、または無菌非経口液剤もしくは懸濁液剤の形での非経口投与により
、皮下投与により、または坐剤の形での直腸投与により、または経皮的に投与で
きる。

【００５９】 本発明化合物は、それ自体で、または本発明化合物を医薬的に許容できる希釈
剤、佐剤および／またはキャリヤーと組み合わせて含む医薬組成物として投与で
きる。特に好ましいのは、不都合な反応、たとえばアレルギー反応を引き起こす
可能性のある材料を含有しない組成物である。

【００６０】 本発明化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾル剤を、経口または経鼻
吸入により投与できる。吸入用としては、化合物を微細に分割することが望まし
い。本発明化合物は、乾燥粉末吸入器により投与することもできる。吸入器は１
回量または多数回量の吸入器であってよく、呼吸作動式（ｂｒｅａｔｈ ａｃｔ
ｕａｔｅｄ）乾燥粉末吸入器であってもよい。

【００６１】 １方法は、微細に分割した化合物をキャリヤー物質、たとえば単糖類、二糖類
または多糖類、糖アルコールまたは他のポリオールと混合するものである。適切
なキャリヤーには糖類およびデンプンが含まれる。あるいは、微細に分割した化
合物を他の物質でコーティングしてもよい。それぞれ目的投与量の有効化合物を
含有する粉末混合物を、硬ゼラチンカプセルに分注することもできる。

【００６２】 他の方法は、微細に分割した粉末を、吸入操作中に破壊される球体に加工する
ものである。この球状粉末を多数回量の吸入器、たとえばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ
（登録商標）として知られるものの薬物溜めに充填してもよく、この場合、分配
ユニットが目的投与量を計量し、次いでこれが患者に吸入される。このシステム
を用いて、キャリヤー物質を含有する、または含有しない有効化合物が患者に送
達される。

【００６３】 本発明化合物を含む医薬組成物は、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、散剤もしくは顆粒剤；非経口投与用の無菌非経口もしくは皮下液剤、
懸濁液剤；または直腸投与用の坐剤が好都合である。

【００６４】 経口投与用としては、有効化合物を佐剤またはキャリヤー、たとえば乳糖、シ
ョ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、たとえばバレイショデンプン、
コーンスターチまたはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤、たとえばゼ
ラチンまたはポリビニルピロリドン、および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィ
ンなどと混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠が必
要である場合、上記により調製したコアを濃縮糖溶液でコーティングすることが
できる。この溶液はたとえばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンな
どを含有してもよい。あるいは、易揮発性有機溶剤または水性溶剤に溶解した適
切なポリマーで錠剤をコーティングすることができる。

【００６５】 軟ゼラチンカプセル剤の製造のために、本発明化合物をたとえば植物油または
ポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセル剤には、
前記の錠剤用賦形剤、たとえば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デ
ンプン、セルロース誘導体またはゼラチンを用いて、本発明化合物の顆粒を収容
することができる。薬物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填し
てもよい。

【００６６】 経口投与用の液体製剤は、シロップ剤または懸濁液剤、たとえば本発明化合物
を含有し、残りが糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレン
グリコールの混合物である液剤の形であってもよい。所望により、そのような液
体製剤は着色剤、着香剤、サッカリン、および増粘剤としてのカルボキシメチル
セルロース、または当業者に既知の他の賦形剤を含有してもよい。

【００６７】 実施例 本発明を以下の実施例により説明するが、これらは限定ではない。 実施例中、ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ３０
０または４００分光計により測定され、ＭＳスペクトルは下記により測定された
：ＥＩスペクトルはＶＧ ７０−２５０ＳまたはＦｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ Ｉ
ｎｃｏｓ−ＸＬ分光計により得られ、ＦＡＢスペクトルはＶＧ７０−２５０ＳＥ
Ｑ分光計、ＥＳＩおよびＡＰＣＩスペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ ＳＳ
Ｑ７０００またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計により得られた
。調製用ＨＰＬＣ分離は一般に、ＢＤＳＣ−１８逆相シリカを充填したＮｏｖａ
ｐａｋ（登録商標）、Ｂｏｎｄａｐａｋ（登録商標）またはＨｙｐｅｒｓｉｌ（
登録商標）カラムを用いて実施された。フラッシュクロマトグラフィー（実施例
中に（ＳｉＯ₂）として示す）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｍａｔｒｉｘシリカ（３５〜
７０μｍ）を用いて行われた。プロトンＮＭＲスペクトルに回転異性体の存在を
示した例については、主要な回転異性体の化学シフトのみを引用する。

【００６８】 実施例１ ［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［７−［［２
−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３，３−
トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］
ピリミジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−
ジオール ａ）［３ａＳ−［１（Ｅ），３ａα，６α，７ａβ］］−１−［３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−ヘキサヒドロ−８，８−ジ
メチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−２，２−ジ
オキシド ３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸（３．０ｇ）および塩化チオ
ニル（５．０ｍｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧
濃縮した。残留物をジクロロメタンと２回共沸させ、次いでトルエン（１０ｍｌ
）に溶解した。トルエン（４０ｍｌ）中における水素化ナトリウム（油中の６０
％分散液；０．９９ｇ）の懸濁液に、トルエン（４０ｍｌ）中における［３ａＳ
−（３ａα，６α，７ａβ）］−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ
，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−２，２−ジオキシド（３．８９
ｇ）の溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物に前記
溶液を添加し、得られた懸濁液を１６時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し
、有機相を採集し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ，３回）中へ抽出した。
有機相を合わせて乾燥および濃縮した。再結晶（エタノール）によりサブタイト
ルの化合物を無色針状晶として得た（５．９２ｇ）。

【００６９】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｂ）［３ａＳ−［１（１Ｓ^*，２Ｓ^*），３ａα，６α，７ａβ］］−１−［［
２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル］−ヘキサヒドロ−
８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−
２，２−ジオキシド エーテル（１５０ｍｌ）中におけるジアゾメタン（２．９ｇ）（Ｖｏｇｅｌ’
ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，第５版，Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃ
ｈｎｉｃａｌ，ｐ．４３２の記載に従って製造）の溶液を、ジクロロメタン（３
５０ｍｌ）中における工程ａ）の生成物（５．９０ｇ）および酢酸パラジウム（
ＩＩ）（１８ｍｇ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を０℃で５時間撹拌した
。酢酸（５ｍｌ）を添加し、次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（
２００ｍｌ）で洗浄し、有機相をシリカプラグで濾過した。真空濃縮後、残留物
を再結晶して（エタノール）、サブタイトルの化合物を無色針状晶として得た（
３．８１ｇ）。

【００７０】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｃ）（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカ
ルボン酸 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）／水（３ｍｌ）中における工程ｂ）の生成
物（３．７４ｇ）および水酸化リチウム１水和物（４．１１ｇ）の懸濁液を、５
０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）
に溶解し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（７５ｍｌ，３回）中へ抽
出した。有機相を合わせて乾燥および濃縮した。精製（ＳｉＯ₂，溶離剤として
イソヘキサン：ジエチルエーテル ２：１）によりサブタイトルの化合物を無色
固体として得た（１．７８ｇ）。

【００７１】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７９（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｄ）（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンア
ミン，［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１
） アセトン／水（１０：１，２３ｍｌ）中における工程ｃ）の生成物（１．７８
ｇ）およびトリエチルアミン（２．７ｍｌ）の溶液に、０℃でクロロギ酸エチル
（２．０ｍｌ）を５分間かけて添加した。この溶液を０℃に３０分間保持した後
、水（６ｍｌ）中のナトリウムアジド（１．５２ｇ）を添加した。さらに１時間
後、水（３５０ｍｌ）を添加し、反応混合物をトルエン（１００ｍｌ，３回）で
抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ、次いでブラストスクリーン（ｂｌａ
ｓｔ ｓｃｒｅｅｎ）下で２時間還流した。溶液を冷却した後、６Ｎ ＨＣｌ（
５０ｍｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。水（１５０ｍｌ）を添加し、水
相を２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、次いでジクロロメタン（１００ｍ
ｌ，３回）中へ抽出した。有機相を乾燥および濃縮した。このアミンをエタノー
ル（５ｍｌ）に溶解し、エタノール（２０ｍｌ）中におけるＬ−酒石酸（１．４
８ｇ）の溶液を添加した。２０分後、固体を採集して、サブタイトルの化合物を
無色針状晶として得た（１．１２ｇ）。

【００７２】

【化１７】

【００７３】 ｅ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［
７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキ
ソール−４−メタノール Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ）を、ジクロロメタン（２
５ｍｌ）中における［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−
クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］
ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペン
タ−１，３−ジオキソール−４−メタノール（ＷＯ９７０３０８４の記載に従っ
て製造）（１．０ｇ）および工程ｄの生成物）（０．７５ｇ）の溶液に添加した
。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水で洗浄し、乾燥および蒸発させた
。残留物を精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン １：
１）、サブタイトルの化合物を得た（１．２５ｇ）。

【００７４】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｆ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［
７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロ
ピルスルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−
ジオキソール−４−メタノール ３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％，１．８ｇ）を、エタノール（２５ｍ
ｌ）中における工程ｅ）の生成物（１．２５ｇ）の懸濁液に添加し、得られた溶
液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００
ｍｌ）に装入し、１０％メタ亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ，２回）
および１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ，２回）で洗浄し、次いで
乾燥および濃縮して、サブタイトルの化合物を得た（１．４ｇ）。

【００７５】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｇ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［
７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３
，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−
シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−メタノール 硫化水素ナトリウム水和物（１．４ｇ）を、ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ
）中における工程ｆ）の生成物（１．４ｇ）の溶液に添加し、溶液を室温で１．
５時間撹拌した。ブライン（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸で酸性化し、
次いで酢酸エチル（１００ｍｌ，３回）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し
、残留物をトルエン（１００ｍｌ，３回）と共沸させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．３３ｇ）および３，３，３−トリフルオロプロピルブロミド（０．
４８ｇ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（
１００ｍｌ）で希釈し、次いでブライン水溶液（１００ｍｌ，３回）で洗浄し、
乾燥および濃縮し、次いで残留物を精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤としてイソヘキ
サン：酢酸エチル １：１）、サブタイトルの化合物を得た（１．４ｇ）。

【００７６】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５６９（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｈ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［７−［
［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３，
３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−
ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，
２−ジオール トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中における工程ｇ）の生成
物（１．４ｇ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４
００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥お
よび蒸発させた。残留物を精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤としてメタノール：クロ
ロホルム ３：４７）、タイトルの化合物を得た（０．４４ｇ）。

【００７７】

【化１８】

【００７８】 実施例２ ［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［７−［［２
−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３
，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１
，２−ジオール ａ）［３ａＳ−［１（Ｅ），３ａα，６α，７ａβ］］−１−［３−（３，４
−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−ヘキサヒドロ−８，
８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−２，
２−ジオキシド 実施例１、工程ａ）の方法に従い、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２
−プロペン酸を用いて、サブタイトルの化合物を製造した。

【００７９】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｂ）［３ａＳ−［１（１Ｓ^*，２Ｓ^*），３ａα，６α，７ａβ］］−１−［［
２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル］−ヘキサヒ
ドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾ
ール−２，２−ジオキシド 実施例１、工程ｂ）の方法に従い、工程ａ）の生成物を用いて、サブタイトル
の化合物を製造した。

【００８０】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９６（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｃ）（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸 実施例１、工程ｃ）の方法に従い、工程ｂ）の生成物を用いて、サブタイトル
の化合物を製造した。

【００８１】

【化１９】

【００８２】 ｄ）（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロ
パンアミン，［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（
１：１） 実施例１、工程ｄ）の方法に従い、工程ｃ）の生成物を用いて、サブタイトル
の化合物を製造した。

【００８３】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７０（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｅ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［
７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−
［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−
４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−メタノール 亜硝酸イソアミル（５．１ｍｌ）を、アセトニトリル（１０００ｍｌ）中にお
ける［３ａＲ−［３ａα，４α，６α，６ａα］］−６−［［５−アミノ−６−
クロロ−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−４−ピリミジニ
ル］−アミノ］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，
３−ジオキソール−４−メタノール（ＷＯ９７０３０８４の記載に従って製造）
（８．１ｇ）の溶液に添加し、溶液を７０℃に１時間加熱した。冷却した反応混
合物を濃縮および精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチ
ル ４：１）、中間体を得た。これを実施例１、工程ｅ）の方法で、工程ｄ）の
生成物を用いてサブタイトルの化合物に変換した。

【００８４】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５８７（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｆ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［７−［
［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３
，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン
−１，２−ジオール 実施例１、工程ｈ）の方法に従い、工程ｅ）の生成物を用いて製造した。

【００８５】

【化２０】

【００８６】 実施例３ ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［７−［２−
（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチ
オ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−
５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール ａ）（１Ｒ−ｃｉｓ）−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテニルイミドジカーボネート テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中におけるエーテル洗浄水素化ナトリウム（
油中６０％分散液；０．３１ｇ）の懸濁液に、イミドジカルボン酸ビス（１，１
−ジメチルエチル）エステル（１．８４ｇ）を添加した。この混合物を４０℃で
１時間撹拌した。次いでこの混合物に、周囲温度で（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−アセ
トキシ−２−シクロペンテン−１−オール（０．５ｇ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ）を添加した。反応混合物
を２４時間撹拌し、次いで精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤として酢酸エチル：ヘキ
サン １：９）、サブタイトルの化合物を無色固体として得た（０．９０ｇ）。

【００８７】

【化２１】

【００８８】 ｂ）［１Ｒ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３，４−トリヒドロキシ−
シクロペンテニルイミドジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）／水（５０ｍｌ）中における工程ａ）の生
成物（１７．１ｇ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（９．４ｇ
）、次いで四酸化オスミウム（１０ｍｌ，ｔ−ブタノール中の２．５％溶液）を
添加した。この混合物を室温で４日間撹拌し、次いで亜硫酸水素ナトリウム（６
．０ｇ）で処理した。この懸濁液をセライトで濾過し、生成物を精製して（Ｓｉ
Ｏ₂，溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン １：１）、サブタイトルの化合物を
得た（１９．１ｇ）。

【００８９】

【化２２】

【００９０】 ｃ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−アミノ−テトラヒド
ロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オー
ル塩酸塩 ６Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）／メタノール（５００ｍｌ）中における工程ｂ）
の生成物（１７．４ｇ）を１８時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、次いでト
ルエン（２００ｍｌ，４回）と共沸させて、無色粉末（８．７ｇ）を得た。この
固体を、２，２−ジメトキシプロパン（２５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ
）を含有するアセトン（２５０ｍｌ）に懸濁し、次いで２時間、加熱還流した。
混合物を冷却および蒸発させ、トルエン（２００ｍｌ，３回）と共沸させた。残
留物を２０％酢酸水溶液に溶解し、２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエ
ン（２００ｍｌ，４回）と共沸させて、サブタイトルの化合物を得た（１０．１
ｇ）。

【００９１】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７４（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｄ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［［６−クロロ−５
−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ］−テトラヒド
ロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オー
ル テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中における工程ｃ）の生成物（１０．０ｇ
）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｌ）の溶液を、１時間撹
拌した。この混合物を濾過し、溶液を１時間かけて、テトラヒドロフラン（１０
００ｍｌ）中における４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピ
リミジン（ＷＯ９７０３０８４の記載に従って製造）（２５．６ｇ）の溶液に添
加し、さらに２時間撹拌した。真空中で溶媒の体積を減らし、酢酸エチル（１０
００ｍｌ）を添加した。混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥、蒸発および精製し
て（ＳｉＯ₂，溶離剤としてイソヘキサン−酢酸エチル）、サブタイトルの化合
物を得た（１４．２ｇ）。

【００９２】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｅ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［［５−アミノ−６
−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ］−テトラヒド
ロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オー
ル 鉄粉（３．０ｇ）を、酢酸（１００ｍｌ）中における工程ｄ）の生成物（２．
７ｇ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、半分の体積に
濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥および濃縮して、サ
ブタイトルの化合物を得た（２．０ｇ）。

【００９３】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｆ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−クロロ−５−
（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−
ジオキソール−４−オール 亜硝酸イソアミル（１．１ｍｌ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中におけ
る工程ｅ）の生成物（２．０ｇ）の溶液に添加し、溶液を７０℃に１時間加熱し
た。冷却した反応混合物を濃縮および精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤として酢酸エ
チル：イソヘキサン １：３）、サブタイトルの化合物を得た（１．９ｇ）。

【００９４】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｇ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−
（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−
ジオキソール−４−オール ０．８８アンモニア（５ｍｌ）を含有するテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）
中の工程ｆ）の生成物（１３．２ｇ）を２時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、残留
物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥させ、次いで濃縮して、サブ
タイトルの化合物を得た（１２．５ｇ）。

【００９５】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｈ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−［［６−［７−アミノ−
５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，
３−ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸，メチルエステル テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中における工程ｇ）の生成物（０．５０ｇ）
の溶液に、０℃でブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎのもの０．６２ｍｌ）を
添加した。２０分後、懸濁液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中におけるトリ
フルオロメタンスルホニルオキシ酢酸メチルエステル（０．３４ｇ）（Ｂｉｔｏ
ｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，１０５１３の方法に従って製造
）の溶液で処理した。得られた溶液を室温にまで高め、次いで濃縮および精製し
て（ＳｉＯ₂，溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン ４：６）、サブタイトルの
化合物を得た（０．２５ｇ）。

【００９６】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３９（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｉ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−［［６−［７−ブロモ−
５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，
３−ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸，メチルエステル ブロモホルム（３０ｍｌ）中の工程ｈ）の生成物（１．１ｇ）および亜硝酸イ
ソアミル（２．４ｍｌ）を、８０℃に３０分間加熱した。冷却した反応混合物を
精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン １：４）、サブ
タイトルの化合物を得た（０．４４ｇ）。

【００９７】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０２／４（Ｍ＋Ｈ⁺），５０４（１００％）． ｊ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］）］−［［
６−［７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］
−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１
，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］酢酸，メチルエステル ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の工程ｉ）の生成物（０．８０ｇ）および実施
例２，工程ｄ）の生成物（０．６１ｇ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．８５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し
、次いで真空濃縮した。精製（ＳｉＯ₂，溶離剤としてイソヘキサン：酢酸エチ
ル ３：１）により、サブタイトルの化合物を無色泡状物として得た（０．７７
ｇ）。

【００９８】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５９１（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｋ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−２−［
６−［［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ−
５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，
３−ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール ＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録商標）（ヘキサン中１．０Ｍ溶液，５．１５ｍｌ）を、
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中における工程ｊ）の生成物（０．７６ｇ）の氷
冷溶液に添加し、溶液をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、
残留物を酢酸エチル（７５ｍｌ）に溶解した。酒石酸カリウムナトリウム飽和水
溶液（７５ｍｌ）を添加し、混合物を１６時間、激しく撹拌した。有機相を採集
し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ，２回）で再抽出した。有機相を合わせて乾燥
および濃縮し、残留物を精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤としてイソヘキサン：酢酸
エチル １：１）、サブタイトルの化合物を得た（０．６３ｇ）。

【００９９】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５６３（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｌ）［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［７−（
２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピ
ルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル
）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール 実施例１、工程ｈ）の方法に従い、工程ｋ）の生成物を用いて製造した。

【０１００】

【化２３】

【０１０１】 実施例４ ［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［５−（ブチ
ルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミ
ノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−
５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール ａ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−
（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−
ジオキソール−４−メタノール 実施例３、工程ｇ）の方法に従い、［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα
）］−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−
４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−メタノール（ＷＯ９７０３０
８４の記載に従って製造）を用いて製造した。粗生成物を精製して（ＳｉＯ₂，
溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン １：１９）、サブタイトルの化合物
を得た。

【０１０２】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８１（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｂ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−
（プロピルスルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１
，３−ジオキソール−４−メタノール 実施例１、工程ｆ）の方法に従い、工程ａ）の生成物を用いて製造した。

【０１０３】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｃ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−
（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３
−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジ
オキソール−４−メタノール ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１−ブタンチオール（２．３８ｍｌ）を、ＤＭＦ（５
０ｍｌ）中における水素化ナトリウム（６０％；１．０９ｇ）の懸濁液に添加し
た。１時間後、ＤＭＦ（６５ｍｌ）中における工程ｂ）の生成物（３．６６ｇ）
の溶液を滴加し、得られた混合物を一夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１０００ｍｌ）に徐々に添加し、次いで酢酸エチル（２００ｍ
ｌ，３回）中へ抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）および真空濃縮し、残留
物を精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン １：１９
）、サブタイトルの化合物を得た（３．３２ｇ）。

【０１０４】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｄ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−
（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３
−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジ
オキソール−４−メタノール，アセテート ジクロロメタン（５０ｍｌ）中における工程ｃ）の生成物（３．３ｇ）の溶液
に、ピリジン（２．７ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ）および
無水酢酸（２．０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、真空濃縮およ
び精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤としてジエチルエーテル：イソヘキサン ３：２
）、サブタイトルの化合物を得た（２．７ｇ）。

【０１０５】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３７（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｅ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−ブロモ−５−
（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３
−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジ
オキソール−４−メタノール，アセテート 実施例３、工程ｉ）の方法に従い、工程ｄ）の生成物を用いて製造した。

【０１０６】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５００／５０２（Ｍ＋Ｈ⁺），５００（１００％）． ｆ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［
５−（ブチルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロ
ピル］アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３
−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジ
オキソール−４−メタノール，アセテート 実施例３、工程ｊ）の方法に従い、実施例２、工程ｄ）の生成物、および工程
ｅ）の生成物を用いて製造した。

【０１０７】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５８９（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｇ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［５−（
ブチルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］
アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル
］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール ８０％酢酸水溶液（３０ｍｌ）中の工程ｆ）の生成物（０．６４ｇ）を、８０
℃に１時間加熱した。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、
酢酸エチル中へ抽出した。有機相を乾燥および真空濃縮してガムを得た。これを
メタノール（５０ｍｌ）／１０％炭酸カリウム水溶液（３ｍｌ）に溶解した。こ
の溶液を３０分間撹拌し、酢酸で中和し、真空濃縮した。精製（ＳｉＯ₂，溶離
剤としてメタノール：ジクロロメタン １：１９）により固体が得られ、これを
再結晶して（アセトニトリル）、タイトルの化合物を得た（０．２５ｇ）。

【０１０８】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０７（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）．

【０１０９】

【化２４】

【０１１０】 実施例５ ［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−４−［５−（ブチ
ルチオ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−
３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペ
ンタン−１，２，３−トリオール ａ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α，６ａα（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−６−［
７−［［（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピル
チオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］
−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソー
ル−４−オール 実施例１、工程ｅ）の方法に従い、実施例１、工程ｄ）の生成物、および実施
例３、工程ｆ）の生成物を用いて製造した。

【０１１１】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０１（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｂ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α，６ａα（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−６−［
［７−［（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピル
スルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ
キソール−４−オール 実施例１、工程ｆ）の方法に従い、工程ａ）の生成物を用いて製造した。

【０１１２】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５３２（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｃ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α，６ａα（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−６−［
７−［［（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチ
オ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−
テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール
−４−オール 実施例４、工程ｃ）の方法に従い、工程ｂ）の生成物を用いて製造した。

【０１１３】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−４−［５−（ブチ
ルチオ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−
３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペ
ンタン−１，２，３−トリオール 実施例１、工程ｈ）の方法に従い、工程ｃ）の生成物を用いて製造した。

【０１１４】

【化２５】

【０１１５】 実施例６ ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［７−［［２
−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３
，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタ
ン−１，２−ジオール ａ）［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β）］−３−［７−［
［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロ
ピルスルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオー
ル 実施例１、工程ｆ）の方法に従い、実施例３、工程ｌ）の生成物を用いて、サ
ブタイトルの化合物を製造した。

【０１１６】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｂ）［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［７−［
［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３
，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペ
ンタン−１，２−ジオール 実施例１、工程ｇ）の方法に従い、工程ａ）の生成物を用いて、タイトルの化
合物を製造した。

【０１１７】

【化２６】

【０１１８】 実施例７ ［１Ｓ−［１α，２α，３β，５β（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−３−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−５−［７−［２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−［
（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール ａ）（１Ｓ−ｃｉｓ）−２−［［４−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−［（
３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２
−シクロペンテン−１−イル］オキシ］酢酸，エチルエステル 脱ガス水（２５ｍｌ）中におけるナトリウムアジド（４．７０ｇ）の溶液を、
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中における（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテン−１−イルアセテート（９．９９ｇ）の溶液に添加し、１０
分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６
５ｍｇ）を添加し、１０分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、短いカラムで精製して（ＳｉＯ₂，溶
離剤として酢酸エチル：イソヘキサン １：２）、黄色の油を得た。これをテト
ラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中にお
ける水素化ナトリウム（油中６０％分散液；２．９４ｇ）の懸濁液に−７８℃で
添加した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中におけるブロモ酢酸エチル（８．２
ｍｌ）の溶液を添加し、混合物を２０℃に高め、３０分間撹拌した。塩化アンモ
ニウム水溶液を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）、濃縮および精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤としてエーテル：イソヘキサン １
：５）、無色の油を得た。テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中におけるこの油お
よびトリフェニルホスフィン（１７．８９ｇ）の溶液を１０分間撹拌した。水（
１５ｍｌ）を添加し、溶液を１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物
をトルエンと共沸させ、次いで精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤として酢酸エチル、
次いで酢酸エチル−メタノール−アンモニア（９０：９：１））、淡黄色の油を
得た（７．１４ｇ）。

【０１１９】 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中におけるこの化合物の溶液を２５分間かけ
て、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中における４，６−ジクロロ−５−
ニトロ−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］ピリミジン（ＷＯ
９７０３０８４の記載に従って製造）（２４．８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（７７．５ｍｌ）の溶液に添加し、次いで３０分間撹拌した。
水を添加し、混合物をエーテル（３回）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄
）、濃縮および精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン
１：４）、サブタイトルの化合物を製造した（７．３９ｇ）。

【０１２０】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６７／９（Ｍ−（ＥｔＯ₂ＣＣＨ₂Ｏ）⁺），３６７（１０
０％）． ｂ）（１Ｓ−ｃｉｓ）−２−［［４−［７−クロロ−５−［（３，３，３−ト
リフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピ
リミジン−３−イル］−２−シクロペンテン−１−イル］オキシ］酢酸，エチル
エステル 実施例３、工程ｅ）およびｆ）の方法に従い、工程ａ）の生成物を用いて製造
した。

【０１２１】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４８／５０（Ｍ−（ＥｔＯ₂ＣＣＨ₂Ｏ）⁺），３４８（１
００％）． ｃ）［１Ｓ−（ｃｉｓ）］−２−［［４−［７−アミノ−５−［（３，３，３
−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ
］ピリミジン−３−イル］−２−シクロペンテン−１−イル］オキシ］酢酸，エ
チルエステル 実施例３、工程ｇ）の方法に従い、工程ｂ）の生成物を用いて製造した。

【０１２２】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｄ）［１Ｓ−（ｃｉｓ）］−２−［［４−［７−アミノ−５−［（３，３，３
−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ
］ピリミジン−３−イル］−２−シクロペンテン−１−イル］オキシ］−１−エ
タノール 実施例３、工程ｋ）の方法に従い、工程ｃ）の生成物を用いて製造した。

【０１２３】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９１（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｅ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［６−［７−アミノ
−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イルオキシ］エタノー
ル アセトン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中における工程ｄ）の生成物（４５４
ｍｇ）、四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中の０．１Ｍ溶液０．１７ｍｌ）、
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２１０ｍｇ）およびピリジン（０．０９ｍ
ｌ）の溶液を、７０℃に５時間加熱した。水（１ｍｌ）中の亜硫酸水素ナトリウ
ム（３３０ｍｇ）を添加し、溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸さ
せた。これとｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）の、アセトン（５ｍｌ）およ
び２，２−ジメトキシプロパン（２ｍｌ）中における溶液を、３時間撹拌した。
溶媒を真空中で除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮および精製して（ＳｉＯ₂，溶
離剤としてイソヘキサン：アセトン ５：２）、サブタイトルの化合物を白色固
体として得た（３６７ｍｇ）。

【０１２４】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｆ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［６−［７−ブロモ
−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イルオキシ］エタノー
ル 実施例３、工程ｉ）の方法に従い、工程ｅ）の生成物を用いて製造した。

【０１２５】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２８／３０（Ｍ＋Ｈ⁺），５２８（１００％）． ｇ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］−２−［６
−（７−フェニルシクロプロピル）アミノ−［５−［（３，３，３−トリフルオ
ロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ジオキソール
−４−イルオキシ］エタノール 実施例３、工程ｊ）の方法に従い、工程ｆ）の生成物および（１Ｒ−ｔｒａｎ
ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンアミン，［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２，３−
ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（Ｍｉｔｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２０４４の記載に従って製造）を用
いて製造した。

【０１２６】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５８１（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｈ）［１Ｓ−［１α，２α，３β，５β（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−５−［７−（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５
−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリア
ゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール 実施例１、工程ｈ）の方法に従い、工程ｇ）の生成物を用いて製造した。

【０１２７】

【化２７】

【０１２８】 実施例８ ［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−４−［５−（ブチ
ルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミ
ノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シ
クロペンタン−１，２，３−トリオール ａ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［
［７−［（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プ
ロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ
キソール−４−オール 実施例１、工程ｅ）の方法に従い、実施例３、工程ｆ）の生成物および実施例
２、工程ｄ）の生成物を用いて、サブタイトルの化合物を製造した。

【０１２９】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１９（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｂ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［
［７−［（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プ
ロピルスルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３
−ジオキソール−４−オール 実施例１、工程ｆ）の方法に従い、工程ａ）の生成物を用いて、サブタイトル
の化合物を製造した。

【０１３０】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５１（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｃ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［
５−（ブチルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロ
ピル］アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３
−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジ
オキソール−４−オール 実施例４、工程ｃ）の方法に従い、工程ｂ）の生成物を用いて、サブタイトル
の化合物を製造した。

【０１３１】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５３３（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｄ）［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−４−［５−（
ブチルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］
アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル
］シクロペンタン−１，２，３−トリオール 実施例１、工程ｈ）の方法に従い、工程ｃ）の生成物を用いてタイトルの化合
物を製造した。

【０１３２】

【化２８】

【０１３３】 実施例９ ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［５−（ブチ
ルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−３Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエ
トキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール ａ）［３ａＳ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−［テトラヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４
−イル］カルバミン酸，フェニルメチルエステル 炭酸カリウム（３９．３ｇ）を、４−メチル−２−ペンタノン（５００ｍｌ）
中における［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−アミノ−テトラ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−
オール塩酸塩（ＷＯ９９０５１４２の記載に従って製造）（２７．１ｇ）の懸濁
液に添加した。次いで水（１５０ｍｌ）を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル（
２３．１ｇ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、有機相を分離
した。水相を４−メチル−２−ペンタノン（５０ｍｌ，２回）で抽出した。有機
相を合わせて濃縮し、残留物を精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤としてジクロロメタ
ン：メタノール ９５：５から９０：１０まで）、サブタイトルの化合物を得た
（３９．２３ｇ）。

【０１３４】

【化２９】

【０１３５】 ｂ）［３ａＳ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−［２，２−ジメチル−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−
ジオキソール−４−イル］カルバミン酸，フェニルメチルエステル テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３．６ｇ）を
５分間かけて、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中における工程ａ）の生成物
（３９．２３ｇ）の溶液に添加した。１５分後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）中のブロモ酢酸エチル（３．７ｍｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹
拌し、次いでブロモ酢酸エチル（３．７ｍｌ，４回）を追加した。反応混合物を
０℃でさらに２時間撹拌した。次いで得られた懸濁液に水素化ホウ素リチウム（
２．７９ｇ）を少量ずつ添加し、反応混合物を＜５℃で１６時間撹拌した。この
冷混合物に氷酢酸（２３ｇ）を滴加した。３０分間撹拌した後、水（１００ｍｌ
）を滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで相を分離し、水相を酢
酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウムおよびブライン
で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物を精製して（ＳｉＯ₂，溶離剤として酢
酸エチル：ヘキサン ２５：７５から５０：５０まで）、サブタイトルの化合物
を得た（３８．６ｇ）。

【０１３６】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｃ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２
，２−ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−
４−イル］オキシ］エタノール エタノール中におけるカーボン上５％パラジウム（４ｇ）のスラリーを、エタ
ノール（２５０ｍｌ）中における工程ｂ）の生成物（３９．９６ｇ）の溶液に添
加し、混合物を１．２バールで２０時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮
して、サブタイトルの化合物を得た（２３．６５ｇ）。

【０１３７】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）１６０（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｄ）２−（ブチルチオ）−４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン 実施例３、工程ｅ）の方法に従い、２−（ブチルチオ）−４，６−ジクロロ−
５−ニトロ−ピリミジン（ＤＥ２２２３６４４の記載に従って製造）を用いてサ
ブタイトルの化合物を製造した。

【０１３８】

【化３０】

【０１３９】 ｅ）［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−［［５−ア
ミノ−２−（ブチルチオ）−６−クロロ−ピリミジン−４−イル］アミノ］−テ
トラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−
４−イル］オキシ］エタノール 実施例３、工程ｄ）の方法に従い、工程ｃ）およびｄ）の生成物を用いて、サ
ブタイトルの化合物を製造した。

【０１４０】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｆ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−２−［
６−［［５−（ブチルチオ）−７−クロロ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−
シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール 実施例３、工程ｆ）の方法に従い、工程ｅ）の生成物を用いて、サブタイトル
の化合物を製造した。

【０１４１】

【化３１】

【０１４２】 ｇ）［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−２−［
６−［［５−（ブチルチオ）−７−［２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−
３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−
イル］オキシ］エタノール 実施例３、工程ｊ）の方法に従い、工程ｆ）の生成物を用いて、サブタイトル
の化合物を製造した。

【０１４３】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４１（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）． ｈ）［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［５−（
ブチルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−３Ｈ−１，２
，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキ
シエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール 実施例１、工程ｈ）の方法に従い、工程ｇ）の生成物を用いて、タイトルの化
合物を製造した。

【０１４４】

【化３２】

【０１４５】 薬理学的データ 洗浄したヒト血小板における本発明化合物のＰ₂₇（Ｐ２Ｙ_ADPまたはＰ２Ｔ_AC
）受容体アゴニスト／アンタゴニスト活性をアッセイするための調製を下記によ
り行った： ヒト静脈血（１００ｍｌ）を、それぞれ抗凝固剤として３．２％クエン酸三ナ
トリウム（４ｍｌ）を入れた３本の試験管に等分した。試験管を２４０Ｇで１５
分間遠心分離すると血小板に富む血漿（ｐｌａｔｅ−ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ，
ＰＲＰ）が得られ、これに３００ｎｇ／ｍｌのプロスタサイクリンを添加して、
洗浄操作中の血小板を安定化した。１２５Ｇで１０分間の遠心分離、次いでさら
に６４０Ｇで１５分間の遠心分離により、赤血球を含まないＰＲＰを得た。上清
を廃棄し、改変した無カルシウムタイロード液（１０ｍｌ）（ＣＦＴ）［組成：
ＮａＣｌ １３７ｍＭ，ＮａＨＣＯ₃ １１．９ｍＭ，ＮａＨ₂ＰＯ₄ ０．４ｍ
Ｍ，ＫＣｌ ２．７ｍＭ，ＭｇＣｌ₂ １．１ｍＭ，デキストロース５．６ｍＭ
］に血小板ペレットを再懸濁し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気し、３７℃に保持
した。さらに３００ｎｇ／ｍｌのＰＧＩ₂を添加した後、プールした懸濁液をも
う一度６４０Ｇで１５分間遠心分離した。上清を廃棄し、血小板をまず１０ｍｌ
のＣＦＴに再懸濁し、ＣＦＴを追加して最終血小板数２×１０⁵／ｍｌに調整し
た。この最終懸濁液を６０ｍｌの注射器内に空気を排除して３℃で保存した。Ｐ
ＧＩ₂阻害から正常な機能を回復させるために、最終再懸濁後２時間以前には血
小板を凝集試験に使用しなかった。

【０１４６】 すべての試験において、３ｍｌアリコートの血小板懸濁液をＣａＣｌ₂溶液（
５０ｍＭ溶液６０μｌ、最終濃度１ｍＭ）入り試験管に添加した。ヒトフィブリ
ノーゲン（Ｓｉｇｍａ，Ｆ４８８３）および８−スルホフェニルテオフィリン（
８−ＳＰＴ，化合物のＰ₁−アゴニスト活性を遮断するために使用）を添加して
、最終濃度をそれぞれ０．２ｍｇ／ｍｌ（塩類溶液中における凝固性タンパク質
１０ｍｇ／ｍｌの溶液６０μｌ）および３００ｎＭ（６％グルコース中１５ｍＭ
溶液１０μｌ）にした。適宜、体積１５０μｌの血小板または緩衝液を９６ウェ
ルプレートの各ウェルに添加した。すべての測定を各ドナーからの血小板の三重
試験法で行った。

【０１４７】 アゴニスト／アンタゴニスト力価を下記により評価した： プレートリーダーが６６０ｎｍで示す吸光度の変化を用いて、９６ウェルプレ
ートでの凝集反応を測定した。プレートリーダーとしては、Ｂｉｏ−Ｔｅｃ Ｃ
ｅｒｅｓ ９００ＣまたはＤｙｎａｔｅｃｈ ＭＲＸを用いた。

【０１４８】 プレートの各ウェルの吸光度を６６０ｎｍで読み取り、ベースライン図を作成
した。塩類溶液または適宜な被験化合物溶液を各ウェルに１０μｌの体積で添加
して、最終濃度０、０．０１、０．１、１、１０または１００ｍＭにした。次い
でプレートを設定１０のオービタルシェーカー上で５分間振とうし、吸光度を６
６０ｎｍで読み取った。この時点での凝集は、被験化合物のアゴニスト活性を指
示するものであった。次いで塩類溶液またはＡＤＰ（３０ｍＭ；４５０ｍＭのも
の１０μｌ）を各ウェルに添加し、プレートをさらに５分間振とうした後、再び
吸光度を６６０ｎｍで読み取った。

【０１４９】 アンタゴニスト力価は、ＩＣ₅₀が得られた対照ＡＤＰ反応阻害率％として推定
された。例示した化合物は５．０より大きいｐＩＣ₅₀をもつ。

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年９月４日（２０００．９．４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 式中： Ｒ¹は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_3-5アルキルであり
； Ｒ²は、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり； Ｒ³およびＲ⁴は、両方ともヒドロキシであり； Ｒは、ＸＯＨであり、ここでＸはＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＨ₂または結合であり； ただし： ＸがＣＨ₂または結合である場合、Ｒ¹はプロピルではなく； ＸがＣＨ₂であり、かつＲ¹がＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、ブチルまたはペンチルである
場合、Ｒ²のフェニル基はフッ素で置換されていなければならず； ＸがＯＣＨ₂ＣＨ₂であり、かつＲ¹がプロピルである場合、Ｒ²のフェニル基は
フッ素で置換されていなければならない。

【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に定めたもの、またはその保護され
た誘導体であり、あるいはＲ³とＲ⁴は一緒に５員環中の結合を形成し、あるいは
ＲはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ’であり、ここでＲ’はＣ_1-6アルキルまたはベンジルであ
り、Ｌは脱離基である）と、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化３】 （式中、Ｒ²は請求項１に定めたもの、またはその保護された誘導体である）を
、塩基の存在下に不活性溶媒中、周囲温度または高められた温度で反応させ、次
いで所望により、任意の順序で １以上の官能基を他の官能基に変換し； 保護基があれば、それを除去し； 医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物を形成
する ことを含む方法。

【化４】 式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に定めたもの、またはその保護された
誘導体であり、あるいはＲ³とＲ⁴は一緒に５員環中の結合を形成し、あるいはＲ
はＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ’であり、ここでＲ’はＣ_1-6アルキルまたはベンジルであり
、Ｌは脱離基である。

【化５】 式中、Ｒ²は請求項１に定めたもの、またはその保護された誘導体である。

【化６】 式中、Ｒ¹は請求項１に定めたものであり、Ｒは請求項１に定めたもの、または
その保護された誘導体、またはＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’であり、ここでＲ’はＣ_1-6ア
ルキルまたはベンジルであり、Ｌは前記に定めたものであり、Ｒ³およびＲ⁴は請
求項１に定めたもの、またはその保護された誘導体であり、あるいはＲ³とＲ⁴は
一緒に５員環中の結合を形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 インガール，アンソニー イギリス国レスターシャー エルイー11・ ５アールエイチ，ラフバロ，ベイクウェ ル・ロード，アストラ・チャーンウッド (72)発明者 スプリングトープ，ブライアン イギリス国レスターシャー エルイー11・ ５アールエイチ，ラフバロ，ベイクウェ ル・ロード，アストラ・チャーンウッド (72)発明者 ウィリス，ポール イギリス国レスターシャー エルイー11・ ５アールエイチ，ラフバロ，ベイクウェ ル・ロード，アストラ・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE05 FF01 GG04 GG06 GG08 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶
   媒和物またはそのような塩の溶媒和物： 【化１】 式中： Ｒ¹は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_3-5アルキルであり
   ； Ｒ²は、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり； Ｒ³およびＲ⁴は、両方ともヒドロキシであり； Ｒは、ＸＯＨであり、ここでＸはＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＨ₂または結合であり； ただし： ＸがＣＨ₂または結合である場合、Ｒ¹はプロピルではなく； ＸがＣＨ₂であり、かつＲ¹がＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、ブチルまたはペンチルである
   場合、Ｒ²のフェニル基はフッ素で置換されていなければならず； ＸがＯＣＨ₂ＣＨ₂であり、かつＲ¹がプロピルである場合、Ｒ²のフェニル基は
   フッ素で置換されていなければならない。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が３，３，３−トリフルオロプロピル、ブチルまたはプロ
   ピルである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²がフェニルまたは４−フルオロフェニルまたは３，４−ジ
   フルオロフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＲがＣＨ₂ＯＨまたはＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである、請求項１〜３
   のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の下記の化合物： ［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［７−［［２
   −（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３，３−
   トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］
   ピリミジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−
   ジオール； ［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［７−［［２
   −（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３
   ，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
   −ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１
   ，２−ジオール； ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［７−［［２
   −（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（プロピ
   ルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル
   ］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール； ［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ^*，２Ｓ^*），５β］］−３−［５−（ブチ
   ルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミ
   ノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−
   ５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール； ［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−４−［５−（ブチ
   ルチオ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−
   ３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペ
   ンタン−１，２，３−トリオール； ［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β）］−３−［７−［［２
   −（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，３
   ，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
   −ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタ
   ン−１，２−ジオール； ［１Ｓ−［１α，２α，３β，５β（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−３−（２−ヒドロ
   キシエトキシ）−５−［７−（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−［
   （３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
   ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール； ［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−４−［５−（ブチ
   ルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミ
   ノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シ
   クロペンタン−１，２，３−トリオール； ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］］−３−［５−（ブチ
   ルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−３Ｈ−１，２，３
   −トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエ
   トキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール； またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物またはそのような塩の溶媒
   和物。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容で
   きる希釈剤、佐剤および／またはキャリヤーと組み合わせて含む医薬組成物。
7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む、心筋梗塞
   、血栓性卒中、一過性脳虚血発作および／または末梢血管疾患の治療または予防
   に使用するための医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む、不安定ま
   たは安定狭心症の治療または予防に使用するための医薬組成物。
9. 【請求項９】 療法に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】 心筋梗塞、血栓性卒中、一過性脳虚血発作および／または末
    梢血管疾患の治療または予防に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に
    記載の化合物。
11. 【請求項１１】 不安定または安定狭心症の治療または予防に使用するための
    、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 心筋梗塞、血栓性卒中、一過性脳虚血発作および／または末
    梢血管疾患の治療または予防に使用するための医薬の製造における有効成分とし
    ての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
13. 【請求項１３】 不安定または安定狭心症の治療または予防に使用するための
    医薬の製造における有効成分としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
    合物の使用。
14. 【請求項１４】 血小板凝集障害の治療または予防方法であって、そのような
    障害を伴うか、または発症しやすい者に、療法有効量の請求項１〜５のいずれか
    １項に記載の化合物を投与する方法。
15. 【請求項１５】 心筋梗塞、血栓性卒中、一過性脳虚血発作および／または末
    梢血管疾患の治療または予防方法であって、そのような症状を伴うか、または発
    症しやすい者に、療法有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投
    与する方法。
16. 【請求項１６】 不安定または安定狭心症の治療または予防方法であって、そ
    のような症状を伴うか、または発症しやすい者に、療法有効量の請求項１〜５の
    いずれか１項に記載の化合物を投与する方法。
17. 【請求項１７】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物
    ： 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に定めたもの、またはその保護され
    た誘導体であり、あるいはＲ³とＲ⁴は一緒に５員環中の結合を形成し、あるいは
    ＲはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ’であり、ここでＲ’はＣ_1-6アルキルまたはベンジルであ
    り、Ｌは脱離基である）と、式（ＩＩＩ）の化合物： 【化３】 （式中、Ｒ²は請求項１に定めたもの、またはその保護された誘導体である）を
    、塩基の存在下に不活性溶媒中、周囲温度または高められた温度で反応させ、次
    いで所望により、任意の順序で １以上の官能基を他の官能基に変換し； 保護基があれば、それを除去し； 医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物を形成
    する ことを含む方法。
18. 【請求項１８】 下記の化合物： ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［７−
    ［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピル
    スルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
    イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ
    キソール−４−メタノール； ［［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［７
    −［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３，
    ３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，
    ５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シ
    クロペンタ−１，３−ジオキソール−４−メタノール； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］−６−［７−［
    ［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−［（３
    ，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
    ，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−
    シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−メタノール； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−（プ
    ロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
    イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ
    キソール−４−オール； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−［［６−［７−アミノ−５−
    （プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
    ３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−
    ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸メチルエステル； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−［［６−［７−ブロモ−５−
    （プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
    ３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−
    ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸メチルエステル； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−［［６−［
    ７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−
    （プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
    ３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−
    ジオキソール−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステル； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［［７
    −［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ−５−（プロ
    ピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イ
    ル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキ
    ソール−４−イル］オキシ］エタノール； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−（プ
    ロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
    イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ
    キソール−４−メタノール； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−（プ
    ロピルスルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
    −３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３
    −ジオキソール−４−メタノール； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−（ブ
    チルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イ
    ル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキ
    ソール−４−メタノール； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−（ブ
    チルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イ
    ル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキ
    ソール−４−メタノール，アセテート； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−ブロモ−５−（ブ
    チルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イ
    ル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキ
    ソール−４−メタノール，アセテート； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［５−
    （ブチルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル
    ］アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イ
    ル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキ
    ソール−４−メタノール，アセテート； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α，６ａα（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−６−［７−
    ［［（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ
    ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テ
    トラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−
    ４−オール； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α，６ａα（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−６−［［７
    −［（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルスル
    ホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル
    ］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソ
    ール−４−オール； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α，６ａα（１Ｓ^*，２Ｒ^*）］］−６−［７−
    ［［（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチオ）
    −３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テト
    ラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４
    −オール； ［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β）］−３−［７−［［２
    −（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピル
    スルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
    イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール； （１Ｓ−ｃｉｓ）−２−［［４−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−［（３，
    ３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２−シ
    クロペンテン−１−イル］オキシ］−酢酸，エチルエステル； （１Ｓ−ｃｉｓ）−２−［［４−［７−クロロ−５−［（３，３，３−トリフ
    ルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ
    ジン−３−イル］−２−シクロペンテン−１−イル］オキシ］−酢酸，エチルエ
    ステル； ［１Ｓ−（ｃｉｓ）］２−［［４−［７−アミノ−５−［（３，３，３−トリ
    フルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリ
    ミジン−３−イル］−２−シクロペンテン−１−イル］オキシ］−酢酸，エチル
    エステル； ［１Ｓ−（ｃｉｓ）］２−［［４−［７−アミノ−５−［（３，３，３−トリ
    フルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリ
    ミジン−３−イル］−２−シクロペンテン−１−イル］オキシ］−１−エタノー
    ル； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［６−［７−アミノ−５
    −［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリア
    ゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル
    −４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イルオキシ］エタノール； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［６−［７−ブロモ−５
    −［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリア
    ゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル
    −４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イルオキシ］エタノール； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］−２−［６−（
    ７−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−［（３，３，３−トリフルオロプ
    ロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３
    −イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ジオキソール−４
    −イルオキシ］エタノール； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］−６−［［７−
    ［（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピル
    チオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］
    −テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソー
    ル−４−オール； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［［７
    −［（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−プロピル
    スルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
    イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ
    キソール−４−オール； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−６−［５−
    （ブチルチオ）−７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル
    ］アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イ
    ル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキ
    ソール−４−オール； ［３ａＳ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−［テトラヒドロ−６−ヒドロ
    キシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イ
    ル］カルバミン酸，フェニルメチルエステル； ［３ａＳ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−［２，２−ジメチル−６−（
    ２−ヒドロキシエトキシ）−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ
    キソール−４−イル］カルバミン酸，フェニルメチルエステル； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２，２
    −ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−
    イル］オキシ］エタノール； ２−（ブチルチオ）−４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン； ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−［［５−アミノ
    −２−（ブチルチオ）−６−クロロ−ピリミジン−４−イル］アミノ］テトラヒ
    ドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イ
    ル］オキシ］エタノール； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−２−［６−
    ［［５−（ブチルチオ）−７−クロロ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
    −ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シク
    ロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール； ［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］］−２−［６−
    ［［５−（ブチルチオ）−７−［２−フェニルシクロプロピル］アミノ−３Ｈ−
    １，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ
    −２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］
    オキシ］エタノール。