CZ2013866A3 - Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru - Google Patents

Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru Download PDF

Info

Publication number
CZ2013866A3
CZ2013866A3 CZ2013-866A CZ2013866A CZ2013866A3 CZ 2013866 A3 CZ2013866 A3 CZ 2013866A3 CZ 2013866 A CZ2013866 A CZ 2013866A CZ 2013866 A3 CZ2013866 A3 CZ 2013866A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solvent
water
process according
crystallization
ticagrelor
Prior art date
Application number
CZ2013-866A
Other languages
English (en)
Inventor
Michal Voslař
Ivo Střelec
Ondřej Dammer
Rostislav VyslouĹľil
Ivan StehlĂ­ÄŤek
Jaroslav Říha
Tomáš Hes
Iva Obadalová
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2013-866A priority Critical patent/CZ2013866A3/cs
Priority to HU1600376A priority patent/HUP1600376A2/hu
Priority to CN201480061207.8A priority patent/CN105940003A/zh
Priority to PCT/CZ2014/000131 priority patent/WO2015067230A1/en
Publication of CZ2013866A3 publication Critical patent/CZ2013866A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká přípravy ticagreloru vzorce I, přičemž zahrnuje reakci sloučeniny IV v rozpouštědle s deprotekčním činidlem na sloučeninu V, která se s výhodou izoluje krystalizací a následně se použije k přípravě ticagreloru. Ve vzorcích IV a V je substituent R CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.OH, CH.sub.2.n.COOH nebo CH.sub.2.n.COOR1, kde R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1 až C4 alkyl. X je NH.sub.2.n., NO.sub.2.n.nebo NHCHO.

Description

Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby ticagreloru (I), což je sloučenina s chemickým názvem (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)•3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l,2-cyklopentandiol, která je reprezentovaná vzorcem I.
HO'' OH
Dosavadní stav techniky
Ticagrelor s chemickým názvem (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l,2-cyklopentandiol) a vzorcem (I) je aktivní farmaceutickou substancí přípravku BRILIQUE, který podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI]) včetně pacientů léčených a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo po koronárním arteriálním bypassu (CABG).
HO'' OH
Ticagrelor byl specificky popsán v W00034283 zabývajícím se také způsobem přípravy a použitím ticagreloru. V následující patentové přihlášce WO 2001092262 jsou popsány jednotlivé polymorfhí formy I-IV, amorfní forma, přípravy těchto forem i jejich použití ve farmaceutické kompozici. Pro přípravu farmaceutické kompozice jsou nicméně v této přihlášce přednostně využívány krystalické formy neboť je známo, že amorfní forma je méně stabilní než forma krystalická a vyšší je v amorfní formě zpravidla i obsah nečistot.
Kokrystaly s různými koformery jako je kyselina glykolová, salicylová, jantarová, malonová nebo kyselina 4-hydroxy-3-methoxybenzenkarboxylová jsou popsány v přihlášce WO2011067571.
Farmaceutická kompozice ticagreloru je popsána v přihláškách W02008024044 a W02008024045. V příkladech jsou uvedeny formulace s krystalickou formou II a III a nejméně jedním plnivem, nejméně jedním pojivém, alespoň jednou kluznou látkou a rozvolňovadlém. Popsané kompozice obsahují více jak 50% aktivní složky a jsou připraveny vlhkou granulací. V přihlášce WO2011076749 je diskutována farmaceutické formulace s definovanou velikostí částic ticagreloru.
Syntéza ticagreloru byla popsána v patentových přihláškách W00034283 a WOO192262 (schéma 1) a WOO 192263 (Schéma 2).
Schéma 1
Schéma 2
V patentové přihlášce WO2012138981 jsou uvedeny příklady podobných postupů jako v předchozích patentech, které využívají kondenzace aminocyklopentan-l,2-diolů la, 1b, le, Id s pyrimidinem 2 (X je NH2, NO2, NHCHO), a následných transformací vedoucích k ticagreloru.
Podstata vynálezu
Předmětem podle tohoto vynálezu je způsob výroby ticagreloru I,
(I) který je založen na syntetické sekvenci dle Schématu 3,
Schéma 3 kde R je CH2CH2OH, CH2COOH, CH2COOR1, Rl je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl a X je NH2, NO2, NHCHO.
Výchozí reakcí celé syntézy je kondenzace aminocyklopentandiolu II s pyrimidinem III, za vzniku intermediátu IV, který se může, ale nemusí izolovat. Významným rysem celé syntézy je pak následné odchránění látky IV za vzniku látky V.
Odstraněním chránící skupiny ještě v časné fázi syntézy odpadá nutnost deprotekce molekuly v následných syntetických krocích, kde již mohou vznikat velmi obtížně odstranitelné nečistoty zhoršující výtěžek a kvalitu produktu.
Sloučeninu V lze krystalovat nebo rekrystalovat z různých rozpouštědel vybraných z řady methanol, ethanol, izopropanol, acetonitril, ethylacetát, izopropylacetát apod. resp. jejich směsí s vodou.
Pro čistotu a rychlost reakce aminocyklopentandiolu II s pyrimidinem III se ukázalo výhodné použít teplotu reakce v rozmezí 60 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 80 až 140 °C, terciární amin jako bázi v rozmezí laž 30 molámích ekvivalentů vůči látce II, s výhodou triethylamin v rozmezí 2 až 12 molámích ekvivalentů, a jako rozpouštědlo alkohol nebo směs alkoholu a vody, s výhodou methanol, ethanol, propanol, izopropanol nebo ethylenglykol.
Schéma 4
Jedním z konkrétních příkladů provedení syntetické sekvence (schéma 4) s výhodou je kondenzace 2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-aminotetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4yl]oxy]-ethanolu Ha s 4,6-dichloro-2-(propylthio)-pyrimidin-5-aminem lila v přítomnosti triethylaminu vmethanolu, ethanolu nebo jejich směsi při teplotě 90 -130°C, za vzniku intermediátu IVa, který lze s mírným čistícím účinkem izolovat srážením přídavkem různých antisolventů jako jsou heptan a nebo voda. Tato izolace však není nezbytná.
Klíčovým rysem postupuje podrobit sloučeninu IVa v následujícím stupni nejprve deprotekci za vzniku látky Va. Sloučenina Va je pevná látka a lze ji čistit krystalizací z řady různých rozpouštědel např. methanol, ethanol, acetonitril, izopropanol, ethylacetát, izopropylacetát apod. Zvláště výhodné z hlediska čistícího efektu krystalizace se ukázaly směsi rozpouštědel s vodou, neboť z vodných rozpouštědel lze za vhodných podmínek krystalovat látku Va v dosud nepopsané čisté krystalické formě s charakteristickým difraktogramem (obr. 1). Tato krystalická forma odpovídá monohydrátu, protože standardně obsahuje 4,0 až 5,2 % vody (stanoveno standardní titrační metodou dle Karla Fischera). Naopak v bezvodých rozpouštědlech vzniká pouze amorfní produkt a krystalizace pak nemá výrazný čistící efekt. Amorfní forma, jejíž difraktogram je ukázán na obr. 2, je však hygroskopická a stáním absorbuje vzdušnou vlhkost, proto obsah vody v meziproduktu není dostatečný k identifikaci získané formy látky Va. Látka Va charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,8; 7,2; 9,1; 11,7; 18,3; 22,6; 23,5 a 28,7° ± 0,2° 2-theta.
Diazotaci sloučeniny Va lze následně provést pomocí izopentylnitritu nebo dusitanu sodného v rozpouštědle vybraného z řady acetonitril, tetrahydrofuran, voda nebo jejich směsi, za vzniku sloučeniny Via. Pro urychlení reakce je výhodný přídavek katalyzátoru ve formě kyseliny, která umožní zkrácení doby reakce z 5 hodin na 1,5 hodiny. Testovány byly kyseliny octová, chlorovodíková nebo sírová. Sloučenina Via je rovněž pevná látka, kterou lze případně rovněž přečistit krystalizací, s výhodou z MTBE. Izolace tohoto meziproduktu však není nezbytná.
Sloučenina Via pak reaguje v následujícím kroku s (lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)-cyklopropanaminem, s výhodou ve formě soli s kyselinou R-mandlovou, v přítomnosti terciární aminu nebo anorganické báze, s výhodou vybranou z řady triethylamin, diizopropylethylamin, uhličitan sodný, uhličitan draselný, za vzniku Ticagreloru I.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1: Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-[(5-amino-6-chloro-2-(propylthio)-pyrimidin-4-yl)amino]-5(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-1,2-diolu (Va).
q. . hn N s'
Ol - hn n sHO OH
Ha (L-vinan)
2-[[(3aS,4R,6S,6aR)-4-amino-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d] [ 1,3]dioxol-6~yl]oxy]ethanol ve formě L-vinanu (32,6 g, 89 mmol) a 4,6-dichloro-2-(propylthio)-pyrimidin-5-amin (20,5 g, 86 mmol, Látka lila) byly rozpuštěny v methanolu (80 ml). K roztoku byl přidán triethylamin (60 ml; 430 mmol). Reakční směs pak byla v tlakové nádobě vyhřátá na přibližně 99 až 105 °C a míchána 22 hod. Poté se ochlazená reakční směs naředila ethylacetátem (90 ml) a za sníženého tlaku byla směs zahuštěna odpařením velké části rozpouštědel. Záhustek byl zředěn 90 ml ethylacetátu a 180 ml vody a byla provedena extrakce. Horní organická fáze byla oddělena a za sníženého tlaku zahuštěna odpařením většiny rozpouštědel. Míchaný záhustek pak byl za tepla (60 - 70 °C) naředěn heptanem (140 ml) a míchaná směs pak nechána krystalizovat. Po ochlazení kO °C byl odfiltrován béžový produkt a promyt malým množstvím heptanu. Po usušení za vakua bylo získáno 30 g meziproduktu IVa o čistotě dle HPLC vyšší než 98,5 %. Pomocí HR MS byla ověřena MW 418,94 (C17H27CIN4O4S).
Získaná látka IVa (28,5 g; 68 mmol) byla rozmíchána ve směsi 90 ml methanolu a 15 ml vody. K suspenzi pak byla přidána 36% kyselina chlorovodíková (20 ml; cca 240 mmol). Získaný roztok pak byl míchán při teplotě ~35 °C po dobu 3,5 hod. Směs pak byla na odparce zahuštěna oddestilováním většiny těkavějšího rozpouštědla. Záhustek byl naředěn 130 ml vody a poté za míchání neutralizován přikapáním 5% vodného roztoku NaOH (cca 150 ml). Směs byla míchána přes noc. Druhý den pak byla ochlazena k 0 °C, odfiltrován našedlý krystalický produkt a promyt malým množstvím vody. Po usušení za vakua bylo získáno 25,5 g látky Va (80 % vzhledem ke lila) o čistotě dle HPLC 99,5 %. Pomocí HR MS byla ověřena MW 378,87 (C14H23CIN4O4S). Obsah vody měřený metodou dle Karla Fischera činí 4,8 %. RTG práškový záznam krystalického produktu je znázorněn na obrázku 1. Pozice difrakčmch píků a jejich intenzity jsou uvedeny v tabulce 1. Charakteristické píky jsou: 5,8; 7,2; 11,7; 18,3; 22,6 a 28,7° 2 Theta.
Tabulka 1.
Poz. [°2Th.] Meziro vinná vzdálenost [Á]=0,lnm Rel. Int. [%]
5,84 15,121 100,0
7,25 12,189 40,7
9,14 9,669 14,3
11,71 7,553 20,7
13,54 6,534 3,7
14,02 6,312 5,3
14,53 6,093 6,9
18,34 4,834 22,9
19,05 4,655 9,0
20,03 4,429 9,3
21,18 4,192 4,4
22,56 3,938 25,4
23,51 3,781 15,2
23,79 3,737 8,3
24,98 3,562 5,8
25,51 3,489 9,4
26,05 3,418 10,7
28,66 3,112 11,5
29,38 3,037 10,9
30,19 2,958 9,0
Ή NMR (250 MHz, dmso-d6, 25°C): □ 7.00 (d, J=6.9Hz, 1H); 4.85 (brs, 2H); 4.79 (d, J=4.3Hz, 1H); 4.72 (d, J=6.1Hz, 1H); 4.54 (m, 1H); 4.19 (quintet, J=7.4Hz, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.38-3.53 (m, 4H); 2.94 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 1.63 (sextet, J=7.4Hz, 2H); 1.25 (m, 1H); 0.95 (t, J=7.6Hz, 3H).
Příklad 2: Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-[(5-amino-6-chloro-2-(propylthio)-pyrimidin-4-yl)amino]-5- (2-hydroxyethoxy)cyklopentan-1,2-diolu (Va).
Ha (L-vinan) lila
Va
2-[[(3aS,4R,6S,6aR)-4-ammo-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-6-yl] oxy]-ethanol ve formě L-vinanu (65 g, 177 mmol) a 4,6-dichloro-2-(propylthio)-pyrimidin-5-amin (41 g, 172 mmol, Látka lila) byla rozpuštěna v metanolu (120 ml). K roztoku byl přidán triethylamin (120 ml; 0,86 mol). Reakční směs pak byla v tlakové nádobě vyhřátá na cca 105 °C a míchána asi 20 hod. Poté se ochlazená reakční směs naředila ethylacetátem (180 ml) a za sníženého tlaku byla směs zahuštěna odpařením velké části rozpouštědel. Záhustek byl zředěn 2methyl-tetrahydrofuranem (180 ml) a přidán vodný roztok HC1 (25 ml konc. HC1 + 330 ml vody) a byla provedena extrakce. Horní organická fáze byla oddělena a za sníženého tlaku zahuštěna odpařením většiny rozpouštědel. Záhustek pak byl rozmíchán ve směsi 200 ml ethanolu a 30 ml vody. K suspenzi pak byla přidána 36% kyselina chlorovodíková (40 ml). Získaný roztok pak byl míchán při teplotě 35 °C po dobu 4 hod. Směs se pak na odparce zahustila oddestilováním většiny těkavějšího rozpouštědla. Záhustek byl naředěn 260 ml vody a poté za míchání neutralizován přikapáním 10% vodného roztoku NaOH (cca 140 ml). Směs byla míchána přes noc. Druhý den pak byla ochlazena k 0 °C a odfiltrován okrový krystalický produkt a promyt vodou.
Odsátý vlhký produkt pak byl rozmíchán a rozpuštěn v acetonitrilu (400 ml) a roztok byl za míchám a postupného chlazení k 0 °C ponechán krystalizovat. Produkt byl odsát a promyt 35 ml ledového acetonitrilu. Po usušení za vakua bylo získáno 48 g látky Va (77 % vzhledem ke lila) o čistotě dle HPLC 98,5 %. Pomocí HR MS byla ověřena MW 378,87 (C14H23CIN4O4S). Obsah vody měřený metodou dle Karla Fischera činil 5,0 % a difraktogram krystalického produktu odpovídá obrázku 1.
*H NMR (250 MHz, dmso-d6, 25°C): □ 7.00 (d, J=6.9Hz, 1H); 4.85 (brs, 2H); 4.79 (d, J=4.3Hz, 1H); 4.72 (d, J=6.1Hz, 1H); 4.54 (m, 1H); 4.19 (quintet, J=7.4Hz, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.38-3.53 (m, 4H); 2.94 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 1.63 (sextet, J=7.4Hz, 2H); 1.25 (m, 1H); 0.95 (t, J=7.6Hz, 3H).
Příklad 3: Krystalizace (lS,2S,3R,5S)-3-[(5-amino-6-chloro-2-(propylthio)-pyrimidin-4-yl)amino]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diolu (Va) z bezvodého acetonitrilu.
Krystalický monohydrát látky Va získaný postupem popsaným v příkladu 1 byl pro porovnání rekrystalován z bezvodého acetonitrilu (obsah vody stanovený dle Karla Fischera = 0,03 %) směs látky Va (12,0 g) a acetonitrilu (90 ml) byla za míchání v inertní atmosféře ohřátá na 42 °C, kdy došlo ke kompletnímu rozpuštění pevné látky. Vzniklý roztok pak byl za míchání v inertní atmosféře během 3 hod. ochlazen na 1 až 2 °C - přitom byl při teplotě 32 °C pozorován vznik okrové pevné fáze, která postupně houstla. 1 hodinu po dochlazení byl rychle odsát okrový produkt a sušen ve vakuu s přívodem inertu. Bylo získáno 11,0 g světle hnědého prášku s obsahem vody 1,8 %, jehož difraktogram, znázorněný na obrázku 2, odpovídá významně amorfní formě.
Příklad 4: Krystalizace (lS,2S,3R,5S)-3-[(5-amino-6-chloro-2-(propylthio)-pyrimidin-4-yl)amino]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diolu (Va) v různých rozpouštědlech a v závislosti na množství vody.
Surové meziprodukty Va připravené podle příkladu 1 nebo 2 o různé čistotě, byly rekrystalovány z různých rozpouštědel nebo směsí rozpouštědel a byl sledován vliv rozpouštědla a množství přidané vody na průběh, výtěžek a čistící účinek krystalizace a na kvalitu a formu získaného produktu. Čistota nasazené látky Va a přečištěného meziproduktu Va byla hodnocena pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (UPLC) z poměru ploch píků v chromatogramech (normalizací). Obsah vody v přečištěném meziproduktu pak byl sledován standardní titrační metodou dle Karla Fischera. Forma přečištěného produktu (krystalická / amorfní) pak RTG práškovou difrakcí (charakteristické výsledky viz obr. 1 a 2).
Krystalizace byla prováděna v inertní atmosféře dusíku tak, že navážené množství látky Va o známé čistotě bylo za ohřevu na 40 až 50 °C rozpuštěno ve zvoleném bezvodém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a určitého odměřeného množství vody (celkem 9 až 16 ml/g rozpuštěné látky Va). Rozpouštění již bylo provedeno za inertizace aparatury dusíkem. Získaný roztok látky Va pak byl za intenzivního míchání mechanickým míchadlem během 2 až 3 hod. postupně chlazen k 0 až 5 °C, přičemž došlo ke krystalizaci. Po dalších 45 - 60 minutách míchání při výše uvedené teplotě byl pevný produkt rychle odsát na filtru a posléze sušen za sníženého tlaku (cca 100 mbar) při laboratorní teplotě. Použitá rozpouštědla, množství přidané vody, čistoty výchozí a přečištěné látky, její výtěžek, obsah vody a zjištěnou krystalickou či amorfní formu produktu shrnuje přehledně níže uvedená tabulka 2. Vzhledem k faktu, že krystalizace má dvě základní funkce - jednak izolovat připravovanou látku v co nej vyšším výtěžku a dále připravovanou látku co nejvíce vyčistit od obsažených příměsí (nečistot) - výsledek krystalizace lze hodnotit nejméně z uvedených dvou hledisek různým způsobem. V posledním sloupci tabulky 2 pro lepší přehlednost uvádíme kombinovanou veličinu - nazvanou efektivita krystalizace - kterou lze definovat jako součin hmotnostního výtěžku izolované látky a procentuálního podílu krystalizaci odstraněných nečistot. Efektivita krystalizace je tedy pouze kombinací v předchozích sloupcích uvedeného hmotnostního výtěžku a čistot vstupní látky a izolovaného meziproduktu Va a číselně ve výsledku zvýrazňuje čistící efekt provedené krystalizace.
V přehledné zjednodušené grafické formě shrnuje výsledky z tabulky 2 níže uvedený obrázek 3, který na závislosti efektivity krystalizace na množství přidané vody jasně dokládá markantní pozitivní vliv přidané vody oproti případům krystalizace z bezvodých rozpouštědel (voda 0 ml/g) a současně ukazuje obzvláštní výhodnost případů, kdy podmínky krystalizace vedou ke vzniku krystalické formy látky Va (v obr. 3 označeny písmenem „C“) oproti amorfní formě.
Tabulka 2.
Exp čísl 0 Rozpouštědlo Výchoz í čistota (%) Voda při krystaliza ci (ml/g) Čistot a(%) Výtěže k(%) Obsah vody v produkt u(%; m/m) Forma produkt u (XRPD) Efektivita krystalizac e
1 Voda/ methanol 96,40 13,3 98,85 88,5 5,1 krystal 60,3
2 Acetonitril 95,70 0,0 96,40 90,8 2,1 amorf 14,8
3 Acetonitril / voda/ izopropylacet át 96,06 0,3 98,60 78,7 5,1 krystal 50,7
4 Ethylacetát / izopropylacet át / voda 96,06 0,9 97,70 81,3 4,9 amorf 33,8
5 Acetonitril / ethylacetát / voda 96,70 1,8 98,16 91,2 4,5 amorf 40,3
6 Acetonitril / ethylacetát / voda 96,70 1,5 98,07 90,9 6,9 amorf 37,7
7 Acetonitril 96,50 0,0 97,60 89,4 1,8 amorf 28,1
8 Acetonitril / voda 96,50 0,5 99,07 86,8 5,0 krystal 63,7
9 Acetonitril 99,07 0,0 99,33 91,7 4,0 amorf 25,6
10 Acetonitril / voda 91,56 4,5 95,80 79,6 4,9 amorf 40,0
11 Acetonitril / izopropylacet át / voda 91,56 0,6 96,06 88,9 4,3 amorf 47,4
12 Ethylacetát / voda 91,56 4,3 96,50 84,4 4,3 amorf 49,4
13 Ethylacetát / voda 94,25 0,7 97,70 89,0 3,6 amorf 53,4
14 Acetonitril / voda 94,25 0,7 99,23 85,6 4,8 krystal 74,1
15 Ethylacetát 94,25 0,0 94,74 92,6 2,8 amorf 7,9
Příklad 5: Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-(7-chloro-5-(propylthio)- 3//-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -y 1)-5 -(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-1,2-diolu (Via)
HO OH
izopentylnitrit
Via
Látka Va (12,5 g, 33,3 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (60 ml) při 45 °C. Pak byl po kapkách při 45 °C přidán Izopentylnitrit (6,4 ml, 47 mmol) a reakční směs pak míchána při 45 °C po dobu 5 hodin. Rozpouštědla byla odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku narůžovělé pevné látky. Bylo získáno 12,5 g (97 %) látky Via, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 7.
Alternativně lze látku Via rekrystalovat např. z izopropylacetátu, terc-butyl-methyl-éteru, toluenu či jejich směsi.
Pomocí HR MS byla ověřena MW 389,86 (C14H20CIN5O4S).
‘Η NMR (250 MHz, dmso-d6, 25 °C): □ 5.13 (quartet, J=8.9Hz, 1H); 4.62 (dd, J=8.6Hz, J=4.8Hz, 1H); 3.97 (dd, J=4.7Hz, J=1.6Hz, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.51 (m, 4H); 3.21 (dt, J=7.0Hz, J=1.8Hz, 2H); 2.72 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 1.75 (sextet, J=7.3Hz, 2H); 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H).
Příklad 6: Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-(7-chloro-5-(propylthio)- 3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -y 1)-5 -(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-1,2-diolu (Via)
izopentylnitrit
Va
Via
Látka Va (20 g, 50 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (160 ml) při 45 °C. K roztoku byla přidána kyselina octová (0,9 ml) jako katalyzátor. Pak byl po kapkách při 45 °C přidán izopentylnitrit (9,0 ml, 67 mmol) a reakění směs pak míchána při 45 °C po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědla byla odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku narůžovělé pevné látky. Bylo získáno 20 g (~100 %) látky Via, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 8.
Pomocí HR MS byla ověřena MW 389,86 (C14H20CIN5O4S).
‘HNMR (250 MHz, dmso-d6,25°C): □ 5.13 (quartet, J=8.9Hz, 1H); 4.62 (dd, J=8.6Hz, J=4.8Hz, 1H); 3.97 (dd, J=4.7Hz, J=1.6Hz, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.51 (m, 4H); 3.21 (dt, J=7.0Hz, J=1.8Hz, 2H); 2.72 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 1.75 (sextet, J=7.3Hz, 2H); 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H).
Příklad 7: Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5’(propylthio)-32/-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diolu (Ticagrelor)
. R-mandelát
HÓ OH
Via TICAGRELOR - I
K látce Via (10,0 g, cca 25 mmol) byl přidán 2-methyl-tetrahydrofuran (80 ml) a (lR,2S)-2-(3,4difluorofenyl)-cyklopropanamin R-mandelát (8,3 g, 25 mmol). Po kapkách byl přidán triethylamin (10 ml, 75 mmol) při 20 - 30°C. Směs byla míchána 3 hodiny při 20 až 30 °C. Poté byla přidána voda (80 ml) a po kapkách 36% kyselina chlorovodíková (2,0 ml). Po 10 min míchání byly odděleny fáze. Horní organická fáze byla odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku 13 g vlhké pevné látky. Tento surový produkt byl rekrystalován z acetonitrilu (100 ml). Bylo získáno 11,3 g (86 %) látky I (Ticagrelor) o HPLC čistotě vyšší než 99,5 %.
Pomocí HR MS byla ověřena MW 522,57 (C23H28F2N6O4S).
’HNMR (500 MHz, dmso-d6,100°C): □ 8.84 (b, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 4.98 (quartet, J=8.7Hz, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.62 (m, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.55 (m, 4H); 2.97-3.10 (m, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.64 (m, 2H); 1.53 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 0.93 (t, J=7.1Hz, 3H).
Příklad 8: Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diolu ( Ticagrelor)
Via TICAGRELOR - I
K látce Via (20 g, 50 mmol) byl přidán 2-methyl-tetrahydrofuran (160 ml) a (lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)-cyklopropanamin R-mandelát (16,5 g, 51 mmol). Po kapkách byl přidán N,N-diizopropyl-ethylamin (26 ml, 150 mmol) při 20 až 30 °C. Směs byla míchána 3 hodiny při 20 až 30 °C. Poté byla přidána voda (150 ml) a po kapkách 36% kyselina chlorovodíková (3,8 ml). Po 10 min míchání byly odděleny fáze. Horní organická fáze byla odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku 28 g vlhké pevné látky. Tento surový produkt byl rekrystalován z acetonitrilu (200 ml). Bylo získáno 23 g (87 %) látky I (Ticagrelor) o HPLC čistotě vyšší než 99,5 %.
Pomocí HR MS byla ověřena MW 522,57 (C23H28F2N6O4S).
Ή NMR (500 MHz, dmso-d6,100°C): □ 8.84 (b, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 4.98 (quartet, J=8.7Hz, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.62 (m, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.55 (m, 4H); 2.97-3.10 (m, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.64 (m, 2H); 1.53 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 0.93 (t, J=7.1Hz, 3H).
Příklad 9: Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difhiorofenyl)cyklopropyl]amino]-5•'(propylthio)-37/-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diolu (Ticagrelor)
Va
TICAGRELOR - I
Látka Va (20 g, 50 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (160 ml) při 45 °C. K roztoku byla přidána 36% kyselina chlorovodíková (0,3 ml) jako katalyzátor. Pak byl po kapkách při 40 až 45 °C přidán izopentylnitrit (9,0 ml, 67 mmol) a reakční směs pak míchána při 35 až 40 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna na odparce za sníženého tlaku odpařením přibližně
Ví rozpouštědla. Roztok byl naředěn toluenem (60 ml) a po té znovu zahuštěn na odparce za sníženého tlaku odpařením přibližně Vi rozpouštědla.
Zahuštěná směs pak byla při 20 až 30 °C po kapkách přidána k míchané směsi (lR,2S)-2~(3,4-difluorofenyl)-cyklopropanaminu R-mandelátu (16,5 g, 51 mmol) a triethylaminu (22 ml, 158 mmol) ve 2-methyl-tetrahydrofuranu (140 ml). Směs byla míchána 2,5 hodiny při 20 až 30 °C. Poté byla přidána voda (150 ml) a po kapkách 36% kyselina chlorovodíková (4,0 ml). Po 10 min míchám byly odděleny fáze. Horní organická fáze byla odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku 29 g vlhké pevné látky. Tento surový produkt pak byl rekry stalo ván z acetonitrilu (200 ml). Bylo získáno 22,7 g (86 %) látky I (Ticagrelor) o HPLC čistotě vyšší než 99,0 %. Pomocí HR MS byla ověřena MW 522,57 (C23H28F2N6O4S).
lH NMR (500 MHz, dmso-d6,100°C): □ 8.84 (b, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 4.98 (quartet, J=8.7Hz, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.62 (m, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.55 (m, 4H); 2.97-3.10 (m, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.64 (m, 2H); 1.53 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 0.93 (t, J=7.1Hz, 3H).
Příklad 10: Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5' (propylthio)-3//- [1,2,3 ]triazolo [4,5-d]pyrimidin-3 -yl] -5 -(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-1,2-diolu (Ticagrelor)
. R-mandelát HÓ °Π
TICAGRELOR - I
Látka Va (20 g, 50 mmol) byla rozpuštěna ve směsi acetonitrilu (100 ml) a toluenu (60 ml) při 45 °C. K roztoku byla přidána 96% kyselina sírová (0,25 ml) jako katalyzátor. Pak byl po kapkách při 40 až 45 °C přidán izopentylnitrit (9,0 ml, 67 mmol) a reakční směs pak míchána při 40 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zahuštěna na odparce za sníženého tlaku odpařením přibližně 2/3 rozpouštědel.
Zahuštěná směs pak byla naředěna ethylacetátem (160 ml) při 20 až 30 °C po kapkách přidána k míchané směsi (lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)-cyklopropanaminu R-mandelátu (16,5 g, 51 mmol) a potaše (K2CO3; 18 g, 130 mmol) ve 200 ml vody. Směs byla míchána 2,5 hodiny při 20 až 30 °C. Po reakci byly odděleny fáze. Horní organická fáze byla odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku 29 g vlhké pevné látky. Tento surový produkt pak byl rekrystalován z acetonitrilu (200 ml). Bylo získáno 22,4 g (86 %) látky I (Ticagrelor) o HPLC čistotě vyšší než 99,0 %.
Pomocí HR MS byla ověřena MW 522,57 (C23H28F2N6O4S).
‘HNMR (500 MHz, dmso-d6,100°C): □ 8.84 (b, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 4.98 (quartet, J=8.7Hz, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.62 (m, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.55 (m, 4H); 2.97-3.10 (m, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.64 (m, 2H); 1.53 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 0.93 (t, J=7.1Hz, 3H).
Příklad 11: Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3//-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diolu (Ticagrelor)
. R-mandelát Ηθ
TICAGRELOR - I
Látka Va (40 g, 100 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (320 ml) při 45 °C. K roztoku byla přidána kyselina octová (1,8 ml) jako katalyzátor. Pak byl při 40 až 45 °C přidán izopentylnitrit (17 ml, 127 mmol) a reakění směs pak míchána při 45 až 40 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakění směs byla zahuštěna na odparce za sníženého tlaku odpařením přibližně rozpouštědla. Roztok byl naředěn toluenem (100 ml) a po té znovu zahuštěn na odparce za sníženého tlaku odpařením přibližně γ/ι rozpouštědla.
Zahuštěná směs pak byla při 20 až 30 °C pomalu přidána k míchané směsi (lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)-cyklopropanaminu R-mandelátu (33 g, 100 mmol) a triethylaminu (44 ml, 316 mmol) ve 2-methyl-tetrahydrofuranu (260 ml). Směs byla míchána 2 hodiny při 20 až 30 °C. Poté byla přidána voda (280 ml) a po kapkách 36% kyselina chlorovodíková (8,0 ml). Po 15 min míchání byly odděleny fáze. Horní organická fáze byla odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku 59 g vlhké pevné látky. Tento surový produkt pak byl rekrystalován z acetonitrilu (360 ml). Bylo získáno 46 g (87 %) látky I (Ticagrelor) o HPLC čistotě vyšší než 99,5 %. Pomocí HR MS byla ověřena MW 522,57 (C23H28F2N6O4S).
*HNMR (500 MHz, dmso-d6,100°C): □ 8.84 (b, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 4.98 (quartet, J=8.7Hz, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.62 (m, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.55 (m, 4H); 2.97-3.10 (m, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.64 (m, 2H); 1.53 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 0.93 (t, J=7.1Hz, 3H).
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XTERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1, 542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Claims (14)

  1. Patentové nároky
    1. Způsob přípravy ticagreloru vzorce I
    vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny IV,
    kde R je CH2CH2OH, CH2COOH, CH2COORI, Rl je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, X je NH2, NO2, NHCHO v rozpouštědle s deprotekčním činidlem na sloučeninu V,
    HO OH
    V kde Rje CH2CH2OH, CH2COOH, CH2COORI, Rl je rozvětvený nebo nerozvětvený Cl-C4 alkyl, X je NH2, N02, NHCHO která se s výhodou izoluje krystalizací a následně se použije k přípravě ticagreloru.
  2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že reaguje látka vzorce IVa
    IVa a z ní deprotekcí získaná látka vzorce Va
    se izoluje respektive čistí krystalizací ve formě monohydrátu.
  3. 3. Meziprodukt vzorce Va , vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,8; 7,2; 9,1; 11,7; 18,3; 22,6; 23,5 a28,7° ± 0,2° 2theta a obsahuje vodu v množství 4,5 hmotn. % ± 1,0 % hmoto..
  4. 4. Použití meziproduktu Va připraveného podle způsobu v nároku 1 k přípravě ticagreloru.
  5. 5. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako deprotekční činidlo použije kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
  6. 6. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo při krystalizací látky Va použije směs organického rozpouštědla a vody.
  7. 7. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo pro krystalizací látky Va použije methanol, ethanol, ethylacetát, izopropylacetát, acetonitril nebo jejich směs.
  8. 8. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo při krystalizací látky Va použije směs acetonitril a voda, přičemž množství vody je 0,1 - 0,9 ml/g.
  9. 9. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že pro krystalizací látky Va se použije směs methanol a voda.
  10. 10. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku deprotekce použije rozpouštědlo vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, izopropanol, ethylen glykol, voda nebo jejich směsi.
  11. 11. Způsob přípravy podle nároku 2 vyznačující se tím, že dále zahrnuje reakci sloučeniny Va s izopentylnitritem v rozpouštědle, případně v přítomnosti katalyzátoru, za vzniku sloučeniny Via,
    Via která po reakci s (lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)-cyklopropanaminem, výhodně ve formě soli s kyselinou mandlovou, v rozpouštědle a přítomnosti báze, poskytuje ticagrelor vzorce I.
  12. 12. Způsob přípravy podle nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlo pro přípravu sloučeniny Vlaje acetonitril.
  13. 13. Způsob přípravy podle nároku 11, vyznačující se tím, že katalyzátor je kyselina vybraná z řady kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina octová.
  14. 14. Způsob přípravy podle nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlo pro reakci sloučeniny Via s (lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)-cyklopropanaminem je 2-methyl-tetrahydrofuran a báze triethylamin nebo N,N-diizopropyl-ethylamin.
CZ2013-866A 2013-11-08 2013-11-08 Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru CZ2013866A3 (cs)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2013-866A CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2013-11-08 Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
HU1600376A HUP1600376A2 (hu) 2013-11-08 2014-11-07 Eljárás tikagrelor elõállítására és a szintézis egy intermedierjének új kristályos formája
CN201480061207.8A CN105940003A (zh) 2013-11-08 2014-11-07 替格瑞洛合成中间物的制备方法和新颖结晶形式
PCT/CZ2014/000131 WO2015067230A1 (en) 2013-11-08 2014-11-07 A production method and a new crystalline form of an intermediate of synthesis of ticagrelor

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2013-866A CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2013-11-08 Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2013866A3 true CZ2013866A3 (cs) 2015-05-20

Family

ID=52117822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2013-866A CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2013-11-08 Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN105940003A (cs)
CZ (1) CZ2013866A3 (cs)
HU (1) HUP1600376A2 (cs)
WO (1) WO2015067230A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106946885A (zh) * 2016-01-07 2017-07-14 南京济群医药科技股份有限公司 一种替格瑞洛单晶的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
TWI482772B (zh) 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
WO2008024044A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Astrazeneca Ab Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate
CN102770434A (zh) 2009-12-03 2012-11-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4,5-d]嘧啶血小板聚集抑制剂的共晶体
WO2011076749A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form
CA2832570A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
CA2859580A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
WO2014102830A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CZ307217B6 (cs) * 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
CN107573333B (zh) * 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP1600376A2 (hu) 2016-08-29
CN105940003A (zh) 2016-09-14
WO2015067230A1 (en) 2015-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4013741B1 (en) Process of making cftr modulators
KR102040382B1 (ko) Ask1 억제제의 제조 방법
KR102377688B1 (ko) 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
AU2016289061B2 (en) Method for producing 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof
US9676713B2 (en) Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same
EP2550269B1 (en) Process and intermediates for preparing lapatinib
TW201938527A (zh) 抗病毒化合物之合成
RU2585621C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ пан-ЦЗК-ИНГИБИТОРОВ ФОРМУЛЫ (I), А ТАКЖЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ
JP7347852B2 (ja) 重水素化大環状化合物の調製方法
TW201609679A (zh) 磷脂酸肌醇-3-激酶抑制劑的製造方法
RU2609006C2 (ru) Способ получения пеметрекседа и его лизиновой соли
JP6513105B2 (ja) トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法
WO2018117151A1 (ja) ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶
WO2022006427A1 (en) Manufacturing process for 3,5-dichloropicolinonitrile for synthesis of vadadustat
US11420959B2 (en) DACOS type NNRTIS amino acid ester derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition, and application thereof
EP2872499A1 (en) Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
KR20160118359A (ko) 2-(아미노 에틸옥시) 벤조산 유도체의 고리화에 의한 3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2h)-온 유도체의 제조
CZ2013866A3 (cs) Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CZ2013189A3 (cs) Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
US9024023B2 (en) Efficient process for the preparation of lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
JP2017516790A (ja) Ａｚｄ５３６３の製造方法およびそれに用いられる新規中間体
KR20200092945A (ko) 레날리도마이드의 결정형
KR20190131983A (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법
HK40075045A (en) Process of making cftr modulators
EA046640B1 (ru) Способ и промежуточное соединение для получения оксетан-2-илметанамина