CZ307217B6

CZ307217B6 - Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru

Info

Publication number: CZ307217B6
Application number: CZ2013-189A
Authority: CZ
Inventors: Jaroslav Říha; Iva Obadalová; Ivo Střelec; Václav Krampera
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2018-04-04
Also published as: CZ2013189A3; WO2014139489A1; BR112015022692A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby ticagreloru I, což je sloučenina s chemickým názvem (1 S.2S.3R,5S)~3-[7-[[(1 £,25)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy )-1,2cyklopentandiol, která je reprezentovaná vzorcem I.

HO OH (I)

Dosavadní stav techniky

Ticagrelor je aktivní farmaceutickou substancí léčiva BRILIQUE. BRILIQUE se používá v léčbě nebo prevenci infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, onemocnění periferních cév apod.

Syntéza ticagreloru byla popsána v několika patentech či patentových přihláškách (Schéma 1, Schéma 2):

WO 00/34 283, WO 01/92 262:

i-Pr₂NEt

O

Schéma 1 kde: Et-Ethyl

Bu-butyl

Ac-acetyl

Pr-propyl

Am-amyl

TFA-Kyselina trifluoroctová

WO 01/92 263:

Schéma 2

V patentové přihlášce WO 2012/138 981 jsou uvedeny příklady podobných postupů jako v předchozích patentech, které využívají kondenzace aminocyklopentan-l,2-diolů la, lb, lc, ld s pyrimidinem 2 (X je NH₂, NO₂, NHCHO), a následných transformací vedoucích k ticagreloru.

Kys.šťavelová

(1a)

Podstata vynálezu

Předmětem podle tohoto vynálezu je způsob výroby ticagreloru I,

(i) přičemž sloučenina Via, VIb nebo Víc

H

kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, výhodně ve formě soli reaguje v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel s deprotekčním činidlem (krok a), přičemž získaná sloučenina vzorce II,

HO OH kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, se in šitu za přítomnosti báze převede reakcí se sloučeninou vzorce III,

-4CZ 307217 B6 kdeXjeNH₂, v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel na sloučeninu vzorce IV, která krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla (krok b),

kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, Rl je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl a X je NH₂, která se pak převede na ticagrelor vzorce I.

Způsob je založen na syntetické sekvenci dle Schématu 3,

Schéma 3 kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR' a Rl je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, a X je NH₂, NO₂, NHCHO.

Použitým rozpouštědlem z kroku a) i z kroku b) je rozpouštědlo vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi.

Klíčovou reakcí celé syntézy je kondenzace aminocyklopentandiolu II s pyrimidinem III, za vzniku izolovaného intermediátu IV. Látka II byla pro reakci s pyrimidinem III využita bez chránící skupiny na hydroxylech v poloze 1 a 2. Dříve popsané postupy využívaly aminocyklopentan-l,2-dioly vždy s chránící skupinou na hydroxylech v poloze 1 a 2 (např. látky la, lb, lc, ld).

Použitím látky II bez chránící skupiny odpadá nutnost deprotekce chránící skupiny v následných syntetických krocích.

Pro čistotu a rychlost reakce aminocyklopentandiolu II s pyrimidinem III se ukázalo výhodné použít teplotu reakce v rozmezí 60 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 80 až 130 °C, terciární amin jako bázi v rozmezí 1 až 30 molárních ekvivalentů vůči látce 11, s výhodou triethylamin v rozmezí 3 až 15 molárních ekvivalentů, a jako rozpouštědlo alkohol nebo směs alkoholu a vody, s výhodou methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo ethylenglykol. Sloučeninu IV lze krystalovat nebo rekrystalovat z rozpouštědla vybraného z řady ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril.

Jedním z konkrétních příkladů provedení syntetické sekvence dle Schématu 3 s výhodou je kondenzace (15,25,37?,55)-3-amino-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diolu 11a s 4,6dichloro-2-(propylthio)-pyrimidin-5-aminem lila v přítomnosti triethylaminu ve směsi methanolu a vody při teplotě 80 až 130 °C, za vzniku intermediátu IVa (Schéma 4). Sloučeninu IVa lze krystalovat nebo rekrystalovat z rozpouštědla vybraného z řady ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril.

Diazotaci sloučeniny IVa lze provést pomocí isopentylnitritu nebo dusitanu sodného v rozpouštědle vybraném z řady acetonitril, toluen, voda nebo jejich směsi, za vzniku sloučeniny Va. Sloučenina Va je pevná látka, kterou lze snadno přečistit krystalizací, s výhodou z tercbutylmethyletheru - MTBE. Sloučenina Va reaguje v následujícím kroku s (17?,25)-2-(3,4difluorofenylj-cyklopropanaminem, s výhodou ve formě soli s kyselinou 7?-mandlovou, v přítomnosti terciárního aminu nebo anorganické báze, s výhodou vybraných z řady triethylamin, diisopropylethylamin, uhličitan sodný, uhličitan draselný, za vzniku Ticagreloru I.

Pokud se jako prekurzor látky II použije látka Via, VIb nebo Víc (Schéma 5, kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl), lze chránící skupinu na 1,2-diolu látky Via, VIb nebo Víc odstranit v prostředí minerální kyseliny ve směsi vody a alkoholu, s výhodou vybraného z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, při teplotě 0 až 120 °C, a roztok obsahující látku II použít bez izolace k následné reakci dle Schématu 3.

-6CZ 307217 B6

Jedním z konkrétních provedení reakce dle Schématu 5 s výhodou je odchránění 2[[(3aS',4/?.6.S',6a/?)-4-amino-2,2-dimethyl-4.5,6,6a-tetrahydro-3a//-cyklopenta[r/][l,3]dioxol6-yl]oxy]ethanol L-vinanu (látka Vlál, Schéma 6) v prostředí kyseliny chlorovodíkové nebo sírové ve směsi methanolu a vody. Roztok obsahující látku Ha lze použít bez izolace k následné reakci dle Schématu 4.

kyselina L-vinná

HO* OH

(Vlál)

Schéma 6 nebo-li způsob přípravy ticagreloru vzorce I

výhodně ve formě soli reaguje v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel s deprotekčním činidlem (krok al), přičemž získaná sloučenina vzorce Ha,

se in šitu za přítomnosti báze převede reakcí se sloučeninou vzorce lila

v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel na sloučeninu vzorce IVa, která krystalizuje nebo 5 rekrystalizuje z rozpouštědla (krok bl),

která v kroku cl) reaguje s diazotačním činidlem v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce Va, přičemž diazotačním činidlem je isopentylnitrit nebo dusitan sodný a rozpouštědlo je vybrané z řady acetonitril, toluen, voda nebo jejich směsi,

která v kroku dl) reaguje s (17?,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)-cyklopropanaminem výhodně ve formě soli, výhodně ve formě soli s kyselinou 7?-mandlovou v přítomnosti báze, kterou je terciární amin nebo anorganická báze, přičemž terciární amin se zvolí z řady triethylamin, diisopropylethylamin, a anorganická báze se zvolí z řady uhličitan sodný, uhličitan draselný, v 15 rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel na ticagrelor vzorce I.

Způsob přípravy, kde se sloučenina Vlál použitá v kroku al) použije ve formě soli s kyselinou L-vinnou. Deprotekčním činidlem v kroku al) je minerální kyselina, kterou je kyselina chlorovodíková nebo sírová. Rozpouštědlem v kroku al) nebo v kroku bl) je rozpouštědlo 20 vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi, přičemž krok al) způsobu se provádí při teplotě 0 až 120 °C a krok bl) se provádí při teplotě 60 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 80 až 130 °C.

Sloučenina Ha, z kroku al) se použije bez izolace v kroku bl), přičemž jako báze v kroku bl) se použije terciární amin nebo triethylamin.

Sloučenina IVa krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla vybraného z řady z ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril.

-8CZ 307217 B6

Příklady uskutečnění vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v 5 žádném ohledu neomezují.

Příklad 1:

io Příprava (ló’,2.S',37?,5.S')-3-[(5-amino-6-chloro-2-(propylthio)-pyrimidin-4-yl)amino]-5-(2-

hydroxyethoxy)cyklopentan-	1,2-diolu (IVa)
kyselina L-vínná
Y
HÓ OH
(Vlál)	(lla)

2-[[(3a.S\4/?,6.S',6a7?)-4-amino-2,2-dimethyl-4,5.6,6a-tetrahydro-3a//-cyklopenta[<7] [ 1,3]dioxol-6-yl]oxy]ethanol L-vinan (21,7 g, 59 mmol, Látka Vlál) byla rozpuštěna v methanolu 15 (100 ml). K roztoku byla přidána voda (10 g) a 37% HC1 (12 g). Reakční směs byla míchána 2 hodiny při 50 °C. Poté bylo z reakční směsi oddestilováno 50 ml methanolu a směs byla míchána další 2 hodiny při 50 °C za vzniku intermediátu Ha. K. reakční směsi byl přidán triethylamin (35,8 g) a 4,6-dichloro-2-(propylthio)-pyrimidin-5-amin (13,6 g, 57 mmol, Látka lila), a směs byla míchána po dobu 40 hod při 100 °C.

Poté byla reakční směs ochlazena. Směs byla na odparce za sníženého tlaku zahuštěna na objem ca 60 ml. Byl přidán ethylacetát (250 ml), a směs byla zahuštěna na objem ca 200 ml. Byla přidána voda (100 ml). Fáze byly odděleny, a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (100 ml). Spojená organická fáze byla vysušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna na odparce za sníženého tlaku na objem ca 150 ml. Po ochlazení na 5 °C byla vyloučená sraženina odsáta a sušena ve 25 vakuu. Bylo získáno 16 g (74 %) surového produktu, který byl rekrystalován z acetonitrilu. Bylo získáno 14,5 g (67 %) látky IVa o HPLC čistotě vyšší než 97 %.

Pomocí HR MS byla ověřena MW 378,87 (Ci₄H₂₃C1N₄O₄S).

IH NMR (250 MHz, dimethylsulfoxid - dmso-d6, 25 °C): δ 7,00 (d, J = 6,9 Hz, IH); 4,85 (brs, 2H); 4,79 (d, J = 4,3 Hz, IH); 4,72 (d, J = 6,1 Hz, IH); 4,54 (m, IH); 4,19 (kvintet, J=7,4 Hz, 30 IH); 3,89 (m, IH); 3,80 (m, IH); 3,64 (m, IH); 3,38-3,53 (m, 4H); 2,94 (m, 2H); 2,53 (m, IH);

1,63 (sextet, J=7,4 Hz, 2H); 1,25 (m, IH); 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Příklad 2:

Příprava (l₁S^,,2₁S',3A,5»S)-3-(7-chloro-5-(propylthio)-3//-[l,2,3]triazolo[4,5-<7]pyrimidin-3-yl)5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diolu (Va)

(IVa)

(Va)

Látka IVa (10,94 g, 28,9 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (232 ml) při 50 °C. Isopentylnitrit (5,09 g, 43,5 mmol) byl po kapkách přidán při 50 °C a reakční směs byla míchána při 50 °C po

-9CZ 307217 B6 dobu 4 hodin. Rozpouštědla byla odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku narůžovělé pevné látky. Bylo získáno 11,1 g (98%) látky Va, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 3.

Alternativně lze látku Va rekrystalovat např. z MTBE.

Pomocí HR MS byla ověřena MW 389,86 (C14H20CIN5O4S).

'H NMR (250 MHz, dmso-d6, 25 °C): δ 5,13 (kvartet, J=8,9 Hz, 1H); 4,62 (dd, J=8,6 Hz, J=4,8 Hz, 1H); 3,97 (dd, J=4,7 Hz, J=l,6Hz, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,51 (m, 4H); 3,21 (dt, J=7,0 Hz, J=l,8Hz, 2H); 2,72 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 1,75 (sextet, J=7,3 Hz, 2H); 1,02 (t, J=7,3 Hz, 3H).

Příklad 3:

Příprava (15,25,37?,55)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5(propylthio)-3/7-[l,2,3]triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2diolu (I, Ticagrelor)

kyselina R-mandlová

(I)

K. látce Va (1,95 g, 5 mmol) byl přidán acetonitril (20 ml) a (17?,25)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropanamin 7?-mandelát (1,64 g, 5,1 mmol). Po kapkách byl přidán diisopropylethylamin (1,61 g, 12,5 mmol) při 25 až 30 °C. Směs byla míchána 4 hodiny při 25 až 30 °C. Poté byla přidána voda (30 ml). Acetonitril byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Směs byla extrahována ethyl acetátem (3 x 30 ml). Spojená organická fáze byla pro myta vodou (20 ml) a odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku 2,54 g pevné látky. Surový produkt byl rekrystalován z acetonitrilu. Bylo získáno 2,29 (88 %) látky I (Ticagrelor) o HPLC čistotě vyšší než 99 %.

Pomocí HR MS byla ověřena MW 522,57 (C₂3H₂₈F₂N₆O₄S).

'H NMR (500 MHz, dmso-d6, 100 °C): δ 8,84 (b, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 4,98 (kvartet, J=8,7 Hz, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,62 (m, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,55 (m, 4H); 2,97-3,10 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,64 (m, 2H); 1,53 (m, 1H); 1,36 (m, 1H); 0,93 (t, J=7,1 Hz, 3H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy ticagreloru vzorce I vyznačující se tím, že sloučenina Via, Vlb nebo Víc, h₂ (Vlc) (Vlb)

A kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, výhodně ve formě soli reaguje v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel s deprotekčním činidlem v kroku a), přičemž získaná sloučenina vzorce II, kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, se in šitu za přítomnosti báze převede v kroku b) reakcí se sloučeninou vzorce III, v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel na sloučeninu vzorce IV, která krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla, kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, která se pak převede na ticagrelor vzorce I.

- 11 CZ 307217 B6
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako deprotekční činidlo v kroku a) použije minerální kyselina.
3. Způsob přípravy podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako minerální kyselina v kroku a) použije kyselina chlorovodíková nebo sírová.
4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku a) použije rozpouštědlo vybrané zrady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi.
5. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se krok a) provádí při teplotě 0 až 120 °C.
6. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina II vzniklá v kroku a) se použije bez izolace v kroku b).
7. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako báze v kroku b) použije terciární amin.
8. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku b) použije rozpouštědlo vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi.
9. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se krok b) provádí při teplotě 60 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 80 až 130 °C.
10. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina IV krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla vybraného z řady ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril.
11. Způsob přípravy ticagreloru vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina Vlál, výhodně ve formě soli reaguje v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel s deprotekčním činidlem v kroku al), přičemž získaná sloučenina vzorce Ha, se in šitu za přítomnosti báze převede v kroku bl) reakcí se sloučeninou vzorce lila

- 12CZ 307217 B6 v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel na sloučeninu vzorce IVa, která krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla která v kroku cl) reaguje s diazotačním činidlem v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce Va, která v kroku dl) reaguje s (I/?,25)-2-(3,4-difluorofenyl)-cyklopropanaminem výhodně ve formě soli v přítomnosti báze v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel na ticagrelor vzorce I.
12. Způsob přípravy podle nároku 11, vyznačující se tím, že se sloučenina Vlál použitá v kroku al) použije ve formě soli s kyselinou L-vinnou.
13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako deprotekční činidlo v i:; kroku al) použije minerální kyselina.
14. Způsob přípravy podle nároků 12 a 13, vyznačující se tím, že se jako minerální kyselina v kroku al) použije kyselina chlorovodíková nebo sírová.

20
15. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku al) použije rozpouštědlo vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi.
16. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se krok al) provádí při teplotě 0 až

25 120 °C.
17. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučenina Ha vzniklá v kroku al) se použije bez izolace v kroku bl).

3(i
18. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako báze v kroku bl) použije terciární amin.
19. Způsob přípravy podle nároku 18, vyznačující se tím, že se jako báze v kroku bl) použije triethylamin.

- 13 CZ 307217 B6
20. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku bl) použije rozpouštědlo vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi.
21. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se krok bl) provádí při teplotě 60 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 80 až 130 °C.
22. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se sloučenina IVa krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla vybraného z řady z ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril.
23. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako diazotační činidlo v kroku cl) použije isopentylnitrit nebo dusitan sodný.
24. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku cl) použije rozpouštědlo vybrané z řady acetonitril, toluen, voda nebo jejich směsi.
25. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že (17?,2.5)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropanamin použitý v kroku dl) se použije ve formě soli s kyselinou 7?-mandlovou.
26. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako báze v kroku dl) zvolí terciární amin nebo anorganická báze.
27. Způsob přípravy podle nároků 12 a 26, vyznačující se tím, že terciární amin se zvolí z řady triethylamin, diisopropylethylamin, a anorganická báze z řady uhličitan sodný, uhličitan draselný.