ES2663389T3 - Procedimiento de preparación de los inhibidores de dipeptidilpeptidasa - Google Patents

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Sachin Srivastava
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Abstract

Sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina.

Description

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DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de los inhibidores de dipeptidilpeptidasa Prioridad
Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 USC§119 a la Solicitud provisional india No. 2410/MUM/2012, presentada el 17 de agosto de 2012, 3461/MUM/2012 presentada el 7 de diciembre de 2012, Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61710548, presentada el 5 de octubre de 2012, cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de los inhibidores de dipeptidilpeptidasa. Más específicamente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de derivados de 3-aminopiperidina y a su uso como posibles intermedios en la preparación de inhibidores de dipeptidilpeptidasa, como linagliptina y alogliptina.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV, también inhibidores de DPP-IV o gliptinas, son una clase de hipoglucemiantes orales que bloquean dPP-IV. Se pueden usar para tratar la diabetes mellitus tipo 2.
La linagliptina, que químicamente se conoce como 8-[3(R)-Aminopiperidin-1 -il]-7-(2-butinil)-3-metil-1 -(4-metilquinazolin- 2-ilmetil)xantina, está representada por el compuesto de fórmula I.
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TRADJENTA® es un comprimido de Boheringer's (R)-linagliptina de 5 mg una vez al día indicada para la diabetes mellitus tipo 2 como un complemento de la dieta y el ejercicio.
Alogliptina químicamente conocido como 2-[6-[3(R)-Aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1- ilmetil]benzonitrilo está representado por la fórmula estructural, que se muestra a continuación
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Alogliptina es un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV (DPP4) aprobado en Japón para monoterapia y en combinación con un inhibidor de alfa-glucosidasa para el tratamiento oral una vez al día de diabetes tipo 2.
La Patente de los Estados Unidos No. 7407955 (US Pat. '955) describe linagliptina y el procedimiento de preparación de esta. El documento US Pat.'955 describe un procedimiento de preparación de la linagliptina mediante la desprotección de la linagliptina protegida con N-BOC.
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En la actualidad, hemos desarrollado un nuevo procedimiento de preparación de la linagliptina que implica la desprotección de un compuesto de fórmula II.
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5 en la que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; o R1 es H y R2 se selecciona del grupo que consiste en trialquilsililo, 2-trialquilsililetoxicarbamatos, acetilo, trihaloacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tritilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina y sulfoniletoxicarbonilo.
El procedimiento de la presente invención es novedoso, comercialmente ventajoso e industrialmente factible y conduce 10 a la formación de linagliptina con mayores rendimientos y pureza en comparación con el procedimiento conocido.
La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, un compuesto de fórmula I,
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comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula II
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15 en la que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; o R1 es H y R2 se selecciona del grupo que consiste en trialquilsililo, 2-trialquilsililetoxicarbamatos, acetilo, trihaloacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tritilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina y sulfoniletoxicarbonilo.
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula II
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en la que Ri y R2 son como se definen anteriormente. La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula IV
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5 en el que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; o R1 es H y R2 se selecciona del grupo que consiste en trialquilsililo, 2-trialquilsililetoxicarbamatos, acetilo, trihaloacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tritilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina y sulfoniletoxicarbonilo.
La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IVA
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en la que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; comprendiendo el procedimiento la reacción de R-(3)-aminopiperidina con anhídrido ftálico sustituido en el que el anillo aromático del anhídrido ftálico está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino.
15 La presente invención proporciona la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina.
La presente invención proporciona el uso del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina para la preparación de la linagliptina.
Breve descripción de las figuras:
La figura 1: es un patrón de difracción de rayos X en polvo del compuesto de la sal de ácido dibenzoil-D-tartárico de 20 linagliptina.
La figura 2: es endoterma de calorimetría diferencial de barrido de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina.
La figura 3: es la curva de análisis termogravimétrico de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, un compuesto de fórmula I,
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que comprende desproteger un compuesto de fórmula II
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en la que Ri y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; o R1 es H y R2 se selecciona del grupo que consiste en trialquilsililo, 2-trialquilsililetoxicarbamatos, acetilo, trihaloacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tritilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina y sulfoniletoxicarbonilo.
El término "halógeno" como se usa en este documento significa yodo, bromo, cloro y flúor. El término "alquilo" como se usa en este documento incluye un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec- butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo. El término "trialquilsililo" como se usa en este documento incluye trimetilsililo, trietilsililo y similares. El término "trihaloacetilo" como se usa en este documento incluye tricloroacetilo, tribromoacetilo, trifluoroacetilo y similares. El término "alquilsulfonilo" como se usa en este documento incluye metanosulfonilo, etanosulfonilo y similares. El término "arilsulfonilo" como se usa en este documento incluye bencenosulfonilo y tosilo y similares.
El anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno, dos o más sustituyentes R3. Los sustituyentes R3 pueden estar presentes en cualquier posición del anillo aromático. Preferiblemente, el sustituyente R3 es un grupo alquilo presente en la posición 4 del anillo aromático.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula II en el que la linagliptina se obtiene con un rendimiento de al menos el 85%.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula II en el que la linagliptina se obtiene con un rendimiento de al menos 85% y/o una pureza química de al menos 95% según se determina por HPLC.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula IIA, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3, seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro, amino.
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La desprotección del compuesto de fórmula II A, se puede llevar a cabo usando reactivos seleccionados del grupo que consiste en hidracina, hidrato de hidracina y aminas.
Las aminas para la desprotección se pueden seleccionar entre amina primaria, amina secundaria y amina terciaria que pueden estar no sustituidas o sustituidas con grupos funcionales pequeños como hidroxi, nitro, halo. Preferiblemente, para la desprotección se usan las aminas primarias, como metilamina, etil amina, etanolamina.
La reacción de desprotección se puede llevar a cabo en un solvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes, nitrilos, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éter y agua o mezclas de los mismos.
El alcohol se puede seleccionar del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, pentanol y similares o mezclas de los mismos.
Los nitrilos se pueden seleccionar del grupo que consiste en acetonitrilo, propionitrilo y similares.
El hidrocarburo se puede seleccionar del grupo que consiste en hexano, heptano, tolueno, benceno y similares. El hidrocarburo halogenado se puede seleccionar del grupo que consiste en dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y similares. Los éteres se pueden seleccionar del grupo que consiste en dioxano, éter dietílico, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y similares.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula IIA, en el que R3 es alquilo.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula IIA1.
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En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula IIA1 con etanolamina sin usar solvente adicional.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula IIA1 con etanolamina en un solvente de hidrocarburo.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula IIA1 con hidrato de hidracina en un solvente alcohólico.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de desprotección de un compuesto de fórmula II, en el que R1 es H y R2 es trialquilsililo o trialquilsililetoxicarbamatos, comprendiendo el procedimiento el uso de compuestos de amonio cuaternario tales como fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de solventes tales como dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares en condiciones ligeramente básicas.
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En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de desprotección de un compuesto de fórmula II, en el que Ri es H y R2 es acetilo, trihaloacetilo, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina, comprendiendo el procedimiento el uso de un ácido o una base.
Los ácidos usados para la desprotección pueden ser seleccionados a partir de ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico u ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido p-tolueno sulfónico y similares.
La base usada para la desprotección se puede seleccionar de base inorgánica o base orgánica. La base inorgánica se puede seleccionar del grupo que consiste en hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario e hidróxido de litio y similares; carbonatos metálicos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio y similares; bicarbonatos metálicos tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; hidruros metálicos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio y similares; borohidruros tales como borohidruro de sodio, borohidruro de potasio; y bases tales como hidruro de litio y aluminio y amoníaco. La base orgánica se puede seleccionar del grupo que consiste en aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, tri-n-butilamina, N- metilmorfolina, piperidina y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert- butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, metóxido de litio, tert-butóxido de potasio, etóxido de litio, tert-butóxido de litio y similares.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de desprotección de un compuesto de fórmula II en la que Ri es H y R2 es 9-fluorenilmetoxicarbonilo, comprendiendo el procedimiento el uso de aminas orgánicas tales como piperidina, morfolina, piperazina y similares.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de desprotección de un compuesto de fórmula II en el que Ri es H y R2 es tritilo, comprendiendo el procedimiento el uso de ácidos suaves tales como ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético o mediante el uso de 1-hidroxi-1-H benzotriazol. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente seleccionado entre hidrocarburo halogenado o trifluoroetanol.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de desprotección de un compuesto de fórmula II en la que Ri es H y R2 es sulfoniletoxicarbonilo, comprendiendo el procedimiento el uso de bases inorgánicas como se describe anteriormente.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II
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en el que Ri y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; o Ri es H y R2 se selecciona del grupo que consiste en trialquilsililo, 2 trialquilsililetoxicarbamatos, acetilo, trihaloacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tritilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina y sulfoniletoxicarbonilo.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IIA, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro, amino.
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En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IIA, en el que R3 es alquilo.
El grupo alquilo se puede seleccionar del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo y similares y puede estar presente en una o más posiciones del anillo aromático. Preferiblemente, el grupo alquilo es metilo y está presente en la 4a posición del anillo aromático,
5 En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IIA1.
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En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II, en el que Ri es H y R2 es acetilo, representado a continuación.
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10 En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II, en el que Ri es H y R2 es trihaloacetilo, preferiblemente trifluoroacetilo, representado a continuación.
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En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II
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15 comprendiendo el procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula III, en el que X es un halógeno, con un compuesto de fórmula IV;
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en la que Ri y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; o R1 es H y R2 se selecciona del grupo que consiste en trialquilsililo, 2-trialquilsililetoxicarbamatos, acetilo, trihaloacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tritilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina y sulfoniletoxicarbonilo.
La reacción del compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula IV se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base se puede seleccionar de una base orgánica y una base inorgánica. La base inorgánica se puede seleccionar del grupo que consiste en hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario e hidróxido de litio y similares; carbonatos metálicos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio y similares; bicarbonatos metálicos tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; hidruros metálicos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio y similares; borohidruros tales como borohidruro de sodio, borohidruro de potasio; y bases tales como hidruro de litio y aluminio y amoníaco. La base orgánica se puede seleccionar del grupo que consiste en aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N,Ndimetilanilina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, tri-n-butilamina, N-metilmorfolina, piperidina y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, tert-butóxido de potasio metóxido de litio, etóxido de litio, tert-butóxido de litio y similares.
La reacción del compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula IV se puede llevar a cabo en presencia de un solvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes, glicoles, éteres, cetonas, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, N-metilpirrolidona y similares.
El alcohol se puede seleccionar del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, pentanol y similares o mezclas de los mismos. Los glicoles se pueden seleccionar entre etilenglicol, propilenglicol y similares. Los éteres se pueden seleccionar del grupo que consiste en dioxano, éter dietílico, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, éter monometílico de etileneglicol, éter dietílico de etilenglicol y similares.
La reacción del compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula IV se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o temperatura de reflujo del solvente usado.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IIA, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro, amino,
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el procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, en el que X es un halógeno, con un compuesto de fórmula IVA, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino.
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En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IIA, en el que R3 es alquilo, comprendiendo el procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula III, en el que X es halógeno con un compuesto de fórmula IVA, en el que R3 es alquilo.
5 En una realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IIA1, el
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procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, en el que X es halógeno con un compuesto de fórmula IVA1
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Preferiblemente, X es bromo en el compuesto de fórmula III y la reacción se lleva a cabo en presencia de dimetilformamida y una base inorgánica tal como carbonato de potasio.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IIA1, comprendiendo el procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula III, en el que X es halógeno con 15 un compuesto de fórmula IVA1 en N-metilpirrolidona y diisopropiletilamina.
El compuesto de fórmula IIA1 se puede purificar en un solvente seleccionado entre alcoholes o hidrocarburos halogenados o mezclas de los mismos.
En una realización, el compuesto de fórmula IIA1 se puede purificar a partir de metanol.
En una realización, el compuesto de fórmula IIA1 se puede purificar a partir de metanol y dicloruro de metileno.
20 La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula IV;
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en la que Ri y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; o R1 es H y R2 se selecciona del grupo que consiste en trialquilsililo, 2-trialquilsililetoxicarbamatos, 5 acetilo, trihaloacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tritilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina y sulfoniletoxicarbonilo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula IVA;
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en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino.
10 La presente invención proporciona un compuesto de fórmula IVA, en el que R3 es alquilo.
Específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IVA1
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La presente divulgación proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IV;
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15 en la que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido, en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; o R1 es H y R2 se selecciona del grupo que consiste en trialquilsililo, 2-trialquilsililetoxicarbamatos, acetilo, trihaloacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tritilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina y sulfoniletoxicarbonilo; comprendiendo el procedimiento resolver un compuesto racémico de fórmula V, en el que R1 y R2 son iguales a los 20 anteriores, con un ácido ópticamente activo.
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La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IVA;
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5 en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; comprendiendo el procedimiento resolver un compuesto racémico de fórmula VA,
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con un ácido ópticamente activo.
10 La presente invención proporciona un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula IVA en el que R3 es alquilo; comprendiendo el procedimiento la resolución de un compuesto racémico de fórmula VA, en el que R3 es alquilo, con un ácido ópticamente activo.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IVA1,
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comprendiendo el procedimiento la resolución de un compuesto racémico de fórmula VA1, con un ácido ópticamente activo
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El ácido ópticamente activo para la resolución se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido S-(+) mandélico, ácido R-(-) mandélico, ácido L-(+)tartárico, ácido D-(-)tartárico, ácido L-málico, ácido D-málico, ácido D-maleico, (-)- naproxeno, (+)-naproxeno, (+)- ibuprofeno, (-) ibuprofeno, ácido (1R)-(-)-canfor sulfónico, ácido (1S)-(+)-canfor sulfónico, ácido (1R)-(+)-bromocanfor-10-sulfónico, ácido (1S)-(-)-bromocanfor-10-sulfónico, ácido (-)-Dibenzoil-L-tartárico, ácido (- )-Dibenzoil-L-tartárico monohidrato, ácido (+)-Dibenzoil-D-tartárico monohidrato, ácido (+)-dipara-tolil-D-tartárico, ácido (- )-dipara-tolil-L-tartárico, ácido L(-)-piroglutámico, ácido L(+)-piroglutámico, ácido (-)-láctico, L-lisina y D-lisina y similares. Preferiblemente el ácido ópticamente activo se selecciona de ácido L-(+)tartárico, ácido D-(-)tartárico, ácido (-)- Dibenzoil-L-tartárico, ácido (-)-Dibenzoil-L- tartárico, ácido (+)-dipara-tolil-D-tartárico, ácido (-)-dipara-tolil-L-tartárico.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IVA1,
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comprendiendo el procedimiento
(a) tratar un compuesto racémico de fórmula VA1, con un ácido ópticamente activo para formar una mezcla de sales diasteroméricas;
(b) separar la sal diastereomérica deseada, un compuesto de fórmula VI, a partir de la mezcla de sales diasteroméricas; y
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(c) tratar el compuesto de fórmula VI con una base para obtener un compuesto de fórmula IVA1.
El término "OAA" en el compuesto de fórmula VI se usa para indicar un ácido ópticamente activo.
El ácido ópticamente activo se puede seleccionar entre los ácidos discutidos anteriormente. Preferiblemente el ácido ópticamente activo se selecciona de ácido L-(+)tartárico, ácido D-(-)tartárico, ácido (-)-Dibenzoil-L-tartárico, ácido (-)- Dibenzoil-L-tartárico, ácido (+)-dipara-tolil-D-tartárico, ácido (-)-dipara-tolil-L-tartárico.
La mezcla diastereomérica de sales obtenida por la reacción de un compuesto racémico de fórmula VA1 con el ácido ópticamente activo se puede separar en base a la solubilidad diferencial en solventes y el compuesto de fórmula IVA1 se puede obtener tratando la sal diastereomérica separada del compuesto de fórmula VI con una base.
Las bases usadas se pueden seleccionar del grupo que consiste en amoníaco, hidróxidos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio,
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alcóxidos tales como metóxido de potasio, metóxido de sodio, tert-butóxido, y bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio.
El enantiómero no deseado opcionalmente se puede racemizar y convertir nuevamente en el enantiómero deseado.
En una realización, la presente descripción proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 5 IV, en el que R1 es H y R2 se selecciona del grupo que consiste en trialquilsililo, 2-trialquilsililetoxicarbamatos, acetilo, trihaloacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tritilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, difenilfosfina y sulfoniletoxicarbonilo,
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comprendiendo el procedimiento la reacción de R-(3)-aminopiperidina con trialquilsililamina, 2-trialquilsililetoxicarbamato, trihaloacetamida, derivado de 9-fluorenilmetoxicarbonilo, derivado de tritilo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, derivado 10 de difenilfosfina y derivado de sulfoniletoxicarbonilo, respectivamente.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula IVA
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en la que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; comprendiendo el procedimiento la reacción de R-(3)-aminopiperidina 15 con anhídrido ftálico sustituido en el que el anillo aromático del anhídrido ftálico está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula IVA1, comprendiendo el procedimiento la reacción de R-(3)-aminopiperidina con anhídrido 4-metil-ftálico.
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En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula IIA1
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comprendiendo el procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula III, en el que X es halógeno con un compuesto de fórmula VI
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La reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VI se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base se puede seleccionar de una base orgánica y una base inorgánica.
La reacción del compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula VI se puede llevar a cabo en presencia de un solvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes, glicoles, éteres, cetonas, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, N-metilpirrolidona y similares.
La presente invención proporciona la preparación del compuesto de partida de fórmula V, comprendiendo el procedimiento la reacción de 3-aminopiperidina con anhídrido ftálico sustituido, trimetilsililamina, 2-trimetilsililetoxi carbamato, trihaloacetamida, derivado de 9-fluorenilmetoxicarbonilo, derivado de tritilo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, derivado de difenilfosfina y derivado de sulfoniletoxicarbonilo. La presente invención proporciona la preparación del compuesto de fórmula VA1, comprendiendo el procedimiento la reacción de 3-aminopiperidina con anhídrido ftálico sustituido con alquilo, específicamente, el compuesto de fórmula VA2 se puede preparar haciendo reaccionar 3-aminopiperidina con anhídrido 4-metil-ftálico.
En una realización, la presente invención proporciona la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina.
En una realización, la presente invención proporciona la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina cristalina.
En una realización, la presente invención proporciona la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina cristalina caracterizada por un patrón de XRD como se representa en la figura 1.
En una realización, la presente invención proporciona una sal de ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina cristalina caracterizada por un patrón de XRD que tiene reflexiones máximas a aproximadamente 6.35, 7.52, 14.05±0.2 grados 2 theta.
En una realización, la presente invención proporciona la sal del ácido linagliptina ditoluoil-D-tartárico.
En una realización, la presente invención proporciona el uso del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina para la preparación de la linagliptina.
En una realización, la presente invención proporciona el uso del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina para la preparación de la linagliptina con una pureza quiral de al menos 99.95% según se determina por HPLC.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina pura que comprende
a. convertir la linagliptina en la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina;
b. tratar la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina con una base apropiada para formar la linagliptina; y
c. aislar la linagliptina pura.
La reacción de linagliptina con ácido dibenzoil-D-tartárico para formar la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina se puede llevar a cabo en solventes alcohólicos tales como metanol. Si es necesario, la sal de ácido dibenzoil-D- tartárico de linagliptina se puede purificar usando isopropanol.
En una realización, la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina se convierte en linagliptina por tratamiento con una base orgánica o inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares.
En una realización, la presente invención proporciona linagliptina que tiene una pureza química superior al 99.6% como se determina por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). En una realización, la presente invención proporciona linagliptina que tiene el compuesto de fórmula IIA1 menor que 0.15% según se determina por HPLC. En una realización, la presente invención proporciona linagliptina que tiene un compuesto de fórmula III menor que 0.15% según se 5 determina por HPLC. En una realización, la presente invención proporciona linagliptina que tiene un compuesto de fórmula IVA1 menor que 0.15% según se determina por HPLC.
En una realización, la presente invención proporciona linagliptina que tiene impureza X observada en HPLC con un tiempo de retención relativo de 2.29 y que tiene un valor de masa m/z de 716 tal como se caracteriza por espectrometría de masas en menos del 0.15% según se determina por HPLC. Preferiblemente menos del 0.05%. En una realización, la 10 presente invención proporciona linagliptina sustancialmente libre de impurezas X.
Metodología HPLC: Reactivos, solventes y estándares: agua (Milli Q o equivalente) acetonitrilo (grado HPLC), perclorato de sodio (grado GR) ácido perclórico (70%) (grado GR). Condiciones cromatográficas: aparato: un cromatógrafo líquido de alto rendimiento equipado con bombas de gradiente cuaternario, detector UV de longitud de onda variable conectado con registrador de datos e integrador de software. Columna: Inertsil ODS 3V, 250 x 4.6mm, 5|i. Temperatura de la 15 columna: 30 °C. Temperatura del refrigerador de la muestra: 25 °C. Fase móvil: Fase móvil A = solución reguladora: acetonitrilo (80: 20, v/v) solución reguladora: perclorato de sodio 0.01 M en agua. Ajuste pH 4.0 con ácido perclórico al 5% en agua. Fase móvil B = solución reguladora: acetonitrilo (20: 80, v/v) Diluyente: solución reguladora: acetonitrilo (1: 1, v/v) Velocidad de flujo: 1.0mL/minuto. Detección: UV 225nm. Volumen de inyección: 20|iL. El tiempo de retención de linagliptina es de aproximadamente 9.2 minutos en estas condiciones. El tiempo de retención relativo para impureza X 20 con respecto al pico principal es 2.29.
En una realización, la presente invención proporciona linagliptina que tiene una pureza quiral mayor del 99.98% según se determina por HPLC.
En una realización, la presente invención proporciona linagliptina que tiene una pureza química de al menos 99.6% y una pureza quiral de 99.95% según se determina por HPLC.
25 En una realización, la presente invención proporciona linagliptina que tiene una pureza química mayor del 99.6% y una pureza quiral mayor del 99.98% según se determina por HPLC.
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de alogliptina, comprendiendo el procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula VII en el que X es halógeno, con un compuesto de fórmula IVA1 para obtener el compuesto de fórmula VIII, seguido de la desprotección del compuesto de fórmula VIII.
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En otra realización, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende al menos aproximadamente 0.5% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de la forma A polimórfica o la forma B polimórfica de la linagliptina, con la cantidad restante de la mezcla, siendo la otra forma polimorfa de linagliptina. En otra realización, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende al menos aproximadamente 1% 35 en peso, basado en el peso total de la mezcla, de la forma polimórfica A o la forma polimórfica B de la linagliptina, siendo la cantidad restante de la mezcla la otra forma polimorfa de linagliptina. En otra realización, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende al menos aproximadamente el 2.5% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de la forma polimórfica A o la forma polimórfica B de la linagliptina, siendo la cantidad restante de la mezcla la otra forma polimorfa de linagliptina. En otra realización, la presente invención proporciona una mezcla 40 polimórfica, que comprende al menos aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de la forma polimórfica A o la forma polimórfica B de la linagliptina, siendo la cantidad restante de la mezcla la otra forma polimorfa de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende al menos aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de la forma polimórfica A o forma polimórfica B de linagliptina, con la cantidad restante de la mezcla siendo la otra forma polimorfa de linagliptina. En otra
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realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende al menos aproximadamente 15% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de la forma polimórfica A o la forma polimórfica B de la linagliptina, siendo la cantidad restante de la mezcla la otra forma polimorfa de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende al menos aproximadamente 20% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de la forma polimórfica A o la forma polimórfica B de la linagliptina, siendo la cantidad restante de la mezcla otra forma polimorfa de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende al menos aproximadamente 25% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de la forma polimórfica A o la forma polimórfica B de linagliptina, con la cantidad restante de la mezcla siendo la otra forma polimorfa de linagliptina.
En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 90% en peso de la forma polimorfa A de linagliptina y aproximadamente 75% en peso a aproximadamente 10% en peso de la forma polimorfa B de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende aproximadamente 80% en peso (± 5%) de la forma polimorfa A de linagliptina y aproximadamente 20% en peso (± 5%) de la forma polimorfa B de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende aproximadamente 70% en peso (± 5%) de la forma polimorfa A de linagliptina y aproximadamente 30% en peso (± 5%) de la forma polimorfa B de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende aproximadamente 60% en peso (± 5%) de la forma polimorfa A de linagliptina y aproximadamente 40% en peso (± 5%) de la forma polimorfa B de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende aproximadamente 50% en peso (± 5%) de la forma polimorfa A de linagliptina y aproximadamente 50% en peso (± 5%) de la forma polimorfa B de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende aproximadamente 40% en peso (± 5%) de la forma polimorfa A de linagliptina y aproximadamente 60% en peso (± 5%) de la forma polimorfa B de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende aproximadamente 30% en peso (± 5%) de la forma polimorfa A de linagliptina y aproximadamente 70% en peso (± 5%) de la forma polimorfa B de linagliptina. En otra realización más, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica, que comprende aproximadamente el 75% de la forma polimorfa A de linagliptina y aproximadamente el 25% de la forma polimorfa B de linagliptina.
En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla polimórfica de la forma A y la forma B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento la recristalización de la linagliptina en un solvente seleccionado del grupo que consiste en alcohol C1-C5, un éster C2-C9, una cetona C3-C9, un carbonato C3-C5, nitrilos, solventes hidrocarburos y derivados halogenados de los mismos, éteres, ácido acético, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidina, formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), formiato de etilo, sulfonato, N, N-dimetilpropionamida, nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida, y mezclas de los mismos y mezclas de dichos solventes orgánicos y agua.
El alcohol C1-C5 se puede seleccionar del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol y similares. El éster C2-C9 se puede seleccionar del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de n-butilo, acetato de t-butilo y similares. La cetona C3-C9 se puede seleccionar del grupo que consiste en acetona, 2-butanona, metiletilcetona, etilmetilcetona, isopropilmetilcetona, metilisobutilcetona y similares. El carbonato C3-C5 se puede seleccionar del grupo que consiste en carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares.
Los solventes de hidrocarburo y derivados halogenados se pueden seleccionar del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, éter de petróleo, tolueno, benceno, cicloheptano, metilciclohexano, etilbenceno, m-, o- o p-xileno, octano, indano, nonano, diclorometano (MDC), cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares. Los éteres se pueden seleccionar del grupo que consiste en éter dietílico, éter dimetílico, dimetoximetano, dimetoxipropano, éter isopropílico, éter di-isopropílico, metil t-butil éter, tetrahidrofurano (THF), dioxano, furano, éter dimetílico del etilenglicol, éter dietílico del etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dietílico de dietilenglicol, anisol y similares.
En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento la recristalización de la linagliptina en un solvente seleccionado del grupo que consiste en alcohol C1-C5, éteres, ésteres, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos o su mezcla con agua.
En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento la recristalización de la linagliptina en acetato de etilo.
En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento la recristalización de la linagliptina en alcohol isopropílico.
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En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla de las formas polimórficas Ay B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento la recristalización de la linagliptina en dimetilsulfóxido y mezcla de agua.
En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la linagliptina, comprendiendo el procedimiento la recristalización de la linagliptina a partir de una mezcla de dicloruro de metileno y metil t-butil éter.
En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento la recristalización de la linagliptina a partir de una mezcla de dicloruro de metileno y metil t-butil éter.
En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento la recristalización de la linagliptina a partir de una mezcla de metanol y metil t-butil éter.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento el calentamiento de la linagliptina en metanol a temperatura de reflujo adicionando metil t-butil éter a temperatura de reflujo y agitando la masa de reacción a temperatura de reflujo durante un período de aproximadamente 30 minutos a 1 hora y enfriando la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento el calentamiento de la linagliptina en metanol a temperatura de reflujo adicionando metil t-butil éter a temperatura de reflujo y agitando la masa de reacción a temperatura de reflujo durante un período de aproximadamente 30 minutos a 1 hora y enfriando la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y sembrando la mezcla de reacción con una mezcla de las formas polimórficas A y B para aislar una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina, comprendiendo el procedimiento el calentamiento de la linagliptina en metanol a temperatura de reflujo adicionando metil t-butil éter a temperatura de reflujo y agitando la masa de reacción a temperatura de reflujo durante un período de aproximadamente 30 minutos a 1 hora y enfriando la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y sembrando la mezcla de reacción con B polimórfica para aislar una mezcla de las formas polimórficas A y B de linagliptina.
En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la forma C polimórfica de linagliptina, comprendiendo el procedimiento la recristalización de la linagliptina a partir de una mezcla de metanol y metil t-butil éter.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la forma polimórfica C de linagliptina, comprendiendo el procedimiento el calentamiento de la linagliptina en metanol a temperatura de reflujo, enfriamiento de la masa de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 15 °C y adicionando metil t-butil éter y agitando la masa de reacción.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir a un experto en la técnica practicar la invención y son meramente ilustrativos de la invención. Los ejemplos no se deben leer como limitantes del alcance de la invención como se define en las características y ventajas.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de sal de tartrato de dibenzoilo (R)-N-piperidin-3-ilacetamida
(a) Preparación de N-(piridin-3-il)-acetamida: En un RBF se cargaron 500 ml de tetrahidrofurano (THF), 100 g de 3- aminopiridina en atmósfera de nitrógeno. Se adicionaron 130 g de anhídrido acético a aproximadamente 0-5° y se mantuvo la masa de reacción durante aproximadamente 17 h a temperatura ambiente para completar la reacción. Destilado del THF por debajo de aproximadamente 45 °C al vacío. Se cargaron 2000 ml de diisopropiletilamina y se calentó la masa de reacción a aproximadamente 50 °C, durante aproximadamente 30 minutos. Se enfrió la masa de reacción a temperatura ambiente y se filtró el producto y luego se lavó con 200 ml de DIPEA. Secado el producto a aproximadamente 45-50 °.
(b) Preparación de N-piperidin-3-il-acetamida: en un autoclave se cargaron 500 ml de ácido acético, 100 g de N-(piridin- 3-il)-acetamida y 20 g de Pd/C al 10%. Se aplicaron 10 kg de presión de hidrógeno a la masa de reacción y la temperatura se elevó a aproximadamente 80 °C. Se mantuvo la masa de reacción durante aproximadamente 5.0 horas y una vez completada la reacción, la masa de reacción se filtró a través de Hyflobed. El ácido acético se destiló a vacío por debajo de aproximadamente 55°C para obtener una masa oleosa. La masa oleosa se disolvió en 1000 ml de
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dicloruro de metileno y el pH se ajustó a aproximadamente 10-12 usando solución de hidróxido de sodio. La sal se filtró y se lavó con 300 ml de dicloruro de metileno. Se destiló el dicloruro de metileno al vacío por debajo de 35 °C, para obtener un aceite. Peso de aceite 95.0 g.
(c) Preparación de la sal de tartrato de dibenzoilo de (R)-N-piperidin-3-ilacetamida: en un RBF se cargaron 500 ml de metanol, 50 g de N-piperidin-3-ilacetamida y 138 g de ácido L(+)-dibenzoil tartárico. La reacción se mantuvo durante aproximadamente 90 minutos a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo. La masa de reacción se mantuvo durante aproximadamente una hora a reflujo y luego se enfrió y se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 12.0 horas. Luego, el producto se filtró y se lavó con 100 ml de metanol. Nuevamente se cargó la torta húmeda obtenida en 800 ml de metanol, se calentó a reflujo y se mantuvo la masa de reacción durante 1.0 h para obtener una solución transparente. Se enfrió la masa de reacción a temperatura ambiente y se mantuvo durante 12.0 h. El producto se filtró y se lavó con 100 ml de metanol. El producto se secó a aproximadamente 45-50 °C, bajo vacío. Isómero S no deseado NMT 1.5% en peso seco - 20 Gm.
Ejemplo 2: Preparación de R-3-(4-Metilftalimido)-piperidina.
(a) Preparación de diclorhidrato de 3-aminopiperidina: en un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 400 ml de HCl concentrado y 100 g de N-piperidin-3-ilacetamida (preparada en el ej. 1b) y se sometió a reflujo durante 4 horas. La masa de reacción se concentró para obtener un aceite espeso. Se adicionaron 500 ml de etanol al aceite y se agitó a temperatura ambiente para obtener un sólido. 100 g en peso seco
(b) Preparación de 3-(4-metilftalimido)piperidina: en un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 30 ml de ácido acético, 10 g de diclorhidrato de 3-aminopiperidina y 14 g de anhídrido 4-metil-ftálico. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió a 60°C. La masa de reacción se concentró para obtener la masa oleosa. Se adicionaron 100 ml de etanol a la masa de reacción. La masa de reacción se calentó a 78-80 °C para obtener una lechada uniforme. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para obtener el compuesto base. 8.5 g en peso seco.
(c) Resolución de 4-metilftalimido-3-piperidina
Procedimiento 1: en un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 1.0 g de 3-(4-metilftalimido)piperidina y 5 ml de ácido acético. Se adicionó una solución de ácido D(-)-tartárico en 5 ml de etanol a la masa de reacción a aproximadamente 85 - 90°C y se agitó durante 30 minutos. La masa de reacción se enfrió a RT y se filtró y se lavó con 2 ml de etanol para obtener un sólido. El sólido se tomó en agua y el pH se ajustó a 8-10 usando amoníaco líquido. Se adicionó dicloruro de metileno a la capa acuosa. La capa orgánica se separó y el producto se aisló de la capa orgánica.
Procedimiento 2: en un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 1.0 g de 3-(4-metilftalimido) piperidina y 10 ml de acetato de etilo. Se adicionó una solución de ácido dibenzoiltartárico en 5 ml de acetato de etilo a la masa de reacción a 78 - 82°C y se agitó durante 30 minutos. La masa de reacción se enfrió a RT y se filtró y se lavó con 2 ml de acetato de etilo. Se adicionaron 10 ml de acetato de etilo a la torta húmeda obtenida y se calentó a reflujo durante aproximadamente 1.0 h para obtener una lechada uniforme. La masa de reacción se enfrió a RT y se mantuvo durante 12.0 h. El producto se filtró y se lavó con 2 ml de acetato de etilo. El sólido se tomó en agua y el pH se ajustó a 8-10 usando hidróxido de sodio. Se adicionó dicloruro de metileno a la capa acuosa. La capa orgánica se separó y el producto se aisló de la capa orgánica
Ejemplo 3: Preparación de 3-(R)-(4-Metilftalimido)piperidina:
(a) Preparación de diclorhidrato de 3-(R)-aminopiperidina: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 400 ml de HCl concentrado y 100 g de sal de tartrato de dibenzoilo de N-piperidin-3-(R)-acetamida (preparado en el ej. 1c) y calentaron a reflujo durante 4 horas. La masa de reacción se concentró para obtener un aceite espeso. Se adicionaron 500 ml de etanol al aceite y se agitó a RT para obtener un sólido. 100 g en peso seco
(b) 3-(R)-(4-Metilftalimido) piperidina: en un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 30 ml de ácido acético, 10 g de diclorhidrato de 3-(R)-aminopiperidina y 14 g de anhídrido 4-metil-ftálico. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió a 60 °C. La masa de reacción se concentró para obtener la masa oleosa. Se adicionaron 100 ml de etanol a la masa de reacción. La masa de reacción se calentó a 78-80 °C para obtener una lechada uniforme. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para obtener el compuesto base.
Ejemplo 4: Preparación de 1-[(4-Metilquinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8- (3-(R)-4-metilftalimidopiperidin-1-il)- xantina: en un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 5 g de 1-[4-metilquinazolin-2il)-metil]-3-metil-7- (2-but-1-nil) - 8-bromoxantina, 4.0 g de (R-)3-(4-metilftalimido)-piperidina, 0.9 g de carbonato de potasio y 50 ml de dimetilformamida. La masa de reacción se mantuvo a aproximadamente 80 °C, durante aproximadamente 12 h. La masa de reacción se enfrió a aproximadamente la temperatura ambiente y se adicionaron 100 ml de agua. Luego, el producto se extrajo con 50 ml de dicloruro de metileno. La capa de dicloruro de metileno se concentró y el producto se aisló en metil tert-butil éter. 4 g en peso seco.
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Ejemplo 5: Preparación de 1-[(4-Metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-4-metilftalimidopiperidin-1-il)- xantina: en un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 1 g de 1-[4-metilquinazolin-2il)-metil]-3-metil-7-(2-but-1-nil)- 8- bromoxantina, 1.3 g de la sal de tartrato de 3-(R)-(4-metilftalimido)-piperidina, 0.5 g de carbonato de potasio y 10 ml de dimetilformamida. La masa de reacción se mantuvo a aproximadamente 80 °C, durante 12 h. La masa de reacción se enfrió a aproximadamente la temperatura ambiente y se adicionaron 20 ml de agua y el producto se extrajo con 20 ml de dicloruro de metileno. La capa de dicloruro de metileno se concentró y el producto se aisló en metil tert-butil éter. 1.09 g en peso seco.
Ejemplo 6: Preparación de linagliptina: en un RBF se cargaron 1 ml de tolueno, 100 mg de 1-[(4-metilquinazolin-2-il) metil] -3-metil-7-(2-butin-1-il)-8- (3-(R)-4-metilftalimidopiperidin-1-il) -xantina, 0.1 ml de etanolamina, la temperatura se elevó a aproximadamente 100-110 °C y la masa de reacción se mantuvo durante aproximadamente 3 horas hasta que se completa la reacción. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se enfrió a aproximadamente 80 °C. Las capas acuosa y oleosa se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con 1 ml de tolueno. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 2 ml de agua a aproximadamente 80 °C. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener una masa oleosa. Se adicionaron 2 ml de agua a la masa oleosa y se ajustó el pH a aproximadamente 2-3 con HCl acuoso. La capa acuosa se lavó con dicloruro de metileno (MDC). El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 10-12 usando solución acuosa de NaOH al 5%. El producto se extrajo en MDC y se procesó mediante cualquiera de los métodos (a), (b) o (c) enumerados a continuación
(a) La capa de MDC se concentró y el producto se aisló con metanol. 50 mg en peso seco. Pureza por HPLC > 99.0%.
(b) La capa de MDC se concentró y el producto se disolvió en una mezcla de 5 ml de acetona y 5 ml de acetato de etilo a 40-45°C. La masa de reacción enfriada a RT y se filtró. La torta húmeda se lavó con 2 ml de mezcla de acetato de etilo y acetona. 40mg en peso seco. Pureza por HPLC > 99.0%. (c) La capa de MDC se concentró y el producto se disolvió en 10 ml de IPA a 40-45 °C. La masa de reacción se enfrió a RT y se filtró. La torta húmeda se lavó con 2 ml de IPA. 60 mg en peso seco. Pureza por HPLC > 99.0%.
Ejemplo 7: Preparación de linagliptina: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 9 ml de etanol, 90 mg de 1- [(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il) -8- (3-(R)-4-metilftalimidopiperidin-1-il)-xantina y 0.9 ml de hidrato de hidracina. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 78-80 °C y la masa de reacción se mantuvo durante 3 horas. La masa de reacción se enfrió a 50 °C y el etanol se separó por destilación. Se adicionaron 9 ml de dicloruro de metileno al residuo obtenido y se agitó a RT para obtener el sólido. Se filtró el sólido no deseado. El filtrado se concentró y se adicionaron 9 ml de metil tert butil éter al residuo para obtener la linagliptina sólida. La masa de reacción se agitó a RT y se filtró. La torta húmeda se lavó con 2 ml de IPA. 45 mg en peso seco.
Ejemplo 8: Cristalización de linagliptina: se cargaron 0.50 g de linagliptina y 2.5 ml de etanol en un matraz de fondo redondo, limpio y seco, y se calentó a reflujo durante aproximadamente 30 minutos. Posteriormente, la solución se enfrió lentamente a aproximadamente 20 °C. No se observó precipitado a aproximadamente 20 °C. Además, la solución se enfrió por debajo de 10 °C y se observó la precipitación. Se adicionaron 5.0 ml de MTBE y se agitó durante 60 minutos por debajo de 10 °C. La mezcla se filtra y se seca al vacío a temperatura ambiente.
Ejemplo 9: Cristalización de linagliptina: se cargaron 2.00 g de linagliptina y 10.0 ml de etanol en un matraz de fondo redondo, limpio y seco, y se calentó a reflujo durante aproximadamente 15 minutos. Posteriormente, la solución se enfría lentamente a aproximadamente 25 °C. Además, la solución se enfrió por debajo de 0 °C y se mantuvo durante aproximadamente una hora y se observó precipitación. Después de esto, se adicionaron 20.0 ml de MTBE y se agitó durante aproximadamente 60 minutos por debajo de aproximadamente 10 °C. La mezcla se filtró y se secó a presión reducida por debajo de 10 °C
Ejemplo 10: Cristalización de linagliptina: se cargaron 0.10 g de linagliptina y 0.30 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) en un matraz de fondo redondo limpio y seco y se calentó durante aproximadamente 5 minutos para obtener una solución transparente. La mezcla se inactivó en 25 volúmenes de agua y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se secó a temperatura ambiente a presión reducida.
Ejemplo 11: Cristalización de linagliptina: se cargaron 0.10 g de linagliptina y 10.0 ml de isopropanol en un matraz de fondo redondo, limpio y seco, y se calentó a reflujo durante aproximadamente 15 minutos. Posteriormente, la solución se enfrió lentamente a aproximadamente 25 °C. Además, la solución se agitó y se mantuvo durante aproximadamente 2 horas y se observó precipitación. La mezcla se filtró y se secó a presión reducida a aproximadamente 25-30 °C, durante la noche.
Ejemplo 12: Cristalización de linagliptina: se recristalizó 1 g de linagliptina a partir de una mezcla de 5 ml de acetato de etilo y 5 ml de acetona.
Ejemplo 13: Preparación de 3-(R)-(4-metilftalimido)piperidina: en un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 100 ml de ácido acético, 50 g de diclorhidrato de 3-(R)-aminopiperidina y 56.5 g de anhídrido 4-metil-ftálico. La masa de reacción se calentó a reflujo y luego se enfrió a 25-30°C. Se adicionó acetona a la masa de reacción y el sólido obtenido se filtró. Se adicionó acetona al sólido obtenido y se sometió a reflujo para obtener una lechada uniforme. La masa de reacción se enfrió a 25-30 °C y se filtró. 70 g en peso húmedo. En otro matraz de fondo redondo, se cargaron dicloruro
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de metileno, torta húmeda y agua. La masa de reacción se basificó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró hasta la mitad del volumen. Se adicionó éter diisopropílico a la masa de reacción para obtener el producto. 40 g en peso seco, pureza por HPLC = 85%
Ejemplo 14: Preparación de 3-(R)-(4-Metilftalimido) piperidina: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 1000 ml de metanol y 200 g de diclorhidrato de 3-(R)-aminopiperidina. Se enfrió la masa de reacción a 0-10 °C y se adicionaron 1850 ml de solución de NaOH metanólico al 2.5% lentamente a 0-10 °C. Se agitó y se filtró el sólido inorgánico, se destiló el filtrado transparente a vacío por debajo de 45 °C. Se adicionaron 400 ml de ácido acético y se enfrió la masa de reacción a temperatura ambiente, se adicionaron 226.1 g de anhídrido 4-metil-ftálico. La masa de reacción se calentó a reflujo y luego se enfrió a 25-30 °C. Se adicionó acetona a la masa de reacción y el sólido obtenido se filtró. Se adicionó de nuevo acetona al sólido obtenido y se sometió a reflujo para obtener una lechada uniforme. La masa de reacción se enfrió a 25-30 °C y se filtró. Peso seco: 280 g. En otro matraz de fondo redondo, se cargaron encima del material sólido seco, dicloruro de metileno y agua. La masa de reacción se basificó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró hasta la mitad del volumen. Se adicionó éter diisopropílico a la masa de reacción para obtener el producto. Peso en seco: 175 g,
pureza por HPLC = 96.16%
Ejemplo 15: Preparación de 1-[4-Metilquinazolin-2il)-metil]-3-metil-7-(2-but-1-nil)-8-bromoxantina. En un matraz de fondo redondo, se cargaron 140 ml de DMF, 20 g de 8-bromo-7-but-2-in-1-il-metil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona y 15.67 g de 2-(clorometil)-4-metil-1,2-dihidroquinazolina. Se adicionaron 14 g de carbonato de potasio a la masa de reacción y se calentaron a 95-100°C, durante 3 horas. La masa de reacción se enfrió a 0-10 °C y se adicionaron 100 ml de agua. La masa de reacción se dejó llegar a 25-30 °C. El sólido obtenido se filtró y la lechada se lavó con agua. El sólido obtenido se purificó en acetato de etilo para obtener el producto. 25 g en peso en seco, pureza por HPLC = 98%
Ejemplo 16: Preparación de 1-[(4-Metilquinazolin-2-il) metil] -3-metil-7-(2-butin-1-il)-8- (3-(R)-4-metilftalimidopiperidin-1-il) -xantina: en un matraz de fondo redondo limpio se cargaron 40 ml de N-Metil-2-Pirrolidona (NMP), 10 g de 8-bromo-7- (but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona y 8.1 g de 4-metil-3-(R)- ftalimidopiperidina. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 80-85 °C y se adicionaron 10 ml de diisopropilamina. La masa de reacción se calentó a 100-105 °C y se mantuvo a esta temperatura para completar la reacción. Al completar la reacción, la masa de reacción se enfrió a 35-40 °C y se adicionó metanol. La masa de reacción se enfrió adicionalmente a 25-30 °C y se filtró. El material húmedo obtenido se purificó de nuevo en metanol para obtener el producto. 10 g en peso en seco, pureza por HPLC = 97%
Ejemplo 17: Preparación de 1-[(4-Metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il) -8-(3-(R)-4-metilftalimidopiperidin-1-il) -xantina: en un matraz de fondo redondo limpio se cargaron 680 ml de N-Metil-2-Pirrolidona (NMP), 170 g de 8-bromo-7- (but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilquinazolin-2-il) metil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona y 138 g de 4-metil-3-(R)- ftalimidopiperidina. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 80-85 °C y se adicionaron 170 ml de diisopropilamina. La masa de reacción se calentó a 100-105 °C y se mantuvo a esta temperatura. Al completar la reacción, la masa de reacción se enfrió a 35-40°C y se adicionó metanol. La masa de reacción se enfrió adicionalmente a 25-30 °C y se filtró. El material húmedo obtenido se suspendió nuevamente en metanol para obtener el producto en bruto, peso húmedo: 287 g. En otro matraz de fondo redondo, se cargaron 595 ml de metanol, 255 ml de MDC y torta húmeda en bruto. La masa de reacción se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró y se lavó con metanol para obtener el producto puro. Peso en seco: 162 g, pureza por HPLC = 98.77%
Ejemplo 18: Preparación de linagliptina en bruto: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 10 g de 1-[(4- metilquinazolin-2il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3(R)-4-metilftalimidopiperidina-il)xantina y 100 ml de tolueno. Se adicionaron 10 ml de etanolamina a la masa de reacción y se calentó a 90-95 °C para completar la reacción. La masa de reacción se enfrió a 80 °C y las capas se separaron. La fase orgánica se destiló al vacío para obtener la linagliptina en bruto. Peso en seco: 7.50 g. Pureza por HPLC: 97.95%, impureza X: 0.69%
Ejemplo 19: Preparación de linagliptina en bruto: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 10 g de 1-[(4- metilquinazolin-2il)-metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il) -8- (3(R)-4-metilftalimidopiperidina-il)-xantina y 100 ml de tolueno. Se adicionaron 10 ml de etanolamina a la masa de reacción y se calentó a 75-80 °C para completar la reacción. La masa de reacción se enfrió a 50-55 °C. Se adicionó agua a la masa de reacción y las capas se separaron. La fase orgánica se destiló al vacío para obtener linagliptina en bruto. Peso seco: 7.50 g
Ejemplo 20: Preparación de linagliptina: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 10.0 g de 1-[(4- Metilquinazolin-2il) metil] -3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3 (R) -4-metilftalimidopiperidina-il) -xantina y 50 ml de etanolamina. La masa de reacción se calentó a 90-100 °C, durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionaron 100 ml de agua y el sólido se filtró. Se adicionaron 150 ml de tolueno y se destilaron por completo al vacío a 45 - 50°C para obtener un sólido de color amarillo pálido. Peso seco: 6.0 g.
Rendimiento: 78.94%, (rendimiento molar) Pureza: 98.83%.
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Ejemplo 21: Preparación de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 7.5 g de linagliptina en bruto y 100 ml de metanol. Se adicionó una solución de 5.81 g de ácido Di-benzoil- D-tartárico en 100 ml de metanol a 60 °C y la masa de reacción se agitó durante 1.0 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la sal obtenida se filtró y se lavó con 20 ml de metanol. Peso en seco: 12.0 g. Pureza de HPLC: 99.54%, impureza X: 0.20%
Ejemplo 22: Purificación de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 12 g de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina y 120 ml de isopropanol. La masa de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 1.0 h a reflujo. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se calentó durante 1.0 h. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol. Peso seco: 11.70 g. Pureza por HPLC: 99.63%, impureza X: 0.08%.
1H RMN (400 MHz) de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina: 1.03-1.04 (d, 2H), 1,57 (m,2H), 1.76-1.77 (resolución incompleta, s, 3H,) superpuesto con 1.77 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.0-3.12(m, 2h), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.46-3.49 (dd, 1H), 3.65-3.67 (dd, 1H), 4.83-4.95(m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.47-8-28 (4+10H).
Tabla XRD de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina
Pos [° 20]
espaciado d [A] Rel.Int% Pos [° 20] espaciado d [A] Rel.Int%
2.08
42.37 2.24 12.75 6.94 30.78
6.35
13.91 100.00 13.29 6.66 14.43
7.62
11.59 83.66 14.05 6.30 67.57
9.34
9.47 16.61 14.46 6.13 21.19
10.94
8.09 27.27 15.05 5.89 26.20
11.35
7.80 9.39 15.84 5.60 7.53
11.77
7.52 14.80 16.56 5.35 8.08
12.14
7.29 10.99
Termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un pico de endoterma a aproximadamente 233±0.2 °C. El TGA muestra una pérdida de peso de 0.6% hasta 150 °C en un rango de 0-250 °C.
Ejemplo 23: Preparación de linagliptina: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 150 g de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina, 1500 ml de agua y 1500 ml de MDC. La masa de reacción se basificó con solución acuosa de NaOH al 5% y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y se destiló a vacío por debajo de 40 °C para obtener un semisólido de color amarillo pálido. Se adicionaron 150 ml de metanol y se calentó a 60-65 °C para obtener una solución transparente. La masa de reacción se enfrió a 50-55 °C y se adicionaron 1200 ml de metil tert-butil éter lentamente a esta temperatura. La lechada obtenida se agitó durante 30 minutos a 50-55°C y luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con 150 ml de metil tert-butil éter para obtener una mezcla de la forma Ay la forma B de linagliptina. Peso seco: 80 g. Sustancia relacionada por HPLC: Compuesto de fórmula III: no detectado. Compuesto de fórmula IIA1: no detectado; Pureza por HPLC: 99.85%; isómero S por HPLC: 0.02%
Ejemplo 24: Preparación de linagliptina: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 10 g de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina y 100 ml de dicloruro de metileno. Se adicionaron 100 ml de agua y se ajustó el pH a 8-10 adicionando NaOH acuosa al 5%. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y las capas fueron separadas. La capa orgánica se destiló al vacío y se aisló linagliptina pura a partir de una mezcla de 120 ml de dicloruro de metileno y metil tert butil éter. Peso seco: 5.50 g. Pureza por HPLC: 99.64%, impureza X: 0.06% Pureza quiral: isómero no deseado: 8-[3(S)-aminopiperidin-1-il]-7-(2-butinil)-3-metil-1-(4-metilquinazolin-2-ilmetil) xantina, NMT 0.02%
Ejemplo 25: Preparación de la forma-C de linagliptina: en un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 2.0 g de linagliptina y 20 ml de metanol. La masa de reacción se calentó a 50-55 °C para obtener una solución transparente. La masa de reacción se enfrió a 5-10 °C y se adicionaron 20 ml de metil tert-butil éter lentamente a 5-10 °C. Se agitó durante 30 min a 5-10 °C y se filtró, se lavó con 4 ml de metil tert-butil éter. Peso seco: 1.6 g.
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Ejemplo 26: Preparación de la forma-C de linagliptina: En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 2.0 g de linagliptina y 20 ml de metanol. La masa de reacción se calentó a 50-55 °C para obtener una solución transparente. La masa de reacción se enfrió a 5-10 °C y se adicionaron 40 ml de metil tert-butil éter lentamente a 5-10°C. Se agitó durante 30 min a 5-10 °C y se filtró, se lavó con 4 ml de metil tert-butil éter. Peso seco: 1.6 g
Ejemplo 27: Preparación de la forma A de linagliptina:
En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 10 g de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina, 100 ml de agua y 100 ml de MDC. La masa de reacción se basificó con solución acuosa de NaOH al 5% y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y se destiló a vacío a 40°C para obtener un semisólido de color amarillo pálido. Se adicionaron 20 ml de etanol y se calentó a reflujo para obtener una solución transparente. La masa de reacción se enfrió a 55-60°C y se adicionaron 40 ml de metil tert-butil éter. Se agitó durante 30 minutos a 55-60 °C y se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con 10 ml de metil tert-butil éter. Peso en seco: 5.3 g. Pureza por HPLC: 99.66%
Ejemplo 28: Preparación de linagliptina en tolueno y etanolamina usando 1-[(4-Metilquinazolin-2il)metil]3-metil-7-(2- butin-1-il)-8-(3(R)-4-metilftalimidopiperidina-il)-xantina
En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 10.0 g de 1-[(4-metilquinazolin-2il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-(3 (R)-4-metilftalimidopiperidina-il)-xantina y 100 ml de tolueno. Se adicionaron 11 ml de etanolamina y la masa de reacción se calentó a 100-105 °C, durante 3 horas. La masa de reacción se enfrió a 80-85 °C y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua y se separó por destilación la capa orgánica completamente al vacío a 45-50 ° para obtener un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 90%, Pureza: 97.49%.
Ejemplo comparativo: Preparación de linagliptina en tolueno y etanolamina usando el intermedio 1-[(4-metilquinazolin- 2il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3(R)-ftalimidopiperidina-il)-xantina.
En un matraz de fondo redondo limpio, se cargaron 5.0 g de 1-[(4-metilquinazolin-2il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-(3 (R)-ftalimidopiperidina-il)-xantina y 50 ml de tolueno. Se adicionaron 10 ml de etanolamina y la masa de reacción se calentó a 100-105°C, durante 2 horas. La masa de reacción se enfrió a 80 °C y las capas se separaron. La capa orgánica se separó por destilación completamente al vacío a 45-50 °C y el producto se aisló en 25 ml de metil-tert-butil- éter para obtener un sólido de color amarillo pálido. Peso en seco: 1.80 g. Rendimiento: 46.15%, Pureza: 94.98%.
Se observó que la linagliptina obtenida usando ftalimidopiperidina no sustituida como se ejemplifica en el ejemplo comparativo tiene una pureza menor y el rendimiento de linagliptina obtenido es muy bajo en comparación con la linagliptina obtenida mediante el procedimiento de la presente invención usando el compuesto de ftalimidopiperidina sustituida de fórmula IIA1 (ejemplo 28).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina.
  2. 2. La sal de ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina según la reivindicación 1, en forma cristalina caracterizada por un patrón de XRD que tiene reflexiones máximas a aproximadamente 6.35, 7.52, 14.05 ± 0.2 grados 2 theta.
    5 3. Un procedimiento de preparación de la linagliptina que comprende:
    (a) convertir la linagliptina, un compuesto de fórmula I en la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina;
    (b) tratar la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina con una base apropiada para formar la linagliptina, un compuesto de fórmula I; y
    (c) aislar la linagliptina pura con una pureza quiral de al menos 99.95% según se determina por HPLC.
    10 4. El procedimiento según la reivindicación 3, de preparación de la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina,
    comprendiendo el procedimiento:
    (a) desproteger un compuesto de fórmula II A
    imagen1
    en la que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo 15 que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino para obtener la linagliptina, un compuesto de fórmula I; y
    imagen2
    (b) convertir la linagliptina, un compuesto de fórmula I en la sal del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina.
  3. 5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que la desprotección se lleva a cabo usando reactivos seleccionados del grupo que consiste en hidracina, hidrato de hidracina y aminas.
    20 6. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que la conversión de linagliptina, un compuesto de fórmula I en la sal
    del ácido dibenzoil-D-tartárico de linagliptina se lleva a cabo usando el ácido dibenzoil-D-tartárico.
  4. 7. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula IIA se prepara mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, en el que X es un halógeno con un compuesto de fórmula IVA; en el que R3 es como se definió anteriormente
    5
    10
    imagen3
  5. 8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.
  6. 9. Un compuesto seleccionado de un compuesto de fórmula IIA o un compuesto de fórmula IVA
    imagen4
    en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino.
  7. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R3 es un grupo alquilo C1-C5.
  8. 11. El compuesto según la reivindicación 9, en el que R3 es 4-metilo.
  9. 12. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula IVA
    imagen5
    en el que el anillo aromático del grupo ftalimido está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino; se prepara mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar R-(3)-aminopiperidina con anhídrido Itálico sustituido en el que el anillo aromático del anhídrido Itálico está sustituido con uno o más sustituyentes R3 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, nitro y amino.
    15 13. El procedimiento según la reivindicación 12, de preparación del compuesto de fórmula IVA1,
    imagen6
    que comprende hacer reaccionar R-(3)-aminopiperidina con anhídrido 4-metil-ftálico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105675754B (zh) * 2016-01-22 2017-12-08 江苏宝众宝达药业有限公司 高效液相色谱法测定利格列汀对映异构体含量的方法
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CN116482280A (zh) * 2023-05-22 2023-07-25 北京北陆益康医药研发有限公司 一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
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CN103172633B (zh) 2011-12-22 2016-08-03 成都地奥制药集团有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
CN103450201B (zh) * 2012-05-30 2017-04-12 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 手性8‑（3‑氨基哌啶‑1‑基）‑黄嘌呤的制备方法

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