JP2020510630A - Wee1阻害剤としての1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン誘導体 - Google Patents
Wee1阻害剤としての1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は2017年01月23日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第201710058856.8号および2017年12月19日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第201711376769.3号の中国特許出願の権利を要求し、ここでその全部の内容を全体として引用の形で本明細書に取り入れる。
[技術分野]
本発明は、Wee1の阻害作用を有する1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン系化合物に関し、そして各種の腫瘍の治療におけるこれらの化合物の使用も含む。
[背景技術]
細胞周期のプロセスは一連の細胞周期調節システムによって制御される複雑な過程で、細胞周期調節システムの核心の成分はサイクリン依存性キナーゼ(cyclin−dependent kinase、CDK)とサイクリン(Cyclin)が結合してなるCDK/サイクリン複合体で、これらの複合体は細胞が増殖周期へ入るのを促進し、中では、CDK1(ヒトのホモログはCDC2とも呼ぶ)/サイクリンBの複合体は細胞のM期への進みの制御に重要な作用を果たす。
細胞がM期へ入る前にDNAの複製を完成させる必要があり、様々な内因性と外因性の要素の干渉によってDNAがよく突然変異や損傷が生じ、これらの異常が生じたDNAを修復することが必要で、さもないと、有糸分裂崩壊が生じ、細胞の死亡につながる。
細胞周期のチェックポイントの主な機能は細胞周期を一時停止し、細胞のDNA修復が完成してからM期に入るようにすることである。G1末期にあるG1/SチェックポイントおよびG2期にあるG2/Mチェックポイントは、2つの主な細胞周期のチェックポイントで、ともにDNA損傷の認識および修復の機能を担う。正常細胞はG1/SチェックポイントによってG1期でDNAの修復が完成するが、50%近くの癌細胞は癌抑制遺伝子p53の欠陥が存在し、これは同時にG1/Sチェックポイントの機能を失わせ、より多くG2/Mチェックポイントに頼ってDNAの修復を完成させることが必要である。G2/Mチェックポイントは突然変異することが少なく、これがあるから、癌細胞はDNA損傷剤および放射線の治療から逃れる。
Wee1プロテインキナーゼは細胞周期制御因子で、核内のセリン・スレオニンプロテインキナーゼファミリーの一員に属し、G2/Mチェックポイントの重要なキナーゼである。ヒトの「Wee」プロテインキナーゼファミリーは、主にWee1とMyt1の2種を含み、いずれもCDC2におけるTyr15部位をリン酸化させ、CDC2/CyclinB複合体の活性化を阻害し、DNAの修復が完成するまで、細胞のM期への進みを阻止し、一方、Myt1はさらにCDC2におけるThr14部位をリン酸化し、これもCDC2活性に対する負調節である。多くの癌細胞においてWee1キナーゼが高度発現で、Wee1キナーゼに対する阻害によって、腫瘍細胞にそのままG2期のDNA修復を飛ばし、早めに有糸分裂に入るようにさせることによって、腫瘍細胞を死亡させ、癌を治療する目的を果たす。
現在、アストラゼネカ社のWee1阻害剤AZD−1775は臨床II期に入り、30超の臨床実験が開発されており、そして優れた治療効果を示した。AZD−1775は最初にメルク社によって開発されたため、MK−1775とも呼ばれ、2013年9月にメルク社はアストラゼネカ社に全世界の範囲内で当該化合物を譲渡し、それに関連する特許は主にUS20070254892、WO2007126122、EP2213673、WO2008133866、WO2011034743などがある。アボット社およびアッヴィ社もWee1阻害剤に対して研究し、関連特許は主にUS2012220572、W
O2013126656、WO2013012681、WO2013059485、WO2013013031、WO2013126656などがある。アルマック社のWee1阻害剤に関する特許はWO2014167347、WO2015019037、WO2015092431を含む。
T1はNまたはCHから選ばれ;
R1はH、ハロゲン、OH、NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3ヘテロアルキル基から選ばれ;
R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3ヘテロアルキル基および3−6員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ;R3はC3−5アルケニル基、
環Aは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、5−6員ヘテロアリール基から選ばれ;
R5はハロゲン、OH、NH2、−C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、3−6員ヘテロシクロアルキル基、C3−6シクロアルキル−O−、3−6員ヘテロシクロアルキル−O−、
R4は任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C3−5アルケ
ニル基、フェニル基、−C1−3アルキル−フェニル基から選ばれ;
RはF、Cl、Br、I、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、
前記C1−3ヘテロアルキル基、C1−6ヘテロアルキル基、5−6員ヘテロアリール基、3−6員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、−O−、−S−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NH−、Nから選ばれ;
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2または3から選ばれる。)
本発明の一部の形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
本発明の一部の形態において、上記R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、−C(=O)−C1−3アルキル基、−C(=O)O−C1−3アルキル基、オキセタニル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R2はH、Me、
本発明の一部の形態において、上記環Aは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記環Aは任意に1、2または3個のRで置換された、
本発明の一部の形態において、上記環Aは、
本発明の一部の形態において、上記R5はF、Cl、Br、I、OH、NH2、−C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、−C(=O)NH−C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、オキセタニル基、ピロリジン−2−オニル基、シクロプロピル−O−、シクロブチル−O−、オキセタニル−O−、オキサシクロペンチル−O−、アゼチジル基、オキサゾリジン−2−オニル基、イミダゾリジン−2−オニル基、
本発明の一部の形態において、上記R5はF、Cl、Br、I、OH、NH2、−C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、Me、Et、
本発明の一部の形態において、上記R5はF、Cl、Br、I、OH、NH2、−C(=O)NH2、Me、CF3、
本発明の一部の形態において、上記
本発明の一部の形態において、上記R3は、
本発明の一部の形態において、上記R4は任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C3−5アルケニル基、フェニル基、ベンジル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R4は任意に1、2または3個のRで置換された、Me、
本発明の一部の形態において、上記R4は、Me、
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
本発明の一部の形態において、上記R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、−C(=O)−C1−3アルキル基、−C(=O)O−C1−3アルキル基、オキセタニル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R2はH、Me、
本発明の一部の形態において、上記環Aは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記環Aは任意に1、2または3個のRで置換された、
本発明の一部の形態において、上記環Aは、
本発明の一部の形態において、上記R5はF、Cl、Br、I、OH、NH2、−C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、−C(=O)NH−C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、オキセタニル基、ピロリジン−2−オニル基、シクロプロピル−O−、シクロブチル−O−、オキセタニル−O−、オキサシクロペンチル−O−、アゼチジル基、オキサゾリジン−2−オニル基、イミダゾリジン−2−オニル基、
本発明の一部の形態において、上記R5はF、Cl、Br、I、OH、NH2、−C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、Me、Et、
本発明の一部の形態において、上記R5はF、Cl、Br、I、OH、NH2、−C(=O)NH2、Me、CF3、
本発明の一部の形態において、上記
本発明の一部の形態において、上記R3は、
本発明の一部の形態において、上記R4は任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C3−5アルケニル基、フェニル基、ベンジル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R4は任意に1、2または3個のRで置換された、Me、
本発明の一部の形態において、上記R4はMe、
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
(ただし、
R1、R2、R5、T1および環Aは上記のように定義されている。)
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
(ただし、R1、R2、R5は上記のように定義されている。)
また、本発明は、以下から選ばれる式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する:
また、本発明は、Wee1関連疾患を治療する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
技術効果:
新規なWee1阻害剤として、本発明の化合物はWee1キナーゼに優れた阻害作用を有する。薬物動態学の面では、薬物動態学の多くの指標を顕著に向上させ、中でも、体内クリアランス、半減期、体内濃度積分のいずれも明らかな優勢がある。体内における分布も顕著に向上する。化合物の溶解度が大幅に向上する。hERGの活性を低下させ、より高い安全性を有する。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それ
らの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸(たとえばアルギニンなど)の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む(Bergeら, “Pharmaceutical Salts”, Journal
of Pharmaceutical Science 66: 1−19 (1977)を参照)。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の4級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、p−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp−トルエンスルホン酸から選ばれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等でありし、いずれも本発明の範囲に含まれる。
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。
別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、(−)−および(+)−鏡像異性体、(R)−および(S)−鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。光学活性な(R)−および(S)−異性体ならびにDおよびL異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基(たとえばアミノ基)または酸性官能基(たとえばカルボキシ基)が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法(たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。)と併用する。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素(3H)、ヨウ素−125(125 I)またはC−14(14C)のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。
用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および/または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基(すなわち=O)である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。変量(たとえばR)のいずれかが化合物の組成または構造に1回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が0−2個のRで置換された場合、前記基は任意に2個以下のRで置換され、かついずれの場合においてもRが独立の選択肢を有する。また、置換基および/またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が0の場合、たとえば−(CRR)0−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している2つの基が直接連結しており、たとえばA−L−ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA−Zになる。置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばA−XにおけるXがない場合、当該構造が実際にAとなることを表す。置換基は一つの環における1個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、たとえば、構造単位
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわちヘテロ原子を含有する原子団)を指し、炭素(C)および水素(H)以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、−O−、−S−、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O) 、−S(=O)2−、および任意に置換された−C(=O)N(H)−、−N(H)−、−C(=NH)−、−S(=O)2 N(H)−または−S(=O)N(H)−を含む。
別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「5−7員環」とは環状に並ぶ5−7個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に1−3個のヘテロ原子を含む。そのため、「5−7員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「5−7員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環
」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和(芳香族)のものでもよく、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)pで、pは1または2である)。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたは本明細書で定義されたほかの置換基である)。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計が1を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計が1以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した5、6、7員の単環または二環あるいは7、8、9または10員の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたは本明細書で定義されたほかの置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)pで、pは1または2である)。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計が1以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子(すなわちC、O、NまたはS)が2つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
複素環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、2H, 6H−1, 5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,2,5−オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、4−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、2H−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、
テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基,6H−1,2,5−チアジアジニル基、1,2,3−チアジアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、1,2,5−チアジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1,2,5−トリアゾリル基、1,3,4−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念(たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など)そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの(たとえばアルキル基)、一価不飽和または多価不飽和のもの(たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基)でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの(たとえばメチル基)、2価のもの(たとえばメチレン基)または多価のもの(たとえばメチン基)でもよく、2価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する(たとえばC1−C12は1−12個の炭素原子を表し、C1−12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から、C3−12はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選ばれる)。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は6−12員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、2価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、2−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2−イソペンテニル基、2−(ブタジエニル)基、2,4−ペンタジエニル基、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル基、1−及び3−プロピニル基、3−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念(たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など)そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はB、O、NおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」(またはチオアルコキシ基)は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、
−CH2−CH=N−OCH3和-CH=CH−N(CH3)−CH3を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−CH2−NH
−OCH3が挙げられる。
別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念(たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など)そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基(たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基)について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−シクロヘキセニル基、3−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)基、1−ピペリジニル基、2−ピペリジニル基、3−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、3−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−2−イル基、テトラヒドロフリルインドール−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル基、テトラヒドロチエン−3−イル基、1−ピペラジニル基および2−ピペラジル基を含む。
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの(たとえば−CH2F)でも多置換のもの(たとえば−CF3)でもよく、1価のもの(たとえばメチル基)、2価のもの(たとえばメチレン基)または多価のもの(たとえばメチン基)でもよい。アルキル基の例は、メチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(たとえば、n−プロピル基やイソプロピル基)、ブチル基(たとえば、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基)、ペンチル基(たとえば、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基)などを含む。
特別に定義しない限り、用語「アルケニル基」は鎖の任意の箇所に1つまたは複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に1つまたは複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に1つまたは複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に1つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。
別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ(C1−C4)アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、4−クロロブチル基および3−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定され
ない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、C1−6アルコキシ基は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペントキシ基およびS−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環(たとえば1−3個の環で、ここで、少なくとも1個の環が芳香族のものである)でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは1−4個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、4−ビフェニル基、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基、3−ピラゾリル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、ピラジニル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、2−フェニル−4− オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3 −イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2−ベンゾイミダゾリル基、5−インドリル基、1−イソキノリル基、5−イソキノリル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、3−キノリル基および6−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
別途に定義しない限り、、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合(たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基)上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団(たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など)を含み、その炭素原子(たとえばメチレン基)がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、2−ピリジルオキシメチル3−(1−ナフトキシ)プロピル基などを含む。
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応(たとえば求核置換反応)で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基(たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基)ようなようアシル基、t−ブトキシカルボニル(Boc)基のようなアルコキシカルボニ
ル基、ベントキシカルボニル(Cbz)基および9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル(Bn)基、トリフェニルメチル(Tr)基、1,1−ビス(4’−メトキシフェニル)メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル(TMS)基およびt−ブチルジメチルシリル(TBS)基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびt−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基(たとえばアセチル基)ようなようアシル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル(PMB)基、9−フルオレニルメチル(Fm)基およびジフェニルメチル(DPM)基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル(TMS)基およびt−ブチルジメチルシリル(TBS)基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。aqは水を、HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、EDCはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、m−CPBAは3−クロロ過安息香酸を、eqは当量、等量を、CDIはカルボニルジイミダゾールを、DCMはジクロロメタンを、PEは石油エーテルを、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを、DMSOはジメチルスルホキシドを、EtOAcは酢酸エチルを、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、CBzはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、BOCはアミン保護基のt−ブチルカルボニル基を、HOAcは酢酸を、NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、r.t.は室温を、O/Nは一晩行うことを、THFはテトラヒドロフランを、Boc2Oはジカルボン酸ジ−t−ブチルを、TFAはトリフルオロ酢酸を、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを、SOCl2は塩化チオニルを、CS2は二硫化炭素を、TsOHはp−トルエンスルホン酸を、NFSIはN−フルオロ−N−(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホニルアミドを、NCSは1−クロロピロリジン−2,5−ジオンを、n−Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、iPrOHは2−プロパノールを、mpは融点を、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを、CANはアセトニトリルを、FAはギ酸を、Pd(dppf)Cl2は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドを、Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンを表す。
化合物は人工的にまたはChemDraw<登録商標>ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
中間体1
中間体2
室温において化合物 I2−A(3.50 g, 14.32 mmol)およびBoc−酸無水物(4.69g, 21.48 mmol, 4.94 mL)のテトラヒドロフラン(40.00 mL)溶液にゆっくりトリエチルアミン(5.80 g, 57.29 mmol, 7.94 mL)および4−ジメチルアミノピリジン(174.97
mg, 1.43 mmol)を入れ、反応液を40℃で12時間撹拌した後、55℃に昇温させて18時間撹拌した。化合物を乾燥するまで濃縮し、粗製品をシリカゲルカラ
ム(石油エーテル/酢酸エチル=6:1、4:1)によって精製して化合物I2−Bを得た。MS m/z: 345.5 [M+H]+
工程2:化合物I2−Cの合成
アルゴンガスの雰囲気において、化合物I2−Bのテトラヒドロフラン(1.10 g,
3.19 mmol)溶液に湿Pd/C(188.05 mg, 159.50 μmol, 純度10%)を入れ、水素ガスで瓶内のガスを3回置換した後、45 Psi、40℃の条件において40時間撹拌した。反応完了後、溶液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して粗製品の化合物I2−Cを得た。MS m/z: 255.1[M+H]+
工程3:化合物I2−Dの合成
室温において、化合物I2−C(825.00 mg, 3.24 mmol)およびp−フルオロニトロベンゼン(457.16 mg, 3.24 mmol, 343.73 eq)のジメチルスルホキシド(10.00 mL)溶液に炭酸カリウム(626.92 mg, 4.54 mmol)を入れた。反応液を120℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却してゆっくり室温で撹拌状態にある水(50 mL)溶液に滴下し、固体が析出し、ろ過して粗製品の化合物I2−Dを得た。MS m/z: 376.5 [M+H]+
工程4:化合物I2−Eの合成
室温において、化合物I2−D(1.25 g, 3.33 mmol)のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸(7.70 g, 67.53 mmol, 5.00 mL)を入れ、反応液を20〜25℃で40分間撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、水40 mLで希釈し、10%の水酸化ナトリウム溶液でpH値を11〜12に調整し、水相をジクロロメタンで70mL/回で3回抽出し、有機相を100 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して液体がなくなるまで濃縮し、粗製品の化合物I2−Eを得た。MS m/z: 276.0[M+H]+
工程5:化合物I2−Fの合成
化合物I2−E (920.00 mg, 3.34 mmol)のメタノール(30.00 mL)にホルムアルデヒド(1.00 g, 33.41 mmol, 920.52 μL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.42 g, 6.68 mmol, 2.00 eq)および酢酸(1.05 g, 17.49 mmol, 1.00 mL)を入れ、20〜25℃で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、5%水酸化ナトリウム30 mLで毎回ジクロロメタン50mLで3回抽出し、有機相を飽和食塩水100 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品の化合物I2−Fを得た。MS m/z : 290.1[M+H]+
工程6:化合物I2の合成
アルゴンガスの雰囲気において化合物I2−F(800.00 mg, 2.76 mmol)のエタノール(20.00 mL)溶液に湿Pd/C(97.62 mg, 82.80 μmol, 純度10%)を入れた。水素ガスで反応器におけるガスを3回置換し、20〜25℃および水素ガスの気圧(15psi)で32時間撹拌した。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過して濃縮し、粗製品の化合物I2を得た。MS m/z: 260.1[M+H]+
中間体3
化合物I2−E(500.00 mg, 1.82 mmol)、トリエチルアミン(920.83 mg, 9.10 mmol, 1.26 mL)のDCM(12.00 mL)溶液に0℃でゆっくり塩化オキサリル(2.30 g, 24.34 mmol,
1.89 mL)を滴下し、反応液を30℃で0.5時間撹拌した。反応系に水(20mL)を入れ、水相をDCMで20mL/回で3回抽出し、有機相を20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して液体がなくなるまで濃縮し、粗製品の化合物I3−Aを得た。MS m/z: 334.1[M+H]+
工程2:化合物I3の合成
化合物I3−A(520.00 mg, 1.56 mmol)の水(5.00mL)、エタノール(50.00mL)溶液に、それぞれ塩化アンモニウム溶液(834.33 mg, 15.60 mmol, 545.31 μL)、亜鉛粉(815.95 mg, 12.48 mmol)を入れ、反応液を70℃で1時間撹拌した。反応液をろ過して濃縮し、化合物I3を得た。MS m/z: 304.1[M+H]+
実施例1:化合物1
化合物I1(2.00 g, 9.00 mmol)、フェニルボロン酸(2.19 g, 18.00 mmol)、ピリジン(1.42g, 18.00 mmol)および酢酸銅(1.63g, 9.00 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(40.00 mL)において20℃で2.0時間撹拌した後、70℃で12時間撹拌した。反応系を100 mLの水で希釈した後、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を合併し、水(100 mL×3)で洗浄し、そして飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)精製して化合物1−Aを得た。MS m/z : 298.9[M+H]+
工程2:化合物1の合成
室温において、化合物1−A(70.00 mg, 234.62 μmol)のトルエン(5.00 mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(52.40 mg, 258.08μmol, 純度85%)を入れた。反応液を20℃で2時間撹拌した。反応系に中間体I2(60.86 mg, 234.62μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(90.97 mg, 703.86μmol)を入れた。反応液を20℃で14時間撹拌した。反応系をチオ硫酸ナトリウム(20 mL)に入れて撹拌し、酢酸エチル(30 mL×3)で水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、真空で濃縮した。粗製品を分取HPLCによって分離して化合物1を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.75 − 7.31 (m, 7H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.78 − 5.53 (m, 1H), 5.08 (dd, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 4.92
(dd, J=1.2, 17.2 Hz, 1H), 4.28 (br s, 2H), 3.12 − 2.92 (m, 4H), 2.35 − 2.23 (m,
4H), 2.16 (s, 3H), 1.63 − 1.37 (m, 8H)
MS m/z : 496.1 [M+H]+
実施例2:化合物2
室温において、化合物1−A(110.00 mg, 368.682 mmol)のトルエン(10.00 mL)溶液にm−クロロ過安息香酸(82.34mg,405.55μmol, 純度85%)を入れた。反応液を20℃で2時間撹拌した。反応系に化合物2−A(127.37 mg, 268.68μmol、化合物I2−Dから水素化還元によって得られたもの)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(142.94 mg, 1.11 mmol)を入れた。反応液を20℃で12時間撹拌した。水酸化ナトリウム(20 mL、0.5N)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×2)で水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、真空で濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって分離して化合物2−Bを得た。 MS
m/z : 596.2[M+H]+
工程2:化合物2の合成
化合物2−B(170.00 mg, 285.36μmol)をジクロロメタン(3.00 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.54 g, 13.51 mmol)を反応系に入れた後、さらに20℃で10分間撹拌した。濃縮して得られた粗製品を分取HPLCによって分離して化合物2を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ = 8.79 (s, 1H), 7.61 − 7.32 (m, 7H), 6.85 − 6.82 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.78 − 5.54 (m, 1H), 5.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.95 − 4.77 (m, 1H), 3.13 − 2.99 (m, 4H), 2.79 − 2.65 (m, 4H), 1.61 − 1.46 (m, 4H), 1.46 − 1.29 (m, 4H).
MS m/z : 496.1[M+H]+
実施例3:化合物3
化合物I1(700.00 mg, 3.15 mmol)および2−ブロモピリジン(497.59 mg, 3.15 mmol, 299.75 μL)のジオキサン溶液に、それぞれヨウ化第一銅(599.92 mg, 3.15 mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(310.99 mg, 3.53 mmol, 379.26
μL)および炭酸カリウム(600.80 mg, 4.35 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護において95℃で48時間撹拌した後、40 mLのアニモニア水を入れ、酢酸エチル350 mL(70 mL×5)で抽出し、さらに飽和食塩水150 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物3−Aを得た。MS m/z: 300.0[M+H]+
工程2:化合物3の合成
化合物3−A(100.00 mg, 334.06 μmol)のジクロロメタン(10.00 mL)溶液にm−クロロ過安息香酸(88.17 mg, 434.28 μmol, 純度85%)を入れ、20〜25℃で2時間撹拌した後、さらに化合物I2(86.65 mg, 334.06 μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(129.52 mg, 1.00 mmol, 175.03 μL)を入れ、そして14時間撹拌した。反応液をジクロロメタン80 mLで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム60 mL(30 mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品を分取HPLC(アルカリ性条件)によって精製して化合物3を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz):
δ = 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.74−7.83 (m, 2H), 7.37 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 7.11−7.18 (m, 1H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.61 (ddt, J=16.9, 10.4, 6.1
Hz, 1H), 4.95 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.79−4.91 (m, 1H), 4.71 (br d, J=6.0 Hz, 2H),
3.02−3.12 (m, 4H), 2.35 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.51−1.61 (m, 8H)
MS m/z: 511.1[M+H]+
実施例4:化合物4
化合物3−Aの製造方法を参照し、2−ブロモピリジンを2−ブロモピリミジンに変更し、化合物4−Aの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=6/1、1/1)によって精製して化合物4−Aを得た。MS m/z: 300.9 [M+H]+
工程2:化合物4の合成
化合物3の製造方法を参照し、化合物4−Aから、化合物4の粗製品を製造した。粗製品を分取分離(中性条件)によって精製して化合物4を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.84 (d, J=5.0 Hz, 3H), 7.52 (br s, 1H), 7.26−7.26 (m, 1H), 7.23−7.26 (m, 1H), 6.91−6.96 (m, 2H), 5.69 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.3 Hz, 1H), 5.03 (dd,
J=10.2, 0.9 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.82 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 4.79−4.86 (m, 1H), 3.10−3.17 (m, 4H), 2.42 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.63−1.67 (m, 4H), 1.59 (br t, J=5.5 Hz, 4H)
MS m/z: 512.2[M+H]+
実施例5:化合物5
化合物3−Aの製造方法を参照し、2−ブロモピリジンを2−ブロモピラジンに変更し、化合物5−Aを製造した。MS m/z: 301.0 [M+H]+
工程2:化合物5の合成
化合物5−A(135.00 mg, 449.49 μmol)のトルエン(10.00 mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(146.01 mg, 719.18 μmol, 純度85%)を入れ、20〜25℃で2時間撹拌した後、さらに化合物I2(86.65 mg, 334.06 μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(174.28 mg, 1.35 mmol, 235.51 μL)を入れた。そして13時間撹拌した。反応液をジクロロメタン80 mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム60 mL(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品を分取HPLC(中性条件)によって精製して化合物5を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 9.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37−8.41 (m, 2H), 7.37 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (d,
J=9.0 Hz, 2H), 5.54−5.65 (m, 1H), 4.97 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.05−3.12 (m, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.60 (br s, 8H)
MS m/z: 512.1[M+H]+
実施例6:化合物6
化合物I1(100.00 mg, 449.90 μmol)および5−ピリミジルボロン酸(111.49 mg, 899.80 μmol)のジクロロメタン(10.00 mL)溶液に酢酸銅(81.72 mg, 449.90 μmol)およびピリジン(284.70 mg, 3.60 mmol, 290.51 μL)を入れた。20〜25℃の酸素ガス雰囲気において32時間撹拌した後、酢酸エチル(180 mL)、水240 mL(120 mL×2)、飽和食塩水120 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物6−Aを得、分取薄層クロマトグラフィーによって分離して(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)純粋な化合物6−Aを得た。
MS m/z: 300.9[M+H]+
工程2:化合物6の合成
化合物3の製造方法を参照し、化合物6−Aから、化合物6の粗製品を製造した。粗製品を分取分離(中性条件)によって精製して化合物6を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 9.20 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.84 (br s, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.65−5.77 (m, 1H), 5.17 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.05 (d,
J=18.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J=6.0 Hz, 2H),
3.14−3.20 (m, 4H), 2.49 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.66−1.69 (m, 8H)
MS m/z: 512.1[M+H]+
実施例7:化合物7
化合物6−Aの製造方法を参照し、5−ピリミジルボロン酸を2−チオフェンボロン酸に変更し、化合物7−Aの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)によって精製して化合物7−Aを得た。MS m/z: 304.9[M+H]+
工程2:化合物7の合成
化合物3の製造方法を参照し、化合物7−Aから、化合物7の粗製品を製造した。粗製品を分取HPLC(中性条件)によって精製して化合物7を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.81 (s, 1H), 7.34−7.44
(m, 3H), 7.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.5, 3.8 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 5.74 (ddt, J=16.8, 10.5, 5.9 Hz, 1H), 4.97−5.22 (m, 2H), 4.34−4.45 (m, 2H), 3.05−3.17 (m, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (dt, J=19.1, 5.6 Hz, 8H)
MS m/z: 516.0 [M+H]+
実施例8:化合物8
化合物3−Aの製造方法を参照し、2−ブロモピリジンを3−ブロモチオフェンに変更し、化合物8−Aの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、3/1)によって精製して化合物8−Aを得た。MS m/z: 304.9 [M+H]+
工程2:化合物8の合成
化合物3の製造方法を参照し、化合物8−Aから、化合物8の粗製品を製造した。粗製品を分取HPLC(中性条件)によって精製して化合物8を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.80 (s, 1H), 7.38−7.45
(m, 3H), 7.29−7.33 (m, 1H), 7.20 (br d,
J=5.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.71 (dd, J=17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.10−5.15 (m, 1H), 4.98−5.10 (m, 1H), 4.41 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.07−3.17 (m, 4H), 2.38−2.49 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.59−1.62 (m, 8H)
MS m/z: 516.0[M+H]+
実施例9:化合物9
化合物3−Aの製造方法を参照し、2−ブロモピリジンを2−ブロモチアゾールに変更し、化合物9−Aの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=6/1、3/1)によって精製して化合物9−Aを得た。MS m/z: 305.9[M+H]+
工程2:化合物9の合成
化合物3の製造方法を参照し、化合物9−Aから、化合物9の粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルプレートによって分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール=6/1)化合物9を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.75 (s, 1H), 7.49 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 7.09
(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.91 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 5.57−5.70 (m, 1H), 4.98−5.06 (m, 2H), 4.94 (br s, 2H), 3.07−3.13 (m, 4H),
2.38 (br s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.57−1.57 (m, 1H), 1.54−1.54 (m, 1H), 1.54−1.57 (m, 6H)
MS m/z: 517.0[M+H]+
実施例10:化合物10
化合物11−Aの製造方法を参照し、3−クロロフェニルボロン酸を2−クロロフェニルボロン酸に変更し、化合物10−Aを製造した。 MS m/z: 333.0[M+H]+
工程2:化合物10の合成
化合物3の製造方法を参照し、化合物10−Aから、化合物10の粗製品を製造した。粗製品を分取HPLCによって分離・精製して化合物10を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.76 (s, 1H), 7.48−7.52
(m, 1H), 7.28−7.39 (m, 5H), 6.77 (br d,
J=9.0 Hz, 2H), 5.59−5.71 (m, 1H), 5.05 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.11−4.31 (m, 2H), 2.99−3.06 (m, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.56−1.61 (m, 4H), 1.56 (br s, 4H)
MS m/z: 544.0[M+H]+
実施例11:化合物11
室温において、化合物I1(700.00 mg, 3.15 mmol)および3−クロロフェニルボロン酸(738.85 mg, 4.72 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20.00 mL)溶液に酢酸銅(572.15 mg, 3.15 mmol)およびピリジン((498.33 mg, 6.30 mmol, 508.50 μL)を入れ、酸素ガスの保護において48時間撹拌した後、酢酸エチル(180
mL)、水(120 mL×2)、飽和食塩水(120 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品の化合物11−Aを得た。MS m/z :
332.9 [M+H]+
工程2:化合物11の合成
化合物3の製造方法を参照し、化合物11−Aから、化合物11の粗製品を製造した。粗製品を分取HPLCによって精製して化合物11を得た。1H NMR (CDCl3,
400MHz): δ = 8.72 (s, 1H), 7.41−7.52 (m, 4H), 7.29−7.36 (m, 2H), 6.92−6.94 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 5.56−5.72 (m, 1H), 5.10 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.39−4.40 (m, 2H),3.12−3.15 (m, 4H), 2.48 (br s, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.50−1.61 (m, 8H)
MS m/z : 544.0[M+H]+
実施例12:化合物12
化合物11−Aの製造方法を参照し、3−クロロ−フェニルボロン酸を4−クロロ−フェニルボロン酸に変更し、化合物10−Aの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲル(石油エーテル:酢酸エチル=10:1から5:1)によって精製して化合物12−Aを得た。MS m/z: 332.9[M+H]+
工程2:化合物12の合成
化合物3の製造方法を参照し、化合物12−Aから、化合物12の粗製品を製造し、粗製品を分取HPLC(中性条件)にかけて化合物12を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.82 (s, 1H), 7.47−7.52 (m, 2H), 7.37−7.46 (m, 4H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.65−5.75 (m, 1H), 5.13 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=17.1, 1.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=5.5 Hz,
2H), 3.08−3.23 (m, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (br t, J=5.8 Hz, 8H)
MS m/z: 544.1[M+H]+
実施例13:化合物13
化合物3−Aの製造方法を参照し、2−ブロモピリジンを6−ブロモ−2−ピリジンカルボン酸エチルに変更し、化合物13−Aの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して化合物13−Aを得た。MS m/z:372.0 [M+H]+
工程2:化合物13−Bの合成
化合物5の製造方法を参照し、化合物13−Aから、化合物13−Bの粗製品を製造した(黄色固体、100 mg)。MS m/z: 583 [M+1]+
工程3:化合物13の合成
化合物14の製造方法を参照し、メチルアミン水溶液をアンモニア水に変更し、化合物13の粗製品を製造し、粗製品を分取HPLC(中性条件)にかけて化合物13を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.83 (s, 1H),
8.11−8.16 (m, 1H), 8.00 (d, J=3.8 Hz, 2H), 7.79 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 7.41−7.42
(m, 1H), 7.41−7.42 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.72 (ddt, J=16.9, 10.4, 6.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.11−3.20 (m, 4H), 3.03−3.06 (m, 3H), 2.41 (br s, 4H), 2.30 (s,
3H), 1.51−1.71 (m, 8H)
MS m/z: 568.1 [M+H]+
実施例14:化合物14
化合物13−B(50.00 mg, 85.81 μmol)のメタノール(3mL)溶液にメチルアミン水溶液(5.00 mL, 純度27.5%)を入れ、20−25℃で4.5時間撹拌した後、減圧で濃縮して粗製品を得、分取HPLC(中性条件)によって精製して化合物14を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.83 (s, 1H), 8.11−8.16 (m, 1H), 8.00 (d, J=3.8 Hz, 2H), 7.79 (br d, J=5.0 Hz,
1H), 7.41−7.42 (m, 1H), 7.41−7.42 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.72 (ddt, J=16.9, 10.4, 6.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.11−3.20 (m, 4H), 3.03−3.06 (m, 3H), 2.41 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.51−1.71 (m, 8H)
MS m/z: 568.1[M+1]+
実施例15:化合物15
化合物14の製造方法を参照し、メチルアミン水溶液をジメチルアミン水溶液に変更し、化合物15の粗製品を製造し、粗製品を分取HPLC(中性条件)にかけて化合物15を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.82 (s, 1H), 7.90−8.00 (m, 2H), 7.53−7.56 (m, 1H), 7.43 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.67 (dd, J=17.1, 10.3 Hz,
2H), 5.03 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.95 (dd,
J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.14−3.17 (m, 6H), 2.44 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.58−1.65 (m, 8H)
MS m/z: 582.1[M+H]+
実施例16:化合物16
化合物6−Aの製造方法を参照し、5−ピリミジルボロン酸を3−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸に変更し、化合物16−Aを製造した。MS m/z: 357.2[M+H]+
工程2:化合物16−Bの合成
化合物16−A(150.00 mg, 420.88 μmol)をアンモニア水5 mLに入れ、20〜25℃で14時間撹拌した後、濃縮して粗製品を得、薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=8/5)によって精製して化合物16−Bを得た。MS m/z: 342.0[M+H]+
工程3:化合物16の合成
化合物3の製造方法を参照し、化合物16−Bから、化合物16の粗製品を製造し、粗製品をHPLC(中性条件)によって分離して化合物16を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.81 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.50−7.64 (m, 3H), 7.40 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.65−5.65 (m, 1H), 5.65−5.71 (m, 1H), 5.11 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.10−3.15 (m, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.65 (br d, J=6.0 Hz, 8H)
MS m/z : 553.1[M+H]+
実施例17:化合物17
化合物3−Aの製造方法を参照し、2−ブロモピリジンを3−ブロモ安息香酸メチルに変更し、化合物17−Aを製造した。MS m/z: 357.2[M+H]+
工程2:化合物17の合成
化合物17−A(165.00 mg, 290.66 μmol)のメタノール(5.00 mL)溶液にジメチルアミン水溶液(4.45 g, 32.57 mmol, 5.00 mL, 純度33%)を入れた。20〜25℃で32時間撹拌した後、反応液を濃縮し、水25 mLを入れて希釈し、ジクロロメタン90 mL(30 mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水40 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品を分取HPLC(アルカリ性条件)によって精製して化合物17を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.73 (s, 1H), 7.44−7.49 (m, 2H), 7.38−7.42 (m,
1H), 7.34 (br dd, J=8.3, 4.3 Hz, 2H), 7.31−7.37 (m, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.56−5.68 (m, 1H), 5.03 (d, J=10.0 Hz,
1H), 4.93 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.67 (br s, 4H), 4.32 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.06 (br t, J=5.5 Hz, 6H), 2.46 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (br t, J=5.3 Hz, 8H)
MS m/z: 581.1[M+H]+
実施例18:化合物18
化合物1−A(4.00 g, 13.41 mmol)のテトラヒドロフラン(80.00 mL)溶液にギ酸アンモニウム(8.45 g, 134.10 mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド・ジクロロメタン(1.64 g, 2.01 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護において80℃で12時間撹拌した。反応液を20℃に冷却し、ろ過し、ケーキをテトラヒドロフラン(30 mL)で1回洗浄して粗製品を得た。粗製品に水(100 mL)を入れて撹拌し、懸濁液をろ過し、ケーキを水(50 mL)で1回洗浄し、化合物18−Aを得た。MS m/z: 258.9 [M+H]+
工程2:化合物18−Bの合成
化合物18−A (250.00 mg, 967.87 μmol, 1)のエタノール(20.00 mL)溶液に、水酸化カリウム(81.46 mg, 1.45 mmol)、ヨードメタン(1.00 g, 7.05 mmol, 438.60 uL)を入れた。反応液を80℃で23時間撹拌した。反応液をそのまま回転蒸発して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)にかけて化合物18−Bを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.50 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 7.26 (s, 1 H) 7.39 − 7.45 (m, 3 H) 7.50 − 7.57 (m, 2 H) 8.91 (s, 1 H)
MS m/z : 272.9 [M+H]+
工程3:化合物18の合成
化合物18−B(60.00 mg, 220.32 μmol)のトルエン(8.00
mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(67.10 mg, 330.48μmol,
純度85%)を入れた。反応液を25℃で2時間撹拌した。反応系に中間体I2(74.29 mg, 286.42 μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(85.42 mg, 660.96 μmol)を入れた。反応液を25℃で12時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム溶液(30 mL)を入れて、残ったm−クロロ過安息香酸をクエンチングし、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(中性)によって分離して化合物18を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.62 (dt, J=18.76, 5.55 Hz, 8 H) 2.32 (s, 3 H) 2.44 (br s, 4 H) 3.09 − 3.14 (m, 4 H) 3.31 (s, 3 H) 6.89 (d, J=9.03 Hz, 2
H) 7.38 − 7.46 (m, 5 H) 7.50 − 7.55 (m,
2 H) 8.80 (s, 1 H)
MS m/z: 484.1 [M+H]+
実施例19:化合物19
化合物18−Bの製造方法を参照し、ヨードメタンをブロモエタンに変更し、化合物19−Aを製造した。化合物19−Aの粗製品を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)にかけて化合物19−Aを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 3.91 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.39 − 7.45 (m, 3 H) 7.50 − 7.56 (m, 2 H) 8.90 (s, 1 H)
MS m/z : 286.9 [M+H]+
工程2:化合物19の合成
化合物18の製造方法を参照し、化合物19−Aから、化合物19を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.00 (t, J=6.78 Hz,
3 H) 1.50 − 1.60 (m, 8 H) 2.24 (s, 3 H)
2.35 (br s, 4 H) 3.03 − 3.07 (m, 4 H) 3.80 (q, J=6.69Hz, 2 H) 6.82 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.31 − 7.41 (m, 5 H) 7.43 − 7.48
(m, 2 H) 8.72 (s, 1 H)
MS m/z: 498.1 [M+H]+
実施例20:化合物20
化合物18−Bの製造方法を参照し、ヨードメタンをブロモメチルシクロプロパンに変更し、化合物20−Aを製造した。MS m/z: 313.0 [M+H]+
工程2:化合物20の合成
化合物18の製造方法を参照し、化合物20−Aから、化合物20を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.11 − 0.13 (m, 2 H) 0.36 − 0.41 (m, 2 H) 0.86 − 0.90 (m, 1
H) 1.69 (br s, 8 H) 2.43 (s, 3 H) 2.60 (br s, 4 H)3.10 − 3.14 (m, 4 H) 3.70 (br
d, J=6.78 Hz, 2 H) 4.41 (br s, 1 H) 6.89 (br d, J=9.28 Hz, 2 H) 7.38 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.43 − 7.48 (m, 1 H) 7.46 (br d, J=7.54 Hz, 3 H) 7.51 (br d, J=7.54
Hz, 2 H) 8.81 (s, 1 H)
MS m/z: 524.1 [M+H]+
実施例21:化合物21
化合物18−Bの製造方法を参照し、ヨードメタンを1−ブロモ−2−メトキシエタンに変更し、化合物21−Aを製造した。MS m/z: 317.0 [M+H]+
工程2:化合物21の合成
化合物18の製造方法を参照し、化合物21−Aから、化合物21を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.59 − 1.65 (m, 8 H) 2.31 (s, 3 H) 2.43 (br s, 4 H) 3.10 − 3.14 (m, 4 H) 3.23 (s, 3 H) 3.46 (t, J=5.66 Hz, 2 H) 4.01 (br t, J=5.40 Hz, 2 H)
6.89 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.41 − 7.53 (m, 7 H) 8.80 (s, 1 H)
MS m/z: 528.1 [M+H]+
実施例22:化合物22
化合物22−A(1.50 g, 5.72 mmol,中間体I1を製造する時に得られた)のアセトニトリル(15.00 mL)溶液に、化合物塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(117.25 mg, 514.76 μmol)、炭酸カリウム(1.58 g, 11.44 mmol)および化合物1−ブロモ−2,2−ジフルオロエタン(1.20 g, 8.29 mmol)を入れた。反応液を50℃で12時間撹拌した。反応液を回転乾燥して得られた粗製品に水(20 mL)を入れ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)にかけて化合物22−Bを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.36 (s, 6 H) 1.56 (s, 3 H) 3.95 − 4.08 (m, 2 H) 5.90 − 6.24 (m, 1 H) 7.79 − 7.87 (m, 2 H) 7.94 (td, J=6.08, 3.14Hz, 2 H)
工程2:化合物22−Cの合成
0〜5℃で化合物22−B(360.00 mg, 1.10 mmol)のテトラヒドロフラン(8.00 mL)溶液に、メチルヒドラジン(316.73 mg, 2.75 mmol, 359.92 uL, 純度40%)を入れた。反応液を40℃で12
時間撹拌した。反応液を25℃に冷却し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して得られた粗製品にn−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(24 mL)を入れて5 min撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮して回転乾燥して化合物22−Cを得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ1.48 (s, 9 H) 3.68 − 3.78 (m, 2
H) 5.75 − 6.11 (m, 1 H)
工程3:化合物22−Dの合成
化合物22−C(223.66 mg, 1.14 mmol)のテトラヒドロフラン(25.00 mL)溶液に、化合物4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(265.00 mg, 1.14 mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(442.00 mg, 3.42 mmol, 597.30 μL)を入れた。反応液を80℃で12時間撹拌した。粗製品に酢酸エチル(30 mL)を入れて希釈し、そして5 min撹拌し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して化合物22−Dを得た。MS m/z: 393.1 [M+H]+
工程4:化合物22−Eの合成
0〜5℃で化合物22−D(205.00 mg, 522.40 μmol)にゆっくりトリフルオロ酢酸(10.00 mL)を滴下し、反応液を25℃で4時間撹拌した。反応液を回転乾燥して化合物22−Eを得た。
MS m/z: 292.9 [M+H]+
工程5:化合物22−Fの合成
0〜5℃で化合物22−E(700.00 mg, 2.39 mmol)のエタノール(8.00 mL)溶液に、水酸化ナトリウム溶液(4 M、2.00 mL)を入れた。反応液を25℃で30分間撹拌した。反応液を希塩酸でpH=1になるように調整し、ジクロロメタン(50 mL × 6)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、化合物22−Fを得た。MS m/z: 247.0 [M+H]+
工程6:化合物22−Gの合成
化合物3−Aの製造方法を参照し、2−ブロモピリジンをブロモベンゼンに変更し、化合物22−Gを製造した。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1、3/1)にかけて化合物22−Gを得た。MS m/z: 323.0 [M+H]+
工程7:化合物22の合成
化合物22−G(62.00 mg, 192.35 μmol)のトルエン(5.00
mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(54.67 mg, 269.29μmol,
純度85%)を入れた。反応液を30℃で1時間撹拌した。反応系に中間体I2(74.84 mg, 288.52 μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(74.58 mg, 577.05 μmol)を入れた。反応液を30℃で12時間撹拌した。反応系に水(20 mL)を入れ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合併し、有機相に飽和炭酸水素ナトリウム(30 mL)を入れて残ったにm−クロロ過安息香酸をクエンチングし、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(中性)によって分離して化合物22を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.64 (dt, J=19.02, 5.55 Hz, 8 H) 2.34 (s, 3 H) 2.44 (br s, 4 H) 3.09 − 3.20 (m, 4 H) 4.06 − 4.19 (m, 2 H) 5.83 −6.16 (m, 1 H) 6.90 (br d, J=8.78
Hz, 2 H) 7.45 (br d, J=7.78 Hz, 4 H) 7.50 − 7.63 (m, 3 H) 8.84 (s, 1 H)
MS m/z: 534.0 [M+H]+
実施例23:化合物23
化合物18−Bの製造方法を参照し、ヨードメタンを臭化ベンジルに変更し、化合物23−Aを製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.45 (s, 3 H) 5.01 (s, 2 H) 6.98 (dd, J=7.78, 1.76 Hz, 2 H) 7.17 − 7.24 (m, 3 H) 7.27 −
7.31 (m, 2 H) 7.39 − 7.44 (m, 1 H) 7.47
− 7.52 (m, 2 H) 8.91 (s, 1 H)
MS m/z: 348.9 [M+H]+
工程2:化合物23の合成
化合物18の製造方法を参照し、化合物23−Aから、化合物23を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.61 (dt, J=19.64, 5.36 Hz, 8 H) 2.31 (s, 3 H) 2.41 (br s, 4 H) 3.06 − 3.14 (m, 4 H) 4.94 − 4.98 (m, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 6.85 (br d, J=8.54 Hz, 2 H) 6.98 − 7.06 (m, 2 H) 7.16 − 7.24 (m, 3 H) 7.32 − 7.41 (m, 5 H) 7.47 − 7.52 (m, 2 H) 8.80 (s, 1 H)
MS m/z: 560.1 [M+H]+
実施例24:化合物24
化合物3−Aの製造方法を参照し、2−ブロモピリジンを2−(6−ブロモピリジン−2−イル)イソプロパノールに変更し、化合物24−Aを製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.59 (s, 6 H) 2.58 (s, 3 H) 3.71 (s, 1 H) 4.81 (br d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.90 − 4.96 (m, 1 H) 5.06 (br d, J=10.29 Hz, 1 H) 5.69 (ddt, J=16.81, 10.42, 6.21, 6.21 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.88 − 7.94 (m, 1 H) 8.94 (s, 1 H)
MS m/z: 358.0 [M+H]+
工程2:化合物24−Bの合成
化合物24−A(100.00 mg, 279.78 μmol)のエタノール(8.00 mL)溶液に、Pd(OH)2/C(100.00 mg, 131.66 μmol, 純度20%)を入れた。反応液を水素ガス(15 PSI)において25℃で12時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して化合物24−Bを得た。
MS m/z: 360.2 [M+H]+
工程3:化合物24の合成
化合物18の製造方法を参照し、化合物24−Bから、化合物24を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.66 (t, J=7.28 Hz,
3 H) 1.34 − 1.40 (m, 2 H) 1.45 (s, 6 H)
1.48 − 1.54 (m, 8 H) 2.19 (s, 3 H) 2.31
(br s, 4 H)3.00 − 3.04 (m, 4 H) 3.99 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.33 (br d, J=9.04Hz, 2 H) 7.63 (d,J=8.04 Hz, 1 H) 7
.73 − 7.79 (m, 1 H) 8.70 (s, 1 H)
MS m/z: 571.1 [M+H]+
実施例25:化合物25
相応する原料である2−ブロモ−6−クロロピリジンを使用した以外、実施例27における化合物27−Aを合成する方法と同様に、化合物25−Aを得た。MS m/z: 334.0 [M+H]+
工程2:化合物25の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物25−Aから、化合物25を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.61 − 1.71 (m, 8 H) 2.35 (s, 3 H) 2.45 − 2.56 (m, 4 H) 3.11 − 3.19 (m, 4 H) 4.80 (br d,J=6.28 Hz, 2 H) 4.97 − 5.06 (m, 2 H) 5.69 (ddt, J=16.86, 10.32, 6.24, 6.24 Hz, 1 H) 6.88 − 6.95 (m, 2 H) 7.20 − 7.25 (m, 1 H) 7.42 − 7.48 (m, 2 H) 7.75 − 7.80(m, 1 H) 7.82
− 7.86 (m, 1 H) 8.82 (s, 1 H)
MS m/z: 545.0 [M+H]+
実施例26:化合物26
化合物27−Aの製造方法を参照し、2−ブロモ−6−フルオロピリジンを2−ブロモ−5−クロロピリジンに変更し、化合物26−Aの粗製品を製造し、粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1、3/1)にかけて化合物26−Aを得た。MS m/z: 333.9 [M+H]+
工程2:化合物26の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物26−Aから、化合物26を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.51 − 1.62 (m, 8 H) 2.23 (s, 3 H) 2.34 (br s, 4 H) 3.07 − 3.11 (m, 4 H) 4.69 (br d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.87 (d,J=17.08 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 5.59 (ddt, J=16.88, 10.35, 6.46, 6.46 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=9.04 Hz, 2
H) 7.35 (br d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.69 − 7.75 (m,1 H) 7.76 − 7.90 (m, 1 H) 8.38 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)
MS m/z : 545.0 [M+H]+
実施例27:化合物27
化合物I1(250.00 mg, 1.12 mmol)および2−ブロモ−6−フルオロピリジン(203.02 mg, 1.15 mmol)のジオキサン(8.00 mL)溶液に炭酸カリウム(213.62 mg, 1.55 mmol)、CuI (213.30 mg, 1.12 mmol, 1.00 eq)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(110.58 mg, 1.25 mmol, 134.85 μL)を入れた。反応液を窒素ガスの保護において95℃で1時間撹拌した。反応液を冷却し、それにアンモニア水(30 mL)を入れ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して化合物27−Aを得た。MS m/z : 318.0 [M+H]+
工程2:化合物27の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物27−Aから、化合物27を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.62 (br t, J=5.52 Hz, 8 H) 2.33 (s, 3 H) 2.43 (br s, 4 H) 3.15 − 3.20 (m, 4 H) 4.82 (d, J=6.54 Hz,
2 H) 4.98 −5.08 (m, 2 H) 5.71 (ddt, J=16.94, 10.42, 6.16, 6.16 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8.04, 2.52 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=9.04
Hz, 2 H) 7.47 (br d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.83 (d,J=8.04 Hz, 1 H) 7.94 (q, J=7.70 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H)
MS m/z: 529.1 [M+H]+
実施例28:化合物28
化合物27−Aの製造方法を参照し、2−ブロモ−6−フルオロピリジンを2−ブロモ−5−フルオロピリジンに変更し、化合物28−Aの粗製品を製造し、粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1、3/1)にかけて化合物28−Aを得た。MS m/z: 318.0 [M+H]+
工程2:化合物28の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物28−Aから、化合物28を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.60 − 1.70 (m, 8 H) 2.32 (s, 3 H) 2.42 (br s, 4 H) 3.13 − 3.21 (m, 4 H) 4.75 (br d, J=6.54 Hz, 2 H) 4.95 (dd,J=17.08, 1.00 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.69 (ddt, J=16.88, 10.36, 6.46, 6.46 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.60 (td,J=8.16, 2.76 Hz, 1 H) 7.89 (br dd,
J=8.78, 3.76 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H)
MS m/z: 529.0 [M+H]+
実施例29:化合物29
24−A(206.69 mg, 578.28 μmol)のトルエン(15.00 mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(117.40 mg, 578.28μmol,
純度85%)を入れ、20〜25℃で1時間撹拌した後、さらにI2(86.65 mg, 334.06 μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(224.21 mg, 1.73 mmol, 302.99 μL)を入れた。続いて14時間撹拌した後、濃縮して得られた粗製品を分取HPLC(中性条件)によって精製して化合物29を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.47 (s, 6 H) 1.47 − 1.50 (m, 4 H) 1.54 (br s,
4 H) 2.17 (s, 3 H) 2.30 (br s, 4 H) 3.09 (br s, 4 H) 4.69 (br d, J=5.02 Hz, 2 H) 4.83 (br d, J=17.07 Hz, 1 H) 5.00 (br d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.34 (s, 1 H) 5.60 −
5.79 (m, 1 H) 6.92 (br d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.50 − 7.67 (m, 3 H) 7.76 (br d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.06 (br s, 1 H) 8.83 (s, 1 H)
MS m/z: 569.3[M+H] +
実施例30:化合物30
0℃で化合物I2−E(80.00 mg, 290.54 μmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液に、化合物トリエチルアミン(147.00 mg, 1.45 mmol, 201.37 μL)を入れ、さらにゆっくり塩化アセチル (45.61 mg, 581.08 μmol, 41.46 μL)を滴下した。反応液を30℃で0.5時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を入れ、ジクロロメタン(10 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1−0/1)にかけて化合物30−Aを得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ1.55 (q, J=5.68 Hz, 4
H) 1.65 − 1.71 (m, 4 H) 2.10 (s, 3 H) 3.41 − 3.47 (m, 6 H) 3.56 − 3.65 (m, 2 H)
6.80 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=9.54 Hz, 2 H)
MS m/z: 318.1 [M+H]+
工程2:化合物30−Bの合成
化合物37−Bの製造方法を参照し、化合物30−Aから、化合物30−Bを製造した。MS m/z: 288.1 [M+H]+
工程3:化合物30の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物30−Bから、化合物30を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52 (s, 6 H) 1.64 (br d, J=5.52 Hz, 8 H) 2.04 (s, 3 H) 3.10 (t, J=5.52 Hz, 4 H) 3.35 − 3.40 (m, 2 H) 3.51 − 3.56(m, 2 H) 4.67 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.87 (dd, J=17.08, 1.00 Hz, 1 H)
4.94 − 5.06 (m, 1 H) 5.63(ddt, J=16.82,
10.28, 6.28, 6.28 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=9.04 Hz, 2H) 7.27 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.40 (br d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.04
Hz, 1 H) 7.79 (t, J=8.04 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)
MS m/z: 597.1 [M+H]+
実施例31:化合物31
化合物30−Aの製造方法を参照し、塩化アセチルをクロロギ酸メチルに変更し、化合物31−Aを製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 − 1.56 (m, 4 H) 1.61 − 1.69 (m, 4 H) 3.40 − 3.52 (m, 8 H) 3.64 − 3.75 (m, 3 H) 6.80 (d, J=8.50 Hz, 2 H)8.09 − 8.14 (m, 2
H)
MS m/z: 334.1 [M+H]+
工程2:化合物31−Bの合成
化合物37−Bの製造方法を参照し、化合物31−Aから、化合物31−Bを製造した。MS m/z: 304.1 [M+H]+
工程3:化合物31の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物31−Bから、化合物31を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52 (s, 6 H) 1.57 − 1.66 (m, 8 H) 3.07 − 3.12 (m, 4 H) 3.40 (br s, 4 H) 3.63 (s, 3 H) 3.90 (br s, 1 H) 4.61 − 4.70(m, 2 H) 4.87 (dd, J=17.08, 1.00 Hz, 1 H) 4.95 − 5.00 (m, 1 H) 5.63 (ddt, J=17.00, 10.48, 6.08, 6.08 Hz,
1 H) 6.86 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=7.54 Hz, 1H) 7.39 (br d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.79 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)
MS m/z: 613.0 [M+H]+
実施例32:化合物32
化合物I2−A(10.10 g, 41.33 mmol)のメタノール(150.00 mL)溶液に、それぞれホルムアルデヒド水溶液(27.25 g, 335.75
mmol, 25.00 mL, 純度37%)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.52 g, 82.66 mmol)および氷酢酸(7.45 g, 123.99 mmol,7.10 mL)を入れ、20〜25℃で2時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、10%のNaOH水溶液でpHを8程度に調整し、ジクロロメタン800 mL(150 mL×6)で抽出し、有機相を飽和食塩水300 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して化合物32−Aを得た。MS m/z: 259.1[M+H]+
工程2:化合物32−Bの合成
アルゴンガスの保護において化合物32−A(7.50 g, 29.02 mmol)のエタノール(100.00 mL)溶液に酢酸(7.88 g, 131.19 mmol, 7.50 mL)、湿水酸化パラジウム/炭素(600.00 mg, 純度20%)を入れ、水素ガスで3回置換した後、50℃、水素ガスの圧力(50 psi)で18時間撹拌した後、珪藻土でろ過し、濃縮して粗製品の化合物32−B。MS m/z: 169.0 [M+H]+
工程3:化合物32−Cの合成
化合物32−B(200.00 mg, 1.19 mmol)および5−クロロ−2−ニトロ−ピリジン(188.66 mg, 1.19 mmol)の5mLのジメチルスルホキシド溶液にトリエチルアミン(361.25 mg, 3.57 mmol, 494.86 μL)を入れ、90℃で12時間撹拌した後、10mLの10%塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル60mL(20mL×3)で洗浄し、水相を10%の水酸化ナトリウムでpH値を10程度に調整し、酢酸エチル120mL(40mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水70 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し化合物32−Cを得た。MS m/z: 291.1 [M+H]+
工程4:化合物32−Dの合成
アルゴンガスの保護において化合物32−C(200.00mg, 688.80 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に10%湿パラジウム/炭素(25mg)を入れ、水素ガスで3回置換した後、水素ガスの圧力(50 psi)、20〜25℃で16撹拌した後、珪藻土でろ過し、回転乾燥して粗製品の化合物32−Dを得た(褐色油状物、180 mg)。MS m/z:261.3 [M+H]+
工程5:化合物32の合成
化合物5の製造方法を参照し、化合物32−Dから、化合物32の粗製品を製造し、分取HPLC(中性条件)によって精製して化合物32を得た。1H NMR (CDCl3
, 400MHz): δ = 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.81−7.87 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=9.3,
2.8 Hz, 1H), 5.58−5.70 (m, 1H), 4.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.03−3.12 (m, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.62 (br s, 8H), 1.53 (s, 6H)
MS m/z: 570.2[M+1]+
実施例33:化合物33
化合物32−B(100mg, 594.25 μmol)および2,4−ジフルオロニトロベンゼン(435mg, 2.73mmol)の3mLのジメチルスルホキシド溶液に炭酸カリウム(246.39 mg, 1.78 mmol)を入れ、90℃で12時間撹拌した後、10mLの10%塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル60mL(20mL×3)で洗浄し、水相を10%の水酸化ナトリウムでpH値を10程度に調整し、酢酸エチル120mL(40mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水60 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物33−Aを得た。MS m/z: 308.1[M+H]+
工程2:化合物33−Bの合成
化合物32−Dの製造方法を参照し、化合物33−Aから、化合物33−Bの粗製品を製造した。MS m/z: 277.9 [M+H]+
工程3:化合物33の合成
化合物5の製造方法を参照し、化合物33−Bから、化合物33の粗製品を製造し、分取HPLC(中性条件)によって精製して化合物33を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77−7.82 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz,
1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.60−6.65 (m, 2H), 5.59−5.67 (m, 1H), 4.98 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.83−4.84 (m, 1H), 4.67 (d, J=6.0 Hz, 2H),
3.06−3.10 (m, 4H), 2.47 (br s, 4H), 2.32
(s, 3H), 1.58 (br s, 8H), 1.52 (s, 6H)
MS m/z: 587.1[M+1]+
実施例34:化合物34
化合物32−B(200.00 mg, 1.19mmol)および1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(350 mg, 2.20mmol)の10mLのメタノール溶液にトリエチルアミン(361.25 mg, 3.57 mmol, 494.86 μL)を入れ、20〜25℃で13時間撹拌した後、10mLの10%塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル60mL(20mL×3)で洗浄し、水相を10%の水酸化ナトリウムでpH値を10程度に調整し、酢酸エチル120mL(40mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水70 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物34−Aを得た。MS m/z:308.1 [M+H]+
工程2:化合物34−Bの合成
化合物32−Dの製造方法を参照し、化合物34−Aから、化合物34−Bの粗製品を製造した。MS m/z: 277.9 [M+H]+
工程3:化合物34の合成
化合物5の製造方法を参照し、化合物34−Bから、化合物34の粗製品を製造し、分取HPLC(中性条件)によって精製して化合物34を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.78 (s, 1H), 7.84−7.90 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39−7.52 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.90−6.95 (m, 1H), 6.83−6.89
(m, 1H), 5.59−5.69 (m, 1H), 4.96−5.01 (m, 1H), 4.87 (dd, J=17.1, 1.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.92−2.97 (m, 4H), 2.46 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (br d, J=6.0 Hz, 8H), 1.52 (s, 6H)
MS m/z: 587.1[M/2+1]+
実施例35:化合物35
化合物33−Aの製造方法を参照し、2,4−ジフルオロニトロベンゼンを4−ブロモ−2−メチルニトロベンゼンに変更し、化合物35−Aを製造した。MS m/z:304.1 [M+H]+
工程2:化合物35−Bの合成
化合物32−Dの製造方法を参照し、化合物35−Aから、化合物35−Bを製造した。MS m/z: 274.1 [M+H]+
工程3:化合物35の合成
化合物5の製造方法を参照し、化合物35−Bから、化合物35の粗製品を製造し、分取HPLC(中性条件)によって精製して化合物35を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.75 (s, 1H), 7.72 (br s,
1H), 7.63 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.70−6.75 (m, 2H), 5.57−5.67 (m, 1H), 4.97 (d,
J=10.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.67 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (br s,
1H), 3.07−3.13 (m, 4H), 2.87 (br s, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.81 (br s, 3H), 1.72−1.78 (m, 3H), 1.63−1.69 (m, 6H)
MS m/z: 583.1[M+1]+
実施例36:化合物36
化合物33−Aの製造方法を参照し、2,4−ジフルオロニトロベンゼンを1−ブロモ−2−メチル−4−ニトロベンゼンに変更し、化合物36−Aを製造した。MS m/z:
304.2[M+H]+.
工程2:化合物36−Bの合成
化合物32−Dの製造方法を参照し、化合物36−Aから、化合物36−Bを製造した。MS m/z: 274.3[M+H]+.
工程3:化合物36の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物36−Bから、化合物36を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52 (s, 6 H) 1.61 − 1.65 (m, 4 H) 1.78 (br t, J=5.28 Hz, 4
H) 2.24 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 2.74 − 2.82 (m, 8 H) 4.68 (br d, J=6.54 Hz, 2 H)
4.86 (d, J=18.08 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 5.63 (ddt, J=16.82, 10.42, 6.22, 6.22 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.43 (br s, 1 H) 7.70 − 7.75 (m, 1 H) 7.76 − 7.86 (m, 1 H)
8.77 (s, 1 H)
MS m/z : 583.1 [M+H]+
実施例37:化合物37
化合物5−フルオロ−2−ニトロアニソール(200.00 mg,1.17 mmol)のジメチルスルホキシド(7.00 mL)溶液に、炭酸カリウム(323.41 mg, 2.34 mmol)および化合物32−B(334.71 mg,1.99 mmol)を入れた。反応液を100℃で16時間撹拌した。反応液から減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(中性条件)にかけて化合物37−Aを得た。MS m/z: 320.1 [M+H]+
工程2:化合物37−Bの合成
化合物37−A(107.00 mg, 335.00 μmol)のテトラヒドロフラン(10.00 mL)溶液にPd/C(39.50 mg, 33.50 μmol,
純度10%)を入れた。反応液を水素ガス(15 PSI)の作用において30℃で12時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して回転乾燥して化合物37−Bを得た。MS m/z: 290.3 [M+H]+
工程3:化合物37の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物37−Bから、化合物37を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52 (s, 6 H) 1.57 − 1.63 (m, 8 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (br s, 4 H) 3.05 − 3.09 (m, 4 H) 3.81 (s, 3 H) 3.92 (br s, 1 H) 4.67 (d, J=6.02 Hz, 2
H) 4.87 (d, J=17.08 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.64 (ddt, J=16.82, 10.42, 6.21, 6.21 Hz, 1 H) 6.45 − 6.49 (m, 2
H) 7.28 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.80 − 7.86 (m, 1 H) 8.10 (br d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
MS m/z: 599.1 [M+H]+
実施例38:化合物38
化合物32−B(221.25mg, 1.31 mmol)および1−フルオロ−メトキシ−4−ニトロベンゼン(150 mg, 876.53μmol)の10mLのメタノール溶液にトリエチルアミン(266.09 mg, 2.63 mmol, 364.51 μL)を入れ、60℃で32時間撹拌した後、20 mLの水に注ぎ、30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を2 mol/L塩酸でpHが1〜2になるように調整し、酢酸エチル(30mL×2)で洗浄した後、4 mol/L水酸化ナトリウムでpHが10〜11になるように調整し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物38−Aを得た。MS m/z: 319.9 [M+H] +
工程2:化合物38−Bの合成
化合物32−Dの製造方法を参照し、化合物38−Aから、化合物38−Bを製造した。MS m/z: 290.2[M+H]+
工程3:化合物38の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物38−Bから、化合物38を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.60 (s, 6 H) 1.64 − 1.72 (m, 8 H) 2.31 − 2.36 (m, 3 H) 2.46 (br s, 4 H) 2.94 − 3.03 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 4.75(d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.95 (d, J=16.06 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.66 − 5.78 (m, 1 H) 6.94 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.11 (br s, 2 H) 7.35 − 7.46 (m, 1 H)7.76 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H)
MS m/z: 599.1 [M+H]+
実施例39:化合物39
ジイソプロピルエチルアミン(3.58 g,27.67 mmol)を4−クロロ−2−メチルチオピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.80 g,12.03 mmol)および2−クロロベンゾヒドラジド(2.48 g,13.83 mmol)の90 mLテトラヒドロフラン溶液に入れた後、80℃に加熱して16時間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。減圧で溶媒を蒸発で除去し、水50 mLを入れ、酢酸エチル20mLで3回抽出し、合併した酢酸エチル相を食塩水20 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物39−Aを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.65 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 8.71 − 8.65 (m, 1H), 7.30 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.15 − 7.08 (m, 1H),
6.92 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dt,
J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H)
工程2:化合物39−Bの合成
水酸化ナトリウム(5M,15mL)を化合物39−A (4.00 g,11.81 mmol)のメタノール(30mL)とテトラヒドロフラン(30mL)の溶液に入れた後、20〜25℃で3時間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。反応液を減圧で濃縮した後、それに150mLの水を入れ、6Nの塩酸でpHを3に調整し、ろ過して固体を得た。固体を水100 mLで3回洗浄し、乾燥して化合物39−Bを得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ = 9.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33
(dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.16 − 7.09 (m, 1H), 6.85 − 6.72 (m, 2H), 2.17 (s, 3H)工程3:化合物39−Cの合成
トルエン25 mLおよび塩化チオニル(8.20g,68.94 mmol)を化合物
39−B (1.00g,3.22 mmol)に入れ、混合物を110℃に加熱して1時間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。室温に冷却し、混合物を撹拌中の200 mLの氷と飽和炭酸水素ナトリウムの混合物に注いだ。さらに酢酸エチル50mL/回で3回抽出し、合併した酢酸エチル相を食塩水50 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物39−Cを得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ = 8.81 − 8.65 (m, 1H), 7.72 − 7.66 (m, 1H), 7.62 − 7.50 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)
工程4:化合物39−Dの合成
炭酸ナトリウム(220.13 mg,2.08 mmol)および3−ブロモプロペン(413.27mg,3.42 mmol)を化合物39−C(200.00 mg,683.20 μmol)の5mLアセトニトリル溶液に入れた後、この混合物を85℃に加熱して1.5時間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。混合物に水20 mLを入れ、さらに酢酸エチル6mL/回で3回抽出し、合併した酢酸エチル相を食塩水6 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して残基を得た。カラムクロマトグラフィーによって分離して(石油エーテル/酢酸エチル=4/1〜0/1)精製して化合物39−Dを得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ =
8.97 (s, 1H), 7.71 − 7.67 (m, 1H), 7.60
− 7.50 (m, 3H), 5.64 (m, 1H), 5.09 (dd,
J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=1.6, 17.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)
工程5:化合物39の合成
m−クロロ過安息香酸(51.33 mg, 297.46 μmol)を化合物39−D (90.00 mg,270.42 μmol)の2mLジクロロメタン溶液に入れた。混合物を25℃で60分間撹拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン(209.70 mg,1.62 mmol)および化合物I2(73.65 mg,283.94
μmol)を入れ、混合物を25℃で16時間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。反応液を20 mLのジクロロメタンで希釈し、さらに飽和亜硫酸ナトリウム溶液10 mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム10 mLで洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して残基を得た。分取HPLCによって分離して化合物39を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.81 (s, 1H), 7.58 − 7.47 (m, 3H), 7.44 − 7.34
(m, 3H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.68 (m, 1H), 5.18 − 5.00 (m, 2H), 4.39 − 4.19
(m, 2H), 3.19 − 3.08 (m, 4H), 2.40 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.68 − 1.62 (m, 4H),1.60 − 1.57 (m, 4H)
MS m/z:554.1 [M+H]+
実施例40:化合物40
n−ブチルリチウム(2.5M,1.86 mL)を−60℃で2,6−ジブロモピリジン(1.00 g,4.22 mmol)の30 mLジクロロメタン懸濁液に入れた。反応液を15分間撹拌した後、シクロブタノン(355.05 mg,5.06 mmol)を−60℃で一括で反応液に入れた。反応液を−60℃でさらに30分間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。反応液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、有機層を分離し、食塩水10 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して深赤色油状物を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって分離して(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)精製して化合物40−Aを得た。1H NMR(CDCl3)によって産物が正確だと証明された。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.62 − 7.57 (m, 1H), 7.53 − 7.50 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 4.30 (br, 1H), 2.55 − 2.45 (m, 4H), 2.12 − 2.00 (m, 1H), 1.91 − 1.78 (m, 1H)
工程2:化合物40−Bの合成
化合物3−Aの製造方法を参照し、2−ブロモピリジンを化合物40−Aに変更し、化合物40−Bを製造した。MS m/z: 370.1[M+H]+
工程3:化合物23の合成
化合物16の製造方法を参照し、化合物40−Bから、化合物40の粗製品を製造し、分取分離(中性条件)によって精製して化合物23を得た。1H NMR (CDCl3,
400MHz): δ = 8.76 (s, 1H), 7.80−7.86 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36−7.44
(m, 3H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.64 (ddt, J=16.8, 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=17.1,
1.3 Hz, 1H), 4.66 (br d, J=6.3 Hz, 2H),
4.00 (s, 1H), 3.04−3.12 (m, 4H), 2.46 (br t, J=7.9 Hz, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.99−2.06 (m, 1H), 1.77−1.89 (m, 1H), 1.61 ppm (br s, 8H).
MS m/z: 581.1[M+1]+
実施例41:化合物41
酢酸ナトリウム(205.04 mg, 2.50 mmol)のジメチルスルホキシド(3.00 mL)の懸濁液に化合物2−ブロモ−6−アセチルピリジン(500.00
mg, 2.50 mmol)を入れた。10〜25℃でトリフルオロメチルトリメチルシラン(1.42 g, 10.00 mmol)のジメチルスルホキシド(0.50
mL)溶液を滴下し、滴下完了後、反応液を10〜25℃で12時間反応させた。反応液に水(4.00 mL)を入れた反応をクエンチングし、反応瓶を氷浴に入れて冷却し、内部温度を10〜25℃にした。酢酸エチル(9.00 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(10.00 mL)で1回洗浄した。飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=15/1)にかけて化合物41−Aを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.57 (s, 3 H) 5.39 (s, 1 H) 7.33 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=7.78 Hz, 1 H)
MS m/z: 271.8 [M+H]+
工程2:化合物41−Bの合成
化合物27−Aの製造方法を参照し、2−ブロモ−6−フルオロピリジンを化合物41−Aに変更し、化合物41−Bの粗製品を製造し、粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1、0/1)にかけて化合物41−Bを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.59 (s, 3 H) 2.41 (
s, 3 H) 4.38 − 4.47 (m, 1 H) 4.62 − 4.79
(m, 2 H) 4.86 − 4.91 (m, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 5.50(ddt, J=16.68, 10.54, 6.22, 6.22 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.75
− 7.79 (m, 1 H) 7.81 − 7.87 (m, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
工程3:化合物41の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物41−Bから、化合物41を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.58 − 1.67 (m, 8 H) 1.70 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.51 (br s, 4 H) 3.05 − 3.11 (m, 4 H) 4.50 (dd, J=15.56, 6.54 Hz, 1 H) 4.71 (dd, J=15.56, 5.52 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=17.08 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.56 − 5.67 (m, 1 H) 6.86 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.36 (br
d,J=8.54 Hz, 3 H) 7.86 − 7.90 (m, 2 H) 8.77 (s, 1 H)
MS m/z: 623.1 [M+H]+
実施例42:化合物42
n−ブチルリチウム(2.5M,1.86 mL)を−60℃で2,6−ジブロモピリジン(1.00 g,4.22 mmol)の30 mLジクロロメタン懸濁液に入れた。反応液を15分間撹拌した後、3−カルボニルオキセタン(304.10 mg,4.22 mmol)を−60℃で一括で反応液に入れた。反応液を−60℃でさらに60分間撹拌した。完全に反応したことが薄層クロマトグラフィーによって検出された。反応液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、有機層を分離し、食塩水10 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して黄色固体を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって分離して(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)精製して化合物42−Aを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.86 (dd, J=0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1H),
7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5
.04 − 4.96 (m, 2H), 4.69 − 4.59 (m, 2H)
工程2:化合物42−Bの合成
N,N’−ジメチルエチレンジアミン(43.62mg, 494.89μmol)を化合物I1(100.00 mg, 449.90 μmol)、ヨウ化第一銅(85.68mg,449.90 μmol)、化合物42−A (103.50mg, 449.90μmol)および炭酸カリウム(87.05mg, 629.86μmol)の5mLジオキサンの混合物に入れ、窒素ガスの保護において95℃で加熱して2時間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。反応液を冷却し、30 mLのアンモニア水を入れた後、酢酸エチル10 mLで2回抽出し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して化合物42−Bを得た。MS m/z: 372.1 [M+H]+
工程3:化合物42の合成
m−クロロ過安息香酸(110.69mg, 545.22 μmol,85%)を25〜30℃で化合物42−B(150.00 mg,403.87 μmol)の20mLトルエン溶液に入れた。混合物を25〜30℃で30分間撹拌した。さらに30℃未満の温度でジイソプロピルエチルアミン(143.54 8mg,1.11 mmol)および化合物I2(104.76 mg,403.87 μmol)を入れ、混合物を30〜32℃で15時間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。反応液を40 mLの酢酸エチルで希釈し、さらに飽和亜硫酸ナトリウム溶液20 mL、飽和炭酸水素ナトリウム20 mL、食塩水20 mLで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して残基を得た。分取HPLCによって分離し、さらに薄層クロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン/メタノール=10/1)化合物42を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.00 − 7.93 (m, 1H), 7.80 (dd, J=7.7,
13.7 Hz, 2H), 7.36 (br d, J=8.3 Hz, 3H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.70 − 5.58 (m, 1H), 5.15 (br s, 1H), 5.04 - 5.00(m, 3H), 4.90 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.13 − 3.05 (m, 4H), 2.33 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.64 − 1.55 (m, 8H)
MS m/z: 583.1 [M+H]+
実施例43:化合物43
−10℃で窒素ガスの保護において化合物42−A(50.00mg,217.33 μmol)の2mLジクロロメタン溶液に快速に三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(70.06mg,434.66 μmol)を滴下した。さらに混合物を窒素ガスの保護下で−10℃で30分間撹拌した。完全に反応したことが薄層クロマトグラフィーによって検出された。反応液を10 mLの飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングし、さらにジクロロメタン10mL/回で2回抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物43−Aを得た。さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。MS
m/z:231.8 [M+H]+,233.9 [M+H]+
工程2:化合物43−Bの合成
化合物27−Aの製造方法を参照し、2−ブロモ−6−フルオロピリジンを化合物43−Aに変更し、化合物43−Bを製造した。MS m/z:374.1[M+H]+
工程3:化合物43の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物43−Bから、化合物43を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 − 1.71 (m, 8 H) 2.32 (s, 3 H) 2.43 (br s, 4 H) 3.15 − 3.20 (m, 4 H) 4.90 − 4.94 (m, 2 H) 5.01 (dd, J=14.32,6.28 Hz, 2 H) 5.07 (d,
J=7.04 Hz, 2 H) 5.11 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 5.17 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 5.73 (ddt, J=16.76, 10.36, 6.28, 6.28 Hz, 1 H)6.95 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.40 − 7.50 (m, 3 H) 7.90 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H)
MS m/z: 585.1 [M+H]+
実施例44:化合物44
化合物2,6−ジブロモピリジン(500.00 mg, 2.11 mmol)のトルエン(15.00 mL)溶液に炭酸カリウム(402.57 mg, 2.91 mmol)、ヨウ化第一銅(401.98 mg, 2.11 mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(208.38 mg, 2.36 mmol, 254.12 μL)、および化合物2−ピロリドン(250.00 mg, 2.94 mmol, 225.23 uL, 1.39 eq)を入れ、反応液を窒素ガスの保護において、110℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液にアンモニア水(30 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(20 mL×3)、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧で濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1、3/1)にかけて化合物44−Aを得た。MS m/z: 240.8 [M+H]+
工程2:化合物44−Bの合成
化合物27−Aの製造方法を参照し、2−ブロモ−6−フルオロピリジンを化合物44−Aに変更し、化合物44−Bを製造した。
MS m/z: 383.1[M+H] +, 405.1 [M+Na]+
工程3:化合物44の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物44−Bから、化合物44を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.51 − 1.61 (m, 8 H) 2.05 − 2.12 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (br s, 4 H) 2.62 (t, J=8.04 Hz, 2 H) 3.06 − 3.10 (m,4 H) 4.02 (t, J=7.04 Hz, 2
H) 4.67 − 4.72 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.88
(d, J=17.08 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.61 (ddt, J=16.88, 10.36,6.22, 6.22 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.36 (br d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=8.04 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1H)
MS m/z: 594.1 [M+H]+
実施例45:化合物45
化合物2,6−ジブロモピリジン(1.00 g, 4.22 mmol)のトルエン(30.00 mL)と水(3.00 mL)の混合溶液にリン酸カリウム(2.69 g, 12.66 mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(624.68 mg, 4.22 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(487.80 mg, 422.00 μmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護において、95℃で12時間撹拌した。反応液を25℃に冷却し、反応液に水(20
mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(30 mL×3)、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0)にかけて化合物45−Aを得た。MS m/z: 199.8 [M+H]+
工程2:化合物45−Bの合成
化合物27−Aの製造方法を参照し、2−ブロモ−6−フルオロピリジンを化合物45−Aに変更し、化合物45−Bを製造した。MS m/z : 340.0 [M+H]+工程3:化合物45の合成
化合物22の製造方法を参照し、化合物45−Bから、化合物45を製造し、相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、化合物45を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98 − 1.07 (m, 4 H) 1.58 − 1.76 (m, 8 H) 1.99 − 2.11 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.37 − 2.53 (m,
4 H)3.12 − 3.16 (m, 2 H) 3.45 − 3.55 (m, 1 H) 4.76 (br d, J=6.54 Hz, 2 H) 4.91 (d, J=17.08 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.61 − 5.74 (m, 1 H) 6.85 − 6.94(m, 2 H) 7.06 − 7.11 (m, 1 H) 7.45 (br d,
J=8.54 Hz, 2 H) 7.56 − 7.62 (m, 1 H) 7.64 − 7.72 (m, 1 H) 8.81 (s, 1 H)
MS m/z: 551.1 [M+H]+
実施例46:化合物46
N,N’−ジメチルエチレンジアミン(87.25 mg, 989.79μmol)を化合物I1(200.00 mg, 899.81 μmol)、ヨウ化第一銅(171.37 mg, 899.81 μmol)、3−トリフルオロメチル−6−ブロモピリジン(209.45 mg, 926.80μmol)および炭酸カリウム(174.11 mg, 1.26μmol)の3mLジオキサンの混合物に入れ、窒素ガスの保護において95℃で加熱して1時間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。反応液を冷却し、30 mLのアンモニア水を入れた後、酢酸エチル10 mL/回で2回抽出し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して淡褐色ゲル状物を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって分離して(石油エーテル/酢酸エチル=4/1〜3/1)精製して化合物46−Aを得た。1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.64 −5.54 (m
1H), 4.94(d,J=10.4 Hz, 1H), 4.90 − 4.83
(m, 3H), 2.54 (s, 3H)
工程2:化合物46の合成
m−クロロ過安息香酸(52.23 mg, 297.46 μmol,85%)を30〜40℃で化合物46−A(70.00 mg,190.55 μmol)の5mLトルエン溶液に入れた。混合物を25〜30℃で30分間撹拌した。さらに30℃未満の温度でジイソプロピルエチルアミン(73.88mg,571.65 μmol)および化合物I2(49.43 mg,190.55 μmol)を入れ、混合物を25〜30℃で16時間撹拌した。完全に反応したことがLCMSによって検出された。反応液を20 mLの酢酸エチルで希釈し、さらに飽和亜硫酸ナトリウム溶液10 mL、飽和炭酸水素ナトリウム10 mL、食塩水10 mLで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して残基を得た。分取HPLCによって分離して化合物46を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.63 −5.56 (m, 1H), 4.96 − 4.79 (m, 4H), 3.15 − 3.06 (m, 4H), 2.35 (br s, 4H), 2.24
(s, 3H), 1.62 − 1.51 (m, 8H)
MS m/z:579.0 [M+H]+
実施例47:化合物47
化合物I1(1.0 g, 4.5 mmol)を1,4−ジオキサン(10 mL)入れ、撹拌しながら2−ブロモ−6−メトキシピリジン(1.02 g, 5.4 mmol, 664 μL)、炭酸カリウム(622 mg, 4.5 mmol)、ヨウ化第一銅(857mg,4.5mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(397 mg,4.5mmol,490 μL)を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を95℃に上昇させ、12h反応させた。反応させた混合物に100 mLのアンモニア水を入れ、100 mLのEAで抽出し、有機相を100 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品を酢酸エチルで結晶させ、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(PE/EA=10/1−2/1)化合物47−1を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.92 (s, 1H), 7.89 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d,
J=7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.83 − 5.69 (m, 1H), 5.07 (d, J=10.4 Hz,
1H), 4.96 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.56 (s,
3H)
工程2:化合物47の合成
化合物47−1(200 mg, 607 μmol)の1 mL DCM溶液にm−CPBA(139.71 mg, 688.15 μmol,純度85%)を入れ、25℃で30min撹拌した。化合物I2(272.47 mg, 1.05 mmol)およびDIPEA(215.8 mg, 1.67 mmol)を30℃で12 h撹拌した。反応させた混合物を10 mLのDCMと10 mLで分液し、有機相をそれぞれ10mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、10 mLの炭酸ナトリウム溶液および10mLの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液を濃縮し、分取HPLCによって(クロマトグラフィーカラム: waters Xbridge 150×25mm 5um、移動相: [水(0.225%FA)−ACN];B%: 10%−30%,12min).)精製して化合物47を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.79 (s, 1 H) 7.66 − 7.80
(m, 1 H) 7.38 − 7.54 (m, 2 H) 6.90 (d,
J=8.8 Hz, 2 H) 6.61 - 6.70 (m, 2 H) 5.64
− 5.87 (m, 1H) 4.91 − 5.07 (m, 2 H) 4.70 − 4.82 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.12−3.15(br, 4 H) 3.12−3.15(m, 4 H) 2.31−2.52(m, 4 H)2.28 (s, 3 H) 1.54 − 1.73 (m, 8 H)MS m/z: 541.3[M+H]+
実施例48:化合物48
2−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン(1.00 g, 5.75 mmol)を10mLのDMFに溶解させ、0℃の条件において炭酸カリウム(1.59 g, 11.50
mmol)を入れ、そして0℃で30 min撹拌し、1滴ずつヨウ化イソプロピル(1.17 g, 6.90 mmol, 689.96 μL)を入れた。当該反応液を0℃で続いて30 min撹拌し、そして20℃に昇温させ、12h撹拌した。反応液を30 mLの水および30 mLで分液して抽出し、有機相を30mLの食塩水で洗浄し、そして乾燥し、ろ液を濃縮して化合物48−1を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (t, J= 7.2 Hz, 1 H) 7.00
(d, J= 7.2Hz, 1 H) 6.61 (d, J= 8.0Hz, 1
H)5.26 − 5.432(m, 1 H) 1.35 (dd, J=6.0,
1.6 Hz, 6 H)
工程2:化合物48−2の合成
化合物I1(980.00 mg, 4.41 mmol)を1,4−ジオキサン(10.00 mL)を入れ、撹拌しながら2−ブロモ−6−イソプロピルピリジン(1.14
g, 5.29 mmol)、炭酸カリウム(835.02 mg, 6.04 mmol)、ヨウ化第一銅(839.70 mg,4.41 mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(427.62 mg, 4.85 mmol, 527.92
μL)を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を95℃に上昇させ、12h撹拌した。反応させた混合物に100 mLのアンモニア水を入れ、100 mLのEAで抽出し、有機相を100 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液を濃縮し、残留物を得、酢酸エチルで結晶させ、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(PE/EA=10/1−2/1)48−2を得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ8.90 (s, 1 H) 7.71 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H) 6.63(d, J= 8.2 Hz, 1 H) 5.54 − 5.82 (m, 1 H) 5.12 − 5.32 (m, 1 H) 4.90 - 5.24
(m, 2 H) 4.78(d, J= 6.4 Hz, 2H)2.55 (s, 3 H) 1.32 (d, J=6.0 Hz, 6 H)
工程3:化合物48の合成
化合物48−2 (525.00 mg, 1.47 mmol)およびm−CPBA(338.24 mg, 1.67 mmol)を1mLのDCMに入れ、25℃で1h撹拌した。化合物I2(659.65 mg, 2.54 mmol)およびDIPEA(522.45 mg, 4.04 mmol, 706.01 μL)を入れて、30℃で12 h撹拌した。反応させた混合物を10 mLのDCMと10 mLで分液し、有機相をそれぞれ10mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、10 mLの炭酸ナトリウム溶液および10mLの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、分取HPLCによって(クロマトグラフィーカラム: waters Xbridge 150×25mm 5μm、移動相: [A−HCl/H2O=0.04% v/v; B−ACN]B%: 5%−30%,12min])精製して化合物48を得た。°1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.78 (s, 1 H) 7.63 − 7.73 (m, 1 H) 7.43 − 7.51 (m, 1
H) 7.28 − 7.35 (m, 1 H) 6.83 − 6.99 (m,
2 H) 6.52 − 6.66 (m, 2 H) 5.62 − 5.82 (m, 1 H) 5.14 − 5.30 (m, 1 H) 4.90 − 5.07
(m, 2 H) 4.73 − 4.81 (m, 2 H) 3.44(s,2H)3.09 − 3.12 (m, 4 H) 2.34 − 2.46 (m, 4 H) 2.26 (s, 3H) 1.46 − 1.68 (m, 8 H) 1.31 (d, J= 6.0 Hz, 6 H)MS m/z: 569.3[M+H]+
実施例49:化合物49
2−ブロモ−6−アセトニルピリジン(2 g, 10.10 mmol)を20 mLのDCM溶液に入れた後、0℃で混合物に三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(4.85 g, 30.30 mmol)を入れ、5分間撹拌した後、温度を35℃に上昇させ
、完全に反応するまで2時間撹拌した。反応液をゆっくり50 mLの氷水に注ぎ、50
mLのEAで抽出し、有機相を50 mLの飽和食塩水で洗浄し、過剰量の無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、サンプルを撹拌し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(EA /PE = 1 /15)49−1を得た。MS m/z: 361.1[M+H]+
工程2:化合物49−2の合成
49−1(1.40 g, 6.31 mmol)およびI1(1.40 g, 6.31 mmol)を1,4−ジオキサン溶液に入れた後、窒素ガスの保護において順にN,N’−ジメチルエチレンジアミン(733.25 mg, 6.31 mmol, 904.13μL)、炭酸カリウム(1.13 g, 8.20 mmol)およびヨウ化第一銅(1.20 g, 6.31 mmol)を入れ、温度を95℃に上昇させて還流させ、完全に反応するまで12時間反応させた。反応温度が25℃に低下したら、45℃で濃縮した。50 mLの水を入れてクエンチングし、さらに50 mLのEAを入れて抽出し、有機相を50 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、サンプルを撹拌し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(EA/PE =1/10−1/4)49−2を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.93 (s, 1H), 8.04 − 7.95 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),
5.67 - 5.60 (m, 1H), 4.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.91 − 4.87 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 3H)
工程3:化合物49−3の合成
49−2(300.00 mg, 0.82mmol)をDCM溶液に入れ、さらにm−CPBA (203.52 mg, 1.00mmol, 純度85%)を入れ、完全に反応するまで、25℃で2時間撹拌した。45℃で減圧で濃縮し、反応液をゆっくり20
mLの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液に入れてクエンチングした後、20 mLのDCMを入れて抽出し、有機相を20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、粗製品の化合物49−3を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。MS m/z: 380.1[M+H]+
工程4:化合物49の合成
N2の保護において、49−3 (300 mg,0.79 mmol)およびI2(205.12 mg, 0.79 mmol)をDCM溶液に入れ、DIPEA(306.59 mg, 2.37 mmol , 0.40 mL)を入れ、30℃で12時間撹拌した。反応液の溶媒を回転乾燥し、分取HPLC((クロマトグラフィーカラム: waters Xbridge 150×25mm 5μm;移動相: [水(0.225%FA)−ACN];B(アセトニトリル)%: 10%−35%,12min).))によって分離・精製して49を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.92 (d,
J=9.2 Hz, 2H), 5.67 − 5.63 (m, 1H), 4.94 (d, J=19.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 3H) 3.17 − 3.14 (m, 4H), 2.49 (br s, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.68 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.62 (m, 8H) MS m/z: 575.3[M+H]+
実施例50:化合物50
2−ブロモ−6−フルオロピリジン(3.00 g, 17.05 mmol)およびシクロプロパノール(1.09 g, 18.76 mmol)を30mLのテトラヒドロフランに溶解させ、0℃の条件においてカリウムt−ブトキシド(2.47 g, 22.01 mmol)を入れ、0℃で12h撹拌した。50 mLの水を入れた後、100
mLのEAで抽出し、有機相を100 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して化合物50−1を得た。MS m/z: 216.0[M+H]+
工程2:化合物50−2の合成
I1(2.00 g, 9.00 mmol)を1,4−ジオキサン(30.00 mL)入れ、撹拌しながら化合物50−1(2.12 g, 9.90 mmol)、炭酸カリウム(1.70 g, 12.33 mmol)、ヨウ化第一銅(1.71 g,9.00 mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(872.50 mg, 9.90 mmol, 1.08 mL)を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を95℃に上昇させ、12h撹拌した。反応させた混合物を100 mLのアンモニア水に入れ、100 mLのEAで抽出し、有機相を100 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮し、酢酸エチルで結晶させ、化合物50−2を得た。MS
m/z: 356.1[M+H]+
工程3:化合物50の合成
化合物50−2 (500.00 mg, 1.41 mmol)およびm−CPBA(324.43 mg, 1.60 mmol)を、5mLのDCMに入れ、25℃で1h反応させた。I2(632.73 mg, 2.44 mmol)およびDIPEA(501.13 mg, 3.88 mmol, 677.20 μL)を入れて、30℃で12 h撹拌した。反応させた混合物を10 mLのDCMと10 mLで分液し、有機相をそれぞれ10mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、10 mLの炭酸ナトリウム溶液および10mLの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮した。分取HPLCによって(クロマトグラフィーカラム: waters Xbridge 150×25mm 5μm、移動相: [水(0.225%FA)−ACN];B%: 10%−30%,12min)精製して50を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
8.80 (s,1 H),7.71(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.47−7.50 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H),5.70 − 5.61 (m, 1H), 5.02 − 4.98 (m, 2H), 4.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.17 - 4.22 (m, 1H)3.11 - 3.14 (m
, 4H), 2.38 (br,4H) , 2.28 (s, 3H), 1.59
- 1.65 (m, 8H), 0.78 (d, J=6.4 Hz, 4H),MS m/z: 569.3[M+H]+
実施例51:化合物51
無水エタノール(2.92 g, 63.33 mmol,3.70 mL)をテトラヒドロフラン(20.00 mL)溶液に入れた後、混合溶液に水素化ナトリウム(1.52 g, 63.33 mmol)を入れ、5分間撹拌し、さらに2,6−ジブロモピリジン(5.00 g,21.11 mmol)を入れ、完全に反応するまで、25℃で2時間撹拌した。反応液をゆっくり50 mLの氷水に注ぎ、50 mLのEAで抽出し、有機相を50 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、サンプルを撹拌し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(EA /PE = 1/20−1/10)化合物51−1を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.98 (d,
J=7.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 1.35 −1.33 (m, 3H)
工程2:化合物51−2の合成
化合物51−1(2.00 g, 9.90 mmol)および中間体I1(2.20 g, 9.90 mmol)を1,4−ジオキサン溶液に入れた後、N2の保護において順にN,N’−ジエチルエチレンジアミン(1.27 g, 10.89 mmol)、炭酸カリウム(1.37 g, 9.90 mmol)およびヨウ化第一銅(1.89 g, 9.90 mmol)を入れ、温度を95℃に上昇させて還流させ、完全に反応するまで12時間反応させた。室温に冷却して濃縮し、50 mLの水を入れてクエンチングし、さらに50 mLのEAを入れて抽出し、有機相を50 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(EA/PE =1/10−1/4)51−2を得た。1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.75 −7
.71 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.71 - 5.64 (m,1H),
5.04 (dd, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.80 (m,1H), 4.81 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.34 −4.29 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.42 − 1.38 (m, 3H)
工程3:化合物51−3の合成
化合物51−2(300.00 mg, 0.87mmol)をDCM溶液に入れ、反応液にm−CPBA (215.37 mg, 1.06 mmol, 純度85%)を入れ、完全に反応するまで、25℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、さらにゆっくり20 mLの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液に入れてクエンチングした後、20 mLのDCMを入れて抽出し、有機相を20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、粗製品の化合物51−3を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
工程4:化合物51の合成
粗製品51−3および中間体I2(216.52 mg, 0.83 mmol)をDCM溶液に入れ、DIPEA(323.64 mg, 2.50 mmol , 0.44
mL)を入れ、完全に反応するまで、N2条件において30℃で12時間撹拌した。反応液の溶媒を回転乾燥し、分取HPLCによって精製して((クロマトグラフィーカラム: waters Xbridge 150×25mm 5μm;移動相: [水(0.225%FA)−ACN];B(アセトニトリル)%: 10%−20%,12min)51を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.76 (br s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (br d,
J=8.2 Hz, 1H), 5.71 − 5.63 (m, 1H), 5.03 − 4.92 (m, 2H), 4.75 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11 - 2.88
(m, 8H), 2.71 (s, 3H), 1.84 (br s, 4H),
1.70 (br s, 4H), 1.38 - 1.36 (m, 3H) MS
m/z: 555.3[M+H]+
実施例52:化合物52
乾燥しておいた100mL三口フラスコに2−ブロモ−6−フルオロピリジン(2 g,
11.36 mmol)、(R)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(1.10 g, 12.50 mmol, 1.00 mL)およびTHF (20 mL)を入れた後、 0℃でt−BuOK(1.65 g, 14.65 mmol)を入れ、窒素ガスで3回置換し、窒素ガスの保護において25℃で0.5時間反応させた。20mLの水を入れ、30mL×3のEAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過して回転乾燥し、52−1を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.50 − 7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.57 (tdd, J=2.0, 4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.05 − 3.83 (m,
4H), 2.35 − 2.19 (m, 1H), 2.19 − 2.04 (m, 1H)
工程2:化合物52−2の合成
乾燥しておいた100mL単口フラスコに化合物I1(1 g, 4.50 mmol)および1,4−ジオキサン(20 mL)を入れた後、化合物52−1(1.21 g,
4.95 mmol)、ヨウ化第一銅(856.85 mg, 4.50 mmol)、炭酸カリウム(851.89 mg, 6.16 mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(436.26 mg, 4.95 mmol, 540.60 μL)を入れ、 窒素ガスで3回置換し、窒素ガスの保護において95℃で16 h反応させた。30mLのアンモニア水を入れ、30mL×3のEAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過して回転乾燥した。粗製品をクロマトグラフィーカラム(SiO2,100−200メッシュ,PE/EtOAc=10/1−1/1)によって精製して52−2を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.93 (s, 1H), 7.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,
J=7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.69 (tdd, J=6.2, 10.4, 16.9 Hz, 1H), 5.51 (dt, J=2.3, 4.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=1.0, 17.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.05 − 3.98 (m, 2H), 3.95 − 3.86 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.32 − 2.20 (m, 1H), 2.17 − 2.05 (m,
1H)
工程3:化合物52の合成
乾燥しておいた40mLフラスコに化合物52−2(0.2 g, 518.89 μmol)およびDCM (2 mL)を入れた後、 m−CPBA (136.95 mg, 674.55 μmol, 純度85%)を入れ、窒素ガスで3回置換し、窒素ガスの保護において25℃で1 h反応させた。DCM (1 mL)、DIEA (193.17 mg, 1.49 mmol, 260.34 μL)およびI2(135.69 mg, 523.12 μmol)を入れ、窒素ガスで置換し、窒素ガスの保護において25℃で16 h反応させた。5mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液を入れ、10mL×2のDCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過後、回転乾燥した。prep−HPLC(クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150×25mm5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)−ACN];B%: 35%−55%,10.5min)によって精製し、凍結乾燥して化合物52を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.82 (s, 1H), 7.75 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (br dd, J=7.8, 19.1 Hz, 3H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.76 − 5.64 (m, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.06 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J=16.8 Hz, 1H),
4.88 − 4.65 (m, 4H), 4.06 − 3.87 (m, 4H), 3.18 − 3.11 (m, 4H), 2.41 (br s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29 − 2.22 (m, 1H), 2.17 − 2.09 (m, 1H), 1.63 − 1.58 (m, 8H) MS m/z: 597.4+
実施例53:化合物53
2−ブロモ−6−フルオロピリジン(2 g, 11.36 mmol)および3−オキセタノール(926.05 mg, 12.50 mmol)を無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、0℃の条件においてカリウムt−ブトキシド(1.65 g, 14.66 mmol)を入れ、0℃で2h撹拌した。反応液に水(20 mL)を入れ、EA(2×20 mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して53−1を得た。1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 − 7.40 (m,1H) 7.36 − 7.65 (m,1H) 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H) 5.60 − 5.71 (m,1H) 4.73 - 5.01 ( m,2H) 4.60 − 4.79 ( m,2H)MS m/z: 230.06 [M+H]+
工程2:化合物53−2の合成
I1(805.11 mg, 3.62 mmol)、53−1(1 g, 4.35 mmol)を1,4−ジオキサン(20.00 mL)入れた後、ヨウ化第一銅(689.86 mg, 3.62 mmol)、炭酸カリウム(685.85 mg,4.96
mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(351.24 mg, 3.98
mmol, 428.86 μL)を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を95℃に上昇させ、12h反応させた。反応後の混合物にアンモニア水(100 L)を入れ、EA(2×50 L)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100−200メッシュ、PE/EA=20/1〜0/1)にかけて53−2を得た。MS m/z:371.41 [M+H]+
工程3:化合物53の合成
53−2(200 mg, 538.48 μmol)を無水DCM(6 mL)に入れ、m−CPBA(159.14 mg, 783.85 μmol, 純度85%)を入れ、反応混合液を25℃で1.5時間撹拌した。DIPEA(173.47 mg, 1.34 mmol, 233.79 μL)、I2(167.12 mg, 644.2
7 μmol)を入れ、反応混合液を35℃で16時間撹拌した。反応混合液を回転乾燥し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(10mL)を入れた後、DCMで抽出し(3×10mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得、prep−HPLC(クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18
150×25mm,5μm;移動相/ [水(10mM NH4HCO3)−ACN];B(アセトニトリル)%: 28%−58%,10.5min)と薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(DCM/MeOH=10/1)によって精製して化合物53を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (s,1H) 7.76 (br t, J=8.4 Hz, 1H) 7.37 − 7.47 (m,3H) 6.91 (br d, J=8.0 Hz,2H) 6.72
(br d, J=8.0 Hz,1H) 5.48 − 5.78 (m,2H) 4.90 − 5.04 (m,1H) 4.90 − 5.07 (m,3H) 4.73 (br t, J=6.4 Hz,2H) 4.64 (br d, J=6.8
Hz,2H) 3.13 (br d, J=4.85 Hz,4H) 2.45 (br s,4H) 2.32 (s,3H) 1.62 − 1.65 (m,8H)MS m/z:582.69 [M+H]+
実施例54:化合物54
2−ブロモ−6−フルオロピリジン(2 g, 11.36 mmol)およびシクロブタノール(819.12 mg, 11.36 mmol)を無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、0℃の条件においてカリウムt−ブトキシド(1.65 g,
14.65 mmol)を入れ、0℃で2h撹拌した。反応液に水(20 mL)を入れ、EA(2×20 mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して54−1を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.46 − 7.30 (m, 1H), 7.01
(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.49 − 2.38 (m, 2H), 2.17 − 2.02 (m, 2H), 1.72 − 1.47 (m, 2H)MS m/z:228.09 [M+H]+
工程2:化合物54−2の合成
I1(812.07 mg, 3.65 mmol, 1 eq)、54−1(1 g,
4.38 mmol)を1,4−ジオキサン(20.00 mL)入れた後、ヨウ化第一銅(695.83 mg, 3.65 mmol)、炭酸カリウム(691.80 mg,5.01 mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(354.27 mg
, 4.02 mmol, 432.57 μL)を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を95℃に上昇させ、12h反応させた。反応後の混合物にアンモニア水(100 mL)を入れ、EA(2×50 mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100−200メッシュ、PE/EA=°20/1−10/1)にかけて54−2を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ
= 8.85 (s, 1H), 7.67 (t, J=7.9 Hz, 1H),
7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.73 − 5.48 (m, 1H), 5.19 − 4.93 (m, 2H), 4.88 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 − 2.23 (m, 2H), 2.07−2.14 (m, 2H),1.58−1.82 (m, 2H)MS m/z:369.44 [M+H]+
工程3:化合物54−3の合成
化合物54−2(200 mg, 541.36 μmol)を無水DCM(5 mL)に入れ、m−CPBA(159.99mg, 788.04 μmol, 純度85%)を入れ、反応混合液を25℃で1.5時間撹拌した。DIPEA(174.36 mg,
1.35 mmol, 234.99 μL)、I2(153.98 mg, 593.61 μmol)を入れ、反応混合液を35℃で16時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液(10mL)を入れた後、DCMで抽出し(3×10mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得、prep−HPLC(クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150×25mm,5μm;移動相/ [水(10mM NH4HCO3)−ACN];B(アセトニトリル)%: 46%−66%,10.5min)によって精製して54を得た。1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 7.74 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=8.3 Hz,
2H), 7.40 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1H),
5.75 − 5.66 (m, 1H), 4.95−5.16 (m,3H),4.79 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.18 − 3.13 (m, 4H), 2.52 − 2.41 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (ddd, J=2.7, 7.6, 9.8 Hz, 2H), 1.92 − 1.82 (m, 1H), 1.76 − 1.63 (m, 11H)MS m/z:580.72 [M+H]+
実施例55:化合物55
2−ブロモ−6−フルオロピリジン(9.99 g, 56.75 mmol)およびS−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(5 g, 56.75 mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、0℃でカリウムt−ブトキシド(8.28 g, 73.78 mmol)を入れ、25℃で12h反応させた。反応液を50 mLの水および100 mLのEAで抽出し、有機相を100 mLの食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、濃縮して55−1を得たが、精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程2:化合物55−2の合成
化合物55−1(576.54 mg, 2.36 mmol)、I1(500 mg,
2.25 mmol)、ヨウ化第一銅(428.43 mg, 2.25 mmol)、炭酸カリウム(432.17 mg,3.13 mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(218.13 mg, 2.47 mmol, 266.33 μL, 1.10 eq)を1,4−ジオキサン(15 mL)に入れ、窒素ガスで3回置換し、窒素ガスの雰囲気において95℃で13h撹拌した。10 mLのアンモニア水を入れて反応をクエンチングした後、30 mLのDCMを入れて抽出し、有機相を20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して化合物55−2を得たが、精製せずにそのまま次の工程に使用した。MS m/z:386.3 [M+H]+
工程3:化合物55の合成
化合物55−2(200 mg, 518.89 μmol)をDCM(2 mL)に溶解させ、そしてm−CPBA(144.32 mg, 710.88 μmol,純度85%)を入れ、25℃で1 h撹拌した。DIPEA (167.66 mg, 1.30 mmol, 225.95 μL)およびI2(134.59 mg, 518.88 μmol)を入れ、25℃で12h反応させた。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を5 mL入れ、DCMを10 mL入れて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して粗製品を得た。粗製品をprep−HPLC(クロマトグラフィーカラム: waters Xbridge150×25mm5μm; 移動相: [A−HCl/H2O=0.04%v/v;B−ACN]B%: 1%−25%,12min])によって分離してアルカリ性樹脂で遊離させ(pH=7に調整)、ろ過して濃縮して化合物55を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.80 (s, 1H),
7.73 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.38−7.44 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.74 − 5.62 (m, 1H), 5.50 −
5.52 (m, 1H), 5.07 − 4.93 (m, 2H), 4.71 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 4.05 − 3.84 (m, 4H), 3.17 − 3.08 (m, 4H), 2.38 (br s, 4H),
2.28 (s, 3H), 2.27 − 2.20 (m, 1H), 2.15
− 2.06 (m, 1H), 1.68 − 1.58 (m, 10H), MS m/z:597.3 [M+H]+
実施例56:化合物56
水素化ナトリウム(909.07 mg, 22.73 mmol, 純度60%)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、反応系を氷浴に置き、窒素ガスで3回置換し、0℃で2−ブロモ−6−フルオロピリジン(2 g, 11.36 mmol)、1−メチルイミダゾリジノン(2.28 g, 22.73 mmol)を入れ、70℃で16時間撹拌した。反応液に水(20 mL)を入れて反応をクエンチングし、EA(3×20 mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して得られた粗製品をカラムによって精製して56−1を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.05
(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.10 − 3.93 (m, 2H),
3.53 − 3.40 (m, 2H), 2.95 − 2.85 (m, 3H),MS m/z:256.10 [M+H]+
工程2:化合物56−2の合成
I1(867.89 mg, 3.90 mmol)、56−1(1 g, 3.90 mmol)、ヨウ化第一銅(743.66 mg, 3.90 mmol)、炭酸カリウム(755.54 mg,5.47 mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(378.62 mg, 4.30 mmol, 469.17 μL)を1,4−ジオキサン(20.00 mL)に入れ、窒素ガスの保護条件において温度を95℃に上昇させ、16h反応させた。反応後の混合物にアンモニア水(50 mL)を入れ、EA(3×50 mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、自動カラムクロマトグラフィー装置(PE/EA=°10/1−5/1)によって分離・精製して56−2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (s,1H),8.29 (d, J=8.4 Hz,1H)°°7.83 (t, J=8.41Hz,1H)°°7.43 (d, J=7.6 Hz,1 H)° 5.68−5.75 (m,1 H),4.95−5.09 (m,2 H),4.82 (d, J=6.0 Hz,2
H) 4.03 (t, J=8.4 Hz,2 H) 3.53 (t, J=8.4
Hz,2 H) 2.96 (s,3H)2.59 (s,3H) MS m/z:397.45 [M+H]+
工程3:化合物56の合成
56−2(200 mg, 503.20 μmol)を無水DCM(10 mL)に入れ、m−CPBA(148.71 mg, 689.39 μmol, 純度85%)を入れ、反応混合液を25℃で1.5時間撹拌した。DIPEA(162.55 mg, 1.26 mmol, 219.06 μL)、I2(156.59 mg, 603.70 μmol)を入れ、反応混合液を35℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(10mL)に入れて反応をクエンチングした後、DCMで抽出し(3×10mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得、prep−HPLC(クロマトグラフィーカラム:Xtimate C18 150×25mm,5μm;移動相/ [水(10mM NH4HCO3)−ACN];B(アセトニトリル)%: 30%−50%,10.5min)によって精製して56を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.79 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.0
Hz, 1H), 7.47 − 7.30 (m, 3H), 6.91−6.89
(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.73 − 5.61 (m, 1H),
4.94− 5.04 (m, J=17.2 Hz, 2H), 4.73 (br
d, J=6.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.6 Hz,2 H) 3.48 (t, J=7.6 Hz,2 H)3.14 − 3.10 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.41 (br s, 4H), 2.30
(s, 3H), 1.66 − 1.61 (m, 8H)MS m/z:608.73 [M+H]+
実施例57:化合物57
2−ブロモ−6−フルオロピリジン(2 g, 11.36 mmol)、炭酸カリウム(3.14 g, 22.73 mmol)、オキサゾリジノン(1.98 g, 22.73 mmol)をDMF(5mL)に置き、90℃で16時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を入れ、EA(10 mL)で抽出し、水(2×5 mL)で洗浄し、有機相を食塩水(5 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して得られた粗製品を自動カラムクロマトグラフィー装置COMBI−FLASH(PE/EA=°50/1−2/1)によって分離・精製して化合物57−1を得た。MS m/z:243.06 [M+H]+
工程2:化合物57−2の合成
I1(182.89 mg, 822.85 μmol)、化合物57−1(200 mg, 822.85 μmol)を1,4−ジオキサン(5.00 mL)入れた後、ヨウ化第一銅(156.71 mg, 822.85 μmol)、炭酸カリウム(159.22 mg,1.15 mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(79.79 mg, 905.14 μmol, 98.87 μL)を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を95℃に上昇させ、16h反応させた。反応後の混合物にアンモニア水(20 mL)を入れ、EA(3×10 mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、自動カラムクロマトグラフィー装置COMBI−FLASH(PE/EA=°10/1−1/1)によって分離・精製して化合物57−2を得た。MS m/z:384.41 [M+H]+
工程3:化合物57の合成
化合物57−2(195 mg, 507.27 μmol)を無水DCM(10 mL)に入れ、m−CPBA(149.91 mg, 738.39 μmol, 純度85%)を入れ、反応混合液を25℃で1.5時間撹拌した。DIPEA(163.80 mg, 1.27 mmol, 220.76 μL)、I2(157.81 mg, 608.37 μmol)を入れ、反応混合液を35℃で16時間撹拌した。反応混合液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(10mL)に入れた後、DCMで抽出し(3×10mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得、prep−HPLC(クロマトグラフィーカラム: Xtimate C18 150×25mm,5μm;移動相/ [水(10mM NH4HCO3)−ACN];B(アセトニトリル)%: 25%−55%,10.5min)、そして薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(DCM/MeOH=10/1)によって精製して57を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.79 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H),5.66
(tdd, J=6.3, 10.3, 16.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=1.0, 10.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=1.1, 17.1 Hz, 1H), 4.69 (br d, J=6.3 Hz, 2H),4.49 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J=8.0
Hz, 2H), 3.17 − 3.08 (m, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.64 − 1.56 (m, 8H)MS m/z:595.69 [M+H]+
実施例58:化合物58
6−ブロモピリジン−2−アミン(2 g, 11.56 mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、反応系を氷浴に置き、窒素ガスで3回置換し、0℃で1−クロロ−2−イソシアナトエタン(1.83 g, 17.34 mmol, 1.48mL)を入れ、反応系を25℃で16時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を入れ、EA(3×10 mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し(2×10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して得られた粗製品に20 mLのPEを入れ、1時間撹拌した後、ろ過し、ケーキをPE(2×20 mL)で洗浄し、ケーキを収集し、加圧で回転乾燥して白色固体の化合物を得た(1.34 g, 4.81 mmol, 収率:41.62%)。 MS m/z:278.53 [M+H]+
工程2:化合物58−2の合成
無水テトラヒドロフラン(20 mL)に水酸化ナトリウム(384.84 mg, 9.62 mmol, 純度60%)を入れ、反応系を氷浴に置き、窒素ガスで3回置換し、温度を0℃にして58−1(1.34 g, 4.81 mmol)を入れ、25℃で撹拌しながら15分間反応させた後、油浴に置いて70℃で撹拌しながら2時間反応させ、反応液を水(10 mL)に入れ、EA(2 ×20mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し(10mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して58−2を得た。MS m/z:242.07 [M+H]+
工程3:化合物58−3の合成
化合物58−2(1.1 g, 4.54 mmol)、ジカルボン酸ジ−t−ブチル(991.75 mg, 4.54 mmol, 1.04 mL)、トリエチルアミン(1.38 g, 13.63 mmol, 1.90 mL)を無水テトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、DMAP(55.52 mg, 454.41 μmol)を入れ、反応系を60℃で撹拌しながら10時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して回転乾燥し、飽和食塩水を10 mL入れ、EA 20 mLで抽出し、有機相を飽和食塩水10 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥して粗製品を得た。粗製品を自動カラムクロマトグラフィー装置COMBI−FLASH(PE/EA=20/1−5/1)によって分離して58−3を得た。MS m/z:342.19 [M+H]+
工程4:化合物58−4の合成
I1(194.86 mg, 876.71 μmol)、58−3(300 mg, 876.71 μmol)、ヨウ化第一銅(166.97 mg, 876.71 μmol)、炭酸カリウム(169.64 mg,1.23 mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(85.01 mg, 964.38 μmol, 105.34 μL)を1,4−ジオキサン(5 mL)に入れ、窒素ガスの保護条件において温度を95℃に上昇させ、16h反応させた。反応後の混合物にアンモニア水(10 mL)を入れ、EA(3×10 mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、自動カラムクロマトグラフィー装置COMBI−FLASH(PE/EA=°10/1−1/5)によって分離・精製して化合物58−4を得た。MS m/z:483.54 [M+H]+
工程5:化合物58−5の合成
58−4(330 mg, 682.46 μmol)を無水DCM(10 mL)に入れた後、m−CPBA(161.35 mg, 794,74 μmol, 純度85%)を入れ、反応混合液を25℃で1.5時間撹拌した。DIPEA(219.91 mg, 1.70 mmol, 296.37 μL)、I2(211.86 mg, 816.75 μmol)を入れ、反応混合液を35℃で16時間撹拌した。反応混合液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液(10 mL)を入れた後、DCMで抽出し(3×10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品58−5を得た。MS m/z:694.82 [M+H]+
工程6:化合物58の合成
化合物58−5 (529mg,粗製品)にDCM(12mL)、トリフルオロ酢酸(3
mL)を入れ、窒素ガスで3回置換し、反応系を25℃で撹拌しながら2時間反応させた。反応系をそのまま減圧で濃縮して回転乾燥して得られた残留物を分取HPLC(分離クロマトグラフィーカラム/ Nano−micro Kromasil C18 100×30mm 5um;移動相/ [水(0.1%TFA)−ACN];B(アセトニトリル)%:5%−25%,10min)、そして分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(DCM/MeOH=10/1)によって精製して58を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 − 7.30 (m, 3H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.76 − 5.66 (m, 1H), 4.98−5.07 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.77 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.61 (t,
J=8.0 Hz, 2H), 3.20 − 3.13 (m, 4H), 2.65 (br s, 4H), 2.47 (s, 3H),° 1.71 (br s,
8H)MS m/z:594.71 [M+H]+
実施例59:化合物59
乾燥しておいた100mLサム瓶に、2,6−ジブロモピリジン(1 g, 4.22 mmol, 255.10 μL,)、ジメチルホスフィンオキシド(329.47 mg, 4.22 mmol)、Pd(PPh3)4(211.88 mg, 183.36 μmol,)、アセトニトリル(10 mL)およびTEA(1.54 g, 15.22 mmol, 2.12 mL)を入れた。反応液を窒素ガスで3回置換し、反応液を90℃の油浴で13時間撹拌した。反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(100−200メッシュシリカゲル、DCM:MeOH=1/0−5/1)にかけて粗製品59−1を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.10−8.07 (m, 1H), 7.73−7.68 (m, 1H), 7.59−7.57
(m, 1H), 1.80−1.76 (d, J=13.6 Hz, 6H)MS
m/z: 234.1 [M+H]+
工程2:化合物59−2の合成
乾燥しておいた100mLサム瓶に、順に59−1(0.8 g, 3.42 mmol)、I1(690.72 mg, 3.11 mmol)、ヨウ化第一銅(591.84
mg, 3.11 mmol)、炭酸カリウム(588.42 mg,4.26 mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(301.33 mg, 3.42 mmol, 367.92 μL)を1,4−ジオキサン(20 mL)に入れ、反応液を窒素ガスで3回置換した後、95℃の油浴で加熱して13時間撹拌した。もう一つのロットでは、乾燥しておいたサム瓶に、順に59−1(200.85 mg, 858.21 μmol)、I1(190.75 mg, 858.21 μmol)、ヨウ化第一銅(163.45 mg, 858.21 μmol)、炭酸カリウム(162.50 mg,1.18 mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(83.22 mg, 944.04 μmol, 101.61 μL)を1,4−ジオキサン(5 mL)に入れ、反応液を窒素ガスで3回置換した後、95℃の油浴で加熱して13時間撹拌した。半分の反応液を取って前のロットの反応液と合併してそのまま回転乾燥した。残留物をシリカゲルカラム(100−200メッシュシリカゲル、PE:EA=5/1−0/1)によって精製して0.7gの淡褐色の油状の産物を得た。0.5 gの当該油状の産物を取って20 mLの水に入れ、60 mLのDCMで3回抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、回転乾燥した。残留物をシリカゲルカラム(100−200メッシュシリカゲル、PE:EA=5/1−0/1)によって精製して59−2を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.97 (s, 1H), 8.09−8.06 (
m, 1H), 7.70−7.43 (m, 2 H), 5.71−5.64 (m, 1H), 5.07−5.05 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.93−4.88 (m, 1H), 4.81−4.79 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.81−1.75 (m, 6H)
工程3:化合物59の合成
(50 mg, 133.20 μmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、そしてm−CPBA(41.99 mg, 206.82 μmol,純度85%)を入れ、25℃で1 h撹拌した。I2 (34.55 mg, 133.19 μmol)およびDIPEA(47.34mg, 366.27 μmol, 63.80 μL)を入れ、35℃で2 h撹拌した。反応させた混合物をジクロロメタン(10 mL)と水(10 mL)で分液し、有機相をそれぞれNa2SO3水溶液10mL、Na2CO3水溶液10 mL、NaCl水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得た。prep−HPLC(クロマトグラフィーカラム: waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm,5μm; 移動相: [A−HCl/H2O=0.04%v/v;B−ACN]B%: 1%−25%,12min])によって精製して化合物59を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1
H) 8.00 − 8.17 (m, 3 H) 7.44 (d, J=7.6 Hz, 2H) 6.96 (d, J=7.2Hz, 2H) 5.66 − 5.83 (m, 1 H) 4.88 − 5.12 (m, 2 H) 4.76 (d, J=6.0 Hz, 2H)3.18 (br, 4 H) 2.42 (br, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.80 (dd, J=2.0, 13.8
Hz, 6H), 1.61 − 1.63(m, 8H)MS m/z:587.4
[M+H]+
実施例60:化合物60
化合物12−E(100.00 mg, 363.17 μmol)のDMF溶液(4.00 mL)に炭酸セシウム(295.82 mg, 907.94 μmol)および1−ブロモ−2−フルオロエタン(92.22 mg, 726.34 μmol)を入れ、反応系を80℃で1時間撹拌し、反応液に10 mLの水を入れ、水相をEAで毎回15 mLで3回抽出し、有機相を合併し、そして飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって(ジクロロメタン/メタノール=10/1)分離・精製して60−1を得た。MS m/z:322.1 [M+H]+
工程2:化合物60−2の合成
化合物60−1(110.00 mg, 342.26 μmol)のエタノール(20.00 mL)と水(2.5.00 mL)溶液に塩化アンモニウム(183.08 mg, 3.42 mmol)および亜鉛(179.04 mg, 2.74 mmol)を入れ、反応系を70℃で1時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品60−2を得た。MS m/z:292.1 [M+H]+
工程3:化合物60の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、化合物60を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 (s, 6
H) 1.63 − 1.70 (m, 8 H) 2.55 (br t, J=5.14 Hz, 4 H) 2.71 (t, J=5.02 Hz, 1 H) 2.78 (t, J=4.88 Hz, 1 H) 3.14 − 3.19 (m, 4
H) 4.00 (br s, 1 H) 4.55 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 4.67 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.89 − 5.03 (m, 1 H) 5.06 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 5.72 (ddt, J=16.82, 10.42, 6.22, 6.22 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=9.02 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=7.52 Hz, 1 H) 7.47
(br d, J=8.52 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H).MS m/z:601.1 [M+H]+
実施例61:化合物61
化合物12−E(100.00 mg, 363.17 μmol)のDMF溶液(4.00 mL)に炭酸セシウム(295.82 mg, 907.94 μmol)および
2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(52.64 mg, 363.17 μmol)を入れ、反応系を80℃で1時間撹拌し、反応系を続いて85℃で12時間撹拌した。反応液に10 mLの水を入れ、水相をEAで毎回15 mLで3回抽出し、有機相を合併し、そして飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって(PE/EA=1/1)分離・精製して化合物61−1を得た。MS m/z:340.1 [M+H]+
工程2:化合物61−2の合成
化合物61−1(34.00 mg, 100.18 μmol)のエタノール(10.00 mL)と水(1.00 mL)溶液に塩化アンモニウム(295.82 mg, 907.94 μmol)および亜鉛(52.41 mg, 801.44 μmol)を入れ、反応系を70℃で1時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品61−2を得た。MS m/z:310.1 [M+H]+
工程3:化合物61の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、61を得た。
°1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 6 H) 1.52 − 1.63 (m, 8 H) 2.48 − 2.52 (m, 4 H) 2.69 (td, J=15.06, 4.52 Hz, 2 H) 3.06 − 3.09 (m, 4 H) 3.89 (br s, 1 H) 4.67 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.87 (dd, J=17.08, 1.00 Hz, 1 H) 4.97 (dd, J=10.04, 1.00 Hz, 1 H) 5.58 − 5.70 (m, 1 H) 5.80 − 5.99 (m, 1 H) 6.86 (d, J=9.02 Hz, 2 H) 7.27
(d, J=7.52 Hz, 1 H) 7.38 (br d, J=8.52 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.76 −
7.81 (m, 1 H) 8.75 (s, 1 H).MS m/z:619.1 [M+H]+
実施例62:化合物62
相応する原料を使用した以外、実施例60における化合物60−1を合成する方法と同様
に、化合物62−Aを得た。MS m/z:329.1 [M+H]+
工程2:化合物62−2の合成
化合物62−1(80.00 mg, 243.60 μmol)のテトラヒドロフラン溶液(10.00 mL)に湿パラジウム炭素(28.74 mg, 24.36 μmol, 純度10%)を入れ、反応系を水素ガス(15PSI)雰囲気において20℃で12時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品62−2を得た。MS m/z:299.2 [M+H]+
工程3:化合物62の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、62を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52
(s, 6 H) 1.56 − 1.60 (m, 8 H) 2.41 − 2.45 (m, 4 H) 2.45 − 2.50 (m, 2 H) 2.63 − 2.68 (m, 2 H) 3.05 − 3.09 (m,4 H) 3.89 (br s, 1 H) 4.67 (br d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.87 (d, J=17.82 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 5.56 − 5.71 (m, 1 H) 6.86 (d,
J=8.78 Hz, 2 H) 7.27 (d,J=7.52 Hz, 1 H)
7.38 (br d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.76 − 7.82 (m, 1 H) 8.76 (s, 1 H).MS m/z:608.1 [M+H]+
実施例63:化合物63
相応する原料を使用した以外、実施例60における化合物60−1を合成する方法と同様に、63−1を得た。MS m/z:315.1 [M+H]+
工程2:化合物63−2の合成
相応する原料を使用した以外、実施例62における化合物62−2を合成する方法と同様に、63−2を得た。MS m/z:285.1 [M+H]+
工程3:化合物63の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、63を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 6
H) 1.54 − 1.57 (m, 4 H) 1.58 − 1.63 (m,
4 H) 2.49 − 2.55 (m, 4 H) 3.04 − 3.11 (m, 4 H) 3.48 (s, 2 H)3.87 (s, 1 H) 4.66 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.86 (d, J=17.08 Hz,
1 H) 4.96 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.57 − 5.68 (m, 1 H) 6.85 (d, J=9.02 Hz, 2 H) 7.24 − 7.28 (m, 1 H)7.38 (br d, J=8.52 Hz,
2 H) 7.68 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.76 − 7.81 (m, 1 H) 8.75 (s, 1 H).MS m/z:594.1 [M+H]+
実施例64:化合物64
相応する原料を使用した以外、実施例60における化合物60−1を合成する方法と同様に、64−1を得た。MS m/z:334.2[M+H]+
工程2:化合物64−1の合成
相応する原料を使用した以外、実施例61における化合物61−1を合成する方法と同様に、化合物64−1を得た。MS m/z:304.1[M+H]+
工程3:化合物64の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、64を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 6
H) 1.52 − 1.62 (m, 8 H) 2.41 (br s, 4 H) 2.53 (t, J=5.78 Hz, 2 H) 3.05 − 3.10 (m, 4 H) 3.29 (s, 3 H)3.46 (t, J=5.66 Hz,
2 H) 3.92 (br s, 1 H) 4.67 (br d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.87 (dd, J=17.08, 1.00 Hz, 1
H) 4.97 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.63 (ddt,
J=16.86, 10.38,6.22, 6.22 Hz, 1 H) 6.86
(d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=7.54 Hz,
1 H) 7.38 (br d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.69 (
d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.76 − 7.82 (m, 1 H) 8.75 (s, 1 H).MS m/z:613.1[M+H]+
実施例65:化合物65
n−ブチルリチウム(2.5M,371.48 mL)を−60℃の2,6−ジブロモピリジン(200 mg,844.27 μmol)の6 mL DCM懸濁液に入れた。反応液を15分間撹拌した後、3,3−ジフルオロシクロブタノン(134.71 mg,1.27 mmol)を−60℃で一括で反応液に入れた。反応液を−60℃でさらに60分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、有機層を分離し、食塩水10
mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)によって分離・精製して化合物65−1を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57(t, J=8.0 Hz, 1H) 7.48(d, J=7.6 Hz, 1H) 7.39(d,
J=8.0 Hz, 1H) 4.48(s,1H)2.98−3.08(m,4H)工程2:化合物65−2の合成
−10℃で窒素ガスの保護において65−1(250.00 mg, 1.09 mmol)のDCM(10.00 mL)溶液に快速にDAST(351.39 mg, 2.18 mmol)を滴下した。さらに混合物を−10℃で窒素ガスの保護において60分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液10 mLでクエンチングし、DCMで抽出し(20 mL×2)、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して65−2の粗製品を得たが、そのまま次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53(t, J=8.0 Hz, 1H) 7.39−7.43(m,2H)5.05−5.13(m,2H)4.87−4.95(m,2H)
工程3:化合物65−3の合成
N,N’−ジメチルエチレンジアミン(18.76 mg, 212.81μmol)をI1(43.00 mg, 193.46 μmol)、ヨウ化第一銅(36.84mg,193.46 μmol)、65−2 (51.47 mg, 193.46 μmol)および炭酸カリウム(37.43 mg,270.84 μmol)のジオキサン(3.00 mL)溶液に入れ、混合物を窒素ガスの保護において95℃で2時間撹拌した。10 mLのアンモニア水を入れ、EAで抽出し(15 mL×2)、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品65−3(黄色油状物,60.00 mg)を得たが、そのまま次の工程に使用した。MS m
/z: 408.0 [M+H]+
工程4:化合物65の合成
20〜25℃で65−3(105.00 mg, 257.73 μmol)のトルエン(5.00 mL)溶液にm−CPBA (70.64 mg, 347.93 μmol, 85%)を入れ、混合物を20〜25℃で60分間撹拌した後、30℃未満の温度でDIEA (91.60 mg, 708.75 μmol)およびI2(66.85
mg,257.73 μmol)を入れ、混合物を20〜25℃で16時間撹拌した。40 mLのEAで希釈し、順に飽和亜硫酸ナトリウム溶液20 mL、飽和炭酸ナトリウム20 mLおよび食塩水20 mLで洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得た。さらに分取高速液相(アルカリ性条件)、そして分取薄層クロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製して化合物65を得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.76 (s,1 H)7.88(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.82(t, J=8.0 Hz, 1H) 7.36−7.40 (m, 3H) 6.86(d, J=8.8 Hz, 2H)5.56−5.66 (m, 1H) 4.83−4.97(m, 2H), 4.74(d, J=6.4 Hz, 2H)3.31−3.39 (m, 2H) 3.07−3.17 (m, 6H) 2.45(br,4H) 2.30(s,3H)1.59−1.52(m,8H)MS m/z/ 619.0 [M+H]+
実施例66:化合物66
相応する原料を使用した以外、実施例46における化合物46−Aを合成する方法と同様に、66−1を得た。MS m/z:406.0[M+H]+
工程2:化合物66の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、化合物66を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 − 1.70 (m, 8 H) 2.32 (s, 3 H) 2.42 (br s, 4 H) 3.09 − 3.23 (m, 8 H) 4.72 (br d, J=6.52 Hz, 2 H) 4.98 (dd,J=17.06, 1.00 Hz, 1 H) 5.06 − 5.10 (m, 1 H) 5.73 (ddt, J=16.82, 10.42, 6.22, 6.22 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=9.02 Hz, 2 H) 7.44 (br d, J=8.52 Hz, 2
H) 7.54 (d,J=7.54 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.92 − 7.97 (m, 1 H) 8.83 (s, 1 H).MS m/z:617.1[M+H]+
実施例67:化合物67
相応する原料を使用した以外、実施例46における化合物46−Aを合成する方法と同様に、67−1を得た。MS m/z:342.1[M+H]+
工程2:化合物67の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、化合物67を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.50 − 1.61 (m, 8 H) 2.23 (s, 3 H) 2.33 (br s, 4 H) 2.96 − 3.04 (m, 1 H) 3.04 − 3.11(m, 4 H) 4.78 − 4.85 (m, 3 H) 4.92 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.61 (ddt, J=16.76, 10.36, 6.54, 6.54Hz, 1 H) 6.85 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.39(br d, J=8.52
Hz, 2 H) 7.60 − 7.69 (m, 2 H) 8.74 (s, 1 H).MS m/z:553.1[M+H]+
実施例68:化合物68
密封管に2,6−ジブロモピリジン(1.50 g, 6.33 mmol)のエタノール(20 mL)溶液にイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム(1.12 g, 7.60 mmol)を入れた。窒素ガスで10分間バブリングし、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(258.47 mg, 316.50 μmol)およびトリエチルアミン(640.53 mg, 6.33 mmol, 877.44 μL)を入れた。密封管を封止して85℃に加熱し、4.5時間撹拌した。室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した後、水50 mLおよびEA30 mLを入れ、分液し、水層をさらにEAで抽出し(20 mL×2)、合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー装置によって精製して(PE/EA = 100/0−30/1)化合物68−1を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.44 (m, 3 H) 5.86 (s,1 H) 5.22 - 5.25 (m, 1 H) 2.10 (s,3 H)
工程2:化合物68−2の合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド(1.33 g, 6.06 mmol)のDMSO(9.2 mL)とTHF(6.00 mL)の溶液に15〜20℃で一括でカリウムt−ブトキシド(679.85 mg, 6.06 mmol)を入れた。30分間撹拌した後、同様の温度で68−1(800.00 mg, 4.04 mmol)のTHF
(9.20 mL)溶液を入れた。混合物を15〜20℃で120分間余り撹拌し、さらに60℃で1時間撹拌した。10 mLの水で反応をクエンチングし、さらに50 mLのEAで希釈した。有機層を水で洗浄し(20 mL×3)、食塩水で洗浄し(20 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して(PE/EA = 50/1)粗製品の化合物68−2を得た。MS m/z: 211.8 [M+H]+
工程3:化合物68−3の合成
N,N’−ジメチルエチレンジアミン(40.85 mg, 463.40 μmol)をI1(103.00 mg, 463.40 μmol)、ヨウ化第一銅(88.25
mg, 463.40 μmol)、68−2 (184.74 mg, 463.40 μmol)および炭酸カリウム(64.05 mg,463.40 μmol)のジオキサン(4.00 mL)溶液に入れ、混合物を窒素ガスの保護において95 ℃で2時間撹拌した。10 mLのアンモニア水を入れ、EAで抽出し(15 mL×2)、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮して赤色油状物を得た。さらに分取薄層クロマトグラフィーによって精製して(PE/EA = 3/1)68−3を得た。MS m/z: 354.1 [M+H]+
工程4:化合物68の合成
20〜25℃で化合物68−3(20.00 mg, 56.59 μmol)のトルエン(5.00 mL)溶液にm−CPBA (15.51 mg, 76.40 μmol, 85%)を入れ、混合物を20〜25℃で60分間撹拌した後、30℃未満の温度でDIEA (20.11 mg, 155.62 μmol)およびI2(14.68
mg,56.59 μmol)を入れ、混合物を20〜25℃で16時間撹拌した。40 mLのEAで希釈し、順に飽和亜硫酸ナトリウム溶液20 mL、飽和炭酸ナトリウム20 mLおよび食塩水20 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得た。さらに分取薄層クロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって2回精製して化合物68を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s,1 H),7.66(t, J=8.0 Hz,
1H) 7.54(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.39(d, J=8.0
Hz, 2H) 7.12(d, J=8.0 Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 5.56−5.64 (m, 1H) 4.81−4.95(m, 2H), 4.71(d, J=6.0 Hz, 2H)3.08−3.09 (m, 4H) 2.59 (br, 4H) 2.40 (s,3H) 1.62−1.68 (m, 8H) 1.42 (s,3H) 0.77−0.81 (m, 4H)
MS m/z/ 565.1 [M+H]+
実施例69:化合物69
化合物12−E(60.00 mg, 217.90 μmol)のDCM(4.00 mL)溶液に3−オキセタノン(23.55 mg, 326.85 μmol)を入れ、反応液を20℃で30分間撹拌し、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム(92.36
mg, 435.80 μmol)を入れ、反応液を25℃で30分間撹拌した。反応液に希塩酸を入れてpH=5〜6になるように調整した後、水酸化ナトリウムでpH=9〜10になるように調整し、DCMで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、そして飽和食塩水(15 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して粗製品69−1を得た。MS m/z:332.2[M+H]+
工程2:化合物69−2の合成
相応する原料を使用した以外、実施例61における化合物61−2を合成する方法と同様
に、69−2を得た。MS m/z:302.1[M+H]+
工程3:化合物69の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、化合物69を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 6
H) 1.53 − 1.62 (m, 8 H) 2.22 (br s, 4 H) 3.03 − 3.12 (m, 4 H) 3.42 (quin, J=6.54 Hz, 1 H) 3.91 (br s, 1 H) 4.54 − 4.62 (m, 4 H) 4.67 (br d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.83 − 4.94 (m, 1 H) 4.97 (d, J=10.54 Hz, 1
H) 5.63 (ddt, J=16.82, 10.42, 6.22, 6.22 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.27
(d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.38 (br d, J=8.04 Hz, 2 H) 7.67 − 7.71 (m, 1 H) 7.76 − 7.81 (m, 1 H) 8.75 (s, 1 H)。MS m/z:611.1[M+H]+
実施例70:化合物70
0〜5℃において、6−ブロモピリジン−2−カルボン酸(500.00 mg, 2.48 mmol)のDCM (10.00 mL)溶液に、塩化オキサリル(629.57 mg, 4.96 mmol, 434.19 uL°)を入れ、さらにDMF(181.26 mg, 2.48 mmol, 190.80 uL)を入れた。混合物を0〜5℃で0.5時間撹拌し、さらに25〜35℃で1.5時間撹拌した。減圧で濃縮して黄色固体を得た。上記黄色固体のテトラヒドロフラン(3.00 mL)溶液に0℃でゆっくりジメチルアミン溶液(2M, 3.25 mmol, 11.38 mL)を入れ、反応液を25℃で3時間撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、水20mLで希釈し、水相をDCMで10mL/回で3回抽出し、有機相を20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥するまで濃縮し、粗製品70−1を得た。MS m/z: 230.9[M+H]+
工程2:化合物70−2の合成
化合物I1(422.96 mg, 1.90 mmol)および70−1(450.00 mg, 1.96 mmol)のジオキサン(5mL)溶液にそれぞれヨウ化第一銅(362.41 mg, 1.90 mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(187.87 mg, 2.13 mmol, 229.11 μL)および炭酸カリウム(362.94 mg, 2.63 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護において95℃で1時間撹拌した後、20 mLのアニモニア水を入れ、EA 150 mL(50 mL×3)で抽出し、さらに飽和食塩水30 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1/1−0/1)によって精製して70−2を得た。MS m/z: 371.0[M+H]+
工程3:化合物70の合成
化合物70−2(111.10 mg, 299.93 μmol)のトルエン(8.00 mL)溶液に35〜40℃でm−CPBA(67.29 mg, 331.44 μmol, 純度85%)を入れ、25〜30℃で0.5時間撹拌した後、さらに化合物I3(91.00 mg, 299.93 μmol)およびDIPEA(91.00 mg, 299.93 μmol, 157.15 μL)を入れ、そして16時間撹拌した。反応液をDCM 45 mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム15 mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品の化合物を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム: Xtimate C18 150×25mm,5μm;移動相: [水 (0.05% アンモニア水 v/v)−ACN];B(アセトニトリル)%: 30%−60%,10min)によって精製して化合物70を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.76 (s, 1H), 7.92
− 7.83 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H),
7.37 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.63−5.56(m, 1H), 4.98 − 4.85 (m, 2H), 4.69 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.63 (s,
3H), 3.40 (br, 4H), 3.13 − 3.07 (m, 7H), 3.02 (s, 3H), 1.65 − 1.59 (m, 4H), 1.44 (br, 4H)。MS m/z/ 626.1[M+H]+
実施例71:化合物71
化合物I1(483.07 mg, 2.17 mmol)および42−A(500.0
0 mg, 2.17 mmol)のジオキサン(5mL)溶液にそれぞれヨウ化第一銅(413.91 mg, 2.17 mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(214.57 mg, 2.43 mmol, 261.67 μL)および炭酸カリウム(414.52 mg, 3.00 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護において95℃で1時間撹拌した後、20 mLのアニモニア水を入れ、EA 150 mL(50 mL×3)で抽出し、さらに飽和食塩水30 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1/1)によって精製して71−1を得た。MS m/z: 372.0[M+H]+
工程2:化合物71の合成
化合物71−1(100.00 mg, 269.24 μmol)のトルエン(6.00 mL)溶液に35〜40℃でm−CPBA(71.06 mg, 350.01 μmol, 純度85%)を入れ、25〜30℃で0.5時間撹拌した後、さらに化合物I3(81.69 mg, 269.24 μmol)およびDIPEA(104.39 mg, 807.72 μmol, 141.07 μL)を入れ、そして16時間撹拌した。反応液をDCM 45 mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム15 mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品の化合物を分取HPLC(カラム: YMC−Actus Triart C18 150×30mm,5μm;移動相: [水 (0.05% HCl)−ACN];B(アセトニトリル)%: 25%−55%,9min)によって精製して化合物71を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.07 − 8.00
(m, 1H), 7.88 (dd, J=7.8, 13.6 Hz, 2H),
7.45 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.72 (tdd, J=6.0, 10.4, 16.8
Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.13 − 5.06 (m, 3H), 4.97 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.65 (br d, J=6.0 Hz, 2H),
3.71 (s, 3H), 3.49 (br d, J=6.0 Hz, 4H), 3.23 − 3.13 (m, 4H), 1.72 − 1.68 (m, 4H), 1.52 (br s, 4H)。MS m/z: 627.1[M+H]
実施例72:化合物72
化合物3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(30.00 mg, 231.59 μmol)および2,6−ジブロモピリジン(54.86 mg, 231.59 μmol)のジオキサン溶液(1 mL)にそれぞれ炭酸セシウム(413.91 mg, 2.17 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(21.21 mg, 23.16 μmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(26.80 mg, 46.32 μmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護において90℃で16時間撹拌した後、濃縮して10 mLの水を入れ、DCM 30mLで抽出し(10 mL×3)、さらに飽和食塩水20 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィー(PE:EA=10/1)によって精製して72−1を得た。MS m/z: 250.9[M+H]+
工程2:化合物72−2の合成
化合物I1(49.98 mg, 224.85 μmol)および72−1(56.00 mg, 224.85 μmol)のジオキサン溶液(3 mL)にそれぞれヨウ化第一銅(42.82 mg, 224.85 μmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(22.20 mg, 251.83 μmol, 27.07 μL)および炭酸カリウム(42.88 mg, 310.29 μmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護において95℃で1時間撹拌した後、濃縮して20 mLのアンモニア水を入れ、EA 150mLで抽出し(50 mL×3)、さらに飽和食塩水30 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3/1)によって精製して72−1を得た。MS
m/z: 391.0[M+H]+
工程3:化合物72の合成
化合物72−2(33.30 mg, 85.29 μmol)のトルエン(3.00 mL)溶液に35〜40℃でm−CPBA(22.51 mg, 110.88 μmol, 純度85%)を入れ、25〜30℃で0.5時間撹拌した後、さらに化合物I2(22.12 mg, 85.29 μmol)およびDIPEA(33.07 mg, 255.87 μmol, 44.69 μL)を入れ、そして16時間撹拌した。反応液をEA 45 mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム15 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物を得た。別のロットで、同様の方法によって、I2 7.7 mgでもう一つのロットの粗製品を得た。2つのロットの粗製品を合併し、分取HPLC(カラム: YMC−Actus Triart C18 150×30mm,5μm;移動相: [水 (0.05% HCl)−ACN];B(アセトニトリル)%: 15%−45%,9min)によって精製して化合物72を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL−d4) δ = 8.67 (s, 1H), 7.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d,
J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67−6.84 (m, 2H), 6.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.66−5.60 (m, 1H), 4.97(d, J=10 Hz, 1H), 4.88 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.62 ( d, J=6.0 Hz, 2H),4.30(t, J=12 Hz, 4H), 3.02−2.99(m, 4H), 2.41 (br, 4H), 2.23(s, 3H),
1.57 − 1.49 (m, 8H)MS m/z: 602.0[M+H]+
実施例73:化合物73
化合物42−A(5 g, 21.73 mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(3.48 g, 86.93 mmol, 純度60%)を入れた後、さらにヨードメタン10.6 g, 74.68 mmol, 4.65 mL)をいれ、反応液を10℃で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(30 mL)を入れ、EAで抽出し(20 mL×2)、飽和食塩水20 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮して73−1を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H),7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H),7.23 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.69 (d,
J=6.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H)
工程2:化合物73−2の合成
化合物I1(4.8 g, 21.60 mmol)および73−1(5.27 g, 21.60 mmol)のジオキサン(80mL)溶液にそれぞれヨウ化第一銅(4.11 g, 21.60 mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(2.13 g, 24.19 mmol, 2.60 mL)および炭酸カリウム(4.12 g, 29.80 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護において95℃で1時間撹拌した。冷却し、40 mLのアニモニア水を入れ、EAで抽出し(50 mL×3)、さらに飽和食塩水50 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3/1−1/1)によって精製して73−2を得た。MS m/z: 386.0[M+H]+
工程3:化合物73の合成
化合物73−2(3.4 g, 8.82 mmol)のトルエン(40 mL)溶液に35〜40℃でm−CPBA(2.40 g, 11.82 mmol, 純度85%)を入れ、20℃で1時間撹拌した後、さらに化合物DIPEA(3.42 g, 26.46 mmol, 4.61 mL)およびI2(2.40 g, 9.26 mmol)を入れ、そして20℃で12時間撹拌した。30 mLの水を入れ、さらに酢酸エチルで抽出し(40 mL×3)、有機相を合併して順に飽和炭酸水素ナトリウム40 mL、飽和食塩水30 mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物を得た。粗製品の化合物を分取HPLC(カラム: Phenomenex luna C18 250×50mm,10 μm;移動相: [水 (0.1%TFA)−ACN];B(アセトニトリル)%: 5%−30%,23min)によって精製して化合物73を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (br dd, J=11.54, 6.02 Hz, 8 H) 2.38 (
s, 3 H) 2.50 (br s, 4 H) 3.13 − 3.22 (m,
4 H) 3.28 (s, 3 H) 4.91 − 4.97 (m, 5 H)
5.01 − 5.06 (m, 3 H) 5.66 − 5.76 (m, 1 H) 6.96 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.35 − 7.39 (m, 1 H) 7.48 (br d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.88 − 7.98 (m, 2 H) 8.86 (s, 1 H).MS m/z: 597.1[M+H]
実施例74:化合物74、75
化合物酢酸ナトリウム(820.21 mg, 10.00 mmol)のジメチルスルホキシド(12 mL)の白色懸濁液に2−ブロモ−6−アセチルピリジン(2 g, 10.00 mmol)を入れ、2 mLのジメチルスルホキシドを入れ、10〜20℃において、トリフルオロメチルトリメチルシラン(5.69 g, 39.99 mmol)をゆっくり反応液に滴下し、反応液を20℃で12時間撹拌した。反応液を氷水浴に置き、内部温度を10〜25℃に維持し、反応液に16 mLの水を入れてクエンチングし、水相をEA(36 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、そして飽和炭酸水素ナトリウム40 mLで洗浄し、有機相をさらに食塩水40 mLで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して(PE/EA=15/1)74−1を得た。
MS m/z:269.9[M+H]+
工程2:化合物74−2の合成
相応する原料を使用した以外、実施例46における化合物46−Aを合成する方法と同様に、74−2を得た。MS m/z:412.0[M+H]+
工程3:化合物74−3の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、
74−3を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 − 1.61 (m, 8 H) 1.70 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.34 (br s, 4 H) 3.05 − 3.12 (m, 4 H) 4.50 (dd, J=15.56, 7.04 Hz, 1 H) 4.71 (dd, J=15.56, 6.02 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=18.06 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 5.62 (ddt, J=16.76, 10.48, 6.22, 6.22 Hz, 1 H)
6.87 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.32 − 7.42 (m, 3 H) 7.88 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 8.76 (s,
1 H).MS m/z:623.1[M+H]+
工程4:化合物74、75の合成
化合物74−3をSFCによって分離して(キラルカラム:° CHIRALCELR
OJ−H(粒子径:5μm,直径:30mm,O×250mm)°DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.移動相: A: CO2, B: EtOH(0.1%NH3H2O) ,°A:B =65:35,流速50mL/min)化合物74を得た(7.00 min)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (br t, J=5.52 Hz, 4 H) 1.58
− 1.61 (m, 4 H) 1.70 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.33 (br s, 4 H) 3.07 − 3.11 (m, 4 H)4.50 (dd, J=15.81, 6.78 Hz, 1 H) 4.71 (dd, J=15.81, 5.77 Hz, 1 H) 4.86 (dd, J=17.07, 1.00 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=9.54 Hz,
1 H) 5.39 (br s, 1 H) 5.56 − 5.67 (m, 1H) 6.87 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.36 (br d, J=7.53 Hz, 3 H) 7.87 − 7.91 (m, 2 H) 8.76 (s, 1 H).MS m/z:623.1[M+H]+および化合物75 (5.55 min).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (br t, J=5.52 Hz, 4 H) 1.57 − 1.61 (m, 4 H) 1.70 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.33
(br s, 4 H) 3.04 − 3.13 (m, 4 H)4.50 (dd, J=15.81, 6.78 Hz, 1 H) 4.71 (dd, J=15.56, 5.52 Hz, 1 H) 4.86 (dd, J=17.07, 1.00 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 5.38 (br s, 1 H) 5.56 − 5.67 (m, 1H) 6.87 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.33 − 7.39 (m, 3 H) 7.89 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 8.77 (s, 1 H).MS m/z:623.1[M+H]+
実施例75:化合物76
相応する原料I2−Dを使用した以外、実施例37における化合物37−Bを合成する方法と同様に、76−1を得た。MS m/z:346.1[M+H]+
工程2:化合物76−2の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、化合物76−2を得た。MS m/z:655.3[M+H]+
工程3:化合物76の合成
相応する原料を使用した以外、実施例2における化合物2を合成する方法と同様に、化合物76を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 − 1.58 (m, 4 H) 1.61 (s, 6 H) 1.69 − 1.72 (m, 4 H) 2.88 (br s, 4 H) 3.16 − 3.20 (m, 4 H) 4.76 (br d, J=6.02Hz, 2 H) 4.96 (d, J=17.06 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=10.04
Hz, 1 H) 5.72 (ddt, J=16.94, 10.54, 6.08, 6.08 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=7.54 Hz, 1 H)7.47 (br d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.85 − 7.90 (m, 1 H) 8.85 (s, 1 H).MS m/z:555.1[M+H]+
実施例76:化合物77
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、77−1を得た。MS m/z:671.3[M+H]+
工程2:化合物77の合成
相応する原料を使用した以外、実施例2における化合物2を合成する方法と同様に、化合物77を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 (br s, 4 H) 1.68 − 1.75 (m, 4 H) 2.89 (br s, 4 H) 3.15 − 3.25 (m, 4 H) 4.90 − 4.95 (m, 2 H) 4.96 − 5.15 (m, 5H) 5.17 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 5.73 (ddt, J=16.82, 10.42, 6.22, 6.22 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.38 − 7.51 (m, 3 H) 7.87 − 7.95 (m, 1 H) 8.01 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H).MS m/z:571.1[M+H]+
実施例77:化合物78
ジフルオロブロモメチルトリメチルシラン(761.50 mg, 3.75 mmol)、トリフェニルホスフィン(786.73 mg, 3.00 mmol)、1,3−ジメチル−テトラヒドロ−2−ピリミジノン(640.75 mg, 5.00 mmol)を順に2−ブロモ−6−アセチルピリジン(500 mg, 2.50 mmol)のアセトニトリル(7 mL) 溶液に入れた。反応系を窒素の保護において20℃で2時間撹拌した。反応液に水酸化カリウム (3 M, 2.5 mL)溶液を入れ、反応系を窒素の保護、20℃において1.5時間撹拌した。反応液に2.5 mLの2 mol/L希HCl溶液を入れ、10分間撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、pH=7〜8になるように調整し、水相をEA(11 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(15 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して(PE/EA = 5/1、3/1)78−1を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 − 1.66 (m, 3 H) 4.83 (s, 1 H) 5.64 − 5.95 (m, 1 H) 7.50 (dd, J=12.80, 7.78 Hz, 2 H) 7.63 − 7.68 (m, 1 H).MS m/z:253.8[M+H]+
工程2:化合物78−2の合成
相応する原料を使用した以外、実施例46における化合物46−Aを合成する方法と同様に、化合物78−2を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (s, 3
H) 2.61 (s, 3 H) 4.66 − 4.74 (m, 2 H) 4.80 − 4.88 (m, 1 H) 4.95 (dd, J=17.08, 1.00 Hz, 1 H) 5.08 (d,J=9.54 Hz, 1 H) 5.64 − 6.01 (m, 2 H) 7.49 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.98 − 8.03 (m, 1 H) 8.97 (s, 1 H).MS m/z:394.4[M+H]+
工程3:化合物78の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、化合物78を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (br s, 3 H) 1.68 (br s, 8 H) 2.33 (s, 3 H) 2.43 (br s, 4 H) 3.15 − 3.20 (m, 4 H) 4.61
− 4.69 (m, 1 H) 4.73 −4.81 (m, 1 H) 4.96 (br d, J=17.08 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=10.28 Hz, 1 H) 5.65 − 6.00 (m, 2 H) 6.96 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.41 − 7.49 (m, 3 H) 7.87 − 7.99 (m, 2 H)8.85 (s, 1 H).MS m/z:605.2[M+H]+
実施例78:化合物79
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22−Bを合成する方法と同様に、79−1を得た。MS m/z:278.9[M−41]+
工程2:化合物79−2の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22−Cを合成する方法と同様に、79−2を得た。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 3.97 − 4.07 (m, 4 H) 4.26 −
4.41 (m, 1 H) 4.63 (dd, J=16.56, 3.02 Hz, 1 H).
工程3:化合物79−3の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22−Dを合成する方法と同様に、79−3を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 − 1.44 (m, 9 H) 1.52 (br s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 4.19 − 4.64 (m, 6 H) 4.75 (dd, J=16.06, 3.01 Hz, 1 H) 8.75(s, 1 H).MS m/z:387.4[M+H]+
工程4:化合物79−4の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22−Eを合成する方法と同様に、79−4を得た。MS m/z:287.3[M+H]+
工程5:化合物79−5の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22−Fを合成する方法と同様に、79−5を得た。MS m/z:240.9[M+H]+
工程6:化合物79−6の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22−Gを合成する方法と同様に、79−6を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 (s, 6 H) 2.59 (s, 3 H) 4.09 − 4.24 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=15.82, 3.26 Hz, 1 H
) 4.96 (d, J=15.56 Hz, 2 H)7.42 − 7.46 (m, 1 H) 7.83 − 7.87 (m, 1 H) 7.90 − 7.95
(m, 1 H) 8.94 (s, 1 H).MS m/z:376.0[M+H]+
工程7:化合物79の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、化合物79を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 (s, 6 H) 1.62 − 1.71 (m, 8 H) 2.27 −
2.39 (m, 3 H) 2.43 (br s, 4 H) 3.14 − 3.22 (m, 4 H) 3.80 (br s, 1 H)4.11 − 4.25
(m, 1 H) 4.57 (dd, J=16.06, 3.52 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=15.56 Hz, 2 H) 6.96 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.34 − 7.39 (m, 1 H) 7.47 (br d, J=8.04 Hz, 2 H) 7.85− 7.90 (m, 2 H) 8.86 (br s, 1 H)。MS m/z:587.1[M+H]+
実施例79:化合物80
−70〜−60℃で窒素ガスの保護において、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(2.5 g, 14.21 mmol)のエチルエーテル(20 mL)溶液にゆっくりn−ブチルリチウム(2.5 M, 5.68 mL)を滴下し、滴下完了後、反応液を70〜−60℃で0.5時間撹拌した後、乾燥したアセトン(907.55 mg, 15.63 mmol)を反応液に滴下し、反応液を70〜−60℃で1時間撹拌した。0℃において、反応液に飽和塩化アンモニウム(20 mL)溶液を入れて反応をクエンチングし、EA(20 mL×3)で3回抽出し、有機相を合併し、そして飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)によって分離して赤い80−1を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (d, J=2.02 Hz, 6 H) 7.21 − 7.27 (m, 1 H) 7.35 (dd, J=8.54, 3.02 Hz, 1 H).MS m/z:215.9[M+H]+
工程2:化合物80−2の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22−Gを合成する方法と同様に、80−2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
1.55 (d, J=1.00 Hz, 6 H) 2.51 (s, 3 H) 4.47 (s, 1 H) 4.66 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.87 (dd, J=17.08, 1.00 Hz, 1 H)4.98 − 5.03 (m, 1 H) 5.62 (ddt, J=16.94, 10.42, 6.16, 6.16 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.54, 3.01 Hz, 1 H) 8.86 − 8.89 (m, 1 H).MS m/z:376.0[M+H]+
工程3:化合物80の合成
相応する原料を使用した以外、実施例22における化合物22を合成する方法と同様に、化合物80を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 − 1.63 (m, 4 H) 1.64 (d, J=1.26 Hz, 6 H) 1.66 − 1.70 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 2.42 (br s, 4 H) 3.13 − 3.22 (m,4 H) 4.65 − 4.70 (m, 2 H) 4.71 (br s, 1 H) 4.96 (dd, J=17.08, 1.00 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=10.28 Hz, 1 H) 5.71 (ddt, J=16.82, 10.42,6.22, 6.22 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.44 (br d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=9.16 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.66, 2.89
Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H).MS m/z:587.1[M+H]+
実験例1:本発明の化合物の体外における酵素学的阻害活性
実験に使用された本発明の化合物はいずれも自家製で、その化学名および構造式は各化合物の製造実施例を参照し、実験は米国Reaction Biology Corporationで行われ、実験結果は同社によって提供された。
実験試薬:
基本反応緩衝液:20 mM ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(pH 7.5),10 mM 塩化マグネシウム,1 mM EGTA,0.02% Brij35,0.02 mg/ml ウシ血清蛋白,0.1 mM Na3VO4,2 mM DTT,1% DMSO
。
酵素: Wee−1濃度は150 nMである
基質: MBP濃度は20 uMである
化合物の処理:
被験化合物を100% DMSOで5 mMの溶液に調製し、10箇所の3倍勾配希釈はDMSOで自動分注システムepMotion 5070によって行われた。
実験過程:
1.新しく基質配合基本反応緩衝液を調製した。
3.アコースティック分注システム(Echo550; μL範囲)によって化合物のDMSO溶液をキナーゼ反応混合物に入れ、室温で20分間インキュベートした。
5.室温で2時間インキュベートした。
表1から、本発明の化合物は、Wee1キナーゼに対して優れた阻害作用を有することがわかる。
実施例2:化合物の薬物動態学の評価
実験目的:化合物のBALB/cヌードマウスの体内における薬物動態学の測定
実験材料:
BALB/cマウス(雌)
実験操作:
標準プロトコールで化合物の静脈注射および経口投与後のげっ歯類動物の薬物動態学の特徴を測定し、実験において候補化合物を清澄な溶液に調製し、マウスに単回で静脈注射および経口投与した。静脈注射および経口投与の溶媒は一定の比率のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または生理食塩水である。24時間内の全血サンプルを収集し、3000gで15分間遠心し、上清を分離して血漿サンプルを得、4倍体積の内部標準品を含有するアセトニトリル溶液に入れて、タンパク質を沈殿させ、遠心して上清液を取って等体積の水を入れ、さらに遠心して上清を取って仕込み、LC−MS/MS分析方法で血漿における薬物濃度を定量的に分析し、そして薬物動態学的パラメーター、たとえばピーク到達濃度、ピーク到達時間、クリアランス、半減期、薬物−時間曲線下面積、生物利用能などを計算した。
実験結果:
実験例3:体内薬物PD研究
(1)化合物のヒト結腸癌LoVo細胞皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルにおける体内PD研究
実験方法:選ばれた実験動物(上海西普爾−必凱実験動物有限公司によって提供)はBALB/cヌードマウスで、6〜8週齢で、体重は18〜22 gであった。
ヒト結腸癌LoVo細胞を体外で単層培養し、培養条件はHam’s F−12培地に10%ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリン、100 μg/mLストレプトマイシンおよび2 mMグルタミンを入れ、37℃、5% CO2で培養した。週に2回トリプシン−EDTAで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が80%〜90%になると、細胞を回収し、計数し、接種した。0.1 mL(10×106個)LoVo細胞を各ヌードマウスの右背中に皮下接種し、腫瘍平均体積が213 mm3に達したら群分けをして投与を始めた。投与形態は、経口投与で、40mg/kgで、毎日2回、3週連続で行った。
試験の最後の投与後、1−2番の動物はそれぞれ投与後0.5 hで、血漿、腫瘍、腸、脳、肺、肝臓、膵臓を一つずつ収集し、すぐに凍結してPK検出に使用した。3−4番の動物は投与後2 hで、血漿、腫瘍、腸、脳、肺、肝臓、膵臓を一つずつ収集し、すぐに凍結してPK検出に使用した。5−6番の動物は投与後8 hで、血漿、腫瘍、腸、脳、肺、肝臓、膵臓を一つずつ収集し、すぐに凍結してPK検出に使用した。
採取された腫瘍、腸、脳、肺、肝臓、膵臓の組織はそれぞれ重量を量り、それぞれ9倍体積の均質化液MeOH/15 mM PBS(1:2, v:v)を入れて均質化した。
20 μLのサンプルを取って300μLの内部標準品を含有する停止液を入れてタンパク質の沈殿を行い、振とうして均一に混合した。混合液を20〜25℃で13000 rpmで10分間遠心し、3μLの上清を取ってLCMS分析した。
最終の実験結果は表3に示す。
生物学活性実験4:hERGカリウムイオンチャネルの阻害試験
実験目的:全自動パッチクランプの方法によって被験化合物のhERGカリウムイオンチャネルに対する影響を検出する。
実験手順
1 化合物の準備
実験当日、20 mMの化合物母液を100% DMSOで3倍連続希釈し、すなわち、10 μLの20 mM化合物母液を取って20 μLのDMSOに入れ、順に6つのDMSOで連続希釈された化合物の中間濃度を得た。その後、さらに10 μLの中間濃度の化合物を取って4990 μLの細胞外液に入れ、500倍に希釈して実験される最終濃度を得たが、最高実験濃度は40 μMで、順にそれぞれ40、13.3、4.4、1.48、0.49および0.16 μMの計6つの濃度であった。陽性対照化合物シサプリド(cisapride)の準備:150 mMのシサプリド母液を100% DMSOで3倍連続希釈し、すなわち、10 μLの150 mMのシサプリド母液を取って20 μLのDMSOに入れ、順に5つのDMSOで連続希釈されたシサプリドの中間濃度を得た。その後、さらに10 μLの中間濃度のシサプリドを取って4990 μLの細胞外液に入れ、500倍に希釈して実験される最終濃度を得たが、最高実験濃度は300
nMで、順にそれぞれ300、100、33.3、11.1および3.70 nMの計5つの濃度であった。最終実験濃度におけるDMSO含有量は0.2%以下で、この濃度のDMSOはhERGカリウムチャネルに影響がない。
2 電気生理記録過程
安定してhERGカリウムチャネルを発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣、Chinese Hamster Ovary)細胞は、室温で全細胞パッチクランプ技術によってhERGカリウムチャネルの電流を記録した。先端抵抗が2〜5 MΩ程度のガラス微小電極をAxopatch 200B(Molecular Devices)パッチクランプアンプに連結した。クランプ電圧およびデータ記録はpClamp 10ソフトによってコンピューターを通して制御および記録を行い、サンプリング周波数は10
kHzで、フィルタ周波数は2 kHzであった。全細胞記録を得た後、細胞クランプは−80 mVで、hERGカリウム電流(I hERG)を誘発するステップ電圧は−80 mVから2 sの脱分極電圧を与えて+20 mVにし、さらに−50 mVに再分極化し、1 s維持して−80 mVに戻した。10sおきにこの電圧刺激を与え、hERGカリウム電流が安定した(1分間)ことが確認されたら、投与過程を開始した。化合物濃度は、低い実験濃度から連続して投与し、各実験濃度は1分間投与した。各濃度に少なくとも3個の細胞を検出した(n≧3)。
3 データ処理
データ分析処理ははpClamp 10、PatchMaster、GraphPad Prism 5およびExcelソフトを使用した。異なる化合物濃度のhERGカリウム電流(−50 mVで誘発されたhERG末尾電流ピーク値)に阻害具合は以下の式で計算された:Fractional block % = [1 - (I / Io)]×100%。ここで、Fractional blockは化合物のhERGカリウム電流に対する阻害百分率を、IとIoはそれぞれ投与後と投与前のhERGカリウム電流の幅を表す。化合物のIC50は以下の方程式でフィッティングして算出された:I /
Io = 1/{1+([C]/IC50)^n}。
ここで、IoとIはそれぞれ投与前と投与後のhERGカリウム電流の幅を表す。[C]は化合物の濃度で、nはヒル係数である。
4 溶液
細胞外液の配合(mM):140 NaCl、5 KCl、1 CaCl2,、1.25
MgCl2、10 HEPESおよび
10グルコースで、NaOHでpHが7.4になるように調整した。細胞内液の配合(mM):140 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2、10 EGTAおよび10 HEPESで、KOHでpHが7.2になるように調整した。
略号の注釈:
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
EGTA:グリコールエーテルジアミン四酢酸
5.品質管理
レポートにおける実験データは以下の品質管理の指標を満足する。
全細胞シール抵抗>1 GΩ
直列抵抗10 MΩ超 補償80%以上
hERG末尾電流の幅>400 pA
減衰<2%/分
電流安定性:6回の記録の末尾電流のピーク値と平均値は2%以下である。
薬理学指標:多濃度のシサプリドのhERGチャネルに対する阻害効果を陽性対照とした。
6.実験結果
実施例の化合物hERGのIC50値の結果は表4に示す。
実験例5:熱力学的溶解度の測定
方法:
1 サンプルの調製、振とうおよびろ過
・2 mg以上のサンプル粉末を量ってWhatman miniuniprepの小瓶に入れた。複数の緩衝溶液においてサンプルの熱力学的溶解度を測定する必要があれば、各測定にはそれぞれ独立した小瓶が必要である。
・それぞれ450 μLの緩衝液(pH値7.4)を各Whatman miniuniprep小瓶に添加した。緩衝液を入れた後、振とうの過程においてろ過網が緩衝溶液と接触するように、Whatman miniuniprepろ過付きのピストン蓋を取り付けて液面の上方まで押した。ボルテックスで溶解度サンプルを2分間振とうした。そして溶液の挙動を記録した。550回/分の速度で室温(約22〜25℃)で24時間振とうした。Whatman Miniuniprepsろ過蓋を底部まで押し、サンプル溶解度溶液のろ液を得た。すべてのサンプルの小瓶は前後の不溶物を濾過し、そしてその浸出現象をチェックする必要がある。緩衝液を50倍に希釈してサンプル希釈液を得た。
2 分析・検出
低濃度から高濃度まで3つの紫外標準液をHPLCに注入した後、被験化合物の希釈液および上清を注入した。被験サンプルは2回仕込んだ。紫外スペクトルのピークを積分した。標準曲線をシミュレートしてサンプルの熱力学的溶解度を計算した。
Claims (22)
- 式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
T1はNまたはCHから選ばれ;
R1はH、ハロゲン、OH、NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3ヘテロアルキル基から選ばれ;
R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3ヘテロアルキル基および3−6員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ;R3はC3−5アルケニル基、
環Aは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、5−6員ヘテロアリール基から選ばれ;
R5はハロゲン、OH、NH2、−C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、3−6員ヘテロシクロアルキル基、C3−6シクロアルキル−O−、3−6員ヘテロシクロアルキル−O−、
R4は任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C3−5アルケニル基、フェニル基、−C1−3アルキル−フェニル基から選ばれ;
RはF、Cl、Br、I、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、
前記C1−3ヘテロアルキル基、C1−6ヘテロアルキル基、5−6員ヘテロアリール基、3−6員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、−O−、−S−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NH−、Nから選ばれ;
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2または3から選ばれる。) - R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
- R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、−C(=O)−C1−3アルキル基、−C(=O)O−C1−3アルキル基、オキセタニル基から選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2はH、Me、
- 環Aは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aは任意に1、2または3個のRで置換された、
- 環Aは、
- R5はF、Cl、Br、I、OH、NH2、−C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、−C(=O)NH−C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、オキセタニル基、ピロリジン−2−オニル基、シクロプロピル−O−、シクロブチル−O−、オキセタニル−O−、オキサシクロペンチル−O−、アゼチジル基、オキサゾリジン−2−オニル基、イミダゾリジン−2−オニル基、
- R5はF、Cl、Br、I、OH、NH2、−C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、Me、Et、
- R5はF、Cl、Br、I、OH、NH2、−C(=O)NH2、Me、CF3、
-
- R3は、
- R4は任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C3−5アルケニル基、フェニル基、ベンジル基から選ばれる請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4は任意に1、2または3個のRで置換された、Me、
- R4は、Me、
- 構造単位
- 構造単位
-
から選ばれる、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 -
から選ばれる、請求項19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 以下から選ばれる式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩:
- Wee1関連疾患を治療する薬物の製造における、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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