CN112142748B - 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物，该类化合物对WEE1激酶的抑制活性较佳。

Description

一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用

技术领域

本发明涉及一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用。

背景技术

细胞周期与DNA损伤修复过程密切相关。细胞周期是指细胞分裂所经历的整个过程，分为细胞分裂间期(interphase)与分裂期(mitotic phase，M)两个阶段。细胞周期检验点(checkpoint)是调控细胞周期的一个关键点，主要作用是保证周期中每一事件能按时和有序完成，并且调节细胞状态与外界环境相适应。

细胞主要的检验点有：1)G1/S检验点：在哺乳动物中称作R(restriction)点，控制细胞由静止的G1期进入DNA合成期；2)S期检验点：DNA复制是否完成；3)G2/M检验点：是调节细胞进入分裂期的控制点；4)中-后期检验点：也称纺锤体组装检验点，如果着丝点没有正确的连接到纺锤体上，就会引起细胞周期的中断。如果细胞分裂周期某些过程存在异常如DNA损伤，检验点会及时感应并且启动修复。P53蛋白是调控G1检验点的重要蛋白，DNA受损伤时，阻止细胞进入S期，激活DNA修复机制，对于维护细胞基因组的完整性至关重要。但由于肿瘤细胞往往存在P53突变，使得G1检验点缺陷，故在P53突变的细胞中细胞分裂周期调控依赖G 2/M检验点。

WEE1激酶是一种细胞周期调节蛋白，能调控细胞周期蛋白依赖性激酶1(cyclin-dependent kinase 1，CDK1)的磷酸化状态，从而调节CDK1与细胞周期蛋白B(cyclinB)复合物的活性从而实现对细胞周期的调控，且对DNA损伤检查点具有重要的调节作用。WEE1是G2/M期阻滞的关键基因，起着重要的监测作用，在一些癌症中过表达，抑制或下调WEE1激酶均能引发有丝分裂灾难，因此WEE1激酶抑制剂在抗癌治疗中有关键作用，目前已成为抗癌剂的研发热点。

国际专利申请WO2019037678、WO2019028008、WO2018133829、WO2010098367、WO2010067886、WO2008115742、WO2008115738、WO2007126122、WO2007126128、WO2004007499等公开了部分小分子WEE1激酶抑制剂，但目前尚未有小分子WEE1激酶抑制剂上市，本领域还需要开发新的抗癌活性好、安全性高的WEE1激酶抑制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有对WEE1激酶具有抑制活性的化合物结构较为单一，故而，本发明提供了一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用，该类化合物对WEE1激酶的抑制活性较佳。

本发明提供了一种如式I所示吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为氢或甲基；

n为1或2；

L为-(CH₂)_m-R²、C₃～C₂₀环烷基、被1个或2个R³取代的C₃～C₂₀环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；

m为0、1、2、3或4；

R²、R³和R⁴独立地为-CN、-NR^2-1R^2-2、-(C＝O)R^2-3、-(C＝NR^2-4)R^2-5、-S(＝O)₂R^2-6、-OR^2-7、-SR^2-8、或、任选被1个、2个或3个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-1和R^2-2独立地为氢、-(C＝O)R^2-1-1、-S(＝O)₂R^2-1-2、-(C＝NR^2-1-3)R^2-1-4、或、任选被1个、2个或3个R^2-1-5取代的：C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

或者，R^2-1和R^2-2以及与其相连的氮原子形成任选被1个、2个或3个R^2-1-6取代的C₃～C₁₄杂环烷基；所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^2-1-7)-所示的基团替换；R^2-1-7独立地为C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-1-1、R^2-1-2和R^2-1-4独立地为氢、-NR^2-1-1-1R^2-1-1-2、或、任选被1个、2个或3个R^2-1-1-3取代的：C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-1-1-1和R^2-1-1-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-1-1-3独立地为卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C₁～C₇烷基、C₁～C₇烷氧基、C₁～C₇烷硫基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-1-3选自氢、氰基、-OH、C₁～C₇烷基或C₁～C₇烷氧基；

R^2-1-5和R^2-1-6独立地为氰基、卤素、-NR^2-1-5-1R^2-1-5-2、-OR^2-1-5-3、-SR^2-1-5-4或C₁～C₇烷基；

R^2-1-5-1、R^2-1-5-2、R^2-1-5-3和R^2-1-5-4独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-3独立地为氢、-NR^2-3-1R^2-3-2、-OR^2-3-3、或、任选被1个、2个或3个R^2-3-4取代的：C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-3-1和R^2-3-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

或者，R^2-3-1和R^2-3-2以及与其相连的氮原子形成任选被1个、2个或3个R^2-3-1-1取代的C₃～C₁₄杂环烷基；所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^2-3-1-2)-所示的基团替换；R^2-3-1-2独立地为C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-3-1-1独立地为氰基、卤素、-NR^2-3-1-1-1R^2-3-1-1-2、-OR^2-3-1-1-3、-SR^2-3-1-1-4或C₁～C₇烷基；

R^2-3-1-1-1、R^2-3-1-1-2、R^2-3-1-1-3和R^2-3-1-1-4独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-3-3独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-3-4独立地为氰基、卤素、-NR^2-3-4-1R^2-3-4-2、-OR^2-3-4-3、-SR^2-3-4-4或C₁～C₇烷基；

R^2-3-4-1、R^2-3-4-2、R^2-3-4-3和R^2-3-4-4独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-4独立地为氢、-CN、-OR^2-4-1或C₁～C₇烷基；

R^2-4-1独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-5独立地为-NR^2-5-1R^2-5-2、-OR^2-5-3、或、任选被1个、2个或3个R^2-5-4取代的：C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-5-1和R^2-5-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

或者，R^2-5-1和R^2-5-2以及与其相连的氮原子形成任选被1个、2个或3个R^2-5-1-1取代的C₃～C₁₄杂环烷基；所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^2-5-1-2)-所示的基团替换；R^2-5-1-2独立地为C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-5-1-1独立地为氰基、卤素、-NR^2-5-1-1-1R^2-5-1-1-2、-OR^2-5-1-1-3、-SR^2-5-1-1-4或C₁～C₇烷基；

R^2-5-1-1-1、R^2-5-1-1-2、R^2-5-1-1-3和R^2-5-1-1-4独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-5-3独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-5-4独立地为氰基、卤素、-NR^2-5-4-1R^2-5-4-2、-OR^2-5-4-3、-SR^2-5-4-4或C₁～C₇烷基；

R^2-5-4-1、R^2-5-4-2、R^2-5-4-3和R^2-5-4-4独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-6独立地为-NR^2-6-1R^2-6-2、-OR^2-6-3、或、任选被1个、2个或3个R^2-6-4取代的：C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-6-1和R^2-6-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

或者，R^2-6-1和R^2-6-2以及与其相连的氮原子形成任选被1个、2个或3个R^2-6-1-1取代的C₃～C₁₄杂环烷基；所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^2-6-1-2)-所示的基团替换；R^2-6-1-2独立地为C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-6-1-1独立地为氰基、卤素、-NR^2-6-1-1-1R^2-6-1-1-2、-OR^2-6-1-1-3、-SR^2-6-1-1-4或C₁～C₇烷基；

R^2-6-1-1-1、R^2-6-1-1-2、R^2-6-1-1-3和R^2-6-1-1-4独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-6-3独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-6-4独立地为氰基、卤素、-NR^2-6-4-1R^2-6-4-2、-OR^2-6-4-3、-SR^2-6-4-4或C₁～C₇烷基；

R^2-6-4-1、R^2-6-4-2、R^2-6-4-3和R^2-6-4-4独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-7和R^2-8独立地为氢、或、任选被1个、2个或3个R^2-7-1取代的：C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-7-1独立地为氰基、卤素、-NR^2-7-1-1R^2-7-1-2、-OR^2-7-1-3、-SR^2-7-1-4或C₁～C₇烷基；

R^2-7-1-1、R^2-7-1-2、R^2-7-1-3和R^2-7-1-4独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9独立地为-OR^2-9-1、-NR^2-9-2R^2-9-3、-SR^2-9-4、卤素、氰基、-(C＝O)R^2-9-5、-(C＝NR^{2 -9-6})R^2-9-7、-S(＝O)₂R^2-9-8、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-1、R^2-9-2、R^2-9-3和R^2-9-4独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-5独立地为氢、-NR^2-9-5-1R^2-9-5-2、-OR^2-9-5-3或、任选被1个、2个或3个R^2-9-5-4取代的：C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-5-1、R^2-9-5-2和R^2-9-5-3独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-5-4独立地为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C₁～C₇烷基、C₁～C₇烷氧基、C₁～C₇烷硫基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-6独立地为氢、-CN、-OR^2-9-6-1或C₁～C₇烷基；

R^2-9-6-1独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-7独立地为-NR^2-9-7-1R^2-9-7-2、-OR^2-9-7-3、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-7-1和R^2-9-7-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

或者，R^2-9-7-1和R^2-9-7-2以及与其相连的氮原子形成任选被1个、2个或3个R^2-9-7-1-1取代的C₃～C₁₄杂环烷基；所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^2-9-7-1-2)-所示的基团替换；R^{2 -9-7-1-2}独立地为C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-9-7-1-1独立地为卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C₁～C₇烷基、C₁～C₇烷氧基、C₁～C₇烷硫基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-7-3独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-8独立地为-NR^2-9-8-1R^2-9-8-2、-OR^2-9-8-3、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-8-1和R^2-9-8-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

或者，R^2-9-8-1和R^2-9-8-2以及与其相连的氮原子形成任选被1个、2个或3个R^2-9-8-1-1取代的C₃～C₁₄杂环烷基；所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^2-9-8-1-2)-所示的基团替换；R^{2 -9-8-1-2}独立地为C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-9-8-1-1独立地为卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C₁～C₇烷基、C₁～C₇烷氧基、C₁～C₇烷硫基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

R^2-9-8-3独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₂～C₇烯基、C₂～C₇炔基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇杂芳基；

以上任一种情况下，所述C₃～C₁₄杂环烷基、C₁～C₇杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种；杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个。

在某一方案中，所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐里的某些取代基可进一步具有下述的定义，下文未涉及的取代基的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：

当L为被1个或2个R³取代的C₃～C₂₀环烷基时，所述的C₃～C₂₀环烷基例如C₃～C₂₀单环环烷基、C₃～C₂₀螺环环烷基、C₃～C₂₀稠环环烷基或C₃～C₂₀桥环环烷基。

所述的C₃～C₂₀单环环烷基例如C₃～C₆单环环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环己基。

所述的C₃～C₂₀桥环环烷基例如C₅～C₈桥环环烷基，又例如

在某一方案中：

当L为被1个或2个R³取代的C₃～C₂₀环烷基时，所述的C₃～C₂₀环烷基例如C₃～C₂₀饱和环烷基。

在某一方案中：

当R^2-1和R^2-2独立地为C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基例如C₁～C₃烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基。

在某一方案中：

当L为被1个R³取代的C₃～C₂₀环烷基、R³为-NR^2-1R^2-2时，所述的“被1个R³取代的C₃～C₂₀环烷基”例如

在某一方案中：

当L为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基例如C₃～C₁₄单环杂环烷基、C₃～C₁₄螺环杂环烷基、C₃～C₁₄稠环杂环烷基或C₃～C₁₄桥环杂环烷基。

所述的C₃～C₁₄单环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₉单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₅单环杂环烷基”，还例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₅单环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，再例如吗啉基、哌啶基或哌嗪基。

所述的吗啉基例如

所述的哌啶基例如/>

所述的哌嗪基例如

所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₅～C₉螺环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₇～C₉螺环杂环烷基”，还例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₇～C₉螺环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，再例如

还例如/>

所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₆～C₈稠环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₆～C₈稠环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，还例如

再例如/>

所述的C₃～C₁₄桥环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₄～C₆桥环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₄～C₆桥环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，还例如

在某一方案中：

当L为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基例如C₃～C₁₄饱和杂环烷基。

在某一方案中：

当L为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基的杂原子上可无取代基。

在某一方案中：

当L为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的亚甲基可不被替代或替换。

在某一方案中：

当L为被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基例如C₃～C₁₄单环杂环烷基、C₃～C₁₄螺环杂环烷基、C₃～C₁₄稠环杂环烷基或C₃～C₁₄桥环杂环烷基。

所述的C₃～C₁₄单环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₉单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₅单环杂环烷基”，还例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₅单环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，再例如吗啉基、哌啶基或哌嗪基。

所述的吗啉基例如

所述的哌啶基例如/>

所述的哌嗪基例如

所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₅～C₉螺环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₇～C₉螺环杂环烷基”，还例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₇～C₉螺环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，再例如

还例如/>

所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₆～C₈稠环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₆～C₈稠环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，还例如

再例如/>

所述的C₃～C₁₄桥环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₄～C₆桥环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₄～C₆桥环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，还例如

在某一方案中：

当L为被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基例如C₃～C₁₄饱和杂环烷基。

在某一方案中：

当L为被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，除R⁴外，所述的C₃～C₁₄杂环烷基的杂原子上可无取代基。

在某一方案中：

当L为被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的亚甲基可不被替代或替换。

在某一方案中：

当R⁴为任选被1个R^2-9取代的C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基例如C₁～C₃烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基或乙基。

在某一方案中：

当R⁴为C₃～C₁₄环烷基时，所述的C₃～C₁₄环烷基例如C₃～C₇环烷基，又例如C₃～C₇单环环烷基，还例如环丁基。

在某一方案中：

当R⁴为任选被1个R^2-9取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基例如C₃～C₇杂环烷基，又例如C₃～C₇单环杂环烷基，还例如氮杂环丁基，再例如

在某一方案中：

当R^2-9独立地为C₃～C₁₄环烷基时，所述的C₃～C₁₄环烷基例如C₃～C₁₄单环环烷基，又例如C₃～C₆单环环烷基，还例如环丙基。

在某一方案中：

当R^2-9独立地为C₃～C₁₄环烷基时，所述的C₃～C₁₄环烷基例如C₃～C₁₄饱和环烷基。

在某一方案中：

当R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基例如C₁～C₃烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基。

在某一方案中：

当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、R⁴为任选被1个R^2-9取代的C₁～C₇烷基时，所述的“被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基”例如

还例如

在某一方案中：

当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、R⁴为任选被1个R^2-9取代的C₃～C₁₄环烷基时，所述的“被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基”为

在某一方案中：

当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、R⁴为任选被1个R^2-9取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的“被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基”为

在某一方案中：

当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、R⁴为-NR^2-1R^2-2时，所述的“被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基”为

在某一方案中：

当R^2-3独立地为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基例如C₃～C₁₄单环杂环烷基。

所述的C₃～C₁₄单环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₉单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₅单环杂环烷基”，还例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₅单环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，再例如四氢吡咯基。

所述的四氢吡咯基例如

在某一方案中：

当R^2-3独立地为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基例如C₃～C₁₄饱和杂环烷基。

在某一方案中：

当R^2-3独立地为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基的杂原子上可无取代基。

在某一方案中：

当R^2-3独立地为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的亚甲基可不被替换或替代。

在某一方案中：

当R²为任选被1个R^2-9取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄单环杂环烷基例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₉单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₅单环杂环烷基”，还例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或两种的C₃～C₅单环杂环烷基”、且其通过氮原子与苯环连接，再例如哌嗪基。

所述的哌嗪基例如

在某一方案中：

当R²为任选被1个R^2-9取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基例如C₃～C₁₄饱和杂环烷基。

在某一方案中：

当R²为任选被1个R^2-9取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，除R^2-9外，所述的C₃～C₁₄杂环烷基的杂原子上可无取代基。

在某一方案中：

当R²为任选被1个R^2-9取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基中的亚甲基可不被替换或替代。

在某一方案中：

当R^2-9独立地为C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基例如C₁～C₃烷基，还例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在某一方案中：

所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物中的各异构体的比例可均等，例如外消旋体。

在某一方案中：

所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐中的原子可以均以其天然丰度的形式存在。

在某一方案中：

R¹为氢或甲基。

在某一方案中：

n为1或2。

在某一方案中：

L为-(CH₂)_m-R²、被1个R³取代的C₃～C₂₀环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；m为1或2，还可为3。

在某一方案中：

L为被1个R³取代的C₃～C₂₀环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基。

在某一方案中：

L为-(CH₂)_m-R²、被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄稠环杂环烷基、或、被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄螺环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄稠环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基为C₅～C₁₄稠环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为C₅～C₁₄螺环杂环烷基。

在某一方案中：

R²为-NR^2-1R^2-2。

在某一方案中：

R⁴为-NR^2-1R^2-2或任选被1个、2个或3个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基。

在某一方案中：

R^2-1和R^2-2独立地为C₁～C₇烷基。

在某一方案中：

R^2-9独立地为C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄杂环烷基。

在某一方案中：

L为

在某一方案中：

R²、R³和R⁴独立地为-NR^2-1R^2-2、-(C＝O)R^2-3、或、任选被1个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-1和R^2-2独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-3独立地为C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-9独立地为-NR^2-9-2R^2-9-3、C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基。

在某一方案中：

R³和R⁴独立地为-NR^2-1R^2-2、或、任选被1个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基；

R^2-1和R^2-2独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-9独立地为-NR^2-9-2R^2-9-3或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基。

在某一方案中：

R²、R³和R⁴独立地为-CN、-NR^2-1R^2-2、-(C＝O)R^2-3、-(C＝NR^2-4)R^2-5、-S(＝O)₂R^2-6、-OR^2-7、或、任选被1个、2个或3个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、C₁～C₇杂芳基；

R^2-1和R^2-2独立地为氢、C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-3独立地为-NR^2-3-1R^2-3-2、-OR^2-3-3、C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-3-1和R^2-3-2独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-3-3独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-4独立地为氢、-CN或-OR^2-4-1；

R^2-4-1独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-5独立地为-NR^2-5-1R^2-5-2或C₁～C₇烷基；

R^2-5-1和R^2-5-2独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-6独立地为-NR^2-6-1R^2-6-2；

R^2-6-1和R^2-6-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基或C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-9独立地为-NR^2-9-2R^2-9-3、卤素、氰基、-(C＝O)R^2-9-5、-S(＝O)₂R^2-9-8、C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基或C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-9-5独立地为氢、-NR^2-9-5-1R^2-9-5-2、-OR^2-9-5-3或C₁～C₇烷基；

R^2-9-5-1、R^2-9-5-2和R^2-9-5-3独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-9-8独立地为-NR^2-9-8-1R^2-9-8-2；

R^2-9-8-1和R^2-9-8-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基或C₃～C₁₄杂环烷基。

在某一方案中：

L为-(CH₂)_m-R²、被1个R³取代的C₃～C₂₀环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；m为1或2，还可为3；

R²、R³和R⁴独立地为-NR^2-1R^2-2、-(C＝O)R^2-3、或、任选被1个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-1和R^2-2独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-3独立地为C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-9独立地为-NR^2-9-2R^2-9-3、C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基。

在某一方案中：

L为被1个R³取代的C₃～C₂₀环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；

R³和R⁴独立地为-NR^2-1R^2-2、或、任选被1个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基；

R^2-1和R^2-2独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-9独立地为-NR^2-9-2R^2-9-3或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基。

在某一方案中：

R¹为氢或甲基；

n为1或2；

L为-(CH₂)_m-R²、C₃～C₂₀环烷基、被1个或2个R³取代的C₃～C₂₀环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；

m为1、2、3或4；

R²、R³和R⁴独立地为-CN、-NR^2-1R^2-2、-(C＝O)R^2-3、-(C＝NR^2-4)R^2-5、-S(＝O)₂R^2-6、-OR^2-7、或、任选被1个、2个或3个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、C₁～C₇杂芳基；

R^2-1和R^2-2独立地为氢、C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-3独立地为-NR^2-3-1R^2-3-2、-OR^2-3-3、C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-3-1和R^2-3-2独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-3-3独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-4独立地为氢、-CN或-OR^2-4-1；

R^2-4-1独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-5独立地为-NR^2-5-1R^2-5-2或C₁～C₇烷基；

R^2-5-1和R^2-5-2独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-6独立地为-NR^2-6-1R^2-6-2；

R^2-6-1和R^2-6-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基或C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-9独立地为-NR^2-9-2R^2-9-3、卤素、氰基、-(C＝O)R^2-9-5、-S(＝O)₂R^2-9-8、C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基或C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-9-5独立地为氢、-NR^2-9-5-1R^2-9-5-2、-OR^2-9-5-3或C₁～C₇烷基；

R^2-9-5-1、R^2-9-5-2和R^2-9-5-3独立地为氢或C₁～C₇烷基；

R^2-9-8独立地为-NR^2-9-8-1R^2-9-8-2；

R^2-9-8-1和R^2-9-8-2独立地为氢、C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基或C₃～C₁₄杂环烷基。

在某一方案中：

R¹为氢或甲基；

n为1或2；

L为-(CH₂)_m-R²、被1个R³取代的C₃～C₂₀环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；m为1或2，还可为3；

R²、R³和R⁴独立地为-NR^2-1R^2-2、-(C＝O)R^2-3、或、任选被1个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-1和R^2-2独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-3独立地为C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-9独立地为-NR^2-9-2R^2-9-3、C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基。

在某一方案中：

R¹为氢或甲基；

n为1或2；

L为被1个R³取代的C₃～C₂₀环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；

R³和R⁴独立地为-NR^2-1R^2-2、或、任选被1个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基；

R^2-1和R^2-2独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-9独立地为-NR^2-9-2R^2-9-3或C₃～C₁₄环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基。

在某一方案中，

R¹为氢或甲基；

n为1或2；

L为-(CH₂)_m-R²、被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄稠环杂环烷基、或、被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄螺环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄稠环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基为C₅～C₁₄稠环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为C₅～C₁₄螺环杂环烷基；

R²为-NR^2-1R^2-2；

R⁴为-NR^2-1R^2-2或任选被1个、2个或3个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基。

在某一方案中，

R¹为氢；

n为1；

L为-(CH₂)_m-R²、被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄稠环杂环烷基、或、被1个或2个R⁴取代的C₃～C₁₄螺环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄稠环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基为C₅～C₁₄稠环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为C₅～C₁₄螺环杂环烷基；

R²为-NR^2-1R^2-2；

R⁴为-NR^2-1R^2-2或任选被1个、2个或3个R^2-9取代的：C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基；

R^2-1和R^2-2独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-9独立地为C₁～C₇烷基或C₃～C₁₄杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物不为

在某一方案中，所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐里，如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物为下述任一结构：

/>

/>

还可为

在某一方案中，所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐里，如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物为如下任一化合物：

在下述条件下保留时间为9.66min的

Agilent 1260高效液相色谱仪；流动相A:水(0.1％甲酸)，流动相B:乙腈；柱时间：15min；柱型：Waters公司Xselect，5μm，4.6×250mm；梯度洗脱,5％流动相B→50％流动相B；

在下述条件下保留时间为10.04min的

Agilent 1260高效液相色谱仪；流动相A:水(0.1％甲酸)，流动相B:乙腈；柱时间：15min；柱型：Waters公司Xselect，5μm，4.6×250mm；梯度洗脱,5％流动相B→50％流动相B；

在下述条件下保留时间为7.80min的

Agilent 1260高效液相色谱仪；流动相A:水(0.1％甲酸)，流动相B:乙腈；柱时间：15min；柱型：Waters公司Xselect，5μm，4.6×250mm；梯度洗脱,5％流动相B→95％流动相B；/>

在下述条件下保留时间为7.97min的

Agilent 1260高效液相色谱仪；流动相A:水(0.1％甲酸)，流动相B:乙腈；柱时间：15min；柱型：Waters公司Xselect，5μm，4.6×250mm；梯度洗脱,5％流动相B→95％流动相B；

其中，

是指顺反构型不定。

本发明还提供了一种上述的化合物I的制备方法，其包括下述步骤：步骤一，化合物1A与化合物1B经C-N偶联反应得到化合物1C；步骤二，化合物1C先在氧化剂的作用下形成活性较高的中间体亚砜，然后再与化合物1D进行取代反应得到化合物I；

化合物I的制备方法中所述反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选下述条件步骤：

步骤一中，所述C-N偶联反应为本领域惯常用于构建C-N键的偶联方法，例如Ullmann反应，Buchwald反应，优选Ullmann反应，更优选碘化亚铜/碳酸钾/N,N-二异丙基乙胺/二氧六环的反应条件。

步骤二中，所述氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)；所述取代反应的条件为本领域惯常用于取代的反应条件，例如碱性条件或酸性条件，碱性条件优选二异丙基乙胺，酸性条件优选三氟乙酸。

上述的化合物I的制备方法中，所述化合物1A还可由如下反应式1所示方法得到：步骤一，化合物1A1在有机溶剂与溴化试剂反应得到化合物1A2；步骤二，化合物1A2经氧化剂对吡啶进行氧化得到反应活性较高的化合物1A3；步骤三，化合物1A3与亲核试剂反应得到化合物1A4；步骤四，化合物1A4在碱性条件下脱除乙酰基得到化合物1A；

其中，所述R¹为氢；n为1或2。

反应式1中所述反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选下述条件：

步骤一中，所述有机溶剂优选高沸点溶剂，如甲苯、乙腈；所述溴化试剂优选三甲基溴硅烷、三溴氧磷；反应温度优选120℃～150℃，常规加热反应或微波加热反应。

步骤二中，所述氧化剂可为本领域惯常用于氮氧化成氮氧化物之氧化剂，优选为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。

步骤三中，所述亲核试剂优选酸酐，例如乙酸酐。

步骤四中，所述碱性条件为本领域惯常用于脱除乙酰基之条件，优选在乙醇溶剂中用氢氧化钾脱除乙酰基。

上述的化合物I的制备方法中，所述化合物1A还可由如下反应式2所示方法得到：步骤一，化合物1A’在氧化剂的作用下氧化形成化合物1A5；步骤二，化合物1A5在格氏试剂的进攻下得到化合物1A。

其中，R¹为甲基；n为1或2。

反应式2中所述反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选下述条件：

步骤一中，所述氧化剂为本领域惯常用于羟基氧化形成醛或酮之条件，优选为戴斯-马丁试剂。化合物1A’由所述方法一中反应式1的方法制备获得。

步骤二中，所述的格氏试剂为本领域常用之格氏试剂，优先甲基格氏试剂。

本发明还提供了一种如式1C所示的化合物：

其中，R¹为氢或甲基；n为1或2。

在某一方案中，如式1C所示的化合物可为如下任一结构：

本发明还提供了一种物质X在制备激酶(例如WEE1激酶)抑制剂中的应用；

所述的物质X为上述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；

所述的物质X为上述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；所述的药物用于治疗和/或预防与WEE1激酶有关的疾病；

所述的物质X为上述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

所述的与WEE1激酶有关的疾病例如癌症。所述的癌症例如脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊-胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、或、何杰金氏淋巴瘤，又例如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓型白血病、何杰金氏淋巴瘤，还例如结肠癌或卵巢癌。

本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；所述的药物用于治疗和/或预防癌症；

所述的物质X为上述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

所述的癌症例如脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊-胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、或、何杰金氏淋巴瘤，又例如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓型白血病、何杰金氏淋巴瘤，还例如结肠癌或卵巢癌。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质X和(一种或多种)药用辅料；

所述的物质X为上述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明提供了一种组合，其包含物质X和抗癌药物，

所述的物质X为上述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

所述的抗癌药物可为本领域中常规的抗癌药物(但不为上述的物质X)，例如抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节物、米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维甲酸、阿法赛特、阿法达贝汀、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、哌加他尼钠、地尼白介素2、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡培他滨和戈舍瑞林中的一种或多种，又例如抗癌性代谢拮抗剂。

所述的抗癌性烷基化剂可为本领域常规的抗癌性烷基化剂，例如氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、米尔法兰、白消安、二溴甘露醇、卡巴醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺和卡莫司汀中的一种或多种。

所述的抗癌性代谢拮抗剂可为本领域常规的抗癌性代谢拮抗剂，例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨和培美曲塞二钠中的一种或多种，又例如5-氟尿嘧啶。

所述的抗癌性抗生素可为本领域常规的抗癌性抗生素，例如放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司和戊柔比星中的一种或多种。

所述的来源于植物的抗癌剂可为本领域常规的来源于植物的抗癌剂，例如长春新碱、长春碱、长春地辛、足叶乙苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇和长春瑞滨中的一种或多种。

所述的抗癌性铂配位化合物可为本领域常规的抗癌性铂配位化合物，例如顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂中的一种或多种。

所述的抗癌性喜树碱衍生物可为本领域常规的抗癌性喜树碱衍生物，例如伊立替康、托泊替康和喜树碱中的一种或多种。

所述的抗癌性酪氨酸激酶抑制剂可为本领域常规的抗癌性酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼、伊马替尼和埃罗替尼中的一种或多种。

所述的单克隆抗体可为本领域常规的单克隆抗体，例如西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗和曲妥单抗中的一种或多种。

所述的干扰素可为本领域常规的干扰素，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1中的一种或多种。

所述的生物反应调节物可为本领域常规的生物反应调节物，例如云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、沙培林和乌苯美司中的一种或多种。

所述组合中的各组分可同时使用或分开使用(例如顺序使用)；当所述组合中的各组分同时使用时，所述组合中的各组分可均匀混合(即各组分的混合物)。

所述组合中的各组分可以制备成一个单一的药物组合物同时使用，也可以将各组分分别制成单个独立的药物组合物(例如以套装的形式)，这些单个独立的药物组合物可同时使用或分开使用(例如顺序使用)。

本发明还提供了一种上述的组合在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

所述的癌症例如脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊-胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、或、何杰金氏淋巴瘤，又例如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓型白血病、何杰金氏淋巴瘤，还例如结肠癌或卵巢癌。

在本发明所述的应用中，上述的物质X，和，上述的抗癌药物可以同时或者分开施用(例如顺序施用)。

本发明还提供了上述的物质X在制备药物中的应用，所述的药物“和上述的抗癌药物联合”用于预防和/或治疗癌症。

所述的癌症例如脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊-胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、或、何杰金氏淋巴瘤，又例如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓型白血病、何杰金氏淋巴瘤，还例如结肠癌或卵巢癌。

在本发明所述的应用中，上述的物质X，和，上述的抗癌药物可以同时或者分开施用(例如顺序施用)。

本发明还提供了上述的抗癌药物在制备药物中的应用，所述的药物“和上述的物质X联合”用于预防和/或治疗癌症。

所述的癌症例如脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊-胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、或、何杰金氏淋巴瘤，又例如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓型白血病、何杰金氏淋巴瘤，还例如结肠癌或卵巢癌。

在本发明所述的应用中，上述的物质X，和，上述的抗癌药物可以同时或者分开施用(例如顺序施用)。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的组合和(一种或多种)药用辅料。

所述药物组合物可由所述组合和所述药用辅料组成。

本发明还提供了一种组合药盒，其包含药物组合物A和药物组合物B；

所述的药物组合物A包括上述的物质X，和，(一种或多种)药用辅料；

所述的药物组合物B包括上述的抗癌药物和(一种或多种)药用辅料。

所述的组合药盒可由所述的药物组合物A和所述的药物组合物B组成。

所述的药物组合物A可由物质X，和，药用辅料组成；

所述的药物组合物B可由上述的抗癌药物和药用辅料组成。

所述组合药盒中的各个药物组合物可以同时使用或分开使用(例如顺序使用)。

除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：

术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。

术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。

术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的，且2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。

术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。

术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。

术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。

术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式例如其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。

当任意变量(例如R^1-1-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R^1-1-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R^1-1-1取代，该位置R^1-1-1的定义与其余位置R^1-1-1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。

术语“任选取代”是指可被取代，也可不被取代。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指具有一个到十二个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基(例如C₁-C₆烷基，又例如C₁-C₄烷基)。烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基和1-辛基。

术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp²双键的二到十二个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C₂-C₆烯基，又例如C₂-C₄烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。其实例包括但不仅限于乙烯基、烯丙基。

术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp三键的二到十二个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如C₂-C₆炔基，又例如C₂-C₄炔基)。其实例包括但不仅限于乙炔基和丙炔基。

术语“环烷基”是指具有三到二十个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的、非芳香族的环烃原子团(例如C₃-C₆环烷基)，包括单环环烷基和多环环烷基。环烷基包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。

单环环烷基实例包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、5-己烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、和1-环己-3-烯基。

多环环烷基为多环的(例如，二环和三环)环烷基结构，包括螺环、稠环和桥环的环烷基。其中，螺环的环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基实例包括但不仅限于：

“稠环的环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基实例包括但不仅限于：/>

“桥环的环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基实例包括但不仅限于：/>

术语“杂环烷基”是指具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，其中至少一个环原子为独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷的杂原子，其余的环原子为C。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可)。杂环基的实例包括但不仅限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基和哌嗪基。例如，由四氢吡咯衍生的基团可为四氢吡咯-1-基(N-连接的)或四氢吡咯-3-基(C-连接的)。例如是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，B，Si，S和Se的1-3个杂原子，在此N，B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，BOH，PO，PO₂，SeO的基团；N可以任选地季铵化；S原子可以任选地被一个或多个氧原子或氮原子所取代得到像SO、SO₂、S(＝O)(＝NR^a),S(＝NR^b)或S(＝NR^c)₂的基团，同时，R^a、R^b和R^c独立地为氰基、C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基、“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₃～C₁₄杂环烷基”、“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₇杂芳基”、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇烷氧基；同时，-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR^d)-替代，R^d独立地为氰基、C₁～C₇烷基、C₃～C₁₄环烷基、“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₃～C₁₄杂环烷基”、“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₇杂芳基”、C₆～C₁₀芳基或C₁～C₇烷氧基；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)、或、7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，B，Si，S、Se的1-3个杂原子，在此N，S，B，Se或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，BOH，SO，SO₂，PO，PO₂，SeO的基团，同时，-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代)。视结构而定，杂环基可为单价基团或二价基团，即亚杂环基。螺杂环基、稠合杂环基、桥杂环基也被包括在该定义的范围内。

螺杂环基(螺环杂环烷基)是指5至20元的单环之间共一个原子(称螺原子)多环杂烷环基团，其中一个多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至12元。根据环与环之间共用螺原子数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元单螺杂环基。

螺杂环基包括但不仅限于：

稠合杂环基(稠环杂环烷基)指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为更优选为7至12元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠合杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠合杂环基。稠合杂环基包括但不仅限于：

桥杂环基(桥环杂环烷基)指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为更优选为7至12元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基包括但不仅限于：

术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达10个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。

术语“杂芳基”是指各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环进行。杂芳环并芳环、双环杂芳环体系可以以稠合的形式成环。其中，N、S、B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO、SO、SO₂、BOH、PO、PO₂、SeO的基团，N原子可以季铵化。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团，即亚杂芳基。

术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。

术语“烷巯基”是指通过硫桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。

术语“组分”是指本发明组合中的各组分，即化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，或者抗癌药物。

术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。

术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。

术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

术语“活性成分”是指本发明药物组合物或组合药盒中的活性成分，即化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，抗癌药物，或者，它们所形成的上述组合。

用楔形键和虚线键

表示一个立体中心的绝对构型。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对WEE1激酶的抑制活性较佳，且具有较佳的生物利用度。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(¹H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。¹HNMR化学位移(δ)以PPM记录(10^-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。

LC-MS由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定。

HPLC由Agilent 1260高效液相色谱仪测定。HPLC具体条件：流动相A:水(0.1％甲酸)，流动相B:乙腈；柱时间：15min；柱型：Waters公司Xselect，5μm，4.6×250mm。

薄层硅胶板是良臣硅源HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。

实施例1

第一步：

将1,2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(1g,6.51mmol)(I-1-a)加入到30mL甲苯中，然后加入三溴氧磷(4g,13.95mmol)，130℃加热搅拌三天。反应液冷却浓缩后慢慢加入饱和的碳酸氢钠溶液,直到PH值约等于10,然后用二氯甲烷萃取三次(3*30ml),无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，过柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-15％)，得到2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(I-1-b)0.84g，棕色固体，收率：65％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝198。

第二步：

将2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(I-1-b)(0.8g,4mmol)加入到25ml二氯甲烷中，然后77％的间氯过氧苯甲酸(1.34g，6mmol)也加入到25ml二氯甲烷中，将此溶液加入到上述化合物如式I-1-b的溶液中，室温搅拌过夜。反应液用饱和的酸氢钠溶液溶液洗涤,水相再用二氯甲烷萃取三次(3*30ml)，合并后的有机层无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品,过柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-60％)得到2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(如式I-1-c)0.74g，白色固体,收率:90％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝214。

第三步：

将2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(如式I-1-c)(0.74g,3.5mmol)溶于20ml乙酸酐中，120℃搅拌过夜。反应液浓缩后加入30ml二氯甲烷，用饱和的酸氢钠溶液溶液洗涤两次(2*10ml)，再用10ml饱和的食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-30％)，得到2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(I-1-d)0.74g，无色油状物，收率84％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝256。

第四步：

将2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(I-1-d)(0.74g,2.9mmol)加入到6ml的乙醇中,然后加入15ml氢氧化钾(172mg,3.07mmol)的乙醇溶液。室温搅拌3h。往反应液中加入25ml水，将大部分的乙醇蒸除,二氯甲烷萃取(3*25ml),再用20ml饱和的食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-30％)，得到2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇(I-1-e)0.57g，无色油状物，收率92％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(td,J＝7.5,3.3Hz,1H),3.26(d,J＝3.4Hz,1H),3.01(m,1H),2.80(m,1H),2.63–2.50(m,1H),2.09(m,1H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝214。

第五步：

将2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇(0.54g,2.52mmol)(如式I-1-e),2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(0.56g,2.52mmol)(I-1-f),碘化亚铜(0.482g，2.52mmol),碳酸钾(0.7g,5.07mmol)和N1，N2-二甲基乙二胺(0.46g,5.2mmol)加入到20ml的1，4-二氧六环中，在氩气保护下，105℃搅拌过夜。反应物冷却后过滤浓缩得粗品，过柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝0-10％)，得到2-烯丙基1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4d]嘧啶-3-酮(I-1-g)0.42g，白色固体，收率46％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝356。

第六步：

将2-烯丙基1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4d]嘧啶-3-酮(142mg,0.4mmol)(I-1-g)在30ml甲苯的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(108mg,0.48mmol),所得溶液室温搅拌2h。将上述反应液中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(100mg,0.52mmol)(I-1-h)和2ml N,N-二异丙基乙胺室温搅拌过夜。将反应液浓缩得粗品，所得粗产物过柱纯化(甲醇二氯甲烷＝0-20％),然后通过高效液相制备得到2-烯丙基1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-1)95mg，黄色固体，收率47％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.73(s,1H),8.39(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),5.68(ddd,J＝16.5,12.1,6.1Hz,1H),5.25(t,J＝6.7Hz,1H),5.03(d,J＝10.1Hz,1H),4.94(d,J＝17.2Hz,1H),4.77–4.60(m,2H),3.34(s,4H),3.11(m,5H),2.96–2.85(m,1H),2.64(m,4H),2.12(m,1H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝499。

实施例2

将2-烯丙基1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4d]嘧啶-3-酮(40mg,0.11mmol)(I-1-g)和3-氯苯基过氧羧酸(30.2mg,0.135mmol)溶于15ml甲苯中,所得溶液室温搅拌2h。将4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺(30mg,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(29.0mg,0.22mmol)加入到上述溶液中，反应液在90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液浓缩，得到的固体用薄层层析板分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到粗品，再用制备HPLC分离得到得到2-烯丙基-6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)--1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-2)38.6mg，白色固体，收率66.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝34.2Hz,1H),8.49(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),5.73(ddd,J＝12.8,8.2,3.9Hz,1H),5.14(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),5.04(dd,J＝10.2,1.0Hz,1H),4.97(d,J＝1.2Hz,1H),4.80–4.66(m,2H),3.49–3.27(m,8H),3.19(dd,J＝14.0,6.8Hz,2H),3.10(ddd,J＝16.1,8.6,4.6Hz,1H),2.98–2.80(m,1H),2.56(dtd,J＝13.0,8.1,4.7Hz,1H),2.15–1.96(m,1H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝513。

实施例5

第一步：

将67mg(0.25mmol)N,N-二甲基-1-(1-(4-硝基苯)哌啶-4-基)甲胺(I-5-a)溶解在5ml甲醇中，在氢气，钯碳催化的条件下反应半小时。反应液经过滤，浓缩得到4-(4-(二甲胺)甲基)哌啶-1-基)苯胺(I-5-b)56mg，黄色固体,产率97％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝234。

第二步：

将2-烯丙基-1-(7-羟基6,7-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-6-(甲基硫代)-1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]吡啶-3-酮(I-1-g)溶解到10ml甲苯中，加入30mg(0.17mol,77％)3-氯过氧苯甲酸，室温搅拌15分钟后将甲苯旋干，再加入40mg(0.11mmol)4-(4-(二甲胺)甲基)哌啶-1-基)苯胺(I-5-b)溶于5ml二甲基亚砜，加入0.4ml三氟醋酸，升温至60℃并搅拌约18小时。反应液冷却后用水和乙酸乙酯萃取。经浓缩，然后经薄层色谱(DCM/CH₃OH/NH₃.CH₃OH＝100/10/1.5)纯化三次后得2-烯丙基-6-((4-((二甲胺)甲基哌啶-1-基)苯氨基)-1-(7-羟基6-7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-1(I-5)29mg，黄色固体，产率32％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.93–6.79(m,2H),5.68(ddt,J＝16.6,10.2,6.2Hz,1H),5.22(t,J＝6.8Hz,1H),5.02(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),4.94(dt,J＝17.1,1.4Hz,1H),4.68(s,2H),3.64(d,J＝12.2Hz,2H),3.09(ddd,J＝16.7,9.1,3.8Hz,1H),2.88(dd,J＝16.2,7.9Hz,1H),2.69(td,J＝12.4,2.7Hz,2H),2.63–2.56(m,1H),2.40(s,6H),2.24–2.18(m,1H),2.09(ddt,J＝13.3,8.7,6.7Hz,3H),2.00(d,J＝6.6Hz,1H),1.94(d,J＝13.1Hz,3H),1.41(tt,J＝12.1,6.2Hz,2H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝541。

实施例9

第一步：

将2-烯丙基1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4d]嘧啶-3-酮(I-1-g)(40mg,0.11mmol)溶于10ml甲苯中,加入3-氯苯基过氧羧酸(30mg,0.13mmol)，反应液在20℃搅拌2小时。加入二异丙基乙胺(30mg,0.23mmol)和3-(4-氨基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(40mg,0.12mmol)，反应液在20℃搅拌24小时。反应液浓缩，TLC制备(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到9-(4-((2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-叔丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯(I-9-a)(30mg，40.83％)，黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝653.

第二步：

将9-(4-((2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-叔丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯(I-9-a)(30mg,0.046mmol)溶于4ml二氯甲烷中,加入1mL三氟乙酸，反应液在20℃搅拌1小时。反应液浓缩得到6-((4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-9-b)(30mg，118.1％)，黄棕色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝553.

第三步：

将6-((4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-9-b)(30mg,0.054mmol)溶于2ml甲醇中,加入37％甲醛水溶液(88mg,1.08mmol)，反应液在20℃搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(17mg,0.081mmol)，反应液在20℃搅拌24小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，TLC制备(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-烯丙基1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-((4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一碳-3-基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-9)黄色固体(10.77mg,35.01％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(dd,J＝22.7,8.8Hz,2H),6.96(t,J＝6.2Hz,2H),5.74(ddt,J＝16.4,10.3,6.1Hz,1H),5.16–5.10(m,1H),5.06(dd,J＝10.3,1.2Hz,1H),4.99(d,J＝1.3Hz,1H),4.76(d,J＝6.0Hz,2H),3.38–3.28(m,4H),3.07(d,J＝4.8Hz,1H),2.96–2.79(m,1H),2.64–2.45(m,5H),2.28(s,3H),2.12–1.97(m,1H),1.75–1.54(m,8H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝567.

实施例12

第一步：

将5-(4-硝基苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(64mg,0.2mmol)(I-12-a)和10％的钯炭(30mg)加入到25ml的甲醇中，反应瓶用氢气球换气三次,反应液在氢气环境中室温搅拌3h。反应液过滤蒸干，得到5-(4-氨基苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(I-12-b)55mg，棕色固体，直接用于下一步。收率95％LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝290。.

第二步：

将2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(35mg,0.095mmol)(I-16-h)在20ml甲苯的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(25mg,0.112mmol),所得溶液室温搅拌15min。将上述反应液中加入5-(4-氨基苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(55mg,0.19mmol)(I-12-b)所示的化合物)和0.2ml N,N-二异丙基乙胺室温搅拌过夜。将反应液浓缩得粗品，所得粗产物粗产物用薄层层析法纯化{7M氨甲醇:(二氯甲烷:乙酸乙酯＝8:2)}＝1:18,得到5-(4-((2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(I-12-c)40mg，黄色固体，收率69％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝611。

第三步：

将5-(4-((2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(30mg,0.049mmol)(I-12-c)加入到10ml二氯甲烷中，然后加入溴化锌(40mg,0.178mmol)室温搅拌0.5h。将反应液浓缩后加入30ml二氯甲烷和1ml甲醇和饱和的碳酸氢钠溶液(3ml)，搅拌10分钟,有机层用无水硫酸钠干燥后用薄层层析法纯化{7M氨甲醇:(二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)}＝1:8,得到6-((4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)氨基)-2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-12)黄色固体14mg，收率55％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(d,1H),7.70(m,2H),7.34(d,J＝6.4Hz,2H),6.47(d,J＝8.6Hz,2H),5.79–5.59(m,1H),5.01(d,J＝10.2Hz,1H),4.92(d,J＝17.1Hz,1H),4.75(m,2H),4.30(s,1H),3.88(d,J＝6.5Hz,1H),3.63(d,J＝7.4Hz,1H),3.21–2.98(m,4H),2.93–2.82(m,2H),2.42–2.25(m,2H),2.02–1.84(m,2H),1.63(d,3H)。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝511.

实施例13

第一步：

将7-(4-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(80mg,0.23mmol)(I-13-a)加入到5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸组成的混合溶剂中，室温搅拌2h。将反应液浓缩后得到粗产物黄色固体(I-13-b),直接用于下一步。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝248.

第二步：

将7-(4-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(55mg,0.22mmol)(I-13-b),0.5mlN,N-二异丙基乙胺,0.4ml的甲醛水溶液和醋酸硼氢化钠(240mg,1.13mol)加入到15ml的甲醇中，室温搅拌过夜。将反应液浓缩后加入20ml二氯甲烷和1ml甲醇，所得混合溶液用饱和的碳酸钠溶液(5ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩得到2-甲基-7-(4-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(I-13-c)50mg，黄色固体，收率86％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝262.

第三步：

将2-甲基-7-(4-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(60mg,0.23mmol)(I-13-c)和10％的钯炭(30mg)加入到20ml的甲醇中，反应瓶用氢气球换气三次,反应液在氢气环境中室温搅拌2h。反应液过滤蒸干，得到4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯胺(I-13-d)50mg，棕色固体，直接用于下一步。收率94％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝232。

第四步：

将2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(35mg,0.09mmol)(I-16-h)在15ml甲苯的溶液中加入含量77％的间氯过氧苯甲酸(22mg,0.1mmol),所得溶液室温搅拌15min。将上述反应液中4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯胺(50mg,0.22mmol)(I-13-d)和0.2mlN,N-二异丙基乙胺在3ml二氯甲烷中的混合溶液,室温搅拌过夜。将反应液浓缩得粗品，所得粗产物用薄层层析法纯化{7M氨甲醇:(二氯甲烷:乙酸乙酯＝8:2)}＝1:20,得到2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-((4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-13)7mg,黄色固体，收率13％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.73(s,1H),7.69(m,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),5.69(ddt,J＝16.8,10.2,6.3Hz,1H),5.01(dd,J＝10.2,1.0Hz,1H),4.92(dd,J＝17.1,1.2Hz,1H),4.84(dd,J＝15.6,5.5Hz,1H),4.72(dd,J＝15.7,6.6Hz,1H),3.22(d,J＝13.5Hz,4H),3.11–3.02(m,5H),2.92–2.83(m,1H),2.50–2.42(s,3H),2.42–2.26(m,2H),1.96–1.87(m,4H),1.63(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝553。

实施例14

将2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-甲硫基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-16-h)(40mg,0.11mmol)溶于10ml甲苯中,加入3-氯苯基过氧羧酸(30mg,0.13mmol)，反应液在20℃搅拌2小时。加入二异丙基乙胺(30mg,0.23mmol)和4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯胺(I-14-a)(30mg,0.13mmol)，反应液在20℃搅拌24小时。反应液过滤，浓缩，TLC制备(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-((4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(如式I-14)(28mg，46.78％)，黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(d,J＝40.7Hz,1H),7.86(dd,J＝15.2,7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(ddd,J＝29.8,17.3,7.9Hz,2H),6.46(d,J＝8.9Hz,2H),5.73(ddt,J＝16.4,10.3,6.1Hz,1H),5.04(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.98–4.91(m,2H),4.76(dt,J＝23.8,14.4Hz,2H),3.62(s,4H),3.06(dt,J＝16.0,6.9Hz,1H),2.95–2.67(m,5H),2.55(s,3H),2.25(dt,J＝15.2,7.4Hz,2H),1.98(t,J＝5.3Hz,4H),1.59(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝553.

实施例16

第一步：

将2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(I-16-a)(23.0mmol)溶于甲苯(30mL)，向反应液中加入三溴氧磷(46mmol)，将反应液加热至回流，反应液搅拌16小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干的粗品，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/0-50/50)得目标化合物2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(I-16-b)(4.0g，89％)，灰色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝198.

第二步：

将2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(I-16-b)(18.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，向反应液中加入3-氯苯并过氧酸(27.0mmol，70％)，将反应液室温下搅拌16小时。反应完后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干的粗品，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0-97/3)得目标化合物2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(I-16-c)(3.2g，84％)白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝216。

第三步：

将2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(I-16-c)(15.0mmol)溶于乙酸酐(30mL)，反应液在110℃下搅拌16小时，将反应液蒸干。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干的粗品，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/0-50/50)得目标化合物2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(I-16-d)(2.7g，71％)，黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝256。

第四步：

将2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(I-16-d)(11.0mmol)溶于乙醇(15mL)和水(10mL)，加入氢氧化钾(12.0mmol)，反应液室温下搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干的粗品，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/0-50/50)目标化合物2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇(I-16-e)(1.50g，66％)，白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝214。

第五步：

将2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇(I-16-e)(7.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入3-氧代-115-苯并[d][1,2]碘唑-1,1,1(3H)-三乙酸三酯(14.0mmol)，反应液室温下搅拌3小时。将反应液过滤，滤液蒸干得粗品，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/0-50/50)目标化合物2-溴-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮(I-16-f)(1.20g，81％)，白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝212。

第六步：

将2-溴-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮(I-16-f)(3.54mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，将反应液冷却至0℃，加入甲基溴化镁(7.07mmol)，反应液室温下搅1小时。相反应液中加入水，淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸得粗品，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/0-50/50)目标化合物2-溴-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇(I-16-g)(320mg，39.7％)，白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝229。

第七步：

将2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-1-f)(1.54mmol)溶于无水1,4-二恶烷(20mL)，向反应液中加入N1，N2-二甲基乙-1,2-二胺(2.81mmol)，碘化亚铜(1.40mmol)，碳酸钾(1.96mmol)和2-溴-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇(I-16-g)(1.40mmol)。将反应液在氮气保护下加热至110℃，并搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液蒸得粗品，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/0-50/50)目标化合物2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-16-h)(170mg，32.8％)，白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝370。

第八步：

将2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-16-h)(0.23mmol)溶于甲苯(15mL)，加入3-氯苯氧基甲酸(0.25mmol)，反应液室温下搅拌0.5小时，将反应液蒸干，所得亚砜中间体溶于二甲亚砜(10mL)，加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(I-16-f)(0.25mmol)和三氟乙酸(0.3mL)，将反应液加热至60℃下搅拌16小时。反应液用饱和碳酸钠溶液调pH＝9，加入水(50mL)乙酸乙酯(50mL)，分层，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，液相制备纯化得目标化合物2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-16)(25mg，21.2％)，白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),8.83(s,1H),8.27(s,2H),7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.77-7.53(m,3H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),5.76-5.63(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.87(d,J＝17.1Hz,1H),4.81-4.54(m,3H),3.11(s,4H),3.04-2.92(m,1H),2.81(dd,J＝15.1,8.0Hz,1H),2.48(s,4H),2.24(s,3H),2.14(t,J＝6.9Hz,2H),2.01(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),1.46(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝513。

实施例17

第一步：

将3-(4-硝基苯基)丙酸(300mg,1.54mmol)和吡咯烷(I-17-a)(131mg,1.84mmol)溶于5ml二氯甲烷中,加入丙基磷酸三环酸酐溶液(1.47g,50％，2.31mmol)，反应液在15℃反应1小时。反应液浓缩，过柱子纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到白色固体(I-17-b)(300mg，78.6％)。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝249。

第二步：

将3-(4-硝基苯基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(I-17-b)(50mg,0.20mmol)溶于10ml甲醇中,加入10％Pd/C(30mg)，反应液在15℃加氢气(15psi)搅拌2小时。过滤并浓缩，得到白色固体(I-17-c)(40mg，91％)。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝219。

第三步：

将2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-6,7-二氢-5H-喹啉-2-基)-6-甲硫基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-18-h)(40mg,0.10mmol)溶于10ml甲苯中,加入3-氯苯基过氧羧酸(32mg,0.14mmol)，反应液在20℃搅拌2小时。加入二异丙基乙胺(30mg,0.23mmol)和3-(4-氨基苯基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(I-17-c)(27mg,0.13mmol)，反应液在20℃搅拌24小时。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，TLC制备(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-((4-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-17)(28.55mg，49％)，黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(s,1H),7.74(dd,J＝18.0,8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),5.81–5.66(m,1H),5.05(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.94(ddd,J＝14.9,10.8,3.6Hz,2H),4.81–4.68(m,1H),3.39(dd,J＝11.5,4.8Hz,2H),3.30(s,3H),2.91(dt,J＝10.7,7.3Hz,4H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.14–1.93(m,3H),1.92–1.75(m,5H),1.62(d,J＝8.4Hz,3H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝554。

实施例18

第一步：

将2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉(2g,11.93mmol)(I-18-a)溶于40ml乙腈中,加入溴(三甲基)硅烷(7.3g,43.7mmol)，反应液在150℃微波搅拌2小时。反应液浓缩，将残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，过柱子纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-100％)，得到无色油状的产物2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉(I-18-b)(2.4g，95％)。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝554。

第二步：

将2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉(I-18-b)(2.4g,11mmol)溶于20ml二氯甲烷中,加入3-氯苯基过氧羧酸(3.3g,70％，14mmol)，反应液在15℃搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，过柱子纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化物(I-18-c)(2.36g，91％)白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝228。

第三步：

将2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化物(I-18-c)(2.36g,10.3mmol)溶于50ml乙酸酐中,反应液在110℃搅拌16小时。反应液浓缩，过柱子纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到无色油状的产物2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯(I-18-d)(2.2g，79％)。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝270。

第四步：

将2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯(I-18-d)(2.2g,8.17mmol)溶于20ml乙醇中,加入溶于50ml乙醇的KOH(500mg，8.93mmol)溶液，反应液在15℃搅拌3小时。反应液浓缩，残余物加入50ml水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到无色油状的产物2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(I-18-e)(1.6g，86％)。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝228。

第五步：

将2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(I-18-e)(1.6g,7.0mmol)溶于50ml二氯甲烷中,加入戴斯-马丁试剂(8g,18.86mmol)，反应液在15℃搅拌3小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，，过滤并浓缩，得到粗产物，过柱子纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到2-溴-6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(I-18-f)(760mg，59％)，白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝242。

第六步：

将2-溴-6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(I-18-f)(1.2g,5.3mmol)溶于50ml四氢呋喃中,0℃下加入3M甲基溴化镁(2.6mL,7.8mmol)，加毕搅拌10min。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，过柱子纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到2-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(I-18-g)(1.3g，82％)，白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝226。

第七步：

将2-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(I-18-g)(750m g,3.10mmol)、2-烯丙基-6-甲硫基-1H-吡唑并[1]的混合物[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-1-f)(688m g,3.10mmol)、碘化亚酮(592mg，3.0978mmol)，碳酸钾(855mg，6.1955mmol)和N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(410mg，4.65mmol，)悬浮于20ml二氧六环中,95℃下搅拌16小时。反应液过滤并浓缩，得到粗产物，过柱子纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得到2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4d]嘧啶-3-酮(I-18-h)(430mg，36.2％)，白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝384。

第八步：

将2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4d]嘧啶-3-酮(I-18-h)(40mg,0.10mmol)溶于10ml甲苯中,加入3-氯苯基过氧羧酸(30mg,0.14mmol)，反应液在20℃搅拌2小时。加入二异丙基乙胺(30mg,0.23mmol)和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(33mg,0.12mmol)，反应液在20℃搅拌24小时。反应液浓缩，TLC制备(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到4-(4-((2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-叔丁基-4-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-18-i)(25mg，39.12％),黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝613.

第九步：

将4-(4-((2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-叔丁基-4-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-18-i)(25mg,0.041mmol)溶于3ml二氯甲烷中,加入盐酸/二氧六环溶液(3ml,4M)，反应液在15℃搅拌1小时。反应液浓缩，HPLC制备得到偏白色固体2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1，-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-18)(19mg，94.14％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.81(d,J＝4.6Hz,1H),8.45(s,1H),7.80–7.70(m,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,2H),7.18–6.92(m,2H),5.81–5.60(m,1H),5.05(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),4.99–4.91(m,2H),4.79(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),3.38(d,J＝10.4Hz,8H),2.99–2.79(m,2H),2.18–1.93(m,3H),1.92–1.77(m,1H),1.63(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝513。

实施例19

将2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4d]嘧啶-3-酮(I-18-h)(40mg,0.11mmol)溶于10ml甲苯中,加入3-氯苯基过氧羧酸(30mg,0.13mmol)，反应液在20℃搅拌2小时。加入二异丙基乙胺(30mg,0.23mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(30mg,0.16mmol)，反应液在20℃搅拌24小时。反应液过滤，浓缩，TLC制备(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-19)(26mg，47.34％)，黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),7.83–7.65(m,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝9.1Hz,2H),5.90–5.61(m,1H),5.05(dd,J＝10.2,0.9Hz,1H),4.95(dd,J＝12.2,6.2Hz,2H),4.79(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),3.26–3.11(m,4H),2.97–2.76(m,2H),2.76–2.58(m,4H),2.39(s,3H),2.15–1.92(m,3H),1.92–1.76(m,1H),1.61(d,J＝8.9Hz,3H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝527。

实施例20和实施例21

第一步：

将7-(4-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(80mg,0.23mmol)(如式I-20-a)和10％的钯炭(30mg)加入到25ml的甲醇中，反应瓶用氢气球换气三次,反应液在氢气环境中室温搅拌3h。反应液过滤蒸干，得到7-(4-氨基苯基)-2,7-二氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(I-20-b)70mg，棕色固体，直接用于下一步。收率95％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝318。

第二步：

将2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(53mg,0.143mmol)(I-23-f)在15ml甲苯的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(38mg,0.17mmol),所得溶液室温搅拌2h。将上述反应液中加入7-(4-氨基苯基)-2,7-二氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(60mg,0.189mmol)(I-20-b)和0.2ml N,N-二异丙基乙胺在3ml二氯甲烷中的混合溶液,室温搅拌过夜。将反应液浓缩得粗品，所得粗产物用薄层层析法纯化{7M氨甲醇:(二氯甲烷:乙酸乙酯＝8:2)}＝1:13,得到7-(4-((2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯(I-20-c)70mg，黄色固体，收率76％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝639。

第三步：

将7-(4-((2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯(I-20-c)(70mg,0.11mmol)加入到5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸组成的混合溶剂中，室温搅拌2h。将反应液浓缩后加入30ml二氯甲烷和2ml甲醇，所得混合溶液用饱和的碳酸钠溶液(10ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后用薄层层析法纯化{7M氨甲醇:(二氯甲烷:乙酸乙酯＝8:1)}＝1:9,得到6-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-21)45mg，黄色固体，收率76％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.78(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝9.1Hz,2H),5.73(ddt,J＝16.3,10.3,6.0Hz,1H),5.07(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),5.00(dd,J＝17.1,1.2Hz,1H),4.73(t,J＝6.5Hz,1H),4.69–4.67(d,J＝5.5Hz,2H),3.46(d,J＝8.2Hz,4H),3.13–3.05(m,4H),2.94–2.78(m,2H),2.35–2.20(m,1H),2.06(m,1H),1.99–1.78(m,6H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝539。

第四步：

将6-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(25mg,0.046mmol)(I-21),0.1ml的甲醛水溶液和醋酸硼氢化钠(30mg,0.14mmol)加入到8ml的甲醇中,室温搅拌过夜。将反应液浓缩后加入20ml二氯甲烷和1ml甲醇，所得混合溶液用饱和的碳酸钠溶液(5ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后用薄层层析法纯化{7M氨甲醇:(二氯甲烷:乙酸乙酯＝8:2)}＝1:10,得到2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-((4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-20)黄色固体15mg，收率58％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.79(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(t,J＝6.2Hz,2H),5.74(ddt,J＝16.3,10.3,6.0Hz,1H),5.08(dd,J＝10.2,1.0Hz,1H),5.00(dd,J＝17.1,1.2Hz,1H),4.77–4.63(m,3H),3.18–3.04(m,8H),2.96–2.78(m,2H),2.40(s,3H),2.35–2.21(m,1H),2.12–2.00(m,1H),1.98–1.79(m,6H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝553。

实施例23

第一步：

将2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉(I-23-a)(0.71g,4.23mmol)和三甲基溴硅烷(3g,19.6mmol)加入到15mL乙腈中,微波条件下150度加热搅拌3h。反应液冷却浓缩后慢慢加入10ml饱和的碳酸氢钠溶液,直到PH值约等于10,然后用二氯甲烷萃取三次(3*30ml),无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，过柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-15％)，得到2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉(I-23-b)0.82g，无色油状物，收率：91％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝212。

第二步：

将2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉(I-23-b)(0.82g,3.9mmol)加入到25ml二氯甲烷中,然后77％的间氯过氧苯甲酸(1.32g,5.9mmol)也加入到25ml二氯甲烷中,将此溶液加入到上述化合物2的溶液中,室温搅拌过夜。反应液用饱和的酸氢钠溶液溶液洗涤,水相再用二氯甲烷萃取三次(3*30ml)，合并后的有机层无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品,过柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-80％)得到2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化物(I-23-c)0.82g，白色固体,收率:93％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝228。

第三步：

将2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化物(I-23-c)(0.82g,3.6mmol)溶于20ml乙酸酐中，120℃搅拌过夜。反应液浓缩后加入30ml二氯甲烷，用饱和的酸氢钠溶液溶液洗涤两次(2*10ml)，再用10ml饱和的食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-30％)，得到2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯(I-23-d)0.74g，无色油状物，收率76％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝270。

第四步：

将2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯(I-23-d)(0.74g,2.7mmol)加入到20ml的乙醇中,然后加入20ml氢氧化钾(154mg,2.75mmol)的乙醇溶液。室温搅拌3h。往反应液中加入25ml水，将大部分的乙醇蒸除,二氯甲烷萃取(3*25ml),再用20ml饱和的食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(I-23-e)0.58g，无色油状物，收率93％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(t,J＝5.1Hz,1H),4.71(t,J＝6.6Hz,0H),3.55(s,0H),2.87–2.68(m,2H),2.32–2.18(m,1H),2.09–1.95(m,1H),1.90–1.74(m,2H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝227。

第五步：

将2-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(I-23-e)(0.58g,2.54mmol),2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(0.58g,2.61mmol)(I-1-f),碘化亚铜(0.5g，2.6mmol)，碳酸钾(0.72g，5.22mmol)和N1，N2-二甲基乙二胺(0.46g5.2mmol)加入到20ml的1，4-二氧六环中，在氩气保护下，100度搅拌过夜。反应物冷却后过滤浓缩得粗品，过柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝0-10％)，得到2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-23-f)0.50g白色固体,收率50％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝370。

第六步：

将2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(53mg,0.14mmol)(I-23-f)在20ml甲苯的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(38mg,0.17mmol),所得溶液室温搅拌2h。将上述反应液中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(35mg,0.18mmol)(I-1-h)和0.2ml N,N-二异丙基乙胺室温搅拌过夜。将反应液浓缩得粗品，所得粗产物过柱纯化(甲醇二氯甲烷＝0-20％),然后通过高效液相制备得到2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基(苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-23)34mg，黄色固体，收率34％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.78(s,1H),8.04(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),5.72(ddt,J＝16.4,10.3,6.0Hz,1H),5.06(dd,J＝10.2,0.9Hz,1H),4.99(dd,J＝17.1,1.2Hz,1H),4.72(t,J＝6.5Hz,1H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.90(s,1H),3.24–3.13(m,4H),2.94–2.75(m,2H),2.67–2.55(m,4H),2.36(s,3H),2.33–2.24(m,1H),2.06–2.03(m,1H),1.91–1.77(m,2H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝513.

实施例28

第一步：

将N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶-4-胺(60mg,0.24mmol)(I-28-a)和10％的钯炭(30mg)加入到25ml的甲醇中，反应瓶用氢气球换气三次,反应液在氢气环境中室温搅拌3h。反应液过滤蒸干，得到1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(I-28-b)50mg，棕色固体，直接用于下一步。收率95％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝220.

第二步：

将2-烯丙基-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(40mg,0.108mmol)(I-23-f)在15ml甲苯的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(30mg,0.134mmol),所得溶液室温搅拌2h。将上述反应液中加入1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(50mg,0.228mmol)(I-28-b)和0.2ml N,N-二异丙基乙胺室温搅拌过夜。将反应液浓缩得粗品，所得粗产物用高效液相制备,得到2-烯丙基-6-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1-，2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮甲酸盐(I-28)25mg，黄色固体，收率42％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.78(s,1H),8.52(s,1H),7.61(q,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.78–5.65(m,1H),5.07(d,J＝10.2Hz,1H),4.98(d,J＝17.1Hz,1H),4.72(t,J＝7.3Hz,1H),4.66(d,J＝5.4Hz,2H),3.72(d,J＝12.0Hz,2H),3.06(t,J＝11.7Hz,1H),2.95–2.81(m,2H),2.75(t,J＝11.9Hz,2H),2.66(s,6H),2.30(m,1H),2.18–1.98(m,3H),1.85(m,4H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝541。

实施例32和实施例33

第一步：

将2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-6,7-二氢-5H-喹啉-2-基)-6-甲硫基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(40mg,0.104mmol)(I-18-h)溶于10ml甲苯中,加入3-氯苯基过氧羧酸(30mg,0.13mmol)，反应液在20℃搅拌2小时。加入二异丙基乙胺(30mg,0.23mmol)和叔丁基(3aR，6aS)-2-(4-氨基苯基)-1,3,3a，4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯(30mg,0.10mmol)，反应液在20℃搅拌24小时。反应液过滤，浓缩，TLC制备(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到叔丁基(3aR，6aS)-5-(4-((2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(I-32-a)(35mg，52.53％)，黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝639.

第二步：

将叔丁基(3aR，6aS)-5-(4-((2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(I-32-a)((35mg,0.055mmol)溶于3ml二氯甲烷中,加入6mL 4M盐酸二氧六环溶液，反应液在20℃搅拌1小时。反应液浓缩得到2-烯丙基-6-((4-((3AR，6AS)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-33)(30mg，95.21％)，黄棕色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(s,1H),7.71(s,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),6.75(d,J＝8.7Hz,2H),5.89–5.56(m,1H),5.05(d,J＝10.1Hz,1H),4.96(s,1H),4.80(d,J＝6.1Hz,2H),3.61(s,2H),3.49(d,J＝7.6Hz,2H),3.26(s,5H),3.24(s,1H),2.89(d,J＝6.3Hz,2H),2.16–1.95(m,4H),1.86(d,J＝6.3Hz,1H),1.63(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝539.

第三步：

将2-烯丙基-6-((4-((3AR，6AS)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-33)(30mg,0.052mmol)溶于2ml甲醇中,加入37％甲醛水溶液(21mg,0.26mmol)，反应液在20℃搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(22mg,0.10mmol)，反应液在20℃搅拌24小时。反应液浓缩，TLC制备(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到黄色固体20mg,再经制备液相得到2-烯丙基-1-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-6-((4-((3AR，6AS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-32)(8.5mg,29％)，黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),7.72(s,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),5.73(ddd,J＝16.7,10.2,6.0Hz,1H),5.05(d,J＝9.3Hz,1H),4.99–4.92(m,2H),4.79(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),3.53–3.38(m,4H),3.18(d,J＝7.1Hz,4H),3.03(d,J＝10.4Hz,2H),2.96–2.83(m,2H),2.74(s,3H),2.13–1.97(m,4H),1.93–1.80(m,1H),1.63(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝553.

实施例34

第一步，

将4-溴苯胺(I-34-a)(58.1mmol)溶于甲苯(250mL)，向反应液中加入碳酸钾(87.2mmol)和氯化苄基酯(87.2mmol)，将反应液在氮气保护下搅拌16小时。将反应液过滤，滤液蒸干的粗品，粗品用少量乙酸乙酯洗涤得目标化合物(苄基(4-溴苯基)氨基甲酸酯(I-34-b)15.2g，白色固体，85.4％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝306.

第二步，

将((苄基(4-溴苯基)氨基甲酸酯(I-34-b)(16.0mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(50mL)，向反应液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(如式I-34-c)(16.0mmoL)，碳酸钾(42.0mmol)和四三苯基瞵钯(1.6mmol)，将反应液加热至80℃下搅拌16小时。将反应液过滤，滤液蒸干得到粗品，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0-95/5)得目标化合物苄基(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)氨基甲酸酯(I-34-d)5.6g，白色固体，产率94％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝367。

第三步：

将苄基(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)氨基甲酸酯(I-34-d)(15.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)。向反应液中加入盐酸(20mL,4mmol/L)，将反应液加热至45℃下搅拌16小时。向反应液中加入碳酸钾，调节pH＝9，二氯甲烷萃取，有机相用食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品目标化合物苄基(4'-氧代-2'，3'，4'，5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸酯(I-34-e)4.0g，黄色固体，产率81％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝322。

第四步：

将苄基(4'-氧代-2'，3'，4'，5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸酯(I-34-e)(12.0mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，向反应液中加入二甲胺盐酸盐(25.0mmol)，二异丙基乙基胺(25.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(37.0mmol)。将反应液室温下搅拌16小时，将反应液液蒸干得粗品，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0-95/5)得目标化合物苄基(4'-(二甲基氨基)-2'，3'，4'，5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸酯(I-34-f)3.5g，黄色固体，产率80％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝351。

第五步：

将苄基(4'-(二甲基氨基)-2'，3'，4'，5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸酯(I-34-f)(10.0mmol)溶于甲醇(20mL)，加入钯碳(350mg)，反应液室温下在氢气下搅拌16小时，将反应液过滤，滤液蒸干得粗品，粗品用少量的乙酸乙酯洗涤得目标化合物4-(4-(二甲基氨基)环己基)苯胺(I-34-g)1.2g，白色固体，产率55％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝219。

第六步：

将2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-16-h)(0.14mmol)溶于甲苯(10mL)，加入3-氯苯氧基甲酸(0.15mmol)，反应液室温下搅拌0.5小时，将反应液蒸干，所得亚砜中间体溶于二甲亚砜(10mL)，加入4-(4-(二甲基氨基)环己基)苯胺(I-34-g)(0.15mmol)和三氟乙酸(0.3mL)，将反应液加热至60℃下搅拌16小时。反应液用饱和碳酸钠溶液调pH＝9，加入水(50mL)乙酸乙酯(50mL)，分层，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，液相制备纯化得目标化合物2-烯丙基-6-((4-(4-(二甲基氨基)环己基)苯基)氨基)-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-34)25mg，白色固体，产率34.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,0H),7.72(dd,J＝24.0,8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,3H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),5.72(d,J＝6.4Hz,0H),5.37(s,0H),4.99(dd,J＝39.8,13.5Hz,1H),4.79(d,J＝23.4Hz,1H),3.07(s,0H),2.91(d,J＝7.6Hz,0H),2.54(s,2H),2.36(d,J＝5.9Hz,1H),2.20(s,1H),2.04(s,1H),1.64(s,1H),1.55(s,1H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝540。

实施例35

将2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮)(I-16-h)(0.14mmol)溶于甲苯(10mL)，加入3-氯苯氧基甲酸(0.15mmol)，反应液室温下搅拌0.5小时，将反应液蒸干，所得亚砜中间体溶于二甲亚砜(10mL)，加入4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺(I-35-a)((0.15mmol)和三氟乙酸(0.3mL)，将反应液加热至60℃下搅拌16小时。反应液用饱和碳酸钠溶液调pH＝9，加入水(50mL)乙酸乙酯(50mL)，分层，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，液相制备纯化得目标化合物2-烯丙基-1-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-((4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-C]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-35)12.5mg，黄色固体，产率17.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.44(s,1H),7.68(dd,J＝23.7,8.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.1Hz,2H),5.75-5.63(m,1H),5.25(s,1H),4.97(dd,J＝39.0,13.6Hz,2H),4.85-4.63(m,2H),3.67(s,2H),3.39(d,J＝9.3Hz,2H),3.30-3.00(m,5H),2.96-2.62(m,6H),2.42-2.24(m,2H),1.63(s,3H)。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝539。

实施例38

第一步：

将对氟硝基苯(如式I-38-a)(1.0g,7.09mmol)溶于20mL DMSO中,然后加入(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(I-38-b)(1.5g,7.09mmol)和碳酸钾(2.9g,21mmol)，60℃搅拌反应24h。反应结束后加入30ml水，每次用30ml的乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用30ml饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，所得粗品直接用于下一步。得到黄色固体(I-38-c)(2.34g,7.02mmol)，收率99％。

第二步：

将(3aR,6aS)-5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(I-38-c)(2.34g,7.02mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入4N氯化氢二氧六环溶液0.5mL,室温搅拌16h。减压浓缩，所得粗产物先用水溶解，二氯甲烷萃取。取水层用2N NaOH溶液调至pH＝10，过滤得到黄色固体(I-38-d)(1.6g,6.90mmol)，收率98％。

第三步：

将(3aR,6aS)-2-(4-硝基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(I-38-d)(300mg,1.29mmol)溶解到甲醇(10ml)中，然后加入环丁酮(270mg,3.86mmol)和三乙酰基硼氢化钠(1.37g,6.45mmol)，室温搅拌16h。反应液浓缩，用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗两次，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩所得粗产物用薄层层析法分离纯化得到黄色固体(I-38-e)(240mg,0.835mmol)，收率65％。

第四步：

将(3aR，6aS)-2-环丁基-5-(4-硝基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(如式I-38-e)(240mg,0.835mmol)和钯碳(10mg)溶于10ml甲醇中,氢气球下室温搅拌反应3h。反应结束后硅藻土过滤，得到黄色固体(I-38-f)(176mg,0.684mmol)直接用于下一步，收率82％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝258.1。

第五步：

将2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-1-g)(60mg,0.168mmol)在15ml甲苯的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(42mg，0.185mmol),所得溶液室温搅拌1h得到2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-6-(甲基亚磺酰基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的甲苯溶液。在上述所得溶液中加入4-((3aR，6aS)-5-环丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺(I-38-f)(48mg,0.185mmol)和0.1ml N,N-二异丙基乙胺,室温搅拌16h。减压浓缩，所得粗产物用薄层层析法分离纯化(7M氨甲醇:二氯甲烷＝0-10％)得到目标化合物21mg，黄色固体(I-38)，收率21％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.80(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.9Hz,2H),5.81–5.64(m,1H),5.28–5.20(m,1H),5.08–4.92(m,2H),4.71(s,1H),3.28(s,4H),3.11(ddd,J＝16.0,8.8,3.7Hz,3H),2.91(dt,J＝15.9,7.8Hz,1H),2.68–2.57(m,1H),2.35(s,1H),2.21–2.00(m,4H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝565.3。

实施例39

第一步：

将(3aR,6aS)-2-(4-硝基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(I-38-d)(300mg,1.29mmol)溶解到甲醇(10ml)中，然后加入3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(660mg,3.86mmol)和三乙酰基硼氢化钠(1.37g,6.45mmol)，室温搅拌16h。反应液浓缩，用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗两次，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩所得粗产物用薄层层析法分离纯化得到黄色固体(I-39-a)(470mg,1.21mmol)，收率94％。

第二步：

将3-(((3aR，6aS)-5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-39-a)(470mg,1.21mmol)和钯碳(10mg)溶于10ml甲醇中,氢气球下室温室温搅拌反应3h。反应结束后硅藻土过滤，得到黄色固体(I-39-b)(320mg,0.892mmol)直接用于下一步，收率74％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝359.2。

第三步：

将2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-1-g)(84mg,0.236mmol)在15ml甲苯的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(55mg，0.24mmol),所得溶液室温搅拌1h得到2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-6-(甲基亚磺酰基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的甲苯溶液。在上述所得溶液中加入3-(((3aR，6aS)-5-(4-氨基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-39-b)(93mg,0.26mmol)和0.1ml N,N-二异丙基乙胺,室温搅拌16h。减压浓缩，所得粗产物用薄层层析法分离纯化(7M氨甲醇:二氯甲烷＝0-10％)得到Boc保护的目标化合物，溶于20ml二氯甲烷中，加入4N氯化氢二氧六环溶液0.5mL,室温搅拌16h。减压浓缩，所得粗产物先用水溶解，二氯甲烷萃取。取水层用2N NaOH溶液调至pH＝10，过滤得到目标化合物76mg，黄色固体(I-39)，收率57％。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85–8.72(m,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,2H),5.72(ddt,J＝16.4,10.3,6.1Hz,1H),5.05(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.94(d,J＝1.3Hz,1H),4.82(d,J＝6.1Hz,1H),3.80–3.44(m,2H),3.44–3.36(m,0H),3.31–3.15(m,2H),2.97(s,1H),2.89–2.71(m,1H),2.37(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),1.59(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝566.3。

实施例40

将2-烯丙基-6-(((4-((3aR，6aS)-5-(氮杂环丁烷-3-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-39)(70mg,0.124mmol)溶解到甲醇(10ml)中，然后加入甲醛溶液(0.1mL)和三乙酰基硼氢化钠(52mg，0.248mmol)，室温搅拌16小时。反应液浓缩，用二氯甲烷和甲醇的混合液(10/1,20ml)溶解，饱和碳酸氢钠洗两次，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩所得粗产物用薄层层析法分离纯化(7M氨甲醇:二氯甲烷＝0-10％)得到目标化合物(I-40)14mg，收率20％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.39(s,2H),6.63(d,J＝8.9Hz,2H),5.71(ddd,J＝16.5,11.3,5.1Hz,1H),5.30–5.17(m,1H),5.01(dd,J＝32.2,13.5Hz,2H),4.71(s,2H),3.71(s,2H),3.44–3.31(m,2H),3.21(dd,J＝14.9,6.6Hz,4H),3.10(ddd,J＝16.4,9.0,3.9Hz,1H),2.99(s,1H),2.89(dd,J＝16.2,8.0Hz,1H),2.85–2.75(m,1H),2.63(ddd,J＝11.9,9.9,5.8Hz,1H),2.49(s,1H),2.35(d,J＝6.3Hz,1H),2.20–2.07(m,2H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝580.0。

实施例41

第一步：

将(3aR,6aS)-2-(4-硝基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(I-38-d)(300mg,1.29mmol)溶解到甲醇(10ml)中，然后加入1-环丙基乙-1-酮(325mg,3.86mmol)和三乙酰基硼氢化钠(1.37g,6.45mmol)，室温搅拌16h。反应液浓缩，用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗两次，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩所得粗产物用薄层层析法分离纯化得到黄色固体(I-41-a)(250mg,0.830mmol)，收率65％。

第二步：

将(3aR，6aS)-2-(1-环丙基乙基)-5-(4-硝基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(I-41-a)(250mg,0.830mmol)和钯碳(10mg)溶于10ml甲醇中,氢气球下室温室温搅拌反应3h。反应结束后硅藻土过滤，得到黄色固体(I-41-b)(185mg,0.682mmol)直接用于下一步，收率82％。LC-MS:m/z:(M+H)⁺＝272.2。

第三步：

将2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(I-1-g)(80mg,0.22mmol)在15ml甲苯的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(55mg，0.24mmol),所得溶液室温搅拌1h得到2-烯丙基-1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-6-(甲基亚磺酰基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的甲苯溶液。在上述所得溶液中加入4-((3aR，6aS)-5-(1-环丙基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺(I-41-b)(65mg,0.24mmol)和0.1ml N,N-二异丙基乙胺,室温搅拌16h。减压浓缩，所得粗产物用薄层层析法分离纯化(7M氨甲醇:二氯甲烷＝0-10％)得到目标化合物25mg，黄色固体(I-41)，收率19％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),6.64(d,J＝8.9Hz,2H),5.70(ddt,J＝16.5,10.2,6.2Hz,1H),5.24(t,J＝6.8Hz,1H),5.00(dd,J＝34.2,13.6Hz,2H),4.69(s,2H),3.59(s,1H),3.44(s,1H),3.32(t,J＝7.7Hz,2H),3.28–3.18(m,2H),3.15–3.04(m,3H),2.95–2.82(m,2H),2.62(ddd,J＝11.8,8.7,4.1Hz,2H),2.53(s,3H),2.19–2.06(m,1H),1.70(s,1H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H),0.95(s,1H),0.69(s,1H),0.59–0.51(m,1H),0.37(dd,J＝9.5,4.7Hz,1H),0.10(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝579.0。

实施例42

第一步：

将N，N-二甲基-2-(4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-胺(100mg,0.383mmol)(I-42-a)和10％的钯炭(30mg)加入到30ml的二氯甲烷中，反应瓶用氢气球换气三次,反应液在氢气环境中室温搅拌过夜。反应液中加入5ml甲醇过滤蒸干，得到棕色固体(I-42-b)85mg，直接用于下一步。收率96％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝232。

第二步：

将2-烯丙基1-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(107mg,0.3mmol)(I-42-b)在15ml甲苯的溶液中加入85％间氯过氧苯甲酸(75mg,0.37mmol),所得溶液室温搅拌1h。

将上述反应液中加入2-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-胺(I-42-b)(85mg,0.21mmol),0.5mlN,N-二异丙基乙胺和6ml二甲基亚砜，室温搅拌过夜。往上述反应液中加入5ml饱和的碳酸钠水溶液和25ml水，用二氯甲烷萃取三次(3*20ml),合并有机相，分别用20ml水和20ml饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，所得粗产物用薄层层析板分离{7M氨甲醇:(二氯甲烷:乙酸乙酯＝8:1)＝1:9}得到黄色固体(I-42)40mg，收率24％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝539,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.35(d,J＝6.6Hz,2H),6.40(d,J＝8.8Hz,2H),5.69(ddt,J＝16.5,10.2,6.2Hz,1H),5.28–5.19(m,1H),5.03(d,J＝10.1Hz,1H),4.95(d,J＝17.1Hz,1H),4.70(s,2H),3.88(s,2H),3.79(s,2H),3.09(ddd,J＝16.2,8.9,3.8Hz,1H),2.95–2.83(m,1H),2.62(m,2H),2.43–2.34(m,2H),2.22–2.11(m,9H).

参照上述实施例，制备出表1所示的化合物，其结构表征见下：

表1化合物列表

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效果实施例1

一、化合物对WEE1激酶体外抑制作用

测试方法：

采用ELISA方法，在ATP浓度为Km情况下在WEE1激酶上对受试化合物进行筛选。在WEE1激酶上进行了3个化合物的筛选，以评价受试化合物的激酶抑制活性。检测过程中，受试化合物初始浓度均选择为100nM，各化合物均选择6个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为4倍，每浓度2个复孔进行检测，采用MK1775作为标准对照。

WEE1，购自CarnaBiosciences,Inc.，货号：05-177；二甲基亚砜，购自Sigma-Aldrich，货号：D8418；ATP，购自Sigma-Aldrich，货号：A7699；DTT溶液，购自Sigma-Aldrich，货号：43816；protein tyrosine kinase(PTK)substrate(poly–Glu-Tyr)，购自Sigma-Aldrich，货号：P4476；P-Tyr(PY99)，购自Santa Cruz，货号：sc-7020；Anti-mouseIgG HRP-linked Antibody，购自Santa Cruz，货号：7076S；TMB liquid SubstrateSystem，购自Sigma-Aldrich，货号：T0440；Costar Stripwell Microplate No Lid 1×8Flat Bottom，Certified High Binding，购自Sigma-Aldrich，货号：42592；96孔化合物板，购自Thermo Scientific，货号：267245。

测试步骤：

1、包被底物：1)取适当体积的底物储存液protein tyrosine kinase(PTK)substrate(poly–Glu-Tyr)，用PBS稀释10倍，将浓度从250mg/mL的稀释为25mg/mL。加入到高吸附96孔板中，每孔125μL。放置到37℃孵育箱过夜包被。2)24h后，取出96孔板，倒掉96孔板中的液体，用washing buffer清洗3次，37℃孵育箱倒置烘干2h。

2、化合物的配制与转移：1)化合物稀释：取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将化合物分多步稀释，获得为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行4倍梯度稀释，共稀释6个浓度；之后分别取2μL的梯度稀释液加入48μL的1×反应缓冲液中，配制成4×化合物备用；2)4×化合物的转移：从上步配置的96孔化合物板中转移10μL的4×化合物进入烘干的高吸附96孔板中；无化合物对照孔和ATP-对照孔中加入10μL的如下液体：2μL的DMSO加入48μL的1×反应缓冲液。

3、酶反应阶段：1)采用1×反应缓冲液将WEE1激酶、ATP分别配制成2×的酶溶液和4×的ATP溶液。其中在本次筛选中，WEE1激酶的终浓度为：0.15ng/μL，ATP终浓度为：12μM；2)向高吸附96孔板中加入20μL的2的酶溶液；3)向高吸附96孔板中加入10μL的4×ATP溶液，ATP-对照空加入10μL1×反应缓冲液；4)将板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心20s后，放置于室温反应60min。

4、反应终止阶段：1)倒掉板中的反应液，每孔加入200μL washing buffer，清洗5遍；加入一抗P-Tyr(PY99)(稀释比例1：2000)，每孔100μL，室温30min。2)倒掉板中的一抗，每孔加入200μL washing buffer，清洗5遍；加入二抗Anti-mouse IgG HRP-linkedAntibody(稀释比例1：2000)，每孔100μL，室温30min。3)倒掉板中的二抗，用washingbuffer洗5遍，加入TMB，每孔100μL，显色10～30min，视颜色深浅而定。读数前用1N硫酸终止反应。

5、检测与数据处理：1)于ThermoScientific MultiScan GO上读取波长450nM处的光吸收，同时在650nM处读取背景。2)采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC₅₀(halfmaximal inhibitory concentration)。

二、测试结果数据

测试中使用的对照样品结构见表2。

表2对照样品结构

测试结果详见表3。

表3 WEE1酶抑制活性测试结果

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结论：通过表3可以看出，本发明化合物对Wee1激酶具有很好的抑制作用。

Claims (23)

1.一种如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐；

其中，R¹为氢或甲基；

n为1或2；

L为-(CH₂)_m-R²、被1个R³取代的C₃～C₆环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；

m为0、1、2或3；

R²为-NR^2-1aR^2-2a、-(C＝O)R^2-3a、或、任选被1个R^2-9a取代的C₃～C₉单环杂环烷基；

所述C₃～C₉单环杂环烷基中，杂原子数为1个或2个，杂原子为N或O中的一种或两种；

R^2-1a和R^2-2a独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-3a为

R^2-9a为C₁～C₇烷基；

R³为-NR^2-1bR^2-2b；

R^2-1b和R^2-2b独立地为C₁～C₇烷基；

R⁴为-NR^2-1cR^2-2c、-(C＝O)R^2-3c、-(C＝NR^2-4c)R^2-5c、任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基、任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇环烷基或任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基；

R^2-1c和R^2-2c独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-3c为-OR^2-3-3或C₁～C₇烷基；

R^2-3-3为C₁～C₇烷基；

R^2-4c为氢；

R^2-5c为-NR^2-5-1R^2-5-2；

R^2-5-1和R^2-5-2独立地为氢；

R^2-9c独立地为-NR^2-9-2R^2-9-3、氰基、C₁～C₇烷基、C₃～C₆环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基；

以上任一种情况下，所述C₃～C₁₄杂环烷基中的杂原子独立地选自氧和氮中的一种或两种；杂原子数独立地为1个或2个；

所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物不为

2.如权利要求1所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当L为被1个R³取代的C₃～C₆环烷基时，所述的C₃～C₆环烷基为C₃～C₆单环环烷基、C₃～C₆螺环环烷基、C₃～C₆稠环环烷基或C₃～C₆桥环环烷基；

和/或，当L为被1个R³取代的C₃～C₆环烷基时，所述的C₃～C₆环烷基为C₃～C₆饱和环烷基；

和/或，当R^2-1a、R^2-1b、R^2-1c、R^2-2a、R^2-2b和R^2-2c独立地为C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基为C₁～C₃烷基；

和/或，当L为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄单环杂环烷基、C₃～C₁₄螺环杂环烷基、C₃～C₁₄稠环杂环烷基或C₃～C₁₄桥环杂环烷基；

和/或，当L为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄饱和杂环烷基；

和/或，当L为C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基的杂原子上无取代基；

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄单环杂环烷基、C₃～C₁₄螺环杂环烷基、C₃～C₁₄稠环杂环烷基或C₃～C₁₄桥环杂环烷基；

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄饱和杂环烷基；

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄杂环烷基的杂原子上无除R⁴外的取代基；

和/或，当R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基为C₁～C₃烷基；

和/或，当R^2-9c独立地为C₃-C₆环烷基时，所述的C₃-C₆环烷基为C₃-C₆单环环烷基；

和/或，当R^2-9c独立地为C₃-C₆环烷基时，所述的C₃-C₆环烷基为C₃-C₆饱和环烷基；

和/或，当R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基为C₁～C₃烷基；

和/或，当R²为任选被1个R^2-9a取代的C₃～C₉单环杂环烷基时，所述的C₃～C₉单环杂环烷基为C₃～C₉饱和单环杂环烷基；

和/或，当R²为任选被1个R^2-9a取代的C₃～C₉单环杂环烷基时，所述的C₃～C₉单环杂环烷基的杂原子上无除R^2-9a外的取代基；

和/或，当R^2-9a和R^2-9c独立地为C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基为C₁～C₃烷基；

和/或，所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物中的各异构体的比例均等；

和/或，所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐中的原子均以其天然丰度的形式存在。

3.如权利要求2所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当L为被1个R³取代的C₃～C₆环烷基、所述的C₃～C₆环烷基为C₃～C₆单环环烷基时，所述的C₃～C₆单环环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或，当L为被1个R³取代的C₃～C₆环烷基、所述的C₃～C₆环烷基为C₃～C₆桥环环烷基时，所述的C₃～C₆桥环环烷基为

和/或，当R^2-1a、R^2-1b、R^2-1c、R^2-2a、R^2-2b和R^2-2c独立地为C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

和/或，当L为C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄单环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄单环杂环烷基为

和/或，当L为C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为

或，当L为C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为/>

和/或，当L为C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄稠环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基为

和/或，当L为C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄桥环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄桥环杂环烷基为

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄单环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄单环杂环烷基为

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为

或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为/>

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄稠环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基为

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、所述的C₃～C₁₄杂环烷基为C₃～C₁₄桥环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄桥环杂环烷基为

和/或，当R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

和/或，当R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇环烷基时，所述的C₃～C₇环烷基为C₃～C₇单环环烷基；

和/或，当R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基时，所述的C₃～C₇杂环烷基为C₃～C₇单环杂环烷基；

和/或，当R^2-9c独立地为C₃～C₆环烷基时，所述的C₃～C₆环烷基为环丙基；

和/或，当R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

和/或，当R^2-9a和R^2-9c独立地为C₁～C₇烷基时，所述的C₁～C₇烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

4.如权利要求3所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

当R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇环烷基时，所述的C₃～C₇环烷基为环丁基；

和/或，当R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基时，所述的C₃～C₇杂环烷基为氮杂环丁基；

和/或，当R²为任选被1个R^2-9a取代的C₃～C₉单环杂环烷基时，所述的C₃～C₉单环杂环烷基为

5.如权利要求4所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

当R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基时，所述的C₃～C₇杂环烷基为

6.如权利要求3所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当L为被1个R³取代的C₃～C₆环烷基、R³为-NR^2-1bR^2-2b时，所述的“被1个R³取代的C₃～C₆环烷基”为

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基时，所述的“被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基”为

或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基时，所述的“被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基”为

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇环烷基时，所述的“被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基”为

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、R⁴为任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基时，所述的“被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基”为

和/或，当L为被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基、R⁴为-NR^2-1cR^2-2c时，所述的“被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基”为

7.如权利要求1所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，m为1、2或3；

和/或，R⁴为-NR^2-1cR^2-2c、任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基或任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基；R^2-1c和R^2-2c独立地为C₁～C₇烷基；R^2-9c为-NR^2-9-2R^2-9-3、C₁～C₇烷基或C₃～C₆环烷基；R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基。

8.如权利要求7所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为被1个R³取代的C₃～C₆环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；

和/或，R⁴为-NR^2-1cR^2-2c、或、任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基；R^2-1c和R^2-2c独立地为C₁～C₇烷基；R^2-9c为-NR^2-9-2R^2-9-3或C₃～C₆环烷基；R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基。

9.如权利要求2所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为-(CH₂)_m-R²、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄稠环杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄螺环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄稠环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基为C₅～C₁₄稠环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为C₅～C₁₄螺环杂环烷基。

10.如权利要求9所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R²为-NR^2-1aR^2-2a、R⁴为-NR^2-1cR^2-2c、任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基、任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇环烷基或任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基；R^2-1c和R^2-2c独立地为C₁～C₇烷基；R^2-9c独立地为C₁～C₇烷基。

11.如权利要求10所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为

12.如权利要求1所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物为下述任一方案：

方案(1)：

R¹为氢或甲基；

n为1或2；

L为-(CH₂)_m-R²、被1个R³取代的C₃～C₆环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；m为1、2或3；

R²为-NR^2-1aR^2-2a、-(C＝O)R^2-3a、或、任选被1个R^2-9a取代的C₃～C₉单环杂环烷基；所述C₃～C₉单环杂环烷基中，杂原子数为1个或2个，杂原子为N或O中的一种或两种；R^2-1a和R^2-2a独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-3a为

R^2-9a为C₁～C₇烷基；

R³为-NR^2-1bR^2-2b；

R^2-1b和R^2-2b独立地为C₁～C₇烷基；

R⁴为-NR^2-1cR^2-2c、任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基或任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基；

R^2-1c和R^2-2c独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-9c为-NR^2-9-2R^2-9-3、C₁～C₇烷基或C₃～C₆环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基；

方案(2)：

R¹为氢或甲基；

n为1或2；

L为被1个R³取代的C₃～C₆环烷基、C₃～C₁₄杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄杂环烷基；

R³为-NR^2-1bR^2-2b；

R^2-1b和R^2-2b独立地为C₁～C₇烷基；

R⁴为-NR^2-1cR^2-2c、或、任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基；

R^2-1c和R^2-2c独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-9c为-NR^2-9-2R^2-9-3或C₃～C₆环烷基；

R^2-9-2和R^2-9-3独立地为C₁～C₇烷基；

方案(3)：

R¹为氢或甲基；

n为1或2；

L为-(CH₂)_m-R²、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄稠环杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄螺环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄稠环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基为C₅～C₁₄稠环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为C₅～C₁₄螺环杂环烷基；

R²为-NR^2-1aR^2-2a；

R⁴为-NR^2-1cR^2-2c、任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基、任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇环烷基、任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基；

方案(4)：

R¹为氢；

n为1；

L为-(CH₂)_m-R²、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄稠环杂环烷基、或、被1个R⁴取代的C₃～C₁₄螺环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄稠环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄稠环杂环烷基为C₅～C₁₄稠环杂环烷基；

当L为C₃～C₁₄螺环杂环烷基时，所述的C₃～C₁₄螺环杂环烷基为C₅～C₁₄螺环杂环烷基；

R²为-NR^2-1aR^2-2a；

R⁴为-NR^2-1cR^2-2c、任选被1个R^2-9c取代的C₁～C₇烷基、任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇环烷基或任选被1个R^2-9c取代的C₃～C₇杂环烷基；

R^2-1c和R^2-2c独立地为C₁～C₇烷基；

R^2-9c独立地为C₁～C₇烷基。

13.如权利要求1所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物为下述任一结构：

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14.一种如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物的制备方法，其包括下述步骤：步骤一，化合物1A与化合物1B经C-N偶联反应得到化合物1C；步骤二，化合物1C先在氧化剂的作用下形成活性较高的中间体亚砜，然后再与化合物1D进行取代反应得到化合物I；

15.一种如式1C所示的化合物为

16.一种物质X在制备激酶抑制剂中的应用；

所述的物质X为如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

17.一种物质X在制备药物中的应用；所述的药物用于治疗和/或预防与WEE1激酶有关的疾病；

所述的物质X为如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

18.一种物质X在制备药物中的应用；所述的药物用于治疗和/或预防癌症；

所述的物质X为如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

19.一种药物组合物，其包含物质X和药用辅料；

所述的物质X为如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

20.一种组合，其包含物质X和抗癌药物，

所述的物质X为如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。

21.一种如权利要求20所述的组合在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

22.一种药物组合物，其包含如权利要求20所述的组合和药用辅料。

23.一种组合药盒，其包含药物组合物A和药物组合物B；

所述的药物组合物A包括物质X和药用辅料；

所述的药物组合物B包括抗癌药物和药用辅料；

所述的物质X为如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。