JP2022539460A - ピラゾロン縮合ピリミジン化合物、その製造方法及び使用 - Google Patents

ピラゾロン縮合ピリミジン化合物、その製造方法及び使用 Download PDF

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Abstract

本発明はピラゾロン縮合ピリミジン化合物、その製造方法及び用途を開示する。本発明は式（Ｉ）に示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物を提供し、当該一群の化合物はＷＥＥ１キナーゼに優れた阻害活性がある。【化１】TIFF2022539460000117.tif47170

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本願は出願日が２０１９年６月２８日の中国特許出願２０１９１０５７８２９９．１号の優先権を主張する。本願には前記中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は、ピラゾロン縮合ピリミジン化合物、その製造方法及び用途に関する。
［背景技術］
細胞周期はＤＮＡ損傷修復のプロセスと密接に関連している。細胞周期とは細胞分裂の全過程で、細胞分裂間期（ｉｎｔｅｒｐｈａｓｅ）と分裂期（ｍｉｔｏｔｉｃ ｐｈａｓｅ、Ｍ）の２つの段階に分けられる。細胞周期チェックポイント（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ）は細胞周期を調節する重要なポイントで、主な役割は周期内の各イベントが所定のタイミングと順番で行われるようにし、外部環境に適合するように細胞の状態を調節することである。
細胞の主なチェックポイントとして次のものがある。１）Ｇ１／Ｓチェックポイントで、哺乳動物でＲ（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）ポイントと呼ばれ、休止期のＧ１期からＤＮＡ合成期に入るよう細胞を制御する。２）Ｓ期チェックポイントで、ＤＮＡの複製が完了するかどうかを示す。３）Ｇ２／Ｍチェックポイントで、分裂期に入るよう細胞を調節するコントロールポイントである。４）中期－後期チェックポイントで、スピンドルアセンブリチェックポイントとも呼ばれ、セントロメアがスピンドルに正しく接続されないと、細胞周期の中断となる。細胞分裂周期の特定のプロセスにＤＮＡ損傷などの異常がある場合に、チェックポイントがそれを直ちに検知して修復を開始する。Ｐ５３タンパク質はＧ１チェックポイントを調節する重要なタンパク質で、ＤＮＡが損傷すると、細胞がＳ期に入るのを防ぎ、ＤＮＡ修復メカニズムを活性化し、これは細胞ゲノムの完全性を維持するために極めて重要なことである。一方、腫瘍細胞にはいつもＰ５３変異があるため、Ｇ１チェックポイントに欠陥があり、そのためＰ５３変異のある細胞では細胞分裂周期の調節がＧ２／Ｍチェックポイントに依存する。
ＷＥＥ１キナーゼは細胞周期を調節するタンパク質で、サイクリン依存性キナーゼ１（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ １、ＣＤＫ１）のリン酸化の状態を調節することで、ＣＤＫ１とサイクリンＢ（ｃｙｃｌｉｎＢ）の複合体の活性を調節して細胞周期の調節を実現し、しかもＤＮＡ損傷チェックポイントにも極めて重要な調節効果がある。ＷＥＥ１はＧ２／Ｍ期を停止するための重要な遺伝子で、モニタリングの面で重要な役割を果たし、一部のがんで過剰発現される。ＷＥＥ１キナーゼの阻害又は下方制御はいずれも有糸分裂に支障をきたすため、ＷＥＥ１キナーゼ阻害剤は抗がん治療において重要な役割を果たすものとして、抗がん剤の研究開発ではホットスポットとなっている。
国際特許出願ＷＯ２０１９０３７６７８、ＷＯ２０１９０２８００８、ＷＯ２０１８１３３８２９、ＷＯ２０１００９８３６７、ＷＯ２０１００６７８８６、ＷＯ２００８１１５７４２、ＷＯ２００８１１５７３８、ＷＯ２００７１２６１２２、ＷＯ２００７１２６１２８、ＷＯ２００４００７４９９などにはいくつかの小分子ＷＥＥ１キナーゼ阻害剤が開示されているが、販売承認を得た小分子ＷＥＥ１キナーゼ阻害剤がまだないことから、本分野では抗がん活性に優れ、安全性の高いＷＥＥ１キナーゼ阻害剤を開発することが必要である。
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
本発明が解決しようとする技術的課題は次のとおりである。ＷＥＥ１キナーゼに阻害活性のある従来の化合物は構造が単純であるため、本発明はピラゾロン縮合ピリミジン化合物、その製造方法及び用途を提供し、当該一群の化合物はＷＥＥ１キナーゼに優れた阻害活性がある。
本発明は式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物を提供し、
Figure 2022539460000002
式中、Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基、１つ又は２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、－ＳＲ２－８、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－１－１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－１－２、－（Ｃ＝ＮＲ２－１－３）Ｒ２－１－４、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－１－５によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
又は、Ｒ２－１、Ｒ２－２及びそれに接続された窒素原子が所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－１－６によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－１－７）－によって置換され、Ｒ２－１－７は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－１－１、Ｒ２－１－２、Ｒ２－１－４は独立して水素、－ＮＲ２－１－１－１Ｒ２－１－１－２、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－１－１－３によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０
アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１－１－１、Ｒ２－１－１－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１－１－３は独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ７アルキルチオ基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１－３は水素、シアノ基、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ２－１－５、Ｒ２－１－６は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－１－５－１Ｒ２－１－５－２、－ＯＲ２－１－５－３、－ＳＲ２－１－５－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－１－５－１、Ｒ２－１－５－２、Ｒ２－１－５－３、Ｒ２－１－５－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－３は独立して水素、－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－３－４によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
又は、Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２及びそれに接続された窒素原子が所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－３－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－３－１－２）－によって置換され、Ｒ２－３－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－３－１－１は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－３－１－１－１Ｒ２－３－１－１－２、－ＯＲ２－３－１－１－３、－ＳＲ２－３－１－１－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３－１－１－１、Ｒ２－３－１－１－２、Ｒ２－３－１－１－３、Ｒ２－３－１－１－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－３－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－３－４は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－３－４－１Ｒ２－３－４－２、－ＯＲ２－３－４－３、－ＳＲ２－３－４－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３－４－１、Ｒ２－３－４－２、Ｒ２－３－４－３、Ｒ２－３－４－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ、－ＯＲ２－４－１又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり
、
Ｒ２－４－１は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２、－ＯＲ２－５－３、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－５－４によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
又は、Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２及びそれに接続された窒素原子が所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－５－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－５－１－２）－によって置換され、Ｒ２－５－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－５－１－１は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－５－１－１－１Ｒ２－５－１－１－２、－ＯＲ２－５－１－１－３、－ＳＲ２－５－１－１－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５－１－１－１、Ｒ２－５－１－１－２、Ｒ２－５－１－１－３、Ｒ２－５－１－１－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－５－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－５－４は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－５－４－１Ｒ２－５－４－２、－ＯＲ２－５－４－３、－ＳＲ２－５－４－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５－４－１、Ｒ２－５－４－２、Ｒ２－５－４－３、Ｒ２－５－４－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２、－ＯＲ２－６－３、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－６－４によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
又は、Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２及びそれに接続された窒素原子が所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－６－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－６－１－２）－によって置換され、Ｒ２－６－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－６－１－１は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－６－１－１－１Ｒ２－６－１－１－２、－ＯＲ２－６－１－１－３、－ＳＲ２－６－１－１－４又はＣ１～Ｃ７ア
ルキル基であり、
Ｒ２－６－１－１－１、Ｒ２－６－１－１－２、Ｒ２－６－１－１－３、Ｒ２－６－１－１－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－６－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－６－４は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－６－４－１Ｒ２－６－４－２、－ＯＲ２－６－４－３、－ＳＲ２－６－４－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－６－４－１、Ｒ２－６－４－２、Ｒ２－６－４－３、Ｒ２－６－４－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－７、Ｒ２－８は独立して水素、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－７－１によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－７－１は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－７－１－１Ｒ２－７－１－２、－ＯＲ２－７－１－３、－ＳＲ２－７－１－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－７－１－１、Ｒ２－７－１－２、Ｒ２－７－１－３、Ｒ２－７－１－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＯＲ２－９－１、－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、－ＳＲ２－９－４、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－（Ｃ＝ＮＲ２－９－６）Ｒ２－９－７、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－１、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３、Ｒ２－９－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９－５－４によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－５－４は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ７アルキルチオ基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－６は独立して水素、－ＣＮ、－ＯＲ２－９－６－１又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－６－１は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－７は独立して－ＮＲ２－９－７－１Ｒ２－９－７－２、－ＯＲ２－９－７－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－７－１、Ｒ２－９－７－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
又は、Ｒ２－９－７－１、Ｒ２－９－７－２及びそれに接続された窒素原子が所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－９－７－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－９－７－１－２）－によって置換され、Ｒ２－９－７－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－７－１－１は独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ７アルキルチオ基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－７－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２、－ＯＲ２－９－８－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
又は、Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２及びそれに接続された窒素原子が所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－９－８－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－９－８－１－２）－によって置換され、Ｒ２－９－８－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－８－１－１は独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ７アルキルチオ基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－９－８－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
上記のいずれの場合でも、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基におけるヘテロ原子はホウ素、ケイ素、酸素、硫黄、セリン、窒素及びリン
のうちの１種又は複数種から独立して選ばれ、ヘテロ原子数は独立して１つ、２つ、３つ又は４つである。
一形態において、前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物における一部の置換基はさらに次のとおりに定義されてもよい。以下言及されていない置換基はその定義が上記のいずれかの形態に記載のとおりである（以下、「一形態において」と略記する）。
Ｌが１つ又は２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ２０単環シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ２０スピロ環シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ２０縮合環シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ２０架橋環シクロアルキル基である。
前記Ｃ３～Ｃ２０単環シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ６単環シクロアルキル基であり、また、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、さらに、例えば、シクロヘキシル基である。
前記Ｃ３～Ｃ２０架橋環シクロアルキル基は、例えば、Ｃ５～Ｃ８架橋環シクロアルキル基であり、また、例えば、
Figure 2022539460000003
である。
一形態において、
Ｌが１つ又は２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ２０飽和シクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ２－１、Ｒ２－２が独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基は、例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、また、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、さらに、例えば、メチル基である。
一形態において、
Ｌが１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基で、Ｒ３が－ＮＲ２－１Ｒ２－２である場合に、前記「１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基」は、例えば、
Figure 2022539460000004
である。
一形態において、
ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基である。
前記Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ９単環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ５単環ヘテロシクロアルキル基」であり、さらに、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ５単環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、またさらに、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である。
前記モルホリニル基は、例えば、
Figure 2022539460000005
である。前記ピペリジニル基は、例えば、
Figure 2022539460000006
である。前記ピペラジニル基は、例えば、
Figure 2022539460000007
である。
前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ５～Ｃ９スピロ環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ７～Ｃ９スピロ環ヘテロシクロアルキル基」であり、さらに、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ７～Ｃ９スピロ環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、さらに、例えば、
Figure 2022539460000008
であり、またさらに、例えば、
Figure 2022539460000009
である。
前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ６～Ｃ８縮合環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ６～Ｃ８縮合環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、さらに、例えば、
Figure 2022539460000010
であり、またさらに、例えば、
Figure 2022539460000011
である。
前記Ｃ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ４～Ｃ６架橋環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ４～Ｃ６架橋環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、さらに、例えば、
Figure 2022539460000012
である。
一形態において、
ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなくてもよい。
一形態において、
ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基が替えられなくてもよく又は置換されなくてもよい。
一形態において、
Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基である。
前記Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ９単環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ５単環ヘテロシクロアルキル基」であり、さらに、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ５単環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、またさらに、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である。
前記モルホリニル基は、例えば、
Figure 2022539460000013
である。前記ピペリジニル基は、例えば、
Figure 2022539460000014
である。前記ピペラジニル基は、例えば、
Figure 2022539460000015
である。
前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ５～Ｃ９スピロ環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ７～Ｃ９スピロ環ヘテロシクロアルキル基」であり、さらに、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ７～Ｃ９スピロ環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、またさらに、例えば、
Figure 2022539460000016
であり、さらに、例えば、
Figure 2022539460000017
である。
前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ６～Ｃ８縮合環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ６～Ｃ８縮合環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、さらに、例えば、
Figure 2022539460000018
であり、またさらに、例えば、
Figure 2022539460000019
である。
前記Ｃ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ４～Ｃ６架橋環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ４～Ｃ６架橋環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、さらに、例えば、
Figure 2022539460000020
である。
一形態において、
Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、Ｒ４を除いて、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなくてもよい。
一形態において、
Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基が替えられなくてもよく又は置換されなくてもよい。
一形態において、
Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基は、例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、また、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、さらに、例えば、メチル基又はエチル基である。
一形態において、
Ｒ４がＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、また、例えば、Ｃ３～Ｃ７単環シクロアルキル基であり、さらに、例えば、シクロブチル基である。
一形態において、
Ｒ４がＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基は、例えば、飽和Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ７ヘテロシクロアルキル基であり、また、例えば、Ｃ３～Ｃ７単環ヘテロシクロアルキル基であり、さらに、例えば、アゼチジニル基であり、またさらに、例えば、
Figure 2022539460000021
である。
一形態において、
Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、Ｒ２－９を除いて、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなくてもよい。
一形態において、
Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基が替えられなくてもよく又は置換されなくてもよい。
一形態において、
Ｒ２－９が独立してＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４単環シクロアルキル基であり、また、例えば、Ｃ３～Ｃ６単環シクロアルキル基であり、さらに、例えば、シクロプロピル基である。
一形態において、
Ｒ２－９が独立してＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４飽和シクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３が独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基は、例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、また、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、さらに、例えば、メチル基である。
一形態において、
Ｌが１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記「１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」は、例えば、
Figure 2022539460000022
であり、さらに、例えば、
Figure 2022539460000023
である。
一形態において、
Ｌが１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記「１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」は
Figure 2022539460000024
である。
一形態において、
Ｌが１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記「１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」は
Figure 2022539460000025
である。
一形態において、
Ｌが１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、Ｒ４が－ＮＲ２－１Ｒ２－２である場合に、前記「１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」は
Figure 2022539460000026
である。
一形態において、
Ｒ２－３が独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基である。
前記Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ９単環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ５単環ヘテロシクロアルキル基」であり、さらに、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ５単環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、またさらに、例えば、テトラヒドロピロリル基である。
前記テトラヒドロピロリル基は、例えば、
Figure 2022539460000027
である。
一形態において、
Ｒ２－３が独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ２－３が独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなくてもよい。
一形態において、
Ｒ２－３が独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基が置換されなくてもよく又は替えられなくてもよい。
一形態において、
Ｒ２が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基は、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ９単環ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ５単環ヘテロシクロアルキル基」であり、さらに、例えば、「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ５単環ヘテロシクロアルキル基」で、且つ窒素原子を介してベンゼン環に接続されたものであり、またさらに、例えば、ピペラジニル基である。
前記ピペラジニル基は、例えば、
Figure 2022539460000028
である。
一形態において、
Ｒ２が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ２が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、Ｒ２－９を除いて、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなくてもよい。
一形態において、
Ｒ２が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基が置換されなくてもよく又は替えられなくてもよい。
一形態において、
Ｒ２－９が独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基は、例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、さらに、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基である。
一形態において、
前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物における各異性体の比率が均等であってもよく、例えば、ラセミ体である。
一形態において、
前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物における原子はいずれもその天然存
在比の形態で存在してもよい。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基である。
一形態において、
ｎは１又は２である。
一形態において、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、ｍは１又は２で、３であってもよい。
一形態において、
Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
ＬがＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
ＬがＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ２は－ＮＲ２－１Ｒ２－２である。
一形態において、
Ｒ４は－ＮＲ２－１Ｒ２－２又は所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ２－９は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｌは
Figure 2022539460000029
である。
一形態において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シ
クロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、ｍは１又は２で、３であってもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である。
一形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、ＬはＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基である。
一形態において、Ｌは１つ又は２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基であり、Ｒ３は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１
～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基、１つもしくは２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、ｍは１又は２で、３であってもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロア
ルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つもしくは２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、ｍは１又は２で、３であってもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基であり、
Ｒ３は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基であり、
Ｒ３は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基であり、
Ｒ３は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロア
ルキル基はＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３
～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ
３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２であり、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７ア
ルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２であり、ｍは１又は２で、３であってもよく、
Ｒ２は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、
ｎは１又は２であり、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
ＬがＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
ＬがＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２は－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
Ｒ４は－ＮＲ２－１Ｒ２－２又は所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、
Ｒ１は水素であり、
ｎは１であり、
Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
ＬがＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
ＬがＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２は－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
Ｒ４は－ＮＲ２－１Ｒ２－２又は所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
Ｒ２－９は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である。
一形態において、前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物は
Figure 2022539460000030
ではない。
一形態において、前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物に係る、式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物は下記のいずれかの構造である。
Figure 2022539460000031
Figure 2022539460000032
一形態において、前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物に係る、式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物は次のいずれかの化合物である。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフを用いて、移動相Ａが水（０．１％
ギ酸）で、移動相Ｂがアセトニトリルであり、カラム通過時間が１５分で、カラム形式がＷａｔｅｒｓ社製Ｘｓｅｌｅｃｔで、５μｍ、４．６×２５０ｍｍであり、５％移動相Ｂ→５０％移動相Ｂの勾配溶出である。前記条件で保持時間が９．６６分の
Figure 2022539460000033
である。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフを用いて、移動相Ａが水（０．１％ギ酸）で、移動相Ｂがアセトニトリルであり、カラム通過時間が１５分で、カラム形式がＷａｔｅｒｓ社製Ｘｓｅｌｅｃｔで、５μｍ、４．６×２５０ｍｍであり、５％移動相Ｂ→５０％移動相Ｂの勾配溶出である。前記条件で保持時間が１０．０４分の
Figure 2022539460000034
である。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフを用いて、移動相Ａが水（０．１％ギ酸）で、移動相Ｂがアセトニトリルであり、カラム通過時間が１５分で、カラム形式がＷａｔｅｒｓ社製Ｘｓｅｌｅｃｔで、５μｍ、４．６×２５０ｍｍであり、５％移動相Ｂ→９５％移動相Ｂの勾配溶出である。前記条件で保持時間が７．８０分の
Figure 2022539460000035
である。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフを用いて、移動相Ａが水（０．１％ギ酸）で、移動相Ｂがアセトニトリルであり、カラム通過時間が１５分で、カラム形式がＷａｔｅｒｓ社製Ｘｓｅｌｅｃｔで、５μｍ、４．６×２５０ｍｍであり、５％移動相Ｂ→９５％移動相Ｂの勾配溶出である。前記条件で保持時間が７．９７分の
Figure 2022539460000036
である。
式中、
Figure 2022539460000037
とはシス配置又はトランス配置である。
本発明はさらに、化合物１Ａと化合物１ＢのＣ－Ｎカップリング反応により化合物１Ｃを得るステップ１と、化合物１Ｃはまず酸化剤の作用で活性の高いスルホキシド中間体を生成し、その後、化合物１Ｄとの置換反応によって化合物Ｉを得るステップ２とを含む前記化合物Ｉの製造方法を提供する。
Figure 2022539460000038
化合物Ｉの製造方法に記載の反応の条件とステップは本分野通常の条件とステップであってもよく、本発明において下記条件とステップであることが特に好ましい。
ステップ１において、前記Ｃ－Ｎカップリング反応は本分野でＣ－Ｎ結合を構築するために一般的なカップリング法であり、例えば、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）反応、バックワルド・ハートウィッグアミノ化であり、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）反応が好ましく、反応条件はヨウ化第一銅／炭酸カリウム／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン／ジオキサンが好ましい。
ステップ２において、前記酸化剤はメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）が好ましく、前記置換反応の条件は本分野で置換のための一般的な反応条件であり、例えば、塩基性条件又は酸性条件であり、塩基性条件はジイソプロピルエチルアミンが好ましく、酸性条件はトリフルオロ酢酸が好ましい。
前記化合物Ｉの製造方法において、前記化合物１Ａは次の反応式１に示す方法から得てもよい。ステップ１において、化合物１Ａ１が有機溶媒において臭素化試薬と反応して化合物１Ａ２を得る。ステップ２において、化合物１Ａ２に対して酸化剤によってピリジンを酸化して反応活性の高い化合物１Ａ３を得る。ステップ３において、化合物１Ａ３が求核試薬と反応して化合物１Ａ４を得る。ステップ４において、化合物１Ａ４から塩基性条件においてアセチル基を除去して化合物１Ａを得る。
Figure 2022539460000039
式中、前記Ｒ１は水素であり、ｎは１又は２である。
反応式１に記載の反応の条件とステップは本分野通常の条件とステップであってもよく、本発明において下記条件であることが特に好ましい。
ステップ１において、前記有機溶媒は高沸点溶媒が好ましく、例えば、トルエン、アセトニトリルであり、前記臭素化試薬はブロモトリメチルシラン、ホスホリルトリブロミドが好ましく、反応温度は１２０～１５０℃が好ましく、通常の加熱反応又はマイクロ波加熱反応である。
ステップ２において、前記酸化剤は本分野で一般的に窒素を窒素酸化物に酸化するための酸化剤であってもよく、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）が好ましい。
ステップ３において、前記求核試薬は酸無水物が好ましく、例えば、無水酢酸である。
ステップ４において、前記塩基性条件は本分野で一般的にアセチル基を除去するための条件であり、エタノール溶媒において水酸化カリウムを用いてアセチル基を除去することが好ましい。
前記化合物Ｉの製造方法において、前記化合物１Ａは次の反応式２に示す方法から得てもよい。ステップ１において、化合物１Ａ’を酸化剤の作用によって酸化して化合物１Ａ５を生成する。ステップ２において、化合物１Ａ５にグリニャール試薬が攻撃して化合物１Ａを得る。
Figure 2022539460000040
式中、Ｒ１はメチル基であり、ｎは１又は２である。
反応式２に記載の反応の条件とステップは本分野通常の条件とステップであってもよく、本発明において下記条件であることが特に好ましい。
ステップ１において、前記酸化剤は本分野で一般的にヒドロキシ基を酸化してアルデヒド又はケトンを生成するための条件であり、デス・マーチン試薬が好ましい。化合物１Ａ’は前記方法１の反応式１の方法から調製される。
ステップ２において、前記グリニャール試薬は本分野でよく利用するグリニャール試薬であり、メチル化グリニャール試薬が好ましい。
本発明はさらに式１Ｃに示す化合物を提供し、
Figure 2022539460000041
式中、Ｒ１は水素又はメチル基であり、ｎは１又は２である。
一形態において、式１Ｃに示す化合物は次のいずれかの構造であってもよい。
Figure 2022539460000042
本発明はさらにキナーゼ（例えば、ＷＥＥ１キナーゼ）阻害剤を製造するための物質Ｘの用途を提供する。
前記物質Ｘは前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である。
前記用途において、前記キナーゼ阻害剤はインビトロにおいて使用するキナーゼ阻害剤であってもよい。
本発明はさらに薬物を製造するための物質Ｘの用途を提供する。
前記物質Ｘは前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である。
本発明はさらに薬物を製造するための物質Ｘの用途を提供する。前記薬物はＷＥＥ１キナーゼに関連する疾患を治療及び／又は予防するために用いられる。
前記物質Ｘは前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である。
前記ＷＥＥ１キナーゼに関連する疾患は、例えば、がんである。前記がんは、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆嚢胆管がん、肝臓がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮腫、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児性がん、腎芽腫、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織腫瘍、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、又は、ホジキンリンパ腫であり、また、例えば、乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫であり、さらに、例えば、結腸がん又は卵巣がんであり、またさらに、例えば、結腸がん又は子宮頸がんである。
本発明はさらに薬物を製造するための物質Ｘの用途を提供する。前記薬物はがんを治療及び／又は予防するために用いられる。
前記物質Ｘは前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である。
前記がんは、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆嚢胆管がん、肝臓がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮腫、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂尿管がん、膀胱がん、前立
腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児性がん、腎芽腫、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織腫瘍、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、又は、ホジキンリンパ腫であり、また、例えば、乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫であり、さらに、例えば、結腸がん又は卵巣がんであり、またさらに、例えば、結腸がん又は子宮頸がんである。
本発明はさらに、患者に治療有効量の物質Ｘを投与することを含む、ＷＥＥ１キナーゼに関連する疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
前記物質Ｘは前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である。
前記ＷＥＥ１キナーゼに関連する疾患は、例えば、がんである。前記がんは、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆嚢胆管がん、肝臓がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮腫、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児性がん、腎芽腫、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織腫瘍、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、又は、ホジキンリンパ腫であり、また、例えば、乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫であり、さらに、例えば、結腸がん又は卵巣がんであり、またさらに、例えば、結腸がん又は子宮頸がんである。
本発明はさらに、患者に治療有効量の物質Ｘを投与することを含む、がんを治療及び／又は予防する方法を提供する。
前記物質Ｘは前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である。
前記がんは、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆嚢胆管がん、肝臓がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮腫、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児性がん、腎芽腫、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織腫瘍、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、又は、ホジキンリンパ腫であり、また、例えば、乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫であり、さらに、例えば、結腸がん又は卵巣がんであり、またさらに、例えば、結腸がん又は子宮頸がんである。
本発明はさらに、物質Ｘと（１種又は複数種の）医薬品添加物とを含む医薬組成物を提供する。
前記物質Ｘは前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である。
本発明はさらに、物質Ｘと抗がん薬とを含む組み合わせを提供する。
前記物質Ｘは前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である。
前記抗がん薬は本分野の通常の抗がん薬であってもよく（ただし前記物質Ｘではなく）、例えば、抗がんアルキル化剤、抗がん代謝拮抗剤、抗がん抗生物質、植物に由来する抗がん剤、抗がん白金配位化合物、抗がんカンプトテシン誘導体、抗がんチロシンキナーゼ
阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、ミトキサントロン、Ｌ－アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、ペントスタチン、レチノイン酸、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブナトリウム、デニロイキン ジフチトクス２、アルデスロイキン、甲状腺刺激ホルモンα、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、カペシタビン及びゴセレリンのうちの１種又は複数種であり、また、例えば、抗がん代謝拮抗剤である。
前記抗がんアルキル化剤は本分野通常の抗がんアルキル化剤であってもよく、例えば、窒素マスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド及びカルムスチンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がん代謝拮抗剤は本分野通常の抗がん代謝拮抗剤であってもよく、例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクタデシルリン酸ナトリウム、エノシタビン、Ｓ－１、ゲムシタビン、フルダラビン及びペメトレキセド二ナトリウムのうちの１種又は複数種であり、また、例えば、５－フルオロウラシルである。
前記抗がん抗生物質は本分野通常の抗がん抗生物質であってもよく、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルジノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス及びバルルビシンのうちの１種又は複数種である。
前記植物に由来する抗がん剤は本分野通常の植物に由来する抗がん剤であってもよく、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ラステット、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル及びビノレルビンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がん白金配位化合物は本分野通常の抗がん白金配位化合物であってもよく、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がんカンプトテシン誘導体は本分野通常の抗がんカンプトテシン誘導体であってもよく、例えば、イリノテカン、トポテカン及びカンプトテシンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がんチロシンキナーゼ阻害剤は本分野通常の抗がんチロシンキナーゼ阻害剤であってもよく、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ及びエルロチニブのうちの１種又は複数種である。
前記モノクローナル抗体は本分野通常のモノクローナル抗体であってもよく、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ及びトラスツズマブのうちの１種又は複数種である。
前記インターフェロンは本分野通常のインターフェロンであってもよく、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ及びインターフェロンγ－ｎ１のうちの１種又は複数種である。
前記生物学的応答調節物質は本分野通常の生物学的応答調節物質であってもよく、例えば、カワラタケ多糖体、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール及びウベニメクスのうちの１種又は複数種である。
前記組み合わせの各成分は同時に使用してもよいし又は分けて使用してもよい（例えば、順次使用する）。前記組み合わせの各成分を同時に使用する場合に、前記組み合わせの各成分を均一に混合してもよい（つまり、各成分の混合物である）。
前記組み合わせの各成分を単一の医薬組成物にして同時に使用してもよいし、各成分をそれぞれ単独な医薬組成物（例えば、キットの形態）にしてもよく、これらの単独な医薬組成物を同時に使用してもよいし又は分けて使用してもよい（例えば、順次使用する）。
本発明はさらに、がんを予防及び／又は治療する薬物を製造するための前記組み合わせの用途を提供する。
前記がんは、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆嚢胆管がん、肝臓がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮腫、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児性がん、腎芽腫、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織腫瘍、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、又は、ホジキンリンパ腫であり、また、例えば、乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫であり、さらに、例えば、結腸がん又は卵巣がんであり、またさらに、例えば、結腸がん又は子宮頸がんである。
本発明に記載の用途において、前記物質Ｘ、前記抗がん薬を同時に投与してもよいし又は分けて投与してもよい（例えば、順次投与する）。
本発明はさらに、患者に治療有効量の前記組み合わせを投与することを含む、がんを治療及び／又は予防する方法を提供する。
前記がんは、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆嚢胆管がん、肝臓がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮腫、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児性がん、腎芽腫、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織腫瘍、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、又は、ホジキンリンパ腫であり、また、例えば、乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫であり、さらに、例えば、結腸がん又は卵巣がんであり、またさらに、例えば、結腸がん又は子宮頸がんである。
本発明はさらに、薬物を製造するための前記物質Ｘの用途を提供し、前記薬物は「前記抗がん薬と組み合わせて」がんを予防及び／又は治療するために用いられる。
前記がんは、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆嚢胆管がん、肝臓がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮腫、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児性がん、腎芽腫、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織腫瘍、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄
性白血病、又は、ホジキンリンパ腫であり、また、例えば、乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫であり、さらに、例えば、結腸がん又は卵巣がんであり、またさらに、例えば、結腸がん又は子宮頸がんである。
前記抗がん薬は本分野の通常の抗がん薬であってもよく（ただし前記物質Ｘではなく）、例えば、抗がんアルキル化剤、抗がん代謝拮抗剤、抗がん抗生物質、植物に由来する抗がん剤、抗がん白金配位化合物、抗がんカンプトテシン誘導体、抗がんチロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、ミトキサントロン、Ｌ－アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、ペントスタチン、レチノイン酸、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブナトリウム、デニロイキン ジフチトクス２、アルデスロイキン、甲状腺刺激ホルモンα、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、カペシタビン及びゴセレリンのうちの１種又は複数種であり、また、例えば、抗がん代謝拮抗剤である。
前記抗がんアルキル化剤は本分野通常の抗がんアルキル化剤であってもよく、例えば、窒素マスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド及びカルムスチンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がん代謝拮抗剤は本分野通常の抗がん代謝拮抗剤であってもよく、例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクタデシルリン酸ナトリウム、エノシタビン、Ｓ－１、ゲムシタビン、フルダラビン及びペメトレキセド二ナトリウムのうちの１種又は複数種であり、また、例えば、５－フルオロウラシルである。
前記抗がん抗生物質は本分野通常の抗がん抗生物質であってもよく、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルジノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス及びバルルビシンのうちの１種又は複数種である。
前記植物に由来する抗がん剤は本分野通常の植物に由来する抗がん剤であってもよく、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ラステット、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル及びビノレルビンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がん白金配位化合物は本分野通常の抗がん白金配位化合物であってもよく、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がんカンプトテシン誘導体は本分野通常の抗がんカンプトテシン誘導体であってもよく、例えば、イリノテカン、トポテカン及びカンプトテシンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がんチロシンキナーゼ阻害剤は本分野通常の抗がんチロシンキナーゼ阻害剤であってもよく、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ及びエルロチニブのうちの１種又は複数種である。
前記モノクローナル抗体は本分野通常のモノクローナル抗体であってもよく、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ及びトラスツズマブのうちの１種又は複数種である。
前記インターフェロンは本分野通常のインターフェロンであってもよく、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ及びインターフェロンγ－ｎ１のうちの１種又は複数種である。
前記生物学的応答調節物質は本分野通常の生物学的応答調節物質であってもよく、例えば、カワラタケ多糖体、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール及びウベニメクスのうちの１種又は複数種である。
本発明に記載の用途において、前記物質Ｘ、前記抗がん薬を同時に投与してもよいし又は分けて投与してもよい（例えば、順次投与する）。
本発明はさらに、薬物を製造するための前記抗がん薬の用途を提供し、前記薬物は「前記物質Ｘと組み合わせて」がんを予防及び／又は治療するために用いられる。
前記がんは、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆嚢胆管がん、肝臓がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮腫、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児性がん、腎芽腫、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織腫瘍、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、又は、ホジキンリンパ腫であり、また、例えば、乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫であり、さらに、例えば、結腸がん又は卵巣がんであり、またさらに、例えば、結腸がん又は子宮頸がんである。
前記抗がん薬は本分野の通常の抗がん薬であってもよく（ただし前記物質Ｘではなく）、例えば、抗がんアルキル化剤、抗がん代謝拮抗剤、抗がん抗生物質、植物に由来する抗がん剤、抗がん白金配位化合物、抗がんカンプトテシン誘導体、抗がんチロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、ミトキサントロン、Ｌ－アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、ペントスタチン、レチノイン酸、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブナトリウム、デニロイキン ジフチトクス２、アルデスロイキン、甲状腺刺激ホルモンα、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、カペシタビン及びゴセレリンのうちの１種又は複数種であり、また、例えば、抗がん代謝拮抗剤である。
前記抗がんアルキル化剤は本分野通常の抗がんアルキル化剤であってもよく、例えば、窒素マスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド及びカルムスチンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がん代謝拮抗剤は本分野通常の抗がん代謝拮抗剤であってもよく、例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクタデシルリン酸ナトリウム、エノシタビン、Ｓ－１、ゲムシタビン、フルダラビン及びペメトレキセド二ナトリウムのうちの１種又は複数種であり、また、例えば、５－フルオロウラシ
ルである。
前記抗がん抗生物質は本分野通常の抗がん抗生物質であってもよく、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルジノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス及びバルルビシンのうちの１種又は複数種である。
前記植物に由来する抗がん剤は本分野通常の植物に由来する抗がん剤であってもよく、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ラステット、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル及びビノレルビンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がん白金配位化合物は本分野通常の抗がん白金配位化合物であってもよく、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がんカンプトテシン誘導体は本分野通常の抗がんカンプトテシン誘導体であってもよく、例えば、イリノテカン、トポテカン及びカンプトテシンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がんチロシンキナーゼ阻害剤は本分野通常の抗がんチロシンキナーゼ阻害剤であってもよく、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ及びエルロチニブのうちの１種又は複数種である。
前記モノクローナル抗体は本分野通常のモノクローナル抗体であってもよく、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ及びトラスツズマブのうちの１種又は複数種である。
前記インターフェロンは本分野通常のインターフェロンであってもよく、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ及びインターフェロンγ－ｎ１のうちの１種又は複数種である。
前記生物学的応答調節物質は本分野通常の生物学的応答調節物質であってもよく、例えば、カワラタケ多糖体、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール及びウベニメクスのうちの１種又は複数種である。
本発明に記載の用途において、前記物質Ｘ、前記抗がん薬を同時に投与してもよいし又は分けて投与してもよい（例えば、順次投与する）。
本発明はさらに、前記組み合わせと（１種又は複数種の）医薬品添加物とを含む医薬組成物を提供する。
前記医薬組成物は前記組み合わせと前記医薬品添加物とからなってもよい。
本発明はさらに、医薬組成物Ａと医薬組成物Ｂとを含む組み合わせキットを提供する。
前記医薬組成物Ａは前記物質Ｘと、（１種又は複数種の）医薬品添加物とを含み、
前記医薬組成物Ｂは前記抗がん薬と、（１種又は複数種の）医薬品添加物とを含む。
前記組み合わせキットは前記医薬組成物Ａと、前記医薬組成物Ｂとからなってもよい。
前記医薬組成物Ａは物質Ｘと、医薬品添加物とからなってもよく、
前記医薬組成物Ｂは前記抗がん薬と、医薬品添加物とからなってもよい。
前記抗がん薬は本分野の通常の抗がん薬であってもよく（ただし前記物質Ｘではなく）、例えば、抗がんアルキル化剤、抗がん代謝拮抗剤、抗がん抗生物質、植物に由来する抗がん剤、抗がん白金配位化合物、抗がんカンプトテシン誘導体、抗がんチロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、ミトキサントロン、Ｌ－アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、ペントスタチン、レチノイン酸、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブナトリウム、デニロイキン ジフチトクス２、アルデスロイキン、甲状腺刺激ホルモンα、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、カペシタビン及びゴセレリンのうちの１種又は複数種であり、また、例えば、抗がん代謝拮抗剤である。
前記抗がんアルキル化剤は本分野通常の抗がんアルキル化剤であってもよく、例えば、窒素マスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド及びカルムスチンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がん代謝拮抗剤は本分野通常の抗がん代謝拮抗剤であってもよく、例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクタデシルリン酸ナトリウム、エノシタビン、Ｓ－１、ゲムシタビン、フルダラビン及びペメトレキセド二ナトリウムのうちの１種又は複数種であり、また、例えば、５－フルオロウラシルである。
前記抗がん抗生物質は本分野通常の抗がん抗生物質であってもよく、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルジノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス及びバルルビシンのうちの１種又は複数種である。
前記植物に由来する抗がん剤は本分野通常の植物に由来する抗がん剤であってもよく、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ラステット、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル及びビノレルビンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がん白金配位化合物は本分野通常の抗がん白金配位化合物であってもよく、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がんカンプトテシン誘導体は本分野通常の抗がんカンプトテシン誘導体であってもよく、例えば、イリノテカン、トポテカン及びカンプトテシンのうちの１種又は複数種である。
前記抗がんチロシンキナーゼ阻害剤は本分野通常の抗がんチロシンキナーゼ阻害剤であってもよく、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ及びエルロチニブのうちの１種又は複数種である。
前記モノクローナル抗体は本分野通常のモノクローナル抗体であってもよく、例えば、
セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ及びトラスツズマブのうちの１種又は複数種である。
前記インターフェロンは本分野通常のインターフェロンであってもよく、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ及びインターフェロンγ－ｎ１のうちの１種又は複数種である。
前記生物学的応答調節物質は本分野通常の生物学的応答調節物質であってもよく、例えば、カワラタケ多糖体、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール及びウベニメクスのうちの１種又は複数種である。
前記組み合わせキットの各医薬組成物を同時に使用してもよいし又は分けて使用してもよい（例えば、順次使用する）。
特に説明がある場合を除き、本発明の明細書と特許請求の範囲に出現する次の用語は下記の意味を有する。
用語「薬学的に許容される」とは、塩、溶媒、添加物などは一般に毒性がなく、安全で、しかも患者への使用に適することである。前記「患者」とは好ましくは哺乳動物で、より好ましくはヒトである。
用語「薬学的に許容される塩」とは本発明に係る化合物と相対的に毒性がなく薬学的に許容される酸又は塩基とから製造される塩である。本発明に係る化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される塩基と当該化合物の中性の形態とを接触させることによって塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩はリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニウム塩、ジエタノールアミン塩を含み、ただしそれらに限定されない。本発明に係る化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合に、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される酸と当該化合物の中性の形態とを接触させることによって酸付加塩を得る。前記薬学的に許容される酸は無機酸を含み、前記無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸などを含み、ただしそれらに限定されない。前記薬学的に許容される酸は有機酸を含み、前記有機酸は酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸性のクエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸（即ち、４，４’－メチレン－ビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸））、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アルギニン）などを含み、ただしそれらに限定されない。本発明に係る化合物は相対的に酸性を示す官能基と相対的に塩基性を示す官能基を含む場合に、塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることが可能である。詳しくはＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照する。
用語「溶媒和物」とは本発明に係る化合物が定比又は不定比の溶媒と結合して形成された物質である。溶媒和物における溶媒分子は規則正しく又は不規則的に配列して存在する
。前記溶媒は水、メタノール、エタノールなどを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩の溶媒和物」で「薬学的に許容される塩」と「溶媒和物」は上述したとおり、（１）本発明に係る化合物と相対的に毒性がなく薬学的に許容される酸又は塩基とから製造され、且つ（２）本発明に係る化合物が定比又は不定比の溶媒と結合して形成された物質である。前記「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は本発明に係る化合物の塩酸一水和物を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」又は「薬学的に許容される塩の溶媒和物」に係るものは結晶又は非晶質の形態で存在する。用語「結晶」とは対象におけるイオン又は分子が確定した形態で３回元空間において厳密かつ周期的に配列され、しかも一定の間隔を置いて周期的に繰り返して出現するという規則性を有することを意味し、このような周期的な配列の違いから、複数種の結晶形、つまり多形が生じる。用語「非晶質」とは対象におけるイオン又は分子が不規則的に分布する状態を言い、即ちイオン、分子が非周期的に配列している。
用語「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」、「薬学的に許容される塩の溶媒和物」に係るものは立体異性体がある場合に、単一の立体異性体又はそれらの混合物（例えば、ラセミ体）の形態で存在する。用語「立体異性体」とはシス－トランス異性体又は光学異性体である。このような立体異性体は不斉合成法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、回転型薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどを含み、ただしそれらに限定されない）によって分離、精製又は濃縮することができ、他のキラル化合物との結合形成（化学的結合など）又は塩形成（物理的結合など）などによるキラル分割から得る。用語「単一の立体異性体」とは本発明に係る化合物の特定の立体異性体の当該化合物の全ての立体異性体に対する質量含有量が９５％以上のことである。
用語「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」又は「薬学的に許容される塩の溶媒和物」に係るものは互変異性体がある場合に、単一の互変異性体又はそれらの混合物の形態で存在し、好ましくは安定的な互変異性体が主となる形で存在する。
用語「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」又は「薬学的に許容される塩の溶媒和物」に係るものにおいて原子が天然存在比の形態又は非天然存在比の形態で存在する。例えば、水素原子の場合は、天然存在比の形態とは約９９．９８５％が軽水素、約０．０１５％が重水素ということで、非天然存在比の形態では、例えば、約９５％が重水素となる。言い換えれば、用語「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」又は「薬学的に許容される塩の溶媒和物」に係るものに１つ又は複数の原子が非天然存在比の形態で存在する原子であってもよい。
特定の変数（例えば、Ｒ１－１－１）が化合物の定義で複数回出現する場合に、当該変数の各出現位置についての定義は他の出現位置についての定義と関係がなく、それらの意味が互いに独立して、互いに影響し合うものではない。したがって、特定の基が１つ、２つ又は３つの基Ｒ１－１－１によって置換されるとは、当該基は最大３つのＲ１－１－１までによって置換されることで、当該位置のＲ１－１－１の定義は他の位置のＲ１－１－１の定義とは互いに独立している。なお、置換基及び／又は変数の組み合わせは当該組み合わせによって安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
用語「所望により置換」とは置換されてもよいし置換されなくてもよいことである。
用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
用語「アルキル基」とは１～１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基）である。アルキル基の例はメチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、２－ブチル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、１－ヘプチル基、１－オクチル基を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「アルケニル基」とは少なくとも１つの不飽和部位、即ち炭素－炭素ｓｐ２二重結合を有し２～１２個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基（例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ４アルケニル基）であり、且つ「シス」、「トランス」配向又は「Ｅ」、「Ｚ」配向を有する基を含む。その例はエテニル基、アリル基を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「アルキニル基」とは少なくとも１つの不飽和部位、即ち炭素－炭素ｓｐ三重結合を有し２～１２個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基（例えば、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ４アルキニル基）である。その例はエチニル基、プロピニル基を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」とは３～２０個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の（１つ又は２つの二重結合を含む）非芳香族環状炭化水素なる原子団（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基）であり、単環シクロアルキル基、多環シクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。
単環シクロアルキル基の例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、１－シクロペント－１－エニル基、１－シクロペント－２－エニル基、１－シクロペント－３－エニル基、５－ヘキセニル基、１－シクロヘキセン－１－エニル基、１－シクロヘキセン－２－エニル基、１－シクロヘキセン－３－エニル基を含み、ただしそれらに限定されない。
多環シクロアルキル基は多環式（例えば、二環式、三環式）のシクロアルキル構造で、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。なお、「スピロ環シクロアルキル基」とは５～２０員の単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子という）を共有する多環式基で、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、完全な共役π電子系を有する環は存在しない。好ましくは６～１４員で、より好ましくは７～１０員である。環同士に共有するスピロ原子の数量からスピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基、マルチスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の例は
Figure 2022539460000043
を含み、ただしそれらに限定されない。「縮合環シクロアルキル基」とは５～２０員で、環系の各環が環系の他の環と隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基で、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、完全な共役π電子系を有する環は存在しない。好ましくは６～１４員で、より好ましくは７～１０員である。成分環の数量から二環式、三環式、四環式、多環式の縮合シクロアルキル基に分けられ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員ビスシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の例は
Figure 2022539460000044
を含み、ただしそれらに限定されない。「架橋環シクロアルキル基」とは５～２０員で、任意の２つの環が直接的には接続していない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基であり、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環は存在しない。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。成分環の数量から二環式、三環式、四環式、多環式の架橋シクロアルキル基に分けられ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式、三環式である。架橋シクロアルキル基の例は
Figure 2022539460000045
を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは３～２０個の環原子を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基で、その少なくとも１つの環原子はホウ素、ケイ素、酸素、硫黄、セレン、窒素及びリンから独立して選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子はＣである。当該基は炭素基又はヘテロ原子基であってもよい（即ち、Ｃに接続されたものでもよいしＮに接続されたものでもよく、存在するものであれば問題はない）。複素環式基の例はピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、４－チオモルホリニル基、チオキサニル基、ピペラジニル基を含み、ただしそれらに
限定されない。例えば、テトラヒドロピロールから誘導される基はテトラヒドロピロール－１－イル（Ｎに接続されたもの）でもよいしテトラヒドロピロール－３－イル（Ｃに接続されたもの）でもよい。例えば、３～７員環の単環（１から６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、Ｂ、Ｓｉ、Ｓ、Ｓｅから選ばれる１～３個のヘテロ原子からなり、Ｎ、Ｂ、Ｐ又はＳｅが所望により１つ又は複数の酸素原子によって置換されてＮＯ、ＢＯＨ、ＰＯ、ＰＯ２、ＳｅＯなどの基になり、Ｎは所望により四級化されてもよい。Ｓ原子が所望により１つ又は複数の酸素原子又は窒素原子によって置換されてＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）、Ｓ（＝ＮＲｂ）、Ｓ（＝ＮＲｃ）２などの基となり、また、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは独立してシアノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、「ヘテロ原子がホウ素、ケイ素、酸素、硫黄、セリン、窒素及びリンのうちの１種又は複数種で、ヘテロ原子数が１～４個であるＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子がホウ素、ケイ素、酸素、硫黄、セリン、窒素及びリンのうちの１種又は複数種で、ヘテロ原子数が１～４個のＣ１～Ｃ７であるヘテロアリール基」、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７アルコキシ基であり、また、－ＣＨ２－基が所望により－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲｄ）－によって置換されてもよく、Ｒｄは独立してシアノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、「ヘテロ原子がホウ素、ケイ素、酸素、硫黄、セリン、窒素及びリンのうちの１種又は複数種で、ヘテロ原子数が１～４個であるＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子がホウ素、ケイ素、酸素、硫黄、セリン、窒素及びリンのうちの１種又は複数種で、ヘテロ原子数が１～４個であるＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基」、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７アルコキシ基である。前記環が３員環である場合に、ヘテロ原子は１つだけである）、又は、７～１０個の原子からなる二環（４～９個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、Ｂ、Ｓｉ、Ｓ、Ｓｅから選ばれる１～３個のヘテロ原子からなり、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｓｅ又はＰが所望により１つ又は複数の酸素原子によって置換されてＮＯ、ＢＯＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ、ＰＯ２、ＳｅＯなどの基となり、また、－ＣＨ２－基が所望により－Ｃ（＝Ｏ）－によって置換されてもよい）である。その構造により、複素環式基は一価基又は二価基（即ちヘテロシクリレン基）であってもよい。スピロ複素環式基、縮合複素環式基、架橋複素環式基も当該定義の範囲に含まれる。
スピロ複素環式基（スピロ環ヘテロシクロアルキル基）とは５～２０員の単環同士に１つの原子（スピロ原子）が共有される多環式のヘテロシクロアルキル基で、その１つ又は複数の環原子は窒素、酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環は存在しない。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１２員である。環同士に共有するスピロ原子の数量からスピロ複素環式基はモノスピロ複素環式基、ビススピロ複素環式基又はマルチスピロ複素環式基に分けられ、好ましくはモノスピロ複素環式基、ビススピロ複素環式基である。より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員、６員／６員モノスピロ複素環式基である。スピロ複素環式基は
Figure 2022539460000046
を含み、ただしそれらに限定されない。
縮合複素環式基（縮合環ヘテロシクロアルキル基）とは５～２０員で、環系の各環が環系の他の環と隣接する１対の原子を共有する多環式複素環式基で、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環は存在しない。その１つ又は複数の環原子は窒素、酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１２員である。成分環の数量から二環式、三環式、四環式、多環式の縮合複素環式基に分けられ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式縮合複素環式基である。縮合複素環式基は
Figure 2022539460000047
を含み、ただしそれらに限定されない。
架橋複素環式基（架橋環ヘテロシクロアルキル基）とは５～２０員で、任意の２つの環が直接的には接続していない２つの原子を共有する多環式複素環式基であり、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環は存在しない。その１つ又は複数の環原子は窒素、酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１２員である。成分環の数量から二環式、三環式、四環式、多環式の複素環式基に分けられ、好ましくは二環式、三環式、四環式であり、より好ましくは二環式、三環式である。架橋複素環式基は
Figure 2022539460000048
を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「アリール基」とは各環に最大１０個の原子を有する任意の安定的な単環式又は二環式の炭素環で、その少なくとも１つの環が芳香族環である。前記アリール単位の例はフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、アセナフチル基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含む。なお、アリール置換基が二環式置換基で、且つその１つの環が非芳香族環である場合に、芳香族環を介して接続されるということは理解できる。
用語「ヘテロアリール基」とは各環に最大７個の原子を有する安定的な単環又は二環で、その少なくとも１つの環が芳香族環で、且つホウ素、ケイ素、酸素、硫黄、セリン、窒
素及びリンから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む。当該定義の範囲に該当するヘテロアリール基はアクリジニル基、カルバゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、ピラゾリル基、インドリル基、ベンゾトリアゾリル基、フリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、テトラヒドロキノリンを含み、ただしそれらに限定されない。「ヘテロアリール基」とは含窒素ヘテロアリール基を含む任意のＮ－オキシド誘導体であってもよい。そのヘテロアリール置換基が二環式置換基で、且つ１つの環が非芳香族環で又はヘテロ原子を含まない場合に、それぞれの接続が芳香族環を介して行われるということは理解できる。芳香族複素環と芳香族環、二環式芳香族複素環の環系は縮合によって形成されてもよい。なお、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ又はＳｅが所望により１つ又は複数の酸素原子によって置換されてＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＢＯＨ、ＰＯ、ＰＯ２、ＳｅＯなどの基となり、Ｎ原子は四級化されてもよい。ヘテロアリール基が任意のヘテロ原子又は炭素原子から本体構造に接続されて安定的な化合物を形成してもよい。その構造により、ヘテロアリール基は一価基でもよいし二価基（即ちヘテロアリーレン基）でもよい。
用語「アルコキシ基」とは酸素架橋を介して接続されたアルキル基で、前記アルキル基の定義は上述したとおりである。
用語「アルキルメルカプト基」とは硫黄架橋を介して接続されたアルキル基で、前記アルキル基の定義は上述したとおりである。
用語「成分」とは本発明に係る組み合わせの各成分で、即ち、化合物Ｉ、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物、その代謝産物もしくはそのプロドラッグ、又は抗がん薬である。
用語「医薬品添加物」とは医薬品の製造と配合に使用する賦形剤と添加物で、薬物製剤に含まれる有効成分以外の全ての物質である。中国薬局方（２０１５年版）第四部、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ，２００９ Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照する。
用語「治療」とは治療を目的とする療法である。特定の病症が対象となる場合に、治療とは（１）疾患もしくは病症の１種もしくは複数種の生物学的挙動を緩和すること、（２）（ａ）病症の原因となるもしくは病症を引き起こす生物学的カスケードの１つもしくは複数の箇所、又は（ｂ）病症の１種もしくは複数種の生物学的挙動を干渉すること、（３）病症に関連する１種又は複数種の症状、影響もしくは副作用、又は病症もしくはその治療に関連する１種もしくは複数種の症状、影響もしくは副作用を寛解すること、又は（４）病症もしくは病症の１種もしくは複数種の生物学的挙動の進行を遅延することである。
用語「予防」とは疾患又は障害が生じ又はそれに罹患するリスクを低減することである。
用語「治療有効量」とは患者に投与して、本明細書に記載の疾患又は病症を治療するために十分な化合物の量である。「治療有効量」は化合物、病症、その重症度、及び治療対象の患者の年齢によって変わるもので、当業者はニーズに応じて調整することができる。
用語「患者」とは本発明の実施例に係る当該化合物又は組成物の投与を受ける予定が立ち又は既に投与を受けている任意の動物で、好ましくは哺乳動物で、中でもヒトが最も好ましい。用語「哺乳動物」は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の例はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含み、た
だしそれらに限定されず、この中でヒトは最も好ましい。
用語「有効成分」とは本発明の医薬組成物又は組み合わせキットにおける有効成分、即ち化合物Ｉ、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物、その代謝産物もしくはそのプロドラッグ、抗がん薬、又は、それらによって形成される上記の組み合わせである。
くさび形の結合と破線の結合
Figure 2022539460000049
で不斉中心の絶対配置を表す。
本分野の常識に反しなければ、上記の各好ましい条件を任意に組み合わせると、本発明の各好ましい例を得る。
本発明で使用する試薬と原料はいずれも市販品であってもよい。
本発明は次の有益な効果を有する。本発明に係る化合物はＷＥＥ１キナーゼに優れた阻害活性があり、且つ優れた生物学的利用能を有する。
以下、実施例によって本発明を一層説明し、本発明はこれらの実施例の範囲に限定されない。下記の実施例で条件を詳しく記載していない実験方法は、従来の方法と条件で行われ、又は商品の取扱説明書に基づいて選択する。
本発明において全ての化合物の構造は、核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）且つ／又は質量分析（ＭＳ）によって同定することができる。１Ｈ ＮＭＲ化学シフト（δ）はｐｐｍ（１０－６）で記録される。ＮＭＲは核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００において測定する。
ＬＣ－ＭＳは質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＨＰＬＣ／６１２０によって測定する。
ＨＰＬＣデータはＡｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフにおいて測定する。ＨＰＬＣの条件は具体的に次のとおりである。移動相Ａは水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂはアセトニトリルで、カラム通過時間は１５分で、カラム形式はＷａｔｅｒｓ社製Ｘｓｅｌｅｃｔで、５μｍ、４．６×２５０ｍｍである。
シリカゲルＴＬＣプレートは安徽良臣珪源材料有限公司製ＨＳＧＦ２５４、又は青島海洋化工有限公司製ＧＦ２５４シリカゲルプレートである。カラムクロマトグラフィーにおいて一般に煙台黄海製２００～３００メッシュのシリカゲルを担体とする。
実施例１：
Figure 2022539460000050
ステップ１：
１，２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、Ｉ－１－ａ）を３０ｍＬのトルエンに加え、その後、ホスホリルトリブロミド（４ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加えて、１３０℃下で加熱して３日攪拌した。反応液を冷却して濃縮した後、ゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨが約１０になったら、ジクロロメタンで３回抽出し（３×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～１５％）により精製して、２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－１－ｂ）０．８４ｇを得た。褐色の固体で、収率が６５％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９８。
ステップ２：
２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－１－ｂ、０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに加え、その後、７７％のメタクロロ過安息香酸（１．３４ｇ、６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに加えて、当該溶液を式前記化合物Ｉ－１－ｂの溶液に加え、室温下で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンで３回抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～６０％）により精製して２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（式Ｉ－１－ｃ）０．７４ｇを得た。白色の固体で、収率が９０％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４。
ステップ３：
２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（式Ｉ－１－ｃ、０．７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水酢酸に溶解し、１２０℃下で一晩攪拌した。反応液を濃縮して３０ｍＬのジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し（２×１０ｍＬ）、さらに１０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～３０％）により、２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イルアセテート（Ｉ－１－ｄ）０．７４ｇを得た。無色の油状物で、収率が８４％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６。
ステップ４：
２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イルアセテート（Ｉ－１－ｄ、０．７４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのエタノールに加え、その後、水酸化カリウム（１７２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１５ｍＬを加えた。室温下で３時間攪拌した。反応液に２５ｍＬの水を加えて、エタノールの大半を蒸発除去して、ジクロロメタンで抽出し（３×２５ｍＬ）、次に２０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～３０％）により、２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（Ｉ－１－ｅ）０．５７ｇを得た。無色の油状物で、収率が９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４。
ステップ５：
２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（０．５４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、式Ｉ－１－ｅ）、２－アリル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（０．５６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、Ｉ－１－ｆ）、ヨウ化第一銅（０．４８２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエチレンジアミン（０．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４－ジオキサンに加え、アルゴンで保護して、１０５℃下で一晩攪拌した。反応物を冷却した後、濾過し濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％）により精製して、２－アリル１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１－ｇ）０．４２ｇを得た。白色の固体で、収率が４６％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６。
ステップ６：
２－アリル１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（１４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、Ｉ－１－ｇ）が３０ｍＬのトルエンに入った溶液にメタクロロ過安息香酸（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得て室温下で２時間攪拌した。前記反応液に４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ｉ－１－ｈ）、２ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えて室温下で一晩攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０～２０％）により精製し、その後、分取高速液体クロマトグラフィーにより２－アリル１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１）９５ｍｇを得た。黄色の固体で
、収率が４７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９。
実施例２：
Figure 2022539460000051
２－アリル１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｉ－１－ｇ）、３－クロロ過安息香酸（３０．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエンに溶解し、溶液を得て室温下で２時間攪拌した。４－（４－エチルピペラジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えて、窒素で保護して反応液を９０℃下で１６時間攪拌した。反応液を濃縮して、固体を得て薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して粗生成物を得、さらに、分取ＨＰＬＣにより分離して２－アリル－６－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－２）３８．６ｍｇを得た。白色の固体で、収率が６６．９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝３４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２７（ｍ，８Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３。
実施例５：
Figure 2022539460000052
ステップ１：
６７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（４－ニトロベンゼン）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（Ｉ－５－ａ）を５ｍＬのメタノールに溶解し、水素雰囲気とパラジウム炭素触媒の条件下で３０分間反応させた。反応液を濾過し、濃縮して４－（４－（ジメチルアミン）メチル）ピペリジン－１－イル）アニリン（Ｉ－５－ｂ）５６ｍｇを得た。黄色の固体で、収率がが９７％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４。
ステップ２：
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ６，７－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリジン－３－オン（Ｉ－１－ｇ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、３０ｍｇ（０．１７ｍｏｌ、７７％）の３－クロロ過安息香酸を加えて、室温下で１５分間攪拌した後、トルエンを回転蒸発し、さらに４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４－（４－（ジメチルアミン）メチル）ピペリジン－１－イル）アニリン（Ｉ－５－ｂ）が５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解したものを加え、０．４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、温度を６０℃に上げて約１８時間攪拌した。反応液を冷却して水と酢酸エチルで抽出した。濃縮し、その後、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３・ＣＨ３ＯＨ＝１００：１０：１．５）により３回精製して２－アリル－６－（（４－（（ジメチルアミン）メチルピペリジン－１－イル）フェニルアミノ）－１－（７－ヒドロキシ６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－５）２９ｍｇを得た。黄色の固体で、収率が３２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３－ｄ）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．６，１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，９．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．７，６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
実施例９：
Figure 2022539460000053
ステップ１：
２－アリル１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１－ｇ、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、３－クロロ過安息香酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－（４－アミノフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２４時間攪拌した。反応液を濃縮して、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により９－（４－（（２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸メチル（Ｉ－９－ａ、３０ｍｇ、４０．８３％）を得、黄色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５３。
ステップ２：
９－（４－（（２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸メチル（Ｉ－９－ａ、３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、反応液を２０℃下で１時間攪拌した。反応液を濃縮して６－（（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）－２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－９－ｂ、３０ｍｇ、１１８．１％）を得、黄褐色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３。
ステップ３：
６－（（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）－２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－９－ｂ、３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールに溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により２－アリル１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－９）を得、黄色の固体（１０．７７ｍｇ、３５．０１％）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５４（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７。
実施例１２：
Figure 2022539460000054
ステップ１：
５－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ｉ－１２－ａ）、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）を２５ｍＬのメタノールに加え、反応フラスコを水素バルーンで３回換気して、水素雰囲気において反応液を室温下で３時間攪拌した。反応液を濾過し蒸発乾固して、５－（４－アミノフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１２－ｂ）５５ｍｇを得た。褐色の固体で、そのまま次のステップに使用した。収率が９５％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０。
ステップ２：
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、Ｉ－１６－ｈ）が２０ｍＬのトルエンに入った溶液にメタクロロ過安息香酸（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得て室温下で１５分間攪拌した。前記反応液に５－（４－アミノフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、化合物Ｉ－１２－ｂ）、０．２ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えて室温下で一晩攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：２）＝１：１８）により精製して、５－（４－（（２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１２－ｃ）４０ｍｇを得た。黄色の固体で、収率が６９％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１。
ステップ３：
５－（４－（（２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、Ｉ－１２－ｃ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加え、その後、臭化亜鉛（４０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えて室温下で３０分間攪拌した。反応液を濃縮して３０ｍＬのジクロロメタン、１ｍＬのメタノール、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加えて、１０分間攪拌し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１）＝１：８）により精製して、６－（（４－（２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１２）を得た。黄色の固体１４ｍｇで、収率が５５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１。
実施例１３：
Figure 2022539460000055
ステップ１：
７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３－４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｉ－１３－ａ）を５ｍＬのジクロロメタンと５ｍＬのトリフルオロ酢酸とからなる混合溶媒に加えて、室温下で２時間攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物の黄色の固体（Ｉ－１３－ｂ）を得た。そのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４８。
ステップ２：
７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ｉ－１３－ｂ）、０．５ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、０．４ｍＬのホルムアルデヒド水溶液、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４０ｍｇ、１．１３ｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに加えて、室温下で一晩攪拌した。反応液を濃縮した後、２０ｍＬのジクロロメタン、１ｍＬのメタノールを加え、混合溶液を得て飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して２－メチル－７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（Ｉ－１３－ｃ）５０ｍｇを得た。黄色の固体で、収率が８６％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２。
ステップ３：
２－メチル－７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｉ－１３－ｃ）、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）を２０ｍＬのメタノールに加え、反応フラスコを水素バルーンで３回換気して、水素雰囲気において反応液を室温下で２時間攪拌した。反応液を濾過し蒸発乾固して、４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）アニリン（Ｉ－１３－ｄ）５０ｍｇを得た。褐色の固体で、そのまま次のステップに使用した。収率が９４％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２。
ステップ４：
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、Ｉ－１６－ｈ）が１５ｍＬのトルエンに入った溶液に含有量が７７％のメタクロロ過安息香酸（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得て室温下で１５分間攪拌した。前記反応液に、４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）アニリン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ｉ－１３－ｄ）と０．２ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミ
ンとが３ｍＬのジクロロメタンに入った混合溶液を加えて、室温下で一晩攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：２）＝１：２０）により精製して、２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１３）７ｍｇを得た。黄色の固体で、収率が１３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３。
実施例１４：
Figure 2022539460000056
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－メチルチオ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１６－ｈ、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、３－クロロ過安息香酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－２－イル）アニリン（Ｉ－１４－ａ、３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２４時間攪拌した。反応液を濾過して、濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－２－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（式Ｉ－１４、２８ｍｇ、４６．７８％）を得、黄色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝４０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．８，１７．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．
７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝２３．８，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３。
実施例１６：
Figure 2022539460000057
ステップ１：
２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－１６－ａ、２３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、反応液にホスホリルトリブロミド（４６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を加熱して還流させ、反応液を１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝９に調整して、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により精製して目的化合物２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－１６－ｂ、４．０ｇ、８９％）を得、灰色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９８。
ステップ２：
２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－１６－ｂ、１８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、反応液に３－クロロ過安息香酸（２７．０ｍｍｏｌ、７０％）を加えて、反応液を室温下で１６時間攪拌した。反応が完了したら、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝９に調整して、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：メタノール＝１００：０～９７：３）により精製して目的化合物２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（Ｉ－１６－ｃ、３．２ｇ、８４％）を得、白色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６。
ステップ３：
２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（Ｉ－１６－ｃ、１５．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、反応液を１１０℃下で１６時間攪拌して、反応液を蒸発乾固した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝９に調整して、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により精製して目的化合物２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イルアセテート（Ｉ－１６－ｄ、２．７ｇ、７１％）を得、黄色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６。
ステップ４：
２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イルアセテート（Ｉ－１６－ｄ、１１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１２．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温下で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により精製して目的化合物２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（Ｉ－１６－ｅ、１．５０ｇ、６６％）を得、白色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４。
ステップ５：
２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（Ｉ－１６－ｅ、７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、３－オキソ－１１５－ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードアゾール－１，１，１（３Ｈ）－三酢酸トリエステル（１４．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温下で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により精製して目的化合物２－ブロモ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（Ｉ－１６－ｆ、１．２０ｇ、８１％）を得、白色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２。
ステップ６：
２－ブロモ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（Ｉ－１６－ｆ、３．５４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応液を０℃に冷却して、臭化メチルマグネシウム（７．０７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温下で１時間攪拌した。反応液に水を加えて、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸留して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により精製して目的化合物２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（Ｉ－１６－ｇ、３２０ｍｇ、３９．７％）を得、白色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９。
ステップ７：
２－アリル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１－ｆ、１．５４ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、反応液にＮ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（Ｉ－１６－ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素で保護して１１０℃に加熱して、攪拌して１６時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を蒸留して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により精製して目的化合物２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１６－ｈ、１７０ｍｇ、３２．８％）を得、白色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
ステップ８：
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１６－ｈ、０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、３－クロロフェノキシギ酸（０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温下で３０分間攪拌し、反応液を蒸発乾固して、スルホキシド中間体を得てジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（Ｉ－１６－ｆ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、反応液を６０℃に加熱して１６時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて反応液をｐＨ＝９に調整して、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、分層し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、分取液体クロマトグラフィーにより精製して目的化合物２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１６、２５ｍｇ、２１．２％）を得、白色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７６－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．５４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３。
実施例１７：
Figure 2022539460000058
ステップ１：
３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（Ｉ－１７－ａ、１３１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）溶液（１．４７ｇ、５０％、２．３１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１５℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％）により精製して、白色の固体（Ｉ－１７－ｂ、３００ｍｇ、７８．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９。
ステップ２：
３－（４－ニトロフェニル）－１－ピロリジン－１－イル－プロパン－１－オン（Ｉ－１７－ｂ、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えて、１５℃下で反応液に水素ガス（１５ｐｓｉ）を加えて２時間攪拌した。濾過し濃縮して、白色の固体（Ｉ－１７－ｃ、４０ｍｇ、９１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９。
ステップ３：
２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－２－イル）－６－メチルチオ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１８－ｈ、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、３－クロロ過安息香酸（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－（４－アミノフェニル）－１－ピロリジン－１－イル－プロパン－１－オン（Ｉ－１７－ｃ、２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２４時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（（４－（３－オキソ－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１７、２８．５５ｍｇ、４９％）を得、黄色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８１－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４。
実施例１８：
Figure 2022539460000059
ステップ１：
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（２ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ、Ｉ－１８－ａ）を４０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ブロモトリメチルシラン（７．３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１５０℃のマイクロ波において２時間攪拌した。反応液を濃縮して、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～１００％）により精製して、無色の油状生成物２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（Ｉ－１８－ｂ、２．４ｇ、９５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４。
ステップ２：
２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（Ｉ－１８－ｂ、２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、３－クロロ過安息香酸（３．３ｇ、７０％、１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１５℃下で１６時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％）により精製して、２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン１－オキシド（Ｉ－１８－ｃ、２．３６ｇ、９１％
）を得、白色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８。
ステップ３：
２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン１－オキシド（Ｉ－１８－ｃ、２．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水酢酸に溶解し、反応液を１１０℃下で１６時間攪拌した。反応液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％）により精製して、無色の油状生成物２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イルアセテート（Ｉ－１８－ｄ、２．２ｇ、７９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０。
ステップ４：
２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イルアセテート（Ｉ－１８－ｄ、２．２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解し、５０ｍＬのエタノールに溶解したＫＯＨ（５００ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ）溶液を加えて、反応液を１５℃下で３時間攪拌した。反応液を濃縮して、残留物に５０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、無色の油状生成物２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（Ｉ－１８－ｅ、１．６ｇ、８６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８。
ステップ５：
２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（Ｉ－１８－ｅ、１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、デス・マーチン試薬（８ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１５℃下で３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％）により精製して、２－ブロモ－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（Ｉ－１８－ｆ、７６０ｍｇ、５９％）を得、白色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４２。
ステップ６：
２－ブロモ－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（Ｉ－１８－ｆ、１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃下で３Ｍの臭化メチルマグネシウム（２．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えて、添加した後、１０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％）により精製して、２－ブロモ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（Ｉ－１８－ｇ、１．３ｇ、８２％）を得、白色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６。
ステップ７：
２－ブロモ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（Ｉ－１８－ｇ、７５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と２－アリル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１－ｆ、６８８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５９２ｍｇ、３．０９７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５５ｍｇ、６．１９５５ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（４１０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサンに懸濁し、９５℃
下で１６時間攪拌した。反応液を濾過し濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～６０％）により精製して、２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１８－ｈ、４３０ｍｇ、３６．２％）を得、白色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４。
ステップ８：
２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１８－ｈ、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、３－クロロ過安息香酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２４時間攪拌した。反応液を濃縮して、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により４－（４－（（２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１８－ｉ、２５ｍｇ、３９．１２％）を得、黄色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３。
ステップ９：
４－（４－（（２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１８－ｉ、２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、塩酸：ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ）を加えて、反応液を１５℃下で１時間攪拌した。反応液を濃縮して、分取ＨＰＬＣによりほぼ白色の固体２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１，－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１８、１９ｍｇ、９４．１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．８１－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，８Ｈ），２．９９－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３。
実施例１９：
Figure 2022539460000060
２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１８－ｈ、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、３－クロロ過安息香酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２４時間攪拌した。反応液を濾過して、濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１９、２６ｍｇ、４７．３４％）を得、黄色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），５．９０－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
実施例２０、実施例２１：
Figure 2022539460000061
ステップ１：
７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３－４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、式Ｉ－２０－ａ）、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）を２５ｍＬのメタノールに加えて、反応フラスコを水素バルーンで３回換気して、水素雰囲気において反応液を室温下で３時間攪拌した。反応液を濾過し蒸発乾固して、７－（４－アミノフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３－４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－２０－ｂ）７０ｍｇを得た。褐色の固体で、そのまま次のステップに使用した。収率が９５％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８。
ステップ２：
２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（５３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、Ｉ－２３－ｆ）が１５ｍＬのトルエンに入った溶液にメタクロロ過安息香酸（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得て室温下で２時間攪拌した。前記反応液に７－（４－アミノフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３－４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、Ｉ－２０－ｂ）と０．２ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが３ｍＬのジクロロメタンに入った混合溶液を加えて、室温下で一晩攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：２）＝１：１３）により精製して、７－（４－（（２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸メチル（Ｉ－２０－ｃ）７０ｍｇを得た。黄色の固体で、収率が７６％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３９。
ステップ３：
７－（４－（（２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸メチル（Ｉ－２０－ｃ、７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンと５ｍＬのトリフルオロ酢酸とからなる混合溶媒に加え、室温下で２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、３０ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬのメタノールを加え、混合溶液を得て飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：１）＝１：９）により精製して、６－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）フェニル）アミノ）－２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－２１）４５ｍｇを得た。黄色の固体で、収率が７６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．３，１０．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９。
ステップ４：
６－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）フェニル）アミノ）－２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、Ｉ－２１）、０．１ｍＬのホルムアルデヒド水溶液、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を８ｍＬのメタノールに加え、室温下で一晩攪拌した。反応液を濃縮した後、２０ｍＬのジクロロメタン、１ｍＬのメタノールを加え、混合溶液を得て飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：２）＝１：１０）により精製して、２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（（４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－２０）を得た。黄色の固体１５ｍｇで、収率が５８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．３，１０．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６３（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，８Ｈ），２．９６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３。
実施例２３：
Figure 2022539460000062
ステップ１：
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（Ｉ－２３－ａ、０．７１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルに加え、マイクロ波条件下で１５０℃加熱して３時間攪拌した。反応液を冷却して濃縮した後、ゆっくりと１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ｐＨが約１０になったら、ジクロロメタンで３回抽出し（３×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～１５％）により精製して、２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（Ｉ－２３－ｂ）０．８２ｇを得た。無色の油状物で、収率が９１％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２。
ステップ２：
２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（Ｉ－２３－ｂ、０．８２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに加え、その後、７７％のメタクロロ過安息香酸（１．３２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに加えて、当該溶液を前記化合物２の溶液に加え、室温下で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンで３回抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～８０％）により精製して２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン１－オキシド（Ｉ－２３－ｃ）０．８２ｇを得た。白色の固体で、収率が９３％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８。
ステップ３：
２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン１－オキシド（Ｉ－２３－ｃ、０．８２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水酢酸に溶解し、１２０℃下で一晩攪拌した。反応液を濃縮して３０ｍＬのジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し（２×１０ｍＬ）、さらに１０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～３０％）により、２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イルアセテート（Ｉ－２３－ｄ）０．７４ｇを得た。無色の油状物で、収率が７６％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０。
ステップ４：
２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イルアセテート（Ｉ－２３－ｄ、０．７４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに加え、その後、水酸化カリウム（１５４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２０ｍＬを加えた。室温下で３時間攪拌した。反応液に２５ｍＬの水を加えて、エタノールの大半を蒸発除去して、ジクロロメタンで抽出し（３×２５ｍＬ）、次に２０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％）により２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（Ｉ－２３－ｅ）０．５８ｇを得た。無色の油状物で、収率が９３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０Ｈ），３．５５（ｓ，０Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７。
ステップ５：
２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（Ｉ－２３－ｅ、０．５８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、２－アリル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（０．５８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、Ｉ－１－ｆ）、ヨウ化第一銅（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエチレンジアミン（０．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４－ジオキサンに加え、アルゴンで保護して、１００℃下で一晩攪拌した。反応物を冷却した後、濾過し濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％）により精製して、２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－２３－ｆ）０．５０ｇを得た。白色の固体で、収率が５０％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
ステップ６：
２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ｉ－２３－ｆ）が２０ｍＬのトルエンに入った溶液にメタクロロ過安息香酸（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得て室温下で２時間攪拌した。前記反応液に４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｉ－１－ｈ）、０．２ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えて室温下で一晩攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０～２０％）により精製し、その後、分取高速液体クロマトグラフィーにより２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル（フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］
ピリミジン－３－オン（Ｉ－２３）３４ｍｇを得た。黄色の固体で、収率が３４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，１０．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３。
実施例２８：
Figure 2022539460000063
ステップ１：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－アミン（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｉ－２８－ａ）、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）を２５ｍＬのメタノールに加え、反応フラスコを水素バルーンで３回換気して、水素雰囲気において反応液を室温下で３時間攪拌した。反応液を濾過し蒸発乾固して、１－（４－アミノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（Ｉ－２８－ｂ）５０ｍｇを得た。褐色の固体で、そのまま次のステップに使用した。収率が９５％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０。
ステップ２：
２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、Ｉ－２３－ｆ）が１５ｍＬのトルエンに入った溶液にメタクロロ過安息香酸（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得て室温下で２時間攪拌した。前記反応液に１－（４－アミノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、Ｉ－２８－ｂ）、０．２ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えて室温下で一晩攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物から分取高速液体クロマトグラフィーにより２－アリル－６－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－１，２－ジヒ
ドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オンギ酸塩（Ｉ－２８）２５ｍｇを得た。黄色の固体で、収率が４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
実施例３２、実施例３３：
Figure 2022539460000064
ステップ１：
２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－２－イル）－６－メチルチオ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、Ｉ－１８－ｈ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、３－クロロ過安息香酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－アミノフェニル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２４時間攪拌した。反応液を濾過して、濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によりｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－（（２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－３２－ａ
、３５ｍｇ、５２．５３％）を得、黄色の固体であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３９。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－（（２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－３２－ａ、３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、６ｍＬの４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を加えて、反応液を２０℃下で１時間攪拌した。反応液を濃縮して２－アリル－６－（（４－（（３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－３３、３０ｍｇ、９５．２１％）を得、黄褐色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８９－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，５Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９。
ステップ３：
２－アリル－６－（（４－（（３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－３３、３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールに溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０℃下で２４時間攪拌した。反応液を濃縮して、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により黄色の固体２０ｍｇを得、さらに分取液体クロマトグラフィーにより２－アリル－１－（８－ヒドロキシ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－６－（（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－３２、８．５ｍｇ、２９％）を得、黄色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３。
実施例３４：
Figure 2022539460000065
ステップ１：
４－ブロモアニリン（Ｉ－３４－ａ、５８．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、反応液に炭酸カリウム（８７．２ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（８７．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を窒素で保護して１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得、粗生成物を少量の酢酸エチルで洗浄して目的化合物ベンジル（４－ブロモフェニル）カルバメート（Ｉ－３４－ｂ）１５．２ｇを得た。白色の固体で、収率は８５．４％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６。
ステップ２：
（（ベンジル（４－ブロモフェニル）カルバメート（Ｉ－３４－ｂ、１６．０ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（５０ｍＬ）に溶解し、反応液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デク－７－エン－８－イル）－１，３，２－ジオキサボラン（式Ｉ－３４－ｃ、１６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を８０℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５）により精製して目的化合物ベンジル（４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デク－７－エン－８－イル）フェニル）カルバメート（Ｉ－３４－ｄ）５．６ｇを得た。白色の固体で、収率が９４％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
ステップ３：
ベンジル（４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デク－７－エン－８－イル）フェニル）カルバメート（Ｉ－３４－ｄ、１５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。反応液に塩酸（２０ｍＬ、４ｍｍｏｌ／Ｌ）を加えて、反応液を４５℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液に炭酸カリウムを加えて、ｐＨ＝９に調整して、ジ
クロロメタンで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発乾固して目的化合物ベンジル（４’－オキソ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバメート（Ｉ－３４－ｅ）の粗生成物４．０ｇを得た。黄色の固体で、収率が８１％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２。
ステップ４：
ベンジル（４’－オキソ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバメート（Ｉ－３４－ｅ、１２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、反応液にジメチルアミン塩酸塩（２５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下で１６時間攪拌し、反応液を蒸発乾固して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５）により精製して目的化合物ベンジル（４’－（ジメチルアミノ）－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバメート（Ｉ－３４－ｆ）３．５ｇを得た。黄色の固体で、収率が８０％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
ステップ５：
ベンジル（４’－（ジメチルアミノ）－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバメート（Ｉ－３４－ｆ、１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（３５０ｍｇ）を加えて、室温下で反応液を水素雰囲気において１６時間攪拌し、反応液を濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得、粗生成物を少量の酢酸エチルで洗浄して目的化合物４－（４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アニリン（Ｉ－３４－ｇ）１．２ｇを得た。白色の固体で、収率が５５％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９。
ステップ６：
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１６－ｈ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、３－クロロフェノキシギ酸（０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温下で３０分間攪拌し、反応液を蒸発乾固して、スルホキシド中間体を得てジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、４－（４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アニリン（Ｉ－３４－ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、反応液を６０℃に加熱して１６時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて反応液をｐＨ＝９に調整して、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、分層し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、分取液体クロマトグラフィーにより精製して目的化合物２－アリル－６－（（４－（４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）フェニル）アミノ）－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－３４）２５ｍｇを得た。白色の固体で、収率が３４．２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６（ｓ，０Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０Ｈ），５．３７（ｓ，０Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝３９．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，０Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，
１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０。
実施例３５：
Figure 2022539460000066
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン）（Ｉ－１６－ｈ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、３－クロロフェノキシギ酸（０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温下で３０分間攪拌し、反応液を蒸発乾固して、スルホキシド中間体を得てジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、４－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アニリン（Ｉ－３５－ａ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、反応液を６０℃に加熱して１６時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて反応液をｐＨ＝９に調整して、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、分層し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、分取液体クロマトグラフィーにより精製して目的化合物２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－３５）１２．５ｍｇを得た。黄色の固体で、収率が１７．１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７５－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝３９．０，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８５－４．６３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．００（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９。
実施例３８：
Figure 2022539460000067
ステップ１：
ｐ－フルオロニトロベンゼン（式Ｉ－３８－ａ、１．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、その後、（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－３８－ｂ、１．５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃下で攪拌して２４時間反応させた。反応が終了したら３０ｍＬの水を加え、１回は３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、粗生成物を得てそのまま次のステップに使用した。黄色の固体（Ｉ－３８－ｃ、２．３４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を得、収率が９９％であった。
ステップ２：
（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－３８－ｃ、２．３４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液０．５ｍＬを加えて、室温下で１６時間攪拌した。減圧下で濃縮して、粗生成物を得て水で溶解して、ジクロロメタンで抽出した。水層を取り分けて２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に調整して、濾過して黄色の固体（Ｉ－３８－ｄ、１．６ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を得、収率が９８％であった。
ステップ３：
（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－ニトロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール（Ｉ－３８－ｄ、３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後、シクロブタノン（２７０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１６時間攪拌した。反応液を濃縮して、酢酸エチルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濃縮して粗生成物を得て薄層クロマトグラフィーにより分離精製して黄色の固体（Ｉ－３８－ｅ、２４０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を得た。収率が６５％であった。
ステップ４：
（３ａＲ，６ａＳ）－２－シクロブチル－５－（４－ニトロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール（式Ｉ－３８－ｅ、２４０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、水素バルーンにおいて室温
下で攪拌して３時間反応させた。反応が終了したら珪藻土で濾過して、黄色の固体（Ｉ－３８－ｆ、１７６ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を得てそのまま次のステップに使用した。収率が８２％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８．１。
ステップ５：
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１－ｇ、６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）が１５ｍＬのトルエンに入った溶液にメタクロロ過安息香酸（４２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得て室温下で１時間攪拌して２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルスルフィニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オンのトルエン溶液を得た。前記溶液に４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－シクロブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アニリン（Ｉ－３８－ｆ、４８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えて、室温下で１６時間攪拌した。減圧下で濃縮して、粗生成物を得て薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％）により分離精製して目的化合物２１ｍｇを得た。黄色の固体（Ｉ－３８）で、収率が２１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８１－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．８，３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２１－２．００（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５．３。
実施例３９：
Figure 2022539460000068
ステップ１：
（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－ニトロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール（Ｉ－３８－ｄ、３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後、３－オキサゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１６時間攪拌した。反応液を濃縮して、酢酸エチルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濃縮して粗生成物を得て薄層クロマトグラフィーにより分離精製して黄色の固体（Ｉ－３９－ａ、４７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を得、収率が９４％であった。
ステップ２：
３－（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－３９－ａ、４７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、水素バルーンにおいて室温下で攪拌して３時間反応させた。反応が終了したら珪藻土で濾過して、黄色の固体（Ｉ－３９－ｂ、３２０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を得てそのまま次のステップに使用した。収率が７４％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．２。
ステップ３：
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１－ｇ、８４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）が１５ｍＬのトルエンに入った溶液にメタクロロ過安息香酸（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得て室温下で１時間攪拌して２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルスルフィニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オンのトルエン溶液を得た。前記溶液に３－（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－アミノフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－３９－ｂ、９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えて、室温下で１６時間攪拌した。減圧下で濃縮して、粗生成物を得て薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％）により分離精製してＢｏｃ保護した目的化合物を得、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液０．５ｍＬを加えて、室温下で１６時間攪拌した。減圧下で濃縮して、粗生成物を得て水で溶解して、ジクロロメタンで抽出した。水層を取り分けて２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に調整して、濾過して目的化合物７６ｍｇを得た。黄色の固体（Ｉ－３９）で、収率が５７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８５－８．７２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，０Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．８９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６．３。
実施例４０：
Figure 2022539460000069
２－アリル－６－（（（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（アゼチジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－３９、７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ホルムアルデヒド溶液（０．１ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１６時間攪拌した。反応液を濃縮して、ジクロロメタンとメタノールの混合液（１０：１、２０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、粗生成物を得て濃縮して薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％）により分離精製して１４ｍｇの目的化合物Ｉ－４０を得、収率が２０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１１．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝３２．２，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０．０。
実施例４１：
Figure 2022539460000070
ステップ１：
（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－ニトロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール（Ｉ－３８－ｄ、３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後、１－シクロプロピルエタン－１－オン（３２５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１６時間攪拌した。反応液を濃縮して、酢酸エチルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濃縮して粗生成物を得て薄層クロマトグラフィーにより分離精製して黄色の固体（Ｉ－４１－ａ、２５０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を得、収率が６５％であった。
ステップ２：
（３ａＲ，６ａＳ）－２－（１－シクロプロピルエチル）－５－（４－ニトロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール（Ｉ－４１－ａ、２５０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、水素バルーンにおいて室温下で攪拌して３時間反応させた。反応が終了したら珪藻土で濾過して、黄色の固体（Ｉ－４１－ｂ、１８５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を得てそのまま次のステップに使用した。収率が８２％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２．２。
ステップ３：
２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（Ｉ－１－ｇ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）が１５ｍＬのトルエンに入った溶液にメタクロロ過安息香酸（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得て室温下で１時間攪拌して２－アリル－１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルスルフィニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オンのトルエン溶液を得た。前記溶液に４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－シクロプロピルエチル）ヘ
キサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アニリン（Ｉ－４１－ｂ、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えて、室温下で１６時間攪拌した。減圧下で濃縮して、粗生成物を得て薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％）により分離精製して目的化合物２５ｍｇを得た。黄色の固体（Ｉ－４１）で、収率が１９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝３４．２，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，１Ｈ），０．６９（ｓ，１Ｈ），０．５９－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．０。
実施例４２：
Figure 2022539460000071
ステップ１：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－ニトロフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、Ｉ－４２－ａ）、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）を３０ｍＬのジクロロメタンに加え、反応フラスコを水素バルーンで３回換気して、室温下で反応液を水素雰囲気において一晩攪拌した。反応液に５ｍＬのメタノールを加え、濾過し蒸発乾固して、褐色の固体（Ｉ－４２－ｂ、８５ｍｇ）を得、そのまま次のステップに使用した。収率が９６％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２。
ステップ２：
２－アリル１－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（１０７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、Ｉ－４２－ｂ）が１５ｍＬの
トルエンに入った溶液に８５％メタクロロ過安息香酸（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を得て室温下で１時間攪拌した。
前記反応液に２－（４－アミノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（Ｉ－４２－ｂ、８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、０．５ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、６ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、室温下で一晩攪拌した。前記反応液に５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液と２５のｍＬ水を加えて、ジクロロメタンで３回抽出し（３×２０ｍＬ）、有機相を合わせ、２０ｍＬの水、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（７Ｍアンモニア・メタノール：（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：１）＝１：９）により分離して黄色の固体（Ｉ－４２）４０ｍｇを得、収率が２４％であった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，９Ｈ）。
前記実施例を参照して、表１に示す化合物を製造する。その構造特性は次に示すとおりである。

Figure 2022539460000072
Figure 2022539460000073
Figure 2022539460000074
Figure 2022539460000075
Figure 2022539460000076
Figure 2022539460000077
Figure 2022539460000078
Figure 2022539460000079
Figure 2022539460000080
効果実施例１：
一．ＷＥＥ１キナーゼに対する化合物のインビトロ阻害効果
試験方法：
ＥＬＩＳＡ法を用いて、ＡＴＰ濃度がＫｍでＷＥＥ１キナーゼにおいて被験化合物をスクリーニングする。ＷＥＥ１キナーゼにおける３つの化合物のスクリーニングにより、被験化合物のキナーゼ阻害活性を評価する。測定する過程で、被験化合物の初期濃度はいずれも１００ｎＭとし、各化合物はいずれも６つの勾配希釈濃度とし、勾配希釈の倍数が４倍で、各濃度は２つの同一のウェルにおいて繰り返し測定し、ＭＫ１７７５を基準コントロールとする。
ＷＥＥ１はＣａｒｎａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から購入し、カタログ番号が０５－１７７であり、ジメチルスルホキシドはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、カタログ番号がＤ８４１８であり、ＡＴＰはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、カタログ番号がＡ７６９９であり、ＤＴＴ溶液はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、カタログ番号が４３８１６であり、プロテインチロシンキナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、ＰＴＫ）基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（ｐｏｌｙ－Ｇｌｕ－Ｔｙｒ）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、カタログ番号がＰ４４７６であり、Ｐ－Ｔｙｒ（ＰＹ９９）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚから購入し、カタログ番号がｓｃ－７０２０であり、抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体（Ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ ＨＲＰ－ｌｉｎｋｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚから購入し、カタログ番号が７０７６Ｓであり、ＴＭＢ液体基質システム（ＴＭＢ ｌｉｑｕｉｄ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍ）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、カタログ番号がＴ０４４０であり、コスタストリップウェルマイクロプレート蓋なし１×８フラットボトム（Ｃｏｓｔａｒ Ｓｔｒｉｐｗｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｎｏ Ｌｉｄ １×８ Ｆｌａｔ Ｂｏｔｔｏｍ）認定済み高結合（Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｈｉｇｈ Ｂｉｎｄｉｎｇ）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、カタログ番号が４２５９２であり、化合物保管用９６ウェルプレートはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、カタログ番号が２６７２４５である。
試験手順：
１．基質によるコーティングである。１）適切な体積の基質貯蔵液プロテインチロシンキナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、ＰＴＫ）基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（ｐｏｌｙ－Ｇｌｕ－Ｔｙｒ）をＰＢＳで１０倍希釈し、濃度は２５０ｍｇ／ｍＬから２５ｍｇ／ｍＬに希釈した。高吸着９６ウェルプレートに加え、各ウェルは１
２５μＬであった。３７℃インキュベーターに置いて一晩コーティングした。２）２４時間後に、９６ウェルプレートを取り出して、９６ウェルプレートから液体を捨て、洗浄バッファー（ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）で３回洗浄し、３７℃インキュベーターにおいて逆さまにして２時間乾燥した。
２．化合物の調製と移し替えである。１）化合物の希釈である。１０ｍＭの被験化合物貯蔵液を使用し、化合物保管用９６ウェルプレートにおいて、ＤＭＳＯで化合物を段階的に希釈して、初期濃度が１００×の化合物を得た。その後、当該濃度の化合物を最初の濃度として、ＤＭＳＯで４倍勾配希釈して、希釈で６つの濃度を得た。その後、２μＬの勾配希釈液をそれぞれ４８μＬの１×反応バッファーに加え、使用に備えて４×化合物を調製した。２）４×化合物の移し替えである。前記ステップで構成した化合物保管用９６ウェルプレートから１０μＬの４×化合物を乾燥した高吸着９６ウェルプレートに移し替え、化合物なしコントロールウェル及びＡＴＰコントロールウェルに、２μＬのＤＭＳＯを４８μＬの１×反応バッファーに加えた液体を１０μＬ加えた。
３．酵素反応段階である。１）１×反応バッファーを用いて、ＷＥＥ１キナーゼから２×酵素溶液を、ＡＴＰから４×ＡＴＰ溶液を調製した。当該スクリーニングでは、ＷＥＥ１キナーゼの最終濃度が０．１５ｎｇ／μＬで、ＡＴＰの最終濃度が１２μＭであった。２）高吸着９６ウェルプレートに２０μＬの２×酵素溶液を加えた。３）高吸着９６ウェルプレートに１０μＬの４×ＡＴＰ溶液を加え、ＡＴＰコントロールウェルに１０μＬの１×反応バッファーを加えた。４）プレートをＨＥＲＡＥＵＳ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ Ｘ１Ｒ遠心分離機に置いて２０００ｒｐｍで２０秒間遠心した後、室温下で静置して６０分間反応させた。
４．反応終了段階である。１）プレートから反応液を捨て、各ウェルに２００μＬの洗浄バッファー（ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）を加えて、５回洗浄した。一次抗体Ｐ－Ｔｙｒ（ＰＹ９９）（希釈比率１：２０００）を各ウェルに１００μＬ加え、室温下で３０分とした。２）プレートから一次抗体を捨て、各ウェルに２００μＬの洗浄バッファー（ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）を加えて、５回洗浄した。二次抗体抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体（Ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ ＨＲＰ－ｌｉｎｋｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）（希釈比率１：２０００）を各ウェルに１００μＬ加え、室温下で３０分とした。３）プレートから二次抗体を捨て、洗浄バッファー（ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）で５回洗浄し、ＴＭＢを各ウェルに１００μＬ加えて、色の明暗に応じて１０～３０分間発色させた。結果を読み取る前に１Ｎ硫酸で反応を終了させた。
５．測定とデータ処理である。１）ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭｕｌｔｉＳｃａｎ ＧＯにおいて波長４５０ｎｍでの吸光度を読み取ると同時に、６５０ｎｍにおけるバックグラウンドを読み取った。２）Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いてデータに対しＬｏｇ阻害剤と応答－可変勾配（４パラメータ）（Ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ））による曲線当てはめを行って、対応のＩＣ５０（半数阻害濃度（ｈａｌｆ
ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ））を計算した。
二．試験結果データ
試験で使用するコントロールサンプルの構造は表２を参照する。
Figure 2022539460000081
試験結果の詳細は表３を参照する。
Figure 2022539460000082
結論：表３から明らかなように、本発明に係る化合物はＷＥＥ１キナーゼに優れた阻害効果がある。
効果実施例２：
一．化合物のＣＯＬＯ ２０５細胞及びＨｅｌａ細胞に対する増殖阻害
試験方法：
ＡＴＰ測定法（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ＡＴＰ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）を用いて、化合物のｐ５３欠損細胞株ＣＯＬＯ ２０５及びＨｅｌａ細胞に対する増殖阻害効果を測定する。ＣＯＬＯ２０５細胞はＳＩＢＳから購入し、世代数がＰ１１で、ＨｅｌａはＡＴＣＣから購入し、世代数がＰ１３である。
試験手順：
１．ＣＯＬＯ ２０５細胞に対する増殖阻害
細胞の培養と接種である。実験の初日に、通常培養している細胞を、その指数増殖状態において消化して分散した後、細胞密度を４．３７５×１０３細胞／ｍＬに調整して、各ウェルに４０μＬで９６ウェル細胞培養プレートに接種し、接種が完了したらマイクロプレートを３７℃で５％ＣＯ２の条件下で静置して培養する。
化合物の投与による細胞処理である。実験の３日目に、インキュベーターからマイクロプレートを取り出して、マイクロプレートの各ウェルにそれぞれ９×化合物を加え、各ウェルは５μＬを加え、各投与濃度は２つの同一のウェルで繰り返し、各化合物は合計で１０の投与濃度とする。細胞株によって、各化合物の初期濃度が異なり、完了したらマイクロプレートを３７℃で５％ＣＯ２の条件下で静置して７２時間培養した。
データ収集である。マイクロプレートをインキュベーターから取り出して、室温下で３０分間平衡化した。各ウェルには室温下で平衡化したＡＴＰｌｉｔｅ反応液１００μＬを加えて、室温下で１３００ｒｐｍで２分間振とうし、その後、マイクロプレートをＨＥＲＡＥＵＳ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ Ｘ１Ｒ遠心分離機に置いて２０００ｒｐｍで１分間遠心して、室温下で１０分間平衡化した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）において蛍光シグナル値を測定した。
化合物のインビトロ阻害活性として算式、阻害率（％）＝（シグナル値コントロール－シグナル値投与）／シグナル値コントロール×１００％から細胞増殖阻害率を計算した。各濃度における阻害率から、ロジット（ＬＯＧＩＴ）法を用いて５０％阻害濃度（５０％ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＩＣ５０）を計算した。
細胞生存率は、細胞生存能力（Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）（％）＝シグナル値投与／シグナル値コントロール×１００％から計算した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いて各濃度における蛍光シグナル値に対しＬｏｇ（阻害剤）と応答－可変勾配（４パラメータ）（Ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ））による曲線当てはめを行って、対応のＩＣ５０（半数阻害濃度（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ））を計算した。
２．Ｈｅｌａ細胞に対する増殖阻害
細胞の培養と接種である。実験の初日に、通常培養している細胞を、その指数増殖状態において消化して分散した後、細胞密度を９×１０３細胞／ｍＬに調整して、各ウェルに４０μＬで３８４ウェル細胞培養プレートに接種し、接種が完了したらマイクロプレートを３７℃で５％ＣＯ２の条件下で静置して培養した。
化合物の投与による細胞処理である。実験の２日目に、インキュベーターからマイクロプレートを取り出して、マイクロプレートの各ウェルにそれぞれ９×化合物を加え、各ウェルは５μＬを加え、各投与濃度は２つの同一のウェルで繰り返し、各化合物は合計で１０の投与濃度とする。細胞株によって、各化合物の初期濃度が異なり、完了したらマイクロプレートを３７℃と５％ＣＯ２の条件下で７２時間静置して培養した。
データ収集である。マイクロプレートをインキュベーターから取り出して、室温下で３０分間平衡化した。各ウェルには室温下で平衡化したＡＴＰｌｉｔｅ反応液４０μＬを加えて、室温下で１３００ｒｐｍで２分間振とうし、その後、マイクロプレートをＨＥＲＡＥＵＳ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ Ｘ１Ｒ遠心分離機に置いて２０００ｒｐｍで１分間遠心して、室温下で１０分間平衡化した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）において蛍光シグナル値を測定した。
化合物のインビトロ阻害活性として算式、阻害率（％）＝（シグナル値コントロール－シグナル値投与）／シグナル値コントロール×１００％から細胞増殖阻害率を計算した。
各濃度における阻害率から、ロジット（ＬＯＧＩＴ）法を用いて５０％阻害濃度（５０％ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＩＣ５０）を計算した。
細胞生存率は、細胞生存能力（Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）（％）＝シグナル値投与／シグナル値コントロール×１００％から計算した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いて各濃度における蛍光シグナル値に対しＬｏｇ（阻害剤）と応答－可変勾配（４パラメータ）（Ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ））による曲線当てはめを行って、対応のＩＣ５０（半数阻害濃度（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ））を計算した。
二．実験結果
Figure 2022539460000083
なお、当業者が理解できるように、上記で本発明の具体的な実施形態を説明しているが、これらは例を挙げた説明で、本発明の原理と趣旨を逸脱していなければ、これらの実施形態にも様々な変更又は補正を行うことができる。よって、本発明の保護範囲は添付の特
許請求の範囲から限定される。

Claims (25)

  1. 式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
    Figure 2022539460000084
    （式中、Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基、１つもしくは２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    ｍは０、１、２、３又は４であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、－ＳＲ２－８、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－１－１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－１－２、－（Ｃ＝ＮＲ２－１－３）Ｒ２－１－４、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－１－５によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    又は、Ｒ２－１、Ｒ２－２及びそれに接続された窒素原子は所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－１－６によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－１－７）－によって置換され、Ｒ２－１－７は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－１－１、Ｒ２－１－２、Ｒ２－１－４は独立して水素、－ＮＲ２－１－１－１Ｒ２－１－１－２、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－１－１－３によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－１－１－１、Ｒ２－１－１－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－１－１－３は独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、アミ
    ノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ７アルキルチオ基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－１－３は水素、シアノ基、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ２－１－５、Ｒ２－１－６は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－１－５－１Ｒ２－１－５－２、－ＯＲ２－１－５－３、－ＳＲ２－１－５－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－１－５－１、Ｒ２－１－５－２、Ｒ２－１－５－３、Ｒ２－１－５－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－３は独立して水素、－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－３－４によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    又は、Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２及びそれに接続された窒素原子は所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－３－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－３－１－２）－によって置換され、Ｒ２－３－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３－１－１は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－３－１－１－１Ｒ２－３－１－１－２、－ＯＲ２－３－１－１－３、－ＳＲ２－３－１－１－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３－１－１－１、Ｒ２－３－１－１－２、Ｒ２－３－１－１－３、Ｒ２－３－１－１－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－３－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－３－４は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－３－４－１Ｒ２－３－４－２、－ＯＲ２－３－４－３、－ＳＲ２－３－４－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３－４－１、Ｒ２－３－４－２、Ｒ２－３－４－３、Ｒ２－３－４－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ、－ＯＲ２－４－１又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－４－１は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２、－ＯＲ２－５－３、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－５－４によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基
    、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    又は、Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２及びそれに接続された窒素原子は所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－５－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－５－１－２）－によって置換され、Ｒ２－５－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－５－１－１は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－５－１－１－１Ｒ２－５－１－１－２、－ＯＲ２－５－１－１－３、－ＳＲ２－５－１－１－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５－１－１－１、Ｒ２－５－１－１－２、Ｒ２－５－１－１－３、Ｒ２－５－１－１－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－５－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－５－４は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－５－４－１Ｒ２－５－４－２、－ＯＲ２－５－４－３、－ＳＲ２－５－４－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５－４－１、Ｒ２－５－４－２、Ｒ２－５－４－３、Ｒ２－５－４－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２、－ＯＲ２－６－３、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－６－４によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    又は、Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２及びそれに接続された窒素原子は所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－６－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－６－１－２）－によって置換され、Ｒ２－６－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－６－１－１は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－６－１－１－１Ｒ２－６－１－１－２、－ＯＲ２－６－１－１－３、－ＳＲ２－６－１－１－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－６－１－１－１、Ｒ２－６－１－１－２、Ｒ２－６－１－１－３、Ｒ２－６－１－１－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－６－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２
    ～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－６－４は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－６－４－１Ｒ２－６－４－２、－ＯＲ２－６－４－３、－ＳＲ２－６－４－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－６－４－１、Ｒ２－６－４－２、Ｒ２－６－４－３、Ｒ２－６－４－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－７、Ｒ２－８は独立して水素、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－７－１によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－７－１は独立してシアノ基、ハロゲン、－ＮＲ２－７－１－１Ｒ２－７－１－２、－ＯＲ２－７－１－３、－ＳＲ２－７－１－４又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－７－１－１、Ｒ２－７－１－２、Ｒ２－７－１－３、Ｒ２－７－１－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＯＲ２－９－１、－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、－ＳＲ２－９－４、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－（Ｃ＝ＮＲ２－９－６）Ｒ２－９－７、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－１、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３、Ｒ２－９－４は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９－５－４によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基もしくはＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－５－４は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ７アルキルチオ基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－６は独立して水素、－ＣＮ、－ＯＲ２－９－６－１又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－６－１は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－７は独立して－ＮＲ２－９－７－１Ｒ２－９－７－２、－ＯＲ２－９－７－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－７－１、Ｒ２－９－７－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    又は、Ｒ２－９－７－１、Ｒ２－９－７－２及びそれに接続された窒素原子は所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－９－７－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－９－７－１－２）－によって置換され、Ｒ２－９－７－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－７－１－１は独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ７アルキルチオ基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－７－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２、－ＯＲ２－９－８－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    又は、Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２及びそれに接続された窒素原子は所望により１つ、２つ又は３つのＲ２－９－８－１－１によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基における１つ又は２つ以上のメチレン基は所望により、独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、エテニレン基又は基－Ｎ（Ｒ２－９－８－１－２）－によって置換され、Ｒ２－９－８－１－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－８－１－１は独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ７アルキルチオ基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－９－８－３は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルケニル基、Ｃ２～Ｃ７アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又はＣ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    上記のいずれの場合でも、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基におけるヘテロ原子はホウ素、ケイ素、酸素、硫黄、セリン、窒素及びリンのうちの１種又は複数種から独立して選ばれ、ヘテロ原子数は独立して１つ、２つ、３つ又は４つである。）
  2. Ｌが１つ又は２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基はＣ３～Ｃ２０単環シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ２０スピロ環シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ２０縮合環シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ２０
    架橋環シクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基はＣ３～Ｃ２０飽和シクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－１、Ｒ２－２が独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
    且つ／又は、ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなく、
    且つ／又は、ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は替えられず又は置換されず、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、Ｒ４を除いて、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなく、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は替えられず又は置換されず、
    且つ／又は、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ４がＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ４がＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基は飽和Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ７ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、Ｒ２－９を除いて、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなく、
    且つ／又は、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は替えられず又は置換されず、
    且つ／又は、Ｒ２－９が独立してＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４単環シクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－９が独立してＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ
    ３～Ｃ１４シクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４飽和シクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３が独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－３が独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－３が独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－３が独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなく、
    且つ／又は、Ｒ２－３が独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は替えられず又は置換されず、
    且つ／又は、Ｒ２が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基は「ヘテロ原子数が１つ又は２つで、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳのうちの１種又は２種から選ばれるＣ３～Ｃ９単環ヘテロシクロアルキル基」であり、
    且つ／又は、Ｒ２が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、Ｒ２－９を除いて、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に置換基がなく、
    且つ／又は、Ｒ２が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は替えられず又は置換されず、
    且つ／又は、Ｒ２－９が独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
    且つ／又は、前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物における各異性体の比率は均等であり、
    且つ／又は、前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物における原子はいずれもその天然存在比の形態で存在することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  3. Ｌが１つ又は２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基がＣ３～Ｃ２０単環シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ２０単環シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基がＣ３～Ｃ２０架橋環シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ２０架橋環シクロアルキル基は
    Figure 2022539460000085
    であり、
    且つ／又は、Ｒ２－１、Ｒ２－２が独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、
    且つ／又は、ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基がＣ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000086
    であり、
    且つ／又は、ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基がＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000087
    であり、
    Figure 2022539460000088
    であってもよく、
    且つ／又は、ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基がＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000089
    であり、
    且つ／又は、ＬがＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基がＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000090
    であり、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基がＣ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000091
    であり、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基がＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000092
    であり、
    Figure 2022539460000093
    であってもよく、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基がＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000094
    であり、
    且つ／又は、Ｌが１つ又は２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基がＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000095
    であり、
    且つ／又は、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、
    且つ／又は、Ｒ４がＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基はＣ３～Ｃ７単環シクロアルキル基であり、例えば、シクロブチル基であり、
    且つ／又は、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ７単環ヘテロシクロアルキル基であり、例えば、アゼチジニル基であり、また、例えば、
    Figure 2022539460000096
    であり、
    且つ／又は、Ｒ２－９が独立してＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基はシクロプロピル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３が独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－３が独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000097
    であり、
    且つ／又は、Ｒ２が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４単環ヘテロシクロアルキル基は
    Figure 2022539460000098
    であり、
    且つ／又は、Ｒ２－９が独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記Ｃ１～Ｃ７アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であることを特徴とする請求項２に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  4. Ｌが１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基で、Ｒ３が－ＮＲ２－１Ｒ２－２である場合に、前記「１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基」は
    Figure 2022539460000099
    であり、
    且つ／又は、Ｌが１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ１～Ｃ７アルキル基である場合に、前記「１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」は
    Figure 2022539460000100
    であり、
    Figure 2022539460000101
    であってもよく、
    且つ／又は、Ｌが１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である場合に、前記「１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」は
    Figure 2022539460000102
    であり、
    且つ／又は、Ｌが１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、Ｒ４が所望により１つのＲ２－９によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記「１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」は
    Figure 2022539460000103
    であり、
    且つ／又は、Ｌが１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基で、Ｒ４が－ＮＲ２－１Ｒ２－２である場合に、前記「１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基」は
    Figure 2022539460000104
    であることを特徴とする請求項３に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  5. Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    且つ／又は、ｎは１又は２であり、
    且つ／又は、Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、ｍは１又は２で、３であってもよく、
    且つ／又は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    且つ／又は、前記式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物は
    Figure 2022539460000105
    ではないことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  6. Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であることを特徴とする請求項５に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  7. Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
    ＬがＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
    ＬがＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であるこ
    とを特徴とする請求項２に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  8. Ｒ２は－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
    且つ／又は、Ｒ４は－ＮＲ２－１Ｒ２－２又は所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    且つ／又は、Ｒ２－９は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であることを特徴とする請求項７に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  9. Ｌが
    Figure 2022539460000106
    であることを特徴とする請求項８に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  10. 式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物は、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基、１つもしくは２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    ｍは１、２、３又は４であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
    Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
    Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
    Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である、形態（１）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、ｍは１又は２で、３であってもよく、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（２）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（３）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
    ＬがＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
    ＬがＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２は－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
    Ｒ４は－ＮＲ２－１Ｒ２－２又は所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である、形態（４）、
    Ｒ１は水素であり、
    ｎは１であり、
    Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
    ＬがＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
    ＬがＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基である場合に、前記Ｃ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基はＣ５～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基で、Ｒ２は－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
    Ｒ４は－ＮＲ２－１Ｒ２－２又は所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である、形態（５）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つもしくは２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    ｍは１、２、３又は４であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基である、形態（６）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２、１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、ｍは１又は２で、３であってもよく、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（７）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（８）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基であり、
    Ｒ３は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロア
    リール基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
    Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
    Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
    Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である、形態（９）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基であり、
    Ｒ３は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（１０）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは１つのＲ３によって置換されたＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基であり、
    Ｒ３は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（１１）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
    Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
    Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
    Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である、形態（１２）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（１３）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４スピロ環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（１４）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
    Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
    Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
    Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である、形態（１５）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～
    Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（１６）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４縮合環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（１７）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つもしくは２つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
    Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
    Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
    Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である、形態（１８）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（１９）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    ＬはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、又は、１つのＲ４によって置換されたＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基はＣ３～Ｃ１４架橋環ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（２０）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２であり、
    ｍは１、２、３又は４であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して－ＣＮ、－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、－（Ｃ＝ＮＲ２－４）Ｒ２－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－６、－ＯＲ２－７、又は、所望により１つ、２つもしくは３つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、もしくは、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立して－ＮＲ２－３－１Ｒ２－３－２、－ＯＲ２－３－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－３－１、Ｒ２－３－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－４は独立して水素、－ＣＮ又は－ＯＲ２－４－１であり、
    Ｒ２－４－１は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５は独立して－ＮＲ２－５－１Ｒ２－５－２又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－５－１、Ｒ２－５－２は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－６は独立して－ＮＲ２－６－１Ｒ２－６－２であり、
    Ｒ２－６－１、Ｒ２－６－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、ハロゲン、シアノ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－９－５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２－９－８、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５は独立して水素、－ＮＲ２－９－５－１Ｒ２－９－５－２、－ＯＲ２－９－５－３又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－５－１、Ｒ２－９－５－２、Ｒ２－９－５－３は独立して水素又はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－９－８は独立して－ＮＲ２－９－８－１Ｒ２－９－８－２であり、
    Ｒ２－９－８－１、Ｒ２－９－８－２は独立して水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基である、形態（２１）、
    Ｒ１は水素又はメチル基であり、
    ｎは１又は２であり、
    Ｌは－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２であり、ｍは１又は２で、３であってもよく、
    Ｒ２は独立して－ＮＲ２－１Ｒ２－２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２－３、又は、所望により１つのＲ２－９によって置換された、Ｃ１～Ｃ７アルキル基もしくはＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－１、Ｒ２－２は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基であり、
    Ｒ２－３は独立してＣ３～Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９は独立して－ＮＲ２－９－２Ｒ２－９－３、Ｃ１～Ｃ７アルキル基又はＣ３～Ｃ１４シクロアルキル基であり、
    Ｒ２－９－２、Ｒ２－９－３は独立してＣ１～Ｃ７アルキル基である、形態（２２）、のうちのいずれかの形態であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉに示すピラゾロンピリミジン系化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  11. 式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物は、

    Figure 2022539460000107


    Figure 2022539460000108

    のうちのいずれかの構造であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容
    されるその塩の溶媒和物。
  12. 式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物は、
    Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフを用いて、移動相Ａが水（０．１％ギ酸）で、移動相Ｂがアセトニトリルであり、カラム通過時間が１５分で、カラム形式がＷａｔｅｒｓ社製Ｘｓｅｌｅｃｔで、５μｍ、４．６×２５０ｍｍであり、５％移動相Ｂ→５０％移動相Ｂの勾配溶出である前記条件で保持時間が９．６６分の
    Figure 2022539460000109
    Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフを用いて、移動相Ａが水（０．１％ギ酸）で、移動相Ｂがアセトニトリルであり、カラム通過時間が１５分で、カラム形式がＷａｔｅｒｓ社製Ｘｓｅｌｅｃｔで、５μｍ、４．６×２５０ｍｍであり、５％移動相Ｂ→５０％移動相Ｂの勾配溶出である前記条件で保持時間が１０．０４分の
    Figure 2022539460000110
    Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフを用いて、移動相Ａが水（０．１％ギ酸）で、移動相Ｂがアセトニトリルであり、カラム通過時間が１５分で、カラム形式がＷａｔｅｒｓ社製Ｘｓｅｌｅｃｔで、５μｍ、４．６×２５０ｍｍであり、５％移動相Ｂ→９５％移動相Ｂの勾配溶出である前記条件で保持時間が７．８０分の
    Figure 2022539460000111
    Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフを用いて、移動相Ａが水（０．１％ギ酸）で、移動相Ｂがアセトニトリルであり、カラム通過時間が１５分で、カラム形式がＷａｔｅｒｓ社製Ｘｓｅｌｅｃｔで、５μｍ、４．６×２５０ｍｍであり、５％移動相Ｂ→９５％移動相Ｂの勾配溶出である前記条件で保持時間が７．９７分の
    Figure 2022539460000112
    のうちのいずれかの化合物であり、
    式中、
    Figure 2022539460000113
    とはシス配置又はトランス配置であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物。
  13. 化合物１Ａと化合物１ＢのＣ－Ｎカップリング反応により化合物１Ｃを得るステップ１と、化合物１Ｃがまず酸化剤の作用で活性の高いスルホキシド中間体を生成し、その後、化合物１Ｄとの置換反応によって化合物Ｉを得るステップ２とを含む請求項１～１２の少なくとも１項に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物の製造方法。
    Figure 2022539460000114
  14. 式１Ｃに示す化合物。
    Figure 2022539460000115
    （式中、Ｒ１は水素又はメチル基であり、ｎは１又は２であり、
    好ましくは、
    Figure 2022539460000116
    のうちのいずれかの構造である。）
  15. キナーゼ阻害剤又は薬物を製造するための、請求項１～１２の少なくとも１項に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である物質Ｘの使用。
  16. ＷＥＥ１キナーゼに関連する疾患を治療及び／又は予防するために用いられ、又は、がんを治療及び／又は予防するために用いられる薬物を製造するための、請求項１～１２の少なくとも１項に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である物質Ｘの使用。
  17. 請求項１～１２の少なくとも１項に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である物質Ｘと、医薬品添加物とを含む医薬組成物。
  18. 請求項１～１２の少なくとも１項に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物
    、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である物質Ｘと、抗がん薬とを含む組み合わせ。
  19. がんを予防及び／又は治療する薬物を製造するための請求項１８に記載の組み合わせの使用。
  20. 抗がん薬と組み合わせてがんを予防及び／又は治療するために用いられる薬物を製造するための、請求項１～１２の少なくとも１項に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である物質Ｘの使用。
  21. 薬物を製造するための請求項１～１２の少なくとも１項に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である物質Ｘと組み合わせてがんを予防及び／又は治療するために用いられる抗がん薬の使用。
  22. 請求項１８に記載の組み合わせと医薬品添加物とを含む医薬組成物。
  23. 請求項１～１２の少なくとも１項に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又は、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物である物質Ｘと医薬品添加物とを含む医薬組成物Ａと、抗がん薬と医薬品添加物とを含む医薬組成物Ｂとを含む組み合わせキット。
  24. 患者に治療有効量の物質Ｘを投与することを含む疾患を治療及び／又は予防する方法であって、前記疾患はＷＥＥ１キナーゼに関連する疾患又はがんであり；
    前記物質Ｘは請求項１～１２の少なくとも１項に記載の式Ｉに示すピラゾロン縮合ピリミジン化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、薬学的に許容されるその塩の溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグである。
  25. 患者に治療有効量の請求項１８に記載の組み合わせを投与することを含む、がんを治療及び／又は予防する方法。
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